JPS58225025A - 効力持続性組成物 - Google Patents
効力持続性組成物Info
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- JPS58225025A JPS58225025A JP57108851A JP10885182A JPS58225025A JP S58225025 A JPS58225025 A JP S58225025A JP 57108851 A JP57108851 A JP 57108851A JP 10885182 A JP10885182 A JP 10885182A JP S58225025 A JPS58225025 A JP S58225025A
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- Japan
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- copolymer
- polyoxyethylene
- glycoprotein
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
一般的に、種々のホｌレモン、酵素等、ポリペブタイド
を含有する生理活性物質は、生体門番こ投与された時、
生体内で種々のプロテアーゼ番こより、短時間に分解を
うけたり、種々のインヒビタ一番こよりすぐ回置をうけ
て作用が短時間しか発揮されない。
を含有する生理活性物質は、生体門番こ投与された時、
生体内で種々のプロテアーゼ番こより、短時間に分解を
うけたり、種々のインヒビタ一番こよりすぐ回置をうけ
て作用が短時間しか発揮されない。
そのために、医薬品として考１．・鼠した場合、目的と
する効果が得られ難いものが多かつγご。
する効果が得られ難いものが多かつγご。
そこで、本発明者らは、生体内で生理活性を持続させる
事により、作用をより確実にし、また、投与量を減少さ
せる事が可能なものを種々研究した結果、ポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレン共重合体ｃ以下、単に共
重合体と記す）を生理活性物質に結合させると上記目的
が達成されることを見い出した。
事により、作用をより確実にし、また、投与量を減少さ
せる事が可能なものを種々研究した結果、ポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレン共重合体ｃ以下、単に共
重合体と記す）を生理活性物質に結合させると上記目的
が達成されることを見い出した。
本発明は、生理活性を有するポリペブタイドもしくは糖
たん白質にポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体を結合させたことを特徴とする効力持続性組成
物である。
たん白質にポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体を結合させたことを特徴とする効力持続性組成
物である。
別の見地からすれば、本発明は、上記のポリペブタイド
もしくは糖たん白に上記の共重合体を結合させることに
よりその効力を持続させる方法ということもできる。
もしくは糖たん白に上記の共重合体を結合させることに
よりその効力を持続させる方法ということもできる。
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体は
市場で入手可能であり、平均分子量が１．０００ないし
１４・１０００即ちポリオキシエチレンとポリオキシプ
ロピレン比が４：１６，１９６：６７あるいは２５６：
５４の間の比率の約３３種類が主に用いられている。し
かしながら、上記共重合体の分子量が１０．０００を超
える共重合体を用いて作成した生理活性物質との結合物
は、共重合体により活性基が包みこまれることにより、
活性の発現が低下し、また、生体内に極めて長時間、存
在することによって起る副作用で好ましくから約１０．
０００の共電体が用いられる。共重合体は両末端に水酸
基を有するが、その一方の水酸基の水素はアルキル基も
しくはアシル基で置換されていてもよい。アルキル基の
好ましい例はメチル基、エチル基であり、アシル基の例
はアセチル基、プロピオニル基である。これらの基の置
換は公知の方法によって行いうる。
市場で入手可能であり、平均分子量が１．０００ないし
１４・１０００即ちポリオキシエチレンとポリオキシプ
ロピレン比が４：１６，１９６：６７あるいは２５６：
５４の間の比率の約３３種類が主に用いられている。し
かしながら、上記共重合体の分子量が１０．０００を超
える共重合体を用いて作成した生理活性物質との結合物
は、共重合体により活性基が包みこまれることにより、
活性の発現が低下し、また、生体内に極めて長時間、存
在することによって起る副作用で好ましくから約１０．
０００の共電体が用いられる。共重合体は両末端に水酸
基を有するが、その一方の水酸基の水素はアルキル基も
しくはアシル基で置換されていてもよい。アルキル基の
好ましい例はメチル基、エチル基であり、アシル基の例
はアセチル基、プロピオニル基である。これらの基の置
換は公知の方法によって行いうる。
生理活性を有するポリペブタイドもしくは糖たん白質と
しては、たとえば、ヒト繊毛性性腺刺激ホルモン（ＨＣ
Ｇ）、閉経婦人尿性腺刺激ポルモア（ＨＭＧ）、卵胞刺
激ホ７１ｚモア（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ，
）、胎盤性ラクトゲン（ＰＬ）、甲状腺刺激ホルモン放
出ホルモン（ＴＲＩ（）、黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン（ＬＨ−ＲＨ）、ソマトスタチン（ＳＲＩＰ）、ソマ
トメジン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ヒト成
長ホルモン（ＨＧＨ）、プロラクチン（ＰＲＬ ）甲状
腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）色素細胞刺激ホルモン（ＭＢ
Ｈ）、オキシトシン（ＯＴ）、バンプレシン（■Ｐ）、
甲状腺ホルモン（ＴＨ）、カルシトニン（ＣＴ）、イン
シュリン、グルカゴン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、
セクレチン（Ｓ）、モチリン、レニン、アンギオテンシ
ン、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ ）、神経細胞増殖因子
（ＮＧＢ’ ）、コロニー形成刺激因子（ＣＢＦ）、ウ
ロキナーゼ（ＣＣＫ）、プラスミノーゲン（ＰＬＧ）、
カリクレイン、エリスロポイエチン、チモジン、インタ
ーフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロン
α、インターロイキン１、インターロイキン２、インタ
ーロイキン３、ヒト尿トリプシンインヒビター、ヒト尿
チオールプロテアーゼインヒビター、ヒト胎”ｍアリル
スルファターゼ、ヒト−・１ 尿リゾチーム、ヒト尿アスパラキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ、アプロチニン、卵白リゾチーム、プロラクンが
挙げられる。
しては、たとえば、ヒト繊毛性性腺刺激ホルモン（ＨＣ
Ｇ）、閉経婦人尿性腺刺激ポルモア（ＨＭＧ）、卵胞刺
激ホ７１ｚモア（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ，
）、胎盤性ラクトゲン（ＰＬ）、甲状腺刺激ホルモン放
出ホルモン（ＴＲＩ（）、黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン（ＬＨ−ＲＨ）、ソマトスタチン（ＳＲＩＰ）、ソマ
トメジン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ヒト成
長ホルモン（ＨＧＨ）、プロラクチン（ＰＲＬ ）甲状
腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）色素細胞刺激ホルモン（ＭＢ
Ｈ）、オキシトシン（ＯＴ）、バンプレシン（■Ｐ）、
甲状腺ホルモン（ＴＨ）、カルシトニン（ＣＴ）、イン
シュリン、グルカゴン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、
セクレチン（Ｓ）、モチリン、レニン、アンギオテンシ
ン、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ ）、神経細胞増殖因子
（ＮＧＢ’ ）、コロニー形成刺激因子（ＣＢＦ）、ウ
ロキナーゼ（ＣＣＫ）、プラスミノーゲン（ＰＬＧ）、
カリクレイン、エリスロポイエチン、チモジン、インタ
ーフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロン
α、インターロイキン１、インターロイキン２、インタ
ーロイキン３、ヒト尿トリプシンインヒビター、ヒト尿
チオールプロテアーゼインヒビター、ヒト胎”ｍアリル
スルファターゼ、ヒト−・１ 尿リゾチーム、ヒト尿アスパラキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ、アプロチニン、卵白リゾチーム、プロラクンが
挙げられる。
本発明においては、前記の共重合体が生理活性ポリペブ
タイドもしくは糖たん白質と結合される。
タイドもしくは糖たん白質と結合される。
結合は共重合体の末端水酸基と活性物質のアミノ基との
間に架橋する結合剤を用いて行われる。結合剤としては
、水酸基およびアミン基と反応しうる官能基をそれぞれ
少くとも１個有するもの、たとえば、２，４．６−）リ
クロローＳ−）リアジン、ジブロモコハク酸無水物、無
水マレイン酸などが挙げられる。
間に架橋する結合剤を用いて行われる。結合剤としては
、水酸基およびアミン基と反応しうる官能基をそれぞれ
少くとも１個有するもの、たとえば、２，４．６−）リ
クロローＳ−）リアジン、ジブロモコハク酸無水物、無
水マレイン酸などが挙げられる。
たとえば、共重合体をアルカリの存在下に２゜４１，６
−ドリクロロー８−）リアジンと反応させ、得られた反
応活性の共重合体を上記の活性物質と反応させると活・
院物質のＮ末端第１級アミノ基またはポリペブタイド中
のりジン残基のε−アミノ基に、１４ｖＡ所もしくはそ
れ以上共重合体が結合する。
−ドリクロロー８−）リアジンと反応させ、得られた反
応活性の共重合体を上記の活性物質と反応させると活・
院物質のＮ末端第１級アミノ基またはポリペブタイド中
のりジン残基のε−アミノ基に、１４ｖＡ所もしくはそ
れ以上共重合体が結合する。
上記の結合反応は、共重合体の末端水酸基、活性物質の
アミン基および使用する結合剤の反応性に基づいて、公
知の方法によって行うことができる０ 本発明の組成物は、生体内において活性物質の効力持続
時間を著るしく、１０〜２０倍以上も延長させる効果が
ある。
アミン基および使用する結合剤の反応性に基づいて、公
知の方法によって行うことができる０ 本発明の組成物は、生体内において活性物質の効力持続
時間を著るしく、１０〜２０倍以上も延長させる効果が
ある。
生理活性物質はヒト由来のものが好ましいが、それが入
手し難い場合には、上記共重合体をヒト以外の動物由来
の活性物質に結合させることにより投原決定部分をマス
クしてその抗原性を著るしく軽減させることができる。
手し難い場合には、上記共重合体をヒト以外の動物由来
の活性物質に結合させることにより投原決定部分をマス
クしてその抗原性を著るしく軽減させることができる。
また、共重合体と生理活性物質との結合物は生体内にお
いてプロテアーゼの作用をうけにくく、しかも種々の血
中インヒビターの作用をうけなくなるので、持続性及び
活性発現において著しい効果がある。
いてプロテアーゼの作用をうけにくく、しかも種々の血
中インヒビターの作用をうけなくなるので、持続性及び
活性発現において著しい効果がある。
本発明の組成物は生理活性物質の種類により経口的にま
たは非経口的に投与され名。非経的投与は場合により、
静脈内、筋肉内、皮下注射の形で行われる。
たは非経口的に投与され名。非経的投与は場合により、
静脈内、筋肉内、皮下注射の形で行われる。
投与量は生理活性物質の既知の投与量に比例するが、本
発明の組成物においては活性物質の活性単位が若干低下
する傾向があるので、１回投与量はその分だけ増加して
投与するのが望ましい。ただし、前記のように持続効果
が著るしいので、活性物質自体としては、たとえば、毎
日投与すべきものを数日もしくはそれ以上の間隔を置い
て投与することができる。
発明の組成物においては活性物質の活性単位が若干低下
する傾向があるので、１回投与量はその分だけ増加して
投与するのが望ましい。ただし、前記のように持続効果
が著るしいので、活性物質自体としては、たとえば、毎
日投与すべきものを数日もしくはそれ以上の間隔を置い
て投与することができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
〈実施例−１
２，４，６−１−リクロローｓ−４リアジン（シアヌリ
ツククロライド）５．５ｙ（３０ｍ、ｍｏｌθ）を無水
炭酸ナトリウム１０ｙを含む無水ベンゼン４、００ ｍ
ｅに加え、さらにメトキシ−ポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレングリコール（平均分子量５，０００
、旭電化工業Ｃ株）製プルロニックＦ−３８のモノメチ
ル化物、Ｅ、ｏ、ＨＰ、００：Ｅ、Ｏ，−４６：１６：
４．６）５０Ｆ（１０ｍ。
ツククロライド）５．５ｙ（３０ｍ、ｍｏｌθ）を無水
炭酸ナトリウム１０ｙを含む無水ベンゼン４、００ ｍ
ｅに加え、さらにメトキシ−ポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレングリコール（平均分子量５，０００
、旭電化工業Ｃ株）製プルロニックＦ−３８のモノメチ
ル化物、Ｅ、ｏ、ＨＰ、００：Ｅ、Ｏ，−４６：１６：
４．６）５０Ｆ（１０ｍ。
ｍｏｌθ）を加えて、室温で一夜攪拌した。
次にｅ過により不溶物を除いたＦ液に、５倍量の石油エ
ーテルを加えて、生成した共重合体の活性化物を沈澱さ
せ、そのものを採取した。さらにベンゼン、石油エーテ
ルを用いて再溶解、再沈澱を２度くりかえして目的とす
る活性化共重合体５１．５ｙを得た。
ーテルを加えて、生成した共重合体の活性化物を沈澱さ
せ、そのものを採取した。さらにベンゼン、石油エーテ
ルを用いて再溶解、再沈澱を２度くりかえして目的とす
る活性化共重合体５１．５ｙを得た。
次に精製ウロキナーゼ３００万単位を４°Ｃの０゜１Ｍ
−リン酸緩衝液ｐＨ７，０３０ｍｅに溶解し、上記活性
化共重合体６００ツを加えて、４°Ｃで３時間攪拌しな
がら反応させる。
−リン酸緩衝液ｐＨ７，０３０ｍｅに溶解し、上記活性
化共重合体６００ツを加えて、４°Ｃで３時間攪拌しな
がら反応させる。
次にｐＨを５．０以下とし反応を停止させたのち、０、
１ Ｍ −！Ｊン酸緩衝液ｐＨ５，０で平衡化したセフ
ァデックスＧ −１，００を用いてゲル濾過を行ない、
未反応の活性化共重合体を除く。
１ Ｍ −！Ｊン酸緩衝液ｐＨ５，０で平衡化したセフ
ァデックスＧ −１，００を用いてゲル濾過を行ない、
未反応の活性化共重合体を除く。
得られた修飾ウロキナーゼの平均分子量は１５００００
であり活性は、フィブリン−プレート法で４・０チ、螢
光合成基質法で７０％残存していた。
であり活性は、フィブリン−プレート法で４・０チ、螢
光合成基質法で７０％残存していた。
又家兎を用いて未修飾ウロキナーゼ及び修飾ウロキナー
ゼの血中半減期を測定した結果、それぞれ５分及び１２
０分となり、半減期において２４゜倍の差が生じた。測
定は次のように行った。
ゼの血中半減期を測定した結果、それぞれ５分及び１２
０分となり、半減期において２４゜倍の差が生じた。測
定は次のように行った。
すなわち体重的２． ＯＫｐの家兎にＩ ＫＦ！当り５
０，００ｏ単位の未修飾ウロキナーゼ及び修飾ウロキナ
ーゼを経時曲番こ採血する耳と反対側の耳静脈より投与
した。
０，００ｏ単位の未修飾ウロキナーゼ及び修飾ウロキナ
ーゼを経時曲番こ採血する耳と反対側の耳静脈より投与
した。
採血は、耳介動脈に留置した留置針にシリンジを接続し
て行なった。また、ウロキナーゼ投与ｌ０−３０分前に
ヘパリンナトリウム１００（１位／ｈの割合で静脈内投
与した。
て行なった。また、ウロキナーゼ投与ｌ０−３０分前に
ヘパリンナトリウム１００（１位／ｈの割合で静脈内投
与した。
試料投与前、投与直後、投与後２分、５分、ＩＯ分、２
０分、３０分、４．０分、６０分、１２０分及び２４０
分に２ｍｅ採血し、その血液を直ちに遠心方陣）（３０
００ｒｐｍ、５分）し、血漿を採取し、力１ｌＩＩｉ測
定を行なって前記結果を得た。
０分、３０分、４．０分、６０分、１２０分及び２４０
分に２ｍｅ採血し、その血液を直ちに遠心方陣）（３０
００ｒｐｍ、５分）し、血漿を採取し、力１ｌＩＩｉ測
定を行なって前記結果を得た。
なお、ウロキナーゼ活性は、螢光合成基質法（Ｇｌｔ−
Ｇａｙ−Ａｒｇ−ＭＣＡ）に従ツタ。
Ｇａｙ−Ａｒｇ−ＭＣＡ）に従ツタ。
〈実施例−２〉
はぼ純品多こまで精製したヒト尿カリクレインｌｏ ｏ
、ｏ ｏ ｏ単位を４１°Ｃの０．１Ｍ−リン酸緩衝液
ｐＨ７，０、５０ｍｅに溶解し、エトオキシ−ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレングリコール（平均分
子量３４．□Ｑ、Ｅ、Ｏ，；Ｐ、Ｏ，：Ｆｉ、Ｏ，−４
、６： １６ ： ４６旭電化工業ｃ株）製プルロニッ
クｐ−６５）の活性化共重合体０．７ｙを加えて４、°
Ｃで３時間攪拌しながら反応させる。
、ｏ ｏ ｏ単位を４１°Ｃの０．１Ｍ−リン酸緩衝液
ｐＨ７，０、５０ｍｅに溶解し、エトオキシ−ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレングリコール（平均分
子量３４．□Ｑ、Ｅ、Ｏ，；Ｐ、Ｏ，：Ｆｉ、Ｏ，−４
、６： １６ ： ４６旭電化工業ｃ株）製プルロニッ
クｐ−６５）の活性化共重合体０．７ｙを加えて４、°
Ｃで３時間攪拌しながら反応させる。
次にｐＨを５．０以下とし、反応を停止させたのち、０
．１ Ｍ −’Ｊン酸緩衝液ｐＨ５，０を外液として、
４・℃で一夜透析を行なって未反応の活性化共重合体を
除いた。
．１ Ｍ −’Ｊン酸緩衝液ｐＨ５，０を外液として、
４・℃で一夜透析を行なって未反応の活性化共重合体を
除いた。
得られた修飾カリクレインの平均分子量は１０ｏ、ｏｏ
ｏであり、活性は犬を用いる血圧降下法で５０％、Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＭＣＡを用いる螢光合成基質法で
８０％残存していた。
ｏであり、活性は犬を用いる血圧降下法で５０％、Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＭＣＡを用いる螢光合成基質法で
８０％残存していた。
また、家兎を用いて、実施例１と同様の方法により採血
し、未修飾カリクレイン及び修飾カリクレインの血中半
減期を測定した結果、それぞれ７分及び１１０分となり
、半減期において１５倍の差が生じた。
し、未修飾カリクレイン及び修飾カリクレインの血中半
減期を測定した結果、それぞれ７分及び１１０分となり
、半減期において１５倍の差が生じた。
〈実施例−３〉
卵白リゾチーム】ｙを４℃の０．１ Ｍ−リン酸務衝液
ｐＨ７，０，１／に溶解し、実施例１で用いた活性化共
重合体２０ｆを加えて４°Ｃ，３時間攪拌しながら反応
させる。
ｐＨ７，０，１／に溶解し、実施例１で用いた活性化共
重合体２０ｆを加えて４°Ｃ，３時間攪拌しながら反応
させる。
次にｐＨを５．０以下とし、反応を停止させたのち、限
外濾過により反応液を２０ｍｅにまで濃縮した。
外濾過により反応液を２０ｍｅにまで濃縮した。
この濃縮液を、０．１ Ｍ −Ｕン酸緩衝液ｐＨ５，０
で平衡化したセファデックスＧ−１００を用いてゲル濾
過を行ない、未反応の活性化共重合体を除く。
で平衡化したセファデックスＧ−１００を用いてゲル濾
過を行ない、未反応の活性化共重合体を除く。
得られた修飾リゾチームの平均分子量は３２，０００で
あり、活性はＭｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ Ｌｙｓｏｄｅｉ
ｋｔｉｃＵθの乾燥菌体を基質とした比濁法で５０％残
存していた。
あり、活性はＭｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ Ｌｙｓｏｄｅｉ
ｋｔｉｃＵθの乾燥菌体を基質とした比濁法で５０％残
存していた。
また、家兎を用いて、実施例１と同様の方法で採血し、
血中半減期を測定した結果、未修飾リゾチームに比して
、２０倍長くなった。
血中半減期を測定した結果、未修飾リゾチームに比して
、２０倍長くなった。
次にこの未修飾及び修飾したリゾチームの抗原性の強さ
をモルモットを用いて調べた。
をモルモットを用いて調べた。
即ち体重２５０−３００ｙの栄養状態のよい漣康なモル
モット１２匹を１群４匹、計３ｍに分けた０ 第１日目、第３日目および第５日日に、それぞれ第１群
には馬血清０．１ ｍｅずつを、第２群には未修飾卵白
リゾチーム１０μｙ１０． ｌ ｍｅずつを、第３群に
は修飾卵白リゾチームをリゾチームとして１０μｙ／
０． ｌ ｍｅずつを腹腔内に注射した。
モット１２匹を１群４匹、計３ｍに分けた０ 第１日目、第３日目および第５日日に、それぞれ第１群
には馬血清０．１ ｍｅずつを、第２群には未修飾卵白
リゾチーム１０μｙ１０． ｌ ｍｅずつを、第３群に
は修飾卵白リゾチームをリゾチームとして１０μｙ／
０． ｌ ｍｅずつを腹腔内に注射した。
第１５日日に２匹、第２２日日に残りの２匹につき、そ
れぞれ０．２’ｍｅずつを静脈内に注射した。
れぞれ０．２’ｍｅずつを静脈内に注射した。
注射後３０分間および２４時間後の呼吸困難。
虚脱または致死を観察した。結果を表−１に示す。
０表−１）
なお実施例１におけるウロキナーゼ力価測定法に関する
フィブリンプレート法はＰ 、 Ｌ 、 ＷａＩ！ｔｏ
ｎ 。
フィブリンプレート法はＰ 、 Ｌ 、 ＷａＩ！ｔｏ
ｎ 。
Ｃ／ｉｎ、ｃｈｆｌｌｌｍ、Ａｃｔａ １３ｆ５＋６８
０〜６８４． （１９６６）により行なった。
０〜６８４． （１９６６）により行なった。
また、螢光合成基質法はＴ、ＭＯｒｉ’Ｃａ ａｔ
ａ／、。
ａ／、。
Ｊ、ＢｉＯＣｈｔ１３ｍ、８２ １４．９５（１９７７
）により行なったＯ 実施例２におけるカリクレイン力価測定法に関スル犬ヲ
用イル血圧降下法は、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、５ｆｉ。
）により行なったＯ 実施例２におけるカリクレイン力価測定法に関スル犬ヲ
用イル血圧降下法は、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、５ｆｉ。
２０１、（１９６５） により行なった。
また、螢光合成基質法は、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、１旦。
１４９５（１９７７）番こより行なった。
（自発）手続補正書
昭和５７年７月２乙日
特許庁長官殿
１、 事件の表示 昭和５７年特許願第１０８８５
１号２、発明の名称 効力持続性組成物 ３、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 兵庫県神戸市東灘区御影本町３丁目４番２０号
名 称 日本ケミカルリサーチ株式会社代表者 芦 川
信 （発送日、昭和 年 月 日ト１）６、 補正に
より増加する発明の数 Ｏ補正の内容 明細書第２頁第１０行「たん白」の次に「質」を挿入す
る。
１号２、発明の名称 効力持続性組成物 ３、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 兵庫県神戸市東灘区御影本町３丁目４番２０号
名 称 日本ケミカルリサーチ株式会社代表者 芦 川
信 （発送日、昭和 年 月 日ト１）６、 補正に
より増加する発明の数 Ｏ補正の内容 明細書第２頁第１０行「たん白」の次に「質」を挿入す
る。
同４頁第１１行ｒ（ＣＣＫ）Ｊを［（ＵＫ ）Ｊに、第
１４行「α」をＩＴＪに訂正する。
１４行「α」をＩＴＪに訂正する。
同第６頁第７行「投原」を「抗原」に、第１５行Ｆ非経
的ｊを「非経口的」に訂正する。
的ｊを「非経口的」に訂正する。
同第８頁第５行ｒ７．ＯＪの次に１、」を挿入する。
同第９頁末行［４６：１６：４６ｊを［１９：３０：１
９Ｊに訂正する。
９Ｊに訂正する。
同第１０頁第１行「６５）の］の次に１例１と同様にし
て」を挿入し、同行「活性化」の次に「した」を挿入す
る。
て」を挿入し、同行「活性化」の次に「した」を挿入す
る。
同第１３頁第１２行と１３行の間に次の実施例を挿入す
る。
る。
［実施例４
Claims (1)
- 生理活性を有するポリペブタイドもしくは糖たん白質に
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体を
結合させたことを特徴とする効力持続性組成物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57108851A JPS58225025A (ja) | 1982-06-24 | 1982-06-24 | 効力持続性組成物 |
| EP83303636A EP0098110B1 (en) | 1982-06-24 | 1983-06-23 | Long-acting composition |
| DE8383303636T DE3380726D1 (en) | 1982-06-24 | 1983-06-23 | Long-acting composition |
| US06/507,154 US4609546A (en) | 1982-06-24 | 1983-06-23 | Long-acting composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57108851A JPS58225025A (ja) | 1982-06-24 | 1982-06-24 | 効力持続性組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58225025A true JPS58225025A (ja) | 1983-12-27 |
Family
ID=14495199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57108851A Pending JPS58225025A (ja) | 1982-06-24 | 1982-06-24 | 効力持続性組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58225025A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5959629A (ja) * | 1982-09-27 | 1984-04-05 | Nippon Chem Res Kk | 効力持続性組成物 |
| JPS59204130A (ja) * | 1983-04-30 | 1984-11-19 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規プラスミノ−ゲンアクチベ−タ誘導体を含有してなる経口投与薬剤 |
| JPS61155333A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-07-15 | ビーチャム・グループ・ピーエルシー | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
| JPS638608U (ja) * | 1986-07-04 | 1988-01-20 | ||
| JPH04501260A (ja) * | 1988-10-20 | 1992-03-05 | ロイヤル・フリー・ホスピタル・スクール・オブ・メデイシン | 分画化方法 |
| JPH0925298A (ja) * | 1994-10-12 | 1997-01-28 | Amgen | 水溶性ポリマーで修飾したコンセンサスインターフェロン |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612308A (en) * | 1979-07-11 | 1981-02-06 | Ajinomoto Co Inc | Blood substitute |
-
1982
- 1982-06-24 JP JP57108851A patent/JPS58225025A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612308A (en) * | 1979-07-11 | 1981-02-06 | Ajinomoto Co Inc | Blood substitute |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5959629A (ja) * | 1982-09-27 | 1984-04-05 | Nippon Chem Res Kk | 効力持続性組成物 |
| JPH0463053B2 (ja) * | 1982-09-27 | 1992-10-08 | Japan Chem Res | |
| JPS59204130A (ja) * | 1983-04-30 | 1984-11-19 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規プラスミノ−ゲンアクチベ−タ誘導体を含有してなる経口投与薬剤 |
| JPS61155333A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-07-15 | ビーチャム・グループ・ピーエルシー | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
| JPS638608U (ja) * | 1986-07-04 | 1988-01-20 | ||
| JPH04501260A (ja) * | 1988-10-20 | 1992-03-05 | ロイヤル・フリー・ホスピタル・スクール・オブ・メデイシン | 分画化方法 |
| JPH0925298A (ja) * | 1994-10-12 | 1997-01-28 | Amgen | 水溶性ポリマーで修飾したコンセンサスインターフェロン |
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