CN117396514A - 单价抗mertk抗体及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开总体上涉及包含单价抗体例如特异性结合MerTK多肽例如哺乳动物MerTK多肽或人MerTK多肽的单克隆单价抗体的组合物，以及此类组合物在治疗有需要的个体中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月16日提交的美国临时申请第63/211,323号和2022年6月3日提交的美国临时申请第63/365,815号的优先权，这些临时申请中的每一者特此通过引用整体并入本文。
ASCII文本文件形式的序列表的提交
以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：4503_019PC02_Seqlisting_ST25.txt；大小：134,183；以及创建日期：2022年6月15日)。
技术领域
本公开涉及单价抗MerTK抗体和此类抗体的用途(例如，治疗用途)。
背景技术
Mer酪氨酸激酶(MerTK)属于受体酪氨酸激酶的TAM(Tyro3、Axl和MerTK)家族。MerTK是单程1型跨膜蛋白，其胞外结构域具有两个免疫球蛋白(Ig)样基序和两个纤连蛋白(FN)III型基序(Graham等人，2014，Nat Rev Cancer，14：769-785；Rothlin等人，2015，AnnuRev Immunol，33：355-391)。
已经鉴定了MerTK的几种配体，包括蛋白S(ProS或ProS1)、生长停滞特异性基因6(Gas6)、Tubby、Tubby样蛋白1(TULP-1)和半乳糖凝集素-3。MerTK经由配体结合后的活化从胞外空间转导信号，导致MerTK酪氨酸自磷酸化(Cummings等人，2013，Clin Cancer Res，19：5275-5280；Verma等人，2011，Mol Cancer Ther，10：1763-1773)及随后的ERK和AKT相关信号转导。
MerTK调控各种生理过程，包括细胞存活、迁移和分化。MerTK配体ProS和Gas6促成若干致癌过程，诸如细胞存活、侵入、迁移、化学抗性和转移，其中它们的表达常常与不良的临床结果相关。另外，MerTK牵涉于许多癌症，并且MerTK或ProS缺乏与抗肿瘤作用相关(Cook等人，2013，J Clin Invest，123：3231-3242；Ubil等人，2018，J Clin Invest，128：2356-2369；Huey等人，2016，Cancers，8：101)。然而，MerTK也在视网膜色素上皮细胞上表达并在清除眼中脱落的光感受器外节段中起关键作用；MerTK功能丧失突变导致色素性视网膜炎和其他视网膜营养不良(参见，例如Al-khersan等人，Graefes Arch Clin ExpOphthalmol，2017，255：1613-1619；Lorach等人，Nature Scientific Reports，2018，8：11312；Audo等人，Human Mutation，Wiley，2018，39：997-913；LaVail等人，Adv Exp MedBiol，2016，854：487-493)。
MerTK在吞噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用(胞葬作用)中起重要作用，导致M2样巨噬细胞极化、抗炎细胞因子产生，并促进免疫阻抑性肿瘤微环境。减少吞噬细胞的胞葬作用会增加M1样巨噬细胞极化，导致促炎细胞因子的产生和免疫活性环境。调节胞葬作用可以提供抗肿瘤活性的有效手段。
抗MerTK抗体先前已在以下文献中有描述，例如国际专利申请公开号：WO2020/214995、WO2020/076799、WO2020/106461、WO2020/176497、WO2019/084307、WO2019/005756、WO2016/106221、WO2016/001830、WO2009/062112和WO2006/058202；国际专利申请序列号PCT/US2020/064640(WO 2021/119508)；以及例如，Dayo ub和Brekken，2020，CellCommunications and Signaling，18：29；Zhou等人，2020，Immunity，52：1-17；Kedage等人，2020，MABS，12：e1685832；Cummings等人，2014，Oncotarget，5：10434-10445。
然而，需要对治疗疾患诸如癌症有效的具有激动活性的新型治疗性抗MerTK抗体。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，特此通过引用整体并入。
发明内容
二价抗体可以展示出激动作用，部分是通过诱导它们在细胞表面上结合的靶受体的交联，导致受体活化，这期望的治疗活性至少部分依赖于拮抗作用时，是一种通常不希望的现象。虽然单价形式的拮抗性抗体，诸如Fab或scFv片段没有激动活性，并且可以是结合细胞受体而不诱导其交联和随后活化的有用治疗剂，但其治疗用途受限于其短的体内半衰期。因此，包含完整重链和完整轻链的单价抗体与其相应的Fab和scFv构型相比，可提供具有拮抗作用和更长体内半衰期的单价抗体。
本公开满足对具有激动活性的新型治疗性抗MerTK抗体的需要，所述抗体通过提供具有介导抗肿瘤免疫的功效的单价抗MerTK抗体而有效治疗疾患诸如癌症。
应当理解，本文所述的各个实施方案的一种、一些或全部特性可以组合形成本公开的其他实施方案。本公开的这些和其他方面对于本领域技术人员将变得显而易见。通过以下详细描述进一步描述本公开的这些和其他方面。
在一些方面，本文提供了一种与人Mer酪氨酸激酶(MerTK)结合的抗体，其中所述抗体含有不超过一个与人MerTK结合的抗原结合结构域。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域与MerTK蛋白的Igl结构域结合。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域竞争性抑制抗体与人MerTK的结合，所述抗体包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的可变重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的可变轻链。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域与抗体结合人MerTK的相同表位，所述抗体包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的可变重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的可变轻链。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸31-35的HVR-H1，含有SEQ ID NO：9的氨基酸50-66的HVR-H2，含有SEQ ID NO：9的氨基酸99-109的HVR-H3，含有SEQ ID NO：10的氨基酸24-34的HVR-L1，含有SEQ ID NO：10的氨基酸50-56的HVR-L2，和含有SEQ ID NO：10的氨基酸89-97的HVR-L3。
在一些方面，所述抗体包含16.2抗体的HVR，任选地其中所述HVR是Kabat定义的HVR、Chothia定义的HVR、AbM定义的HVR或contact定义的HVR。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含可变重链，所述可变重链包含与SEQ ID NO：9的氨基酸序列至少85％、至少90％或至少95％同一的氨基酸序列。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含可变轻链，所述可变轻链包含与SEQ ID NO：10的氨基酸序列至少85％、至少90％或至少95％同一的氨基酸序列。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的可变重链和/或含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的可变轻链。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域竞争性抑制抗体与人MerTK的结合，所述抗体包含含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的可变重链和含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的可变轻链。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域与抗体结合人MerTK的相同表位，所述抗体包含含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的可变重链和含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的可变轻链。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO：13的氨基酸31-35的HVR-H1，含有SEQ ID NO：13的氨基酸50-66的HVR-H2，含有SEQ ID NO：13的氨基酸99-108的HVR-H3，含有SEQ ID NO：14的氨基酸24-34的HVR-L1，含有SEQ ID NO：14的氨基酸50-56的HVR-L2，和含有SEQ ID NO：14的氨基酸89-97的HVR-L3。
在一些方面，所述抗体包含13.11抗体的HVR，任选地其中所述HVR是Kabat定义的HVR、Chothia定义的HVR、AbM定义的HVR或contact定义的HVR。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含可变重链，所述可变重链包含与SEQ ID NO：13的氨基酸序列至少85％、至少90％或至少95％同一的氨基酸序列。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含可变轻链，所述可变轻链包含与SEQ ID NO：14的氨基酸序列至少85％、至少90％或至少95％同一的氨基酸序列。
在一些方面，与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的可变重链和/或含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的可变轻链。
在一些方面，所述抗体属于IgG类、IgM类或IgA类。
在一些方面，所述抗体属于IgG类，任选地其中所述抗体具有IgG1、IgG2或IgG4同种型。
在一些方面，所述抗体是IgG1抗体。
在一些方面，所述抗体是IgG4抗体。
在一些方面，所述抗体包含(a)第一重链或其片段和第一轻链或其片段，其中所述第一重链或其片段和所述第一轻链或其片段一起形成与人MerTK结合的所述抗原结合结构域，和(b)第二重链或其片段和/或第二轻链或其片段，其中所述第二重链或其片段和/或所述第二轻链或其片段不形成与人MerTK结合的抗原结合结构域。
在一些方面，所述第二重链或其片段不含有可变重链。
在一些方面，所述第二轻链或其片段不含有可变轻链。
在一些方面，所述抗体不包含第二轻链或其片段。
在一些方面，所述第二重链或其片段包含CH2结构域和CH3结构域，任选地其中所述第二重链或其片段还包含铰链结构域。
在一些方面，所述抗体包含含有第一多肽和第二多肽的Fc区。在一些方面，所述第一多肽包含氨基酸取代T366Y，并且所述第二多肽包含氨基酸取代Y407T。在一些方面，所述第一多肽包含氨基酸取代T366W，并且所述第二多肽包含氨基酸取代T366S、L368W和Y407V。在一些方面，所述第一多肽包含氨基酸取代T366W，并且所述第二多肽包含氨基酸取代T366S、L368A和Y407V。在一些方面，所述第一多肽包含氨基酸取代T366W和S354C，并且所述第二多肽包含氨基酸取代T366S、L368A、Y407V和Y349C。在一些方面，所述第一多肽包含氨基酸取代T350V、L351Y、F405A、Y407V，并且所述第二多肽包含氨基酸取代T350V、T366L、K392L和T394W。在一些方面，所述第一多肽包含氨基酸取代K360D、D399M和Y407A，并且所述第二多肽包含氨基酸取代E345R、Q347R、T366V和K409V。在一些方面，所述第一多肽包含氨基酸取代K409D和K392D，并且所述第二多肽包含氨基酸取代D399K和E356K。在一些方面，所述第一多肽包含氨基酸取代K360E和K409W，并且所述第二多肽包含氨基酸取代Q347R、D399V和F405T。在一些方面，所述第一多肽包含氨基酸取代L360E、K409W和Y349C，并且所述第二多肽包含氨基酸取代Q347R、D399V、F405T和S354C。在一些方面，所述第一多肽包含氨基酸取代K370E和K409W，并且所述第二多肽包含氨基酸取代E357N、D399V和F405T。在一些方面，所述取代是根据EU编号。
在一些方面，所述抗体包含杵(knob)突变和臼(hole)突变。在一些方面，所述杵突变包含根据EU编号的氨基酸取代T366W。在一些方面，所述臼突变包含根据EU编号的氨基酸取代T366S、L368A和Y407V。
在一些方面，所述抗体包含Fc区，所述Fc区包含促进异二聚化的氨基酸取代、添加或缺失。
在一些方面，所述抗体含有不超过一条轻链或其片段。
在一些方面，所述抗体包含不超过单条IgG重链或其片段和单条IgG轻链或其片段。
在一些方面，所述抗体包含根据EU编号的氨基酸取代S228P。
在一些方面，所述抗体包含对应于EU编号的氨基酸取代L234A、L235A和P331S(LALAPS)。
在一些方面，所述抗体包含根据EU编号的氨基酸取代N325S和L328F(NSLF)。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：17的氨基酸1-449或SEQ ID NO：17的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：18的氨基酸1-449或SEQ ID NO：18的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：19的氨基酸1-449或SEQ ID NO：19的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：20的氨基酸1-446或SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：29的氨基酸1-453或SEQ ID NO：29的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：30的氨基酸1-449或SEQ ID NO：30的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：31的氨基酸1-449或SEQ ID NO：31的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：32的氨基酸1-446或SEQ ID NO：32的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：33的氨基酸1-447或SEQ ID NO：33的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：22的氨基酸1-448或SEQ ID NO：22的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：23的氨基酸1-448或SEQ ID NO：23的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：24的氨基酸1-448或SEQ ID NO：24的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：25的氨基酸1-445或SEQ ID NO：25的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：34的氨基酸1-448或SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：35的氨基酸1-448或SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：36的氨基酸1-448或SEQ ID NO：36的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：37的氨基酸1-445或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：38的氨基酸1-445或SEQ ID NO：38的氨基酸序列的重链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：40的氨基酸1-226或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的重链恒定区。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：41的氨基酸1-226或SEQ ID NO：41的氨基酸序列的重链恒定区。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：42的氨基酸1-226或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的重链恒定区。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：43的氨基酸1-228或SEQ ID NO：43的氨基酸序列的重链恒定区。
在一些方面，所述抗体包含含有SEQ ID NO：44的氨基酸1-228或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的重链恒定区。
在一些方面，所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：29的氨基酸1-453或SEQ ID NO：29的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ IDNO：40的氨基酸1-226或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的重链片段。
在一些方面，所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：30的氨基酸1-449或SEQ ID NO：30的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ IDNO：41的氨基酸1-226或SEQ ID NO：41的氨基酸序列的重链片段。
在一些方面，所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：31的氨基酸1-449或SEQ ID NO：31的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ IDNO：42的氨基酸1-226或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的重链片段。
在一些方面，所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：32的氨基酸1-446或SEQ ID NO：32的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ IDNO：43的氨基酸1-228或SEQ ID NO：43的氨基酸序列的重链片段。
在一些方面，所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：33的氨基酸1-446或SEQ ID NO：33的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ IDNO：44的氨基酸1-228或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的重链片段。
在一些方面，所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：34的氨基酸1-448或SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ IDNO：40的氨基酸1-226或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的重链片段。
在一些方面，所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：35的氨基酸1-448或SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ IDNO：41的氨基酸1-226或SEQ ID NO：41的氨基酸序列的重链片段。
在一些方面，所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：36的氨基酸1-448或SEQ ID NO：36的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ IDNO：42的氨基酸1-226或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的重链片段。
在一些方面，所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：37的氨基酸1-445或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ IDNO：43的氨基酸1-228或SEQ ID NO：43的氨基酸序列的重链片段。
在一些方面，所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：38的氨基酸1-445或SEQ ID NO：38的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ IDNO：44的氨基酸1-228或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的重链片段。
在一些方面，如通过荧光激活细胞分选术(FACS)测量的，所述抗体以不超过100nM的Kd与M2c分化的人巨噬细胞结合。
在一些方面，如通过FACS测量的，所述抗体以不超过10nM的Kd与M2c分化的人巨噬细胞结合。
在一些方面，如通过FACS测量的，所述抗体以不超过50nM的Kd与过表达人MerTK的CHO细胞(CHO-huMerTK OE)结合。
在一些方面，如通过FACS测量的，所述抗体以不超过10nM的Kd与CHO-huMerTK OE结合。
在一些方面，所述抗体减少吞噬细胞的胞葬作用。
在一些方面，所述抗体减少胞葬作用，IC50值不超过50nM。
在一些方面，所述抗体减少胞葬作用，IC50值为约0.13nM至约30nM。
在一些方面，所述抗体减少胞葬作用，IC50值为约4nM至约37nM。
在一些方面，所述抗体减少胞葬作用，IC50值不超过5nM。
在一些方面，所述吞噬细胞是巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞或树突细胞。
在一些方面，所述吞噬细胞是巨噬细胞。
在一些方面，所述抗体在Gas6的存在下抑制pAKT活性。
在一些方面，所述抗体以不超过100nM的Kd、任选地为约50nM的Kd与人MerTK结合。
在一些方面，所述抗体以不超过5nM的Kd、任选地为约2nM的Kd与人MerTK结合。
在一些方面，所述抗体与食蟹猴MerTK结合。
在一些方面，所述抗体以不超过100nM的Kd、任选地为约60nM的Kd与食蟹猴MerTK结合。
在一些方面，所述抗体以不超过5nM的Kd、任选地为约3nM的Kd与食蟹猴MerTK结合。
在一些方面，所述抗体与鼠MerTK结合。
在一些方面，所述抗体以不超过50nM的Kd、任选地为约40nM的Kd与鼠MerTK结合。
在一些方面，所述抗体不与鼠MerTK结合。
在一些方面，所述抗体减少ProS与MerTK的结合。
在一些方面，所述抗体减少Gas6与MerTK的结合。
在一些方面，所述抗体减少ProS与MerTK的结合并减少Gas6与MerTK的结合。
在一些方面，所述抗体是鼠抗体、人抗体、人源化抗体、单克隆抗体、缀合抗体或嵌合抗体。
在一些方面，所述抗体是本文所述的抗体的人源化形式。
在一些方面，所述抗体是重组抗体。
在一些方面，所述抗体是分离的抗体。
在一些方面，本文提供了一种分离的核酸，其包含编码本文所述的抗体的核苷酸序列。在一些方面，本文提供了一种包含所述核酸的载体。在一些方面，本文提供了一种包含所述核酸或所述载体的分离的宿主细胞。
在-些方面，所述分离的宿主细胞包含(i)包含编码本文所述的任何抗体的VH的核酸序列的核酸和(ii)包含编码抗MerTK抗体的VL的核酸序列的核酸。
在一些方面，所述分离的宿主细胞包含(i)包含编码本文所述的任何抗体的抗体重链的核酸序列的核酸和(ii)包含编码抗MerTK抗体的轻链的核酸序列的核酸。
在一些方面，所述分离的宿主细胞还包含含有编码重链片段的核酸序列的核酸，其中所述重链片段不含可变重链结构域。在一些方面，所述重链片段包含CH2结构域和CH3结构域，任选地其中所述第二重链或其片段还包含铰链结构域。
在一些方面，本文提供了一种产生与人MerTK结合的抗体的方法，所述方法包括培养本文所述的任何细胞，以便产生抗体。在一些方面，所述方法还包括回收由所述细胞产生的所述抗体。
在一些方面，本文提供了一种通过本文所述的方法产生的抗体。
在一些方面，本文提供了一种药物组合物，其包含本文所述的抗体和药学上可接受的载剂。在一些方面，所述药物组合物还包含抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗PD-1抗体。
在一些方面，所述药物组合物还包含抗PD-L1抗体。在一些方面，抗PD-L1抗体是阿替利珠单抗(atezolizumab)。
在一些方面，本文提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本文所述的任何抗体或本文所述的药物组合物。在一些方面，所述癌症是结肠癌、卵巢癌、肝癌或子宫内膜癌。在一些方面，所述施用不导致所述个体中的视网膜病变。
在一些方面，所述方法还包括向所述个体施用抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗PD-1抗体。在一些方面，所述方法还包括向所述个体施用抗PD-L1抗体。在一些方面，抗PD-L1抗体是阿替利珠单抗。
在一些方面，本文提供了一种用于检测样品中的MerTK的方法，其包括使所述样品与本文所述的任何抗MerTK抗体接触。
附图说明
图1示出了本公开的二价和单价抗体构型。
图2A和图2B阐述了示出本公开的单价(单臂)抗MerTK抗体与各种细胞类型的结合的数据。
图3阐述了示出本公开的二价(全IgG)抗MerTK抗体和单价(单臂)抗MerTK抗体减少吞噬细胞的胞葬作用的数据。
图4阐述了示出用本公开的二价(全IgG)抗MerTK抗体或单价(单臂)抗MerTK抗体处理的细胞中的pAKT/tAKT水平的数据。
图5阐述了示出在不存在MerTK配体huGas6的情况下，用本公开的各种二价抗MerTK抗体或单价(单臂)抗MerTK抗体处理的细胞中pAKT活性的倍数变化的数据。
图6阐述了示出与在用二价抗PDL1抗体和二价抗MerTK抗体MTK-16.2或抗MerTK抗体MTK-33.11的组合处理的动物中观察到的肿瘤体积相比，在用二价抗PDL1抗体处理的动物中体内肿瘤体积减小的数据。
图7阐述了示出与在用二价抗PDL1抗体和单价(单臂)抗MerTK抗体MTK-33.11的组合处理的动物中观察到的肿瘤体积相比，在用二价抗PDL1抗体处理的动物中体内肿瘤体积减小的数据。
图8A、图8B和图8C阐述了示出分别施用对照抗体、二价抗PDL1抗体，以及二价抗PDL1抗体和单价(单臂)抗MerTK抗体33.11的组合的个体小鼠中的肿瘤体积的变化的数据。
图9阐述了示出在单独用抗PDL1或与单价(单臂)抗MerTK抗体MTK-33.11组合处理的小鼠中肿瘤体积的变化的数据。
具体实施方式
本公开涉及单价抗MerTK抗体(例如，单克隆抗体)；制备和使用此类抗体的方法；包含此类抗体的药物组合物；编码此类抗体的核酸；和包含编码此类抗体的核酸的宿主细胞。
本文描述或参考的技术和程序通常是本领域技术人员充分理解并且使用常规方法学通常采用的，这些常规方法学例如广泛使用的方法学，诸如以下描述的那些：Sambrook等人Molecular Cloning：A Laboratory Manual第3版(2001)Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.；Current Protocols in MolecularBiology(F.M.Ausubel等人编辑(2003)；Monoclonal Antibodies：A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编辑，Oxford University Press，2000)。
I.定义
除非另外指出，否则术语“MerTK”或“MerTK多肽”或“MerTK蛋白”在本文中可互换用于指来自任何脊椎动物来源的任何天然MerTK，所述脊椎动物包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人和食蟹猴(cynos))和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。MerTK也称为c-mer、MER、原癌基因c-Mer、受体酪氨酸激酶MerTK、酪氨酸-蛋白激酶Mer、STK激酶、RP38和MGC133349。在一些实施方案中，该术语涵盖野生型序列和天然存在的变体序列，例如剪接变体或等位基因变体。在一些实施方案中，该术语涵盖“全长”、未加工的MerTK以及在细胞中加工产生的任何形式的MerTK。在一些实施方案中，所述MerTK是人MerTK。如本文所用，术语“人MerTK”是指具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的多肽。
术语“抗MerTK抗体”、“与MerTK结合的抗体”和“特异性结合MerTK的抗体”是指能够以足够的亲和力结合MerTK的抗体，使得该抗体可用作靶向MerTK的诊断和/或治疗剂。在一个实施方案中，如例如通过放射免疫测定(RIA)测量的，抗MerTK抗体与不相关的非MerTK多肽的结合程度小于所述抗体与MerTK结合的约10％。在某些实施方案中，与MerTK结合的抗体的解离常数(KD)＜1μM、＜100nM、＜10nM、＜1nM、＜0.1nM、＜0.01nM或＜0.001nM(例如，10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。在某些实施方案中，抗MerTK抗体与在来自不同物种的MerTK中保守的MerTK表位结合。
关于抗体与靶分子的结合，术语“特异性结合”或“特异性地结合”特定多肽或特定多肽靶标上的表位或“对特定多肽或特定多肽靶标上的表位具有特异性”意指可测量地不同于非特异性相互作用的结合。特异性结合可以例如通过与对照分子的结合相比，测定分子的结合来测量。例如，可以通过与类似于靶标的对照分子(例如过量的未标记靶标)竞争来测定特异性结合。在这种情况下，如果标记的靶标与探针的结合受过量的未标记靶标竞争性抑制，则指示特异性结合。如本文所用的术语“特异性结合”或“特异性地结合”特定多肽或特定多肽靶标上的表位或“对特定多肽或特定多肽靶标上的表位具有特异性”，可以例如由对靶标的KD为约10-4M或更低、10-5M或更低、10-6M或更低、10-7M或更低、10-8M或更低、10-9M或更低、10-10M或更低、10-11M或更低、10-12M或更低或KD在10-4M至10-6M或10-6M至10-10M或10-7M至10-9M范围内的分子表现出来。正如技术人员将理解的，亲和力和KD值呈负相关。对抗原的高亲和力通过低KD值度量。在一个实施方案中，术语“特异性结合”是指分子与特定多肽或特定多肽上的表位结合而基本上不与任何其他多肽或多肽表位结合的情况下的结合。
术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文可与“抗体”互换使用。术语“抗体”在本文中以最广泛的含义使用，并且特别覆盖单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)，包括由至少两个完整抗体形成的那些抗体，以及抗原结合抗体片段，只要它们表现出期望的生物活性。
“天然抗体”通常为约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由两条相同的轻(“L”)链和两条相同的重(“H”)链组成。每一轻链是由一个共价二硫键连接至重链，而在不同免疫球蛋白同种型的重链中二硫键联的数目各不相同。每一重链和轻链还具有规则地间隔开的链内二硫桥。每一重链在一端具有可变结构域(VH)，之后为多个恒定结构域。每一轻链在一端具有可变结构域(VL)且在其另一端具有恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。据信，特定氨基酸残基在轻链可变结构域与重链可变结构域之间形成界面。
关于不同类别抗体的结构和特性，参见例如，Basic and Clinical Immunology，第8版，Daniel P.Stites、Abba I.Terr和Tristram G.Parslow(编辑)，Appleton&Lange，Norwalk，CT，1994，第71页和第6章。
来自任何脊椎动物物种的轻链可基于其恒定结构域的氨基酸序列分配为两种明显不同类型(称为kappa(“κ”)和lambda(“λ”))中的一种。根据其重链(CH)恒定结构域的氨基酸序列，可将免疫球蛋白归类为不同类别或同种型。有五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有命名为alpha(“α”)、delta(“6”)、epsilon(“ε”)、gamma(“γ”)和mu(“μ”)的重链。基于CH序列和功能上相对小的差异，将γ和α类进一步分成亚类，例如，人表达以下亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的并且通常在例如Abbas等人，Cellular and Molecular Immunology，第4版(W.B.Saunders Co.，2000)中有描述。
抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体)的“可变区”或“可变结构域”是指抗体的重链或轻链的氨基端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体最具可变性的部分(相对于同一类别的其他抗体)并且含有抗原结合位点。
术语“可变”是指在抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体)之间可变结构域的某些区段在序列上广泛不同的事实。可变结构域介导抗原结合且界定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性在整个可变结构域跨度中并非均匀分布。相反，其在轻链可变结构域和重链可变结构域二者中均集中于三个称为高变区(HVR)的区段中。可变结构域的更高度保守的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，主要采用β-折叠构型，通过三个HVR连接，这三个HVR形成连接并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分的环。每一链中的HVR通过FR区保持紧密靠近，并且与来自另一链的HVR一起促进形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等人，Sequences of Immunological Interest，第5版，National Institute of Health，Bethesda，MD(1991))。恒定结构域并不直接参与抗体与抗原的结合，但是表现出各种效应子功能，诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指抗体，诸如本公开的单克隆抗MerTK抗体，所述抗体从基本同质的抗体群体获得，即，构成该群体的个体抗体是相同的，除了可能少量存在的可能的天然存在的突变和/或翻译后修饰(例如，异构化、酰胺化等)。单克隆抗体针对单一抗原位点具有高度特异性。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相比，每一单克隆抗体是针对抗原上的单一决定簇。除它们的特异性之外，单克隆抗体的有利之处在于它们通过杂交瘤培养合成，不受其他免疫球蛋白污染。修饰词“单克隆”指示抗体的特征在于从基本上同质抗体群体获得，并且不应解释为需要通过任一特定方法来产生所述抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括但不限于以下方法的一种或多种：用DNA、病毒样颗粒、多肽和/或细胞中的一种或多种免疫动物(包括但不限于大鼠、小鼠、兔、豚鼠、仓鼠和/或鸡)的方法，杂交瘤方法，B细胞克隆方法，重组DNA方法，以及在具有部分或全部人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中产生人抗体或人样抗体的技术。
术语“全长抗体”、“完整抗体”或“全抗体”可互换用于指与抗体片段相对的呈其基本上完整形式的抗体，诸如抗MerTK抗体。具体地，全长抗体包括具有2条轻链和2条包含Fc区的重链的抗体。恒定结构域可为天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。在一些情况下，完整抗体可具有一种或多种效应子功能。
术语“单价抗体”或“单臂抗体”是指具有对靶抗原具有特异性的单个抗原结合识别结构域的抗体(即，所述抗体包含不超过一个抗原结合结构域)。在一些实施方案中，单个抗原结合结构域包含单个可变区重链多肽和单个可变区轻链多肽。对靶标为“单价”的抗体包含不超过一个针对该靶标的抗原结合结构域。
术语“抗体片段”是指不同于完整抗体的分子，该分子包含完整抗体的一部分并且结合完整抗体结合的抗原。抗体片段的实例包括Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段；双链抗体；线性抗体(参见美国专利5641870，实施例2；Zapata等人，Protein Eng.8(10)：1057-1062(1995))；单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文所用，术语“抗原结合结构域”、“抗原结合区”、“抗原结合位点”和类似术语是指包含赋予抗体分子对抗原的特异性的氨基酸残基的抗体分子部分(例如，高变区(HVR))。
木瓜蛋白酶消化抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体)产生两个相同的称为“Fab”片段的抗原结合片段和残留的“Fc”片段(反映能够容易结晶的名称)。Fab片段由整条轻链连同重链(VH)的可变区结构域和一条重链的第一恒定结构域(CH1)组成。每个Fab片段就抗原结合而论是单价的，即具有单个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生单个大的F(ab′)2片段，其大致对应于两个具有不同抗原结合活性的二硫化物连接的Fab片段且仍然能够交联抗原。Fab′片段与Fab片段的不同之处在于在CH1结构域的羧基末端具有几个额外残基，所述残基包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。本文中将其中恒定结构域的一个或多个半胱氨酸残基具有游离硫醇基的Fab′称为Fab′-SH。F(ab′)2抗体片段最初是作为在Fab′片段之间具有铰链半胱氨酸的成对Fab′片段产生的。还已知抗体片段的其他化学偶联。
Fc片段包含通过二硫化物结合在一起的两条重链的羧基端部分。抗体的效应子功能由Fc区中的序列确定，该区也被某些细胞类型上发现的Fc受体(FcR)识别。
抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体)的“功能片段”包含完整抗体的一部分，通常包括完整抗体的抗原结合区或可变区，或保持或具有改变的FcR结合能力的抗体Fc区。抗体片段的实例包括线性抗体、单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“双链抗体”是指通过以下方式制备的小抗体片段：构建在VH和VL结构域之间具有短接头(约5-10个残基)的scFv片段，使得实现可变结构域的链间而非链内配对，由此产生二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双抗体是两个“交叉”sFv片段的异源二聚体，其中两个抗体的VH和VL结构域存在于不同的多肽链上。
如本文所用，“嵌合抗体”是指这样的抗体(免疫球蛋白)，诸如本公开的嵌合抗MerTK抗体，其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而该链的剩余部分与源自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及这样的抗体的片段，只要它们表现出期望的生物活性。本文中感兴趣的嵌合抗体包括抗体，其中所述抗体的抗原结合区源自通过例如用感兴趣的抗原使猕猴免疫而产生的抗体。如本文所用，“人源化抗体”用作“嵌合抗体”的子集。
非人(例如，鼠)抗体的“人源化”形式，诸如本公开的抗MerTK抗体的人源化形式，是包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人源化抗体将包含至少一个，通常两个可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部HVR(例如，CDR)对应于非人抗体的HVR，并且全部或基本上全部FR对应于人抗体的FR。人源化抗体任选地可以包含来源于人抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如，非人抗体)的“人源化形式”是指已进行人源化的抗体。
“人抗体”是具有对应于由人产生的抗体的氨基酸序列的抗体，诸如本公开的抗MerTK抗体和/或已经使用如本文所公开的用于制备人抗体的任何技术制成。人抗体的此定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域中已知的各种技术产生人抗体，包括噬菌体展示文库和酵母展示文库。人抗体可以通过将抗原施用于转基因动物来制备，所述转基因动物已被修饰以响应于抗原攻击而产生此类抗体，但其内源基因座已失效，例如免疫的异种小鼠以及经由人B细胞杂交瘤技术产生。
当在本文中使用时，术语“高变区”、“HVR”或“HV”是指抗体可变结构域的区域，诸如本公开的抗MerTK抗体的抗体可变结构域的区域，其在序列上是高变的和/或形成结构上限定的环。一般来讲，抗体包含六个HVR；三个在VH中(H1、H2、H3)，三个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中，H3和L3显示出六个HVR的最多的多样性，并且据信H3在将良好的特异性赋予抗体方面尤其发挥独特的作用。仅由重链组成的天然存在的骆驼科动物抗体在不存在轻链的情况下具有功能性且稳定。
许多HVR描绘正在使用中并涵盖在本文中。在一些实施方案中，HVR可以是基于序列可变性的Kabat互补决定区(CDR)且使用最为广泛(Kabat等人，同上)。在一些实施方案中，HVR可以是Chothia CDR。而Chothia是指结构环的位置(Chothia和LeskJ.Mol.Biol.196：901-917(1987))。在一些实施方案中，HVR可以是AbM HVR。AbM HVR代表Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并且通过Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。在一些实施方案中，HVR可以是“contact”HVR。“contact”HVR是基于对可用复杂晶体结构的分析。来自这些HVR中每一者的残基如下所示。
HVR可包含如下“延伸HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)，和89-97或89-96(L3)，及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(优选实施方案)(H2)，和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些延伸的-HVR定义中的每一个，可变结构域残基根据Kabat等人(同上)编号。
“框架”或“FR”残基是除了如本文所定义的HVR残基以外的那些可变结构域残基。
如本文所用的“接受者人框架”是包含源自人免疫球蛋白框架或人共有框架的VL或VH框架的氨基酸序列的框架。“源自”人免疫球蛋白框架或人共有框架的接受者人框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者它可以包含预先存在的氨基酸序列变化。在一些实施方案中，先前存在的氨基酸变化的数目为10或更小、9或更小、8或更小、7或更小、6或更小、5或更小、4或更小、3或更小或2或更小。在预先存在的氨基酸变化存在于VH中的情况下，优选的这些变化在位置71H、73H和78H中的仅三个、两个、或一个处发生；例如，在那些位置处的氨基酸残基可以是71A、73T和/或78A。在一个实施方案中，VL接受者人框架在序列上与VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列相同。
“人共有框架”是代表选择的人免疫球蛋白VL或VH框架序列中最常出现的氨基酸残基的框架。一般来讲，人免疫球蛋白VL或VH的选择来自可变结构域序列的亚组。一般而言，序列的亚组是如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991)中的亚组。实例包括，对于VL，亚组可以是如Kabat等人(同上)中的亚组κI、κII、κIII或κIV。另外，对于VH，亚组可以是如Kabat等人(同上)中的亚组I、亚组II、或亚组III。
在例如本公开的抗MerTK抗体的指定位置处的“氨基酸修饰”是指指定残基的取代或缺失，或与指定残基相邻的至少一个氨基酸残基的插入。“邻近”指定残基插入意指在其一至两个残基范围内插入。插入可以在指定残基的N末端或C末端。本文的优选氨基酸修饰是取代。
“Fv”是包含完全抗原识别和结合位点的最小抗体片段。此片段由一个重链可变区结构域与一个轻链可变区结构域呈紧密非共价缔合形式的二聚体组成。由这两个结构域的折叠产生六个高变环(各自来自H和L链的3个环)，其贡献氨基酸残基用于抗原结合并赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使是单个可变结构域(或只包含对抗原有特异性的三个HVR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力，只是亲和力低于完整结合位点。
还缩写为“sFv”或“scFv”的“单链Fv”是包含连结成单一多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。优选地，sFv多肽还包含在VH与VL结构域之间的多肽接头，所述接头使sFv能够形成抗原结合所需的结构。
抗体“效应子功能”是指那些可归因于抗体Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的生物学活性，并且随抗体同种型而有所变化。
术语“Fc区”在本文中用于定义免疫球蛋白重链的C末端区域，包括天然序列Fc区和变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可有所变化，但通常将人IgG重链Fc区界定为从位置Cys226处的氨基酸残基或从Pro230延伸至其羧基末端。Fc区的C末端赖氨酸(根据EU编号系统的残基447)可在例如抗体的产生或纯化期间或通过重组工程改造编码抗体重链的核酸来去除。因此，完整抗体的组成可包含去除全部K447残基的抗体群体、未去除K447残基的抗体群体，以及具有含有和不含有K447残基的抗体混合物的抗体群体。适用于本公开的抗体中的天然序列Fc区包括人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
“天然序列Fc区”包含与自然界中发现的Fc区的氨基酸序列同一的氨基酸序列。天然序列人Fc区包括天然序列人IgG1 Fc区(非A和A同种异型)；天然序列人IgG2 Fc区；天然序列人IgG3 Fc区；以及天然序列人IgG4 Fc区及它们天然存在的变体。
“变体Fc区”包含以至少一个氨基酸修饰(优选一个或多个氨基酸取代)而区别于天然序列Fc区氨基酸序列的氨基酸序列。优选地，与天然序列Fc区或亲本多肽的Fc区相比，变体Fc区具有至少一个氨基酸取代，例如约1至约10个氨基酸取代，并且优选地，在天然序列Fc区中或在亲本多肽的Fc区中具有约1至约5个氨基酸取代。本文的变体Fc区将优选与天然序列Fc区和/或亲本多肽的Fc区具有至少80％同源性，且最优选与其具有至少90％同源性，更优选与其具有至少95％同源性。
“Fc受体”或“FcR”描述了结合至抗体的Fc区的受体。优选的FcR是天然序列人FcR。而且，优选的FcR是结合IgG抗体(γ受体)的FcR并且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括这些受体的等位基因变体和选择性剪接形式，FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化性受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”)，它们具有主要在其胞质结构域中不同的相似氨基酸序列。活化性受体FcγRIIA在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(“ITAM”)。抑制性受体FcγRIIB在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(“ITIM”)。本文的术语“FcR”涵盖其他FcR，包括将来鉴定的FcR。FcR还可延长抗体的血清半衰期。
如本文所用，关于肽、多肽或抗体序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”和“同源性”是指在比对序列且引入空位(如果需要)以实现最大序列同一性百分比后，并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分的情况下，候选序列中与特定肽或多肽序列中的氨基酸残基同一的氨基酸残基的百分比。为测定氨基酸序列同一性百分比的比对可以通过本领域技术范围内的多种方式实现，例如，使用公开获得的计算机软件诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于测量比对的适当参数，包括本领域已知的在所比较序列的全长范围内实现最大比对所需要的任何算法。
当在竞争相同表位或重叠表位的抗体的背景下使用时，术语“竞争”意指抗体之间的竞争，如通过其中所测试的抗体防止或抑制(例如，减少)参考分子(例如，配体或参考抗体)与共同抗原(例如，MerTK或其片段)的特异性结合的分析所测定的。许多类型的竞争性结合测定可用于确定抗体是否与另一种抗体竞争，例如：固相直接或间接放射免疫测定(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定(EIA)、夹心竞争测定(参见，例如，Stahli等人，1983，Methods in Enzymology 9：242-253)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见，例如，Kirkland等人，1986，J.Immunol.137：3614-3619)；固相直接标记测定、固相直接标记夹心测定(参见，例如，Harlow和Lane，1988，Antibodies，A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Press)；使用1-125标记的固相直接标记RIA(参见例如，Morel等人，1988，Molec.Immunol.25：7-15)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见例如，Cheung等人，1990，Virology176：546-552)；和直接标记的RIA(Moldenhauer等人，1990，Scand.J.Immunol.32：77-82)。通常，此类测定牵涉使用结合到固体表面的纯化抗原或携带这些抗原中的任一种的细胞、未标记的测试抗体和标记的参照抗体。竞争性抑制通过确定在测试抗体的存在下结合至固体表面或细胞的标记的量来测量。通常测试抗体过量存在。通过竞争测定鉴定的抗体(竞争抗体)包括与参考抗体结合相同表位的抗体和与邻近表位结合的抗体，所述邻近表位与参考抗体结合的表位足够接近以发生空间位阻。通常，当竞争抗体过量存在时，它将抑制(例如，减少)参考抗体与共同抗原的特异性结合至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97.5％和/或接近100％。
如本文所用，MerTK多肽和第二多肽之间的“相互作用”涵盖但不限于蛋白质-蛋白质相互作用、物理相互作用、化学相互作用、结合、共价结合和离子结合。如本文所用，当抗体破坏、减少或完全消除两个多肽之间的相互作用时，抗体“抑制两个多肽之间的相互作用”。当本公开的抗体与两个多肽中的一个多肽结合时，其“抑制”两个多肽之间的相互作用。在一些实施方案中，所述相互作用可受抑制20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97.5％和/或接近100％中的至少任一种情况。
术语“表位”包括能够被抗体结合的任何决定簇。表位是抗原的被靶向该抗原的抗体结合的区域，并且当抗原是多肽时，包括直接接触抗体的特定氨基酸。大多数情况下，表位存在于多肽上，但在一些情况下，可存在于其他种类的分子诸如核酸上。表位决定簇可以包括分子的化学活性表面基团，诸如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，并且可以具有特定的三维结构特征和/或特定的电荷特征。通常，对特定靶抗原具有特异性的抗体将优先识别多肽和/或大分子的复杂混合物中靶抗原上的表位。
“分离的”抗体，诸如本公开的分离的抗MerTK抗体，是已经从其生产环境的组分(例如，天然的或重组的)中鉴定、分离和/或回收的抗体。优选地，分离的抗体不与来自其生产环境的所有其他污染物组分缔合。来自其生产环境的污染性组分(诸如源自重组转染细胞的那些组分)是通常将干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的物质，并且可包括酶、激素和其他蛋白质性或非蛋白质性溶质。在优选的实施方案中，将纯化所述抗体：(1)至大于95重量％的抗体，如通过例如Lowry方法所确定的，并且在一些实施方案中，至大于99重量％；(2)至足以通过使用旋杯测序仪获得N端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)至通过SDS-PAGE在非还原或还原条件下使用考马斯蓝(Coomassie blue)或优选银染剂获得均一性。分离的抗体包括在重组T细胞中原位的抗体，因为抗体天然环境的至少一种组分将不存在。然而，分离的多肽或抗体通常将通过至少一个纯化步骤来制备。
编码抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体、)的“分离的”核酸分子是从至少一种污染核酸分子中鉴定和分离的核酸分子，所述污染核酸分子在其产生的环境中通常与其缔合。优选地，分离的核酸分子不与产生环境相关的所有组分缔合。本文中编码多肽和抗体的分离的核酸分子的形式不同于在自然界中发现的形式或环境。因此，分离的核酸分子与天然存在于细胞中的编码本文的多肽和抗体的核酸有区别。
如本文所用，术语“载体”意在指代能够转运与其连接的另一核酸的核酸分子。一类载体为“质粒”，其是指其中可连接额外DNA区段的环状双链DNA。另一类载体为噬菌体载体。另一类载体为病毒载体，其中其他DNA区段可连接至病毒基因组中。某些载体能够在已引入其的宿主细胞中进行自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和游离型哺乳动物载体)。其他载体(例如非游离型哺乳动物载体)可在引入宿主细胞中时整合至所述宿主细胞的基因组中，并且由此随宿主基因组一同复制。此外，某些载体能够引导与其可操作地连接的基因的表达。此类载体在本文中称为“重组表达载体”或简称“表达载体”。一般而言，在重组DNA技术中可用的表达载体通常呈质粒形式。由于质粒是载体的最常用形式，所以在本说明书中“质粒”与“载体”可互换使用。
如本文中可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指任何长度的核苷酸聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可为脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基和/或其类似物或任一可通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应并入至聚合物中的底物。
“疗主细胞”包括可以是或已经是用于并入多核苷酸插入物的载体的受者的个体细胞或细胞培养物。宿主细胞包括单一宿主细胞的子代，并且子代可因天然突变、偶然突变或有意突变而未必与原始亲本细胞完全相同(在形态上或在基因组DNA互补序列上)。宿主细胞包括在体内经本发明的多核苷酸转染的细胞。
如本文所用，“载剂”包括在所采用剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物无毒的药学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂。
如本文所用，术语“治疗”是指设计成在临床病理学过程中改变所治疗个体的自然过程的临床干预。期望治疗效应包括降低特定疾病、病症或疾患的进展速率、改善或减轻病理状态，以及缓解或改良预后。举例来说，如果一种或多种与特定疾病、病症或疾患相关的症状缓和或消除，那么个体得到成功地“治疗”。
“有效量”是指在必要的剂量下持续必要的时间段，有效实现期望治疗结果的至少一个量。有效量可以一或多次施用来提供。有效量也是其中治疗的任何毒性或有害作用被治疗有益作用所抵消的量。对于治疗用途，有益的或期望的结果包括临床结果，诸如减少由疾病引起的一种或多种症状，增加患有疾病的患者的生活质量，减少治疗疾病所需的其他药物的剂量，诸如经由靶向增强另一种药物的效果，延迟疾病的进展和/或延长存活。药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接实现治疗性治疗的量。如在临床背景下所理解，药物、化合物或药物组合物的有效量可或可不结合另一药物、化合物或药物组合物来实现。因此，可以认为“有效量”是在施用一种或多种治疗剂的背景下，并且如果与一种或多种其他药剂联合可以实现或实现了期望结果，则可以认为单一药剂以有效量给予。
用于治疗目的的“个体”是指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家畜和农场动物，以及动物园、运动或宠物动物，诸如狗、马、兔、牛、猪、仓鼠、沙鼠、小鼠、雪貂、大鼠、猫等。在一些实施方案中，个体是人。
如本文所用，与另一种化合物或组合物“联合”或“组合”施用包括同时施用和/或在不同时间施用。联合或组合施用还涵盖作为共同制剂施用或作为单独的组合物施用，包括以不同的给药频率或间隔，以及使用相同的施用途径或不同的施用途径施用。在一些实施方案中，联合施用是作为同一治疗方案的一部分施用。
如本文所用，术语“约”是指本技术领域的技术人员易于了解的个别值的常见误差范围。在本文中提及“约”一个值或参数包括(且描述)关于所述值或参数本身的实施方案。
如本文和所附权利要求书中所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”、“一种(个)”和“所述(该)”包括复数指示物。例如，提及“抗体”是提及一种至许多种抗体，诸如摩尔量，并且包括本领域技术人员已知的其等效物等。
应理解，本文所述的本公开的方面和实施方案包括“包含”方面和实施方案、“由方面和实施方案组成”和“基本上由方面和实施方案组成”。
II.抗MerTK抗体
本文提供了单价抗MerTK抗体。本文提供的抗体可用于例如治疗MerTK相关病症。
在一个方面，本公开提供了与本公开的MerTK蛋白或多肽内的表位结合的分离的(例如，单克隆)单价抗体。本公开的MerTK蛋白或多肽包括但不限于哺乳动物MerTK蛋白或多肽、人MerTK蛋白或多肽、小鼠(鼠)MerTK蛋白或多肽和食蟹猴MerTK蛋白或多肽。本公开的MerTK蛋白和多肽包括MerTK的天然存在的变体。在一些实施方案中，本公开的MerTK蛋白和多肽是膜结合的。在一些实施方案中，本公开的MerTK蛋白和多肽是MerTK的可溶性胞外结构域。
在一些实施方案中，MerTK在细胞中表达。在一些实施方案中，MerTK在吞噬细胞中表达，包括但不限于巨噬细胞和树突细胞。在一些实施方案中，MerTK在单核细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、小胶质细胞、内皮细胞、巨核细胞和血小板中表达。在一些实施方案中，在卵巢、前列腺、睾丸、肺、视网膜和肾中也发现高水平的MerTK表达。另外，MerTK在许多癌症中展示出异位表达或过表达(Linger等人，2008，Adv Cancer Res，100：35-83)。
MerTK结合配偶体
本公开的MerTK蛋白与一种或多种配体或结合配偶体相互作用(例如，结合)，所述配体或结合配偶体包括但不限于蛋白S(ProS或ProS1)、生长停滞特异性基因6(Gas6)、Tubby、Tubby样蛋白1(TULP-1)和半乳糖凝集素-3。本公开的抗MerTK抗体可以影响MerTK与其各种配体和结合配偶体中的一种或多种的相互作用。具体而言，亲本小鼠抗MerTK抗体MTK-16和亲本小鼠抗MerTK抗体MTK-33有效阻断Gas6配体和ProS配体与MerTK的结合，如在国际专利申请序列号PCT/US2020/064640(WO 2021/119508)中公开的。
pAKT
AKT活性是Gas6与MerTK、Axl或Tyro-3受体结合的下游靶标。例如，MerTK配体Gas6与MerTK的结合诱导AKT磷酸化(pAKT)(参见，例如，Angelillo-Scherrer等人，2008，J ClinInvest，118：583-596；Moody等人，2016，Int J Cancer，139：1340-1349)。本公开的单价抗MerTK抗体以剂量依赖性方式有效降低人巨噬细胞(例如，M2c分化的人巨噬细胞)中Gas6介导的磷酸AKT(pAKT)活性。因此，本公开的单价抗MerTK抗体有效减少Gas6介导的MerTK信号传导，如通过pAKT水平的降低所证明。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体在体外降低Gas6介导的pAKT活性。
单价抗MerTK抗体在降低细胞中的pAKT活性方面的相对有效性可以通过测量IC50值来确定。Gas6介导的pAKT活性降低的IC50值可以使用本领域技术人员已知的方法确定，诸如下文实施例13中描述的方法。
胞葬作用
胞葬作用是指垂死细胞或凋亡细胞的吞噬清除。可通过专业吞噬细胞(例如巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞)、非专业吞噬细胞(例如，上皮细胞、成纤维细胞、视网膜色素上皮细胞)或特化吞噬细胞实现胞葬作用。(Elliott等人，2017，J Immunol，198：1387-1394)。胞葬作用导致死亡细胞或垂死细胞在它们的膜完整性被破坏和它们的细胞内容物渗漏到周围组织之前去除，从而防止组织暴露于毒性酶、氧化剂和其他胞内组分。
凋亡细胞在其细胞表面暴露被吞噬细胞上的受体识别的多种分子(“吃我”信号)。一种此类“吃我”信号传导分子是磷脂酰丝氨酸(PtdSer)，其通常被限制在细胞膜的内小叶。在凋亡期间，PtdSer暴露于细胞膜的外小叶。MerTK配体ProS和Gas6在其N端结构域附近含有γ-羧基化谷氨酸残基；谷氨酸结构域的γ-羧化使得能够结合磷脂酰丝氨酸。Gas6或ProS与凋亡细胞上的PtdSer结合并同时结合吞噬细胞上的MerTK。此类配体与MerTK的接合激活胞葬作用。
如下文实施例12中所示，本公开的单价抗MerTK抗体有效降低吞噬细胞的胞葬活性。
因此，在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体降低吞噬细胞的胞葬作用。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体减少巨噬细胞的胞葬作用。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体减少树突细胞的胞葬作用。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体减少骨髓来源的巨噬细胞的胞葬作用。可以使用本领域技术人员已知的标准方法，诸如本文实施例12中描述的方法，确定胞葬作用的减少。
在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体减少吞噬细胞(例如，人巨噬细胞)的胞葬作用，如通过下文实施例12中描述的方法所评估，IC50在约0.13nM至约30nM的范围内。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体减少吞噬细胞的胞葬作用，IC50值在大约4nM至大约37nM的范围内。
阻断胞葬作用会驱动M1样巨噬细胞极化，导致促炎细胞因子(例如，TNF、IFN、IL-12)的产生增加和介导抗肿瘤免疫的细胞毒性细胞诸如CD8+ T细胞和自然杀伤细胞的募集。通过减少吞噬细胞的胞葬作用，本公开的单价抗MerTK抗体因此有效增加M1样巨噬细胞极化以及增加促炎细胞因子/趋化因子(包括TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、趋化因子(C-X-C基序)配体1(CXCL-1、KC)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP1、CCL2)、巨噬细胞炎性蛋白-1-α(MIP-1α、CCL3)和/或巨噬细胞炎性蛋白-1-β(MIP-1β、CCL4))的产生、表达和/或分泌。
已经描述了胞葬作用与癌症进展之间的联系。例如，使用阻断PtdSer与吞噬细胞的胞葬作用机制相互作用的膜联蛋白V阻断胞葬作用充分减少肿瘤进展和转移(Stach等人，2000，Cell Death Diff，7：911；Bondanza等人，2004，J Exp Med，200：1157；Werfel和Cook，2018，Sem Immunopathology，40：545-554)。此外，MerTK与许多人类癌症中的不良预后和存活相关，其PtdSer桥接配体Gas6也如此(Graham等人，2014，Nat Rev Cancer，14：769；Linger等人，2010，Expert Opin Ther Targets，14：1073-1090；Wang等人，2013，Oncogene，32：872；Jansen等人，2011，J Proteome Res，11：728-735；Tworkoski等人，2011，Mol Cancer Res，p.molcanres-0512；Graham等人，2006，Clin Cancer Res，12：2662-2669；Keating等人，2006，Oncogene，25：6092)。因此，本公开的单价抗MerTK抗体(其减少吞噬细胞的胞葬作用)从而有效减少肿瘤进展和转移。
食蟹猴研究指示在一些情况下，与在施用阻断ProS与MerTK结合但不阻断Gas6与MerTK结合的二价抗MerTK抗体的食蟹猴中观察到的相比，阻断与Gas6和ProS两者的结合的二价抗MerTK抗体(例如，抗MerTK抗体MTK-16)显示出较小的体内毒性(例如，体重减轻)。因此，在一些实施方案中，与阻断ProS与MerTK结合但不阻断Gas6与MerTK结合的本公开的抗MerTK抗体相比，阻断Gas6和ProS两者与MerTK结合的本公开的单价抗MertK抗体可展示出较小的全身体内毒性。抗MerTK抗体MTK-16和抗MerTK抗体MTK-33(均阻断Gas6和ProS两者与MerTK的结合)与MerTK蛋白的Ig1结构域结合，而抗MerTK抗体MTK-15(阻断ProS与MerTK结合，但不阻断Gas6与MerTK结合)与MerTK蛋白的Ig2和FN1结构域结合(参见国际专利申请序列号PCT/US2020/064640)(WO 2021/119508)。因此，在一些实施方案中，与MerTK的Igl结构域结合的单价抗MerTK抗体(例如，单价抗MerTK抗体MTK-16、MTK-16.2、MTK-33和MTK-33.11)可以比与MerTK的Ig2和FN1结构域结合的抗MerTK抗体展示出更小的全身体内毒性。另外，在一些实施方案中，与MerTK的Ig1结构域结合且展示出降低的pAKT活性(部分地，由于其单价构型)的单价抗MerTK抗体(例如，单价抗MerTK抗体MTK-16、MTK-16.2、MTK-33和MTK-33.11)可以比与MerTK的Ig2和FN1结构域两者结合的二价抗MerTK抗体展示出更小的全身体内毒性。
单价抗体构型
本公开的单价抗MerTK抗体可以包括具有与MerTK特异性结合的单个抗原结合结构域的抗MerTK抗体的各种构型。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含单个(即，不多于一个)IgG抗体重链多肽，与单个IgG抗体轻链多肽偶联，形成与MerTK特异性结合的单个抗原结合结构域。在此类单价抗MerTK抗体构型中，重链多肽的IgG Fc区不与第二IgG Fc区二聚化。
在其他实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含单个IgG抗体重链多肽，与单个IgG抗体轻链多肽偶联，形成与MerTK特异性结合的单个抗原结合结构域，并且还包含与单个IgG抗体重链多肽的IgG Fc区二聚化的经修饰的IgG Fc区多肽。在一些实施方案中，经修饰的IgG Fc区包含IgG Fc区的CH2结构域和CH3结构域。
异源二聚Fc区
在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体的二聚化Fc区由含有氨基酸突变、取代、添加或缺失以促进异二聚化的Fc区形成，其中包含不同Fc区的不同多肽可以二聚化以产生异二聚体构型。
促进Fc区异二聚化的方法包括Fc区氨基酸序列的氨基酸缺失、添加或取代，诸如通过包括一组“杵臼(knob-into-hole)”缺失、添加或取代或包括氨基酸缺失、添加或取代以实现Fc的静电操纵，以有利于不同多肽链之间的吸引相互作用。用于促进互补Fc多肽的异二聚化的方法先前已经在以下文献中有描述，例如Ridgway等人，1996，Protein Eng，9：617-621；Merchant等人，1998，Nature Biotechnol，16：677-681；Moore等人，2011，MAbs，3：546-557；Von Kreudenstein等人，2013，5：646-654；Gunasekaran等人，2010，J Biol Chem，285：19637-19464；Leaver-Fay等人，2016，Structure，24：641-651；Ha等人，2016，Frontiers in Immunology，7：1；Davis等人，2010，Protein Eng Des Sel，23：195-202；WO1996/027011；WO 1998/050431；WO2009/089004；WO2011/143545；WO2014/067011；WO2012/058768；WO2018/027025；US2014/0363426；US2015/0307628；US2018/0016354；US2015/0239991；US2017/0058054；USPN5731168；USPN7183076；USPN9701759；USPN9605084；USPN9650446；USPN8216805；USP N8765412；和USPN8258268。
例如，在一些实施方案中，Fc异二聚体的互补Fc多肽包括改变Fc二聚体界面上的电荷极性的突变，使得静电匹配的Fc区的共表达支持有利的吸引相互作用，从而促进期望的Fc异二聚体形成；而不利的排斥电荷相互作用阻抑不需要的Fc同型二聚体形成(Guneskaran等人，2010，J Biol Chem，285：19637-19646)。当在细胞中共表达时，多肽链之间的缔合是可能的，但由于电荷排斥，所述链基本上不自身缔合。
另外，Fc异二聚体的互补Fc多肽包括“杵臼”构型以促进两个Fc多肽的异二聚化。“杵臼”技术在例如美国专利号5,731,168；7,695,936；8,216,805；8,765,412；Ridgway等人，Prot Eng 9，617-621(1996)；和Carter，J Immunol Meth 248，7-15(2001)中有描述。通常，该方法牵涉在第一多肽的界面上引入突起(“杵”)和在第二多肽的界面上引入相应的空腔(“臼”)，使得突起可以位于空腔中，以便促进异二聚体形成并阻碍同型二聚体形成。通过用较大的侧链(例如酪氨酸或色氨酸)置换来自第一多肽界面的小氨基酸侧链来构建突起。通过用较小的氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)置换大的氨基酸侧链，在第二多肽的界面中产生与突起大小相同或相似的补偿性空腔。通过改变编码多肽的核酸，例如通过位点特异性诱变或通过肽合成，可以产生突起和空腔。在一个具体的实施方案中，杵修饰包含在Fc结构域的两个亚基中的一个亚基中的氨基酸取代T366W，并且臼修饰包含在Fc结构域的两个亚基中的另一个亚基中的氨基酸取代T366S、L368A和Y407V。在另一个具体的实施方案中，包含杵修饰的Fc结构域的亚基另外包含氨基酸取代S354C，并且包含臼修饰的Fc结构域的亚基另外包含氨基酸取代Y349C。引入这两个半胱氨酸残基导致在Fc区的两个亚基之间形成二硫键，从而进一步稳定二聚体(Carter，J Immunol Methods 248，7-15(2001))。因此，在此类构型中，第一Fc区多肽包含氨基酸修饰以形成“杵”并且第二Fc区多肽包含氨基酸修饰以形成“臼”，从而形成包含互补Fc多肽的Fc异二聚体。
Fc异二聚体构型的互补Fc多肽的示例性成对氨基酸修饰在下表A中阐述(EU编号)。
表A
在“杵臼”构型的一个特定实施方案中，Fc异二聚体构型的第一Fc多肽包含T366Y氨基酸取代，并且Fc异二聚体构型的第二Fc多肽包含Y407T氨基酸取代(EU编号)。在“杵臼”构型的另一个特定实施方案中，Fc异二聚体构型的第一Fc多肽包含T366W氨基酸取代，并且Fc异二聚体构型的第二Fc多肽包含T366S、L368A和Y407V氨基酸取代(EU编号)。
A.示例性抗体和某些其他抗体实施方案
本公开提供了与MerTK特异性结合的单价抗MerTK抗体。在一些方面，本公开的单价抗MerTK抗体包含IgG的单条重链和单条轻链，但不包含二聚化的Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含含有野生型IgG Fc氨基酸序列的抗MerTK抗体重链。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含抗MerTK抗体重链，所述重链包含具有野生型IgG1 Fc氨基酸序列的野生型IgG1 Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含抗MerTK抗体重链，所述重链包含具有LALAPS氨基酸取代的IgG Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含抗MerTK抗体重链，所述重链包含具有LALAPS氨基酸取代的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含抗MerTK抗体重链，所述重链包含具有LALAPS氨基酸取代的IgG4 Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含抗MerTK抗体重链，所述重链包含具有NSLF氨基酸取代的IgG Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含抗MerTK抗体重链，所述重链包含具有NSLF氨基酸取代的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含抗MerTK抗体重链，所述重链包含具有NSLF氨基酸取代的IgG4 Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含抗MerTK抗体重链，所述重链包含具有上述任何氨基酸取代并且还包含S228P氨基酸取代的IgG4 Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含：包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链；包含SEQ IDNO：18的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链；或包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列的重链和包含SEQID NO：26的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含：包含SEQ ID NO：17的氨基酸1-449的重链和包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：18的氨基酸1-449的重链和包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：19的氨基酸1-449的重链和包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：20的氨基酸1-446的重链和包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：22的氨基酸1-448的重链和包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：23的氨基酸1-448的重链和包含SEQID NO：26的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：24的氨基酸1-448的重链和包含SEQ IDNO：26的氨基酸序列的轻链；或包含SEQ ID NO：25的氨基酸1-445的重链和包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链
在一些方面，本公开的单价抗MerTK抗体包含IgG的单条重链和单条轻链，并且还包含IgG的二聚化Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含：包含SEQ IDNO：29的氨基酸序列的重链，包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：40的氨基酸序列的Fc；包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列的重链，包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列的Fc；包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的重链，包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：42的氨基酸序列的Fc；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的重链，包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链和包含SEQ IDNO：43的氨基酸序列的Fc；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的重链，包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：44的氨基酸序列的Fc；包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链，包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：40的氨基酸序列的Fc；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链，包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列的Fc；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的重链，包含SEQ IDNO：26的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：42的氨基酸序列的Fc；包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链，包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：43的氨基酸序列的Fc；或包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列的重链，包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：44的氨基酸序列的Fc。
在一些方面，本公开的单价抗MerTK抗体包含IgG的单条重链和单条轻链，并且还包含IgG的二聚化Fc区。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体包含：包含SEQ IDNO：29的氨基酸1-454的重链，包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：40的氨基酸1-226的Fc；包含SEQ ID NO：30的氨基酸1-449的重链，包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：41的氨基酸1-226的Fc；包含SEQ ID NO：31的氨基酸1-449的重链，包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：42的氨基酸1-226的Fc；包含SEQ ID NO：32的氨基酸1-446的重链，包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：43的氨基酸1-228的Fc；包含SEQ ID NO：33的氨基酸1-446的重链，包含SEQ IDNO：21的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：44的氨基酸1-228的Fc；包含SEQ ID NO：34的氨基酸1-448的重链，包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：40的氨基酸1-226的Fc；包含SEQ ID NO：35的氨基酸1-448的重链，包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：41的氨基酸1-226的Fc；包含SEQ ID NO：36的氨基酸1-448的重链，包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：42的氨基酸1-226的Fc；包含SEQ ID NO：37的氨基酸1-445的重链，包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链和包含SEQID NO：43的氨基酸1-228的Fc；或包含SEQ ID NO：38的氨基酸1-445的重链，包含SEQ IDNO：26的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：44的氨基酸1-228的Fc。
在一些实施方案中，根据任何上述实施方案的单价抗MerTK抗体可以单独地或组合地并入任何特征，如在以下部分1-7中所述：
(1)抗MerTK抗体结合亲和力
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，抗体的解离常数(KD)＜1μM、＜100nM、＜10nM、＜1nM、＜0.1nM、＜0.01nM或＜0.001nM(例如，10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。解离常数可以通过任何分析技术确定，包括任何生物化学或生物物理学技术，诸如ELISA、表面等离子体共振(SPR)、生物层干涉测量法(参见，例如ForteBio的Octet系统)、等温滴定量热法(ITC)、差示扫描量热法(DSC)、圆二色性(CD)、停流分析和比色或荧光蛋白溶解分析。在一个实施方案中，通过放射性标记的抗原结合测定(RIA)测量Kd。在一些实施方案中，用感兴趣的抗体的Fab型式及其抗原进行RIA，例如如Chen等人J.Mol.Biol.293：865-881(1999))中所述。在一些实施方案中，KD使用BIACORE表面等离子共振测定测量，例如，使用BIACORE-2000或BIACORE-3000(BIAcore，Inc.，Piscataway，NJ)的测定在25℃下用固定化抗原CM5芯片以～10个响应单位(RU)进行。在一些实施方案中，KD使用单价抗体(例如，Fab)或全长抗体确定。在一些实施方案中，KD使用单价形式的全长抗体确定。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体与人MerTK结合，其中与人MerTK结合的KD为约1.4nM至约81nM。在一些实施方案中，抗MerTK抗体与cyno MerTK结合，其中与cynoMerTK结合的KD为约1.6nM至约107nM。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体与鼠MerTK结合，其中与鼠MerTK结合的KD为约30nM至约186nM。
(2)抗体片段
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，所述抗体是抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab′、Fab′-SH、F(ab′)2、Fv和scFv片段，以及下面描述的其他片段。对于某些抗体片段的综述，参见Hudson等人，Nat.Med.9：129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如WO 93/16185；以及美国专利号5571894和5587458。关于包含补救受体结合表位残基并具有增加的体内半衰期的Fab和F(ab′)2片段的讨论，参见美国专利号5869046。
双抗体为具有可以为二价的或双特异性的两个抗原结合位点的抗体片段。参见，例如EP404097；WO 1993/01161；Hudson等人Nat.Med.9：129-134(2003)。Hudson等人Nat.Med.9：129-134(2003)也描述了三链抗体和四链抗体。单结构域抗体为包含抗体的所有或一部分重链可变结构域或所有或一部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些实施方案中，单结构域抗体是人单结构域抗体(参见，例如美国专利号6248516)。
抗体片段可以通过各种技术制备，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及通过重组宿主细胞(例如，大肠杆菌(E.coli)或噬菌体)产生，如本文所述。
(3)嵌合抗体和人源化抗体
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，所述抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体例如在美国专利号4816567中有描述。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物诸如猴子的可变区)和人恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体是“类别转换”抗体，其中所述类别或亚类已经从亲本抗体的类别发生改变。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。通常，非人抗体被人源化以减少对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。在某些实施方案中，人源化抗体在人中基本上是非免疫原性的。在某些实施方案中，人源化抗体对靶标具有与来自人源化抗体所来源的另一物种的抗体基本相同的亲和力。参见，例如，美国专利号5530101、5693761、5693762和5585089。在某些实施方案中，鉴定了可以修饰而不削弱抗原结合结构域的天然亲和力同时降低其免疫原性的抗体可变结构域的氨基酸。参见，例如美国专利号5766886和5869619。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR(或其部分)源自非人抗体，而FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如HVR残基所来源的抗体)的对应残基取代，例如以恢复或提高抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法例如在Almagro等人Front.Biosci.13：161 9-1633(2008)中有描述，并且例如在美国专利号5821337、7527791、6982321和7087409中有进一步描述。可以用于人源化的人框架区包括但不限于：使用“最佳拟合(best-fit)”方法选择的框架区(参见，例如，Sims等人J.Immunol.151：2296(1993))；源自轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见，例如，Car ter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：4285(1992)；和Presta等人，J.Immunol.151：2623(1993))；人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见，例如，Almagro和Fransson Front.Biosci.13：1619-1633(2008))；以及源自筛选FR文库的框架区(参见，例如，Baca等人J.Biol.Chem.272：10678-10684(1997)和Rosok等人J.Biol.Chem.271：22611-22618(1996))。
(4)人抗体
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，所述抗体是人抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人抗体。人抗体在van Dijk等人Curr.Opin.Pharmacol.5：368-74(2001)和Lonberg Curr.Opin.Immunol.20：450-459(2008)中有总体描述。
可以通过将免疫原施用于已被改性以产生对抗原激发应答的完整人抗体或具有人可变区的完整抗体的转基因动物来制备人抗体。可以工程改造具有人Ig基因座大片段的小鼠抗体产生缺陷的小鼠品系，预期此类小鼠在不存在小鼠抗体的情况下将产生人抗体。大的人Ig片段可以保持大的可变基因多样性以及对抗体产生和表达的适当调控。通过利用小鼠机制进行抗体多样化和选择以及缺乏对人蛋白质的免疫耐受性，在这些小鼠品系中复制的人抗体组库可产生针对任何感兴趣的抗原(包括人抗原)的高亲和力全人抗体。使用杂交瘤技术，可以产生和选择具有期望特异性的抗原特异性人MAb。在美国专利号5545807、EP546073和EP 546073中描述了某些示例性方法。还参见，例如描述XENOMOUSETM技术的美国专利号6075181和6150584；描述技术的美国专利号5770429；描述K-M/>技术的美国专利号7041870，以及描述/>技术的美国专利申请公开号US2007/0061900。来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区可以被进一步修饰，例如，通过与不同的人恒定区组合。
也可以通过基于杂交瘤的方法来制备人抗体。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异骨髓瘤细胞系。(参见，例如Kozbor J.Immunol.133：3001(1984)和Boemer等人J.Immunol.147：86(1991))。Li等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103：3557-3562(2006)也描述了经由人B细胞杂交瘤技术生成的人抗体。另外的方法包括例如美国专利号7189826(描述从杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)中描述的方法。人杂交瘤技术(三源杂交瘤技术)也在Vollmers等人Histology and Histopathology 20(3)：927-937(2005)及Vollmers等人Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology27(3)：185-91(2005)中有描述。也可通过分离选自来源于人的噬菌体展示文库的Fv克隆的可变结构域序列来产生人抗体。然后此类可变结构域序列可与期望的人恒定结构域组合。从抗体文库选择人抗体的技术如下所述。
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，抗体是通过体外方法和/或针对具有一种或多种期望活性的抗体筛选组合文库分离的人抗体。合适的实例包括但不限于噬菌体展示(CAT、Morphosys、Dyax、Biosite/Medarex、Xoma、Symphogen、Alexion(原名Proliferon)、Affimed)、核糖体展示(CAT)、酵母展示(Adimab)等。在某些噬菌体展示方法中，可以通过聚合酶链式反应(PCR)单独克隆VH和VL基因组库，并在噬菌体文库中随机重组，然后可以筛选噬菌体文库中的抗原结合噬菌体，如Winter等人Ann.Rev.Immunol.12：433-455(1994)中所述。例如，本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库和筛选具有所需结合特性的抗体的此类文库。还参见Sidhu等人J.Mol.Biol.338(2)：299-310，2004；Lee等人J.Mol.Biol.340(5)：1073-1093，2004；Fellouse Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34)：12467-12472(2004)；及Lee等人J.Immunol.Methods284(-2)：119-132(2004)。噬菌体通常以单链Fv(scFv)片段或以Fab片段展示抗体片段。来自免疫源的文库给免疫原提供高亲和力抗体而不需要构建杂交瘤。可替代地，可以克隆原初组库(例如，来自人)以对广泛的非自身和自身抗原提供抗体单一来源，而无需任何免疫，如Griffiths等人EMBO J.12：725-734(1993)所述。最后，也可通过由干细胞克隆未重排的V基因区段并使用包含随机序列的PCR引物以合成方式制备原初文库，以编码高变HVR3区并且实现体外重排，如Hoogcnboom等人J.Mol.Biol.，227：381-388，1992中所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括，例如：美国专利号5750373及美国专利公开号2007/0292936和2009/0002360。本文认为从人抗体文库分离的抗体是人抗体或人抗体片段。
(5)包括Fc区的恒定区
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，所述抗体包含Fc。在一些实施方案中，Fc是人IgG1、IgG2、IgG3和/或IgG4同种型。在一些实施方案中，抗体属于IgG类、IgM类或IgA类。
在本文提供的任何抗体的某些实施方案中，所述抗体具有IgG2同种型。在一些实施方案中，抗体含有人IgG2恒定区。在一些实施方案中，人IgG2恒定区包括Fc区。在一些实施方案中，抗体诱导所述一种或多种MerTK活性或独立于与Fc受体的结合。在一些实施方案中，抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，抑制性Fc受体是抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。
在本文提供的任何抗体的某些实施方案中，所述抗体具有IgG1同种型。在一些实施方案中，抗体含有小鼠IgG1恒定区。在一些实施方案中，抗体含有人IgG1恒定区。在一些实施方案中，人IgG1恒定区包括Fc区。在一些实施方案中，抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，抑制性Fc受体是抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。
在本文提供的任何抗体的某些实施方案中，所述抗体具有IgG4同种型。在一些实施方案中，抗体含有人IgG4恒定区。在一些实施方案中，人IgG4恒定区包括Fc区。在一些实施方案中，抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，抑制性Fc受体是抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。
在本文提供的任何抗体的某些实施方案中，所述抗体具有杂交IgG2/4同种型。在一些实施方案中，所述抗体包括包含根据人IgG2的EU编号的氨基酸118-260和根据人IgG4的EU编号的氨基酸261-447的氨基酸序列(WO 1997/11971；WO 2007/106585)。
在一些实施方案中，所述Fc区与包含不包含氨基酸取代的Fc区的相应抗体相比，在不活化补体的情况下增加聚集。在一些实施方案中，所述抗体诱导由抗体特异性结合的靶标的一种或多种活性。在一些实施方案中，所述抗体与MerTK结合。
还可能需要修饰本公开的抗MerTK抗体以改变效应子功能和/或增加抗体的血清半衰期。举例来说，恒定区上的Fc受体结合位点可被修饰或突变以去除或降低与某些Fc受体(诸如FcγRI、FcγRII和/或FcγRIII)的结合亲和力，以降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在一些实施方案中，通过去除抗体Fc区(例如，IgG的CH2结构域中)的N-糖基化来削弱效应子功能。在一些实施方案中，通过修饰人IgG的区域诸如233-236、297和/或327-331来削弱效应子功能，如WO 99/58572和Armour等人Molecular Immunology 40：585-593(2003)；Reddy等人J.Immunology 164：1925-1933(2000)中所述。在其他实施方案中，还可能需要修饰本公开的抗MerTK抗体以改变效应子功能，以增加对含有ITIM的FcgRIIb(CD32b)的发现选择性，从而增加MerTK抗体在相邻细胞上的聚集，而不活化体液应答，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用。
举例来说，为了延长抗体的血清半衰期，可将补救受体结合表位并入至抗体(尤其抗体片段)中，如美国专利5739277中所述。如本文所用，术语“补救受体结舍表位”是指IgG分子(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc区的表位，其负责延长IgG分子的体内血清半衰期。其他氨基酸序列修饰。
(6)抗体变体
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，考虑了抗体的氨基酸序列变体。例如，可能希望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物学特性。
(i)取代、插入和缺失变体
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体。抗体的氨基酸序列变体可以通过将适当的修改引入到编码抗体的核苷酸序列中或通过肽合成来制备。此类修改包括例如在抗体的氨基酸序列内残基的缺失和/或插入和/或取代。
表A：氨基酸取代
通过选择对维持以下方面的影响显著不同的取代来实现抗体的生物学特性的实质性改变：(a)取代区域中多肽主链的结构(例如作为折叠或螺旋构象)，(b)分子在靶位点的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积。基于常见侧链性质将天然存在的残基分为以下各组：
(1)疏水性的：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性亲水性的：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性的：Asp、Glu；
(4)碱性的：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；和
(6)芳族的：Trp、Tyr、Phe。
例如，非保守性取代可牵涉将这些类别之一的成员交换为另一类别的成员。此类取代的残基可以被引入，例如引入到人抗体中与非人抗体同源的区域内，或引入到分子的非同源区内。
在对本文所述的多肽或抗体进行改变时，根据某些实施方案，可以考虑氨基酸的亲水指数。每种氨基酸都基于其疏水性和电荷特征分配了亲水指数。其为：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)：酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)：天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；和精氨酸(-4.5)。
亲水性氨基酸指数在赋予蛋白相互作用生物功能中的重要性在本领域中已得到理解。Kyte等人J.Mol.Biol.，157：105-131(1982)。已知某些氨基酸可以被具有相似亲水指数或评分的其他氨基酸取代，并且仍然保持相似的生物活性。在基于亲水指数进行改变时，在某些实施方案中，包括亲水指数在±2以内的氨基酸的取代。在某些实施方案中，包括在±1以内的那些，并且在某些实施方案中，包括在±0.5以内的那些。
本领域还应当理解，基于亲水性可以有效地进行类似氨基酸的取代，特别是在由此产生的生物功能性蛋白质或肽旨在用于免疫学实施方案中时，如在本发明的情况下。在某些实施方案中，蛋白质的最大局部平均亲水性(由其相邻氨基酸的亲水性决定)与其免疫原性和抗原性相关，即与蛋白质的生物学特性相关。
已为这些氨基酸残基分配以下亲水性值：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0±1)；天冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+3.0±1)；丝氨酸(+0.3)；天冬酰胺(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5+1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)和色氨酸(-3.4)。在基于相似的亲水性值进行改变时，在某些实施方案中，包括亲水性值在±2以内的氨基酸的取代，在某些实施方案中，包括在±1以内的那些，并且在某些实施方案中，包括在±0.5以内的那些。也可以基于亲水性从一级氨基酸序列鉴定表位。这些区域也称为“表位核心区”。
在上文提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中，每个HVR是未改变的。
氨基酸序列插入包括长度范围从一个残基到包含一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基端融合，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N-末端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括抗体的N端或C端与酶(例如，对于ADEPT)或增加抗体血清半衰期的多肽的融合物。
任何在HVR外部且不参与维持抗体的正确构象的半胱氨酸残基也可以通常用丝氨酸取代，以改善分子的氧化稳定性并防止异常交联。反之，可将一个或多个半胱氨酸键添加至抗体中以改善其稳定性(尤其在抗体是抗体片段(诸如Fv片段)的情形下)。
(ii)糖基化变体
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，改变抗体以增加或降低抗体糖基化的程度。可以通过改变氨基酸序列以使得创建或除去一个或多个糖基化位点来方便地实现对抗体的糖基化位点的添加或缺失。
抗体的糖基化通常是N-连接的或O-连接的。N连接是指碳水化合物部分与天冬酰胺残基的侧链连接。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X是除脯氨酸外的任一氨基酸)是碳水化合物部分与天冬酰胺侧链酶促连接的识别序列。因此，多肽中存在这些三肽序列中的任一者均可产生潜在糖基化位点。O-连接的糖基化是指糖N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种与羟基氨基酸的附连，所述羟基氨基酸最常见的是丝氨酸或苏氨酸，但是也可以使用5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸。
通过改变氨基酸序列使其含有上述三肽序列中的一个或多个(对于N-连接的糖基化位点)，可方便地将糖基化位点添加到抗体中。还可通过向原始抗体的序列添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基或用一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基进行取代来实现所述改变(对于O连接的糖基化位点)。
在抗体包含Fc区的情况中，可以改变与其连接的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含分支的双天线寡糖，其通常通过N-连键附接至根据Fc区的CH2结构域的Kabat编号的Asn297。寡糖可包括各种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及在双天线寡糖结构的“茎”中附接至GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中，可对本公开的抗体中的寡糖进行修饰以便产生具有某些改进特性的抗体变体。
在一个实施方案中，提供了抗体变体，其具有缺乏连接(直接或间接)于Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。参见，例如美国专利公开号2003/0157108和2004/0093621。与“脱岩藻糖基化”或“岩藻糖缺乏”抗体变体相关的出版物的实例包括：US 2003/0157108；US2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；Okazaki等人J.Mol.Biol.336：1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87：614(2004)。能够产生脱岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白质岩藻糖基化的Led 3 CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249：533-545(1986)；US 2003/0157108)，和敲除细胞系，诸如α-1，6-岩藻糖基转移酶基因、FUT8、敲除CHO细胞(参见例如，Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87：614(2004)和Kanda等人Biotechnol.Bioeng.94(4)：680-688(2006))。
(iii)经修饰的恒定区
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，抗体Fc是抗体Fc同种型和/或修饰。在一些实施方案中，抗体Fc同种型和/或修饰能够与Fcγ受体结合。
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，经修饰的抗体Fc是IgG1修饰的Fc。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含一个或多个修饰。例如，在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含一个或多个氨基酸取代(例如，相对于相同同种型的野生型Fc区)。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代选自N297A(Bolt S等人(1993)Eur J Immunol 23：403-411)、D265A(Shields等人(2001)R.J.Biol.Chem.276，6591-6604)、L234A、L235A(Hutchins等人(1995)Proc Natl Acad Sci USA，92：11980-11984；Alegre等人，(1994)Transplantation 57：1537-1543.31；Xu等人，(2000)Cell Immunol，200：16-26)、G237A(Alegre等人(1994)Transplantation 57：1537-1543.31；Xu等人(2000)Cell Immunol，200：16-26)、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E(McEarchern等人，(2007)Blood，109：1185-1192)、P331S(Sazinsky等人，(2008)Proc Natl Acad Sci USA 2008，105：20167-20172)、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T和/或T256E，其中氨基酸位置根据EU编号惯例。
在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的N297A突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的D265A和N297A突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的D270A突变。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含根据EU编号的L234A和L235A突变。在IgG1修饰的Fc的任一种的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的L234A和G237A突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的L234A、L235A和G237A突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的P238D、L328E、E233、G237D、H268D、P271G和A330R突变中的一个或多个(包括全部)。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的S267E/L328F突变中的一个或多个。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的P238D、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G和A330R突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的P238D、L328E、G237D、H268D、P271G和A330R突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的P238D、S267E、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G和A330R突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的P238D、S267E、L328E、G237D、H268D、P271G和A330R突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的C226S、C229S、E233P、L234V和L235A突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的L234F、L235E和P331S突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的S267E和L328F突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的N325S和L328F突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的S267E突变。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含用具有κ轻链的IgG2的CH1和铰链区(根据EU编号的IgG2的氨基酸118-230)取代IgG1的恒定重链1(CH1)和铰链区。
在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包括两个或更多个氨基酸取代，与具有不包含所述两个或更多个氨基酸取代的Fc区的相应抗体相比，所述取代增加抗体聚集而不活化补体。因此，在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，IgG1修饰的Fc是包含Fc区的抗体，其中所述抗体包含在位置E430G处的氨基酸取代和在Fc区中在选自以下的残基位置处的一个或多个氨基酸取代：根据EU编号的L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S及其任何组合。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含在根据EU编号的位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含在根据EU编号的位置E430G和P331S处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含在根据EU编号的位置E430G和K322A处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含在根据EU编号的位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含在根据EU编号的位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含在根据EU编号的位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含在根据EU编号的位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代。
在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，本文的IgG1修饰的Fc还可包含以下，可与以下组合：根据EU编号惯例的A330L突变(Lazar等人Proc Natl Acad Sci USA，103：4005-4010(2006))，或L234F、L235E和/或P331S突变中的一个或多个(Sazinsky等人ProcNatl Acad Sci USA，105：20167-20172(2008))，以消除补体活化。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，IgG1修饰的Fc还可包含根据EU编号的A330L、A330S、L234F、L235E和/或P331S中的一种或多种。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，IgG1修饰的Fc还可包含一个或多个突变以提高抗体在人血清中的半衰期(例如，根据EU编号惯例的M252Y、S254T和T256E突变中的一个或多个(包括全部))。在任何IgG1修饰的Fc的一些实施方案中，IgG1修饰的Fc还可包含根据EU编号的E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440Y和/或S440W中的一种或多种。
本公开的其他方面涉及具有经修饰的恒定区(即，Fc区)的抗体。如果经工程改造以消除FcgR结合，则依赖于与FcgR受体结合以活化靶向受体的抗体可能丧失其激动剂活性(参见，例如Wilson等人Cancer Cell19：101-113(2011)；Armour等人Immunology 40：585-593(2003)；和White等人Cancer Cell27：138-148(2015))。因此，认为当抗体具有来自人IgG2同种型的Fc结构域(CHI和铰链区)或能够优先结合抑制性FcgRIIB r受体的另一类型的Fc结构域或其变体时，具有正确表位特异性的本公开的抗MerTK抗体可以以最小的副作用活化靶抗原。
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，经修饰的抗体Fc是IgG2修饰的Fc。在一些实施方案中，IgG2修饰的Fc包含一个或多个修饰。例如，在一些实施方案中，IgG2修饰的Fc包含一个或多个氨基酸取代(例如，相对于相同同种型的野生型Fc区)。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代选自根据EU编号惯例的V234A(Alegre等人Transplantation 57：1537-1543(1994)；Xu等人Cell Immunol，200：16-26(2000))；G237A(Cole等人Transplantation，68：563-571(1999))；H268Q、V309L、A330S、P331S(US 2007/0148167；Armour等人Eur J Immunol 29：2613-2624(1999)；Armour等人The Haematology Journal 1(增刊1)：27(2000)；Armour等人The Haematology Journal 1(增刊1)：27(2000))；C219S和/或C220S(White等人Cancer Cell 27，138-148(2015))；S267E、L328F(Chu等人Mol Immunol，45：3926-3933(2008))；及M252Y、S254T和/或T256E。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置V234A和G237A处的氨基酸取代。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置C219S或C220S处的氨基酸取代。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置A330S和P331S处的氨基酸取代。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置S267E和L328F处的氨基酸取代。
在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号惯例的C127S氨基酸取代(White等人，(2015)Cancer Cell 27，138-148；Lightle等人Protein Sci.19：753-762(2010)；和WO 2008/079246)。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，抗体具有IgG2同种型，其具有包含根据EU编号惯例的C214S氨基酸取代的κ轻链恒定结构域(White等人CancerCell 27：138-148(2015)；Lightle等人Protein Sci.19：753-762(2010)；及WO 2008/079246)。
在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号惯例的C220S氨基酸取代。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，抗体具有IgG2同种型，其具有包含根据EU编号惯例的C214S氨基酸取代的κ轻链恒定结构域。
在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号惯例的C219S氨基酸取代。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，抗体具有IgG2同种型，其具有包含根据EU编号惯例的C214S氨基酸取代的κ轻链恒定结构域。
在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包括IgG2同种型重链恒定结构域1(CH1)和铰链区(White等人Cancer Cell27：138-148(2015))。在任何IgG2修饰的Fc的某些实施方案中，IgG2同种型CH1和铰链区包含根据EU编号的氨基酸序列118-230。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，抗体Fc区包含根据EU编号惯例的S267E氨基酸取代、L328F氨基酸取代或两者，和/或N297A或N297Q氨基酸取代。
在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc还包含根据EU编号在位置E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440Y和S440W处的一个或多个氨基酸取代。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc还可包含一个或多个突变以提高抗体在人血清中的半衰期(例如，根据EU编号惯例的M252Y、S254T和T256E突变中的一个或多个(包括全部))。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc还可包含A330S和P331S。
在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc是IgG2/4杂交Fc。在一些实施方案中，IgG2/4杂交Fc包含IgG2 aa 118至260和IgG4 aa261至447。在任何IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置H268Q、V309L、A330S和P331S处的一个或多个氨基酸取代。
在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含选自以下的一个或多个另外的氨基酸取代：根据EU编号的A330L、L234F、L235E或P331S；及其任何组合。
在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的某些实施方案中，Fc包含在选自以下的残基位置处的一个或多个氨基酸取代：根据EU编号的C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y及其任何组合。在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代。在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430G和P331S处的氨基酸取代。在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430G和K322A处的氨基酸取代。在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代。在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430G、K322A、A330S和P33 1S处的氨基酸取代。在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代。在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代。在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置S267E和L328F处的氨基酸取代。在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置C127S处的氨基酸取代。在任何IgG1和/或IgG2修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E345R、E430G和S440Y处的氨基酸取代。
在本文提供的任何抗体的一些实施方案中，经修饰的抗体Fc是IgG4修饰的Fc。在一些实施方案中，IgG4修饰的Fc包含一个或多个修饰。例如，在一些实施方案中，IgG4修饰的Fc包含一个或多个氨基酸取代(例如，相对于相同同种型的野生型Fc区)。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代选自根据EU编号惯例的L235A、G237A、S229P、L236E(Reddy等人J Immunol 164：1925-1933(2000))、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T和/或T256E。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc还可包含根据EU编号惯例的L235A、G237A和E318A。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc还可包含根据EU编号惯例的S228P和L235E。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，IgG4修饰的Fc还可包含根据EU编号惯例的S267E和L328F。
在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，IgG4修饰的Fc包含以下，可与以下组合：根据EU编号惯例的S228P突变(Angal等人Mol Immunol.30：105-108(1993))和/或(Peters等人J Biol Chem.287(29)：24525-33(2012))中描述的一种或多种突变，以增强抗体稳定化。
在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，IgG4修饰的Fc还可包含一个或多个突变以提高抗体在人血清中的半衰期(例如，根据EU编号惯例的M252Y、S254T和T256E突变中的一个或多个(包括全部))。
在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的L235E。在任何IgG4修饰的Fc的某些实施方案中，Fc包含在选自以下的残基位置处的一个或多个氨基酸取代：根据EU编号的C127S、F234A、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、E345R、E430G、S440Y及其任何组合。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430G和P331S处的氨基酸取代。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430G和K322A处的氨基酸取代。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E430处的氨基酸取代。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc区包含在根据EU编号的位置E430G和K322A处的氨基酸取代。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置S267E和L328F处的氨基酸取代。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置C127S处的氨基酸取代。在任何IgG4修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含在根据EU编号的位置E345R、E430G和S440Y处的氨基酸取代。
(7)其他抗体修饰
在任何抗体的一些实施方案中，抗体是衍生物。术语“衍生物”是指包括除了氨基酸(或核酸)的插入、缺失或取代之外的化学修饰的分子。在某些实施方案中，衍生物包含共价修饰，包括但不限于与聚合物、脂质或其他有机部分或无机部分的化学键合。在某些实施方案中，化学修饰的抗原结合蛋白可以具有比未化学修饰的抗原结合蛋白更长的循环半衰期。在某些实施方案中，化学修饰的抗原结合蛋白可具有针对期望的细胞、组织和/或器官改善的靶向能力。在一些实施方案中，将衍生的抗原结合蛋白共价修饰以包括一个或多个水溶性聚合物附接物，包括但不限于聚乙二醇、聚氧乙二醇或聚丙二醇。参见例如，美国专利号4640835、4496689、4301144、4670417、4791192和4179337。在某些实施方案中，衍生的抗原结合蛋白包含一种或多种聚合物，包括但不限于单甲氧基-聚乙二醇、葡聚糖、纤维素、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1，3-二氧戊环、聚-1，3，6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)、聚-(N-乙烯基吡咯烷酮)-聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如，甘油)和聚乙烯醇，以及此类聚合物的混合物。
在某些实施方案中，衍生物用聚乙二醇(PEG)亚基共价修饰。在某些实施方案中，一种或多种水溶性聚合物键合在衍生物的一个或多个特定位置，例如氨基末端。在某些实施方案中，一种或多种水溶性聚合物随机附接至衍生物的一条或多条侧链。在某些实施方案中，PEG用于提高抗原结合蛋白的治疗能力。在某些实施方案中，PEG用于提高人源化抗体的治疗能力。例如在美国专利号6133426中讨论了某些此类方法，该专利出于任何目的特此通过引用并入本文。
肽类似物通常在制药业中用作具有与模板肽特性类似的非肽药物。这些类型的非肽化合物称为“肽类模拟物”或“肽模拟物”。Fauchere，J.Adv.Drug Res.，15：29(1986)；和Evans等人J.Med.Chem.，30：1229(1987)，其出于任何目的通过引用并入本文。此类化合物通常借助于计算机化分子建模来开发。结构上与治疗上有用的肽类似的肽类模拟物可用于产生相似的治疗效果。通常，肽模拟物在结构上类似于范例多肽(即，具有生物化学特性或药理学活性的多肽)，诸如人抗体，但是有一个或多个肽连键通过本领域熟知的方法任选地被选自以下的连键置换：-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-(顺式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-和-CH2SO-。在某些实施方案中，可以使用相同类型的D-氨基酸系统取代共有序列的一个或多个氨基酸(例如，用D-赖氨酸代替L-赖氨酸)以产生更稳定的肽。另外，包含共有序列或基本上相同的共有序列变型的受限肽可通过本领域已知的方法(Rizo和GieraschAnn.Rev.Biochem.，61：387(1992)，出于任何目的通过引用并入本文)；例如，通过添加能够形成使肽环化的分子内二硫桥的内部半胱氨酸残基来生成。
药物缀合牵涉将生物活性细胞毒性(抗癌)有效载荷或药物偶联至特异性靶向某一肿瘤标志物(例如理想地仅在肿瘤细胞中或肿瘤细胞上发现的多肽、)的抗体。抗体在体内追踪这些蛋白质并将自身附着至癌细胞表面。抗体和靶蛋白(抗原)之间的生物化学反应触发肿瘤细胞中的信号，然后该信号与细胞毒素一起吸收或内化抗体。ADC内化后，细胞毒性药物被释放并杀伤癌症。由于这种靶向，因此理想地相较于其他化学治疗剂所述药物具有较低的副作用且给出更宽的治疗窗。公开的缀合抗体的技术是本领域已知的(参见例如，Jane de Lartigue OncLive，2012年7月5日；ADC Review on antibody-drug conjugates；及Ducry等人Bioconjugate Chemistry 21(1)：5-13(2010)。
III.核酸、载体和宿主细胞
本公开的单价抗MerTK抗体可以使用重组方法和组合物产生，例如，如美国专利号4816567中所述。在一些实施方案中，提供了具有编码本公开的任何单价抗MerTK抗体的核苷酸序列的分离的核酸。此类核酸可以编码包含抗MerTK抗体的VL的氨基酸序列和/或包含抗MerTK抗体的VH的氨基酸序列(例如，抗体的轻链和/或重链)。在一些实施方案中，提供了包含此类核酸的一种或多种载体(例如，表达载体)。在一些实施方案中，还提供了包含此类核酸的宿主细胞。在一些实施方案中，宿主细胞包含(例如，已经用以下物质转导)：(1)包含编码包含抗体的VL的氨基酸序列和包含抗体的VH的氨基酸序列的核酸的载体，或(2)包含编码包含抗体的VL的氨基酸序列的核酸的第一载体和包含编码包含抗体的VH的氨基酸序列的核酸的第二载体。
在一些实施方案中，宿主细胞包含(例如，已经用以下物质转导)：(1)编码包含抗体轻链的氨基酸序列的核酸，其中所述轻链包含VL，和(2)编码包含抗体重链的氨基酸序列的核酸，其中所述重链包含VH，其中所述VL和所述VH形成与MerTK结合的抗原结合结构域。在一些实施方案中，宿主细胞包含(例如，已经用以下物质转导)：(1)编码包含抗体轻链的氨基酸序列的核酸，其中所述轻链包含VL，(2)编码包含抗体重链的氨基酸序列的核酸，其中所述重链包含VH，和(3)编码重链片段的核酸，其中所述重链不包含VH(例如，包含CH2和CH3结构域的重链片段)，其中所述VL和所述VH形成与MerTK结合的抗原结合结构域。核酸可以处于同一载体中或者可以处于不同载体中。
在一些实施方案中，宿主细胞是真核细胞，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴样细胞(例如，Y0、NS0、Sp20细胞)。本公开的宿主细胞还包括但不限于分离的细胞、体外培养的细胞和离体培养的细胞。
提供了制备本公开的单价抗MerTK抗体的方法。在一些实施方案中，所述方法包括在适于抗体表达的条件下培养包含编码单价抗MerTK抗体的核酸的本公开的宿主细胞。在一些实施方案中，随后从宿主细胞(或宿主细胞培养基)回收所述抗体。
为了重组产生本公开的单价抗MerTK抗体，分离编码抗MerTK抗体的核酸，并将其插入一个或多个载体中，用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。此类核酸可以使用常规方法容易地分离和测序(例如，通过使用能够与编码抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。
包含编码本公开的任何单价抗MerTK抗体或其细胞表面表达的片段或多肽(包括抗体)的核酸序列的合适载体包括但不限于克隆载体和表达载体。合适的克隆载体可以根据标准技术构建，或者可以选自本领域可获得的大量克隆载体。虽然所选择的克隆载体可以根据预期使用的宿主细胞而变化，但是有用的克隆载体通常具有自我复制的能力，可以具有特定限制性核酸内切酶的单一靶标，和/或可以携带可用于选择包含所述载体的克隆的标志物的基因。合适的实例包括质粒和细菌病毒，例如pUC18、pUC19、Bluescript(例如，pBS SK+)及其衍生物、mpl8、mpl9、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、噬菌体DNA和穿梭载体诸如pSA3和pAT28。这些和许多其他克隆载体可从商业供应商诸如BioRad、Strategene和Invitrogen获得。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适的宿主细胞包括原核或真核细胞。例如，本公开的单价抗MerTK抗体可以在细菌中产生，特别是当不需要糖基化和Fc效应子功能时。对于在细菌中抗体片段和多肽的表达(例如，美国专利号5648237、5789199和5840523。表达之后，可从细菌细胞浆的可溶级分中分离抗体并且可进行进一步纯化。
除原核生物外，真核微生物诸如丝状真菌或酵母也是编码抗体的载体的合适克隆宿主或表达宿主，包括其糖基化途径已经“人源化”的真菌和酵母菌株，导致产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体(例如，Gemgross Nat.Biotech.22：1409-1414(2004)；和Li等人Nat.Biotech.24：210-215(2006))。
用于表达糖基化抗体的合适的宿主细胞还可以源自多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已经鉴定了可与昆虫细胞联合使用、特别是用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞的多种杆状病毒株。植物细胞培养物也可用作宿主(例如，美国专利号5959177、6040498、6420548、7125978和6417429，描述了用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，适合于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例是SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人胚肾系(293或293细胞，如例如在Graham等人J.GenVirol.36：59(1977)中所述)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞尔托利氏细胞(TM4细胞，如例如在Mather，Biol.Reprod.23：243-251(1980)中所述)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；布法罗大鼠肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞，如例如在Mather等人Annals N.Y.Acad.Sci.383：44-68(1982)中所述；MRC 5细胞；和FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216(1980))；和骨髓瘤细胞系诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适合于产生抗体的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如，Yazaki和Wu，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo编辑，HumanaPress，Totowa，NJ)，第255-268页(2003)。
IV.药物组合物/制剂
本文提供了包含本公开的单价抗MerTK抗体和药学上可接受的载剂的药物组合物和/或药物制剂。
在一些实施方案中，药学上可接受的载剂优选在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒。用于体内施用的药物组合物和/或药物制剂可以是无菌的。这容易通过例如无菌滤膜过滤实现。
本文提供的药物组合物和/或药物制剂可用作例如用于治疗癌症的药物。
V.治疗性用途
如本文所公开的，本公开的单价抗MerTK抗体可用于治疗疾病和病症。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗患有癌症的个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本公开的单价抗MerTK抗体。
已经在各种肿瘤中观察到MerTK的异位或表达；MerTK的过表达和活化已牵涉淋巴样白血病、淋巴瘤、腺瘤、黑素瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌；并且已将MerTK过表达与转移相关联。(Schlegel等人，2013，J Clin Invest，123：2257-2267；Tworkoski等人，2013，Pigment Cell Melanoma，26：527-541；Yi等人，2017，Oncotarget，8：96656-96667；Linger等人，2013，Blood，122：1599-1609；Lee-Sherick等人，2013，Oncogene，32：5359-5368；Brandao等人，2013，Blood Cancer，3：e101；Xie等人，2015，Oncotarget，6：9206-9219；Shi等人，2018，J Hematology&Oncology，11：43)。因此，用本公开的抗MerTK抗体调节MerTK的活性是治疗癌症的有效手段。
在某些方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的单价抗MerTK抗体或包含本公开的单价抗MerTK抗体的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的单价抗MerTK抗体，其中所述单价抗MerTK抗体减少吞噬细胞的胞葬作用。
在一些实施方案中，癌症选自肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾脏癌、肾癌、白血病、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌、肝癌、宫颈癌、睾丸癌、鳞状细胞癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、腺瘤和成神经细胞瘤。在一些实施方案中，癌症选自多形性成胶质细胞瘤、膀胱癌和食道癌。在一些实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症可以是原发性肿瘤。在一些实施方案中，癌症可以是源自任何上述类型的癌症的第二部位处的转移性肿瘤。在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体可用于治疗有需要的受试者的癌症，其中所述癌症表达MerTK。
在一些实施方案中，本公开的单价抗MerTK抗体可以与一种或多种充当检查点抑制剂的治疗剂联合施用。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用至少一种与抑制性免疫检查点分子特异性结合的抗体，和/或另一种标准或研究性抗癌疗法。在一些实施方案中，抑制性检查点分子选自PD1、PD-L1和PD-L2。在一些实施方案中，与抑制性检查点分子特异性结合的所述至少一种抗体与本公开的单价抗MerTK抗体组合施用。
在一些实施方案中，与抑制性检查点分子特异性结合的所述至少一种抗体选自抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体和抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，受试者或个体是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯化动物(例如，牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如，人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在一些实施方案中，受试者或个体是人。
VI.制品
本文提供了包含本文所述的单价抗MerTK抗体的制品(例如，试剂盒)。制品可包括一个或多个含有本文所述的抗体的容器。容器可以是任何合适的包装，包括但不限于小瓶、瓶子、罐子、柔性包装(例如密封的Mylar或塑料袋)等。容器可以是单位剂量、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。
在一些实施方案中，试剂盒还可包括第二药剂。在一些实施方案中，第二药剂是药学上可接受的缓冲剂或稀释剂。在一些实施方案中，第二药剂是药物活性剂。
在任何制品的一些实施方案中，制品还包括根据本公开的方法使用的说明书。说明书通常包括关于用于预期治疗的剂量、给药时间表和施用途径的信息。在一些实施方案中，这些说明书包括根据本公开的任何方法施用本公开的分离的抗体(例如，本文所述的单价抗MerTK抗体)以治疗患有疾病、病症或损伤例如癌症的个体的描述。在一些实施方案中，说明书包括使用抗MerTK抗体和第二药剂(例如，第二药物活性剂)的说明书。
参考以下实施例将更充分地理解本公开。然而，不应将以下实施例解释为限制本公开的范围。本公开通篇的所有引用内容都特此通过引用明确地并入。
实施例
实施例1：His缀合的和鼠Fc缀合的MetTK多肽的产生
如下生成用于生成和表征本公开的抗MerTK抗体的含有聚His或TEVS/凝血酶/鼠IgG2a-Fc标记的融合蛋白的人、食蟹猴和鼠MerTK多肽。将编码人MerTK(SEQ ID NO：2)、食蟹猴MerTK(SEQ ID NO：3)和鼠MerTK(SEQ ID NO：4)的胞外结构域(ECD)的核酸各自克隆到含有编码异源信号肽的核酸以及含有聚His Fc标签或TEVS/凝血酶/鼠IgG2a Fc标签的哺乳动物表达载体中。
人MerTK、人MerTK胞外结构域、食蟹猴MerTK胞外结构域和鼠MerTK胞外结构域的氨基酸序列如下所示。
人MerTK氨基酸序列(SEQ ID NO：1)：
人MerTK ECD氨基酸序列(SEQ ID NO:2):
/>
食蟹猴MerTK ECD氨基酸序列(SEQ ID NO:3):
鼠MerTK ECD氨基酸序列(SEQ ID NO:4):
/>
将人、食蟹猴和鼠MerTK核酸融合构建体瞬时转染到HEK293细胞中。使用Mabselect树脂(GE Healthcare，目录号17519902)按照制造商的说明书从细胞的上清液中纯化重组融合多肽。另外，市售的DDDDK标记的人MerTK融合多肽(Sino Biological，Wayne，PA，目录号10298-HCCH)或人IgG1 Fc标记的鼠MerTK融合蛋白(R&D systems，Minneapolis，MA，目录号591-MR-100)也用于如下所述的抗MerTK抗体表征。
实施例2：过表达人和鼠MerTK的CHO细胞系的生成
如下制备过表达人MerTK和鼠MerTK的CHO细胞系。人MerTK开放阅读框(ORF)克隆慢病毒颗粒(目录号RC215289L4V)和小鼠MerTK ORF克隆慢病毒颗粒(目录号MR225392L4V)(Origene，Rockville，MD)(两者都是mGFP标记的)分别用于制备过表达人MerTK的CHO-K1和过表达鼠MerTK的CHO-K1稳定细胞系生成。
将CHO细胞在含有10％FBS(Gibco)的F12-K培养基(ATCC，目录号ATCC 30-2004)中培养直至>80％汇合。然后将细胞用胰蛋白酶缓冲液(0.25％EDTA/胰蛋白酶，Gibco，目录号25200056)解离并在用人或鼠MerTK慢病毒构建体转导前24小时以70-80％汇合度铺板在6孔板中。第二天，将细胞与慢病毒颗粒在4℃下孵育2小时，然后将板在37℃下在5％CO2中孵育。两天后，添加嘌呤霉素(Invivogen，San Diego，CA，目录号ant-pr-1)进行选择；将选择的嘌呤霉素抗性细胞在细胞回收冷冻培养基(Gibco，目录号12648010)中冷冻供随后使用。
为了对这些细胞系进行FACS分析，将如上所述生成的过表达人MerTK的CHO细胞(CHO-huMerTK OE细胞)和过表达小鼠MerTK的CHO细胞(CHO-muMerTK OE细胞)以1-2x105个细胞/孔铺板在96孔U形底板中，并与市售的小鼠抗人MerTK单克隆抗体(BioLegend，克隆：590H11G1E3，目录号367608，San Diego，CA)或市售的大鼠抗小鼠MerTK单克隆抗体(ThermoFisher，克隆：DS5MMER，目录号12-5751-82)在冰上孵育30分钟。将细胞用冰冷的FACS缓冲液(2％FBS+PBS)漂洗两次，然后与APC缀合的山羊抗小鼠抗体(JacksonImmunoResearch，West Grove，PA，目录号115-606-071)或山羊抗大鼠抗体(JacksonImmunoResearch，目录号112-606-071)在冰上孵育30分钟。二抗孵育后，用冰冷的FACS缓冲液洗涤细胞，然后重悬于最终体积为50-200μl的含有0.25μl/孔碘化丙啶(BD，目录号556463)的FACS缓冲液中。使用FACS CantoII系统(BD Biosciences)进行分析。
所得到的过表达(OE)人MerTK和鼠MerTK的CHO细胞系用于随后的研究以如下所述表征抗MerTK抗体。
实施例3：抗MerTK杂交瘤抗体的生成
进行以下实验以便生成抗MerTK杂交瘤。BALB/c小鼠(Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA)或MerTK敲除(KO)小鼠(Jackson Laboratories，BarHarbor，ME)每周两次通过皮下或腹膜内注射含有或不含佐剂的人、食蟹猴和小鼠MerTK的纯化胞外结构域多肽(如以上实施例1所述获得)进行免疫。4周内共注射8次。最后一次注射后三天，从小鼠收获脾脏和淋巴结用于生成杂交瘤细胞系。
分离来自免疫小鼠的脾脏和淋巴结的淋巴细胞，然后经由电融合(Hybrimmune，BTX，Holliston，MA)与P3X63Ag8.653(CRL-1580，美国模式培养物保藏中心，Rockville，MD)或SP2/mIL-6(CRL-2016，美国模式培养物保藏中心，Rockville，MD)小鼠骨髓瘤细胞融合，并在37℃、5％CO2下在Clonacell-HY培养基C(STEMCELL Technologies，Vancouver，BC，Canada，目录号03803)中孵育过夜。第二天，将融合的细胞离心并重悬于10ml含有抗小鼠IgG Fc-FITC(Jackson ImmunoResearch，West Grove，PA)的ClonaCell-HY培养基C中，然后与90ml含有HAT组分的基于甲基纤维素的ClonaCell-HY培养基D(STEMCELL Technologies，目录号03804)轻轻混合。将细胞铺板到Nunc OmniTrays(Thermo Fisher Scientific，Rochester，NY)中并使其在37℃、5％CO2下生长七天。然后选择荧光集落并使用Clonepix 2(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)转移到含有Clonacell-HY培养基E(STEMCELLTechnologies，目录号03805)的96孔板中。培养六天后，如下所述，通过FACS分析筛选杂交瘤的组织培养上清液结合人MerTK或小鼠MerTK的特异性。
实施例4：通过FACS筛选抗MerTK抗体杂交瘤上清液
筛选如上所述获得的杂交瘤培养物上清液结合各种细胞类型上的MerTK的能力，所述细胞类型包括稳定过表达人MerTK的CHO细胞(CHO-huMerTK OE细胞)或稳定过表达小鼠MerTK的CHO细胞(CHO-muMerTK OE细胞)(如上所述生成)和CHO亲本细胞；U937细胞(ATCCCRL-1593.2)、SK-MEL-5细胞(ATCC HTB-70)(内源性表达人MerTK)、J774A.1细胞(ATCCTIB-67)(内源性表达小鼠MerTK)和A375细胞(ATCC CRL-1619)。不表达或最小限度表达MerTK的THP-1细胞(ATCC TIB-202)在这些实验中用作不表达MerTK的阴性对照细胞。
为了筛选杂交瘤细胞培养上清液，利用多重FACS实验设计来确定抗MerTK抗体与这些多种细胞系的结合。简言之，将细胞用各种浓度和组合的CellTrace细胞增殖染料CFSE和Violet(ThermoFisher，分别目录号为C34554和目录号为34557)染色以产生独特条形码化的细胞群体。将每种条形码化细胞类型的70,000个细胞等分到96孔U形底板中并与50μl杂交瘤细胞培养上清液或5μg/ml市售的纯化小鼠抗人MerTK单克隆抗体(BioLegend，目录号367602；作为阳性抗MerTK抗体)在冰上孵育30分钟。在该初级抗MerTK杂交瘤上清液与各种表达MerTK的细胞类型孵育后，经由离心去除上清液，将细胞用175μl冰冷的FACS缓冲液(PBS+1％FBS+2mM EDTA)洗涤两次，然后将细胞进一步在冰上与抗小鼠IgG Fc-别藻蓝蛋白(APC)(Jackson Labs，目录号115-136-071)(1∶1000稀释)孵育20分钟。该二抗孵育后，用冰冷的FACS缓冲液再次洗涤细胞两次并重悬于最终体积为30μl的含有0.25μl/孔碘化丙啶(BD Biosciences，目录号556463)的FACS缓冲液中。使用FACS Canto系统(BDBiosciences)分析细胞上的结合强度，其中绘制分选门以排除死亡(即碘化丙啶阳性)细胞。确定每个测试的抗MerTK杂交瘤上清液中每个条形码化细胞群体上的APC平均荧光强度(MFI)的比率。
从该特定的杂交瘤上清液筛选中，鉴定与在亲本或阴性对照细胞类型上观察到的结合相比，在与稳定过表达或内源性表达人或小鼠MerTK的细胞的结合方面展示出大于2倍的差异(通过MFI确定)的抗MerTK杂交瘤克隆物。使用该筛选鉴定的抗MerTK抗体进一步如下表征。
实施例5：通过重组MerTK蛋白结合测定筛选抗MerTK抗体杂交瘤上清液
筛选如上所述获得的杂交瘤培养物上清液和与无关His标记的对照蛋白的结合相比，结合聚His标记的人、食蟹猴和小鼠MerTK(如实施例1所述制备)的能力。简言之，在4℃下用在包被缓冲液(0.05M碳酸盐缓冲液，pH9.6，Sigma，目录号C3041)中的1μg/ml人、食蟹猴或小鼠聚His标记的MerTK多肽包被96孔聚苯乙烯板过夜。然后用ELISA稀释剂(PBS+0.5％BSA+0.05％吐温20、)封闭包被的板一小时，并用300μl的PBST(PBS+0.05％吐温20，Thermo 28352)洗涤三次。向每个孔中添加杂交瘤细胞培养物上清液或两种市售的纯化小鼠抗人MerTK单克隆抗体(BioLegend目录号367602；R&D目录号MAB8912)(50μl/孔)。孵育30分钟后(室温，伴随振荡)，用300μl的PBST将板洗涤三次。将抗小鼠IgG Fc-HRP(JacksonImmunoresearch，目录号115-035-071)二抗在ELISA稀释剂中以1∶5000稀释，以50μl/孔添加到每个孔中，并在室温下振荡孵育30分钟。在最后一组洗涤(在PBST中3x300μl)后，向孔中添加50μl/孔的TMB底物(BioFx，目录号TMBW-1000-01)。5-10分钟后，用50μl/孔的终止溶液(BioFx，目录号BSTP-1000-01)淬灭反应。使用GEN5 2.04软件，用BioTek Synergy微孔板读数仪在650nm下检测淬灭的反应孔的吸光度。从该杂交瘤上清液筛选中，鉴定出在与重组MerTK的结合方面与背景相比展示出大于10倍差异的抗MerTK杂交瘤克隆物。使用该筛选鉴定的抗MerTK抗体进一步如下表征。
实施例6：抗MerTK抗体的分子克隆
来自上述杂交瘤的抗MerTK抗体如下亚克隆。收获5x105个杂交瘤细胞并用PBS洗涤，然后将细胞沉淀在干冰中快速冷冻并储存在-20℃。使用RNeasy Mini试剂盒(QIAGEN，目录号74104)按照制造商的方案提取总RNA。使用Clontech的SMARTer RACE 5’/3’试剂盒(Takara Bio USA，目录号634859)按照制造商的方案生成cDNA。使用RACE试剂盒中提供的5’UPM引物和识别重链和轻链恒定区的反向引物，通过降落PCR单独克隆可变重链和轻链免疫球蛋白区。将所得到的PCR产物纯化并连接到pCR2.1-TOPO克隆载体(TOPO TA克隆试剂盒，Invitrogen目录号450641)中并转化到大肠杆菌(E.coli)细胞中。分离转化的集落，并且对每个相应的杂交瘤细胞系的可变重链(VH)和可变轻链(VL)核酸进行测序。在序列确定后，使用含有核酸内切酶限制位点的引物通过PCR扩增可变重链区和可变轻链区，然后亚克隆到编码人IgG1-Fc-LALAPS(人IgG1 Fc，包含EU编号的氨基酸取代L234A、L235A和P331S)和IgGκ的pLEV-123(LakePharma，San Carlos，CA)哺乳动物表达载体中。如上所述获得的本公开的抗MerTK抗体包括抗MerTK抗体MTK-16、MTK-33和MTK-15。
实施例7：小鼠抗MERTK抗体的人源化和亲和力成熟
如下生成本公开的某些亲本小鼠抗MerTK抗体的人源化变体。
使非人抗体人源化的一种方法是将来自非人(例如，鼠)抗体的CDR移植到人抗体接受者框架上。此类CDR移植可导致人源化抗体对其靶标的亲和力的减弱或完全丧失，这是由于对其框架的干扰。因而，人构架中的某些氨基酸残基可能需要被来自鼠抗体构架的相应位置的氨基酸残基置换(称为回复突变)，以便恢复由于人源化引起的亲和力减弱或丧失。因此，必须确定在所选的人抗体种系接受者框架的背景下要置换的氨基酸残基，以便人源化抗体基本上保持功能和互补位。另外，为了良好的可制造性和下游开发，期望保持或改善的热稳定性和溶解性。
简言之，将待人源化的小鼠抗MerTK单克隆抗体的VH和VL氨基酸序列与取自IMGT(http：//www.imgt.org/)的人VL、VH、LJ和HJ功能性种系氨基酸序列进行比较。从这些分析中排除假基因和开放阅读框。对于每一种小鼠单克隆抗体(查询)，选择一个或两个最相似的VH和一个最相似的VL种系氨基酸序列，并与最相似的VJ和HJ基因组合，产生一个或两个人源化氨基酸序列。根据AbM定义来定义待移植到人框架上的CDR。
使用MOE(Molecular Operating Environment，Chemical Compu ting Group，Montreal，Canada)的BioMOE模块或抗体建模模块，使用查询和人源化氨基酸序列来创建Fv同源性模型。使用AMBER10：EHT力场分析进行整个抗体同源性建模过程中的能量最小化。基于获得的Fv同源性模型，通过MOE提供的评分指标计算、分析和分类分子描述符，诸如VL和VH之间的相互作用能、基于坐标的等电点(3D pI)、疏水斑块和带电表面积。利用这些分子描述符将人源化单克隆抗体优先用于下游实验程序，包括蛋白质表达、纯化、结合亲和力研究和功能测定。
MOE的BioMOE模块提供工具即突变位点特性(Mutation Site Properties)，以将用于回复突变的潜在残基可视化和分类。在这个背景下，回复突变定义为氨基酸取代，氨基酸回复为置换人源化氨基酸序列的原始查询氨基酸序列。使用该工具，将原始查询(参考)与选择的人源化变体单独比较，以获得3D Fv同源性模型的一级氨基酸序列和3D结构。
参考(即，亲本)抗体和人源化变体之间的变化基于氨基酸类型差异、与CDR残基的相互作用潜力、VL/VH配对的影响潜力以及CDR中和附近疏水性和带电表面积的潜在变化来分类。
单独评价在CDR或VL/VH界面附近具有显著电荷差异或含有强H键相互作用的突变，并将显著破坏性突变回复为原始查询残基。
进行人源化抗MerTK抗体MTK-33和MTK-16的亲和力成熟。简言之，重链或轻链中的某些氨基酸残基被选择性诱变，并且通过附加轮的筛选来选择结合改善的突变体。该方法同时改善了特异性、物种交叉反应性和可开发性特征。本文所述的亲和力成熟的抗MerTK抗体的表征包括在Carterra LSA上的SPR亲和力测量和对人巨噬细胞的胞葬作用阻断测定。在多轮亲和力成熟后，获得具有期望的亲和力的抗MerTK抗体。
本公开的抗MerTK抗体的可变重链(VH)和可变轻链(VL)的氨基酸序列提供于下表1中。在表1中，亲本小鼠抗MerTK抗体包括MTK-15、MTK-16和MTK-33；MTK-16和MTK-33的人源化变体和亲和力成熟变体分别是MTK-16.2和MTK-33.11。(参见国际专利申请序列号PCT/US2020/064640(WO 2021/119508))。在表1中，每条抗体链中的高变区(HVR)加下划线。
表1
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实施例8：包含各种Fc区的本公开的抗MerTK抗体
将重链抗体可变序列引入各个IgG Fc区中：野生型人IgG1；包含LALAPS修饰的人IgG1(L234A，L235A，P331S；EU编号)；包含NSLF的人IgG1(N325S、L328F；EU编号)；和野生型人IgG4。将轻链抗体可变序列引入人IgG轻链恒定区。所得到的抗MerTK抗体序列提供于下表2中：
表2
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上表2还包括抗PDL1抗体的氨基酸序列，所述抗体包含来自抗PDL1抗体阿替利珠单抗的重链可变区和轻链可变区，在本文中分别包含人IgG1 Fc LALAPS和人IgG轻链。
实施例9：抗MerTK抗体的产生
抗MerTK杂交瘤克隆在无血清杂交瘤培养基中培养，并在Hamilton STAR平台(Hamilton Company，Reno，NV)上使用蛋白A尖端(Phynexus Inc，San Jose，CA)纯化上清液中的抗MerTK抗体。抗MerTK抗体还经由以下方式产生：将获自杂交瘤的可变基因区直接克隆到重组表达质粒中以产生含有人Fc结构域(含有上述LALAPS氨基酸取代的人IgG1)的嵌合抗体。使用Tuna293TM方法(LakePharma，San Carlos，CA)，将HEK293细胞接种到摇瓶中，并使用无血清化学限定的培养基扩增。将表达质粒瞬时转染到细胞中，并且在7天后收获培养物上清液。通过离心和过滤澄清后，经由蛋白A色谱法纯化上清液中的抗MerTK抗体。
实施例10：单价抗MerTK抗体序列
表3示出了在Fc区中包含与Fc区异二聚化相关的“杵”氨基酸修饰的本公开的各种单价抗MerTK抗体重链氨基酸序列。在表3中，“杵”构型的IgG1和IgG4 Fc区修饰包括氨基酸取代T366W(EU编号)。某些IgG4构型还包括包含氨基酸取代S228P(EU编号)的Fc区铰链修饰以防止Fab臂交换(参见Silva等人，(2015)，J Biol Chem，290：5462-5469)。具体地说，huIgG4的野生型铰链区包含氨基酸序列ESKYGPPCPSCP(SEQ ID NO：45)，而IgG4铰链区的S228P氨基酸取代包含氨基酸序列ESKYGPPCPPCP(SEQ ID NO：46)。
表3
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/>
表4示出了在与本公开的单价抗MerTK抗体相关的Fc异二聚化中使用的包含“臼”氨基酸修饰的各种Fc区。在表4中，“臼”构型的IgG1和IgG4 Fc区修饰包含氨基酸取代T366S、L368A和Y407V(EU编号)。某些IgG4构型还包括包含氨基酸取代S228P(EU编号)的Fc区铰链修饰。
表4
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实施例11；单价抗MerTK抗体与CHO-人MerTK OE细胞和人巨噬细胞的结合活性
为了确定本公开的单价抗MerTK抗体是否与不同细胞类型结合，进行以下实验。
在人M-CSF的存在下人巨噬细胞从人单核细胞分化7天，产生M2c分化的人巨噬细胞。7天后，收获分化的人巨噬细胞(通过刮擦)，重悬于PBS中，并铺板在96孔板上备用。将过表达人MerTK的CHO细胞(CHO-huMerTK OE)或M2c分化的人巨噬细胞用Dylight650缀合的单价抗MerTK抗体或二价抗MerTK抗体(即，包含两条全长重链和两条全长轻链的抗MerTK抗体)在冰上染色30分钟。在这些研究中使用一系列抗体浓度以获得结合曲线。在这些研究中测试的所有抗体具有包含LALAPS突变的Fc区。将细胞固定，然后在BD FACS Canto II细胞仪上获取。使用FlowJo软件计算平均荧光强度(MFI)，并使用Prism软件计算Kd值。这些结果中的Kd值类似于EC50值，但是通过Prism软件由FACS分析生成的数据计算得到。较低的Kd值反映抗体与细胞的较高结合。
图2A示出单价(即，单臂)抗MerTK抗体MTK-16.2、单价抗MerTK抗体MTK-33.11、二价(即，全IgG)抗MerTK抗体MTK-16.2和二价抗MerTK抗体MTK-33.11在CHO-huPDL1 OE上的结合曲线。图2B示出单价抗MerTK抗体MTK-16.2、单价抗MerTK抗体MTK-33.11、二价抗MerTK抗体MTK-16.2和二价抗MerTK抗体MTK-33.11在M2c分化的人巨噬细胞上的结合曲线。在这些实验中使用单价抗PDL1抗体(Fc LALAPS)作为阴性对照。
下表5汇总了从上述FACS分析获得的Kd值(nM)。如图2A和图2B以及表5所示，单价抗MerTK抗体MTK-16.2和二价抗MerTK抗体MTK-16.2显示与CHO-huMerTK OE细胞的结合，具有在大约40-43nM范围内的相似亲和力。单价抗MerTK抗体MTK-16.2和二价抗MerTK抗体MTK-16.2显示与M2c分化的人巨噬细胞的同等结合，亲和力分别为大约78nM和52nM，如通过该测定所测量的。这些结果指示抗MerTK抗体MTK-16.2以相似的亲和力结合MerTK，而不管该抗体是单价的还是二价的。
与单价抗MerTK抗体MTK-33.11相比，二价抗MerTK抗体MTK-33.11对CHO-huMerTKOE细胞和M2c分化的人巨噬细胞展示出更高的结合亲和力，与其单价形式相比，对CHO-huMerTK OE细胞展示出大约10倍的亲和力，对M2c分化的人巨噬细胞展示出大约5倍的亲和力。如所预期的，对照抗体单价抗PDL1不显示与CHO-huMerTK OE细胞的结合，但显示与M2c分化的人巨噬细胞的结合。
表5
实施例12：用单价抗MerTK抗体减少胞葬作用
如下评价本公开的单价抗MerTK抗体减少吞噬细胞(例如，人巨噬细胞)的胞葬作用的能力。如上所述，在人M-CSF的存在下人巨噬细胞从人单核细胞分化7天，以获得M2c分化的人巨噬细胞。7天后，收获M2c分化的人巨噬细胞(通过刮擦)，重悬于PBS中，并铺板在96孔板上。对于胞葬作用IC50测定，使细胞饥饿1小时，然后在37℃下向每个孔中添加抗MerTK抗体30分钟。
将Jurkat细胞用1μM星形孢菌素(SigmaAldrich)在37℃下处理3小时(以诱导凋亡)并用pHrodo(ThermoFisher)在室温下标记30分钟。用PBS洗涤后，将pHrodo标记的Jurkat细胞以1∶4的比率(1个巨噬细胞：4个Jurkat细胞)添加到含有人巨噬细胞的每个孔中保持1小时。将板用PBS洗涤，然后将细胞用APC缀合的抗人CD14在冰上于暗处染色30分钟。将细胞固定，然后在BD FACS Canto II细胞仪上获取。使用FlowJo软件分析数据。
在这些实验中，通过将pHrodo CD14双阳性细胞设置为分析门，然后将该精确门应用于所有样品来鉴定胞葬阳性巨噬细胞。使用单独用培养基培养的巨噬细胞建立基线胞葬作用水平，并将其设定为100％胞葬作用活性。按照在单独用培养基处理的细胞中观察到的胞葬作用相比于在用抗MerTK抗体处理的细胞中观察到的胞葬作用的百分比，计算相对胞葬作用水平。这些研究的结果示于图3和下表6中。
表6
如表6中所示，本公开的单价抗MerTK抗体能够减少M2c分化的人巨噬细胞的胞葬作用，单价抗MerTK抗体MTK-33.11和MTK-16.2的IC50分别为大约4.4nM和37.9nM。这些数据还显示单价抗MerTK抗体MTK-16.2和MTK-33.11与其二价抗体对应物相比展示出相对较弱的胞葬作用阻断活性；二价抗MTK-33.11抗体显示0.341nM的IC50值，而单价抗MerTK抗体MTK-33.11显示出约4.4nM的IC50值；此外，二价抗MTK-16.2抗体具有0.436nM的IC50值，而单价抗MerTK抗体MTK-16.2具有37.86nM的IC50值。如所预期的，单价抗PDL1抗体对胞葬作用没有显示出抑制活性(参见图3)。
这些数据显示本公开的单价抗MerTK抗体有效减少吞噬细胞的胞葬作用，尽管程度低于其二价对应物。
实施例13：单价抗MerTK抗体的pAKT活性
在不存在或存在MerTK配体Gas6的情况下，如下检查本公开的单价抗MerTK抗体对pAKT活性的影响。将M2c分化的人巨噬细胞(如上所述生成)用抗MerTK抗体(10μg/ml)在37℃下处理30分钟，然后添加200nM重组人Gas6或PBS。再孵育30分钟后，裂解细胞并使用均相时间分辨荧光(HTRF)测定分析细胞中与总AKT相比的pAKT水平。将pAKT信号相对于总AKT信号归一化以定量最终pAKT活性测定。这些研究的结果示于图4和表7中。
表7
如图4和上表7中所示，单价MerTK抗体MTK-16.2和MTK-33.11与其二价对应物相比在不存在MerTK配体Gas6时显示出pAKT/tAKT的较低倍数变化。该数据指示，与用本公开的二价抗MerTK抗体观察到的相比，本公开的单价抗MerTK抗体在不存在MerTK配体Gas6时在增加人巨噬细胞中的pAKT水平方面不太有效(例如，配体非依赖性pAKT活性)。抗MerTK抗体MTK-15充当有效增加pAKT活性的阳性对照抗体。
如上所述，Gas6是MerTK的配体并且在与MerTK相互作用时增加pAKT。本研究还比较了在MerTK配体Gas6存在下，本公开的单价与二价抗MerTK抗体对pAKT的影响。下表8示出了本公开的单价和二价抗MerTK抗体的huGas6介导的pAKT降低活性的IC50值。如表8所示，单价抗MerTK抗体MTK-16.2和MTK-33.11在Gas6的存在下对影响pAKT活性显示出比其二价对应物更高的IC50值。这些数据指示，与单价抗MerTK抗体相比，二价抗MerTK抗体在降低Gas6介导的pAKT活性方面更有效。
表8
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实施例14：单价抗MerTK抗体的结合动力学
使用Carterra LSA仪器评价本公开的单价抗MerTK抗体与人、食蟹猴和鼠MerTK的结合动力学。简言之，通过在10mM乙酸盐pH4.25(Carterra)中稀释至10μg/ml来制备抗MerTK抗体。使用单通道流动池，用100mM MES pH 5.5、100mM磺基-NHS、400mM EDC的1∶1∶1混合物(全部在MES pH 5.5中重构；各100μl在运行测定之前立即在小瓶中混合)注射7分钟来激活HC30传感器芯片(Carterra)。切换到多通道阵列流动池后，将抗体注射到96点阵列中的激活芯片上保持15分钟。像先前那样，在芯片的第二区块上点涂抗体的重复注射液。然后使用单通道流动池通过1M乙醇胺pH 8.5(Carterra)注射7分钟阻断芯片上剩余的未缀合的活性基团。
在用含有0.5mg/ml BSA(Sigma)的运行缓冲液(HBS-TE，Carterra)引发后，测试固定的抗MerTK抗体与几种形式的重组MerTK胞外结构域结合的能力，包括如上所述的人、食蟹猴和小鼠直向同源物的结合能力。通过使用单通道流动池在整个抗体阵列上注射每种分析物来生成亲和力的估计值。在运行缓冲液中制备MerTK分析物(人MerTK 1.2mM-4.9nM；食蟹猴和小鼠MerTK 3-1.2nM)的六份3倍连续稀释液，并从最低至最高浓度连续注射300秒。在每次注射2x 30秒的10mM甘氨酸pH2.5后在再生之前，解离300秒。在每个系列之间运行三个缓冲液空白(每个系列一种)。在注射全部三种MerTK的所有浓度后，进行重复组注射，使得全部三种的每种浓度以宽间隔的重复注射。使用NextGenKIT高通量动力学分析软件(Carterra)处理和分析数据。对于所有样品，重复注射几乎完全重叠，指示在运行期间表面没有降解。
然后由本公开的抗MerTK抗体的拟合的缔合和解离速率常数(k-on和k-off)计算平衡解离常数(KD)。一般来说，抗体的缔合特征复杂，并且不理想地与1∶1模型拟合；因此，下表9中汇总的KD值表示抗体和抗原之间比较的估计值。
表9
这些结果显示，对于测试与MerTK结合的单价或二价抗MerTK抗体没有观察到显著的亲和力差异，指示本公开的单价和二价抗MerTK抗体展示出单价结合动力学的特征。
实施例15：单价抗MerTK抗体治疗在MC38模型小鼠胂瘤模型中的作用
如下检查本公开的单价抗MerTK抗体延迟体内MC38肿瘤生长的能力。将MC38细胞皮下植入huMerTK敲入(KI)小鼠。当肿瘤大小达到大约80-100mm3体积时，用10mg/kg单价抗MerTK抗体MTK-33.11加上3mg/kg抗PDL1、3mg/kg单独的抗PDL1或10mg/kg对照抗体治疗小鼠，每周两次，持续三周。每周测量肿瘤体积三次。
图6显示与单独施用抗PDL1抗体观察到的肿瘤体积相比，抗PDL1抗体与二价抗MerTK抗体MTK-16.2或二价抗MerTK抗体MTK-33.11的组合显示出肿瘤体积的更大减小。数据指示，施用抗PDL1抗体与本公开的二价抗MerTK抗体的组合在减小体内肿瘤体积方面显示出更大的功效。
图7显示，与单独用抗PDL1抗体或用对照抗体治疗的小鼠中观察到的肿瘤生长速率相比，抗PDL1抗体与单价(即单臂)抗MerTK抗体即MTK-33.11抗体的组合降低小鼠的肿瘤生长速率。图8A、图8B和图8C示出每组(分别为对照抗体、抗PDL1抗体、抗PLD1抗体+单价抗MerTK抗体MTK-33.11)中单个小鼠的肿瘤生长。抗PDL1抗体与单价抗MerTK抗体MTK-33.11的组合治疗引起10只小鼠中有5只的肿瘤几乎完全消退，而单独的抗PDL1抗体治疗引起10只小鼠中有2只的肿瘤完全消退。这些结果显示本公开的单价抗MerTK抗体与抗PDL1抗体组合在抑制肿瘤生长方面比单独的抗PLD1抗体更有效。另外，这些结果显示本公开的单价抗MerTK抗体在减小体内肿瘤体积方面与它们的二价等价物和抗PDL1抗体组合使用时一样有效。
实施例16：某些单价抗MerTK抗体构型
下表10和表11提供了本公开的某些单价抗MetTK抗体构型，其中单价抗MerTK抗体不包含二聚化的Fc区。
表10
表11
下表12和表13提供了本公开的某些单价抗MetTK抗体构型，其中单价抗MerTK抗体包含异二聚化的Fc区。
表12
表13
实施例17：单价抗MerTK抗体治疗在MC38模型小鼠肿瘤模型中的作用
还在E0771小鼠肿瘤模型中评价单价抗MerTK抗体MTK-33.11与抗PDL1组合的作用。为huMerTK敲入(KI)小鼠皮下植入E0771细胞，然后在MC38模型中如以上实施例15所述用抗体治疗。
图9显示单价抗MerTK抗体MTK-33.11与抗PDL1治疗组合引起动物中减小的肿瘤体积与单独用抗-PDL1治疗的小鼠中观察到的相比减小更大。
这些结果显示本公开的单价抗MerTK抗体与抗PDL1抗体组合在抑制肿瘤生长方面比单独的抗PDL1抗体更有效。
序列表
<110> 艾利妥(ALECTOR LLC)
<120> 单价抗MERTK抗体及其使用方法
<130> 4503.019PC02
<150> US 63/211,323
<151> 2021-06-16
<150> US 63/365,815
<151> 2022-06-03
<160> 46
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 999
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人MerTK
<400> 1
Met Gly Pro Ala Pro Leu Pro Leu Leu Leu Gly Leu Phe Leu Pro Ala
1 5 10 15
Leu Trp Arg Arg Ala Ile Thr Glu Ala Arg Glu Glu Ala Lys Pro Tyr
20 25 30
Pro Leu Phe Pro Gly Pro Phe Pro Gly Ser Leu Gln Thr Asp His Thr
35 40 45
Pro Leu Leu Ser Leu Pro His Ala Ser Gly Tyr Gln Pro Ala Leu Met
50 55 60
Phe Ser Pro Thr Gln Pro Gly Arg Pro His Thr Gly Asn Val Ala Ile
65 70 75 80
Pro Gln Val Thr Ser Val Glu Ser Lys Pro Leu Pro Pro Leu Ala Phe
85 90 95
Lys His Thr Val Gly His Ile Ile Leu Ser Glu His Lys Gly Val Lys
100 105 110
Phe Asn Cys Ser Ile Ser Val Pro Asn Ile Tyr Gln Asp Thr Thr Ile
115 120 125
Ser Trp Trp Lys Asp Gly Lys Glu Leu Leu Gly Ala His His Ala Ile
130 135 140
Thr Gln Phe Tyr Pro Asp Asp Glu Val Thr Ala Ile Ile Ala Ser Phe
145 150 155 160
Ser Ile Thr Ser Val Gln Arg Ser Asp Asn Gly Ser Tyr Ile Cys Lys
165 170 175
Met Lys Ile Asn Asn Glu Glu Ile Val Ser Asp Pro Ile Tyr Ile Glu
180 185 190
Val Gln Gly Leu Pro His Phe Thr Lys Gln Pro Glu Ser Met Asn Val
195 200 205
Thr Arg Asn Thr Ala Phe Asn Leu Thr Cys Gln Ala Val Gly Pro Pro
210 215 220
Glu Pro Val Asn Ile Phe Trp Val Gln Asn Ser Ser Arg Val Asn Glu
225 230 235 240
Gln Pro Glu Lys Ser Pro Ser Val Leu Thr Val Pro Gly Leu Thr Glu
245 250 255
Met Ala Val Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Asp Lys Gly Leu Thr Val
260 265 270
Ser Lys Gly Val Gln Ile Asn Ile Lys Ala Ile Pro Ser Pro Pro Thr
275 280 285
Glu Val Ser Ile Arg Asn Ser Thr Ala His Ser Ile Leu Ile Ser Trp
290 295 300
Val Pro Gly Phe Asp Gly Tyr Ser Pro Phe Arg Asn Cys Ser Ile Gln
305 310 315 320
Val Lys Glu Ala Asp Pro Leu Ser Asn Gly Ser Val Met Ile Phe Asn
325 330 335
Thr Ser Ala Leu Pro His Leu Tyr Gln Ile Lys Gln Leu Gln Ala Leu
340 345 350
Ala Asn Tyr Ser Ile Gly Val Ser Cys Met Asn Glu Ile Gly Trp Ser
355 360 365
Ala Val Ser Pro Trp Ile Leu Ala Ser Thr Thr Glu Gly Ala Pro Ser
370 375 380
Val Ala Pro Leu Asn Val Thr Val Phe Leu Asn Glu Ser Ser Asp Asn
385 390 395 400
Val Asp Ile Arg Trp Met Lys Pro Pro Thr Lys Gln Gln Asp Gly Glu
405 410 415
Leu Val Gly Tyr Arg Ile Ser His Val Trp Gln Ser Ala Gly Ile Ser
420 425 430
Lys Glu Leu Leu Glu Glu Val Gly Gln Asn Gly Ser Arg Ala Arg Ile
435 440 445
Ser Val Gln Val His Asn Ala Thr Cys Thr Val Arg Ile Ala Ala Val
450 455 460
Thr Arg Gly Gly Val Gly Pro Phe Ser Asp Pro Val Lys Ile Phe Ile
465 470 475 480
Pro Ala His Gly Trp Val Asp Tyr Ala Pro Ser Ser Thr Pro Ala Pro
485 490 495
Gly Asn Ala Asp Pro Val Leu Ile Ile Phe Gly Cys Phe Cys Gly Phe
500 505 510
Ile Leu Ile Gly Leu Ile Leu Tyr Ile Ser Leu Ala Ile Arg Lys Arg
515 520 525
Val Gln Glu Thr Lys Phe Gly Asn Ala Phe Thr Glu Glu Asp Ser Glu
530 535 540
Leu Val Val Asn Tyr Ile Ala Lys Lys Ser Phe Cys Arg Arg Ala Ile
545 550 555 560
Glu Leu Thr Leu His Ser Leu Gly Val Ser Glu Glu Leu Gln Asn Lys
565 570 575
Leu Glu Asp Val Val Ile Asp Arg Asn Leu Leu Ile Leu Gly Lys Ile
580 585 590
Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly Ser Val Met Glu Gly Asn Leu Lys Gln
595 600 605
Glu Asp Gly Thr Ser Leu Lys Val Ala Val Lys Thr Met Lys Leu Asp
610 615 620
Asn Ser Ser Gln Arg Glu Ile Glu Glu Phe Leu Ser Glu Ala Ala Cys
625 630 635 640
Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Ile Arg Leu Leu Gly Val Cys
645 650 655
Ile Glu Met Ser Ser Gln Gly Ile Pro Lys Pro Met Val Ile Leu Pro
660 665 670
Phe Met Lys Tyr Gly Asp Leu His Thr Tyr Leu Leu Tyr Ser Arg Leu
675 680 685
Glu Thr Gly Pro Lys His Ile Pro Leu Gln Thr Leu Leu Lys Phe Met
690 695 700
Val Asp Ile Ala Leu Gly Met Glu Tyr Leu Ser Asn Arg Asn Phe Leu
705 710 715 720
His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Arg Asp Asp Met Thr
725 730 735
Val Cys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Lys Lys Ile Tyr Ser Gly Asp
740 745 750
Tyr Tyr Arg Gln Gly Arg Ile Ala Lys Met Pro Val Lys Trp Ile Ala
755 760 765
Ile Glu Ser Leu Ala Asp Arg Val Tyr Thr Ser Lys Ser Asp Val Trp
770 775 780
Ala Phe Gly Val Thr Met Trp Glu Ile Ala Thr Arg Gly Met Thr Pro
785 790 795 800
Tyr Pro Gly Val Gln Asn His Glu Met Tyr Asp Tyr Leu Leu His Gly
805 810 815
His Arg Leu Lys Gln Pro Glu Asp Cys Leu Asp Glu Leu Tyr Glu Ile
820 825 830
Met Tyr Ser Cys Trp Arg Thr Asp Pro Leu Asp Arg Pro Thr Phe Ser
835 840 845
Val Leu Arg Leu Gln Leu Glu Lys Leu Leu Glu Ser Leu Pro Asp Val
850 855 860
Arg Asn Gln Ala Asp Val Ile Tyr Val Asn Thr Gln Leu Leu Glu Ser
865 870 875 880
Ser Glu Gly Leu Ala Gln Gly Ser Thr Leu Ala Pro Leu Asp Leu Asn
885 890 895
Ile Asp Pro Asp Ser Ile Ile Ala Ser Cys Thr Pro Arg Ala Ala Ile
900 905 910
Ser Val Val Thr Ala Glu Val His Asp Ser Lys Pro His Glu Gly Arg
915 920 925
Tyr Ile Leu Asn Gly Gly Ser Glu Glu Trp Glu Asp Leu Thr Ser Ala
930 935 940
Pro Ser Ala Ala Val Thr Ala Glu Lys Asn Ser Val Leu Pro Gly Glu
945 950 955 960
Arg Leu Val Arg Asn Gly Val Ser Trp Ser His Ser Ser Met Leu Pro
965 970 975
Leu Gly Ser Ser Leu Pro Asp Glu Leu Leu Phe Ala Asp Asp Ser Ser
980 985 990
Glu Gly Ser Glu Val Leu Met
995
<210> 2
<211> 505
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人MerTK ECD
<400> 2
Met Gly Pro Ala Pro Leu Pro Leu Leu Leu Gly Leu Phe Leu Pro Ala
1 5 10 15
Leu Trp Arg Arg Ala Ile Thr Glu Ala Arg Glu Glu Ala Lys Pro Tyr
20 25 30
Pro Leu Phe Pro Gly Pro Phe Pro Gly Ser Leu Gln Thr Asp His Thr
35 40 45
Pro Leu Leu Ser Leu Pro His Ala Ser Gly Tyr Gln Pro Ala Leu Met
50 55 60
Phe Ser Pro Thr Gln Pro Gly Arg Pro His Thr Gly Asn Val Ala Ile
65 70 75 80
Pro Gln Val Thr Ser Val Glu Ser Lys Pro Leu Pro Pro Leu Ala Phe
85 90 95
Lys His Thr Val Gly His Ile Ile Leu Ser Glu His Lys Gly Val Lys
100 105 110
Phe Asn Cys Ser Ile Ser Val Pro Asn Ile Tyr Gln Asp Thr Thr Ile
115 120 125
Ser Trp Trp Lys Asp Gly Lys Glu Leu Leu Gly Ala His His Ala Ile
130 135 140
Thr Gln Phe Tyr Pro Asp Asp Glu Val Thr Ala Ile Ile Ala Ser Phe
145 150 155 160
Ser Ile Thr Ser Val Gln Arg Ser Asp Asn Gly Ser Tyr Ile Cys Lys
165 170 175
Met Lys Ile Asn Asn Glu Glu Ile Val Ser Asp Pro Ile Tyr Ile Glu
180 185 190
Val Gln Gly Leu Pro His Phe Thr Lys Gln Pro Glu Ser Met Asn Val
195 200 205
Thr Arg Asn Thr Ala Phe Asn Leu Thr Cys Gln Ala Val Gly Pro Pro
210 215 220
Glu Pro Val Asn Ile Phe Trp Val Gln Asn Ser Ser Arg Val Asn Glu
225 230 235 240
Gln Pro Glu Lys Ser Pro Ser Val Leu Thr Val Pro Gly Leu Thr Glu
245 250 255
Met Ala Val Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Asp Lys Gly Leu Thr Val
260 265 270
Ser Lys Gly Val Gln Ile Asn Ile Lys Ala Ile Pro Ser Pro Pro Thr
275 280 285
Glu Val Ser Ile Arg Asn Ser Thr Ala His Ser Ile Leu Ile Ser Trp
290 295 300
Val Pro Gly Phe Asp Gly Tyr Ser Pro Phe Arg Asn Cys Ser Ile Gln
305 310 315 320
Val Lys Glu Ala Asp Pro Leu Ser Asn Gly Ser Val Met Ile Phe Asn
325 330 335
Thr Ser Ala Leu Pro His Leu Tyr Gln Ile Lys Gln Leu Gln Ala Leu
340 345 350
Ala Asn Tyr Ser Ile Gly Val Ser Cys Met Asn Glu Ile Gly Trp Ser
355 360 365
Ala Val Ser Pro Trp Ile Leu Ala Ser Thr Thr Glu Gly Ala Pro Ser
370 375 380
Val Ala Pro Leu Asn Val Thr Val Phe Leu Asn Glu Ser Ser Asp Asn
385 390 395 400
Val Asp Ile Arg Trp Met Lys Pro Pro Thr Lys Gln Gln Asp Gly Glu
405 410 415
Leu Val Gly Tyr Arg Ile Ser His Val Trp Gln Ser Ala Gly Ile Ser
420 425 430
Lys Glu Leu Leu Glu Glu Val Gly Gln Asn Gly Ser Arg Ala Arg Ile
435 440 445
Ser Val Gln Val His Asn Ala Thr Cys Thr Val Arg Ile Ala Ala Val
450 455 460
Thr Arg Gly Gly Val Gly Pro Phe Ser Asp Pro Val Lys Ile Phe Ile
465 470 475 480
Pro Ala His Gly Trp Val Asp Tyr Ala Pro Ser Ser Thr Pro Ala Pro
485 490 495
Gly Asn Ala Asp Pro Val Leu Ile Ile
500 505
<210> 3
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 食蟹猴MerTK ECD
<400> 3
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1 5 10 15
Pro Ala Leu Trp Ser Arg Ala Ile Thr Glu Ala Arg Glu Glu Ala Lys
20 25 30
Pro Tyr Pro Leu Phe Pro Gly Pro Leu Pro Gly Ser Leu Gln Thr Asp
35 40 45
His Thr Ser Leu Leu Ser Leu Pro His Thr Ser Gly Tyr Gln Pro Ala
50 55 60
Leu Met Phe Ser Pro Thr Gln Pro Gly Arg Pro Tyr Thr Gly Asn Val
65 70 75 80
Ala Ile Pro Arg Val Thr Ser Ala Gly Ser Lys Leu Leu Pro Pro Leu
85 90 95
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100 105 110
Val Lys Phe Asn Cys Ser Ile Ser Val Pro Asn Ile Tyr Gln Asp Thr
115 120 125
Thr Ile Ser Trp Trp Lys Asp Gly Lys Glu Leu Leu Gly Ala His His
130 135 140
Ala Ile Thr Gln Phe Tyr Pro Asp Asp Glu Val Thr Ala Ile Ile Ala
145 150 155 160
Ser Phe Ser Ile Thr Ser Val Gln Arg Ser Asp Asn Gly Ser Tyr Ile
165 170 175
Cys Lys Met Lys Ile Asn Asn Glu Glu Ile Val Ser Asp Pro Ile Tyr
180 185 190
Ile Glu Val Gln Gly Leu Pro His Phe Thr Lys Gln Pro Glu Ser Met
195 200 205
Asn Val Thr Arg Asn Thr Ala Phe Asn Leu Thr Cys Gln Ala Val Gly
210 215 220
Pro Pro Glu Pro Val Asn Ile Phe Trp Val Gln Asn Ser Ser Arg Val
225 230 235 240
Asn Glu Gln Pro Glu Lys Ser Pro Ser Val Leu Thr Val Pro Gly Leu
245 250 255
Thr Glu Met Ala Val Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Asp Lys Gly Leu
260 265 270
Thr Val Ser Lys Gly Val Gln Ile Asn Ile Lys Ala Ile Pro Ser Pro
275 280 285
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290 295 300
Ser Trp Val Pro Gly Phe Asp Gly Tyr Ser Pro Phe Arg Asn Cys Ser
305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
Ala Leu Ala Asn Tyr Ser Ile Gly Val Ser Cys Met Asn Glu Ile Gly
355 360 365
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370 375 380
Pro Ser Val Ala Pro Leu Asn Val Thr Val Phe Leu Asn Glu Ser Arg
385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 鼠MerTK ECD
<400> 4
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Gly Lys Glu Leu Leu Gly Ala His His Ser Ile Thr Gln Phe Tyr Pro
130 135 140
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145 150 155 160
Gln Arg Ser Asp Asn Gly Ser Tyr Phe Cys Lys Met Lys Val Asn Asn
165 170 175
Arg Glu Ile Val Ser Asp Pro Ile Tyr Val Glu Val Gln Gly Leu Pro
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195 200 205
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210 215 220
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245 250 255
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<220>
<223> MTK-15重链可变区
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115
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15轻链可变区
<400> 6
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
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<220>
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20 25 30
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16轻链可变区
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2重链可变区
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2轻链可变区
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33重链可变区
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
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Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33轻链可变区
<400> 12
Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Glu Met Lys
100 105
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11重链可变区
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11轻链可变区
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Arg Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15 LALAPS重链
<400> 15
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
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Ala Arg Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
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His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 16
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15轻链
<400> 16
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 17
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2野生型IgG1重链
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 18
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2 LALAPS重链
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 19
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2 NSLF重链
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
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210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
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370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
450
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2 IgG4重链
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
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Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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65 70 75 80
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 21
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2轻链
<400> 21
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 22
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11野生型IgG1重链
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
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225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 23
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11 LALAPS重链
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 24
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11 NSLF重链
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 25
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11 IgG4重链
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 26
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11轻链
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Arg Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 27
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Anti-PDL1 LALAPS重链
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 28
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Anti-PDL1轻链
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 29
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2 IgG1杵重链
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 30
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2 LALAPS杵重链
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 31
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2 NSLF杵重链
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 32
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2 IgG4杵
<400> 32
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 33
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2 IgG4杵S228P重链
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 34
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11 IgG1杵重链
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 35
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11 LALAPS杵重链
<400> 35
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 36
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11 NSLF杵重链
<400> 36
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 37
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11 IgG4杵
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 38
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11 IgG4杵S228P重链
<400> 38
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 39
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Anti-PDL1 LALAPS杵重链
<400> 39
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 40
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> IgG1野生型Fc臼
<400> 40
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 41
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> IgG1 LALAPS Fc臼
<400> 41
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 42
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> IgG1 NSLF Fc臼
<400> 42
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 43
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> IgG4野生型Fc臼
<400> 43
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 44
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> IgG4 S228P Fc臼
<400> 44
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 45
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huIgG4的野生型铰链区
<400> 45
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 46
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 变体IgG4铰链
<400> 46
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
Claims (118)
1.一种与人Mer酪氨酸激酶(MerTK)结合的抗体，其中所述抗体含有不超过一个与人MerTK结合的抗原结合结构域。
2.如权利要求1所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域与MerTK蛋白的Ig1结构域结合。
3.如权利要求1或2所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域竞争性抑制抗体与人MerTK的结合，所述抗体包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的可变重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的可变轻链。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域与抗体结合人MerTK的相同表位，所述抗体包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的可变重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的可变轻链。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸31-35的HVR-H1，含有SEQ ID NO：9的氨基酸50-66的HVR-H2，含有SEQ ID NO：9的氨基酸99-109的HVR-H3，含有SEQ ID NO：10的氨基酸24-34的HVR-L1，含有SEQ ID NO：10的氨基酸50-56的HVR-L2，和含有SEQ ID NO：10的氨基酸89-97的HVR-L3。
6.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含16.2抗体的HVR，任选地其中所述HVR是Kabat定义的HVR、Chothia定义的HVR、AbM定义的HVR或contact定义的HVR。
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含可变重链，所述可变重链包含与SEQ ID NO：9的氨基酸序列至少85％、至少90％或至少95％同一的氨基酸序列。
8.如权利要求1-7中任一项所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含可变轻链，所述可变轻链包含与SEQ ID NO：10的氨基酸序列至少85％、至少90％或至少95％同一的氨基酸序列。
9.如权利要求1-8中任一项所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的可变重链和/或含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的可变轻链。
10.如权利要求1或2所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域竞争性抑制抗体与人MerTK的结合，所述抗体包含含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的可变重链和含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的可变轻链。
11.如权利要求1、2和10中任一项所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域与抗体结合人MerTK的相同表位，所述抗体包含含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的可变重链和含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的可变轻链。
12.如权利要求1、2、10和11中任一项所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO：13的氨基酸31-35的HVR-H1，含有SEQ ID NO：13的氨基酸50-66的HVR-H2，含有SEQ ID NO：13的氨基酸99-108的HVR-H3，含有SEQ ID NO：14的氨基酸24-34的HVR-L1，含有SEQ ID NO：14的氨基酸50-56的HVR-L2，和含有SEQ ID NO：14的氨基酸89-97的HVR-L3。
13.如权利要求1、2、10和11中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含13.11抗体的HVR，任选地其中所述HVR是Kabat定义的HVR、Chothia定义的HVR、AbM定义的HVR或contact定义的HVR。
14.如权利要求1、2和10-13中任一项所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含可变重链，所述可变重链包含与SEQ ID NO：13的氨基酸序列至少85％、至少90％或至少95％同一的氨基酸序列。
15.如权利要求1、2和10-14中任一项所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含可变轻链，所述可变轻链包含与SEQ ID NO：14的氨基酸序列至少85％、至少90％或至少95％同一的氨基酸序列。
16.如权利要求1、2和10-15中任一项所述的抗体，其中与人MerTK结合的所述抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的可变重链和/或含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的可变轻链。
17.如权利要求1-16中任一项所述的抗体，其中所述抗体属于IgG类、IgM类或IgA类。
18.如权利要求17所述的抗体，其中所述抗体属于IgG类，任选地其中所述抗体具有IgG1、IgG2或IgG4同种型。
19.如权利要求17所述的抗体，其中所述抗体是IgG1抗体。
20.如权利要求17所述的抗体，其中所述抗体是IgG4抗体。
21.如权利要求1-20中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(a)第一重链或其片段和第一轻链或其片段，其中所述第一重链或其片段和所述第一轻链或其片段一起形成与人MerTK结合的所述抗原结合结构域，和(b)第二重链或其片段和/或第二轻链或其片段，其中所述第二重链或其片段和/或所述第二轻链或其片段不形成与人MerTK结合的抗原结合结构域。
22.如权利要求21所述的抗体，其中所述第二重链或其片段不含有可变重链。
23.如权利要求21或22所述的抗体，其中所述第二轻链或其片段不含有可变轻链。
24.如权利要求21-23中任一项所述的抗体，其中所述抗体不包含第二轻链或其片段。
25.如权利要求21-24中任一项所述的抗体，其中所述第二重链或其片段包含CH2结构域和CH3结构域，任选地其中所述第二重链或其片段还包含铰链结构域。
26.如权利要求1-25中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含Fc区，所述Fc区包含第一多肽和第二多肽，其中：
(a)所述第一多肽包含氨基酸取代T366Y，并且所述第二多肽包含氨基酸取代Y407T；
(b)所述第一多肽包含氨基酸取代T366W，并且所述第二多肽包含氨基酸取代T366S、L368W和Y407V；
(c)所述第一多肽包含氨基酸取代T366W，并且所述第二多肽包含氨基酸取代T366S、L368A和Y407V；
(d)所述第一多肽包含氨基酸取代T366W和S354C，并且所述第二多肽包含氨基酸取代T366S、L368A、Y407V和Y349C；
(e)所述第一多肽包含氨基酸取代T350V、L351Y、F405A、Y407V，并且所述第二多肽包含氨基酸取代T350V、T366L、K392L和T394W；
(f)所述第一多肽包含氨基酸取代K360D、D399M和Y407A，并且所述第二多肽包含氨基酸取代E345R、Q347R、T366V和K409V；
(g)所述第一多肽包含氨基酸取代K409D和K392D，并且所述第二多肽包含氨基酸取代D399K和E356K；
(h)所述第一多肽包含氨基酸取代K360E和K409W，并且所述第二多肽包含氨基酸取代Q347R、D399V和F405T；
(i)所述第一多肽包含氨基酸取代L360E、K409W和Y349C，并且所述第二多肽包含氨基酸取代Q347R、D399V、F405T和S354C；或
(j)所述第一多肽包含氨基酸取代K370E和K409W，并且所述第二多肽包含氨基酸取代E357N、D399V和F405T；
其中所述取代是根据EU编号。
27.如权利要求1-26中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含杵突变和臼突变。
28.如权利要求27所述的抗体，其中所述杵突变包含根据EU编号的氨基酸取代T366W。
29.如权利要求27或28所述的抗体，其中所述臼突变包含根据EU编号的氨基酸取代T366S、L368A和Y407V。
30.如权利要求1-29中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含Fc区，所述Fc区包含促进异二聚化的氨基酸取代、添加或缺失。
31.如权利要求1-30中任一项所述的抗体，其中所述抗体含有不超过一条轻链或其片段。
32.如权利要求1-31中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含不超过单条IgG重链或其片段和单条IgG轻链或其片段。
33.如权利要求1-18和20-32中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含根据EU编号的氨基酸取代S228P。
34.如权利要求1-33中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含对应于EU编号的氨基酸取代L234A、L235A和P331S(LALAPS)。
35.如权利要求1-34中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含根据EU编号的氨基酸取代N325S和L328F(NSLF)。
36.如权利要求1-9、17-19、21-25、31和32中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：17的氨基酸1-449或SEQ ID NO：17的氨基酸序列的重链。
37.如权利要求1-9、17-19、21-25、31、32和34中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：18的氨基酸1-449或SEQ ID NO：18的氨基酸序列的重链。
38.如权利要求1-9、17-19、21-25、31、32和35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：19的氨基酸1-449或SEQ ID NO：19的氨基酸序列的重链。
39.如权利要求1-9、17、18、20-25、31和32中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：20的氨基酸1-446或SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链。
40.如权利要求1-9、17-19和21-31中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：29的氨基酸1-453或SEQ ID NO：29的氨基酸序列的重链。
41.如权利要求1-9、17-19、21-31和34所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：30的氨基酸1-449或SEQ ID NO：30的氨基酸序列的重链。
42.如权利要求1-9、17-19、21-31和35所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：31的氨基酸1-449或SEQ ID NO：31的氨基酸序列的重链。
43.如权利要求1-9、17、18和20-31中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：32的氨基酸1-446或SEQ ID NO：32的氨基酸序列的重链。
44.如权利要求1-9、17、18、20-31和33中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：33的氨基酸1-447或SEQ ID NO：33的氨基酸序列的重链。
45.如权利要求1-9、17-19和21-35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：21的氨基酸序列的轻链。
46.如权利要求1、2、10-19、21-25、31和32中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：22的氨基酸1-448或SEQ ID NO：22的氨基酸序列的重链。
47.如权利要求1、2、10-19、21-25、31、32和34中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：23的氨基酸1-448或SEQ ID NO：23的氨基酸序列的重链。
48.如权利要求1、2、10-19、21-25、31、32和35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：24的氨基酸1-448或SEQ ID NO：24的氨基酸序列的重链。
49.如权利要求1、2、10-18、20-25、31和32中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：25的氨基酸1-445或SEQ ID NO：25的氨基酸序列的重链。
50.如权利要求1、2、10-19和21-31中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：34的氨基酸1-448或SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链。
51.如权利要求1、2、10-19、21-31和34中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：35的氨基酸1-448或SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链。
52.如权利要求1、2、10-19、21-31和35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：36的氨基酸1-448或SEQ ID NO：36的氨基酸序列的重链。
53.如权利要求1、2、10-18和20-31中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：37的氨基酸1-445或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链。
54.如权利要求1、2、10-18、20-31和33中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO：38的氨基酸1-445或SEQ ID NO：38的氨基酸序列的重链。
55.如权利要求1、2、10-19和21-35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：26的氨基酸序列的轻链。
56.如权利要求1-19、21-31、34和35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：40的氨基酸1-226或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的重链恒定区。
57.如权利要求1-19、21-31、34和35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：41的氨基酸1-226或SEQ ID NO：41的氨基酸序列的重链恒定区。
58.如权利要求1-19、21-31、34和35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：42的氨基酸1-226或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的重链恒定区。
59.如权利要求1-18、20-31、34和35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：43的氨基酸1-228或SEQ ID NO：43的氨基酸序列的重链恒定区。
60.如权利要求1-19、21-31和33-35中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQID NO：44的氨基酸1-228或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的重链恒定区。
61.如权利要求1-9、17-19、21-31和56中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：29的氨基酸1-453或SEQ ID NO：29的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ IDNO：21的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ ID NO：40的氨基酸1-226或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的重链片段。
62.如权利要求1-9、17-19、21-31、34和57中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：30的氨基酸1-449或SEQ ID NO：30的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ IDNO：21的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ ID NO：41的氨基酸1-226或SEQ ID NO：41的氨基酸序列的重链片段。
63.如权利要求1-9、17-19、21-31、35和58中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：31的氨基酸1-449或SEQ ID NO：31的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ IDNO：21的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ ID NO：42的氨基酸1-226或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的重链片段。
64.如权利要求1-9、17、18、20-31和59中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：32的氨基酸1-446或SEQ ID NO：32的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ IDNO：21的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ ID NO：43的氨基酸1-228或SEQ ID NO：43的氨基酸序列的重链片段。
65.如权利要求1-9、17、18、20-31、33和60中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：33的氨基酸1-446或SEQ ID NO：33的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ IDNO：21的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ ID NO：44的氨基酸1-228或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的重链片段。
66.如权利要求1、2、10-19、21-31和56中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：34的氨基酸1-448或SEQ ID NO：34的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ IDNO：26的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ ID NO：40的氨基酸1-226或SEQ ID NO：40的氨基酸序列的重链片段。
67.如权利要求1、2、10-19、21-31、34和57中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：35的氨基酸1-448或SEQ ID NO：35的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ IDNO：26的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ ID NO：41的氨基酸1-226或SEQ ID NO：41的氨基酸序列的重链片段。
68.如权利要求1、2、10-19、21-31、35和58中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：36的氨基酸1-448或SEQ ID NO：36的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ IDNO：26的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ ID NO：42的氨基酸1-226或SEQ ID NO：42的氨基酸序列的重链片段。
69.如权利要求1、2、10-18、20-31和59中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：37的氨基酸1-445或SEQ ID NO：37的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ IDNO：26的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ ID NO：43的氨基酸1-228或SEQ ID NO：43的氨基酸序列的重链片段。
70.如权利要求1、2、10-18、20-31、33和60中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含(i)包含SEQ ID NO：38的氨基酸1-445或SEQ ID NO：38的氨基酸序列的重链，(ii)包含SEQ IDNO：26的氨基酸序列的轻链，和(iii)包含SEQ ID NO：44的氨基酸1-228或SEQ ID NO：44的氨基酸序列的重链片段。
71.如权利要求1-70中任一项所述的抗体，其中如通过荧光激活细胞分选术(FACS)测量的，所述抗体以不超过100nM的Kd与M2c分化的人巨噬细胞结合。
72.如权利要求71所述的抗体，其中如通过FACS测量的，所述抗体以不超过10nM的Kd与M2c分化的人巨噬细胞结合。
73.如权利要求1-72中任一项所述的抗体，其中如通过FACS测量的，所述抗体以不超过50nM的Kd与过表达人MerTK的CHO细胞(CHO-huMerTK OE)结合。
74.如权利要求73所述的抗体，其中如通过FACS测量的，所述抗体以不超过10nM的Kd与CHO-huMerTK OE结合。
75.如权利要求1-74中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少吞噬细胞的胞葬作用。
76.如权利要求75所述的抗体，其中所述抗体减少胞葬作用，IC50值不超过50nM。
77.如权利要求75所述的抗体，其中所述抗体减少胞葬作用，IC50值为约0.13nM至约30nM。
78.如权利要求75所述的抗体，其中所述抗体减少胞葬作用，IC50值为约4nM至约37nM。
79.如权利要求75所述的抗体，其中所述抗体减少胞葬作用，IC50值不超过5nM。
80.如权利要求75-79中任一项所述的抗体，其中所述吞噬细胞是巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞或树突细胞。
81.如权利要求80所述的抗体，其中所述吞噬细胞是巨噬细胞。
82.如权利要求1-81中任一项所述的抗体，其中所述抗体在Gas6的存在下抑制pAKT活性。
83.如权利要求1-82中任一项所述的抗体，其中所述抗体以不超过100nM的Kd、任选地为约50nM的Kd与人MerTK结合。
84.如权利要求1-83中任一项所述的抗体，其中所述抗体以不超过5nM的Kd、任选地为约2nM的Kd与人MerTK结合。
85.如权利要求1-84中任一项所述的抗体，其中所述抗体与食蟹猴MerTK结合。
86.如权利要求85所述的抗体，其中所述抗体以不超过100nM的Kd、任选地为约60nM的Kd与食蟹猴MerTK结合。
87.如权利要求85所述的抗体，其中所述抗体以不超过5nM的Kd、任选地为约3nM的Kd与食蟹猴MerTK结合。
88.如权利要求1-87中任一项所述的抗体，其中所述抗体与鼠MerTK结合。
89.如权利要求88所述的抗体，其中所述抗体以不超过50nM的Kd、任选地为约40nM的Kd与鼠MerTK结合。
90.如权利要求1-87中任一项所述的抗体，其中所述抗体不与鼠MerTK结合。
91.如权利要求1-90中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合。
92.如权利要求1-91中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少Gas6与MerTK的结合。
93.如权利要求1-92中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合并减少Gas6与MerTK的结合。
94.如权利要求1-93中任一项所述的抗体，其中所述抗体是鼠抗体、人抗体、人源化抗体、单克隆抗体、缀合抗体或嵌合抗体。
95.一种如权利要求1-94中任一项所述的抗体的人源化形式。
96.如权利要求1-95中任一项所述的抗体，其中所述抗体是重组抗体。
97.如权利要求1-96中任一项所述的抗体，其中所述抗体是分离的抗体。
98.一种分离的核酸，其包含编码如权利要求1-97中任一项所述的抗体的核苷酸序列。
99.一种载体，其包含如权利要求98所述的核酸。
100.一种分离的宿主细胞，其包含如权利要求98所述的核酸或如权利要求99所述的载体。
101.一种分离的宿主细胞，其包含(i)包含编码如权利要求1-97中任一项所述的抗体的VH的核酸序列的核酸和(ii)包含编码抗MerTK抗体的VL的核酸序列的核酸。
102.一种分离的宿主细胞，其包含(i)包含编码如权利要求1-97中任一项所述的抗体的所述重链的核酸序列的核酸和(ii)包含编码抗MerTK抗体的所述轻链的核酸序列的核酸。
103.如权利要求102所述的分离的宿主细胞，其还包含含有编码重链片段的核酸序列的核酸，其中所述重链片段不含可变重链结构域。
104.如权利要求103所述的分离的宿主细胞，其中所述重链片段包含CH2结构域和CH3结构域，任选地其中所述第二重链或其片段还包含铰链结构域。
105.一种产生与人MerTK结合的抗体的方法，所述方法包括培养如权利要求100-104中任一项所述的细胞，以便产生所述抗体。
106.如权利要求105所述的方法，其还包括回收由所述细胞产生的所述抗体。
107.一种抗体，其通过如权利要求105或106所述的方法产生。
108.一种药物组合物，其包含如权利要求1-97和107中任一项所述的抗体和药学上可接受的载剂。
109.如权利要求108所述的药物组合物，其还包含抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗PD-1抗体。
110.如权利要求108所述的药物组合物，其还包含抗PD-L1抗体。
111.如权利要求110所述的药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体是阿替利珠单抗。
112.一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包含向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1-97和107中任一项所述的抗体或如权利要求108-111中任一项所述的药物组合物。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述癌症是结肠癌、卵巢癌、肝癌或子宫内膜癌。
114.如权利要求112或113所述的方法，其中所述施用不导致所述个体中的视网膜病变。
115.如权利要求112-114中任一项所述的方法，其还包括向所述个体施用抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗PD-1抗体。
116.如权利要求112-114中任一项所述的方法，其还包括向所述个体施用抗PD-L1抗体。
117.如权利要求116所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是阿替利珠单抗。
118.一种用于检测样品中的MerTK的方法，其包括使所述样品与如权利要求1-97和107中任一项所述的抗体接触。
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