CN113966231A - 用于调节t细胞介导的免疫力的材料和方法 - Google Patents

用于调节t细胞介导的免疫力的材料和方法 Download PDF

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I·S·格鲁瓦尔
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Abstract

本发明描述了抗TRGV9抗体或其抗原结合片段。本发明还描述了编码所述抗体的核酸、包含所述抗体的组合物、产生所述抗体的方法以及使用所述抗体治疗或预防疾病诸如癌症的方法。

Description

用于调节T细胞介导的免疫力的材料和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国专利申请的权益：2019年5月8日提交的美国申请序列号62/844,959；2019年5月8日提交的美国申请序列号62/844,966；2019年5月8日提交的美国申请序列号62/844,970；2019年5月8日提交的美国申请序列号62/844,976；以及2019年5月8日提交的美国申请序列号62/844,995，这些专利申请中的每一者全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明尤其涉及抗TRGV9分子，包括抗TRGV9抗体、抗TRGV9/抗癌相关抗原双特异性抗体，以及编码该抗体的核酸和表达载体、含有该载体的重组细胞，和包含该抗体的组合物。还提供了制备该抗体的方法，以及使用该抗体杀死癌细胞的方法。
以电子方式提交的参考序列表
本申请包含序列表，该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS-Web以电子方式递交，文件名为“14620-021-228_SEQLIST”并且创建日期为2020年5月4日，大小为349,509字节。经由EFS-Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
发明内容
在一个方面，本文提供了一种结合至T细胞受体γ可变区9(TRGV9)的抗体。在一些实施方案中，该抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH互补决定区(CDR)1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:31的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体特异性地结合TRGV9。在其他实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该抗体是多价抗体。在其他实施方案中，该抗体能够结合至少三种抗原。在一些实施方案中，该抗体能够结合至少五种抗原。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:32的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体特异性地结合TRGV9。在其他实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该抗体是多价抗体。在其他实施方案中，该抗体能够结合至少三种抗原。在一些实施方案中，该抗体能够结合至少五种抗原。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体特异性地结合TRGV9。在其他实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该抗体是多价抗体。在其他实施方案中，该抗体能够结合至少三种抗原。在一些实施方案中，该抗体能够结合至少五种抗原。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:76的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:77的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:60的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:61的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:62的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:63的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:64的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。在一些实施方案中，该抗体特异性地结合TRGV9。在其他实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该抗体是多价抗体。在其他实施方案中，该抗体能够结合至少三种抗原。在一些实施方案中，该抗体能够结合至少五种抗原。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:98的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:99的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:100的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:101的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:102的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:103的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。在一些实施方案中，该抗体特异性地结合TRGV9。在其他实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该抗体是多价抗体。在其他实施方案中，该抗体能够结合至少三种抗原。在一些实施方案中，该抗体能够结合至少五种抗原。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:107的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:108的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:109的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:110的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:111的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:112的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。在一些实施方案中，该抗体特异性地结合TRGV9。在其他实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该抗体是多价抗体。在其他实施方案中，该抗体能够结合至少三种抗原。在一些实施方案中，该抗体能够结合至少五种抗原。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:117的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:118的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:119的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:120的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:121的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:122的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。在一些实施方案中，该抗体特异性地结合TRGV9。在其他实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该抗体是多价抗体。在其他实施方案中，该抗体能够结合至少三种抗原。在一些实施方案中，该抗体能够结合至少五种抗原。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:127的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:128的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:129的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:130的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:131的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:132的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。在一些实施方案中，该抗体特异性地结合TRGV9。在其他实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该抗体是多价抗体。在其他实施方案中，该抗体能够结合至少三种抗原。在一些实施方案中，该抗体能够结合至少五种抗原。
还提供了编码结合至本文所提供的TRGV9的抗体的核酸。还提供了一种载体，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的抗体的核酸。还提供了一种包含载体的宿主细胞，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的抗体的核酸。还提供了一种试剂盒，该试剂盒包含载体和用于该载体的包装，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的抗体的核酸。
还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含结合至本文所提供的TRGV9的抗体，以及药学上可接受的载剂。还提供了一种制备该药物组合物的方法，该方法包括将该抗体与药学上可接受的载剂组合以获得该药物组合物。
还提供了一种激活表达TRGV9的γδT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与结合至本文所提供的TRGV9的抗体接触。在一些实施方案中，该接触导致与表达TRGV9的对照γδT细胞相比，CD69、CD25和/或颗粒酶B表达的增加。还提供了一种使表达TRGV9的γδT细胞失活的方法，该方法包括使该γδT细胞与结合至本文所提供的TRGV9的抗体接触。还提供了一种阻断表达TRGV9的γδT细胞激活的方法，该方法包括使该γδT细胞与结合至本文所提供的TRGV9的抗体接触。还提供了一种调节表达TRGV9的γδT细胞的活性的方法，该方法包括使该γδT细胞与结合至本文所提供的TRGV9的抗体接触。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:31的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQID NO:34的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:32的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQID NO:35的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQID NO:36的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:76的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:77的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:60的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:61的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:62的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:63的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:64的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:89的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:90的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:91的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:92的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:93的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:94的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:95的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:95的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:98的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:99的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:100的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:101的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:102的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:103的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:107的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:108的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:109的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:110的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:111的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:112的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:117的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:118的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:119的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:120的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:121的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:122的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:127的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:128的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:129的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:130的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:131的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:132的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至存在于癌细胞表面上的癌抗原的第二结合结构域。在一些实施方案中，该癌细胞的表面上的抗原是肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原或新抗原。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当该双特异性抗体结合至γδT细胞表面上的TRGV9和癌细胞的表面上的抗原时，该癌细胞被杀死。在一些实施方案中，该第一结合结构域是人源化的，该第二结合结构域是人源化的，或者该第一结合结构域和该第二结合结构域都是人源化的。在一些实施方案中，该双特异性抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，CD123位于细胞的表面上。在某些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上，并且CD123存在于细胞的表面上。在一些实施方案中，当该双特异性抗体结合至γδT细胞表面上的TRGV9和该细胞的表面上的CD123时，在表面上具有CD123的细胞被杀死。在一些实施方案中，CD123位于癌细胞的表面上。在某些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上，并且CD123存在于癌细胞的表面上。在一些实施方案中，当该双特异性抗体结合至γδT细胞表面上的TRGV9和该癌细胞的表面上的CD123时，该癌细胞被杀死。在一些实施方案中，该第一结合结构域是人源化的，该第二结合结构域是人源化的，或者该第一结合结构域和该第二结合结构域都是人源化的。在一些实施方案中，该双特异性抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，CD123位于细胞的表面上。在某些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上，并且CD123存在于细胞的表面上。在一些实施方案中，当该双特异性抗体结合至γδT细胞表面上的TRGV9和该细胞的表面上的CD123时，在表面上具有CD123的细胞被杀死。在一些实施方案中，CD123位于癌细胞的表面上。在某些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上，并且CD123存在于癌细胞的表面上。在一些实施方案中，当该双特异性抗体结合至γδT细胞表面上的TRGV9和该癌细胞的表面上的CD123时，该癌细胞被杀死。在一些实施方案中，该第一结合结构域是人源化的，该第二结合结构域是人源化的，或者该第一结合结构域和该第二结合结构域都是人源化的。在一些实施方案中，该双特异性抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在本文所提供的各种双特异性抗体的一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含具有如本文所提供的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含具有如本文所提供的氨基酸序列的VH结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含具有如本文所提供的氨基酸序列的VL结构域的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：具有如本文所提供的氨基酸序列的VH结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；以及具有如本文所提供的氨基酸序列的VL结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含具有如本文所提供的氨基酸序列的VH结构域。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含具有如本文所提供的氨基酸序列的VL结构域。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：具有如本文所提供的氨基酸序列的VH结构域；以及具有如本文所提供的氨基酸序列的VL结构域。
还提供了一种编码如本文所提供的双特异性抗体的核酸，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域。还提供了一种载体，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的双特异性抗体的核酸。还提供了一种包含载体的宿主细胞，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的双特异性抗体的核酸。还提供了一种试剂盒，该试剂盒包含载体和用于该载体的包装，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的双特异性抗体的核酸。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，以及药学上可接受的载剂。设想在该药物组合物中使用本文所提供的双特异性抗体中的任一种。在某些实施方案中，该第二结合结构域结合至CD123。
在另一方面，本文提供了一种将表达TRGV9的γδT细胞引导至癌细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与本文所提供的双特异性抗体接触。在一些实施方案中，该接触将该γδT细胞引导至癌细胞。
在另一方面，本文提供了一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的癌细胞生长或增殖的方法，该方法包括使该癌细胞与本文所提供的双特异性抗体接触。在一些实施方案中，使该癌细胞与该药物组合物接触抑制了该癌细胞的生长或增殖。在一些实施方案中，该癌细胞在表达TRGV9的γδT细胞的存在下与该双特异性抗体接触。
在另一方面，本文提供了一种用于消除受试者中的癌细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如本文所提供的双特异性抗体。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。在一些实施方案中，受试者是人。
在另一方面，本文提供了一种激活表达TRGV9的γδT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与如本文所提供的双特异性抗体接触。
本文提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.第一重链(HC1)；
b.第二重链(HC2)；
c.第一轻链(LC1)；以及
d.第二轻链(LC2)，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ IDNO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1具有选自SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ IDNO:8。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:35，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ IDNO:65，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQID NO:67具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQID NO:65，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:68具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQID NO:95，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:104，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:105。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:113，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:123，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124。
本文还提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:133，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134。
在另一个实施方案中，该第一抗原的结合位点结合至γδT细胞上的TRGV9。
在另一个实施方案中，该第二抗原的结合位点结合至存在于癌细胞表面上的癌抗原。
在另一个实施方案中，该双特异性抗体结合至存在于γδT细胞的表面上的TRGV9，并且结合存在于该癌细胞的表面上的该癌抗原导致杀死该癌细胞。
在另一个实施方案中，TRGV9双特异性抗体包含人源化HC1和人源化LC1。
在另一个实施方案中，TRGV9抗体的HC2和LC2结合至CD123。
在另一个实施方案中，该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在一个具体的实施方案中，该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在一个实施方案中，用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估EC50。
在另一个实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。
在又一个实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。
在一个具体的实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约1:1。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段为多价的。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少三种抗原。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少五种抗原。
还提供了分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.HC1；
b.HC2；
c.LC1；以及
d.LC2，
其中HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合，
其中HC1和LC1在γδT细胞上形成第一抗原的结合位点，并且
其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。
本文还提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：能够特异性地结合T细胞受体γ链的第一构件；以及能够特异性地结合不是T细胞受体γ链的靶分子的第二构件。
还提供了用于制备能够特异性地结合至多于一种靶分子的分子的方法，该分子包括：用于执行获得能够结合至T细胞受体γ链的寡肽或多肽的功能的步骤；用于执行获得能够结合至靶标的寡肽或多肽的功能的步骤；以及用于执行提供能够特异性地结合至T细胞受体γ链和靶分子的分子的功能的步骤。
在一个实施方案中，将该方法中的用于执行获得能够结合至靶标的寡肽或多肽的功能的该步骤重复n次，并且还包括用于执行提供能够特异性地结合至T细胞受体γ链和n种靶分子的分子的功能的n个步骤，其中n为至少2。
本文提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：
a.HC1；
b.HC2；
c.LC1；以及
d.LC2，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1具有选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQID NO:36的氨基酸序列，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:35，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:65的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:95，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:104，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:105。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:113，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:123，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
本文还提供了分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与所选择的氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:133，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
在另一个实施方案中，TRGV9位于γδT细胞的表面上。
在另一个实施方案中，CD123位于肿瘤细胞或CD34+干细胞的表面上。
在另一个实施方案中，该双特异性抗体结合至存在于γδT细胞的表面上的TRGV9以及结合该癌细胞的表面上的CD123导致杀死该癌细胞。
在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段包含人源化HC1和人源化LC1。
在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段包含人源化HC2和人源化LC2。
在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。在一个具体的实施方案中，该双特异性抗体为IgG4同种型。
在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在另一个实施方案中，该分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在一个实施方案中，用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估EC50。
在另一个实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。
在又一个实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。
在一个具体的实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约1:1。
还提供了制备本文所提供的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或抗原结合片段的方法，该方法包括在产生该双特异性抗体或其抗原结合片段的条件下培养包含编码该抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段的核酸的细胞，以及回收该双特异性抗体或其抗原结合片段。
在另一方面，本文提供了分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原表位结合片段，其中该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原表位结合片段包含第一抗原的结合位点和第二抗原的结合位点，其中该第一抗原的结合位点结合γδT细胞上的TRGV9表位，并且该第二抗原的结合位点结合靶细胞表面上的该第二抗原的表位，并且结合该γδT细胞上的该TRGV9表位和结合该靶细胞上的该第二抗原表位导致杀死该靶细胞。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：
a.HC1；
b.HC2；
c.LC1；以及
d.LC2，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ IDNO:36的氨基酸序列具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1具有选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:35，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:95，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:104，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:105。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:113，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:123，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124。
在一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原表位的该结合位点。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:133，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含人源化HC1和人源化LC。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段结合至CD123表位。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段包含以下HC2和LC2：该HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且该LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。在一个具体的实施方案中，该双特异性抗体或其抗原结合片段其片段为IgG4同种型。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在另一个实施方案中，该TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在一个实施方案中，用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估EC50。
在另一个实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。在另一个实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。在一个具体的实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约1:1。
还提供了分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段包含第一抗原表位的结合位点和第二抗原表位的结合位点，其中该第一抗原表位的结合位点结合γδT细胞上的第一抗原，并且该第二抗原表位的结合位点结合靶细胞表面上的该第二抗原表位，并且结合该γδT细胞上的该第一抗原表位和结合该靶细胞上的该第二抗原表位导致杀死该靶细胞。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.HC1；
b.HC2；
c.LC1；以及
d.LC2，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ IDNO:36的氨基酸序列具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该抗体包含以下HC1和LC1：该HC1具有选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ IDNO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:35，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ IDNO:65，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ IDNO:65，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ IDNO:95，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQID NO:104，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:105。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQID NO:113，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQID NO:123，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124。
在另一方面，本文提供了编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQID NO:133，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该抗体包含结合位点，该结合位点包含结合至γδT细胞上的TRGV9的第一抗原。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，该抗体包含结合至存在于癌细胞表面上的癌抗原的第二抗原的结合位点。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中该双特异性抗体结合至存在于γδT细胞的表面上的TRGV9以及结合存在于该癌细胞的表面上的该癌抗原导致杀死该癌细胞。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中HC1和LC1是人源化的。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中HC2和LC2结合至CD123。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在一个具体的实施方案中，该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估EC50。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中该效应细胞与该靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。在一个实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。在又一个实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约1:1。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为多价的。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少三种抗原。
在另一个实施方案中，该分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少五种抗原。
还提供了包含本文所提供的分离的核酸的载体。
还提供了包含本文所提供的载体的宿主细胞。
还提供了包含本文所提供的载体和用于该载体的包装的试剂盒。
本文提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.HC1；
b.HC2；
c.LC1；以及
d.LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；
以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1具有选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:35，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:95，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ IDNO:96。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:104，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ IDNO:105。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:113，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:123，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含：(A)分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2；其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；以及(B)药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95％的同一性，并且该LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含以下HC1和LC1：该HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:133，并且该LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含结合至γδT细胞上的TRGV9的第一抗原的结合位点。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，其中该第二抗原的结合位点结合至存在于癌细胞表面上的癌抗原。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，其中该双特异性抗体结合至存在于γδT细胞的表面上的TRGV9以及结合存在于该癌细胞的表面上的该癌抗原导致杀死该癌细胞。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，其中HC1和LC1是人源化的。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，其中HC2和LC2结合至CD123。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种双特异性抗体，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
还提供了将表达Vγ9的γδT细胞引导至癌细胞的方法，该方法包括使表达Vγ9的γδT细胞与本文所提供的药物组合物接触，其中使该表达Vγ9的γδT细胞与该药物组合物接触将该表达Vγ9的γδT细胞引导至癌细胞。
还提供了抑制在细胞表面上表达癌抗原的癌细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使该癌细胞与本文所提供的药物组合物接触，其中使该癌细胞与该药物组合物接触抑制该癌细胞的生长或增殖。
在一个实施方案中，该癌细胞在表达Vγ9的γδT细胞的存在下与抗TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段接触。
还提供了用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括：
a.识别需要癌症治疗的受试者；以及
b.向有需要的受试者施用本文所提供的药物组合物，其中向有需要的受试者施用该药物组合物治疗该受试者中的该癌症。
还提供了激活表达Vγ9的γδT细胞的方法，该方法包括使该表达Vγ9的γδT细胞与本文所提供的药物组合物接触，其中使该表达Vγ9的γδT细胞与该药物组合物接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达相比于表达Vγ9的对照γδT细胞增加。
还提供了制备本文所提供的药物组合物的方法，该方法包括将该双特异性抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载剂组合，以获得所述药物组合物。
附图说明
当结合附图进行阅读时，能够更好地理解前述发明内容，以及下文对本申请的某些实施方案的详细描述。但是，应当理解，本专利申请不限于附图中示出的精确实施方案。
图1示出了展示结合抗TRGV9/抗肿瘤相关抗原(TAA)双特异性抗体以将γδT细胞募集到癌细胞并且诱导癌细胞死亡的示意图。
图2示出了展示唑来膦酸从全外周血单核细胞(PBMC)选择性地扩增Vγ9Vδ2 T细胞的图形。
图3A至图3E示出了Vγ9+γδT细胞的表型表征。图3A示出了用于描述γδT细胞分化的门的示意图(左图)。代表性的FACS点图示出了来自新鲜PBMC(左图)和用唑来膦酸+IL-2+IL-15离体培养14天的PBMC(右图)的Vγ9+γδT细胞的分化图谱。象限中的数字反映了新鲜的Vγ9+γδT细胞和激活的这些细胞中各自群体的频率(平均值±SEM)。所表示的数据是五个供体(n＝5)的来自单个实验的平均值(±SEM)。图3B在代表性点图中示出了数字，这些数字反映了来自新鲜PBMC(上排)或用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养14天的PBMC(下排)的相应激活标记物阳性的Vγ9+γδδT细胞的频率(平均值±SEM)。所表示的数据是七个供体(n＝7)的来自两个独立实验的CD62L、CD69、CD44表达数据的平均值(±SEM)。n＝5个供体用于NKG2D表达数据，并且2个供体用于CD45RO和CD71表达数据，这些数据分别来自单个实验。图3C在点图中的门上方示出了数字，这些数字描绘了来自新鲜PBMC(上排)或用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养14天的PBMC(下排)的相应抑制性受体表面表达阳性的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。此处示出的数据为五个供体(n＝5)的来自两个独立实验的PD1、CTLA4、TIGIT和LAG3表面表达的平均值(±SEM)，以及七个供体(n＝7)的来自两个独立实验的2B4和TIM3表面表达数据的平均值(±SEM)。图3D示出了代表性FACS点图，这些点图展示来自新鲜PBMC(上排)和用唑来膦酸+IL-2+IL-15离体培养14天的PBMC(下排)的表达细胞内颗粒酶B(左列)和穿孔素(右列)的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。所描绘的数据是四个(n＝4)供体和七个(n＝7)供体的分别来自两个独立实验的颗粒酶B数据和穿孔素数据的平均值(±SEM)。图3E示出的柱条表示在用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养PBMC的第0天和第14天时，细胞培养上清液中的细胞因子的平均(±SEM)浓度(pg/mL)。所表示的数据是来自单个供体的四个孔(n＝4)的平均值(±SEM)。
图4示出的直方图展示VG1(抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体)募集Vγ9+ T细胞，如通过γδT细胞与Kasumi-3细胞之间形成缀合物所证实。
图5A至图5C示出的图形展示了VG1(抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体)双特异性抗体介导的γδT细胞在采用不同的效应细胞与靶细胞比率时(对于图5A为1:1；对于图5B为5:1；对于图5C为10:1)针对Kasumi-3细胞的细胞毒性。
图6A至图6C示出的图形展示了与Kasumi-3细胞和VG1、VG3共培养或不与双特异性抗体共培养的Vγ9+γδT细胞、非Vγ9+γδT细胞和Pan-T细胞(非γδT细胞)上的CD69表达(图6A)、CD25表达(图6B)或颗粒酶B表达(图6C)。
图7示出了抗TAA1(TAA mIgG2a，TAA1B1)与转染的Jurkat细胞的选择性细胞结合。结合的EC50为约1nM至2nM。TAA1B1未示出与内源性表达无关蛋白质(TAA1-NULL)但不表达TAA1的对照ALL细胞系的任何显著的结合。
图8示出了抗TAA1(TAA1 mIgG2a，TAA1B1)与重组TAA1蛋白质(TAA1W16)的选择性蛋白质结合。TAA1B1未示出与无关蛋白质(TAA1-NULL-W16)的任何显著的结合。
图9示出了来自健康供体的用于TAA1 x Vγ9双特异性(TAA1B50)的细胞毒性研究的Vg9+细胞的表型分型。
图10示出抗TRGV9/抗TAA1双特异性抗体在体外介导γδT细胞针对表达TAA1的Jurkat细胞的细胞毒性。将此处表示的细胞毒性值减去在不存在双特异性抗体的情况下观察到的基础细胞毒性值。EC50值如方法中所述计算。这里示出的代表性数据来自单个实验。
图11示出了双特异性抗体介导的细胞毒性。在指定浓度的Vγ9xTAA1的存在下，将来自各种供体的扩增和富集的Vγ9Vδ2 T细胞用于诱导对Jurkat细胞系的细胞毒性(E:T比率1:1)。将测定进行16小时。各种条件下的死亡靶细胞百分比在附图中给出。
图12示出抗TRGV9/抗TAA2双特异性抗体(TAA2V9B106(B3))结合γδT细胞(左图)并且在体外介导γδT细胞针对表达TAA2的H929细胞的细胞毒性(右图)。EC50值如方法中所述计算。这里示出的代表性数据来自单个实验。
图13示出抗TRGV9/抗TAA2双特异性抗体(HC1:VG9B420-LH-scFv；HC2:TAA2-Fab(TAA2V9B71.001))结合γδT细胞(左图)并且在体外介导γδT细胞针对表达TAA2的H929细胞的细胞毒性(右图)。EC50值如方法中所述计算。这里示出的代表性数据来自单个实验。
图14示出抗TRGV9/抗TAA2双特异性抗体(VG9SB10SC1087_P18_D08-Fab RF，TAA2-scFv(TAA2V9B100.001))结合γδT细胞(左图)并且在体外介导γδT细胞针对表达TAA2的H929细胞的细胞毒性(右图)。EC50值如方法中所述计算。这里示出的代表性数据来自单个实验。
图15示出抗TRGV9/抗TAA2双特异性抗体(VG9SB10SC1087_P18_C12-Fab RF，TAA2-scFv(TAA2V9B101.001))结合γδT细胞(左图)并且在体外介导γδT细胞针对表达TAA2的H929细胞的细胞毒性(右图)。EC50值如方法中所述计算。这里示出的代表性数据来自单个实验。
图16示出抗TRGV9/抗TAA2双特异性抗体(VG9SB10SC1087_P19_C03-Fab RF，TAA2-scFv(TAA2V9B103.001))结合γδT细胞(左图)并且在体外介导γδT细胞针对表达TAA2的H929细胞的细胞毒性(右图)。EC50值如方法中所述计算。这里示出的代表性数据来自单个实验。
具体实施方式
背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、文章等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均相对于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。
应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个/一种”和“所述/该”包括复数引用物。
除非另有说明，否则任何数值，例如本文所述的浓度或浓度范围，应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，数值通常包括所述值±10％。例如，1mg/mL的浓度包括0.9mg/mL至1.1mg/mL。同样，1％至10％(w/v)的浓度范围包括0.9％(w/v)至11％(w/v)。除非上下文另有明确指示，否则如本文所用，使用的数值范围明确地包括所有可能的子范围、该范围之内的所有单个数值，包括此类范围之内的整数和该范围之内的分数。
除非另有说明，否则在一系列元素之前的术语“至少”应理解为指代系列中的每个元素。本领域的技术人员将认识到本文所述的具体实施方案的多种等同方案，或仅使用常规实验就能够确定本文所述的具体实施方案的多种等同方案。此类等同物旨在由本发明所涵盖。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”或“含有”或其任何其他变型应被理解为是指包括指明的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组，并且旨在是非排他性的或开放式的。例如，包含元素列表的组合物、混合物、过程、方法、制品或设备不一定仅限于那些元素，而是可以包括这些组合物、混合物、过程、方法、制品或设备未明确列出或固有的其他元素。此外，除非明确地指明相反，否则“或”是指包括性的或而不是指排他性的或。例如，条件A或B由以下任一项满足：A为真(或存在)而B为假(或不存在)，A为假(或不存在)而B为真(或存在)，以及A和B均为真(或存在)。
如本文所用，多个列举的要素之间的连接术语“和/或”被理解为包含单个选项和组合选项两者。例如，在两个要素由“和/或”连接的情况下，第一种选项是指在没有第二个要素的情况下适用第一个要素。第二种选项是指在没有第一个要素的情况下适用第二个要素。第三种选项是指适合一起使用第一要素和第二要素。这些选项中的任一种均被理解为落在含义内，并且因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。多于一种选项的并行适用性也被理解为落在含义内，并且因此满足术语“和/或”的要求。
如本文所用，在说明书和权利要求书中通篇使用的术语“由……组成”表示包括任何列举的整数或整数组，但不能将附加的整数或整数组添加到指定的方法、结构或组成中。
如本文所用，在说明书和权利要求书中通篇使用的术语“基本上由……组成”表示包括任何列举的整数或整数组，并且任选地包括不会实质上改变指定方法、结构或组成的基本或新型特性的任何列举的整数或整数组。参见M.P.E.P.§2111.03。
如本文所用，“受试者”意指任何动物，诸如哺乳动物，诸如人。如本文所用，术语“哺乳动物”涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、猴子、人等，或诸如人。
还应当理解，当提及部件的尺寸或特性时，本文所用的术语“约”、“大约”、“大致”、“基本上”和类似的术语表示所描述的尺寸/特性不是严格的边界或参数，并且不排除在功能上相同或相似的微小变化，如本领域普通技术人员所理解的。至少，包括数值参数在内的此类参考将包括使用本领域已接受的数学原理和工业原理(例如，四舍五入、测量或其他系统误差、制造公差等)的变化，不会改变最低有效位。
在两条或更多条核酸或多肽序列(例如，抗TRGV9/抗癌相关抗原双特异性抗体和编码这些抗体的多核苷酸、抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体和编码这些抗体的多核苷酸、TRGV9多肽和编码这些多肽的TRGV9多核苷酸、CD123多肽和编码这些多肽的CD123多核苷酸)的上下文中，术语“相同”或百分比“同一性”是指当进行比较和比对以获得最大对应时，相同的或者具有相同的氨基酸残基或核苷酸的指定百分比的两条或更多条序列或子序列，如使用以下序列比较算法之一或通过目视检查所测量的。
对于序列比对，通常将一个序列作为参考序列，将测试序列与其进行对比。当使用序列比对算法时，将测试序列和参考序列输入计算机中，指定子序列坐标(如果必要的话)，并指定序列算法的程序参数。然后，序列比较算法基于指定的程序参数来计算对于测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。
用于比较的序列的最佳比对可以例如通过Smith和Waterman的局部同源性算法(Adv.Appl.Math.2:482(1981))进行；通过Needleman和Wunsch的同源比对算法(J.Mol.Biol.48:443(1970))进行；通过搜索Pearson和Lipman的相似性方法(Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 85:2444(1988))进行；通过这些算法的计算机化实施(WisconsinGenetics Software Package(Genetics Computer Group,575Science Dr.,Madison,WI)中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA)进行，或通过目视检查(大体参见Current Protocolsin Molecular Biology,F.M.Ausubel等人编辑，Current Protocols，Greene PublishingAssociates,Inc.和John Wiley&Sons,Inc.的合资企业(1995年增刊)(Ausubel))进行。
适用于确定序列同一性百分比和序列相似性的算法的示例是BLAST和BLAST 2.0算法，其分别描述于Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-410和Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402中。用于执行BLAST分析的软件可通过国家生物技术信息中心公开获得。该算法涉及首先通过识别查询序列中长度为W的短字词来识别高评分序列对(HSP)，当与数据库序列中相同长度的字词比对时，该短字词匹配或满足一些正值阈值分数T。T被称为邻近字词分数阈值(Altschul等人，出处同上)。这些初始邻近字词命中充当用于发起搜索以找到包含它们的较长HSP的种子。然后将字词命中沿每个序列在两个方向上延伸，只要可增加累积的比对分数。
对于核苷酸序列，使用参数M(一对匹配残基的奖励分数；始终>0)和N(错配残基的处罚分数；始终<0)来计算累积分数。对于氨基酸序列，评分矩阵用于计算累积分数。字词命中在每个方向上的延伸在以下情况下停止：累积比对分数从其最大实现值下降数量X；累积分数由于一个或多个负分数残基比对的累积而变为零或更低；或到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X确定比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(用于核苷酸序列)默认使用字长(W)11、期望值(E)10、M＝5、N＝-4，以及两条链的比较。对于氨基酸序列，BLASTP程序默认使用字长(W)3、期望值(E)10，以及BLOSUM62评分矩阵(参见Henikoff和Henikoff，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915(1989))。
除了计算序列同一性百分比之外，BLAST算法还对两条序列之间的相似性进行统计分析(参见例如Karlin和Altschul，Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 90:5873-5787(1993))。BLAST算法提供的一种相似性量度是最小总和概率(P(N))，其提供了两条核苷酸或氨基酸序列之间偶然发生匹配的概率的指示。例如，如果在测试核酸与参考核酸的比较中的最小总和概率小于约0.1、小于约0.01或小于约0.001，则认为核酸类似于参考序列。
两个核酸序列或多肽基本上相同的另一个指示是通过第一核酸编码的多肽与通过第二核酸编码的多肽免疫地交叉反应，如下所述。因此，多肽通常与第二多肽基本上相同，例如，其中两个肽仅通过保守置换而不同。两个核酸序列基本上相同的另一个指示是，两个分子在严格条件下彼此杂交。
如本文所用，同义地称为“核酸分子”、“核苷酸”或“核酸”的术语“多核苷酸”是指任何多核糖核苷酸或多脱氧核糖核苷酸，其可为未修饰的RNA或DNA或者修饰的RNA或DNA。“多核苷酸”包括但不限于单链和双链的DNA、为单链区和双链区的混合物的DNA、单链和双链的RNA以及为单链区和双链区的混合物的RNA、包含可为单链或更典型地为双链或者为单链区和双链区的混合物的DNA和RNA的杂合分子。此外，“多核苷酸”是指包含RNA或DNA或RNA和DNA两者的三链区。术语多核苷酸还包括含有一个或多个修饰的碱基的DNA或RNA，以及具有出于稳定性或其他原因而被修饰的主链的DNA或RNA。“修饰的”碱基包括例如三苯甲基化的碱基和稀有碱基诸如肌苷。可以对DNA和RNA进行多种修饰；因此，“多核苷酸”包括通常天然存在的多核苷酸的化学修饰、酶修饰或代谢修饰形式，以及病毒和细胞特有的DNA和RNA的化学形式。“多核苷酸”也包括相对短的核酸链，通常被称为寡核苷酸。
如本文所用，术语“载体”是复制子，其中可以可操作地插入另一核酸区段以引起该区段的复制或表达。
如本文所用，术语“宿主细胞”是指包含本文所提供的核酸分子的细胞。“宿主细胞”可以是任何类型的细胞，例如，原代细胞、培养中的细胞，或来自细胞系的细胞。在一个实施方案中，“宿主细胞”是用本文所提供的核酸分子转染的细胞。在另一个实施方案中，“宿主细胞”是此类经转染细胞的后代或潜在后代。细胞的后代可以与亲代细胞相同或不同，例如，由于可能在随后的世代中或核酸分子整合到宿主细胞基因组的过程中出现的突变或环境影响。
如本文所用，术语“表达”是指基因产物的生物合成。该术语涵盖基因到RNA的转录。该术语还涵盖RNA到一个或多个多肽的翻译，并且还涵盖所有天然存在的转录后和翻译后修饰。所述表达的双特异性抗体可能处于宿主细胞的细胞质内、处于细胞外环境(诸如细胞培养物的生长培养基)中，或者锚定至细胞膜。
如本文所用，术语“肽”、“多肽”或“蛋白”可指由氨基酸组成的分子，并且可被本领域的技术人员识别为蛋白。本文使用氨基酸残基的常规单字母或三字母代码。术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，指任何长度的氨基酸的聚合物。该聚合物可为直链或支链的，其可包含经修饰的氨基酸，并且其可夹杂有非氨基酸。该术语还涵盖已被天然修饰或通过干预修饰的氨基酸聚合物；天然修饰或干预修饰为例如二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，诸如与标记组分缀合。该定义还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物(包括例如非天然氨基酸等)以及本领域已知的其他修饰的多肽。
本文所述的肽序列根据通常的惯例书写，其中肽的N-末端区域在左侧，并且C-末端区域在右侧。虽然氨基酸的同分异构形式是已知的，但除非另外明确指明，它是所表示的氨基酸的L形式。
抗体
本文提供了抗TRGV9抗体或其抗原结合片段、编码所述抗体的核酸和表达载体、含有所述载体的重组细胞，以及包含所述抗体的组合物。本文还提供了抗TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段、编码所述双特异性抗体的核酸和表达载体、含有所述载体的重组细胞，以及包含所述双特异性抗体的组合物。本文还提供了抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段、编码所述双特异性抗体的核酸和表达载体、含有所述载体的重组细胞，以及包含所述双特异性抗体的组合物。还提供了制备所述抗体的方法，以及使用所述抗体治疗疾病(包括癌症)的方法。本文所公开的抗体具有一种或多种期望的功能特性，包括但不限于与TRGV9的高亲和力结合和/或与CD123的高亲和力结合、对TRGV9的高特异性和/或对CD123的高特异性，以及当单独施用或与其他抗癌疗法联合施用时治疗或预防癌症的能力。
如本文所用，术语“抗体”广义地使用，并且包括免疫球蛋白或抗体分子，包括人抗体、人源化抗体、复合抗体和嵌合抗体以及单克隆或多克隆抗体片段。一般来讲，抗体是蛋白质或肽链，其对于特定抗原表现出结合特异性。抗体结构是众所周知的。根据重链恒定结构域氨基酸序列，可以将免疫球蛋白指定为五大类(即，IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。因此，本文所提供的抗体可以是五种主要种类或对应的子类中的任一种。在某些实施方案中，本文所提供的抗体是IgG1。在一些实施方案中，本文所提供的抗体是IgG2。在一些实施方案中，本文所提供的抗体是IgG3。在一些实施方案中，本文所提供的抗体是IgG4。基于其恒定结构域的氨基酸序列，可将脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。因此，本文所提供的抗体可以含有κ或λ轻链恒定结构域。根据具体实施方案，本文所提供的抗体包括来自大鼠抗体或人抗体的重链恒定区和/或轻链恒定区。
除重链恒定结构域和轻链恒定结构域之外，抗体还包含由轻链可变区和重链可变区组成的抗原结合区，每个可变区均包含三个结构域(即，互补决定区1至3；CDR1、CDR2和CDR3)。“CDR”是指免疫球蛋白(Ig或抗体)VHβ片层框架的非框架区内的三个高变区(HCDR1、HCDR2或HCDR3)之一，或者抗体VLβ片层框架的非框架区内的三个高变区(LCDR1、LCDR2或LCDR3)之一。因此，CDR是散布在框架区序列内的可变区序列。CDR区是本领域技术人员熟知的，并且已通过例如Kabat定义为抗体可变(V)结构域内具有最大的高变性的区域(Kabat等人,J.Biol.Chem.252:6609-6616(1977)；Kabat,Adv.Prot.Chem.32:1-75(1978))。CDR区序列也已通过Chothia在结构上定义为不是保守β片层框架的一部分的那些残基，因此能够适应不同的构象(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。这两个术语在本领域中都是公知的。CDR区序列也已通过AbM、Contact和IMGT定义。示例性CDR区序列在本文中例如在序列表中和以下实施例中所提供的表中展示。CDR在典型抗体可变区内的位置已通过比较多种结构来确定(Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol.273:927-948(1997)；Morea等人，Methods 20:267-279(2000))。因为高变区内的残基数目在不同抗体中变化，所以相对于典型位置的附加残基按惯例在典型可变区编号方案中的残基数目旁用a、b、c等编号(Al-Lazikani等人，出处同上，(1997))。类似地，这种命名法是本领域技术人员熟知的。
轻链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为LCDR1或VL CDR1。轻链可变区CDR2结构域在本文中可互换地称为LCDR2或VL CDR2。轻链可变区CDR3结构域在本文中可互换地称为LCDR3或VL CDR3。重链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为HCDR1或VH CDR1。重链可变区CDR2结构域在本文中可互换地称为HCDR2或VH CDR2。重链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为HCDR3或VH CDR3。
当用于本文时，术语“高变区”(诸如VH或VL)是指抗体可变区的在序列上高变并且/或者形成结构上限定的环的区域。一般来讲，抗体包含六个高变区；VH中有三个(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，并且VL中有三个(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。多种高变区划分方式都在使用，并且涵盖于本文中。“Kabat”CDR基于序列变异性并且是最常用的(参见例如，Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。相反，“Chothia”是指结构环的位置(参见例如，Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。当使用Kabat编号惯例编号时，Chothia CDR-HCDR1环的末端在H32与H34之间变化，具体取决于环的长度(这是因为Kabat编号方案将插入置于H35A和H35B处；如果35A或35B都不存在，则环在32处结束；如果仅存在35A，则环在33处结束；如果存在35A和35B两者，则环在34处结束)。“AbM”高变区代表Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并且被Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用(参见例如，Martin,Antibody Engineering，第2卷，第3章，Springer Verlag)。“Contact”高变区基于对可用的复杂晶体结构的分析。
最近，已开发出通用编号系统并且已广泛采用，即ImMunoGeneTics(IMGT)Information
Figure BDA0003404318930000661
(Lafranc等人，Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77(2003))。IMGT是专门用于人和其他脊椎动物的免疫球蛋白(IG)、T细胞受体(TR)和主要组织相容性复合物(MHC)的整合信息系统。在本文中，CDR以氨基酸序列和轻链或重链内的位置两者来指代。由于CDR在免疫球蛋白可变结构域的结构内的“位置”在物种之间是保守的并且存在于称为环的结构中，因此通过使用根据结构特征比对可变结构域序列的编号系统，容易鉴定CDR和框架残基。该信息可以用于将来自一个物种的免疫球蛋白的CDR残基移植和替换到通常来自人抗体的受体框架中。附加的编号系统(AHon)已由Honegger和Plückthun,J.Mol.Biol.309:657-670(2001)开发。编号系统(包括例如Kabat编号系统和IMGT独特编号系统)之间的对应关系是本领域技术人员熟知的(参见例如，Kabat，出处同上；Chothia和Lesk，出处同上；Martin，出处同上；Lefranc等人，出处同上)。本文所示的示例性系统将Kabat和Chothia组合。
示例性 IMGT Kabat AbM Chothia 接触
V<sub>H</sub> CDR1 26-35 27-38 31-35 26-35 26-32 30-35
V<sub>H</sub> CDR2 50-65 56-65 50-65 50-58 53-55 47-58
V<sub>H</sub> CDR3 95-102 105-117 95-102 95-102 96-101 93-101
V<sub>L</sub> CDR1 24-34 27-38 24-34 24-34 26-32 30-36
V<sub>L</sub> CDR2 50-56 56-65 50-56 50-56 50-52 46-55
V<sub>L</sub> CDR3 89-97 105-117 89-97 89-97 91-96 89-96
高变区可以包括如下“延伸的高变区”：VL中的24-36或24-34(LCDR1)、46-56或50-56(LCDR2)和89-97或89-96(LCDR3)，以及VH中的26-35或26-35A(HCDR1)、50-65或49-65(HCDR2)和93-102、94-102或95-102(HCDR3)。本文提供了反映上述编号方案中的每一种方案的CDR序列，包括在序列表中提供。
术语“恒定区”或“恒定结构域”是指轻链和重链的羧基末端部分，其不直接参与抗体与抗原的结合，而是表现出各种效应子功能，诸如与Fc受体的相互作用。该术语是指免疫球蛋白分子的相对于免疫球蛋白的另一部分(可变区)具有更保守的氨基酸序列的部分，其包含抗原结合位点。所述恒定区可以包含重链的CH1区、CH2区和CH3区，以及轻链的CL区。
术语“框架”或“FR”残基是侧接CDR的那些可变区残基。FR残基存在于例如嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、结构域抗体、双体抗体、线性抗体和双特异性抗体中。FR残基是除高变区残基或CDR残基之外的那些可变结构域残基。
如本文所用，术语“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性地结合至TRGV9的分离的抗体基本上不含不与Vγ9结合的抗体；与CD123特异性结合的分离的抗体基本上不含不与CD123结合的抗体)。另外，分离的抗体可基本上不含其他细胞物质和/或化学物质。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从一群基本上均质的抗体(即，除了可能以微量存在的可能天然存在的突变之外，构成该群体的各个抗体是相同的)获得的抗体。本文所提供的单克隆抗体可以通过杂交瘤方法、噬菌体展示技术、单淋巴细胞基因克隆技术或通过重组DNA方法制备。例如，单克隆抗体可以由包括获自转基因非人动物诸如转基因小鼠或大鼠的B细胞的杂交瘤产生，转基因非人动物具有包含人重链转基因和轻链转基因的基因组。
如本文所用，术语“抗原结合片段”是指抗体片段，诸如双体抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv片段、二硫化物稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv’)、二硫化物稳定的双体抗体(ds双体抗体)、单链抗体分子(scFv)、单结构域抗体(sdAb)、scFv二聚体(二价双体抗体)、由包含一个或多个CDR的抗体的一部分形成的多特异性抗体、驼峰化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体、二价结构域抗体，或者结合至抗原但不具有完整抗体结构的任何其他抗体片段。抗原结合片段能够结合至与亲本抗体或亲本抗体片段结合的抗原相同的抗原。根据具体实施方案，抗原结合片段包含轻链可变区、轻链恒定区和重链的Fd区段。根据其他具体实施方案，抗原结合片段包含Fab和F(ab’)。
如本文所用，术语“单链抗体”是指本领域中的常规单链抗体，这种单链抗体包含通过约15至约20个氨基酸的短肽连接的重链可变区和轻链可变区。如本文所用，术语“单域抗体”是指本领域中的常规单域抗体，这种单域抗体包含重链可变区和重链恒定区或者仅包含重链可变区。
如本文所用，术语“人抗体”是指由人产生的抗体或具有与使用本领域已知的任何技术制备的人产生的抗体对应的氨基酸序列的抗体。人抗体的该定义包括完整或全长抗体、其片段以及/或者包含至少一种人重链多肽和/或轻链多肽的抗体。
如本文所用，术语“人源化抗体”是指被修饰成提高与人抗体的序列同源性的非人抗体，使得抗体的抗原结合特性得以保留，但其在人体内的抗原性下降。
如本文所用，术语“嵌合抗体”是指免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两个或更多个物种的抗体。轻链和重链两者的可变区通常对应于来源于一个哺乳动物物种(例如，小鼠、大鼠、兔等)的具有期望的特异性、亲和力和能力的抗体的可变区，而恒定区对应于来源于另一个哺乳动物物种(例如，人)的抗体的序列，以避免在该物种中引起免疫应答。
如本文所用，术语“多特异性抗体”是指包含多个免疫球蛋白可变结构域序列的抗体，其中该多个免疫球蛋白可变结构域序列中的第一免疫球蛋白可变结构域序列对第一表位具有结合特异性，并且该多个免疫球蛋白可变结构域序列中的第二免疫球蛋白可变结构域序列对第二表位具有结合特异性。在一个实施方案中，第一表位和第二表位不重叠或基本上不重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同的抗原，例如不同的蛋白质(或多聚蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，多特异性抗体包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变域。在一个实施方案中，多特异性抗体是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。
如本文所用，术语“双特异性抗体”是指结合不超过两个表位或两个抗原的多特异性抗体。双特异性抗体的特征在于，对第一表位(例如，TRGV9抗原上的表位)具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变结构域序列，以及对第二表位(例如，肿瘤相关抗原(例如，CD123抗原)上的表位)具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变结构域序列。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同的抗原，例如不同的蛋白质(或多聚蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，双特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列以及对第二表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列。在一个实施方案中，双特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段以及对第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。在一个实施方案中，双特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的scFv或其片段以及对第二表位具有结合特异性的scFv或其片段。在一个实施方案中，该第一表位位于TRGV9上，并且该第二表位位于CD123上。在一个实施方案中，该第一表位位于TRGV9上，并且该第二表位位于PD-1、PD-L1、CTLA-4、EGFR、HER-2、CD19、CD20、CD3和/或其他癌症相关免疫抑制因子或表面抗原上。
如本文所用，术语“半抗体”是指与一条免疫球蛋白轻链缔合的一条免疫球蛋白重链。示例性半抗体以SEQ ID NO:17示出。本领域的技术人员将容易理解，半抗体可以涵盖其片段并且还可以具有由单个可变结构域组成的抗原结合结构域，例如来源于骆驼科。
如本文所用，术语“TRGV9”是指当在γδT细胞的表面上表达时能够形成T细胞受体的多肽。表达TRGV9的γδT细胞属于在人类胎儿中发育的第一种T细胞，并且是健康成人外周血细胞中的主要γδT细胞亚群。术语“TRGV9”包括由细胞(包括T细胞)天然表达或者能够在用编码该多肽的基因或cDNA转染的细胞上表达的任何TRGV9变体、同种型和物种同源物。除非另有说明，否则在具体的实施方案中，该TRGV9是人TRGV9。人TRGV9氨基酸序列由GenBank登录号NG_001336.2提供。
术语“CD123”是指存在于细胞上的有助于传递白介素-3(一种在免疫系统中很重要的可溶性细胞因子)的信号的分子。CD123也可以称为“白介素-3受体”。该受体属于I型细胞因子受体家族，并且是具有与共同的β亚基(βc或CD131)配对的独特α链的异源二聚体。CD123受体可以存在于多能祖细胞上，并且可以在细胞内诱导酪氨酸磷酸化并促进造血细胞系内的增殖和分化。CD123也可以在急性髓系白血病(AML)亚型中表达。除非另有说明，否则术语“CD123”包括由细胞(包括T细胞)天然表达或者能够在用编码那些多肽的基因或cDNA转染的细胞上表达的任何CD123变体、同种型和物种同源物，在具体的实施方案中，“CD123”为人CD123。人CD123氨基酸序列由GenBank登录号AY789109.1提供。
如本文所用，“特异性地结合至TRGV9”的抗体是指以1×10-7M或更小，诸如1×10- 8M或更小、5×10-9M或更小、1×10-9M或更小、5×10-10M或更小或者1×10-10M或更小的KD结合至TRGV9(诸如人TRGV9)的抗体。术语“KD”是指从Kd与Ka的比率(即，Kd/Ka)获得并且表示为摩尔浓度(M)的解离常数。根据本公开，抗体的KD值可以使用本领域中的方法确定。例如，抗体的KD可以通过使用表面等离振子共振，诸如通过使用生物传感器系统(例如
Figure BDA0003404318930000701
系统)，或者通过使用生物层干涉测量技术(诸如Octet RED96系统)来确定。
如本文所用，“特异性地结合至肿瘤相关抗原”的抗原结合结构域或抗原结合片段是指以1×10-7M或更小，诸如1×10-8M或更小、5×10-9M或更小、1×10-9M或更小、5×10-10M或更小或者1×10-10M或更小的KD结合肿瘤相关抗原的抗原结合结构域或抗原结合片段。
术语“KD”是指从Kd与Ka的比率(即，Kd/Ka)获得并且表示为摩尔浓度(M)的解离常数。根据本公开，抗体的KD值可以使用本领域中的方法确定。例如，抗原结合结构域或抗原结合片段的KD可以通过使用表面等离振子共振，诸如通过使用生物传感器系统(例如
Figure BDA0003404318930000702
系统)，或者通过使用生物层干涉测量技术(诸如Octet RED96系统)来确定。
如本文所用，“特异性地结合至CD123”的抗体是指以1×10-7M或更小，诸如1×10- 8M或更小、5×10-9M或更小、1×10-9M或更小、5×10-10M或更小或者1×10-10M或更小的KD结合至CD123(诸如人CD123)的抗体。术语“KD”是指从Kd与Ka的比率(即，Kd/Ka)获得并且表示为摩尔浓度(M)的解离常数。根据本公开，抗体的KD值可以使用本领域中的方法确定。例如，抗体的KD可以通过使用表面等离振子共振，诸如通过使用生物传感器系统(例如
Figure BDA0003404318930000703
系统)，或者通过使用生物层干涉测量技术(诸如Octet RED96系统)来确定。
抗体KD的值越小，抗体与靶抗原结合的亲和力越高。
在一个方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体。在一些实施方案中，该抗体包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，该TRGV9抗体不是单结构域抗体或纳米抗体。在一些实施方案中，该TRGV1抗体是人源化抗体。
在某些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9抗体，其包含本文所述抗体中的任一种抗体的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9抗体，其包含本文所述抗体中的任一种抗体的VH区。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9抗体，其包含本文所述抗体中的任一种抗体的VL区。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9抗体，其包含本文所述抗体中的任一种抗体的VH区和本文所述抗体中的任一种抗体的VL区。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9抗体，其包含本文所述抗体中的任一种抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9抗体，其包含本文所述抗体中的任一种抗体的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9抗体，其包含本文所述抗体中的任一种抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；以及本文所述抗体中的任一种抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。本文所提供的TRGV9抗体的代表性VH氨基酸序列和VL氨基酸序列(包括VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列)在序列表以及表1至表31中提供。
在某些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9双特异性抗体，其包含结合至TRGV9的结合结构域，该结合结构域具有本文所述抗体中的任一种抗体的VH区、VL区、VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9双特异性抗体，其包含结合至TRGV9的结合结构域，该结合结构域具有本文所述抗体中的任一种抗体的VH区。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9双特异性抗体，其包含结合至TRGV9的结合结构域，该结合结构域具有本文所述抗体中的任一种抗体的VL区。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9双特异性抗体，其包含结合至TRGV9的结合结构域，该结合结构域具有本文所述抗体中的任一种抗体的VH区和本文所述抗体中的任一种抗体的VL区。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9双特异性抗体，其包含结合至TRGV9的结合结构域，该结合结构域具有所述抗体中的任一种抗体的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9双特异性抗体，其包含结合至TRGV9的结合结构域，该结合结构域具有本文所述抗体中的任一种抗体的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，本文提供了一种抗TRGV9双特异性抗体，其包含结合至TRGV9的结合结构域，该结合结构域具有本文所述抗体中的任一种抗体的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3。以及本文所述抗体中的任一种抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体还包含结合至CD123的第二结合结构域，该第二结合结构域具有本文所提供的抗CD123抗体的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VLCDR3。在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体还包含结合至CD123的第二结合结构域，该第二结合结构域具有本文所提供的抗CD123抗体的VH区。在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体还包含结合至CD123的第二结合结构域，该第二结合结构域具有本文所提供的抗CD123抗体的VL区。在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体还包含结合至CD123的第二结合结构域，该第二结合结构域具有本文所提供的抗CD123抗体的VH区和本文所提供的抗CD123抗体的VL区。在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体还包含结合至CD123的第二结合结构域，该第二结合结构域具有本文所提供的抗CD123抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体还包含结合至CD123的第二结合结构域，该第二结合结构域具有本文所提供的抗CD123抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体还包含结合至CD123的第二结合结构域，该第二结合结构域具有本文所提供的抗CD123抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，以及本文所提供的抗CD123抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在某些实施方案中，提供了为完整抗体的抗TRGV9抗体。在其他实施方案中，提供了一种抗TRGV9抗体，其为该抗TRGV9抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体的该抗原结合片段是功能性片段。在一些实施方案中，该抗原结合片段是双体抗体。在一些实施方案中，该抗原结合片段是Fab。在一些实施方案中，该抗原结合片段是Fab’。在一些实施方案中，该抗原结合片段是F(ab’)2。在一些实施方案中，该抗原结合片段是Fv片段。在一些实施方案中，该抗原结合片段是二硫化物稳定的Fv片段(dsFv)。在一些实施方案中，该抗原结合片段是(dsFv)2。在一些实施方案中，该抗原结合片段是双特异性dsFv(dsFv-dsFv’)。在一些实施方案中，该抗原结合片段是二硫化物稳定的双体抗体(ds双体抗体)。在一些实施方案中，该抗原结合片段是单链抗体分子(scFv)。在一些实施方案中，该抗原结合片段是单结构域抗体(sdAb)。在一些实施方案中，该抗原结合片段是scFv二聚体(二价双体抗体)。在一些实施方案中，该抗原结合片段是由包含一个或多个CDR的抗体的一部分形成的多特异性抗体。在一些实施方案中，该抗原结合片段是驼峰化单结构域抗体。在一些实施方案中，该抗原结合片段是纳米抗体。在一些实施方案中，该抗原结合片段是结构域抗体。在一些实施方案中，该抗原结合片段是二价结构域抗体。在一些实施方案中，该抗原结合片段是结合至抗原但不具有完整抗体结构的抗体片段。
在具体实施方案中，该抗TRGV9抗体包含VH区和VL区。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体不是单链抗体。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体不是单结构域抗体。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体不是纳米抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体不是VHH抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体不是llama抗体。在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体不包括单链抗体。在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体不包括单结构域抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体不包括纳米抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体不包括VHH抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体不包括llama抗体。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体是多特异性抗体。在其他实施方案中，该抗TRGV9抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该多特异性抗体包括本文所提供的抗TRGV9抗体的抗原结合片段。在其他实施方案中，该双特异性抗体包括本文所提供的抗TRGV9抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体是激动性抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体激活γδT细胞。在其他实施方案中，该抗TRGV9抗体是拮抗性抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体使γδT细胞失活。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体阻断γδT细胞的激活。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体调节γδT细胞的活性。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体既不激活γδT细胞的活性，也不使γδT细胞的活性失活。在具体的实施方案中，该γδT细胞是人γδT细胞。在具体的实施方案中，提供了一种双特异性抗体，其包含本文以杵臼结构形式提供的TRGV9抗体。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体可以包含在双特异性抗体中。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体可以包含在多特异性抗体中。在某些实施方案中，本文所提供的双特异性抗体包含第一结合结构域和第二结合结构域，该第一结合结构域包含本文所提供的结合至第一TRGV9表位的抗TRGV9抗体，该第二结合结构域包含本文所提供的结合至第二TRGV9表位的抗TRGV9抗体，其中该第一TRGV9表位和该第二TRGV9表位不相同。在一个具体的实施方案中，本文所提供的TRGV9抗体或其抗原结合片段特异性地结合至TRGV9。在某些实施方案中，本文所提供的TRGV9抗体或其抗原结合片段不与Vδ2的表位结合。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:34的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:31的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:196的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:197的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:198的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:199的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:200的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:201的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:202的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:203的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:204的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:205的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:206的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:207的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:208的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:209的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:210的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:211的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:212的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:213的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:214的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:215的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:216的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:217的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:218的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:219的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:214的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:702的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:703的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:217的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:218的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:219的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:220的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:221的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:222的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:223的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:224的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:225的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:226的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:227的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:228的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:229的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:230的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:231的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:34的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:8具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:35的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:32的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:232的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:233的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:234的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:235的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:236的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:237的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:238的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:239的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:240的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:241的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:242的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:243的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:244的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:245的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:246的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:248的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:250的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:251的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:252的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:253的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:254的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:255的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:250的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:704的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:705的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:253的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:254的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:255的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:256的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:257的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:258的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:259的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:260的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:261的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:262的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:263的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:265的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:266的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:267的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:35的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:8具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:36的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:268的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:269的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:270的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:271的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:272的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:273的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:274的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:275的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:276的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:278的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:279的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:280的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:281的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:282的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:283的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:284的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:285的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:286的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:287的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:288的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:289的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:290的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:291的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:286的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:706的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:707的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:289的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:290的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:291的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:292的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:293的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:294的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:295的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:296的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:297的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:298的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:299的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:300的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:301的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:302的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:303的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:36的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:8具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:65的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:66的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:67的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO:68的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:76的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:77的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:60的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:61的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:62的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:63的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:64的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VLCDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:304的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:305的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:306的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:307的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:308的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:309的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:310的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:311的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:312的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:313的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:314的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:315的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:316的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:317的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:318的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:319的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:320的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:321的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:322的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:323的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:324的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:325的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:326的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:327的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:322的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:708的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:709的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:325的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:326的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:327的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:328的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:329的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:330的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:331的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:332的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:333的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:334的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:335的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:336的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:337的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:338的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:339的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:340的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:341的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:342的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:343的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:344的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:345的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:346的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:347的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:348的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:349的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:350的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:351的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:352的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:353的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:354的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:355的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:356的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:357的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:358的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:359的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:360的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:361的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:362的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:363的VLCDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:358的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:710的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:711的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:361的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:362的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:363的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:364的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:365的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:366的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:367的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:368的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:369的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:370的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:371的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:372的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:373的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:374的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:375的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:66的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:71的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:72的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:71的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:72的轻链。在一些实施方案中，该抗体具有氨基酸序列SEQ ID NO:70。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:74的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:75的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:74的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:75的轻链。在一些实施方案中，该抗体具有氨基酸序列SEQ ID NO:73。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:68具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:71具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:72具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:71具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:72具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体具有氨基酸序列SEQ ID NO:70。在一些实施方案中，该抗体包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:74具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:75具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:74具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:75具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体具有氨基酸序列SEQ ID NO:73。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:104的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:105的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:98的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:99的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:100的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:101的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:102的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:103的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:412的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:413的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:414的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:415的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:416的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:417的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:418的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:419的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:420的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:421的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:422的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:423的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:424的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:425的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:426的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:427的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:428的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:429的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:430的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:431的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:432的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:433的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:434的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:435的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:430的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:714的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:715的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:433的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:434的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:435的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:436的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:437的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:438的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:439的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:440的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:441的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:442的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:443的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:444的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:445的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:446的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:447的VLCDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。在一些实施方案中，该抗体具有氨基酸序列SEQ ID NO:106。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:105具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体具有氨基酸序列SEQ ID NO:106。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:113的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:114的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:107的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:108的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:109的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:110的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:111的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:112的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:448的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:449的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:450的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:451的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:452的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:453的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:454的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:455的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:456的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:457的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:458的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:459的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:460的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:461的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:462的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:463的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:464的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:465的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:466的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:467的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:468的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:469的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:470的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:471的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:466的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:716的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:717的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:469的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:470的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:471的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:472的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:473的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:474的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:475的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:476的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:477的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:478的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:479的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:480的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:481的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:482的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:483的VLCDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:115的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:116的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQID NO:115的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:116的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:115具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:116具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:115具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:116具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:123的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:124的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:117的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:118的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:119的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:120的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:121的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:122的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:484的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:485的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:486的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:487的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:488的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:489的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:490的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:491的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:492的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:493的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:494的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:495的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:496的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:497的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:498的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:499的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:500的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:501的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:502的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:503的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:504的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:505的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:506的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:507的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:502的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:718的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:719的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:505的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:506的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:507的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:508的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:509的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:510的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:511的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:512的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:513的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:514的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:515的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:516的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:517的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:518的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:519的VLCDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:125的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:126的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQID NO:125的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:126的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:125具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:126具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:125具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:126具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:133的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:134的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:127的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:128的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:129的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:130的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:131的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:132的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:520的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:521的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:522的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:523的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:524的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:525的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:526的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:527的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:528的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:529的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:530的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:531的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:532的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:533的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:534的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:535的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:536的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:537的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:538的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:539的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:540的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:541的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:542的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:543的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:538的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:720的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:721的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:541的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:542的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:543的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:544的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:545的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:546的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:547的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:548的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:549的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:550的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:551的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:552的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:553的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:554的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:555的VLCDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:135的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:136的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有氨基酸序列SEQID NO:135的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:136的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:135具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:136具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该抗体包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:135具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:136具有至少95％的同一性。
在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体不是单链抗体。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体不是单结构域抗体。在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体不是纳米抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体不是VHH抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体不是llama抗体。
在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:730、SEQ ID NO:731和SEQ ID NO:732的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:733、SEQ ID NO:734和SEQ ID NO:735的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:736、SEQ ID NO:737和SEQ ID NO:738的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:739、SEQ ID NO:740和SEQ ID NO:741的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:742、SEQ ID NO:743和SEQ ID NO:744的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:745、SEQ ID NO:746和SEQ ID NO:747的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:749和SEQ ID NO:750的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:751的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:752的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:753的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:754的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:755的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:756的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:757的VH结构域。
在另一方面，本文提供了一种抗TRGV9抗体，该抗体包含VH结构域，该VH结构域包含具有氨基酸序列APNxGzYTbDF(SEQ ID NO:758)的VH CDR3，其中x为Y或M，z为M或D，并且b为I或L。在另一方面，本文提供了一种抗TRGV9抗体，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:758的VH结构域。在另一方面，本文提供了一种抗TRGV9抗体，该抗体包含VH结构域，该VH结构域包含具有氨基酸序列GxTFzz(SEQ ID NO:761)的VH CDR1，其中x为F、D或G，并且z为S或N。在另一方面，本文提供了一种抗TRGV9抗体，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:761的VH结构域。在另一方面，本文提供了一种抗TRGV9抗体，该抗体包含VL结构域，该VL结构域包含具有氨基酸序列RxSQSz(SEQ ID NO:762)的VL CDR1，其中x为A或S，并且z为V或L。在另一方面，本文提供了一种抗TRGV9抗体，该抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:761的VL结构域。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，该VH CDR1包含第一个极性氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR1包含最后一个极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR1包含至少一个酪氨酸。在一些实施方案中，该VH CDR1包含至少20％的疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR1包含至少两个疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR1包含至少约40％的疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR1包含该VH CDR1包含第一个极性氨基酸、最后一个极性不带电氨基酸、至少一个酪氨酸、至少20％的疏水性氨基酸、至少两个疏水性氨基酸，以及至少约40％的疏水性氨基酸。还设想了前面提到的VH CDR1结构特征中的两种或更多种的任何组合。在一些实施方案中，该VH CDR2包含残基13处的极性氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR2包含位置15处的疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR2包含位置15处的苯丙氨酸(F)或亮氨酸(L)。在一些实施方案中，该VH CDR2包含位置14处的极性氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR2包含位置14处的赖氨酸(K)或丝氨酸(S)。在一些实施方案中，该VH CDR2包含位置2处的疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR2包含位置3处的疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR2包含倒数第二个极性氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR2包含残基13处的极性氨基酸、位置15处的疏水性氨基酸、位置15处的苯丙氨酸(F)或亮氨酸(L)、位置14处的极性氨基酸、位置14处的赖氨酸(K)或丝氨酸(S)、位置2或3处的疏水性氨基酸，以及倒数第二个极性氨基酸。还设想了前面提到的VH CDR2结构特征中的两种或更多种的任何组合。在一些实施方案中，该VH CDR3在位置3处不包含极性带电氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR3包含位置7处的疏水性氨基酸或极性带电氨基酸。在一些实施方案中，该VH CDR3包含位置6处的极性不带电氨基酸或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VHCDR3在位置3处不包含极性带电氨基酸，包含位置7处的疏水性氨基酸或极性带电氨基酸，以及位置6处的极性不带电氨基酸或疏水性氨基酸。还设想了前面提到的VH CDR3结构特征中的两种或更多种的任何组合。在一些实施方案中，该VL CDR1包含位置4处的极性氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR1包含极性带电的第一个氨基酸。在一些实施方案中，该VLCDR1包含位置2处的极性不带电氨基酸或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR1包含位置3处的丝氨酸。在一些实施方案中，该VL CDR1包含位置5处的极性氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR1包含位置6处的疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR1包含位置4处的极性氨基酸、极性带电的第一个氨基酸、位置2处的极性不带电氨基酸或疏水性氨基酸、位置3处的丝氨酸、位置5处的极性氨基酸和位置6处的疏水性氨基酸。还设想了前面提到的VL CDR1结构特征中的两种或更多种的任何组合。在一些实施方案中，该VL CDR2包含位置7处的极性氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR2包含位置6处的极性带电氨基酸或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR2包含位置3处的极性带电氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR2包含位置4处的极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR2包含位置2处的疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR2包含位置7处的极性氨基酸、位置6处的极性带电氨基酸或疏水性氨基酸、位置3处的极性带电氨基酸、位置4处的极性不带电氨基酸和位置2处的疏水性氨基酸。还设想了前面提到的VL CDR2结构特征中的两种或更多种的任何组合。在一些实施方案中，该VL CDR3包含疏水性末端氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR3包含末端酪氨酸。在一些实施方案中，该VL CDR3包含位置5处的极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR3包含位置2处的极性氨基酸。在一些实施方案中，该VLCDR3包含位置1处的极性不带电氨基酸或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR3包含位置3处的疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR3包含位置6处的亲水性氨基酸或极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR3在位置7处不包含极性氨基酸或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，该VL CDR3包含疏水性末端氨基酸、末端酪氨酸、位置5处的极性不带电氨基酸、位置2处的极性氨基酸、位置1处的极性不带电氨基酸或疏水性氨基酸、位置3处的疏水性氨基酸、位置6处的亲水性氨基酸或极性不带电氨基酸，并且在位置7处不包含极性氨基酸或疏水性氨基酸。还设想了前面提到的VL CDR3结构特征中的两种或更多种的任何组合。在具体的实施方案中，残基位置编号根据的是示例性编号。
在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体是多特异性抗体。在其他实施方案中，该抗TRGV9抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该多特异性抗体包括本文所提供的抗TRGV9抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，该多特异性抗体包含结合至第一TRGV9表位的第一结合结构域和结合至第二TRGV9表位的第二结构域，其中第一TRGV9表位和第二TRGV9表位是不同的。在某些实施方案中，该多特异性抗体还包含结合至不是TRGV9的靶标的第三结合结构域。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域。
在一些实施方案中，该双特异性抗体包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含重链可变区和轻链可变区，并且该第二结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，该TRGV9抗体不是单结构域抗体或纳米抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:7的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:160的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:161的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:162的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:163的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:164的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:165的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:166的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:167的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:168的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:169的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:170的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:171的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:172的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:173的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:174的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:175的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:176的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:177的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:178的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:179的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:180的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:181的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:182的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:183的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:178的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:700的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:701的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:181的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:182的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:183的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:184的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:185的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:186的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:187的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:188的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:189的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:190的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:191的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:192的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:193的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:194的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:195的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:23的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:24的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:23的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:24的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:69的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:24的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:69的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:24的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQID NO:7具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:23具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:24具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:23具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:24具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:24具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:24具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:34的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:31的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:196的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:197的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:198的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:199的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:200的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:201的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:202的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:203的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:204的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:205的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:206的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:207的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:208的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:209的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:210的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:211的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:212的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:213的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:214的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:215的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:216的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:217的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:218的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:219的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:214的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:702的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:703的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:217的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:218的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:219的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:220的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:221的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:222的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:223的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:224的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:225的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:226的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:227的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:228的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:229的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:230的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:231的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:35的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:32的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:232的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:233的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:234的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:235的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:236的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:237的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:238的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:239的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:240的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:241的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:242的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:243的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:244的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:245的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:246的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:248的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:250的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:251的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:252的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:253的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:254的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:255的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:250的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:704的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:705的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:253的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:254的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:255的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:256的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:257的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:258的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:259的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:260的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:261的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:262的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:263的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:264的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:265的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:266的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:267的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:36的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:268的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:269的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:270的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:271的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:272的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:273的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:274的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:275的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:276的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:277的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:278的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:279的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:280的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:281的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:282的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:283的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:284的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:285的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:286的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:287的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:288的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:289的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:290的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:291的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:286的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:706的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:707的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:289的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:290的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:291的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:292的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:293的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:294的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:295的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:296的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:297的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:298的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:299的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:300的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:301的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:302的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:303的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:65的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:66的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:67的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:68的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:76的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:77的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VLCDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:60的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:61的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:62的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:63的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:64的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:304的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:305的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:306的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:307的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:308的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:309的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:310的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:311的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:312的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:313的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:314的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:315的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:316的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:317的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:318的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:319的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:320的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:321的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:322的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:323的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:324的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:325的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:326的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:327的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:322的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:708的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:709的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:325的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:326的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:327的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:328的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:329的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:330的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:331的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:332的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:333的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:334的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:335的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:336的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:337的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:338的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:339的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:340的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:341的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:342的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:343的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:344的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:345的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:346的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:347的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:348的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:349的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:350的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:351的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:352的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:353的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:354的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:355的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:356的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:357的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:358的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:359的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:360的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:361的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:362的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:363的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:358的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:710的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:711的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:361的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:362的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:363的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:364的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:365的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:366的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:367的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:368的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:369的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:370的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:371的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:372的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:373的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:374的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:375的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQID NO:65的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:71的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:72的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:71的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:72的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:70。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:74的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:75的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:74的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:75的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:73。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:71具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:72具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:71具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:72具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有以下氨基酸序列：该氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:70具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:74具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:75具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:74具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:75具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有以下氨基酸序列：该氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:73具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:95的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:96的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:89的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:90的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:91的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:92的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:93的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:94的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:376的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:377的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:378的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:379的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:380的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:381的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:382的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:383的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:384的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:385的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:386的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:387的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:388的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:389的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:390的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:391的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:392的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:393的VL CDR3。.在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:394的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:395的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:396的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:397的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:398的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:399的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:394的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:712的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:713的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:397的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:398的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:399的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:400的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:401的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:402的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:403的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:404的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:405的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:406的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:407的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:408的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:409的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:410的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:411的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:95的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:95的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:97。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有以下氨基酸序列：该氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:104的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO:105的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:98的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:99的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:100的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:101的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:102的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:103的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:412的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:413的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:414的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:415的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:416的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:417的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:418的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:419的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:420的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:421的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:422的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:423的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:424的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:425的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:426的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:427的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:428的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:429的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:430的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:431的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:432的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:433的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:434的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:435的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:430的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:714的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:715的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:433的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:434的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:435的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:436的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:437的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:438的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:439的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:440的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:441的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:442的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:443的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:444的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:445的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:446的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:447的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:106。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:104具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有以下氨基酸序列：该氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:106具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:113的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO:114的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:107的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:108的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:109的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:110的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:111的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:112的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:448的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:449的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:450的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:451的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:452的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:453的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:454的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:455的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:456的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:457的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:458的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:459的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:460的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:461的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:462的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:463的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:464的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:465的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:466的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:467的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:468的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:469的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:470的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:471的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:466的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:716的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:717的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:469的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:470的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:471的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:472的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:473的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:474的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:475的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:476的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:477的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:478的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:479的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:480的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:481的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:482的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:483的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:115的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:116的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:115的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:116的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:115具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:116具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:115具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:116具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:123的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO:124的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:117的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:118的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:119的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:120的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:121的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:122的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:484的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:485的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:486的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:487的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:488的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:489的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:490的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:491的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:492的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:493的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:494的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:495的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:496的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:497的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:498的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:499的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:500的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:501的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:502的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:503的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:504的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:505的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:506的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:507的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:502的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:718的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:719的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:505的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:506的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:507的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:508的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:509的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:510的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:511的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:512的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:513的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:514的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:515的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:516的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:517的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:518的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:519的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:125的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:126的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:125的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:126的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:125具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:126具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:125具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:126具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:133的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO:134的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:127的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:128的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:129的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:130的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:131的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:132的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:520的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:521的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:522的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:523的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:524的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:525的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:526的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:527的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:528的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:529的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:530的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:531的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:532的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:533的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:534的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:535的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:536的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:537的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:538的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:539的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:540的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:541的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:542的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:543的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:538的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:720的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:721的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:541的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:542的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:543的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:544的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:545的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:546的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:547的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:548的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:549的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQID NO:550的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:551的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:552的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:553的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:554的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:555的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:135的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:136的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:135的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:136的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:135具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:136具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:135具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:136具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至存在于癌细胞表面上的癌抗原的第二结合结构域。在一些实施方案中，该癌细胞的表面上的抗原是肿瘤特异性抗原。在一些实施方案中，该癌细胞的表面上的抗原是肿瘤相关抗原。在一些实施方案中，该癌细胞的表面上的抗原是新抗原。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当该双特异性抗体结合至γδT细胞表面上的TRGV9和癌细胞的表面上的抗原时，该癌细胞被杀死。在某些实施方案中，设想了包含本文所提供的TRGV9抗体中的任一种作为第一结合结构域的双特异性抗体。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域。在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，CD123位于细胞的表面上。在某些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上，并且CD123存在于细胞的表面上。在一些实施方案中，当该双特异性抗体结合至γδT细胞表面上的TRGV9和该细胞的表面上的CD123时，在表面上具有CD123的细胞被杀死。在一些实施方案中，CD123位于癌细胞的表面上。在某些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上，并且CD123存在于癌细胞的表面上。在一些实施方案中，当该双特异性抗体结合至γδT细胞表面上的TRGV9和该癌细胞的表面上的CD123时，该癌细胞被杀死。在某些实施方案中，设想了包含本文所提供的TRGV9抗体中的任一种作为第一结合结构域的双特异性抗体。此外，在某些实施方案中，还设想了以下双特异性抗体：该双特异性抗体包含本文所提供的TRGV9抗体中的任一种作为第一结合结构域，以及结合至CD123的第二结合结构域。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:556的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:557的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:558的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:559的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:560的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:561的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:562的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:563的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:564的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:565的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:566的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:567的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:568的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:569的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:570的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:571的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:572的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:573的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:574的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:575的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:576的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:577的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:578的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:579的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:574的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:722的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:723的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:577的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:578的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:579的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:580的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:581的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:582的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:583的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:584的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:585的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:586的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:587的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:588的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:589的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:590的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:591的VL CDR3。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有以下氨基酸序列：该氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:18具有至少95％的同一性。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:7的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:3的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:23的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:24的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:23的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:24的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:69的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:24的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:69的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:24的轻链。
在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:23具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:24具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:23具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:24具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:24具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:24具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:34的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:31的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:35的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:32的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:36的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:33的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:65的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:66的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:67的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:68的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:76的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:77的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:14的VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:60的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:61的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:62的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:63的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:64的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:67的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:71的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQID NO:72的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:71的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:72的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:70。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:74的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQID NO:75的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:74的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:75的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:73。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:71具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:72具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQID NO:71具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:72具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ IDNO:70。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:74具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:75具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:74具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:75具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:73。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:95的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:96的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:89的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:90的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:91的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:92的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:93的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:94的VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:95的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:95的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:97。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:97。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQID NO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ IDNO:18。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:104的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:105的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:98的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:99的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:100的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:101的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:102的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:103的VLCDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VHCDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:106。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:106。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:113的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:114的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:107的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:108的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:109的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:110的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:111的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:112的VLCDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VHCDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:115的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:116的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:115的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:116的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:115具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:116具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:115具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:116具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQID NO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:123的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:124的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:117的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:118的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:119的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:120的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:121的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:122的VLCDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:125的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:126的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:125的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:126的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:125具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:126具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:125具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:126具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ IDNO:18。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:133的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:134的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:127的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:128的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:129的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:130的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:131的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:132的VLCDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH；并且其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:135的重链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:136的轻链。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:135的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:136的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:25的重链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:25的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:26的轻链。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:135具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:136具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第一结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:135具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:136具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VL：该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下VH和VL：该VH包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且该VL包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下轻链：该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含以下重链和轻链：该重链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:25具有至少95％的同一性，并且该轻链包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％的同一性。在一些实施方案中，该第二结合结构域具有氨基酸序列SEQ IDNO:18。
在另一方面，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至CD123的第二结合结构域。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:160的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:161的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:162的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:163的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:164的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:165的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:166的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:167的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:168的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:169的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:170的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:171的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:172的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:173的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:174的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:175的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:176的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:177的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:178的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:179的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:180的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:181的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:182的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:183的VLCDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:178的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:700的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:701的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:181的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:182的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:183的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:184的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:185的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:186的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:187的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:188的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:189的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:190的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:191的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:192的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:193的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:194的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:195的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:196的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:197的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:198的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:199的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:200的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:201的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:202的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:203的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:204的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:205的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:206的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:207的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:208的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:209的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:210的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:211的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:212的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:213的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:214的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:215的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:216的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:217的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:218的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:219的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:214的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:702的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:703的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:217的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:218的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:219的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:220的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:221的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:222的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:223的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:224的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:225的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:226的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:227的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:228的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:229的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:230的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:231的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:232的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:233的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:234的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:235的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:236的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:237的VLCDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:238的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:239的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:240的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:241的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:242的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:243的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:244的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:245的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:246的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:247的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:248的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:249的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:250的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:251的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:252的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:253的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:254的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:255的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:250的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:704的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:705的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:253的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:254的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:255的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:256的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:257的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:258的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:259的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:260的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:261的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:262的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:263的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:265的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:266的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:267的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:268的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:269的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:270的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:271的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:272的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:273的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:274的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:275的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:276的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:278的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:279的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:280的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:281的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:282的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:283的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:284的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:285的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:286的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:287的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:288的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:289的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:290的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:291的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:286的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:706的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:707的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:289的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:290的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:291的VLCDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:292的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:293的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:294的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:295的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:296的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:297的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:298的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:299的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:300的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:301的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:302的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:303的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:304的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:305的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:306的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:307的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:308的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:309的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:310的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:311的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:312的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:313的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:314的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:315的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:316的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:317的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:318的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:319的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:320的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:321的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:322的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:323的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:324的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:325的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:326的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:327的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:322的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:708的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:709的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:325的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:326的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:327的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:328的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:329的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:330的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:331的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:332的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:333的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:334的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:335的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:336的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:337的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:338的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:339的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:340的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:341的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:342的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:343的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:344的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:345的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:346的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:347的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:348的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:349的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:350的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:351的VLCDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:352的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:353的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:354的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:355的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:356的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:357的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:358的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:359的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:360的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:361的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:362的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:363的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:358的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:710的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:711的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:361的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:362的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:363的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:364的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:365的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:366的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:367的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:368的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:369的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:370的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:371的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:372的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:373的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:374的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:375的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:376的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:377的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:378的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:379的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:380的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:381的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:382的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:383的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:384的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:385的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:386的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:387的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:388的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:389的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:390的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:391的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:392的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:393的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:394的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:395的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:396的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:397的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:398的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:399的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:394的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:712的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:713的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:397的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:398的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:399的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:400的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:401的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:402的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:403的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:404的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:405的VLCDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:406的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:407的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:408的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:409的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:410的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:411的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:412的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:413的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:414的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:415的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:416的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:417的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:418的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:419的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:420的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:421的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:422的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:423的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:424的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:425的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:426的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:427的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:428的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:429的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:430的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:431的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:432的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:433的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:434的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:435的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:430的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:714的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:715的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:433的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:434的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:435的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:436的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:437的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:438的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:439的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:440的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:441的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:442的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:443的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:444的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:445的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:446的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:447的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:448的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:449的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:450的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:451的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:452的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:453的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:454的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:455的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:456的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:457的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:458的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:459的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:460的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:461的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:462的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:463的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:464的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:465的VLCDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:466的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:467的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:468的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:469的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:470的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:471的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:466的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:716的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:717的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:469的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:470的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:471的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:472的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:473的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:474的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:475的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:476的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:477的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:478的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:479的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:480的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:481的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:482的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:483的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:484的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:485的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:486的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:487的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:488的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:489的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:490的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:491的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:492的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:493的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:494的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:495的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:496的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:497的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:498的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:499的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:500的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:501的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:502的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:503的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:504的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:505的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:506的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:507的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:502的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:718的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:719的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:505的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:506的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:507的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:508的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:509的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:510的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:511的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:512的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:513的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:514的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:515的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:516的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:517的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:518的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:519的VLCDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:520的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:521的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:522的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:523的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:524的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:525的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:526的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:527的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:528的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:529的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:530的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:531的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:532的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:533的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:534的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:535的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:536的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:537的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:538的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:539的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:540的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:541的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:542的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:543的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:538的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:720的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:721的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:541的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:542的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:543的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:544的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:545的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:546的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:547的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:548的VLCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:549的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至TRGV9的该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:550的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:551的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:552的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:553的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:554的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:555的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至CD123的该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:556的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:557的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:558的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:559的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:560的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:561的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至CD123的该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:562的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:563的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:564的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:565的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:566的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:567的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至CD123的该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:568的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:569的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ IDNO:570的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:571的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:572的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:573的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至CD123的该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:574的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:575的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:576的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:577的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:578的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:579的VLCDR3。在一些实施方案中，结合至CD123的该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:574的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:722的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:723的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:577的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:578的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:579的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至CD123的该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:580的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:581的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:582的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQID NO:583的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:584的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQID NO:585的VL CDR3。在一些实施方案中，结合至CD123的该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:586的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:587的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:588的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:589的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:590的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:591的VL CDR3。
在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VLCDR2序列和VL CDR3序列根据Kabat编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据Chothia编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据示例性编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据Contact编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据IMGT编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据AbM编号系统来编号。
在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:7的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:34的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQID NO:35的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:36的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:65的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:66的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:67的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:68的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:95的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:96的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:104的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:105的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:113的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:114的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:123的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:124的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在另一方面，本文提供了一种结合至TRGV9的抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:133的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:134的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据Kabat编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据Chothia编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据示例性编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据Contact编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VHCDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据IMGT编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据AbM编号系统来编号。
在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:7的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:34的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:35的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:36的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:65的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:66的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:67的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:68的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQID NO:95的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:96的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:104的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:105的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:113的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:114的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:123的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:124的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在另一方面，本文提供了一种具有结合至TRGV9的第一结合结构域的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:133的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:134的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在某些实施方案中，该双特异性抗体包含结合至肿瘤相关抗原的第二结合结构域。在某些实施方案中，该双特异性抗体包含结合至CD123的第二结合结构域。在一些实施方案中，该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:15的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据Kabat编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据Chothia编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据示例性编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VHCDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据Contact编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VLCDR3序列根据IMGT编号系统来编号。在一些实施方案中，该VH CDR1序列、VH CDR2序列、VHCDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列根据AbM编号系统来编号。
根据一个特定方面，本文提供了一种分离的TRGV9抗体或其抗原结合片段，包含：(a)第一重链(HC1)；(b)第二重链(HC2)；(c)第一轻链(LC1)；以及(d)第二轻链(LC2)。HC1可以与LC1缔合，并且HC2可以与LC2缔合。该HC1可以包含具有如下氨基酸序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，并且LC1可以包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3。HC1和LC1形成第一抗原的结合位点，并且HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。第一抗原的结合位点可以例如结合γδT细胞上的TRGV9。第二抗原的结合位点可以例如结合存在于癌细胞表面上的癌抗原。该TRGV9双特异性抗体结合至存在于γδT细胞的表面上的TRGV9，以及结合存在于该癌细胞的表面上的肿瘤相关抗原可以例如导致杀死该癌细胞。
根据另一个特定方面，本文提供了一种分离的TRGV9抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2。HC1可以与LC1缔合，并且HC2可以与LC2缔合。在一些实施方案中，该HC1包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2和SEQ ID NO:33的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ IDNO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:161和SEQ ID NO:162的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:164和SEQ ID NO:165的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:167和SEQ ID NO:168的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:169、SEQ ID NO:170和SEQ ID NO:171的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:173和SEQ ID NO:174的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:176和SEQ ID NO:177的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:179和SEQ ID NO:180的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:181、SEQ ID NO:182和SEQ ID NO:183的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:700和SEQ ID NO:701的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:181、SEQ ID NO:182和SEQ ID NO:183的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:185和SEQ ID NO:186的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:188和SEQ IDNO:189的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:190、SEQ ID NO:191和SEQ ID NO:192的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:194和SEQ ID NO:195的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:197和SEQ ID NO:198的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:200和SEQ ID NO:201的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:203和SEQ ID NO:204的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:205、SEQ ID NO:206和SEQ ID NO:207的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209和SEQ ID NO:210的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:211、SEQ ID NO:212和SEQ ID NO:213的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215和SEQ ID NO:216的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218和SEQ IDNO:219的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:214、SEQ ID NO:702和SEQ ID NO:703的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218和SEQ ID NO:219的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:221和SEQ ID NO:222的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:224和SEQ ID NO:225的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:227和SEQ ID NO:228的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:229、SEQ ID NO:230和SEQ ID NO:231的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233和SEQ ID NO:234的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:235、SEQ ID NO:236和SEQ ID NO:237的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:239和SEQ ID NO:240的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:242和SEQ IDNO:243的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:244、SEQ ID NO:245和SEQ ID NO:246的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:248和SEQ ID NO:249的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:251和SEQ ID NO:252的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:253、SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:255的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:704和SEQ ID NO:705的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:253、SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:255的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:257和SEQ ID NO:258的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:259、SEQ ID NO:260和SEQ ID NO:261的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:262、SEQ ID NO:263和SEQ ID NO:264的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:266和SEQ IDNO:267的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:268、SEQ ID NO:269和SEQ ID NO:270的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:271、SEQ ID NO:272和SEQ ID NO:273的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:275和SEQ ID NO:276的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:277、SEQ ID NO:278和SEQ ID NO:279的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:281和SEQ ID NO:282的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:284和SEQ ID NO:285的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:287和SEQ ID NO:288的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:289、SEQ ID NO:290和SEQ ID NO:291的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:706和SEQ ID NO:707的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:289、SEQ ID NO:290和SEQ IDNO:291的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:292、SEQ ID NO:293和SEQ ID NO:294的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:296和SEQ ID NO:297的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:298、SEQ ID NO:299和SEQ ID NO:300的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:301、SEQ ID NO:302和SEQ ID NO:303的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:305和SEQ ID NO:306的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:307、SEQ ID NO:308和SEQ ID NO:309的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:310、SEQ ID NO:311和SEQ ID NO:312的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:313、SEQ ID NO:314和SEQ ID NO:315的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:317和SEQ ID NO:318的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:319、SEQ ID NO:320和SEQ IDNO:321的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:322、SEQ ID NO:323和SEQ ID NO:324的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:325、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:327的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:708和SEQ ID NO:709的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:325、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:327的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:329和SEQ ID NO:330的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:331、SEQ ID NO:332和SEQ ID NO:333的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:334、SEQ ID NO:335和SEQ ID NO:336的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:337、SEQ ID NO:338和SEQ ID NO:339的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:341和SEQ ID NO:342的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:344和SEQ IDNO:345的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:346、SEQ ID NO:347和SEQ ID NO:348的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:349、SEQ ID NO:350和SEQ ID NO:351的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:352、SEQ ID NO:353和SEQ ID NO:354的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:355、SEQ ID NO:356和SEQ ID NO:357的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:359和SEQ ID NO:360的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:361、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:710和SEQ ID NO:711的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:361、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:365和SEQ ID NO:366的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:367、SEQ ID NO:368和SEQ IDNO:369的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:370、SEQ ID NO:371和SEQ ID NO:372的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:373、SEQ ID NO:374和SEQ ID NO:375的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:376、SEQ ID NO:377和SEQ ID NO:378的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:379、SEQ ID NO:380和SEQ ID NO:381的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:382、SEQ ID NO:383和SEQ ID NO:384的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:385、SEQ ID NO:386和SEQ ID NO:387的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:389和SEQ ID NO:390的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:391、SEQ ID NO:392和SEQ ID NO:393的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:395和SEQ ID NO:396的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:397、SEQ ID NO:398和SEQ IDNO:399的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:394、SEQ ID NO:712和SEQ ID NO:713的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:397、SEQ ID NO:398和SEQ ID NO:399的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:400、SEQ ID NO:401和SEQ ID NO:402的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:403、SEQ ID NO:404和SEQ ID NO:405的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:407和SEQ ID NO:408的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:409、SEQ ID NO:410和SEQ ID NO:411的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:413和SEQ ID NO:414的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:415、SEQ ID NO:416和SEQ ID NO:417的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:418、SEQ ID NO:419和SEQ ID NO:420的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:421、SEQ ID NO:422和SEQ IDNO:423的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:424、SEQ ID NO:425和SEQ ID NO:426的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:427、SEQ ID NO:428和SEQ ID NO:429的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:430、SEQ ID NO:431和SEQ ID NO:432的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:433、SEQ ID NO:434和SEQ ID NO:435的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:430、SEQ ID NO:714和SEQ ID NO:715的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:433、SEQ ID NO:434和SEQ ID NO:435的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:436、SEQ ID NO:437和SEQ ID NO:438的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:439、SEQ ID NO:440和SEQ ID NO:441的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:443和SEQ ID NO:444的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:445、SEQ ID NO:446和SEQ IDNO:447的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:448、SEQ ID NO:449和SEQ ID NO:450的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:452和SEQ ID NO:453的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:455和SEQ ID NO:456的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:458和SEQ ID NO:459的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:461和SEQ ID NO:462的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464和SEQ ID NO:465的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:467和SEQ ID NO:468的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:469、SEQ ID NO:470和SEQ ID NO:471的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:716和SEQ ID NO:717的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:470和SEQ IDNO:471的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:472、SEQ ID NO:473和SEQ ID NO:474的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:476和SEQ ID NO:477的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:479和SEQ ID NO:480的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:483的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:485和SEQ ID NO:486的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:487、SEQ ID NO:488和SEQ ID NO:489的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:490、SEQ ID NO:491和SEQ ID NO:492的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:493、SEQ ID NO:494和SEQ ID NO:495的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:496、SEQ ID NO:497和SEQ ID NO:498的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:499、SEQ ID NO:500和SEQ IDNO:501的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:502、SEQ ID NO:503和SEQ ID NO:504的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:506和SEQ ID NO:507的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:718和SEQ ID NO:719的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:506和SEQ ID NO:507的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:509和SEQ ID NO:510的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:511、SEQ ID NO:512和SEQ ID NO:513的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:514、SEQ ID NO:515和SEQ ID NO:516的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:517、SEQ ID NO:518和SEQ ID NO:519的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:520、SEQ ID NO:521和SEQ ID NO:522的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:523、SEQ ID NO:524和SEQ IDNO:525的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:526、SEQ ID NO:527和SEQ ID NO:528的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:529、SEQ ID NO:530和SEQ ID NO:531的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:533和SEQ ID NO:534的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:535、SEQ ID NO:536和SEQ ID NO:537的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:538、SEQ ID NO:539和SEQ ID NO:540的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542和SEQ ID NO:543的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:533和SEQ ID NO:534的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:535、SEQ ID NO:536和SEQ ID NO:537的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:538、SEQ ID NO:720和SEQ ID NO:721的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542和SEQ IDNO:543的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:544、SEQ ID NO:545和SEQ ID NO:546的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:547、SEQ ID NO:548和SEQ ID NO:549的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:550、SEQ ID NO:551和SEQ ID NO:552的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:553、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:555的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在具体的实施方案中，HC1和LC1形成第一抗原的结合位点，并且HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合。在一些实施方案中，HC1和LC1形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。该第一抗原的结合位点可以例如结合γδT细胞上的TRGV9。第二抗原的结合位点可以例如结合存在于癌细胞表面上的癌抗原。在一些实施方案中，该癌抗原是CD123。该TRGV9双特异性抗体结合至存在于γδT细胞的表面上的TRGV9，以及结合存在于该癌细胞的表面上的肿瘤相关抗原可以例如导致杀死该癌细胞。
在某些实施方案中，该双特异性抗体的第一结合结构域特异性地结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
本文还提供了抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包括抗TRGV9抗体或其抗原结合片段和抗CD123抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，该抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和LC2。在一些实施方案中，HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合。HC1可以例如包含具有如下氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，并且LC1可以例如包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。HC2可以例如包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2可以例如包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36，LC1包含氨基酸序列SEQ IDNO:8，HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，TRGV9位于γδT细胞的表面上。在某些实施方案中，CD123位于癌细胞(例如，白血病细胞)的表面上。
本文还提供了抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包括抗TRGV9抗体或其抗原结合片段和抗CD123抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，该抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和LC2。在一些实施方案中，HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ IDNO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:160、SEQ ID NO:161和SEQ ID NO:162的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:164和SEQ ID NO:165的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:167和SEQ ID NO:168的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:169、SEQ ID NO:170和SEQ ID NO:171的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:173和SEQ ID NO:174的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:176和SEQ ID NO:177的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:179和SEQ ID NO:180的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:181、SEQ ID NO:182和SEQ ID NO:183的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:700和SEQID NO:701的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:181、SEQID NO:182和SEQ ID NO:183的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:184、SEQ IDNO:185和SEQ ID NO:186的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:187、SEQ ID NO:188和SEQ ID NO:189的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:190、SEQ ID NO:191和SEQ ID NO:192的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:194和SEQ ID NO:195的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:197和SEQ ID NO:198的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:200和SEQ ID NO:201的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:203和SEQ ID NO:204的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:205、SEQ ID NO:206和SEQ ID NO:207的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209和SEQ ID NO:210的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212和SEQ ID NO:213的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215和SEQID NO:216的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:217、SEQID NO:218和SEQ ID NO:219的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:214、SEQ IDNO:702和SEQ ID NO:703的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:217、SEQ ID NO:218和SEQ ID NO:219的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:220、SEQ ID NO:221和SEQ ID NO:222的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:224和SEQ ID NO:225的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:227和SEQ ID NO:228的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:229、SEQ ID NO:230和SEQ ID NO:231的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233和SEQ ID NO:234的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:236和SEQ ID NO:237的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:239和SEQ ID NO:240的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:243的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245和SEQID NO:246的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:247、SEQID NO:248和SEQ ID NO:249的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:250、SEQ IDNO:251和SEQ ID NO:252的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:253、SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:255的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:250、SEQ ID NO:704和SEQ ID NO:705的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:253、SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:255的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:257和SEQ ID NO:258的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:260和SEQ ID NO:261的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:262、SEQ ID NO:263和SEQ ID NO:264的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:266和SEQ ID NO:267的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:269和SEQ ID NO:270的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:271、SEQ ID NO:272和SEQ ID NO:273的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:275和SEQID NO:276的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:277、SEQID NO:278和SEQ ID NO:279的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:280、SEQ IDNO:281和SEQ ID NO:282的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:283、SEQ ID NO:284和SEQ ID NO:285的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:286、SEQ ID NO:287和SEQ ID NO:288的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:289、SEQ ID NO:290和SEQ ID NO:291的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:706和SEQ ID NO:707的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:289、SEQ ID NO:290和SEQ ID NO:291的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:293和SEQ ID NO:294的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:296和SEQ ID NO:297的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:298、SEQ ID NO:299和SEQ ID NO:300的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:301、SEQ ID NO:302和SEQ ID NO:303的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:305和SEQID NO:306的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:307、SEQID NO:308和SEQ ID NO:309的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:310、SEQ IDNO:311和SEQ ID NO:312的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:313、SEQ ID NO:314和SEQ ID NO:315的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:316、SEQ ID NO:317和SEQ ID NO:318的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:319、SEQ ID NO:320和SEQ ID NO:321的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:323和SEQ ID NO:324的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:325、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:327的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:708和SEQ ID NO:709的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:325、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:327的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:329和SEQ ID NO:330的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:331、SEQ ID NO:332和SEQ ID NO:333的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:334、SEQ ID NO:335和SEQID NO:336的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:337、SEQID NO:338和SEQ ID NO:339的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:340、SEQ IDNO:341和SEQ ID NO:342的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:343、SEQ ID NO:344和SEQ ID NO:345的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:346、SEQ ID NO:347和SEQ ID NO:348的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:349、SEQ ID NO:350和SEQ ID NO:351的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:352、SEQ ID NO:353和SEQ ID NO:354的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:355、SEQ ID NO:356和SEQ ID NO:357的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:359和SEQ ID NO:360的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:361、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:710和SEQ ID NO:711的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:361、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:365和SEQID NO:366的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:367、SEQID NO:368和SEQ ID NO:369的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:370、SEQ IDNO:371和SEQ ID NO:372的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:373、SEQ ID NO:374和SEQ ID NO:375的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:376、SEQ ID NO:377和SEQ ID NO:378的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:379、SEQ ID NO:380和SEQ ID NO:381的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:382、SEQ ID NO:383和SEQ ID NO:384的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:385、SEQ ID NO:386和SEQ ID NO:387的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:389和SEQ ID NO:390的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:391、SEQ ID NO:392和SEQ ID NO:393的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:395和SEQ ID NO:396的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:397、SEQ ID NO:398和SEQ ID NO:399的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:712和SEQID NO:713的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:397、SEQID NO:398和SEQ ID NO:399的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:400、SEQ IDNO:401和SEQ ID NO:402的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:403、SEQ ID NO:404和SEQ ID NO:405的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:406、SEQ ID NO:407和SEQ ID NO:408的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:409、SEQ ID NO:410和SEQ ID NO:411的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:413和SEQ ID NO:414的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:415、SEQ ID NO:416和SEQ ID NO:417的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:418、SEQ ID NO:419和SEQ ID NO:420的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:421、SEQ ID NO:422和SEQ ID NO:423的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:425和SEQ ID NO:426的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:427、SEQ ID NO:428和SEQ ID NO:429的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:430、SEQ ID NO:431和SEQID NO:432的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:433、SEQID NO:434和SEQ ID NO:435的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:430、SEQ IDNO:714和SEQ ID NO:715的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:433、SEQ ID NO:434和SEQ ID NO:435的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:436、SEQ ID NO:437和SEQ ID NO:438的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:439、SEQ ID NO:440和SEQ ID NO:441的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:443和SEQ ID NO:444的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:445、SEQ ID NO:446和SEQ ID NO:447的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:449和SEQ ID NO:450的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:452和SEQ ID NO:453的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:455和SEQ ID NO:456的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:458和SEQ ID NO:459的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:461和SEQID NO:462的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:463、SEQID NO:464和SEQ ID NO:465的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:466、SEQ IDNO:467和SEQ ID NO:468的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:469、SEQ ID NO:470和SEQ ID NO:471的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:466、SEQ ID NO:716和SEQ ID NO:717的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:470和SEQ ID NO:471的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:473和SEQ ID NO:474的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:476和SEQ ID NO:477的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:479和SEQ ID NO:480的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:483的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:485和SEQ ID NO:486的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:487、SEQ ID NO:488和SEQ ID NO:489的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:490、SEQ ID NO:491和SEQID NO:492的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:493、SEQID NO:494和SEQ ID NO:495的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:496、SEQ IDNO:497和SEQ ID NO:498的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:499、SEQ ID NO:500和SEQ ID NO:501的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:502、SEQ ID NO:503和SEQ ID NO:504的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:506和SEQ ID NO:507的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:718和SEQ ID NO:719的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:506和SEQ ID NO:507的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:509和SEQ ID NO:510的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:511、SEQ ID NO:512和SEQ ID NO:513的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:514、SEQ ID NO:515和SEQ ID NO:516的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:517、SEQ ID NO:518和SEQ ID NO:519的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:520、SEQ ID NO:521和SEQID NO:522的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:523、SEQID NO:524和SEQ ID NO:525的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:526、SEQ IDNO:527和SEQ ID NO:528的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:529、SEQ ID NO:530和SEQ ID NO:531的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:532、SEQ ID NO:533和SEQ ID NO:534的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:535、SEQ ID NO:536和SEQ ID NO:537的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:538、SEQ ID NO:539和SEQ ID NO:540的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542和SEQ ID NO:543的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:538、SEQ ID NO:720和SEQ ID NO:721的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542和SEQ ID NO:543的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:545和SEQ ID NO:546的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:547、SEQ ID NO:548和SEQ ID NO:549的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:550、SEQ ID NO:551和SEQID NO:552的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:553、SEQID NO:554和SEQ ID NO:555的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原的结合位点。HC2可以例如包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2可以例如包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:556、SEQID NO:557和SEQ ID NO:558的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:559、SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:561的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:563和SEQ ID NO:564的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:565、SEQ ID NO:566和SEQ ID NO:567的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:568、SEQ ID NO:569和SEQ ID NO:570的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:571、SEQ ID NO:572和SEQ ID NO:573的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:574、SEQ ID NO:575和SEQ ID NO:576的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:577、SEQ ID NO:578和SEQ ID NO:579的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:574、SEQ ID NO:722和SEQ ID NO:723的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:577、SEQ ID NO:578和SEQ ID NO:579的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:580、SEQ ID NO:581和SEQ ID NO:582的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:583、SEQ ID NO:584和SEQ ID NO:585的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在一些实施方案中，HC2包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:587和SEQ ID NO:588的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:589、SEQ ID NO:590和SEQ ID NO:591的VLCDR1，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36，LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，并且HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:34并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，并且HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:35并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，并且HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:36并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，并且HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66，并且HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68，并且HC2包含氨基酸序列SEQ IDNO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQID NO:95并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:96，并且HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:104并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:105，并且HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:113并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114，并且HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:123并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124，并且HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:133并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134，并且HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些实施方案中，TRGV9位于γδT细胞的表面上。在某些实施方案中，CD123位于癌细胞(例如，白血病细胞)的表面上。
在一些实施方案中，该抗体特异性地结合TRGV9。在其他实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，该抗体是人源化抗体。在某些实施方案中，该抗体是IgG抗体。在其他实施方案中，该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，该抗体是多价抗体。在其他实施方案中，该抗体能够结合至少三种抗原。在一些实施方案中，该抗体能够结合至少五种抗原。
在一些实施方案中，本文所提供的双特异性抗体是经由受控Fab臂交换得到的双体抗体、交叉体或双特异性抗体，如本文所述的那些。
在一些实施方案中，该双特异性抗体包括具有互补CH3结构域以强制发生异源二聚化的IgG样分子；重组IgG样双靶向分子，其中该分子的两侧各自含有至少两种不同抗体的Fab片段的一部分或Fab片段；IgG融合分子，其中全长IgG抗体与额外的Fab片段或Fab片段的部分融合；Fc融合分子，其中单链Fv分子或稳定的双体抗体与重链恒定结构域、Fc区或其部分融合；Fab融合分子，其中不同的Fab片段融合在一起；基于ScFv的抗体、基于双体抗体的抗体和重链抗体(例如结构域抗体、纳米抗体)。在一些实施方案中，不同的单链Fv分子或不同的双体抗体或不同的重链抗体(例如结构域抗体、纳米抗体)彼此融合或者与另一种蛋白质或载体分子融合。
在一些实施方案中，具有互补CH3结构域分子的IgG样分子包括Triomab/Quadroma(Trion Pharma/Fresenius Biotech)、杵臼结构(Knobs-into-Holes)抗体(Genentech)、CrossMAbs(Roche)和静电配对体(electrostatically-matched)(Amgen)、LUZ-Y(Genentech)、链交换工程化结构域体(Strand Exchange Engineered Domain body)(SEEDbody)(EMD Serono)、Biclonic(Merus)和DuoBody(Genmab A/S)。
在一些实施方案中，重组IgG样双靶向分子包括双重靶向(DT)-Ig(GSK/Domantis)、二合一抗体(Genentech)、交联Mabs(Karmanos Cancer Center)、mAb2(F-Star)和CovX体(CovX/Pfizer)。
在一些实施方案中，IgG融合分子包括双重可变结构域(DVD)-Ig(Abbott)、IgG样双特异性抗体(InnClone/Eli Lilly)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)和BsAb(Zymogenetics)、HERCULES(Biogen Idec)以及TvAb(Roche)。
在一些实施方案中，Fc融合分子可以包括ScFv/Fc融合体(AcademicInstitution)、SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion，Zymogenetics/BMS)、双重亲和力再靶向技术(Fc-DART)(MacroGenics)以及Dual(ScFv)2-Fab(中国国家抗体医药研究中心(National Research Center for Antibody Medicine--China))。
在一些实施方案中，Fab融合双特异性抗体包括F(ab)2(Medarex/AMGEN)、Dual-Action或Bis-Fab(Genentech)、Dock-and-Lock(DNL)(ImmunoMedics)、二价双特异性抗体(Biotecnol)和Fab-Fv(UCB-Celltech)。基于ScFv的、基于双价抗体的结构域抗体包括但不限于双特异性T细胞衔接器(BiTE)(Micromet)、串联双价抗体(Tandab)(Affimed)、双亲和重靶向技术(DART)(MacroGenics)、单链双价抗体(Academic)、TCR样抗体(AIT，ReceptorLogics)、人血清白蛋白ScFv融合体(Merrimack)和COMBODY(Epigen Biotech)、双重靶向纳米抗体(Ablynx)、双重靶向仅重链结构域抗体。
本文所提供的全长双特异性抗体可以例如使用两个单特异性二价抗体之间的Fab臂交换(或半分子交换)通过下列方式产生：在每个半分子中的重链CH3交界处引入置换以促成两个在体外无细胞环境中或使用共表达而具有不同特异性的抗体半分子的异源二聚体形成。Fab臂交换反应是二硫键异构化反应和CH3结构域解离-缔合的结果。亲本单特异性抗体的铰链区中的重链二硫键减少。亲本单特异性抗体之一的所得游离半胱氨酸与第二亲本单特异性抗体分子的半胱氨酸残基形成重链间二硫键，同时亲本抗体的CH3结构域通过解离-缔合而释放和重新形成。可以对Fab臂的CH3结构域进行工程改造，以促成异源二聚化而非同源二聚化。所得产物是具有两条Fab臂或两个半分子的双特异性抗体，这两条Fab臂或两个半分子各自结合不同的表位，即TRGV9上的表位和肿瘤抗原上的表位。
如本文所用，“同源二聚化”是指具有相同CH3氨基酸序列的两条重链的相互作用。如本文所用，“同源二聚体”是指具有含有相同CH3氨基酸序列的两条重链的抗体。
如本文所用，“异源二聚化”是指具有不同CH3氨基酸序列的两条重链的相互作用。如本文所用，“异源二聚体”是指具有含有不同CH3氨基酸序列的两条重链的抗体。
“杵臼结构”策略(参见例如，PCT公布号WO2006/028936)可以用于产生全长双特异性抗体。简而言之，在人IgG中形成CH3结构域的交界的选定氨基酸可在影响CH3结构域相互作用的位置处突变，从而促进异源二聚体形成。将具有小侧链(扣)的氨基酸引入特异性地结合第一抗原的抗体的重链中，并将具有大侧链(钮)的氨基酸引入特异性地结合第二抗原的抗体的重链中。在这两种抗体共表达之后，由于具有“臼”的重链与具有“杵”的重链的优先相互作用而形成异源二聚体。形成杵臼结构的示例性CH3置换对(表示为第一重链的第一CH3结构域中的修饰位置/第二重链的第二CH3结构域中的修饰位置)是：T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V。
还可以使用其他策略，诸如通过在一个CH3表面置换带正电荷的残基并在第二CH3表面置换带负电荷的残基，使用静电相互作用促进重链异源二聚化，如美国专利公布号US2010/0015133、美国专利公布号US2009/0182127、美国专利公布号US2010/028637或美国专利公布号US2011/0123532中所述。在其他策略中，可以通过以下置换(表示为第一重链的第一CH3结构域中的经修饰位置/第二重链的第二CH3结构域中的经修饰位置)促进异源二聚化：L351Y_F405AY407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V K409F Y407A/T366A_K409F或T350V_L351Y_F405A Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W，如美国专利公布号US2012/0149876或美国专利公布号US2013/0195849中所述。
除上述方法之外，本文所提供的双特异性抗体还可以在体外无细胞环境中通过下列方式产生：在两种单特异性同源二聚抗体的CH3区中引入非对称突变，并且由两种亲本单特异性同源二聚抗体在还原条件下形成双特异性异源二聚抗体，以允许根据国际专利公布号WO2011/131746中所述的方法实现二硫键异构化。在所述方法中，将第一单特异性二价抗体(例如，抗CD33抗体)和第二单特异性二价抗体(例如，抗CD3抗体)工程改造为在CH3结构域处具有促进异源二聚体稳定性的某些置换；将这些抗体在足以使铰链区中的半胱氨酸发生二硫键异构化的还原条件下一起温育；从而通过Fab臂交换产生双特异性抗体。温育条件可以任选地恢复到非还原条件。可以使用的示例性还原剂为2-巯基乙胺(2-MEA)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓糖醇(DTE)、谷胱甘肽、三(2-羧乙基)膦(TCEP)、L-半胱氨酸和β-巯基乙醇，或者选自由2-巯基乙胺、二硫苏糖醇和三(2-羧乙基)膦组成的组的还原剂。例如，可以使用如下条件：在至少25mM 2-MEA的存在下或至少0.5mM二硫苏糖醇的存在下，在5至8的pH(例如pH 7.0或pH 7.4)且至少20℃的温度下，温育至少90分钟。
在一些实施方案中，该抗TRGV9抗体是多特异性抗体。在其他实施方案中，该抗TRGV9抗体是双特异性抗体。在其他实施方案中，该双特异性抗体包括本文所提供的抗TRGV9抗体的抗原结合片段。
在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体不包括单链抗体。在一些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体不包括单结构域抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体不包括纳米抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体不包括VHH抗体。在某些实施方案中，该抗TRGV9双特异性抗体不包括llama抗体。
本文还提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含抗TRGV9抗体或其抗原结合片段，以及抗CD123抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，该双特异性抗体包含抗TRGV9抗体和抗CD123抗体。在某些实施方案中，该双特异性抗体包含抗TRGV9抗体的抗原结合片段，以及抗CD123抗体。在某些实施方案中，该双特异性抗体包含抗TRGV9抗体，以及抗CD123抗体的抗原结合片段。在某些实施方案中，该双特异性抗体包含抗TRGV9抗体的抗原结合片段，以及抗CD123抗体的抗原结合片段。
在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:730、SEQ ID NO:731和SEQ ID NO:732的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:733、SEQ ID NO:734和SEQ ID NO:735的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:736、SEQID NO:737和SEQ ID NO:738的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:739、SEQ ID NO:740和SEQ ID NO:741的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:742、SEQ ID NO:743和SEQ ID NO:744的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:745、SEQ ID NO:746和SEQ ID NO:747的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:749和SEQ ID NO:750的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:751的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:752的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:753的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:754的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:755的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:756的VH结构域。在一些实施方案中，本文所提供的抗TRGV9双特异性抗体不包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:757的VH结构域。
在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含具有以下多肽序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6；
ii.分别为SEQ ID NO:1、2、31、4、5和6；
iii.分别为SEQ ID NO:1、2、32、4、5和6；或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、2、33、4、5和6；
并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:1、2、3、4、5和6的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:1、2、31、4、5和6的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:1、2、32、4、5和6的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:1、2、33、4、5和6的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:1、76、3、77、5和6的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:60、61、62、63、64和6的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:89、90、91、92、93和94的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:98、99、100、101、102和103的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:107、108、109、110、111和112的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:117、118、119、120、121和122的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:127、128、129、130、131和132的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:160、161、162、163、164和165的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:166、167、168、169、170和171的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:172、173、174、175、176和177的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:178、179、180、181、182和183的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:178、700、701、181、182和183的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:184、185、186、187、188和189的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:190、191、192、193、194和195的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:196、197、198、199、200和201的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:202、203、204、205、206和207的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:208、209、210、211、212和213的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:214、215、216、217、218和219的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:214、702、703、217、218和219的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:220、221、222、223、224和225的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:226、227、228、229、230和231的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:232、233、234、235、236和237的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:238、239、240、241、242和243的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:244、245、246、247、248和249的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:250、251、252、253、254和255的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:250、704、705、253、254和255的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:256、257、258、259、260和261的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:262、263、264、265、266和267的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:268、269、270、271、272和273的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:274、275、276、277、278和279的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:280、281、282、283、284和285的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:286、287、288、289、290和291的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:286、706、707、289、290和291的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:292、293、294、295、296和297的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:298、299、300、301、302和303的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:304、305、306、307、308和309的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:310、311、312、313、314和315的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:316、317、318、319、320和321的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:322、323、324、325、326和327的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:322、708、709、325、326和327的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:328、329、330、331、332和333的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:334、335、336、337、338和339的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:340、341、342、343、344和345的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:346、347、348、349、350和351的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:352、353、354、355、356和357的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:358、359、360、361、362和363的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:358、710、711、361、362和363的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:364、365、366、367、368和369的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:370、371、372、373、374和375的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:376、377、378、379、380和381的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:382、383、384、385、386和387的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:388、389、390、391、392和393的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:394、395、396、397、398和399的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:394、712、713、397、398和399的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:400、401、402、403、404和405的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:406、407、408、409、410和411的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:412、413、414、415、416和417的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:418、419、420、421、422和423的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:424、425、426、427、428和429的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:430、431、432、433、434和435的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:430、714、715、433、434和435的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:436、437、438、439、440和441的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:442、443、444、445、446和447的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:448、449、450、451、452和453的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:454、455、456、457、458和459的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:460、461、462、463、464和465的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:466、467、468、469、470和471的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:466、716、717、469、470和471的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:472、473、474、475、476和477的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:478、479、480、481、482和483的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:484、485、486、487、488和489的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:490、491、492、493、494和495的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:496、497、498、499、500和501的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:502、503、504、505、506和507的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:502、718、719、505、506和507的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:508、509、510、511、512和513的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:514、515、516、517、518和519的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:520、521、522、523、524和525的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:526、527、528、529、530和531的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:532、533、534、535、536和537的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:538、539、540、541、542和543的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:538、720、721、541、542和543的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:544、545、546、547、548和549的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，该抗TRGV9抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:550、551、552、553、554和555的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些实施方案中，该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQID NO:9、10、11、12、13和14的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:556、557、558、559、560和561的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:562、563、564、565、566和567的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:568、569、570、571、572和573的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:574、575、576、577、578和579的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:574、722、723、577、578和579的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:580、581、582、583、584和585的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，该抗CD123抗体或其抗原结合片段包含分别具有多肽序列SEQ ID NO:586、587、588、589、590和591的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在某些实施方案中，该双特异性抗体包括本文所提供的抗TRGV9抗体中的任一种。在一些实施方案中，该双特异性抗体包括本文所提供的抗TRGV9抗体中的任一种的抗原结合片段。在某些实施方案中，该双特异性抗体包括本文所提供的抗CD123抗体中的任一种。在一些实施方案中，该双特异性抗体包括本文所提供的抗CD123抗体中的任一种的抗原结合片段。在其他实施方案中，该双特异性抗体包括本文所提供的抗TRGV9抗体中的任一种，以及本文所提供的CD123抗体中的任一种。在一些实施方案中，该双特异性抗体包括本文所提供的抗TRGV9抗体中的任一种，以及本文所提供的CD123抗体中的任一种的抗原结合片段。在其他实施方案中，该双特异性抗体包括本文所提供的抗TRGV9抗体中的任一种的抗原结合片段，以及本文所提供的CD123抗体中的任一种。在还有其他实施方案中，该双特异性抗体包括本文所提供的抗TRGV9抗体中的任一种的抗原结合片段，以及本文所提供的CD123抗体中的任一种的抗原结合片段。
根据另一个特定方面，本文提供了一种诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段。该双特异性抗体或其抗原结合片段能够例如在体外诱导ADCC。
在某些实施方案中，当以1:1的效应细胞与靶细胞比率在体外评估时，该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。在一个这样的实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，当用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物在体外评估时，其表现出小于约160pM的EC50，其中此类细胞以约1:1的效应细胞与靶细胞比率存在，并且该双特异性抗体或其抗原结合片段以约30ng/mL的浓度存在。
在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3：(i)分别为SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，(ii)分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，(iii)分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者(iv)分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ IDNO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:160、SEQID NO:161和SEQ ID NO:162的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:163、SEQ ID NO:164和SEQ ID NO:165的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:166、SEQID NO:167和SEQ ID NO:168的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:169、SEQ ID NO:170和SEQ ID NO:171的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:172、SEQID NO:173和SEQ ID NO:174的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:175、SEQ ID NO:176和SEQ ID NO:177的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:178、SEQID NO:179和SEQ ID NO:180的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:181、SEQ ID NO:182和SEQ ID NO:183的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:178、SEQID NO:700和SEQ ID NO:701的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:181、SEQ ID NO:182和SEQ ID NO:183的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:184、SEQID NO:185和SEQ ID NO:186的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:187、SEQ ID NO:188和SEQ ID NO:189的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:190、SEQID NO:191和SEQ ID NO:192的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:193、SEQ ID NO:194和SEQ ID NO:195的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:196、SEQID NO:197和SEQ ID NO:198的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:199、SEQ ID NO:200和SEQ ID NO:201的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:202、SEQID NO:203和SEQ ID NO:204的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:205、SEQ ID NO:206和SEQ ID NO:207的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:208、SEQID NO:209和SEQ ID NO:210的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:211、SEQ ID NO:212和SEQ ID NO:213的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:214、SEQID NO:215和SEQ ID NO:216的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:217、SEQ ID NO:218和SEQ ID NO:219的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:214、SEQID NO:702和SEQ ID NO:703的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:217、SEQ ID NO:218和SEQ ID NO:219的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:220、SEQID NO:221和SEQ ID NO:222的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:223、SEQ ID NO:224和SEQ ID NO:225的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:226、SEQID NO:227和SEQ ID NO:228的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:229、SEQ ID NO:230和SEQ ID NO:231的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:232、SEQID NO:233和SEQ ID NO:234的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:235、SEQ ID NO:236和SEQ ID NO:237的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:238、SEQID NO:239和SEQ ID NO:240的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:241、SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:243的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:244、SEQID NO:245和SEQ ID NO:246的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:247、SEQ ID NO:248和SEQ ID NO:249的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:250、SEQID NO:251和SEQ ID NO:252的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:253、SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:255的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:250、SEQID NO:704和SEQ ID NO:705的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:253、SEQ ID NO:254和SEQ ID NO:255的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:256、SEQID NO:257和SEQ ID NO:258的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:259、SEQ ID NO:260和SEQ ID NO:261的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:262、SEQID NO:263和SEQ ID NO:264的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:265、SEQ ID NO:266和SEQ ID NO:267的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:268、SEQID NO:269和SEQ ID NO:270的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:271、SEQ ID NO:272和SEQ ID NO:273的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:274、SEQID NO:275和SEQ ID NO:276的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:277、SEQ ID NO:278和SEQ ID NO:279的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:280、SEQID NO:281和SEQ ID NO:282的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:283、SEQ ID NO:284和SEQ ID NO:285的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:286、SEQID NO:287和SEQ ID NO:288的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:289、SEQ ID NO:290和SEQ ID NO:291的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:286、SEQID NO:706和SEQ ID NO:707的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:289、SEQ ID NO:290和SEQ ID NO:291的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:292、SEQID NO:293和SEQ ID NO:294的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:295、SEQ ID NO:296和SEQ ID NO:297的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:298、SEQID NO:299和SEQ ID NO:300的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:301、SEQ ID NO:302和SEQ ID NO:303的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:304、SEQID NO:305和SEQ ID NO:306的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:307、SEQ ID NO:308和SEQ ID NO:309的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:310、SEQID NO:311和SEQ ID NO:312的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:313、SEQ ID NO:314和SEQ ID NO:315的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:316、SEQID NO:317和SEQ ID NO:318的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:319、SEQ ID NO:320和SEQ ID NO:321的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:322、SEQID NO:323和SEQ ID NO:324的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:325、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:327的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:322、SEQID NO:708和SEQ ID NO:709的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:325、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:327的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:328、SEQID NO:329和SEQ ID NO:330的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:331、SEQ ID NO:332和SEQ ID NO:333的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:334、SEQID NO:335和SEQ ID NO:336的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:337、SEQ ID NO:338和SEQ ID NO:339的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:340、SEQID NO:341和SEQ ID NO:342的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:343、SEQ ID NO:344和SEQ ID NO:345的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:346、SEQID NO:347和SEQ ID NO:348的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:349、SEQ ID NO:350和SEQ ID NO:351的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:352、SEQID NO:353和SEQ ID NO:354的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:355、SEQ ID NO:356和SEQ ID NO:357的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:358、SEQID NO:359和SEQ ID NO:360的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:361、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:358、SEQID NO:710和SEQ ID NO:711的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:361、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:364、SEQID NO:365和SEQ ID NO:366的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:367、SEQ ID NO:368和SEQ ID NO:369的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:370、SEQID NO:371和SEQ ID NO:372的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:373、SEQ ID NO:374和SEQ ID NO:375的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:376、SEQID NO:377和SEQ ID NO:378的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:379、SEQ ID NO:380和SEQ ID NO:381的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:382、SEQID NO:383和SEQ ID NO:384的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:385、SEQ ID NO:386和SEQ ID NO:387的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:388、SEQID NO:389和SEQ ID NO:390的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:391、SEQ ID NO:392和SEQ ID NO:393的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:394、SEQID NO:395和SEQ ID NO:396的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:397、SEQ ID NO:398和SEQ ID NO:399的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:394、SEQID NO:712和SEQ ID NO:713的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:397、SEQ ID NO:398和SEQ ID NO:399的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:400、SEQID NO:401和SEQ ID NO:402的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:403、SEQ ID NO:404和SEQ ID NO:405的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:406、SEQID NO:407和SEQ ID NO:408的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:409、SEQ ID NO:410和SEQ ID NO:411的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:412、SEQID NO:413和SEQ ID NO:414的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:415、SEQ ID NO:416和SEQ ID NO:417的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:418、SEQID NO:419和SEQ ID NO:420的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:421、SEQ ID NO:422和SEQ ID NO:423的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:424、SEQID NO:425和SEQ ID NO:426的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:427、SEQ ID NO:428和SEQ ID NO:429的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:430、SEQID NO:431和SEQ ID NO:432的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:433、SEQ ID NO:434和SEQ ID NO:435的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:430、SEQID NO:714和SEQ ID NO:715的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:433、SEQ ID NO:434和SEQ ID NO:435的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:436、SEQID NO:437和SEQ ID NO:438的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:439、SEQ ID NO:440和SEQ ID NO:441的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:442、SEQID NO:443和SEQ ID NO:444的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:445、SEQ ID NO:446和SEQ ID NO:447的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:448、SEQID NO:449和SEQ ID NO:450的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:451、SEQ ID NO:452和SEQ ID NO:453的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:454、SEQID NO:455和SEQ ID NO:456的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:457、SEQ ID NO:458和SEQ ID NO:459的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:460、SEQID NO:461和SEQ ID NO:462的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:463、SEQ ID NO:464和SEQ ID NO:465的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:466、SEQID NO:467和SEQ ID NO:468的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:469、SEQ ID NO:470和SEQ ID NO:471的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:466、SEQID NO:716和SEQ ID NO:717的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:469、SEQ ID NO:470和SEQ ID NO:471的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:472、SEQID NO:473和SEQ ID NO:474的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:475、SEQ ID NO:476和SEQ ID NO:477的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:478、SEQID NO:479和SEQ ID NO:480的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:481、SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:483的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:484、SEQID NO:485和SEQ ID NO:486的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:487、SEQ ID NO:488和SEQ ID NO:489的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:490、SEQID NO:491和SEQ ID NO:492的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:493、SEQ ID NO:494和SEQ ID NO:495的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:496、SEQID NO:497和SEQ ID NO:498的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:499、SEQ ID NO:500和SEQ ID NO:501的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:502、SEQID NO:503和SEQ ID NO:504的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:505、SEQ ID NO:506和SEQ ID NO:507的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:502、SEQID NO:503和SEQ ID NO:719的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:505、SEQ ID NO:506和SEQ ID NO:507的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:508、SEQID NO:509和SEQ ID NO:510的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:511、SEQ ID NO:512和SEQ ID NO:513的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:514、SEQID NO:515和SEQ ID NO:516的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:517、SEQ ID NO:518和SEQ ID NO:519的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:520、SEQID NO:521和SEQ ID NO:522的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:523、SEQ ID NO:524和SEQ ID NO:525的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:526、SEQID NO:527和SEQ ID NO:528的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:529、SEQ ID NO:530和SEQ ID NO:531的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:532、SEQID NO:533和SEQ ID NO:534的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:535、SEQ ID NO:536和SEQ ID NO:537的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:538、SEQID NO:539和SEQ ID NO:540的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:541、SEQ ID NO:542和SEQ ID NO:543的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:538、SEQID NO:720和SEQ ID NO:721的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:541、SEQ ID NO:542和SEQ ID NO:543的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:544、SEQID NO:545和SEQ ID NO:546的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:547、SEQ ID NO:548和SEQ ID NO:549的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在另一个实施方案中，该双特异性抗体是分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：(a)HC1；(b)HC2；(c)LC1；和(d)LC2，其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:550、SEQID NO:551和SEQ ID NO:552的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:553、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:555的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合TRGV9的第一抗原结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原结合位点，其中当用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物在体外评估时，该抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段表现出小于约160pM的EC50，其中此类细胞以约1:1的效应细胞与靶细胞比率存在，并且该双特异性抗体或其抗原结合片段以约30ng/mL的浓度存在。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:556、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:558的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:559、SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:561的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:563和SEQ ID NO:564的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:565、SEQ ID NO:566和SEQ ID NO:567的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:569和SEQ ID NO:570的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:571、SEQ ID NO:572和SEQ ID NO:573的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:574、SEQ ID NO:575和SEQ ID NO:576的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:577、SEQ ID NO:578和SEQ ID NO:579的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:574、SEQ ID NO:722和SEQ ID NO:723的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:577、SEQ ID NO:578和SEQ ID NO:579的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原结合位点。在一些实施方案中，HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:580、SEQ ID NO:581和SEQ ID NO:582的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:583、SEQ ID NO:584和SEQ ID NO:585的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原结合位点。在一些实施方案中，HC2包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:587和SEQ ID NO:588的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:589、SEQ ID NO:590和SEQ ID NO:591的VL CDR1，以形成特异性地结合CD123的第二抗原结合位点。在某些实施方案中，当用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物在体外评估时，该抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段表现出小于约160pM的EC50，其中此类细胞以约1:1的效应细胞与靶细胞比率存在，并且该双特异性抗体或其抗原结合片段以约30ng/mL的浓度存在。
在某些实施方案中，EC50小于约1000pM、小于约900pM、小于约800pM、小于约700pM、小于约600pM、小于约500pM、小于约400pM、小于约300pM、小于约200pM、小于约190pM、小于约180pM、小于约170pM、小于约160pM、小于约150pM、小于约140pM、小于约130pM、小于约120pM、小于约110pM、小于约100pM、小于约90pM、小于约80pM、小于约70pM、小于约60pM、小于约50pM、小于约40pM、小于约30pM、小于约20pM，或小于约10pM。
在某些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率可以例如为0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。
在某些实施方案中，该双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约0.000005ng/mL、约0.00005ng/mL、约0.0005ng/mL、约0.005ng/mL、约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.03ng/mL、约0.04ng/mL、约0.05ng/mL、约0.06ng/mL、约0.07ng/mL、约0.08ng/mL、约0.09ng/mL、约0.1ng/mL、约0.5ng/mL、约1.0ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL，或约1000ng/mL。
在本文所述的一些实施方案中，该抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体的免疫效应特性可以通过本领域技术人员已知的技术经由Fc修饰得到增强或沉默。例如，Fc效应子功能(诸如Clq结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、细胞表面受体(例如，B细胞受体；BCR)的下调等)可以通过修饰促成这些活性的Fc中的残基来提供和/或控制。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是指细胞介导的反应，在该反应中，表达Fc受体(FcR)的非特异性细胞毒性细胞(例如自然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别靶细胞上的结合抗体并且随后致使靶细胞裂解。
抗体诱导ADCC的能力可以通过工程改造其寡糖成分来增强。人IgG1或IgG3在Asn297处被熟知的双分枝G0、G0F、G1、G1F、G2或G2F形式的大多数聚糖N-糖基化。未工程化的CHO细胞所产生的抗体通常具有约至少85％的聚糖岩藻糖含量。从附接到Fc区的双分枝复合物型低聚糖去除核心岩藻糖，经由改善的FcγRIIIa结合来增强抗体的ADCC，而不会改变抗原结合或CDC活性。此类抗体可以使用所报告的用于引起具有双分枝复合物型Fc低聚糖的相对较高去岩藻糖基化抗体的成功表达的不同方法实现，这些方法诸如控制培养物渗透压(Konno等人，Cytotechnology 64:249-65,2012)、应用变体CHO细胞系Lec13作为宿主细胞系(Shields等人，JBiol Chem 277:26733-26740,2002)、应用变体CHO细胞系EB66作为宿主细胞系(Olivier等人，MAbs；2(4),2010；Epub ahead of print；PMID:20562582)、应用大鼠杂交瘤细胞系YB2/0作为宿主细胞系(Shinkawa等人，J Biol Chem 278:3466-3473,2003)、引入特异性地针对α-1,6-岩藻糖基转移酶(FUT8)基因的小干扰RNA(Mori等人，Biotechnol Bioeng 88:901-908,2004)，或者共表达β-1,4-N-乙酰葡糖胺基转移酶III和高尔基体α-甘露糖苷酶II或强效α-甘露糖苷酶I抑制剂、几夫碱(Ferrara等人，J BiolChem 281:5032-5036,2006；Ferrara等人，Biotechnol Bioeng 93:851-861,2006；Xhou等人，Biotechnol Bioeng 99:652-65,2008)。
在本文所述的一些实施方案中，还可以通过抗体Fc中的某些置换来增强由抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体引发的ADCC。示例性置换为例如在氨基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378或430(根据EU索引对残基进行编号)处的置换，如美国专利6,737,056中有所描述。
根据另一个特定方面，本文提供了一种分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，该抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的。
根据另一个特定方面，本文提供了一种分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，该抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段是人的或人源化的。
还提供了编码结合至本文所提供的TRGV9的抗体的核酸。还提供了一种载体，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的抗体的核酸。还提供了一种包含载体的宿主细胞，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的抗体的核酸。还提供了一种试剂盒，该试剂盒包含载体和用于该载体的包装，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的抗体的核酸。
还提供了一种编码如本文所提供的双特异性抗体的核酸，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域。还提供了一种载体，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的双特异性抗体的核酸。还提供了一种包含载体的宿主细胞，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的双特异性抗体的核酸。还提供了一种试剂盒，该试剂盒包含载体和用于该载体的包装，该载体包含编码结合至本文所提供的TRGV9的双特异性抗体的核酸。
在另一个一般方面，提供了一种编码本文所提供的抗体或其抗原结合片段的分离的核酸。在一些实施方案中，该抗体是本文所提供的TRGV9抗体。在某些实施方案中，该抗体是单克隆抗体。在另一个一般方面，提供了一种编码本文所提供的双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸。在一些实施方案中，该抗体是本文所提供的TRGV双特异性抗体。本领域的技术人员将理解，可以改变(例如，替换、缺失、插入等)蛋白质的编码序列而不改变该蛋白质的氨基酸序列。因此，本领域的技术人员将理解，可以变更编码本文所提供的单克隆抗体和/或双特异性抗体的核酸序列，而不改变蛋白质的氨基酸序列。
在另一个一般方面，提供了一种载体，该载体包含编码本文所提供的抗体或其抗原结合片段的分离的核酸。在一些实施方案中，该抗体是本文所提供的TRGV抗体。在某些实施方案中，该抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，该抗体是本文所提供的TRGV双特异性抗体。在另一个一般方面，提供了一种载体，该载体包含编码本文所提供的双特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸。根据本公开，可使用本领域的技术人员已知的任何载体，诸如质粒、粘端质粒、噬菌体载体或病毒载体。在一些实施方案中，载体是重组表达载体，诸如质粒。载体可包括建立表达载体的常规功能的任何元件，例如启动子、核糖体结合元件、终止子、增强子、选择标记和复制起点。启动子可为组成型、诱导型或阻抑型启动子。能够向细胞递送核酸的多种表达载体在本领域中是已知的，并且在本文可用于在细胞中产生抗体或其抗原结合片段。常规克隆技术或人工基因合成可以用于根据某些实施方案生成重组表达载体。根据本公开，此类技术是本领域技术人员所熟知的。
在另一个一般方面，提供了一种宿主细胞，该宿主细胞包含编码本文所提供的抗体或其抗原结合片段的分离的核酸。在一些实施方案中，该抗体是本文所提供的TRGV抗体。在某些实施方案中，该抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，该抗体是本文所提供的TRGV双特异性抗体。鉴于本公开，本领域的技术人员已知的任何宿主细胞都可以用于重组表达本文所提供的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，该宿主细胞是大肠杆菌(E.coli)TG1或BL21细胞(用于表达例如scFv或Fab抗体)、CHO-DG44或CHO-K1细胞，或者HEK293细胞(用于表达例如全长IgG抗体)。根据具体实施方案，通过常规方法诸如化学转染、热休克或电穿孔将重组表达载体转化到宿主细胞中，其中将该重组表达载体稳定整合到宿主细胞基因组中，使得重组核酸有效表达。
在另一个一般方面，提供了一种产生本文所公开的抗体或其抗原结合片段的方法。该方法包括在产生本文所公开的抗体或其抗原结合片段的条件下培养包含编码该抗体或其抗原结合片段的核酸的细胞，以及从该细胞或细胞培养物(例如，从上清液)回收该抗体或其抗原结合片段。可从细胞收获表达的抗体或其抗原结合片段并且根据本领域已知以及如本文所述的常规技术进行纯化。
在另一个一般方面，提供了一种产生本文所公开的双特异性抗体或其抗原结合片段的方法。该方法包括在产生本文所公开的双特异性抗体或其抗原结合片段的条件下培养包含编码该双特异性抗体或其抗原结合片段的核酸的细胞，以及从该细胞或细胞培养物(例如，从上清液)回收该抗体或其抗原结合片段。可从细胞收获表达的抗体或其抗原结合片段并且根据本领域已知以及如本文所述的常规技术进行纯化。
药物组合物
在另一个一般方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文所提供的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段，以及药学上可接受的载剂。还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含结合至本文所提供的TRGV9的抗体，以及药学上可接受的载剂。还提供了一种制备该药物组合物的方法，该方法包括将该抗体与药学上可接受的载剂组合以获得该药物组合物。在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域，以及药学上可接受的载剂。设想在该药物组合物中使用本文所提供的双特异性抗体中的任一种。在某些实施方案中，该第二结合结构域结合至CD123。如本文所用，术语“药物组合物”意指包含本文所提供的抗体连同药学上可接受的载剂的产品。本文所提供的抗体和包含该抗体的组合物也可用于制造用于本文所提及的治疗应用的药物。
如本文所用，术语“载体”是指任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、油、类脂、含脂质囊泡、微球体、脂质体包囊、或本领域公知的用于药物制剂中的其他材料。应当理解，载体、赋形剂或稀释剂的特征将取决于具体应用的施用途径。如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指不妨碍本文所提供的组合物的效果或生物活性的非毒性材料。鉴于本公开，根据具体实施方案，适用于抗体药物组合物的任何药学上可接受的载剂均可以用于本文。
药学活性成分与药学上可接受的载剂的制剂在本领域中是已知的，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(例如第21版(2005)，以及任何后续版本)。附加成分的非限制性示例包括：缓冲剂、稀释剂、溶剂、张度调节剂、防腐剂、稳定剂和螯合剂。一种或多种药学上可接受的载剂可以用于配制本文所提供的药物组合物。
在一个实施方案中，该药物组合物为液体制剂。液体制剂的一个示例为水性制剂，即包含水的制剂。液体制剂可包含溶液、悬浮液、乳液、微乳液、凝胶等等。水性制剂通常包含至少50％w/w的水，或至少60％w/w、70％w/w、75％w/w、80％w/w、85％w/w、90％w/w或至少95％w/w的水。
在一个实施方案中，该药物组合物可以被配制为能够例如经由注射装置(例如，注射器或输液泵)注射的注射剂。注射可以例如皮下、肌内、腹膜内、玻璃体腔内或静脉内递送。
在另一个实施方案中，该药物组合物为固体制剂，例如冷冻干燥或喷雾干燥的组合物，其可以按原样使用，或者在使用前由医师或患者向其中添加溶剂和/或稀释剂。固体剂型可以包括片剂，诸如压片和/或包衣片，以及胶囊剂(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)。药物组合物也可为例如用于重构的小药囊、糖衣丸、粉末、颗粒剂、锭剂或粉末的形式。
该剂型可以是速释型，在这种情况下它们可以包含水可溶性或水可分散性载剂，或者它们可以被延迟释放、缓释或改良释放，在这种情况下它们可以包含调节该剂型在胃肠道中或在皮下的溶出速率的水不溶性聚合物。
在其他实施方案中，药物组合物可在鼻内、颊内或舌下递送。
水性制剂中的pH可介于pH 3和pH 10之间。在一个实施方案中，该制剂的pH为约7.0至约9.5。在另一个实施方案中，该制剂的pH为约3.0至约7.0。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含缓冲剂。缓冲剂的非限制性示例包括：精氨酸、天冬氨酸、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸盐、磷酸氢二钠、富马酸、甘氨酸、双甘氨肽、组氨酸、赖氨酸、马来酸、苹果酸、乙酸钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、琥珀酸盐、酒石酸、三嗪和三(羟甲基)氨基甲烷、以及它们的混合物。缓冲剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/ml至约50mg/ml，例如约0.1mg/ml至约20mg/ml的浓度存在。包含这些具体缓冲剂中的每一种的药物组合物构成替代性的实施方案。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含防腐剂。防腐剂的非限制性示例包括：苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、溴代硝基丙二醇、4-羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、氯甲酚、氯己啶、氯苯甘油醚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、4-羟基苯甲酸乙酯、咪脲、4-羟基苯甲酸甲酯、苯酚、2-苯氧基乙醇、2-苯基乙醇、4-羟基苯甲酸丙酯、脱氢乙酸钠、硫柳汞以及它们的混合物。防腐剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/ml至约50mg/ml，例如约0.1mg/ml至约20mg/ml的浓度存在。包含这些具体防腐剂中的每一种的药物组合物构成替代性的实施方案。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含等渗剂。等渗剂的非限制性示例包括盐(诸如氯化钠)、氨基酸(诸如甘氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸和苏氨酸)、糖醇(诸如甘油、1,2-丙二醇、丙二醇、1,3-丙二醇和1,3-丁二醇)、聚乙二醇(例如PEG400)，以及它们的混合物。等渗剂的另一个示例包括糖。糖的非限制性示例可以包括单糖、二糖或多糖，或者水可溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、环糊精、α和β-HPCD、可溶性淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素钠。等渗剂的另一个示例为糖醇。在一些实施方案中，术语“糖醇”被定义为具有至少一个-OH基团的C(4-8)烃。糖醇的非限制性示例包括甘露糖醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、己六醇、木糖醇和阿拉伯糖醇。等渗剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/ml至约50mg/ml，例如约0.1mg/ml至约20mg/ml的浓度存在。包含这些具体等渗剂中的每一种的药物组合物构成替代性的实施方案。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含螯合剂。螯合剂的非限制性示例包括柠檬酸、天冬氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)的盐、以及它们的混合物。螯合剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/ml至约50mg/ml，例如约0.1mg/ml至约20mg/ml的浓度存在。包含这些具体螯合剂中的每一种的药物组合物构成替代性的实施方案。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含稳定剂。稳定剂的非限制性示例包括一种或多种聚集抑制剂、一种或多种氧化抑制剂、一种或多种表面活性剂和/或一种或多种蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含稳定剂。在一些实施方案中，所述稳定剂是羧基-/羟基纤维素及其衍生物(诸如HPC、HPC-SL、HPC-L和HPMC)、环糊精、2-甲基硫基乙醇、聚乙二醇(诸如PEG3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮、盐(诸如氯化钠)、含硫的物质，诸如硫代甘油或巯基乙酸。稳定剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/ml至约50mg/ml，例如约0.1mg/ml至约20mg/ml的浓度存在。包含这些具体稳定剂中的每一种的药物组合物构成替代性的实施方案。
在另外的实施方案中，该药物组合物包含一种或多种表面活性剂，诸如一种表面活性剂、至少一种表面活性剂或两种不同的表面活性剂。术语“表面活性剂”是指任何由水溶性部分(亲水性)和脂溶性和部分(亲脂性)组成的分子或离子。例如，表面活性剂可选自：阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和/或两性离子表面活性剂。表面活性剂可单独存在或在聚集体中以约0.1mg/ml至约20mg/ml的浓度存在。包含这些具体表面活性剂中的每一种的药物组合物构成替代性的实施方案。
在另一个实施方案中，该药物组合物包含一种或多种蛋白酶抑制剂，诸如EDTA和/或苯甲脒盐酸盐(HCl)。蛋白酶抑制剂可单独存在或在聚集体中以约0.1mg/ml至约20mg/ml的浓度存在。包含这些具体蛋白酶抑制剂中的每一种的药物组合物构成替代性的实施方案。
在另一个一般方面，提供了一种产生包含本文所提供的双特异性抗体或其抗原结合片段的药物组合物的方法，该方法包括将双特异性抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载剂组合，以获得该药物组合物。
使用方法
在一个一般方面，提供了一种激活表达TRGV9的γδT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与结合至本文所提供的TRGV9的抗体接触。在另一方面，本文提供了一种激活表达TRGV9的γδT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与如本文所提供的双特异性抗体接触。在一些实施方案中，该接触导致与表达TRGV9的对照γδT细胞相比，CD69、CD25和/或颗粒酶B表达的增加。
在另一个一般方面，提供了一种使表达TRGV9的γδT细胞失活的方法，该方法包括使该γδT细胞与结合至本文所提供的TRGV9的抗体接触。在另一方面，本文提供了一种使表达TRGV9的γδT细胞失活的方法，该方法包括使该γδT细胞与如本文所提供的双特异性抗体接触。
在另一个一般方面，提供了一种阻断表达TRGV9的γδT细胞激活的方法，该方法包括使该γδT细胞与结合至本文所提供的TRGV9的抗体接触。在另一方面，本文提供了一种阻断表达TRGV9的γδT细胞激活的方法，该方法包括使该γδT细胞与如本文所提供的双特异性抗体接触。
在另一个一般方面，提供了一种调节表达TRGV9的γδT细胞的激活的方法，该方法包括使该γδT细胞与结合至本文所提供的TRGV9的抗体接触。在另一方面，本文提供了一种调节表达TRGV9的γδT细胞的激活的方法，该方法包括使该γδT细胞与如本文所提供的双特异性抗体接触。
在另一方面，本文提供了一种将表达TRGV9的γδT细胞引导至癌细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与本文所提供的双特异性抗体接触。在一些实施方案中，该接触将该γδT细胞引导至癌细胞。
在另一个一般方面，提供了一种靶向癌细胞表面上的CD123的方法，该方法包括使该癌细胞暴露于抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，或者本文所提供的药物组合物。
结合TRGV9和/或CD123的双特异性抗体及其抗原结合片段的功能活性可以通过本领域已知和如本文所述的方法来表征。用于表征结合TRGV9和/或CD123的抗体及其抗原结合片段的方法包括但不限于亲和力测定和特异性测定，包括Biacore、ELISA和OctetRed分析；通过FACS检测抗体与癌细胞上的CD123的结合的结合测定；检测抗体与γδT细胞上的TRGV9的结合的结合测定。根据具体实施方案，用于表征结合TRGV9和/或CD123的抗体及其抗原结合片段的方法包括以下该的那些。
在另一个一般方面，本文提供了一种将表达Vγ9的γδT细胞引导至癌细胞的方法。该方法包括使该表达Vγ9的γδT细胞与抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段接触。在一些实施方案中，所述抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段将该表达Vγ9的γδT细胞引导至在其表面上具有CD123的癌细胞。
在另一个一般方面，本文提供了一种用于抑制癌细胞生长或增殖的方法。该方法包括使该表达Vγ9的γδT细胞与抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段接触。在一些实施方案中，使该癌细胞与该抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制了癌细胞的生长或增殖。
在另一方面，本文提供了一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的癌细胞生长或增殖的方法，该方法包括使该癌细胞与本文所提供的双特异性抗体接触。在一些实施方案中，使该癌细胞与该药物组合物接触抑制了该癌细胞的生长或增殖。在一些实施方案中，该癌细胞在表达TRGV9的γδT细胞的存在下与该双特异性抗体接触。
在另一方面，本文提供了一种用于消除受试者中的癌细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如本文所提供的双特异性抗体。在另一个一般方面，提供了一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用特异性地结合TRGV9和存在于肿瘤细胞表面上的肿瘤相关抗原(例如，CD123)的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段，或者本文所公开的药物组合物。该癌症可以是例如表达CD123的癌症。该癌症可以是例如表达CD123的癌症。癌症可以是例如血液学癌症。血液学癌症可以是例如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。白血病可以是急性髓性白血病(AML)或急性淋巴细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，该受试者是有需要的受试者。
根据某些实施方案，该药物组合物包含有效量的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段。如本文所用，术语“有效量”是指在受治疗者中引起期望的生物学或药物学应答的活性成分或组分的量。
根据具体实施方案，有效量是指足以实现以下作用中的一者、两者、三者、四者或更多者的治疗量：(i)减轻或改善待治疗的疾病、障碍或病症或者与之相关联的症状的严重性；(ii)减少所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的持续时间；(iii)预防所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状发展；(iv)引起所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状消退；(v)预防所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状发展或发作；(vi)预防所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状复发；(vii)减少患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的受试者的住院治疗；(viii)减少患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的受试者的住院时间；(ix)提高患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的受试者的存活；(xi)抑制或减少受试者中所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状；和/或(xii)增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。
有效量或有效剂量可以根据各种因素而变化，诸如待治疗的疾病、障碍或病症，施用方式、靶部位、受试者的生理状态(包括例如年龄、体重、健康)、受试者是人还是动物、是否施用了其他药物，以及该治疗是预防性的还是治疗性的。最佳地滴定治疗剂量以优化安全性和功效。
根据特定实施方案，本文所述的组合物被配制成适于施用于受治疗者的预期途径。例如，本文所述组合物可被配制成适于静脉内、皮下或肌内注射施用。
如本文所用，术语“处理”和“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)均旨在是指与癌症有关的至少一种可测量物理参数的改善或逆转，其不一定是受治疗者中可识别的，但能够在受治疗者中识别。术语“处理”和“治疗”也可指导致消退，预防发展，或至少延缓疾病、障碍或病症的发展。在具体实施方案中，“处理”和“治疗”是指减轻、预防发展或发作，或者缩短与疾病、障碍或病症(诸如肿瘤或癌症)相关联的一种或多种症状的持续时间。在特定实施方案中，“处理”和“治疗”是指预防疾病、障碍或病症的复发。在特定实施方案中，“处理”和“治疗”是指患有疾病、障碍或病症的受试者的存活提高。在特定实施方案中，“处理”和“治疗”是指受试者中疾病、障碍或病症的消除。
根据具体实施方案，提供了用于治疗癌症的组合物。对于癌症疗法，该组合物可以与另一种治疗联合使用，包括但不限于化学疗法、抗CD20mAb、抗TIM-3mAb、抗CTLA-4抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、PD-1/PD-L1疗法、IDO、抗OX40抗体、抗GITR抗体、抗CD40抗体、抗CD38抗体、细胞因子、溶瘤病毒、TLR激动剂、STING激动剂、其他免疫肿瘤学药物、抗血管生成剂、放射疗法、抗体-药物缀合物(ADC)、靶向疗法或其他抗癌药物。
如本文所用，在将两种或更多种疗法施用于受试者的上下文中，术语“联合”是指使用多于一种疗法。术语“联合”的使用并不限制疗法施用于受试者的次序。例如，第一疗法(例如，本文所述的组合物)可以在第二疗法施用于受试者之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以前)、与此同时、或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以后)施用。
本文所提供的抗TRGV9抗体也可以用作检测表达Vγ9的细胞的试剂。因此，在另外的方法中，提供了一种检测表达Vγ9的细胞的方法，该方法包括使细胞与本文所提供的TRGV9抗体接触。在某些实施方案中，该检测通过ELISA进行。在某些实施方案中，所述检测通过FACS分析进行。还提供了包含本文所提供的TRGV9抗体和使用说明的试剂盒。
实施方案
本发明提供了以下非限制性实施方案。
在一组实施方案中，提供了：
1.一种结合至T细胞受体γ可变区9(TRGV9)的抗体。
2.根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH互补决定区(CDR)1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VHCDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:31的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
3.根据实施方案2所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH。
4.根据实施方案2所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
5.根据实施方案2所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
6.根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:32的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
7.根据实施方案6所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH。
8.根据实施方案6所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
9.根据实施方案6所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
10.根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VHCDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VLCDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
11.根据实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH。
12.根据实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
13.根据实施方案10所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
14.根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:76的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:77的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
15.根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:60的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:61的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:62的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:63的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:64的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
16.根据实施方案14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:65的VH。
17.根据实施方案14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:66的VL。
18.根据实施方案14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:65的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。
19.根据实施方案14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:67的VH。
20.根据实施方案14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:68的VL。
21.根据实施方案14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:67的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。
22.根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:98的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:99的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:100的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:101的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:102的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:103的VL CDR3。
23.根据实施方案22所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH。
24.根据实施方案22所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。
25.根据实施方案22所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。
26.根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:107的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:108的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:109的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:110的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:111的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:112的VL CDR3。
27.根据实施方案26所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH。
28.根据实施方案26所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。
29.根据实施方案26所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。
30.根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:117的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:118的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:119的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:120的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:121的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:122的VL CDR3。
31.根据实施方案30所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH。
32.根据实施方案30所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。
33.根据实施方案30所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。
34.根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:127的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:128的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:129的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:130的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:131的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:132的VL CDR3。
35.根据实施方案34所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH。
36.根据实施方案34所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。
37.根据实施方案34所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。
38.根据实施方案1至37中任一项所述的抗体，其中所述TRGV9存在于γδT细胞的表面上。
39.根据实施方案1至38中任一项所述的抗体，其中所述抗体为人源化抗体。
40.根据实施方案1至39中任一项所述的抗体，其中所述抗体为IgG抗体。
41.根据实施方案40所述的抗体，其中所述IgG抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
42.根据实施方案1至41中任一项所述的抗体，其中所述抗体为多价的。
43.根据实施方案42所述的抗体，其中所述抗体能够结合至少三种抗原。
44.根据实施方案42所述的抗体，其中所述抗体能够结合至少五种抗原。
45.一种核酸，所述核酸编码根据实施方案1至44中任一项所述的抗体。
46.一种载体，所述载体包含根据实施方案45所述的核酸。
47.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据实施方案45所述的载体。
48.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据实施方案45所述的载体和用于所述载体的包装。
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至44中任一项所述的抗体，以及药学上可接受的载剂。
50.一种制备根据实施方案49所述的药物组合物的方法，所述方法包括将所述抗体与药学上可接受的载剂组合，以获得所述药物组合物。
51.一种激活表达TRGV9的γδT细胞的方法，所述方法包括使所述γδT细胞与根据实施方案1至44中任一项所述的抗体接触。
52.根据实施方案51所述的方法，其中所述接触导致与表达TRGV9的对照γδT细胞相比，CD69、CD25和/或颗粒酶B表达的增加。
53.一种双特异性抗体，包含：
(a)结合至TRGV9的第一结合结构域，和
(b)结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域。
54.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
55.根据实施方案54所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH。
56.根据实施方案54所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
57.根据实施方案54所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
58.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:31的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
59.根据实施方案58所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH。
60.根据实施方案58所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
61.根据实施方案58所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
62.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:32的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
63.根据实施方案62所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH。
64.根据实施方案62所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
65.根据实施方案62所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
66.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
67.根据实施方案66所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH。
68.根据实施方案66所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
69.根据实施方案66所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
70.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:76的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:77的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
71.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:60的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:61的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:62的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:63的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:64的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
72.根据实施方案70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH。
73.根据实施方案70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。
74.根据实施方案70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。
75.根据实施方案70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH。
76.根据实施方案70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。
77.根据实施方案70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。
78.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:89的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:90的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:91的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:92的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:93的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:94的VL CDR3。
79.根据实施方案78所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:95的VH。
80.根据实施方案78所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。
81.根据实施方案78所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:95的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。
82.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:98的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:99的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:100的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:101的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:102的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:103的VL CDR3。
83.根据实施方案82所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH。
84.根据实施方案82所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。
85.根据实施方案82所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。
86.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:107的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:108的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:109的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:110的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:111的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:112的VL CDR3。
87.根据实施方案86所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH。
88.根据实施方案86所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。
89.根据实施方案86所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。
90.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:117的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:118的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:119的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:120的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:121的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:122的VL CDR3。
91.根据实施方案90所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH。
92.根据实施方案90所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。
93.根据实施方案90所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。
94.根据实施方案53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:127的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:128的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:129的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:130的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:131的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:132的VL CDR3。
95.根据实施方案94所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH。
96.根据实施方案94所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。
97.根据实施方案94所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。
98.根据实施方案53至97中任一项所述的双特异性抗体，其中所述第二靶标是存在于癌细胞的表面上的癌抗原。
99.根据实施方案98所述的双特异性抗体，其中所述癌细胞的表面上的抗原是肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原或新抗原。
100.根据实施方案53至99中任一项所述的双特异性抗体，其中所述第二靶标是CD123。
101.根据实施方案100所述的双特异性抗体，其中所述第二结合结构域包含：
(i)VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3；和
(ii)VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。
102.根据实施方案101所述的双特异性抗体，其中所述第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。
103.根据实施方案101所述的双特异性抗体，其中所述第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。
104.根据实施方案101所述的双特异性抗体，其中所述第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。
105.根据实施方案53至104中任一项所述的双特异性抗体，其中所述TRGV9存在于γδT细胞的表面上。
106.根据实施方案53至104中任一项所述的双特异性抗体，其中所述TRGV9存在于γδT细胞的表面上，并且所述第二靶标是在所述癌细胞的表面上表达的癌抗原。
107.根据实施方案106所述的双特异性抗体，其中当所述双特异性抗体结合至所述γδT细胞的表面上的所述TRGV9和所述癌细胞的表面上的抗原时，所述癌细胞被杀死。
108.根据实施方案53至107中任一项所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域是人源化的，所述第二结合结构域是人源化的，或者所述第一结合结构域和所述第二结合结构域都是人源化的。
109.根据实施方案53至108中任一项所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体为IgG抗体。
110.根据实施方案109所述的双特异性抗体，其中所述IgG抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
111.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案53至110中任一项所述的双特异性抗体，以及药学上可接受的载剂。
112.一种将表达TRGV9的γδT细胞引导至癌细胞的方法，所述方法包括使所述γδT细胞与根据实施方案53至110中任一项所述的双特异性抗体接触，其中所述接触将所述γδT细胞引导至所述癌细胞。
113.一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的癌细胞的生长或增殖的方法，所述方法包括使所述癌细胞与根据实施方案53至110中任一项所述的双特异性抗体接触，其中使所述癌细胞与所述药物组合物接触抑制所述癌细胞的生长或增殖。
114.根据实施方案113所述的方法，其中所述癌细胞在表达TRGV9的γδT细胞的存在下与所述双特异性抗体接触。
115.一种用于消除受试者中的癌细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施方案53至110中任一项所述的双特异性抗体。
116.根据实施方案115所述的方法，其中所述受试者是有需要的受试者。
117.根据实施方案115或116所述的方法，其中所述受试者是人。
118.一种激活表达TRGV9的γδT细胞的方法，所述方法包括使所述γδT细胞与根据实施方案53至110中任一项所述的双特异性抗体接触。
在另一组实施方案中，提供了：
1.一种分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.第一重链(HC1)；
b.第二重链(HC2)；
c.第一轻链(LC1)；以及
d.第二轻链(LC2)，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2
和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。
2.根据实施方案1所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1包含的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少95％的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。
3.根据实施方案2所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1具有选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述第一抗原的结合位点结合至γδT细胞上的TRGV9。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述第二抗原的结合位点结合至存在于癌细胞的表面上的癌抗原。
6.根据实施方案5所述的分离的TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述双特异性抗体结合至存在于所述γδT细胞的表面上的TRGV9以及结合存在于所述癌细胞的表面上的所述癌抗原导致杀死所述癌细胞。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段，其中HC1和LC1是人源化的。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2和LC2结合至CD123。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
12.根据实施方案11所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
13.根据实施方案11所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
14.根据实施方案11至13中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估所述EC50。
15.根据实施方案14所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。
16.根据实施方案15所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。
17.根据实施方案16所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约1:1。
18.根据实施方案1至17中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为多价的。
19.根据实施方案18所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少三种抗原。
20.根据实施方案18所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少五种抗原。
21.一种分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段，所述分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.第一重链(HC1)；
b.第二重链(HC2)；
c.第一轻链(LC1)；以及
d.第二轻链(LC2)，
其中HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合，
其中HC1和LC1在γδT细胞上形成第一抗原的结合位点，并且
其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。
22.一种双特异性抗体，所述双特异性抗体包含：能够特异性地结合T细胞受体γ链的第一构件；以及能够特异性地结合不是T细胞受体γ链的靶分子的第二构件。
23.一种用于制备能够特异性地结合至多于一种靶分子的分子的方法，所述分子包括：用于执行获得能够结合至T细胞受体γ链的寡肽或多肽的功能的步骤；用于执行获得能够结合至靶标的寡肽或多肽的功能的步骤；以及用于执行提供能够特异性地结合至T细胞受体γ链和靶分子的分子的功能的步骤。
24.根据实施方案23所述的方法，其中将用于执行获得能够结合至靶标的寡肽或多肽的功能的所述步骤重复n次，并且还包括用于执行提供能够特异性地结合至T细胞受体γ链和n种靶分子的分子的功能的n个步骤，其中n为至少2。
在另一组实施方案中，提供了：
1.一种分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：
a.第一重链(HC1)；
b.第二重链(HC2)
c.第一轻链(LC1)；以及
d.第二轻链(LC2)，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQID NO:13和SEQ ID NO:14的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。
2.根据实施方案1所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1包含的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ IDNO:36的氨基酸序列具有至少95％的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQID NO:8具有至少95％的同一性。
3.根据实施方案2所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1具有选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。
5.根据实施方案4所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
6.根据实施方案1至5中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述TRGV9位于γδT细胞的表面上。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述CD123位于肿瘤细胞或CD34+干细胞的表面上。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体结合至存在于所述γδT细胞的表面上的TRGV9以及结合所述癌细胞的表面上的所述CD123导致杀死所述癌细胞。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1和LC1是人源化的。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2和LC2是人源化的。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
12.根据实施方案1至11中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
13.根据实施方案1至12中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
14.根据实施方案13所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
15.根据实施方案13所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
16.根据实施方案13至15中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估所述EC50。
17.根据实施方案16所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。
18.根据实施方案17所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。
19.根据实施方案18所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约1:1。
20.一种制备根据实施方案1至19中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在产生所述双特异性抗体或其抗原结合片段的条件下培养包含编码所述抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段的核酸的细胞，以及回收所述双特异性抗体或其抗原结合片段。
在另一组实施方案中，提供了：
1.一种分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原表位结合片段，其中所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原表位结合片段包含第一抗原的结合位点和第二抗原的结合位点，其中所述第一抗原的结合位点结合γδT细胞上的TRGV9表位，并且所述第二抗原的结合位点结合靶细胞表面上的所述第二抗原的表位，并且结合所述γδT细胞上的所述TRGV9表位和结合所述靶细胞上的所述第二抗原表位导致杀死所述靶细胞。
2.所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.第一重链(HC1)；
b.第二重链(HC2)；
c.第一轻链(LC1)；以及
d.第二轻链(LC2)，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR2，以形成所述第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成所述第二抗原表位的结合位点。
3.根据实施方案2所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1包含的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少95％的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。
4.根据实施方案3所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1具有选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
5.根据实施方案2至4中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段，其中HC1和LC1是人源化的。
6.根据实施方案2至5中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2和LC2结合至CD123表位。
7.根据实施方案6所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95％的同一性，并且LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95％的同一性。
8.根据实施方案7所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
12.根据实施方案11所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
13.根据实施方案12所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
14.根据实施方案11至13中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估所述EC50。
15.根据实施方案14所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。
16.根据实施方案15所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。
17.根据实施方案16所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约1:1。
18.一种分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段包含第一抗原表位的结合位点和第二抗原表位的结合位点，其中所述第一抗原表位的结合位点结合γδT细胞上的第一抗原，并且所述第二抗原表位的结合位点结合靶细胞表面上的所述第二抗原表位，并且结合所述γδT细胞上的所述第一抗原表位和结合所述靶细胞上的所述第二抗原表位导致杀死所述靶细胞。
在另一组实施方案中，提供了：
1.一种分离的核酸，所述分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.第一重链(HC1)；
b.第二重链(HC2)；
c.第一轻链(LC1)；以及
d.第二轻链(LC2)，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。
2.根据实施方案1所述的分离的核酸，其中HC1包含的氨基酸序列与选自SEQ IDNO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少95％的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。
3.根据实施方案2所述的分离的核酸，其中HC1具有选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的分离的核酸，其中所述第一抗原的结合位点结合至γδT细胞上的TRGV9。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的分离的核酸，其中所述第二抗原的结合位点结合至存在于癌细胞的表面上的癌抗原。
6.根据实施方案5所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体结合至存在于所述γδT细胞的表面上的TRGV9以及结合存在于所述癌细胞的表面上的所述癌抗原导致杀死所述癌细胞。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的分离的核酸，其中HC1和LC1是人源化的。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的分离的核酸，其中HC2和LC2结合至CD123。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
12.根据实施方案11所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
13.根据实施方案11所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
14.根据实施方案11至13中任一项所述的分离的核酸，其中用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估所述EC50。
15.根据实施方案14所述的分离的核酸，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。
16.根据实施方案15所述的分离的核酸，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。
17.根据实施方案16所述的分离的核酸，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约1:1。
18.根据实施方案1至17中任一项所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为多价的。
19.根据实施方案18所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少三种抗原。
20.根据实施方案18所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少五种抗原。
21.一种载体，所述载体包含根据实施方案1至20中任一项所述的分离的核酸。
22.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据实施方案21所述的载体。
23.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据实施方案21所述的载体和用于所述载体的包装。
在另一组实施方案中，提供了：
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.第一重链(HC1)；
b.第二重链(HC2)；
c.第一轻链(LC1)；以及
d.第二轻链(LC2)，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含具有如下氨基酸序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3：
i.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv.分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR2，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点，以及药学上可接受的载剂。
2.根据实施方案1所述的药物组合物，其中HC1包含的氨基酸序列与选自SEQ IDNO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少95％的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少95％的同一性。
3.根据实施方案2所述的药物组合物，其中HC1具有选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36的氨基酸序列，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述第一抗原的结合位点结合至γδT细胞上的TRGV9。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述第二抗原的结合位点结合至存在于癌细胞的表面上的癌抗原。
6.根据实施方案5所述的药物组合物，其中所述双特异性抗体结合至存在于所述γδT细胞的表面上的TRGV9以及结合存在于所述癌细胞的表面上的所述癌抗原导致杀死所述癌细胞。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的药物组合物，其中HC1和LC1是人源化的。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的药物组合物，其中HC2和LC2结合至CD123。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
10.一种将表达Vγ9的γδT细胞引导至癌细胞的方法，所述方法包括使表达Vγ9的γδT细胞与根据实施方案1至9中任一项所述的药物组合物接触，其中使所述表达Vγ9的γδT细胞与所述药物组合物接触将所述表达Vγ9的γδT细胞引导至癌细胞。
11.一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的癌细胞的生长或增殖的方法，所述方法包括使所述癌细胞与根据实施方案1至9中任一项所述的药物组合物接触，其中使所述癌细胞与所述药物组合物接触抑制所述癌细胞的生长或增殖。
12.根据实施方案11所述的方法，其中所述癌细胞在表达Vγ9的γδT细胞的存在下与抗TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段接触。
13.一种用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括：
a.识别需要癌症治疗的受试者；以及
b.向有需要的受试者施用根据实施方案1至9中任一项所述的药物组合物，
其中向有需要的受试者施用所述药物组合物治疗所述受试者中的所述癌症。
14.一种激活表达Vγ9的γδT细胞的方法，所述方法包括使所述表达Vγ9的γδT细胞与根据实施方案1至9中任一项所述的药物组合物接触，其中使所述表达Vγ9的γδT细胞与所述药物组合物接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达相比于表达Vγ9的对照γδT细胞增加。
15.一种制备根据实施方案1至9中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括将所述双特异性抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载剂组合，以获得所述药物组合物。
本文的实施例中提供了结合至TRGV9和CD123的示例性多特异性(双特异性)抗体(也称为IL3RA)。CD123在各种组织中的多种细胞类型上表达，这些组织包括脂肪组织、肾上腺、阑尾、骨髓、乳腺、支气管、尾核、小脑、大脑皮层、子宫颈、子宫、结肠、十二指肠、子宫内膜、附睾、食道、输卵管、胆囊、心肌、海马体、肾、肝、肺、淋巴结、鼻咽、口腔粘膜、卵巢、胰腺、甲状旁腺、胎盘、前列腺、直肠、唾液腺、精囊、骨骼肌、皮肤、小肠、平滑肌、软组织、脾、胃、睾丸、甲状腺、扁桃体、膀胱和阴道(参见例如proteinatlas.org)。因此，这些实施例说明了能够有效地靶向受试者中的各种各样的细胞和组织的示例性双特异性抗体。
在一些实施方案中，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9抗原的第一结合结构域，和(b)结合至第二靶抗原的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)特异性地结合至TRGV9抗原的第一结合结构域，和(b)特异性地结合至第二靶抗原的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)结合至TRGV9抗原上的第一表位的第一结合结构域，和(b)结合至第二靶抗原上的第二表位的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)特异性地结合至TRGV9抗原上的第一表位的第一结合结构域，和(b)特异性地结合至第二靶抗原上的第二表位的第二结合结构域。在某些实施方案中，第二靶抗原是癌细胞表面上的癌抗原。在某些实施方案中，第二靶抗原是CD123。
结合至TRGV9的示例性结合剂以及结合至CD123的示例性结合剂在本文别处提供，例如在实施例中以及在表1至表31中提供。
本文描述了本发明的具体实施方案。在阅读前述具体实施方式时，所公开的实施方案的变型形式对于本领域的技术人员来说可能变得显而易见，并且预期技术人员可以酌情采用此类变型形式。因此，本发明旨在以不同于本文具体描述的方式实施，并且本发明包括适用法律所允许的所附权利要求中所陈述的主题的所有修改形式和等同形式。此外，本发明涵盖其所有可能变型形式的上述要素的任何组合，除非本文另外指明或以其他方式与上下文明显矛盾。已描述了本发明的多个实施方案。然而，应当理解，在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，实施例部分中的描述旨在说明而非限制权利要求中描述的本发明的范围。
实施例
实施例1：产生结合γδT细胞的多特异性抗体
1.1：产生结合γδT细胞抗原的MAB
将对γδT细胞具有特异性的抗原或抗原部分用于免疫动物(例如，小鼠或兔)。为了产生γδT细胞单克隆抗体，从免疫动物的全血中分离外周血单核细胞，并且使抗原特异性B细胞生长。通过抗原结合ELISA筛选B细胞培养上清液，来鉴定分泌针对γδT细胞抗原的反应性抗体的B细胞。用γδT细胞抗原包被高结合ELISA板过夜。将ELISA板封闭，并且将稀释的B细胞培养上清液添加至板。将板在室温下温育，并且在温育之后，将特异性识别γδT细胞抗原抗体的二抗添加到板中，以确定γδT细胞抗原抗体是否结合γδT细胞抗原。抗体的结合通过底物在二抗上的反应来测定。
在鉴定能够结合γδT细胞抗原的单克隆抗体之后，对γδT细胞抗体的重链和轻链的可变区进行测序。构建了用于表达γδT细胞抗体的重链和轻链的构建体。将构建体转染到宿主细胞中以表达重链和轻链，并且从上清液中分离γδT细胞抗体。
1.2：制备γδT细胞双特异性抗体
使用能够结合感兴趣的靶细胞上的靶抗原的γδT细胞单克隆抗体和第二单克隆抗体的可变区序列来产生双特异性抗体，以测试对靶细胞的γδT细胞重定向杀伤。感兴趣的靶抗原可以选自但不限于Zhang等人，Nucleic Acids Research 47(D1):D721-D728(2019)中所述的抗原。γδT细胞双特异性抗体以杵臼结构形式作为全长抗体产生，为人IgG4，如前所述(Atwell等人，J.Mol.Biol.270:26-35(1997))。使用基于克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有IgG4表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达所述双特异性抗体。所述抗体最初通过MAB SELECT SURE蛋白质A柱(GE Healthcare,Piscataway,New Jersey)来纯化(Brown,Bottomley等人Biochem Soc Trans.1998年8月；26(3):S249.)。用pH 7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用PBS(4倍柱体积(CV))洗涤，之后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，所述蛋白质峰通过AktaExplorer(GE healthcare)中280nm处的吸光度进行监测。作为精制步骤，在制备型尺寸排阻色谱(SEC)上使用SUPERDEX 200柱(GE healthcare)将所述抗体纯化。通过内毒素测量以及还原条件和非还原条件下的SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳来评估样品的完整性。测定最终蛋白质浓度。
1.3：制备抗TRGV9双特异性抗体
示例性抗TRGV9单克隆抗体的可变区序列在下面的表1和表2中提供。
Figure BDA0003404318930002731
Figure BDA0003404318930002741
使用能够结合感兴趣的靶细胞上的靶抗原的抗TRGV9单克隆抗体和第二单克隆抗体的可变区序列来产生双特异性抗体，以测试对靶细胞的γδT细胞重定向杀伤。感兴趣的靶抗原可以选自但不限于Zhang等人，Nucleic Acids Research 47(D1):D721-D728(2019)中所述的抗原。抗TRGV9双特异性抗体以杵臼结构形式作为全长抗体产生，为人IgG4，如前所述(Atwell等人，J.Mol.Biol.270:26-35(1997))。使用基于克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有IgG4表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达所述双特异性抗体。所述抗体最初通过MABSELECT SURE蛋白质A柱(GE Healthcare,Piscataway,New Jersey)来纯化(Brown,Bottomley等人Biochem Soc Trans.1998年8月；26(3):S249)。用pH 7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用PBS(4倍柱体积(CV))洗涤，之后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，所述蛋白质峰通过Akta Explorer(GEhealthcare)中280nm处的吸光度进行监测。作为精制步骤，在制备型尺寸排阻色谱(SEC)上使用SUPERDEX 200柱(GE healthcare)将所述抗体纯化。通过内毒素测量以及还原条件和非还原条件下的SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳来评估样品的完整性。测定最终蛋白质浓度。
实施例2-结合TRGV9和癌抗原的双特异性抗体
实施例2.1-2.4基于这样的前提：主要表达TRGV9和Vδ2链的异源二聚体的γδT细胞表现出强效的抗肿瘤功能。这些细胞表达TCR-TRGV9，并且这些细胞中的大多数(如果不是全部的话)表现出对肿瘤靶细胞的有效细胞毒性。然后使用双特异性抗体来利用这种能力，所述双特异性抗体被构造成使得一条臂结合至TRGV9结构，而另一条臂结合至由肿瘤细胞表达的肿瘤相关抗原。因此，所述双特异性抗体将效应细胞和靶细胞桥接在一起，从而导致肿瘤细胞杀伤。这种作用机制在图1中概述的示意图中描述。
后续实施例可以分成以下类别：(1)产生并表征能够结合至γδT细胞上表达的TRGV9臂和癌细胞上的癌抗原(例如，CD123)的双特异性抗体(实施例2.1、2.2和2.3)；以及(2)由体外扩增的γδT细胞进行双特异性抗体启动的靶细胞杀伤的证据(实施例2.4)。
实施例2.1：制备抗TRGV9 MAB
小鼠IgG1抗人T细胞受体TRGV9克隆7A5是商业来源的。通过Lake Pharma(SanCarlos,CA)进行样品制备和LC/MSMS分析。将样品还原并烷基化，分成七份等分试样，用胰蛋白酶/LysC、胰凝乳蛋白酶、LysC、胃蛋白酶和AspN、弹性蛋白酶和蛋白酶K酶进行蛋白水解消化。使用ZIPTIP C18移液管末端将所得的肽脱盐，并且使用反相层析在线分离。在THERMO Q-EXACTIVE光谱仪上使用HCD碎片化进行质谱分析。使用PEAKS软件，通过将从头序列标签与基于IMGT的抗体序列数据库进行匹配，来分析MS数据集。使用从头鉴定的肽的重叠群序列组装来指定序列中的空位。通过检查MS/MS谱确认所有的CDR和超突变。
所获得的序列在表3至表7中示出。
表3：抗TRGV9 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003404318930002761
表4：抗TRGV9 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003404318930002762
表5：抗TRGV9 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003404318930002771
表6：抗TRGV9 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003404318930002772
表7：抗TRGV9 mAb的重链序列和轻链序列。
Figure BDA0003404318930002773
Figure BDA0003404318930002781
实施例2.2：制备抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体
使用LP7A5(抗TRGV9)和I3RB217(抗CD123抗体)的可变区序列(表8中的HCDR和LCDR，表9中的HC和LC)产生双特异性抗体，以测试对急性髓性白血病(AML)细胞的T细胞重定向杀伤。VG1(抗TRGV9×CD123)和VG3(抗TRGV9×Null)双特异性抗体以杵臼结构形式作为全长抗体产生，为人IgG4，如前所述(Atwell等人J.Mol.Biol.270:26-35,1997)。使用基于克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有IgG4表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达所述双特异性抗体。所述抗体最初通过MAB SELECT SURE蛋白质A柱(GE Healthcare,Piscataway,NewJersey)来纯化(Brown,Bottomley等人Biochem Soc Trans.1998年8月；26(3):S249.)。用pH 7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用PBS(4倍柱体积(CV))洗涤，之后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，所述蛋白质峰通过AKTA EXPLORER(GE healthcare)中280nm处的吸光度进行监测。作为精制步骤，在制备型尺寸排阻色谱(SEC)上使用SUPERDEX 200柱(GE healthcare)将所述抗体纯化。通过内毒素测量以及还原条件和非还原条件下的SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳来评估样品的完整性。抗TRGV9/抗CD123的最终蛋白质浓度为1.0mg/ml，并且抗TRGV9/Null的最终蛋白质浓度为1.0mg/mL。基于这些，抗TRGV9/抗CD123和抗TRGV9/Null的最终EU水平小于3.0EU/mg。
表8：抗CD123 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003404318930002791
表9：抗CD123 mAb的重链序列和轻链序列。
Figure BDA0003404318930002792
表10：在CHO细胞中表达的半抗体的序列。
Figure BDA0003404318930002793
Figure BDA0003404318930002801
Figure BDA0003404318930002811
Figure BDA0003404318930002821
Figure BDA0003404318930002831
表11：TRGV9双特异性抗体的重链序列和轻链序列
Figure BDA0003404318930002841
Figure BDA0003404318930002851
实施例2.3：表征Vγ9+(γδ)T细胞和PAN T细胞
唑来膦酸从全PBMC选择性地扩增Vγ9+γδT细胞。使用EASYSEP人γδT细胞分离试剂盒(Stem cell Technologies；Vancouver,CA)，根据制造商的说明从新鲜的全PBMC分离PBMC。将分离的PBMC在RPMI-10(补充有10％FBS、1x青霉素/链霉素的RPMI)培养基中培养14天，该培养基具有最终浓度为1000IU/mL的重组人IL-2(rhIL-2)和最终浓度为10ng/mL的重组人IL-15(rhIL-15)，以及最终浓度为5μM的唑来膦酸。代表性点图中的数字示出了在用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养PBMC的第0天(左图)和第14天(右图)时，总PBMC中的Vγ9+和Vγ9-TCRγδT细胞的频率(平均值±SEM)。所表示的数据是五个供体(n＝5)的来自单个实验的平均值(±SEM)(图2)。
图3A至图3E展示了Vγ9+γδT细胞的表型表征。图3A示出了用于描述γδT细胞分化的门的示意图(左图)。代表性的FACS点图示出了来自新鲜PBMC(左图)和用唑来膦酸+IL-2+IL-15离体培养14天的PBMC(右图)的Vγ9+γδT细胞的分化图谱。象限中的数字反映了新鲜的Vγ9+γδT细胞和激活的这些细胞中各自群体的频率(平均值±SEM)。所表示的数据是五个供体(n＝5)的来自单个实验的平均值(±SEM)。图3B在代表性点图中示出了数字，这些数字反映了来自新鲜PBMC(上排)或用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养14天的PBMC(下排)的相应激活标记物阳性的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。所表示的数据是七个供体(n＝7)的来自两个独立实验的CD62L、CD69、CD44表达数据的平均值(±SEM)。n＝5个供体用于NKG2D表达数据，并且2个供体用于CD45RO和CD71表达数据，这些数据分别来自单个实验。图3C在点图中的门上方示出了数字，这些数字描绘了来自新鲜PBMC(上排)或用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养14天的PBMC(下排)的相应抑制性受体表面表达阳性的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。此处示出的数据为五个供体(n＝5)的来自两个独立实验的PD1、CTLA4、TIGIT和LAG3表面表达的平均值(±SEM)，以及七个供体(n＝7)的来自两个独立实验的2B4和TIM3表面表达数据的平均值(±SEM)。图3D示出了代表性FACS点图，这些点图展示来自新鲜PBMC(上排)和用唑来膦酸+IL-2+IL-15离体培养14天的PBMC(下排)的表达细胞内颗粒酶B(左列)和穿孔素(右列)的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。所描绘的数据是四个(n＝4)供体和七个(n＝7)供体的分别来自两个独立实验的颗粒酶B数据和穿孔素数据的平均值(±SEM)。图3E示出的柱条表示在用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养PBMC的第0天和第14天时，细胞培养上清液中的细胞因子的平均(±SEM)浓度(pg/mL)。所表示的数据是来自单个供体的四个孔(n＝4)的平均值(±SEM)。
图4示出抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体将γδT细胞募集到双相细胞-细胞缀合物中。γδ使用EASYSEP人γδT细胞分离试剂盒(Stem cell Technologies)，根据制造商的说明从新鲜的全PBMC分离T细胞(效应细胞)。用0.25μM CELLTRACKERTM绿色CMFDA染料将γδT细胞标记30分钟，并且在RPMI培养基中用1μM CELLTRACKERTM橙色CMRA染料将Kasumi-3(靶)细胞在37℃下标记30分钟。将标记的γδT细胞和Kasumi-3细胞两者一起共培养。将E:T比率为1:1的标记的效应细胞(E)和靶细胞(T)(每种细胞类型50,000个细胞/孔)与1微克/ML双特异性抗体(抗TRGV9/抗CD123、抗TRGV9/抗NULL)在37℃下温育1小时。在温育结束时，将细胞以1200rpm离心5分钟，并且重悬在FACS缓冲液中。利用流式细胞仪获取细胞，并且使用FLOWJO分析软件进行分析。代表性FACS图的象限中的数字示出了在不存在双特异性抗体(左侧点图)或者存在抗TRGV9/抗NULL双特异性抗体(中间点图)和抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体(右侧点图)的情况下，募集细胞或非募集细胞相对于细胞-细胞缀合物的频率。这里示出的数据来自单个实验。
实施例2.4：使用KASUMI-3细胞和人γδT细胞评估抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体 的结合特性和细胞毒性特性
图5示出抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体在体外介导γδT细胞针对表达CD123的Kasumi-3细胞的细胞毒性。将从用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养12天的PBMC中分离的富集γδT细胞(效应细胞)与CFSE标记的Kasumi-3细胞(靶细胞)以1:1、5:1和10:1的E:T比率在各种浓度的所述双特异性抗体的存在下共培养24小时。剂量响应曲线以剂量依赖性方式示出了采用1:1(图5A)、5:1(图5B)和10:1(图5C)的E:T比率时，抗TRGV9/抗CD123和抗TRGV9/抗NULL双特异性抗体介导的γδT细胞针对表达CD123的Kasumi-3细胞的细胞毒性。将此处表示的细胞毒性值减去在不存在双特异性抗体的情况下观察到的基础细胞毒性值。EC50值如方法中所述计算。这里示出的代表性数据来自单个实验。
图6示出抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体选择性地激活Vγ9+γδT细胞。在各种浓度的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体的存在下，将新鲜的全PBMC与Kasumi-3细胞在37℃下共培养72小时。作为阳性对照和阴性对照，将共培养的细胞用抗CD3/抗CD123和抗TRGV9/抗NULL双特异性抗体在37℃下刺激72小时。柱条表示具有以下特性的Vγ9+、Vγ9-γδT细胞和非γδT细胞的频率：CD69表面表达阳性(图6A，左图)、CD25表面表达阳性(图6A，右图)和细胞内颗粒酶B表达阳性(图6B)。图6B中的虚线指示Vγ9+γδT细胞中的颗粒酶B表达的基础水平。NBS表示没有将双特异性抗体添加到共培养的细胞中。这里示出的数据来自单个实验。
实施例3：抗TRGV9克隆7A5的人源化
小鼠抗人Vγ9克隆LP7A5(7A5)以1.9nM的KD结合至抗原(融合至人Fc的Vγ9-Vδ2)。鼠7A5的人源化按照Singh等人，mAbs J,2015所概述的方法进行。基于序列保守性，选择重链种系IGHV1-8*01用于框架适应。选择重链中的三个体细胞超突变位点用于二元文库设计。CDR-H2中的潜在异Asp异构化位点(DG基序)也包括在该设计中，以减轻这种潜在的倾向。对于轻链框架适应，选择IGKV4-1*01作为最接近的同源人种系。由于高序列同源性，该文库设计中仅包括一个位置(Asn22)。在大肠杆菌中克隆并且表达所述变体。在单点ELISA中筛选上清液，并且将周质制备物用于剂量响应。将小鼠/人嵌合7A5 Fab用作亲本对照。克隆7A5_17(7A5_var17)保持类似于鼠7A5的结合活性，并且被转化为IgG以进行附加的图谱分析。克隆7A5_17和7A5的原代细胞结合EC50为200pM和159pM。
所获得的序列在表12至表15中示出。人源化抗人TRGV9克隆7A5_var17的三个VHCDR序列和三个VL CDR序列在表12中示出(提供了两种型式，具体取决于CDR类型)；并且人源化抗人TRGV9克隆7A5_var17的VH序列和VL序列在表14中示出(分别为SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66)。人源化抗人TRGV9克隆7A5_var29的三个VH CDR序列和三个VL CDR序列在表13中示出(提供了两种型式，具体取决于CDR类型)；并且人源化抗人TRGV9克隆7A5_var29的VH序列和VL序列在表15中示出(分别为SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68)。
表12：人源化抗人TRGV9克隆7A5_var17的CDR序列。
Figure BDA0003404318930002881
Figure BDA0003404318930002891
表13：人源化抗人TRGV9克隆7A5_var29的CDR序列。
Figure BDA0003404318930002892
表14：人源化抗人TRGV9克隆7A5_var17的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003404318930002893
表15：人源化抗人TRGV9克隆7A5_var29的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003404318930002901
实施例4-结合TRGV9和TAA1的多特异性抗体
T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)是特征在于异常停止分化的T细胞前体在血液、骨髓和淋巴器官中增殖和聚积的侵袭性赘生物。目前的一线化疗方案在儿童中提供大约85％至90％的总体存活率，并且在成人中提供约50％的总体存活率(Pui等人，J.Clin.Oncol.Off.J.Am.Soc.Clin.Oncol.2015；33(27):2938–2948；Litzow等人Blood.2015；126(7):833–841)。T-ALL代表一组异质恶性肿瘤，其基于特定驱动致癌转录因子和总体转录组学标志的异常表达而被分类为不同的分子亚型(Belver等人，Nat.Rev.Cancer.2016；16(8):494–507；Nat.Genet.2017；49(8):1211–1218)。T细胞是最丰富(约75％的血液淋巴细胞)和最强效的免疫杀伤细胞。体外研究以及CD8+ T细胞在几种类型癌症中的高浸润与有利的临床预后相关的观察结果强烈支持效应T细胞在抗癌免疫应答中的作用。
Vγ9Vδ2 T淋巴细胞(人类中的主要γ/δT细胞亚群)识别磷酸抗原、某些肿瘤细胞和用氨基双膦酸盐处理的细胞。该细胞群显示出针对各种肿瘤细胞的溶细胞活性。γ/δTCR是由参与抗原识别的共价结合的γ链和δ链以及非共价缔合的单型蛋白质CD3δ、γ、ε和ζ链组成的异源二聚TCR复合物。Vγ9TCR是在γ/δT细胞亚群上表达的TCRγ链的变体。
实施例4.1-4.6基于这样的前提：主要表达TRGV9和Vδ2链的异源二聚体的γδT细胞表现出强效的抗肿瘤功能。这些细胞表达TCR-TRGV9，并且这些细胞中的大多数(如果不是全部的话)表现出对肿瘤靶细胞的有效细胞毒性。然后使用双特异性抗体来利用这种能力，所述双特异性抗体被构造成使得一条臂结合至TRGV9结构，而另一条臂结合至由肿瘤细胞(例如，T细胞淋巴瘤)表达的T细胞肿瘤相关抗原(TAA1)。因此，所述双特异性抗体将效应细胞和靶细胞桥接在一起，从而导致肿瘤细胞杀伤。这种作用机制在图1中概述的示意图中描述。
后续实施例可以分成以下类别：(1)产生并表征能够结合至γδT细胞上表达的TRGV9臂和αβT细胞上的TAA1的双特异性抗体(实施例4.1、4.2和4.3)；以及(2)由体外扩增的γδT细胞进行双特异性抗体结合和双特异性抗体启动的靶细胞杀伤的证据(实施例4.4和4.5)。
进行γδT细胞刺激和扩增。Vγ9-Vδ2 T细胞的扩增通过在含有rhIL-2(1000IU/mL)、rhIL-15(10ng/mL)和唑来膦酸(5μM)的完全RPMI培养基中将PBMC处理14天来进行。
实施例4.1：制备抗TRGV9 MAB并且对其从头测序
小鼠IgG1抗人T细胞受体抗TRGV9克隆7A5是商业来源的。通过Lake Pharma(SanCarlos,CA)进行样品制备和LC-MS/MS分析。将样品还原并烷基化，分成七份等分试样，用胰蛋白酶/LysC、胰凝乳蛋白酶、LysC、胃蛋白酶和AspN、弹性蛋白酶和蛋白酶K酶进行蛋白水解消化。使用ZIPTIP C18移液管末端将所得的肽脱盐，并且使用反相层析在线分离。在THERMO Q-EXACTIVE光谱仪上使用HCD碎片化进行质谱分析。使用PEAKS软件，通过将从头序列标签与基于IMGT的抗体序列数据库进行匹配，来分析MS数据集。使用从头鉴定的肽的重叠群序列组装来指定序列中的空位。通过检查MS/MS谱确认所有的CDR和超突变。
小鼠抗人TRGV9克隆7A5(LP7A5_1)的三个VH CDR序列和三个VL CDR序列先前在表3中示出(分别为SEQ ID NO:1-6)；并且小鼠抗人TRGV9克隆7A5(LP7A5_1)的VH序列和VL序列先前在表7中示出(分别为SEQ ID NO:7和8)。
实施例4.2：制备抗TAA1 MAB并且对其从头测序
小鼠IgG2a单克隆抗人TAA1克隆是商业来源的。该克隆的VH CDR1-3、VL CDR1-3、VH和VL序列(数据未示出)使用与上文针对抗TRGV9克隆7A5所述类似的规程获得。
实施例4.3：制备抗TRGV9/抗TAA1双特异性抗体
使用克隆7A5(抗TRGV9抗体)和TAA1克隆(抗TAA1抗体)的可变区序列产生双特异性抗体，以测试对急性髓性白血病(AML)细胞的T细胞重定向杀伤。双特异性抗体VG4(抗TRGV9×TAA1)和VG3(抗TRGV9×Null)以杵臼结构形式作为全长抗体产生，为人IgG4。使用基于标准克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有人IgG4表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中，并且进行测序验证。通过在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中瞬时转染来表达所述双特异性抗体。在CHO细胞中表达的某些双特异性抗体的序列示于下表16中。某些单独的重链抗体序列和轻链抗体序列示于下表17中。
表16：在CHO细胞中表达的抗体的序列
Figure BDA0003404318930002921
Figure BDA0003404318930002931
Figure BDA0003404318930002941
Figure BDA0003404318930002951
表17：抗TRGV9的重链序列和轻链序列
Figure BDA0003404318930002952
Figure BDA0003404318930002961
所述抗体最初通过MAB SELECT SURE蛋白质A柱(GE Healthcare)来纯化。用pH7.2的PBS来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用4倍柱体积的PBS洗涤，之后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，所述蛋白质峰通过280nm处的吸光度进行监测。将所述双特异性mAb上样到用PBS缓冲液平衡的制备型SUPERDEX 200 10/300GL(GEhealthcare)尺寸排阻色谱(SEC)柱上进一步纯化。通过内毒素测量以及还原条件和非还原条件下的SDS-PAGE来评估样品的完整性。抗TRGV9/抗TAA1的最终蛋白质浓度为1.0mg/ml，并且抗TRGV9/Null的最终蛋白质浓度为1.0mg/mL。基于这些，抗TRGV9/抗TAA1和抗TRGV9/Null的最终EU水平小于3.0EU/mg。
实施例4.4：抗TAA1抗体和抗TRGV9抗体在靶细胞系上的结合活性
通过流式细胞术进行抗体与表达TAA1的细胞系和γδT细胞的结合。简而言之，将50,000个靶细胞或γδT细胞与各种抗体的系列稀释液在4℃下温育45分钟。在用洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤后，通过将细胞与PE标记的小鼠抗人IgG1二抗(Southern Biotech,Birmingham,AL)在4℃下温育30分钟来检测结合至细胞表面的抗体。用洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤细胞，并且在Novocyte流式细胞仪上测量染色细胞的荧光。在前向和侧向散射上将细胞可视化，并且排除双峰。没有使用二抗对照来建立背景荧光并且在特定群体上设门。从主样品中减去背景值，以获得特异性结合值。
如图7所示，抗TAA1抗体(TAA1 mIgG2a，TAA1B1)与表达TAA1的Jurkat细胞系结合的EC50为约1nM至2nM。TAA1B1未示出与内源性表达无关蛋白质(TAA1-NULL)但不表达TAA1的对照ALL细胞系的任何显著的结合。
使用附加的表面等离振子共振(SPR)实验来确定抗TAA1 mAb与TAA1的特异性结合。简而言之，SPR实验在HBSP缓冲液中在25℃下进行。实验设置如下：将山羊抗鼠Fc表面固定在传感器芯片上，并且通过以不同密度捕获小鼠抗人TAA1克隆mAb来测试结合。将重组TAA1蛋白质(TAA1W16)和无关蛋白质(TAA1-NULL-W16)用作分析物，以在溶液中以单循环动力学结合。通过双重参照(例如，空芯片表面上的点间参照)处理原始结合数据。如图8所示，抗TAA1抗体(TAA1 mIgG2a，TAA1B1)特异性地结合至重组TAA1(TAA1W16)。TAA1B1未示出与无关蛋白质(TAA1-NULL-W16)的任何显著的结合。
实施例4.5：使用JURKAT细胞和人γδT细胞评估抗TRGV9/抗TAA1双特异性抗体的 结合特性和细胞毒性特性
图9示出了来自健康供体的用于抗TAA1×Vγ9双特异性抗体的细胞毒性研究的Vγ9+细胞(TAA1B50)的表型分析。图10示出抗TRGV9/抗TAA1双特异性抗体在体外介导γδT细胞(TAA1B50)针对表达TAA1的Jurkat细胞的细胞毒性。将从用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养12天的PBMC中分离的富集γδT细胞(效应细胞)与CFSE标记的Jurkat细胞(靶细胞)以0.5:1至10:1的E:T比率在各种浓度的所述双特异性抗体的存在下共培养24小时至72小时。剂量响应曲线以剂量依赖性方式示出了相比于没有内源性表达TAA1的Jurkat细胞，抗TRGV9/抗TAA1(TAA1 Fab×Vγ9scFv)双特异性抗体介导的γδT细胞针对表达TAA1的Jurkat细胞的细胞毒性。将此处表示的细胞毒性值减去在不存在双特异性抗体的情况下观察到的基础细胞毒性值。EC50值如上所述计算。示出的代表性数据来自单个实验。
为了另外研究Vγ9xTAA1双特异性抗体介导γδT细胞针对来自不同供体的具有γδT细胞的Jurkat细胞的细胞毒性的能力，富集了γδT细胞。具体地讲，将来自5个不同供体(328337、328676、327587、328630、326287)的Vγ9Vδ2 T细胞从总PBMC群体扩增13天。简而言之，将PBMC置于完全生长培养基(RPMI，10％HI FBS，1％青霉素/链霉素)中，在唑来膦酸(Sigma，SML0223)(第0天至第13天，350nM)、rhIL-2(Miltenyi，130-097-748)(第0天至第2天，1000U/mL；第2天至第5天，800U/mL；第5天至第13天，100U/mL)和rhIL-15(Miltenyi，130-095-765)(第0天至第13天，10ng/mL)的存在下培养。在扩增的第13天，收获细胞并且用EASYSEPTM人γ/δT细胞分离试剂盒(Stem Cell Technologies，19255)根据制造商的说明进行富集。在富集规程后，将细胞以1×106个/mL的密度接种在添加了350nM唑来膦酸、100U/mL IL-2和10ng/mL IL-15的完全生长培养基中，并且静置过夜。
对于杀伤测定，收获静置的γδT细胞，并且测定细胞的数目和生存力。在室温下用0.25μM CFSE(Thermo，C34554)将靶细胞(表达TAA1的Jurkat细胞)标记5分钟。将细胞洗涤3次，并且测定细胞的数目和生存力。在完全生长培养基中，在不存在唑来膦酸和细胞因子的情况下，在96孔板中以1:1的E:T比率(105个效应细胞:105个靶细胞)将杀伤测定建立16小时。通过限制稀释度来调节Vγ9xTAA1双特异性分子的浓度，以在150μL/孔的最终体积中产生25nM和50nM的最终浓度。16小时之后，收获细胞并且用含有对抗以下物质的抗体的混合物来染色：CD3(Biolegend，300424)、Vγ9(Biolegend，331310)、CD25(Biolegend，356142)、CD69(Biolegend，310930)以及Near-IR(Thermo，L34975)和Fc阻断剂(BD，546219)。将细胞洗涤3次，固定，并且通过流式细胞术分析。图11描绘了抗TRGV9/抗TAA1双特异性抗体介导的细胞毒性。与添加NULL/TAA1双特异性抗体或未添加双特异性抗体相比，两种测试浓度的Vγ9xTAA1双特异性抗体在全部五个供体Vγ9Vδ2 T细胞群中导致了更大的杀伤。当不存在供体γδT细胞时，添加Vγ9xTAA1双特异性抗体也未能杀伤Jurkat细胞。
实施例5-结合TRGV9和TAA2的多特异性抗体
实施例5基于这样的前提：主要表达TRGV9和Vδ2链的异源二聚体的γδT细胞表现出强效的抗肿瘤功能。这些细胞表达TCR-TRGV9，并且这些细胞中的大多数(如果不是全部的话)表现出对肿瘤靶细胞的有效细胞毒性。然后使用双特异性抗体来利用这种能力，所述双特异性抗体被构造成使得一条臂结合至TRGV9结构，而另一条臂结合至由肿瘤细胞(例如，某些白血病和淋巴瘤)表达的第二T细胞肿瘤相关抗原(TAA2)。因此，所述双特异性抗体将效应细胞和靶细胞桥接在一起，从而导致肿瘤细胞杀伤。这种作用机制在图1中概述的示意图中描述。
后续实施例可以分成以下类别：(1)产生并表征能够结合至γδT细胞上表达的TRGV9臂和某些肿瘤相关抗原(TAA2)的双特异性抗体(实施例5.1、5.2、5.3和5.4)；以及(2)由体外扩增的γδT细胞进行双特异性抗体启动的靶细胞杀伤的证据(实施例5.5)。
实施例5.1：抗VG9抗体生成
免疫原。将融合至人Fc的重组人TCR Vγ9×Vδ2用作免疫原，其序列在表18中列出。
表18：融合至人Fc的重组人TCR Vγ9×Vδ2异源二聚蛋白质的氨基酸序列
Figure BDA0003404318930002991
Figure BDA0003404318930003001
免疫原的蛋白质生产。将编码免疫原的表达质粒(参见表18)以1:1的DNA比率转染到CHO细胞中。750mL表达规模的DNA总量为750μg。在两次给料和添加增强剂后，最终表达体积为1L。使用
Figure BDA0003404318930003002
plus仪器(GE Healthcare Life Sciences)，以5mL/min的流速将7天后的上清液(1L)施加至用pH 6.8的磷酸盐缓冲盐水(PBS)预平衡的MABSELECTSURE(GE Life Sciences)，其柱体积(CV)为10mL。用补充有500mM NaCl，pH 6.8(5倍CV)的PBS将结合至柱材料的非特异性蛋白质洗掉。用40mM醋酸钠，以pH 5.0(5倍CV)、pH 4.5(5倍CV)、pH 4.0(10倍CV)、pH 3.5(5倍CV)和pH 3.0(5倍CV)分级洗脱含有Fc的免疫原。合并级分，并且以0.2mL/min的流速施加(5mL)到用PBS(pH 6.8)预平衡的HiLoad 16/600SUPERDEX(GEHealthcare)柱上。洗脱、合并靶蛋白，通过SDS-PAGE、分析型SEC分析，并且通过质谱分析完整质量。估计纯度大于99％。
使用ALIVAMAB转基因小鼠技术(Ablexis)产生抗体。用重组人Vγ9/Vδ2 TCR蛋白质将ALIVAMAB小鼠免疫。从次级淋巴器官中提取淋巴细胞，并且与FO小鼠骨髓瘤细胞系融合以产生杂交瘤或者经由FACS进行单细胞分选。通过MSD电化学发光或通过FACS筛选杂交瘤上清液与γδT细胞的结合。经由ELISA对确认的细胞结合剂进行轻链同种型分析。通过MSD电化学发光筛选单细胞分选上清液与重组人Vγ9/Vδ2蛋白质的结合。选择具有所需结合图谱的几个命中物并且测序，如下文所提供。
某些VG9抗体的CDR序列提供于表19至表22中，并且相应的VH区和VL区分别提供于表23至表26中。
表19：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的CDR序列。
Figure BDA0003404318930003011
表20：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的CDR序列。
Figure BDA0003404318930003012
表21：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的CDR序列。
Figure BDA0003404318930003013
Figure BDA0003404318930003021
表22：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的CDR序列。
Figure BDA0003404318930003022
表23：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003404318930003023
表24：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003404318930003024
Figure BDA0003404318930003031
表25：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003404318930003032
表26：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003404318930003033
可变区克隆。使用Smarter cDNA合成试剂盒(Clontech，Mount View,CA)，将通过QIAGEN试剂盒(RNEASY Plus微型试剂盒)纯化的RNA和B细胞裂解物用于cDNA合成。为了有利于cDNA合成，将寡聚脱氧胸苷酸用于引发所有信使RNA的逆转录，然后用SMARTER IIA寡核苷酸进行“5’加帽”。VH片段和VL片段的后续扩增使用两步PCR扩增进行，所述两步PCR扩增使用靶向Smarter IIA帽的5’引物和靶向CH1中的共有区域的3’引物。简而言之，每种50μl PCR反应物均由20μM的正向和反向引物混合物、25μl的PRIMESTAR MAX DNA聚合酶预混物(Clontech)、2μl的未纯化cDNA和21μl的双蒸H2O组成。循环程序以94℃开始，维持3分钟，接着是35个循环(94℃维持30秒，55℃维持1分钟，68℃维持1分钟)，然后在72℃下维持7分钟后结束。第二轮PCR用VL和VH的第2轮引物进行，所述引物含有与它们各自的Lonza母载体(VH和VL)中的相应区域“重叠”的15bp互补延伸区。用以下程序进行第二轮PCR：94℃维持3分钟；35个循环(94℃维持30秒，55℃维持1分钟，68℃维持1分钟)，然后在72℃下维持7分钟后结束。使用
Figure BDA0003404318930003041
HD克隆试剂盒(Clonetech，U.S.A.)将VL基因定向克隆到Lonza huIgK或λ载体中，并且将VH基因定向克隆到Lonza huIgG1载体中。为了有利于IN-
Figure BDA0003404318930003042
HD克隆，在IN-FUSION HD克隆之前用克隆增强剂处理PCR产物。根据制造商的方案(Clonetech，U.S.A.)进行克隆和转化。对小量制备的DNA进行Sanger测序，以证实获得了完整的V基因片段。
实施例5.2：制备抗TRGV9 MAB并且对其从头测序
小鼠IgG1抗人T细胞受体抗TRGV9克隆B3是商业来源的。通过快速NOVOR(ON,Canada)进行样品制备和LC-MS/MS分析。使用6种不同的酶(胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、Asp N、Lys C、Glu C)制备了21种溶液中消化物和凝胶中消化物。用二硫化物还原、烷基化以及随后的酶消化来处理样品的溶液中消化物。每种消化物均含有来自所有免疫球蛋白链的肽。在凝胶分离后制备免疫球蛋白链的凝胶中消化物。用二硫化物还原、凝胶分离、去糖基化、二硫化物第二次还原、烷基化然后消化来处理样品。使用THERMO-FISHER QEXACTIVETM、ORBITRAP FUSIONTM质谱仪，通过LC-MS/MS对消化物进行分析。使用从头肽测序由LC-MS/MS数据对肽进行表征，然后将肽组装成抗体序列。
抗人T细胞受体Vγ9克隆B3的三个VH CDR序列和三个VL CDR序列示于表27中(分别为SEQ ID NO:89-94)；并且抗人T细胞受体抗人T细胞受体Vγ9克隆B3的VH序列和VL序列示于表28中(分别为SEQ ID NO:95和96)。
表27：小鼠抗人TCR Vγ9克隆B3的CDR序列。
Figure BDA0003404318930003051
表28：小鼠抗人TCR Vγ9克隆B3的重链序列和轻链序列。
Figure BDA0003404318930003052
两种抗体(VG9B2)在CHO-Expi细胞中表达。经纯化的嵌合人IgG1mAb(沉默Fc)证明，结合至人γδT细胞示出了对TCR Vγ9的特异性，如图12所示(左图)。
实施例5.3：制备抗TAA2 MAB并且对其从头测序
获得抗TAA2克隆并测序(数据未示出)。
实施例5.4：制备抗TRGV9/抗TAA2双特异性抗体
使用抗TRGV9抗体和抗TAA2抗体的可变区序列产生双特异性人IgG1抗体，以测试对表达TAA2的H929细胞的T细胞重定向杀伤。Vγ9克隆和TAA2克隆的总结提供于表29中。
表29：Vγ9克隆和TAA2克隆的总结
Figure BDA0003404318930003061
这些双特异性抗体以杵臼结构形式作为Fab(Vg9)×scFv(TAA2)抗体和scFv(Vg9)×Fab(TAA2)抗体产生，为具有沉默Fc的人IgG1。使用基于标准克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有人IgG1表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中，并且进行测序验证。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达所述双特异性抗体。
在CHO细胞中表达的双特异性抗体的序列示于下表30中。
表30：在CHO细胞中表达的抗体的序列
Figure BDA0003404318930003062
Figure BDA0003404318930003071
Figure BDA0003404318930003081
表31：抗TRGV9和抗TAA2的重链序列和轻链序列
Figure BDA0003404318930003091
Figure BDA0003404318930003101
所述抗体最初通过MABSELECT SURE蛋白质A柱(GE Healthcare)来纯化。用pH 7.2的PBS来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用4倍柱体积的PBS洗涤，之后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，所述蛋白质峰通过280nm处的吸光度进行监测。将所述双特异性mAb上样到用PBS缓冲液平衡的制备型SUPERDEX 200 10/300GL(GEhealthcare)尺寸排阻色谱(SEC)柱上进一步纯化。通过内毒素测量(<3.0EU/mg)、还原条件和非还原条件下的SDS-PAGE、SEC来评估样品的完整性，并且通过MS来评估完整质量。
实施例5.5：使用H929细胞和人γδT细胞评估抗TRGV9/抗TAA2双特异性抗体的结 合特性和细胞毒性特性
图12至图16中的每一者均示出抗TRGV9/抗TAA2双特异性抗体结合γδT细胞(左图)并且在体外介导γδT细胞针对表达TAA2的H929细胞的细胞毒性(右图)。对于这些结合测定，使用富含γδ的T细胞，并且在测量之前将样品在37℃下温育1小时。对于杀伤测定，将扩增的γδT细胞(效应细胞)与H929以5:1的E:T比率在各种浓度的所述双特异性抗体的存在下在37℃下共培养72小时。双特异性构建体用始于50nM抗体浓度的3倍稀释系列在11点滴定曲线中测试。将人pan T细胞用作效应细胞，如先前所做的(参见上文)。将H929-WT肿瘤细胞系用作靶细胞。剂量响应曲线以剂量依赖性方式示出了抗TRGV9/抗TAA2双特异性抗体介导的γδT细胞针对表达TAA2的H929细胞的细胞毒性。EC50值如方法中所述计算。示出的代表性数据来自单个实验。
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本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的广义的发明构思的情况下，可对上述实施方案作出修改。因此，应当理解，本发明不局限于所公开的特定实施方案，但本发明旨在涵盖在本发明实质和范围内的修改，如本说明书所定义。
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Claims (218)

1.一种抗体，所述抗体结合至T细胞受体γ可变区9（TRGV9），其中所述抗体包含重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）。
2. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH互补决定区（CDR）1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:31的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
3. 根据权利要求2所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH。
4. 根据权利要求2所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
5. 根据权利要求2所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
6. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:32的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
7. 根据权利要求6所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH。
8. 根据权利要求6所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
9. 根据权利要求6所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
10. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
11. 根据权利要求10所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH。
12. 根据权利要求10所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
13. 根据权利要求10所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
14. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:76的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:77的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
15. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:60的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:61的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:62的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:63的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:64的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
16. 根据权利要求14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH。
17. 根据权利要求14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。
18. 根据权利要求14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。
19. 根据权利要求14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH。
20. 根据权利要求14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。
21. 根据权利要求14或15所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。
22. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:98的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:99的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:100的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:101的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:102的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:103的VL CDR3。
23. 根据权利要求22所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH。
24. 根据权利要求22所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。
25. 根据权利要求22所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。
26. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:107的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:108的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:109的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:110的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:111的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:112的VL CDR3。
27. 根据权利要求26所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH。
28. 根据权利要求26所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。
29. 根据权利要求26所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。
30. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:117的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:118的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:119的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:120的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:121的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:122的VL CDR3。
31. 根据权利要求30所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH。
32. 根据权利要求30所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。
33. 根据权利要求30所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。
34. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:127的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:128的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:129的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:130的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:131的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:132的VL CDR3。
35. 根据权利要求34所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH。
36. 根据权利要求34所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。
37. 根据权利要求34所述的抗体，其中所述抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。
38. 根据权利要求1至37中任一项所述的抗体，其中所述TRGV9存在于γδ T细胞的表面上。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的抗体，其中所述抗体为人源化抗体。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的抗体，其中所述抗体为IgG抗体。
41.根据权利要求40所述的抗体，其中所述IgG抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的抗体，其中所述抗体为多价的。
43.根据权利要求42所述的抗体，其中所述抗体能够结合至少三种抗原。
44.根据权利要求42所述的抗体，其中所述抗体能够结合至少五种抗原。
45.一种核酸，所述核酸编码根据权利要求1至44中任一项所述的抗体。
46.一种载体，所述载体包含根据权利要求45所述的核酸。
47.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求45所述的载体。
48.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求45所述的载体和用于所述载体的包装。
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至44中任一项所述的抗体，以及药学上可接受的载剂。
50.一种制备根据权利要求49所述的药物组合物的方法，所述方法包括将所述抗体与药学上可接受的载剂组合，以获得所述药物组合物。
51. 一种激活表达TRGV9的γδ T细胞的方法，所述方法包括使所述γδ T细胞与根据权利要求1至44中任一项所述的抗体接触。
52. 根据权利要求51所述的方法，其中所述接触导致与表达TRGV9的对照γδ T细胞相比，CD69、CD25和/或颗粒酶B表达的增加。
53. 一种双特异性抗体，所述双特异性抗体包含：
(a) 结合至TRGV9的第一结合结构域，和
(b) 结合至不是TRGV9的第二靶标的第二结合结构域。
54. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
55. 根据权利要求54所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH。
56. 根据权利要求54所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
57. 根据权利要求54所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
58. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:31的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
59. 根据权利要求58所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH。
60. 根据权利要求58所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
61. 根据权利要求58所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
62. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:32的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
63. 根据权利要求62所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH。
64. 根据权利要求62所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
65. 根据权利要求62所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
66. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:2的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
67. 根据权利要求66所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH。
68. 根据权利要求66所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
69. 根据权利要求66所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的VL。
70. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:76的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:77的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:5的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
71. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:60的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:61的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:62的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:63的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:64的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的VL CDR3。
72. 根据权利要求70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH。
73. 根据权利要求70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。
74. 根据权利要求70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:65的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。
75. 根据权利要求70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH。
76. 根据权利要求70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。
77. 根据权利要求70或71所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:67的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL。
78. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:89的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:90的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:91的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:92的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:93的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:94的VL CDR3。
79. 根据权利要求78所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:95的VH。
80. 根据权利要求78所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。
81. 根据权利要求78所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:95的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。
82. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:98的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:99的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:100的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:101的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:102的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:103的VL CDR3。
83. 根据权利要求82所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH。
84. 根据权利要求82所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。
85. 根据权利要求82所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:104的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:105的VL。
86. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:107的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:108的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:109的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:110的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:111的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:112的VL CDR3。
87. 根据权利要求86所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH。
88. 根据权利要求86所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。
89. 根据权利要求86所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:113的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:114的VL。
90. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:117的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:118的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:119的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:120的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:121的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:122的VL CDR3。
91. 根据权利要求90所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH。
92. 根据权利要求90所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。
93. 根据权利要求90所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:123的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:124的VL。
94. 根据权利要求53所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:127的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:128的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:129的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:130的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:131的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:132的VL CDR3。
95. 根据权利要求94所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH。
96. 根据权利要求94所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。
97. 根据权利要求94所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:133的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:134的VL。
98.根据权利要求53至97中任一项所述的双特异性抗体，其中所述第二靶标是存在于癌细胞的表面上的癌抗原。
99.根据权利要求98所述的双特异性抗体，其中所述癌细胞的表面上的抗原是肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原或新抗原。
100.根据权利要求53至99中任一项所述的双特异性抗体，其中所述第二靶标是CD123。
101. 根据权利要求100所述的双特异性抗体，其中所述第二结合结构域包含：
(i) VH，所述VH包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ IDNO:10的VH CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH CDR3；和
(ii) VL，所述VL包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQID NO:13的VL CDR2、以及具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的VL CDR3。
102. 根据权利要求101所述的双特异性抗体，其中所述第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH。
103. 根据权利要求101所述的双特异性抗体，其中所述第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。
104. 根据权利要求101所述的双特异性抗体，其中所述第二结合结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:16的VL。
105. 根据权利要求53至104中任一项所述的双特异性抗体，其中所述TRGV9存在于γδT细胞的表面上。
106. 根据权利要求53至104中任一项所述的双特异性抗体，其中所述TRGV9存在于γδT细胞的表面上，并且所述第二靶标是在所述癌细胞的表面上表达的癌抗原。
107. 根据权利要求106所述的双特异性抗体，其中当所述双特异性抗体结合至所述γδ T细胞的表面上的所述TRGV9和所述癌细胞的表面上的抗原时，所述癌细胞被杀死。
108.根据权利要求53至107中任一项所述的双特异性抗体，其中所述第一结合结构域是人源化的，所述第二结合结构域是人源化的，或者所述第一结合结构域和所述第二结合结构域都是人源化的。
109.根据权利要求53至108中任一项所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体为IgG抗体。
110.根据权利要求109所述的双特异性抗体，其中所述IgG抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
111.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求53至110中任一项所述的双特异性抗体，以及药学上可接受的载剂。
112. 一种将表达TRGV9的γδ T细胞引导至癌细胞的方法，所述方法包括使所述γδ T细胞与根据权利要求53至110中任一项所述的双特异性抗体接触，其中所述接触将所述γδT细胞引导至所述癌细胞。
113.一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的癌细胞的生长或增殖的方法，所述方法包括使所述癌细胞与根据权利要求53至110中任一项所述的双特异性抗体接触，其中使所述癌细胞与所述药物组合物接触抑制所述癌细胞的生长或增殖。
114. 根据权利要求113所述的方法，其中所述癌细胞在表达TRGV9的γδ T细胞的存在下与所述双特异性抗体接触。
115.一种用于消除受试者中的癌细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求53至110中任一项所述的双特异性抗体。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述受试者是有需要的受试者。
117.根据权利要求115或116所述的方法，其中所述受试者是人。
118. 一种激活表达TRGV9的γδ T细胞的方法，所述方法包括使所述γδ T细胞与根据权利要求53至110中任一项所述的双特异性抗体接触。
119.一种分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a. 第一重链（HC1）；
b. 第二重链（HC2）；
c. 第一轻链（LC1）；以及
d. 第二轻链（LC2），
其中HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合，并且其中
(A) HC1包含具有如下氨基酸序列的重链互补决定区1（HCDR1）、HCDR2和HCDR3：
i. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链互补决定区1（LCDR1）、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点，
(B) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；
(C) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；
(D) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；
(E) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；
(F) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；
(G) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点；或者
(H) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。
120.根据权利要求119所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中
(A) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:8具有至少95%的同一性；
(B) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95%的同一性；
(C) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95%的同一性；
(D) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95%的同一性；
(E) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95%的同一性；
(F) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95%的同一性；
(G) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95%的同一性；或者
(H) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95%的同一性。
121.根据权利要求120所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中
(A) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；
(B) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66；
(C) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68；
(D) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:95，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:96；
(E) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:104，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:105；
(F) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:113，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114；
(G) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:123，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124；或者
(H) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:133，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134。
122. 根据权利要求119至121中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述第一抗原的结合位点结合至γδ T细胞上的TRGV9。
123.根据权利要求119至122中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述第二抗原的结合位点结合至存在于癌细胞的表面上的癌抗原。
124. 根据权利要求123所述的分离的TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述双特异性抗体结合至存在于所述γδ T细胞的表面上的TRGV9以及结合存在于所述癌细胞的表面上的所述癌抗原导致杀死所述癌细胞。
125.根据权利要求119至124中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段，其中HC1和LC1是人源化的。
126.根据权利要求119至125中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2和LC2结合至CD123。
127.根据权利要求119至126中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
128.根据权利要求119至127中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
129. 根据权利要求119至128中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
130. 根据权利要求129所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
131. 根据权利要求129所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
132. 根据权利要求129至131中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用γδ T效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估所述EC50。
133.根据权利要求132所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。
134.根据权利要求133所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。
135.根据权利要求134所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约1:1。
136.根据权利要求119至135中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为多价的。
137.根据权利要求136所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少三种抗原。
138.根据权利要求136所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少五种抗原。
139. 一种分离的γδ T细胞双特异性抗体或其抗原结合片段，所述分离的γδ T细胞双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a. HC1；
b. HC2；
c. LC1；以及
d. LC2，
其中HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合，
其中HC1和LC1在γδ T细胞上形成第一抗原的结合位点，并且
其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。
140.一种双特异性抗体，所述双特异性抗体包含：能够特异性地结合T细胞受体γ链的第一构件；以及能够特异性地结合不是T细胞受体γ链的靶分子的第二构件。
141.一种用于制备能够特异性地结合至多于一种靶分子的分子的方法，所述分子包括：用于执行获得能够结合至T细胞受体γ链的寡肽或多肽的功能的步骤；用于执行获得能够结合至靶标的寡肽或多肽的功能的步骤；以及用于执行提供能够特异性地结合至T细胞受体γ链和靶分子的分子的功能的步骤。
142.根据权利要求141所述的方法，其中将用于执行获得能够结合至靶标的寡肽或多肽的功能的所述步骤重复n次，并且还包括用于执行提供能够特异性地结合至T细胞受体γ链和n种靶分子的分子的功能的n个步骤，其中n为至少2。
143.一种分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，包含：
a. HC1；
b. HC2
c. LC1；以及
d. LC2，
其中HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合，并且其中
(A) HC1包含具有如下氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
i. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点；
(B) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点；
(C) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点；
(D) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点；
(E) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点；
(F) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点；
(G) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点；或者
(H) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合Vγ9的第一抗原的结合位点；并且
其中HC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LC2包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成特异性地结合CD123的第二抗原的结合位点。
144.根据权利要求143所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中
(A) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:8具有至少95%的同一性；
(B) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95%的同一性；
(C) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95%的同一性；
(D) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95%的同一性；
(E) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95%的同一性；
(F) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95%的同一性；
(G) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95%的同一性；或者
(H) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95%的同一性。
145.根据权利要求144所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中
(A) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；
(B) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66；
(C) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68；
(D) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:95，并且LC1包含氨基酸序列包含氨基酸序列SEQID NO:96；
(E) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:104，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:105；
(F) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:113，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114；
(G) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:123，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124；或者
(H) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:133，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134。
146. 根据权利要求143至145中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95%的同一性，并且LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95%的同一性。
147. 根据权利要求146所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
148. 根据权利要求143至147中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述TRGV9位于γδ T细胞的表面上。
149.根据权利要求145至148中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述CD123位于肿瘤细胞或CD34+干细胞的表面上。
150. 根据权利要求143至149中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体结合至存在于所述γδ T细胞的表面上的TRGV9以及结合所述癌细胞的表面上的所述CD123导致杀死所述癌细胞。
151.根据权利要求143至150中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1和LC1是人源化的。
152.根据权利要求143至151中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2和LC2是人源化的。
153.根据权利要求143至152中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
154.根据权利要求143至153中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
155. 根据权利要求143至154中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
156. 根据权利要求155所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
157. 根据权利要求155所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
158. 根据权利要求155至157中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用γδ T效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估所述EC50。
159.根据权利要求158所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。
160.根据权利要求159所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。
161.根据权利要求160所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约1:1。
162.一种制备根据权利要求143至161中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在产生所述双特异性抗体或其抗原结合片段的条件下培养包含编码所述抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段的核酸的细胞，以及回收所述双特异性抗体或其抗原结合片段。
163. 一种分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原表位结合片段，其中所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原表位结合片段包含第一抗原的结合位点和第二抗原的结合位点，其中所述第一抗原的结合位点结合γδ T细胞上的TRGV9表位，并且所述第二抗原的结合位点结合靶细胞表面上的所述第二抗原的表位，并且结合所述γδ T细胞上的所述TRGV9表位和结合所述靶细胞上的所述第二抗原表位导致杀死所述靶细胞。
164.一种分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a. HC1；
b. HC2；
c. LC1；以及
d. LC2，
其中HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合，并且其中
(A) HC1包含具有如下氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
i. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成所述第一抗原的结合位点；
(B) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成所述第一抗原的结合位点；
(C) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成所述第一抗原的结合位点；
(D) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成所述第一抗原的结合位点；
(E) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成所述第一抗原的结合位点；
(F) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成所述第一抗原的结合位点；
(G) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成所述第一抗原的结合位点；或者
(H) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成所述第一抗原的结合位点；并且
并且其中HC2和LC2形成所述第二抗原表位的结合位点。
165.根据权利要求164所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中
(A) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:8具有至少95%的同一性；
(B) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95%的同一性；
(C) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95%的同一性；
(D) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95%的同一性；
(E) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95%的同一性；
(F) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95%的同一性；
(G) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95%的同一性；或者
(H) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95%的同一性。
166.根据权利要求165所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中
(A) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；
(B) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66；
(C) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68；
(D) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:95，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:96；
(E) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:104，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:105；
(F) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:113，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114；
(G) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:123，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124；或者
(H) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:133，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134。
167.根据权利要求164至166中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段，其中HC1和LC1是人源化的。
168.根据权利要求164至167中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2和LC2结合至CD123表位。
169. 根据权利要求168所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少95%的同一性，并且LC2包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少95%的同一性。
170. 根据权利要求169所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，并且LC2包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
171.根据权利要求163至170中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
172.根据权利要求163至171中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
173. 根据权利要求163至172中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
174. 根据权利要求173所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
175. 根据权利要求174所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
176. 根据权利要求173至175中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用γδ T效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估所述EC50。
177.根据权利要求176所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。
178.根据权利要求177所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。
179.根据权利要求178所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约1:1。
180. 一种分离的γδ T细胞双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述分离的γδ T细胞双特异性抗体或其抗原结合片段包含第一抗原表位的结合位点和第二抗原表位的结合位点，其中所述第一抗原表位的结合位点结合γδ T细胞上的第一抗原，并且所述第二抗原表位的结合位点结合靶细胞表面上的所述第二抗原表位，并且结合所述γδ T细胞上的所述第一抗原表位和结合所述靶细胞上的所述第二抗原表位导致杀死所述靶细胞。
181.一种分离的核酸，所述分离的核酸编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a. HC1；
b. HC2；
c. LC1；以及
d. LC2，
其中HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合，并且其中
(A) HC1包含具有如下氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
i. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(B) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(C) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(D) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(E) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(F) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(G) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；或者
(H) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；并且
其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点。
182.根据权利要求181所述的分离的核酸，其中
(A) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:8具有至少95%的同一性；
(B) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95%的同一性；
(C) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95%的同一性；
(D) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95%的同一性；
(E) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95%的同一性；
(F) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95%的同一性；
(G) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95%的同一性；或者
(H) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95%的同一性。
183.根据权利要求182所述的分离的核酸，其中
(A) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；
(B) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66；
(C) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68；
(D) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:95，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:96；
(E) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:104，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:105；
(F) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:113，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114；
(G) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:123，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124；或者
(H) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:133，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134。
184. 根据权利要求181至183中任一项所述的分离的核酸，其中所述第一抗原的结合位点结合至γδ T细胞上的TRGV9。
185.根据权利要求181至184中任一项所述的分离的核酸，其中所述第二抗原的结合位点结合至存在于癌细胞的表面上的癌抗原。
186. 根据权利要求185所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体结合至存在于所述γδ T细胞的表面上的TRGV9以及结合存在于所述癌细胞的表面上的所述癌抗原导致杀死所述癌细胞。
187.根据权利要求181至186中任一项所述的分离的核酸，其中HC1和LC1是人源化的。
188.根据权利要求181至187中任一项所述的分离的核酸，其中HC2和LC2结合至CD123。
189.根据权利要求181至188中任一项所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
190.根据权利要求181至189中任一项所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
191. 根据权利要求181至190中任一项所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
192. 根据权利要求191所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
193. 根据权利要求191所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160 pM的EC50诱导癌细胞的γδ T细胞依赖性细胞毒性。
194. 根据权利要求191至193中任一项所述的分离的核酸，其中用γδ T效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估所述EC50。
195.根据权利要求194所述的分离的核酸，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.01比1至约5比1。
196.根据权利要求195所述的分离的核酸，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约0.1比1至约2比1。
197.根据权利要求196所述的分离的核酸，其中所述效应细胞与所述靶细胞的比率为约1:1。
198.根据权利要求181至197中任一项所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为多价的。
199.根据权利要求198所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少三种抗原。
200.根据权利要求198所述的分离的核酸，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少五种抗原。
201.一种载体，所述载体包含根据权利要求181至200中任一项所述的分离的核酸。
202.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求201所述的载体。
203.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求201所述的载体和用于所述载体的包装。
204.一种药物组合物，所述药物组合物包含分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，所述分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a. HC1；
b. HC2；
c. LC1；以及
d. LC2，
其中HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合，并且其中
(A) HC1包含具有如下氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
i. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，
ii. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:31，
iii. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:32，或者
iv. 分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:33，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(B) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:3的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(C) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:6的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(D) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(E) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(F) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；
(G) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:122的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；或者
(H) HC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
并且LC1包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:132的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以形成第一抗原的结合位点；并且
其中HC2和LC2形成第二抗原的结合位点，
以及药学上可接受的载剂。
205.根据权利要求204所述的药物组合物，其中
(A) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ IDNO:8具有至少95%的同一性；
(B) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少95%的同一性；
(C) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少95%的同一性；
(D) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95%的同一性；
(E) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少95%的同一性；
(F) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:114具有至少95%的同一性；
(G) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:123具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:124具有至少95%的同一性；或者
(H) HC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:133具有至少95%的同一性，并且LC1包含的氨基酸序列与氨基酸序列SEQ ID NO:134具有至少95%的同一性。
206.根据权利要求205所述的药物组合物，其中
(A) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:36，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；
(B) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:65，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:66；
(C) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:68；
(D) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:95，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:96；
(E) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:104，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:105；
(F) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:113，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:114；
(G) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:123，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:124；或者
(H) HC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:133，并且LC1包含氨基酸序列SEQ ID NO:134。
207. 根据权利要求204至206中任一项所述的药物组合物，其中所述第一抗原的结合位点结合至γδ T细胞上的TRGV9。
208.根据权利要求204至207中任一项所述的药物组合物，其中所述第二抗原的结合位点结合至存在于癌细胞的表面上的癌抗原。
209. 根据权利要求208所述的药物组合物，其中所述双特异性抗体结合至存在于所述γδ T细胞的表面上的TRGV9以及结合存在于所述癌细胞的表面上的所述癌抗原导致杀死所述癌细胞。
210.根据权利要求204至209中任一项所述的药物组合物，其中HC1和LC1是人源化的。
211.根据权利要求204至210中任一项所述的药物组合物，其中HC2和LC2结合至CD123。
212.根据权利要求204至211中任一项所述的药物组合物，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
213. 一种将表达Vγ9的γδ T细胞引导至癌细胞的方法，所述方法包括使表达Vγ9的γδ T细胞与根据权利要求204至212中任一项所述的药物组合物接触，其中使所述表达Vγ9的γδ T细胞与所述药物组合物接触将所述表达Vγ9的γδ T细胞引导至癌细胞。
214.一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的癌细胞的生长或增殖的方法，所述方法包括使所述癌细胞与根据权利要求204至212中任一项所述的药物组合物接触，其中使所述癌细胞与所述药物组合物接触抑制所述癌细胞的生长或增殖。
215. 根据权利要求214所述的方法，其中所述癌细胞在表达Vγ9的γδ T细胞的存在下与抗TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段接触。
216. 一种用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括：
a. 识别需要癌症治疗的受试者；以及
b. 向有需要的受试者施用根据权利要求204至212中任一项所述的药物组合物，
其中向有需要的受试者施用所述药物组合物治疗所述受试者中的所述癌症。
217. 一种激活表达Vγ9的γδ T细胞的方法，所述方法包括使所述表达Vγ9的γδ T细胞与根据权利要求204至212中任一项所述的药物组合物接触，其中使所述表达Vγ9的γδ T细胞与所述药物组合物接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达相比于表达Vγ9的对照γδ T细胞增加。
218.一种制备根据权利要求204至212中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括将所述双特异性抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载剂组合，以获得所述药物组合物。
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