SA515360428B1 - صيغة إنسولين سريعة المفعول تتضمن مركب أنيوني به استبدال - Google Patents
صيغة إنسولين سريعة المفعول تتضمن مركب أنيوني به استبدال Download PDFInfo
- Publication number
- SA515360428B1 SA515360428B1 SA515360428A SA515360428A SA515360428B1 SA 515360428 B1 SA515360428 B1 SA 515360428B1 SA 515360428 A SA515360428 A SA 515360428A SA 515360428 A SA515360428 A SA 515360428A SA 515360428 B1 SA515360428 B1 SA 515360428B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- insulin
- solution
- sodium
- citrate
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 598
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title abstract description 272
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title abstract description 271
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title abstract description 270
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 185
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 151
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 482
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 49
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 36
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 abstract description 34
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 20
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 abstract description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 340
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 239
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 220
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 207
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 171
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 157
- -1 polysaccharide compounds Chemical class 0.000 description 121
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 116
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 113
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 113
- 230000006870 function Effects 0.000 description 101
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 100
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 97
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 85
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 82
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 75
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 73
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 67
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 64
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 64
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 61
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 59
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 58
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 56
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 56
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 55
- 239000002585 base Substances 0.000 description 52
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 51
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 46
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 37
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 34
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 34
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 32
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 32
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 28
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 25
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 25
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 24
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 23
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 23
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 229940112879 novolog Drugs 0.000 description 19
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 16
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 14
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 14
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 13
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 13
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 12
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 12
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- SAHTYPIPYPIKPB-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;sodium Chemical group [Na].OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SAHTYPIPYPIKPB-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 10
- KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N Canin Chemical compound O([C@H]12)[C@]1([C@](CC[C@H]1C(=C)C(=O)O[C@@H]11)(C)O)[C@@H]1[C@@]1(C)[C@@H]2O1 KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N 0.000 description 10
- GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N Chrysartemin A Natural products CC1(O)C2OC2C34OC3(C)CC5C(CC14)OC(=O)C5=C GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 10
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 10
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 9
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 9
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 101100490488 Mus musculus Add3 gene Proteins 0.000 description 8
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 8
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 8
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 8
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 description 6
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 6
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 6
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 6
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 6
- ZRVUAXXSASAVFG-QRPNPIFTSA-M sodium;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZRVUAXXSASAVFG-QRPNPIFTSA-M 0.000 description 6
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 6
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 6
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- FTNIPWXXIGNQQF-UHFFFAOYSA-N UNPD130147 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(OC3C(OC(OC4C(OC(O)C(O)C4O)CO)C(O)C3O)CO)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FTNIPWXXIGNQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 5
- RUJILUJOOCOSRO-WJMYNTJYSA-N maltooctaose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H](O[C@@H]5[C@H](O[C@H](O[C@@H]6[C@H](O[C@H](O[C@@H]7[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]7O)CO)[C@H](O)[C@H]6O)CO)[C@H](O)[C@H]5O)CO)[C@H](O)[C@H]4O)CO)[C@H](O)[C@H]3O)CO)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O RUJILUJOOCOSRO-WJMYNTJYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 5
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 5
- HOOWCUZPEFNHDT-ZETCQYMHSA-N (S)-3,5-dihydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004247 glycine and its sodium salt Substances 0.000 description 4
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 4
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229940029258 sodium glycinate Drugs 0.000 description 4
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- LUEWUZLMQUOBSB-UHFFFAOYSA-N UNPD55895 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)C(O)C2O)CO)C(O)C1O LUEWUZLMQUOBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 3
- DBTMGCOVALSLOR-AXAHEAMVSA-N galactotriose Natural products OC[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H](O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@@H]3O)[C@@H]2O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-AXAHEAMVSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 3
- FJCUPROCOFFUSR-UHFFFAOYSA-N malto-pentaose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 FJCUPROCOFFUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYQJCPNSAVWAFU-UHFFFAOYSA-N malto-tetraose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UYQJCPNSAVWAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJCUPROCOFFUSR-GMMZZHHDSA-N maltopentaose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 FJCUPROCOFFUSR-GMMZZHHDSA-N 0.000 description 3
- LUEWUZLMQUOBSB-OUBHKODOSA-N maltotetraose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-OUBHKODOSA-N 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical class [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- KKLMJYDGZSAIQX-UHFFFAOYSA-N 2-(n-hydroxyanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(O)C1=CC=CC=C1 KKLMJYDGZSAIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Chemical class 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- BNABBHGYYMZMOA-AHIHXIOASA-N alpha-maltoheptaose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H](O[C@@H]5[C@H](O[C@H](O[C@@H]6[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]6O)CO)[C@H](O)[C@H]5O)CO)[C@H](O)[C@H]4O)CO)[C@H](O)[C@H]3O)CO)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O BNABBHGYYMZMOA-AHIHXIOASA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127560 insulin pen Drugs 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N 0.000 description 1
- ZHLKFJCNKZEBNG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(ethylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZHLKFJCNKZEBNG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AXEOMQHKTSGLGS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C[C@H](N)C(O)=O AXEOMQHKTSGLGS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AHQULENEQDOULB-PVSSEACSSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2-(methylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHQULENEQDOULB-PVSSEACSSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- NHUFMXNVSAWNTO-OJUPNBFJSA-N (3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O NHUFMXNVSAWNTO-OJUPNBFJSA-N 0.000 description 1
- DXALOGXSFLZLLN-WTZPKTTFSA-N (3s,4s,5r)-1,3,4,6-tetrahydroxy-5-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexan-2-one Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DXALOGXSFLZLLN-WTZPKTTFSA-N 0.000 description 1
- CUZLJOLBIRPEFB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-one Chemical group COCC(C)=O CUZLJOLBIRPEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVODHIRRAFJDE-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxyamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound ONC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JJVODHIRRAFJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGJYVCQYDKYDW-UHFFFAOYSA-N 3-O-alpha-D-mannopyranosyl-D-mannopyranose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(CO)OC(O)C1O QIGJYVCQYDKYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 240000006108 Allium ampeloprasum Species 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical compound C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008000 CHES buffer Substances 0.000 description 1
- 101100133712 Caenorhabditis elegans npp-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001049165 Caria Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 241000581364 Clinitrachus argentatus Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 101100453790 Drosophila melanogaster Kebab gene Proteins 0.000 description 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 description 1
- 101150062404 EDNRA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- RTVRUWIBAVHRQX-PMEZUWKYSA-N Fucosyllactose Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H]1O)O)OC)O[C@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O RTVRUWIBAVHRQX-PMEZUWKYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-OBAJZVCXSA-N Gentianose Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-OBAJZVCXSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 1
- 101710186630 Insulin-1 Proteins 0.000 description 1
- OKPQBUWBBBNTOV-UHFFFAOYSA-N Kojibiose Natural products COC1OC(O)C(OC2OC(OC)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O OKPQBUWBBBNTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- JPFGFRMPGVDDGE-UHFFFAOYSA-N Leucrose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)(CO)OC1 JPFGFRMPGVDDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 1
- NKMDIWKRKQFYPH-UHFFFAOYSA-N Lupan Natural products C1CCC(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C NKMDIWKRKQFYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000556720 Manga Species 0.000 description 1
- 101100398650 Mus musculus Lamb1 gene Proteins 0.000 description 1
- MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNC1CCCCC1 MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100150299 Penicillium chrysogenum SREP gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 101150107341 RERE gene Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- OVVGHDNPYGTYIT-VHBGUFLRSA-N Robinobiose Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O1 OVVGHDNPYGTYIT-VHBGUFLRSA-N 0.000 description 1
- JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N Siduron Chemical compound CC1CCCCC1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIWPGCMGAMJNRG-ACCAVRKYSA-N Sophorose Natural products O([C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HIWPGCMGAMJNRG-ACCAVRKYSA-N 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCJUOOZDMXKGF-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C(O)=O Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C(O)=O DHCJUOOZDMXKGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUPJKBGFUBEPIJ-UHFFFAOYSA-M [O-]P(O)(=O)OP(=O)(O)OP(=O)(O)O.[Na+].P(=O)(O)(O)O Chemical compound [O-]P(O)(=O)OP(=O)(O)OP(=O)(O)O.[Na+].P(=O)(O)(O)O FUPJKBGFUBEPIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCIBBXPLUVYKCH-QXVNYKTNSA-N alpha-maltohexaose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H](O[C@@H]5[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]5O)CO)[C@H](O)[C@H]4O)CO)[C@H](O)[C@H]3O)CO)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O OCIBBXPLUVYKCH-QXVNYKTNSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 244000009874 asok Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- HIWPGCMGAMJNRG-UHFFFAOYSA-N beta-sophorose Natural products OC1C(O)C(CO)OC(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HIWPGCMGAMJNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003029 clitoris Anatomy 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- CJJCPDZKQKUXSS-JMSAOHGTSA-N fuculose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)(CO)[C@H](O)[C@@H]1O CJJCPDZKQKUXSS-JMSAOHGTSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-WSCXOGSTSA-N gentianose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229950004152 insulin human Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 235000015231 kebab Nutrition 0.000 description 1
- PZDOWFGHCNHPQD-OQPGPFOOSA-N kojibiose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PZDOWFGHCNHPQD-OQPGPFOOSA-N 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGJYVCQYDKYDW-LCOYTZNXSA-N laminarabiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1O QIGJYVCQYDKYDW-LCOYTZNXSA-N 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- DJMVHSOAUQHPSN-UHFFFAOYSA-N malto-hexaose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 DJMVHSOAUQHPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N n-methylphenylalanine Chemical compound CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-M phenylalaninate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydrate Chemical compound O.OCC(O)CO CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OVVGHDNPYGTYIT-BNXXONSGSA-N rutinose Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 OVVGHDNPYGTYIT-BNXXONSGSA-N 0.000 description 1
- 238000013390 scatchard method Methods 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- YODUIMCJDQUOPA-QRPNPIFTSA-M sodium;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YODUIMCJDQUOPA-QRPNPIFTSA-M 0.000 description 1
- VRYGRLBNIVQXMY-UHFFFAOYSA-M sodium;acetic acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].CC(O)=O VRYGRLBNIVQXMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- PZDOWFGHCNHPQD-VNNZMYODSA-N sophorose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PZDOWFGHCNHPQD-VNNZMYODSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N trifluralin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-L tyrosinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC1=CC=C([O-])C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة في محلول مائي، تشتمل على إنسولين insulin ومركب أنيوني anionic واحد على الأقل به استبدال مختار من مركبات أنيونية بها استبدال تتكون من سلسلة رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل u يتراوح بين 1 و8 (1 ≤ u ≤ 8) من وحدات سكاريد saccharide متطابقة أو مختلفة، متصلة بواسطة روابط جليكوسيد glycoside متطابقة أو مختلفة، يتم اختيار وحدات السكاريد المذكورة من المجموعة التي تتكون من مركبات هكسوز hexoses ، في صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة، يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل carboxyl وظيفية بها استبدال جزئي، مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوِّنة للملح. يتعلق الاختراع أيضًا بصيغة صيدلانية تشتمل على تركيبة كما هو مذكورة في عناصر الحماية في أي من عناصر الحماية السابقة. شكل 1.
Description
— \ — صيغة إنسولين سريعة المفعول تتضمن مركب أنيوني به استبدال Quick-acting insulin formulation including a substituted anionic compound الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بصيغة إنسولين 175100 سريعة المفعول. منذ إنتاج الإنسولين بالهندسة الوراثية؛ مع بداية ثمانينيات VAAL استفاد مرضى السكري diabetic patients من الإنسولين البشري human insulin في علاجهم. زاد المنتج المذكور © بشكل كبير من هذا العلاج؛ بما أن مخاطر المناعية المرتبطة باستخدام إنسولين غير بشري insulin 000-0030 ؛ تحديدًا إنسولين الخنازير pig insulin ؛ قد تمت إزالتها. مع هذاء يتمتع الإنسلوين البشري المحقون تحت الجلد subcutaneously—injected بتأثير منخفض لسكر الدم 170091706013801 فقط بعد ٠0 دقيقة؛ مما يعني أن مرضى السكر الذين يتم علاجهم بالإنسولين البشري يجب أن يتم حقنهم قبل تناول الطعام ب ٠ © دقيقة. Ye إحدى المشاكل المقرر Leds لتحسين daa واراحة مرضى السكري هو تزويد هم = إنسولين توقّر استجابة أسرع في سكر الدم من الإنسولين البشري؛ إذا أمكن استجابة موجهة لاستجابة الفسيولوجية للشخص الصحيح. إفراز إنسولين الداخلي Land) في الفرد الصحيح يتم بدئه فورًا مع زيادة السكر في الدم. يتمثل الهدف في تقليل فترةٍ التأخير بين حقن الإنسولين ووقت بدء تناول الوجبة. vo في الوقت الحالي؛ من المقبول أن يكون توفير الصيغ المذكورة مفيدًا من أجل تلقي المريض أفضل رعاية صحية ممكنة. جعلت الهندسة الوراثتية من الممكن الاستجابة مع التطور السريع لنظائر الإنسولين. يتم تعديل نظائر الإنسولين المذكورة في حمض أميني واحد أو اثنين بحيث يتم امتصاصه بسرعة أكبر في الدم مقارنة بعد الحقن تحت الجلد. تعد مركبات ليسبرو الإنسولين insulins lispro «(Lilly <Humalog®) ٠٠ أسبارات (Novo (Novolog®) aspart وجلوليسين glulisine CAS
ا (Sanofi Aventis (Apidra®) محاليل إنسولين مستقرة ذات استجابة أسرع لسكر الدم مقارنة بالإنسولين البشري. وبالتالي؛ يمكن أن يتم علاج المرض بنظائر الإنسولين السريعة المذكورة عن طريق حقن الإنسولين قبل الوجبة ب ١١ دقيقة فقط. يتمثل Fane نظائر الإنسولين السريعة في تشكيل مركبات سداسية بتركيز يبلغ ٠٠١ وحدة دولية/ مل 0 لضمان استقرار الإنسولين في المنتج التجاري في حين يتم في الوقت نفسه تعزيز التفكك السريع جدًا للمركبات السداسية إلى مونومرات بعد الحقن تحت الجلد بحيث يتم الحصول على استجابة سريعة. الإنسولين البشري في صيغته التجارية لا يجعل من الممكن الحصول استجابة سريعة لسكر الدم فيما يتعلق بالحركة بالنسبة للاستجابة الفسيولوجية التي يتم توليدها مع بداية تناول الوجبة (زيادة ٠ السكر في الدم)؛ بما أنه؛ عند التركيز العامل ٠٠١( وحدة دولية/ مل)؛ في وجود الزنك zinc وسواغات excipients أخرى Jie فينول phenol أو cresol Jy Sm ؛ تتجمع لتكوين مركب سداسي؛ في حين أنها تكون نشطة في صورة المونومر monomer والدايمر dimer يتم تحضير الإنسولين البشري في صورة مركبات سداسية بحيث تكون مستقرة حتى ١ سنة عند ؛ درجة مثوية؛ في حين؛ في صورة المونومرات؛ يكون لها ميل عالي جدًا للتجمع ومن ثم (adil 5 مما يجعلها تفقد نشاطها. علاوة على coll) في الصورة المتجمعة المذكورة؛ فإنها تشكّل خطرًا belie على المريض. Ka المركبات السداسية إلى دايمرات والدايمرات إلى مونومرات يعمل على تأخير تأثيرها لما يقرب من ٠١ دقيقة مقارنة بنظير الإنسولين السريع ( Brange J., et al., Advanced Drug .(Delivery Review, 35, 1999, 307-335 ٠ بالإضافة إلى ذلك؛ حركة مرور نظائر الإنسولين 8081095 1050010 في الدم وحركة خفض السكر في الدم الخاصة بها لا تعد الحركة (Hall وتوجد حاجة حقيقة لصيغة تتمتع بوقت أقل للتأثير من أجل الاقتراب من حركة إفراز الإنسولين داخلي lead) في الأشخاص الأصحاء. اقترحت شركة Ss Biodel لهذه المشكلة باستخدام صيغة إنسولين بشري تشتمل على ايثيلين ديامين رباعي الاسيتيك Ethylene diamine tetra —acetic (EDTA) وحمض السيتريك
_ _ citric acid بحسب ما هو موصوف في طلب البراءة الأمريكية ١١5 . تم وصف قدرة EDTA على تكوين dire من ذرات الزنك وتفاعلات حمض السيتريك مع المناطق الموجبة الموجودة على سطح الإنسولين على أنها عملية زجزعة استقرار صورة المركب السداسي للإنسولين وبالتالي على أنها تقلل من الزمن اللازم لإنطلاق التأثير. © مع هذاء فإن الصيغة المذكورة خصيصًا تعاني من مشكلة فك ارتباط المركب السداسي من الإنسولين hexameric form of insulin ؛ التي تعد الصورة الوحيدة المستقرة القادرة على التكافو مع متطلبات الاستقرار الواردة في لوائح الأدوية. الوصف العام للاختراع يعد الطلب الدولي لطلب البراءة وفقًا للمعاهدة الدولية للتعاون بشأن البراءات ١785/7090 أ التي تحمل اسم مُقَدُم al dma lal) ؛ وهو يصف الإنسولين البشري أو a نظائر الإنسولين التي يمكنها حل المشاكل المتنوعة المذكورة أعلاه عن طريق إضافة بولي سكاريد به استبدال تشتمل على مجموعات كربوكسيل carboxyl مع dis المتطلبات التي تنطوي على الاستخدام المزمن والمكثّف أو حتى استخدام هذه الصيغ مع الأطفال من شأنه أن يوجّه الشخص الماهر في الفن للبحث عن استخدام سواغات التي تكون ١ الكتلة المولارية وحجمها صغيرين قدر الإمكان من أجل تسهيل خلوصها. تعد مركبات البولي سكاريد الموصوفة في الطلب الدولي لطلبات براءات الاختراع رقم VIN YY RAS YY والبراءة الأمريكية YY ONY 1604440 في صورة سواغات عبارة عن المركبات التي تتكون من سلاسل تتغير أطوالها إحصائيًا وتكون غنية جدًَا في مواقع التفاعل الممكنة بمكونات بروتين نشطة. يمكن لهذا أن يستحث نقص الخصوصية Lad يتعلق بالتفاعل؛ ٠ ويمكن للجزيئات الأصغر والمُحدّدة بشكل أفضل أن تجعل من الممكن لهذه السلاسل أن تصبح متخصصة أكثر في هذا الشأن. بالإضافة إلى ذلك؛ الجزئ الذي له سلسلة رئيسية محدّدة Ma يكون بوجه عام أسهل في التتبع في الوسط الحيوي أثناء الحركة الدوائية أو الإعطاء administration « التوزيع distribution ؛ اد
El
الأيض metabolism « الزوال elimination المعرفة بالاختصار (ADME) عند مقارنة
التجارب مع التي تعطي بوجه عام إشارة واسعة الإنتشار ومزعجة في مقياس الطيف الكتلي.
على العكسء لا يتم استثناء أن الجزئ المحدّد جيدًا والجزئ الأصغر يمكن أن يعاني من نقص في
© خفضه.؛ فإنها لا تتمتع بنفس خواص البوليمرات polymers من نوع البولي سكاريد
Ly polysaccharide أن هناك خسارة لتأثير pall كما هو موضنّح في أمثلة المقارنة في جزء
التجارب؛ انظر على وجه خاص اختبارات تحلل الإنسولين عند نقطة تساوي التكهرب واختبارات
التفاعل مع بروتين نموذجي Jie ألبومين albumin
على الرغم من هذه النتائج غير المشجّعة نجح pai الطلب في تطوير صيغ قادرة على تسريع ٠ الإنسولين باستخدام مركب أنيوني به استبدال بالإشتراك مع مركب aie الأنيونات 8010010.
علاوة على ذلك؛ كما في حال استخدام مركبات البولي سكاريد؛ فإن طبيعة المركب السداسي
للإنسولين لم تتأثرء وبالتالي لم يتأثر استقرار الصيغ؛ بحسب ما تم تأكيده أيضنًا بأمثلة Alla تفكك
الإنسولين البشري ونظير الإنسولين عن طريق ازدواج اللون الدائري في وجود مركب أنيوني به
استبدال Gay للاختراع. يجعل الاختراع الحالي من الممكن حل المشاكل المتعددة المذكورة أعلاه Vo حيث أنه يجعل من الممكن على وجه الخصوص تحضير إنسولين بشري أو صيغة نظير إنسولين؛
قادرة؛ بعد الإعطا و على تسريع مرور الإنسولين بشري أو نظائر منه في الدم وخفض سكر الدم
Ae jou أكبر عند مقارنته بمنتجات الإنسولين التجارية المناظرة.
شرح مختصر للرسومات
شكل :١ 0االجلوكوز 06/010056 (مللي مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم ٠ المنحنى بيانيًا بالمربعات المناظرة cA JE وقت الجلوكوز بالدقيقة = ١١ + Ve دقيقة؛ تم رسم
المنحنى بيانيًا بالمتلثات المناظرة للمتال ب؟؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة = ؛؛ + ye دقيقة
CAS
_ h —_
شكل oY 0 الأنسولين Dinsulin (بيكو مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم
المنحنى Wily بالمربعات المناظرة للمتال ب8؛ أقصى وقت للإنسولين = ١ + ١١ دقيقة؛ تم رسم
المنحنى بيانيًا بالمثتلثات المناظرة (Yo JE أقصى وقت للإنسولين = ١8 + +8 دقيقة
شكل ov 0الجلوكوز (مللي مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى Lily
© بالمربعات المناظرة Jl ب١٠؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة = 37 + VY دقيقة؛ 5 المنحذ
c : و ca = لم رسم
Wily بالمثلثات المناظرة Jad ب7؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة = £8 + ١ دقيقة
شكل ؛: 0 الأنسولين (بيكو مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى بيانيًا
بالمربعات المناظرة JE ب١٠؛ أقصى وقت للإنسولين = V0 + 9 دقيقة؛ تم رسم المنحنى Gil
بالمتلثات المناظرة للمثال ب7؛ أقصى وقت للإنسولين = VA + +8 دقيقة ٠ شكل to 0الجلوكوز AL) مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى Lily
بالمريعات المناظرة للمثال ب/اء وقت ll ز بالدقبقة = ١١ + ١ دقثبقة ت المتحذ
c : و LBL = لم رسم
Gil بالمثلثات المناظرة Jad ب7؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة = 56 + ١ دقيقة
شكل 6: 0 الأنسولين (بيكو مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى بيانيًا
بالمربعات المناظرة للمتال ب7؛ أقصى وقت للإنسولين = ٠١ + YY دقيقة؛ تم رسم المنحنى Gil ١ بالمثلثات المناظرة للمثتال Yo ,أقصى وقت للإنسولين = ٠7١ + 9 دقيقة
شكل 7: 0الجلوكوز (مللي مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى Lily
بالمريعات المناظرة للمثال ب ؟ء وقت ال< ز بالدقبقة = YY + 1١ دقثبقة ت المتحذ
c : و LBL = لم رسم
Gil بالمثلثات المناظرة Jad ب١٠؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة = £8 + ١١ دقيقة
شكل 8: 0 الأنسولين (بيكو مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى بيانيًا ٠ بالمربعات المناظرة oF JE أقصى وقت للإنسولين = 6 + YY دقيقة؛ تم رسم المنحنى Gil
بالمثلثتات المناظرة JE ب أقصى وقت للإنسولين = ١3 + YA دقيقة
اد
—y— شكل 24 0'الجلوكوز (مللي مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى بيانيًا وقت الجلوكوز بالدقيقة = 476 + 9 دقيقة؛ تم رسم المنحنى (Fao JU بالمربعات المناظرة دقيقة Ye + of = بالمثلثات المناظرة للمتال ب١٠؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة Wil ly الأنسولين (بيكو مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى 0 :٠١ JS
Wily دقيقة؛ تم رسم المنحنى 7 + ٠١ = أقصى وقت للإنسولين FAG JE بالمربعات المناظرة 0 دقيقة ٠١ VY = أقصى وقت للإنسولين Oo بالمتلثات المناظرة للمثال من اليسار إلى اليمين: X يصف على المحور ١١ شكل Humalog هيمالوج citrate مولار سترات Ak 5,7 + Humalog
EDTA مللي مولار + Humalog ٠ مولار سترات Me 4,74 EDTA مللي مولار + Humalog ١ مجم/ مل مركب V,¥ + Humalog مللي مولار سترات 5,7 + ١ ,/ا مجم/ مل مركب + Humalog ١ Polyanionic مجم/ مل مركب بولي أنيوني ٠١ + ١ ,ا مجم/ مل مركب + Humalog .)١-لوم نانومتر (درجة.سم7.ديسي Yo) عند CD وعلى المحور 7 إشارة ١ من اليسار إلى اليمين: X يصف على المحور VY شكل Recombinant human insulin (rhINS) wsdl انسولين بشري مللي مولار سترات 5,7 + rhINS (EDTA) مللي مولار ايثيلين ديامين رباعي الاسيتيك ١ + rhINS مولار سترات Ae 4,¥+ EDTA مللي مولار ١ + 5لا | ٠
م _ + ,ل [ane مل مركب ١ 5 + ,لا مجم/ مل مركب ١ + 4,3 مللي مولار سترات [ane 1,3 + TINS مل مركب fame Yo + ١ مل مركب بولي أنيوني ١ وعلى المحور 7 إشارةٍ CD عند 775 نانومتر (درجة.سم؟.ديسي مول-١). © شكل IY 0الجلوكوز (مللي مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى ily بالمربعات المناظرة JU ب١٠؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة = ٠١ PY دقيقة؛ تم رسم المنحنى Gil بالمثلثات المناظرة للمثال ب7؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة = 7١ + 4١ دقيقة شكل ؟٠: 0 الأنسولين (بيكو مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى Gly بالمربعات المناظرة للمتال ب١٠؛ أقصى وقت للإنسولين = VY © دقيقة؛ تم رسم المنحنى Gil ٠ بالمثلثات المناظرة للمثال (Yo أقصى وقت للإنسولين = VY YY دقيقة شكل Yo 00الجلوكوز AL) مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى بيانيًا بالمربعات المناظرة JE ب7١٠٠؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة = 97؛ + 0 دقيقة؛ تم رسم niall Gil بالمثلثات المناظرة للمثال ب١٠؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة = V0 + £V دقيقة شكل YT 0 الأنسولين (بيكو مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى Gly ٠ بالمربعات المناظرة للمتال (FAG أقصى وقت للإنسولين = YY + YY دقيقة؛ تم رسم المنحنى Gly بالمثلثات المناظرة Oo Jl أقصى وقت للإنسولين = ١١ + ١9 دقيقة شكل YY 00الجلوكوز (مللي مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى بيانيًا بالمربعات المناظرة co Wo JU وقت الجلوكوز بالدقيقة = TY 6 دقيقة؛ تم رسم المنحنى Gil بالمثلثات المناظرة للمثال ب١٠؛ وقت الجلوكوز بالدقيقة = ١١ + of دقيقة YS شكل VA 0 الأنسولين (بيكو مولار) كدالة على الوقت بعد الحقن (دقيقة). تم رسم المنحنى Bile بالمربعات المناظرة oF JU أقصى وقت للإنسولين = ١١ + ١9 دقيقة؛ تم رسم المنحنى Gly بالمثلثات المناظرة للمتال Oo أقصى وقت للإنسولين = ١9 + 1 دقيقة اد
شكل ١9 يصف على المحور X أ: ليسبرو الإنسولين ٠٠١( lispro insulin وحدة دولية/مل) ب: ليسبرو الإنسولين + “,7 مجم/ مل للمركب ؟ ج: ليسبرو الإنسولين + VY مجم/ مل للمركب ؟ + سترات citrate عند 9,7 مللي مولار 0 د: ليسبرو الإنسولين + 1,3 مجم/ مل للمركب ١ ه: ليسبرو الإنسولين + ١,7 مجم/ مل للمركب ١ + سترات عند 9,7 مللي مولار و: ليسبرو الإنسولين + VF مجم/ مل للمركب ؟ ز: ليسبرو الإنسولين + ١7,7 مجم/ مل للمركب ؟ + سترات عند 9,7 مللي مولار ح: ليسبرو الإنسولين + 7,7 مجم/ مل للمركب ؛ ٠ ط: ليسبرو الإنسولين + 7,7 مجم/ مل للمركب ؛ + سترات عند 9,7 مللي مولار ي: ليسبرو الإنسولين + VF مجم/ مل للمركب © ك: ليسبرو الإنسولين + VT مجم/ مل للمركب 0 + سترات عند 5,7 Ale مولار ل: ليسبرو الإنسولين + fone VF مل للمركب 6 م: ليسبرو الإنسولين + ١,7 مجم/ مل للمركب > + سترات عند 9,7 مللي مولار V0 ن: ليسبرو الإنسولين + 1,7 مجم/ مل للمركب ل س: ليسبرو الإنسولين + 7,7 مجم/ مل للمركب ١ + سترات عند 9,7 مللي مولار ع: ليسبرو الإنسولين + 7,7 مجم/ مل للمركب A ف: ليسبرو الإنسولين + ١,7 مجم/ مل للمركب A + سترات عند 9,7 مللي مولار ص: ليسبرو الإنسولين + 7,7 مجم/ مل للمركب 4 CAL
-١ ق: ليسبرو الإنسولين + 7,7 مجم/ مل للمركب 5 + سترات عند 9,7 مللي مولار ٠١ ر: ليسبرو الإنسولين + 1,7 مجم/ مل للمركب سترات عند 9,7 مللي مولار + ٠١ مجم/ مل للمركب VY + ش: ليسبرو الإنسولين ١١ مجم/ مل للمركب VOY + ت: ليسبرو الإنسولين
ا ث: ليسبرو الإنسولين + VY مجم/ مل للمركب ١١ + سترات عند 9,7 مللي مولار و على المحور 7 إشارة ازدواج لون دائرية عند YOO نانومتر (درجة.سم7.ديسي مول-١). شكل ٠١ : يصف على المحور *:
أ: إنسولين بشري ٠٠١( human insulin وحدة دولية/مل) ب: إنسولين بشري + 7,7 مجم/ مل للمركب ١ ٠ ج: إنسولين بشري + VY مجم/ مل للمركب ؟ + سترات عند 9,7 Me مولار د: إنسولين بشري + ,7 مجم/ مل للمركب ١ ه: إنسولين بشري + ١,7 مجم/ مل للمركب ١ + سترات عند 9,7 مللي مولار و: إنسولين بشري + VF مجم/ مل للمركب * ز: إنسولين بشري + 7,7 مجم/ مل للمركب 9 + سترات عند 9,7 مللي مولار V0 حج: إنسولين بشري + ١,7 مجم/ مل للمركب ؛ ط: إنسولين بشري + ١,7 مجم/ مل للمركب ؛ + سترات عند 9,7 Me مولار ي: إنسولين بشري + VV مجم/ مل للمركب © ك: إنسولين بشري + VY مجم/ مل للمركب 0 + سترات عند 9,7 مللي مولار ل: إنسولين بشري + VT مجم/ مل للمركب 6
-١١- م: إنسولين بشري + 7,7 مجم/ مل للمركب 6+ + سترات عند 9,7 مللي مولار مجم/ مل للمركب ل VT + ن: إنسولين بشري سترات عند 9,7 مللي مولار + ١ مجم/ مل للمركب ١,7 + س: إنسولين بشري
A ع: إنسولين بشري + 1,7 مجم/ مل للمركب سترات عند 9,7 مللي مولار + A مجم/ مل للمركب VY + ف: إنسولين بشري 0 4 ص: إنسولين بشري + 1,7 مجم/ مل للمركب مجم/ مل للمركب 9 + سترات عند 9,7 مللي مولار VY + ق: إنسولين بشري ٠١ مجم/ مل للمركب VT + ر: إنسولين بشري سترات عند 9,7 مللي مولار + ٠١ ش: إنسولين بشري + 7,7 مجم/ مل للمركب ١١ مجم/ مل للمركب VF + إنسولين بشري :تا٠ سترات عند 9,7 مللي مولار + ١١ ث: إنسولين بشري + ,ا مجم/ مل للمركب .)١-لوم وعلى المحور 7 إشارة ازدواج لون دائرية عند 775 نانومتر (درجة.سم7.ديسي الوصف التفصيلي: يتكون الاختراع من تركيبة؛ في محلول مائي؛ تشتمل على إنسولين في صورة نظائر سداسية؛ 0010- مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال ومركب متعدّد الأنيونات غير بوليمري V0 .polymeric polyanionic التعبير "مركب أنيوني به استبدال" يشير إلى المركبات التي تتكون من سلسلة سكاريد
Slag من (A> لا < ١( Ag) رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل لا يتراوح بين 06 متطابقة أو مختلفة؛ يتم glycoside سكاريد متطابقة أو مختلفة؛ متصلة بواسطة روابط جليكوسيد ؛ في hexoses اختيار وحدات السكاريد المذكورة من المجموعة التي تتكون من مركبات هكسوز Ye صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل
— \ \ — carboxyl وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. في أحد النماذج؛ يكون الإنسولين عبارة عن إنسولين بشري. ٠ التعبير "إنسولين بشري"” يعني إنسولين متحصل عليه بواسطة التخليق synthesis أو عودة الارتباط الجيني recombination ؛ التي تكون متوالية الببتيد peptide sequence له عبارة عن متوالية إنسولين بشري sequence of human insulin ؛ بما في ذلك صور الأليل allelic والمتمالة. في أحد النماذج؛ يكون الإنسولين عبارة عن عودة اتحاد جيني للإنسولين البشري بحسب . الموصوف في دستور الأدوية الأوروبي ودستور الأدوية الأمريكي Vo [insulin analog في أحد النماذج؛ يكون الإنسولين عبارة عن نظير إنسولين التعبير 'نظير إنسولين” يعني عودة اتحاد جيني للإنسولين التي تحتوي المتوالية الأولية له على تعديل واحد على الأقل بالنسبة للمتوالية الأولية للإنسولين البشري. في أحد النماذج؛ يتم اختيار نظير السولين من المجموعة التي تتكون من ليسبرو الإنسولين «Novolog®) insulin aspart أسبارات الإنسولين «((Humalog®) insulin lispro ٠ -(Apidra®) insulin glulisine وجلوليسين الإنسولين (Novorapid® (Humalog®) في أحد النماذج؛ يكون نظير الإنسولين عبارة عن ليسبرو الإنسولين في أحد النماذج» يكون نظير الإنسولين عبارة عن أسبارات الإنسولين (©070109لا؛ .(Novorapid® (Apidra®) في أحد النماذج؛ يكون نظير الإنسولين عبارة عن جلوليسين الإنسولين ٠٠ في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من مركبات أنيونية بها استبدال» في
U صورة معزولة أو في صورة خليط؛ التي تتكون من سلسلة رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل
CAS
— \ _ يتراوح بين ١( Ag) < نا (A> من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة؛ متصلة بواسطة روابط جليكوسيد متطابقة أو مختلفة؛ يتم اختيار وحدات السكاريد المذكورة من المجموعة التي تتكون من مركبات هكسوز؛ في صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة؛ تتسم ob بها استبدال ب: أ) | مجموعة استبدال واحدة على الأقل لها الصيغة العامة tl m[AAl-a [RIF © الصيغة . تكون مجموعات الاستبدال متطابقة أو مختلفة عند وجود اثنين من مجموعات الاستبدال على الأقل؛ فيها: . يعطي الشق [AA] وحدة بنائية للحمض أميني acid 800100 ؛ . يكون الشق -41]-: Wd = ٠ رابطة ومن ثم 8 - صفر وتكون الوحدة البنائية للحمض الأميني [AA متصلة مباشرةٌ بالسلسلة الرئيسية بواسطة 6 وظيفي؛ -- أو سلسلة أساسها كربون C2 carbon إلى 015؛ ومن ثم ١ =a بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على sd واحدة على الأقل غير متجانسة مختارة من ذرة اكسجين Oxygen atom (O) ؛ عياري من و كبريت (5) sulfur ووظيفة حمض acid function واحدة على الأقل ٠ قبل التفاعل مع الحمض الأميني؛ تشكّل السلسلة المذكورة مع الوحدة البنائية للحمض الأميني - [AA] وظيفة cand وتتصل بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة ] function ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل وظيفية hydroxyl function محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة استبدال محمولة بواسطة المادة المنتجة للشق —R1- F ٠ عبارة عن وظيفة مختارة من وظائف إيثر ether ؛ واستر ester وكربامات carbamate ٠ « ٠ © عبارة عن وظيفة كربامات carbamate function « M ٠ عبارة عن متغير يساوي ١ أو ؟؛ CAL
_— ¢ \ _ . درجة استبدال وحدات السكاريد؛ ي في [AATa [RIT 0 تكون أكبر فعلاً من صفر وأقل من أو تساوي 7؛ صفر < ( < 6 ب) وء اختياريًا؛ واحدة أو أكثر مجموعات الاستبدال -41؛ . المجموعة استبدال -1» تكون سلسلة أساسها كربون 2© إلى 015؛ التي بها استبدال oo اختياري و/أو تشتمل على ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري من و5 ووظيفة حمض واحدة على الأقل في صورة ملح كاتيونات فلزات قلوية alkali metal cation ؛ السلسلة المذكورة تكون متصلة بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة آ ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة استبدال محمولة بواسطة المادة المنتجة لمجموعة الاستبدال (R'1— 0٠ ©” عبارة عن وظيفة إيثر؛ استر أو كربامات؛ ٠ درجة استبدال وحدات السكاريد 0 في R'1- تكون بين صفر و 1 ل صفر Tei» ل و bd تكون Fy F ’ متطابقتين أو alia مختلفتين؛ ٠ تكون F و6 متطابقتين أو مختلفتين؛ ٠ Vo + دأ R'I- . تكون مطابقة ل أو مختلفة عن —R1- . تتخذ وظائف الحمض الحر المُكوّن للملح محمولة بواسطة المجموعة استبدال -1] صورة أملاح كاتيونات فلزات قلوية؛ 0٠ يتم اختيار روابط الجليكوسيد المذكورة؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو cling من Yo المجموعة التي تتكون من روابط جليكوسيد من نوع ) ١ ل ) 3 oY ) 3 10 ) 3 8 أو ) 3 7)» في شكل هندسي ألفا alpha أو beta ty اد
اج \ — في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال» في صورة معزولة أو في صورة خليط؛ من مركبات أنيونية بها استبدال تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل U يتراوح بين أ و )0 > نا < (A من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة. متصلة بواسطة روابط جليكوسيد متطابقة أو مختلفة؛ يتم اختيار وحدات السكاريد المذكورة من مركبات هكسوز؛ في © صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة؛ تتسم Ob أ) بها استبدال عشوائي ب: مجموعة استبدال واحدة على الأقل لها الصيغة العامة |: m [AA]-a [R1]- الصيغة . تكون مجموعات الاستبدال متطابقة أو مختلفة عند وجود اثنين من مجموعات الاستبدال Yo على الأقل؛ led يعطي الشق [AA] — وحدة بنائية للحمض أميني؛ يتم اختيار الحمض الأميني المذكور من المجموعة التي تتكون من فينيل آلانين Wl » phenylalanine -ميثيل فينيل آلانين -8108 methylphenylalanine » 7 4 -داي هيدروكسي فينيل آلاتين dihydroxyphenylalanine ٠ تيروسين tyrosine ؛ ألفا-ميثيل تيروسين alpha—methyltyrosine ¢ ©-ميثيل تيروسين O-methyltyrosine Yo ؛ ألفا -فينيل جليسين alpha-phenylglycine ؛ 4 -هيدروكسي فينيل (Fy hydroxyphenylglycine—¢ cp nls © -داي هيدروكسي فينيل جليسين dihydroxyphenylglycine « وأملاح كاتيونات الفلزات القلوية alkali metal cation منهاء وتتخذ المشتقات المذكورة صورة هيئة ٠ أو D مطلقة؛ تتصل [AA]- -بالسلسلة الرئيسية للجزيء عن طريق ذراع وصل - 1- أو متصلة مباشرةٌ بالسلسلة الرئيسية بواسطة © وظيفي؛ ٠ - مباشرةٌ بالسلسلة الرئيسية بواسطة © وظيفي؛ -41ا- تكون: Wl - رابطة ©؛ ومن ثم 8 - صفرء CAS
_ أ \ _ = أو سلسلة أساسها كربون C2 إلى 015؛ ومن ثم =a )0 التي بها استبدال اختياري Ss تشتمل على ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري من و5 وتحمل وظيفة حمض واحدة على الأقل قبل التفاعل مع الحمض الأميني؛ تُشكّل السلسلة المذكورة مع الوحدة البنائية للحمض الأميني [AA] رابطة أميد؛ ©8010 وتتصل بسلسلة السكاريد الرئيسية عن طريق © وظيفة F ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة محمولة بواسطة المادة المنتجة ل (RT F . عبارة عن وظيفة yl استر أو كربامات؛ G . عبارة عن وظيفة كربامات؛ m hd تساوي ١ أو إل ٠ درجة استبدال» في -[81] [AAA 0 تكون أكبر فعلاً من صفر وأقل من أو تساوي 6؛ صفر > J > 1 و؛ اختياريّاء > واحدة أو أكثر مجموعات الاستبدال R'1- ٠ -41 تكون سلسلة أساسها كربون C2 إلى 015؛ التي بها استبدال اختياري و/أو تشتمل Vo على ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة (مثل 0؛ عياري من و5) وتحمل وظيفة حمض واحدة على الأقل في صورة ملح كاتيونات فلزات قلوية؛ السلسلة المذكورة تكون متصلة بسلسلة السكاريد الرئيسية عن طريق وظيفة FF ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل hydroxyl وظيفة محمولة بواسطة ALLL الرئيسية ووظيفة محمولة بواسطة المادة المنتجة ل -1'ي؛ OF . عبارة عن وظيفة iy استر أو كربامات؛ Yo درجة استبدالء؛ a في R'1- ؛ تكون بين صفر Ty -ل صفر Tei» ل و -81- تكون مطابقة ل أو مختلفة عن (R1- bd تكون Fy F ’ متطابقتين أو alia مختلفتين؛ CRSA
bd تكون F ’ و متطابقتين أو 14 مختلفتين؛ . تتخذ وظائف الحمض الحر المُكوّن للملح صورة أملاح كاتيونات فلزات قلوية؛ ب) يتم اختيار روابط الجليكوسيد المذكورة؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ من المجموعة التي تتكون من روابط جليكوسيد من نوع ) 3 )(« ) 3 «(Y 3 ) oY ) 3 0 أو ) 3 7(« في شكل o هندسي ألفا أو بيتاء ج | +[<1. في أحد النماذج؛ m تساوي A في أحد النماذج؛ RI= و-41؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛. تكون عبارة عن سلسلة أساسها كربون 62 إلى C8 0٠ في أحد النماذج؛ RI= و-41؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛. تكون عبارة عن سلسلة أساسها كربون 62 إلى C4 يكون Joi عبارة عن درجات إحصائية للاستبدال وتمثل متوسط عدد مجموعات الاستبدال لكل وحدة سكاريد. بما أن كل وحدة سكاريد تحمل sae وظائف هيدروكسيل ذات قابلية مختلفة للتفاعل» يمكن أن يكون توزيع مجموعات الاستبدال على المركبات الأنيونية anionic التي بها استبدال Vo مختلقًا عن وحدة سكاريد واحدة إلى أخرى في المركب المتعدّد الأنيونات polyanionic نفسه. في أحد النماذج؛ ا حا في أحد النماذج؛ 6 حا في أحد النماذج؛ JA < Y في أحد النماذج؛ 7,5 > أ. 9ص في أحد النماذج؛ J > ٠, في أحد النماذج؛ ع > J اد
Cy A- .7 < pial في أحد
NA < ( في أحد النماذج؛
SES ES في أحد النماذج؛ أ وز تكون لها قيمة بحيث صفر < أ
Oj + في أحد النماذج؛ صفر < أ في أحد النماذج؛ صفر < أ + [< ؛. 0 .3 < [ + النماذج؛ صفر < أ af في Xo < [ + في أحد النماذج؛ صفر < أ
Xoo [ + في أحد النماذج؛ صفر < أ .3 < [ + أ < eo ial في أحد .,5 < [ + د أ eo ial في أحد ٠ .7 < [ + أ < eo ial في أحد
Fos [ + النماذج» 1 < أ af في Nos [ + أ < oA في أحد النماذج»
Nos [ + أ < oY النماذج» af في Ns <ا+[ VY في أحد النماذج؛ yo
No <[ + في أحد النماذج١ < أ < ( + أ < ١ في أحد النماذج؛ ether متصلة بالسلسلة الرئيسية بواسطة رابطة إيثر RT في أحد النماذج؛تكون -61 و- .bond
q — \ — في أحد النماذج؛ ~R1- Laie تكون sje عن سلسلة أساسها كربون؛ متصلة مباشرةً بالسلسلة الرئيسية بواسطة رابطة إيثر ether في أحد النماذج؛ عندما -41- تكون عبارة عن سلسلة أساسها كربون؛ فإنها تشتمل اختياريًا على ذرة غير متجانسة مختارة من المجموعة التي تتكون من 0؛ عياري من و5. 0 في أحد النماذج» تكوّن -1- مع الوحدة البنائية للحمض الأميني AA رابطة amide aud bond « وتتصل مباشرةً بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة إيثر ether في أحد النماذج؛ تُكوّن -1- مع الوحدة البنائية للحمض الأميني AA رابطة أميد؛ وتتصل مباشرة بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة كربامات .F carbamate في أحد النماذج؛ تُكوّن -1- مع الوحدة البنائية للحمض الأميني AA رابطة أميد؛ وتتصل > مباشرةً بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة Foal في أحد النماذج؛ يتم اختيار -41ا- و-41ا من شقوق لها الصيغتين HI Ra Ra مم( oe لم » ب م الصيغة || الصيغة J لد © ps التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ تكون أكبر من أو تساوي ١ وأقل من أو تساوي ١ Y 3 3 . خا R= «YR- وحخاء؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من $53 هيدروجين hydrogen atom ¢ ألكيل حلقي CI cyclic alkyl إلى 6© مشبّع أو غير مشبّع؛ خطي؛ أو متفرع؛ بنزيل benzyl « ألكيل أريل CT alkylaryl إلى C 1 0 Yo واختياريًا تشتمل على ذرات غير متجانسة مختارة من المجموعة التي تتكون من 0 عياري CAS
=« \ _ من و/أو 5 ‘ أو وظائف مختارة من المجموعة التي تتكون من وظائف حمض كربوكسيلي carboxylic ؛ أمين amine » كحول alcohol وثيول thiol في أحد النماذج» تكون -41- قبل الارتباط ب AA- = عبارةٍ عن -60011-6112. في أحد النماذج؛ تتسم المركبات الأنيونية التي بها استبدال وفقًا للاختراع بأن الشق -1» يكون © عبارة عن .COOH-CH2- في أحد النماذج؛ يتم اشتقاق -41- قبل الارتباط الاختياري ب AA -؛ من حمض السيتريك .citric acid في أحد النماذج؛ يتم اشتقاق -1- قبل الارتباط الاختياري ب creo AA حمض الماليك .malic acid yy في أحد النماذج؛ يتم اشتقاق R= من حمض السيتريك. في أحد النماذج؛ يتم اشتقاق -41 من حمض الماليك. في أحد النماذج؛ يتم اختيار -41-, قبل الارتباط ب ل// = من المجموعات التالية؛ فيها * تمثل موقع الارتباط ب ا: 0 ل بيد SN ] OH ا إْ إْ ما EEN م Y 1 , a { QOH Cbd OH 5 4 OH ١ في أحد النماذج؛ يتم اختيار -1» من المجموعات التالي؛ التي فيها * تمثل موقع الارتباط ب -: 9 ig > ض 8 he _ 1 مي “an 6 Ne 1 إٍْ Oh OH OH SH ' با اد
— \ \ — أو ارتباط أملاح منها مع كاتيونات فلزية قلوية alkali metal cations مختارة من المجموعة التي تتكون من Kt Na+ في أحد النماذج؛ يكون الشق [AA] عبارة عن وحدة بنائية لفينيل آلانين phenylalanine ولأملاح كاتيونات فلزات قلوية منها تتخذ هيئة D cL أو راسيمية racemic مطلقة. © في أحد النماذج؛ يكون le [AA] Bal عن وحدة بنائية لألفا - ميثيل فينيل آلانين alpha— methylphenylalanine ولأملاح كاتيونات فلزات قلوية منها تتخذ هيئة اء 00 أو راسيمية al ) ا« : في أحد النماذج؛ يكون الشق [AA عبارة عن وحدة بنائية ل oF 4 - داي هيدروكسي فينيل آلانين dihydroxyphenylalanine ولأملاح كاتيونات فلزات قلوية منها تتخذ هيئة اء 0 أو ٠ راسيمية مطلقة. في أحد النماذج» يكون الشق le [AA عن وحدة بنائية لتيروسين tyrosine ولأملاح كاتيونات فلزات قلوية منها تتخذ هيئة ا 0 أو راسيمية مطلقة. في أحد النماذج؛ يكون الشق [AA] عبارة عن وحدة بنائية لألفا - ميثقيل تيروسين -81008 methyltyrosine ولأملاح كاتيونات فلزات قلوية منها تتخذ هيئة DL أو راسيمية مطلقة. Vo في أحد النماذج؛ يكون الشق sje [AA] عن وحدة بنائية ل =O ميثيل تيروسين -0 methyltyrosine ولأملاح كاتيونات فلزات قلوية منها تتخذ هيئة DL أو راسيمية مطلقة. في أحد النماذج؛ يكون الشق [AA عبارة عن وحدة بنائية WY - فينيل جليسين alpha— phenylglycine ولأملاح كاتيونات فلزات قلوية منها تتخذ هيئة Dol أو راسيمية مطلقة. في أحد النماذج؛ يكون [AAR Gal عبارة عن وحدة بنائية ل ؛ -هيدروكسي فينيل جليسين hydroxyphenylglycine ٠ ولأملاح كاتيونات فلزات قلوية منها تتخذ هيئة اء 0 أو راسيمية al ) ا« : CAS
"١ عبارة عن وحدة بنائية ل 5؛7- داي هيدروكسي فينيل [AA] يكون الشق pila) في أحد ولأملاح كاتيونات فلزات قلوية منها تتخذ هيئة اء 0 أو dihydroxyphenylglycine جليسين راسيمية مطلقة. عبارة عن وحدة بنائية للحمض أميني في صورة خليط [AAI في أحد النماذج؛ يكون الشق راسيمي. 2 عبارة عن وحدة بنائية للحمض أميني في صورة أيزومرات [AA] في أحد النماذج؛ يكون الشق عن التكوين المطلق نا. isolated isomers معزولة عبارة عن وحدة بنائية للحمض أميني في صورة أيزومرات [AA] في أحد النماذج؛ يكون الشق معزولة عن التكوين المطلق ا. و5. ١ في أحد النماذج؛ نا تكون بين ٠ في أحد النماذج؛ نا تكون بين ؟ و5. .8 - في أحد النماذج؛ نا في أحد النماذج؛ نا - ل. .1 - في أحد النماذج؛ نا © - في أحد النماذج؛ نا Vo .4 - في أحد النماذج؛ نا . - في أحد النماذج؛ نا
NX - في أحد النماذج؛ نا .١ - في أحد النماذج؛ نا mannose في أحد النماذج؛ يتم اختيار مركبات الهكسوز من المجموعة التي تتكون من المانوز ٠ ؛ tagatose ؛ تاغاتوز sorbose صوربوز » fructose ؛ الفركتوز glucose والجلوكوز CAS
Ad — \ — بسيكوز psicose « اللبن galactose « الوز allose » التروز altrose » تالوز talose « إيدوز 10056 ؛ غولوز 901056 ؛ فوكوسي fucose ؛ فوكولوز fuculose ؛ رامنوز rhamnose « مانيتول mannitol ؛ سوربيتول sorbitol وغالاكتيتول galactitol (دولسيتول .(dulcitol 0 في أحد النماذج؛ تكون روابط الجليكوسيد من نوع )) 4) أو )10( في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون من سلسلة سكاريد 58060080106 رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل ١ =U من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة مختار من مركبات هكسوز hexoses متصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع ) Ye ( . ٠ في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا - ؟ من وحدات سكاريد مختلفة مختارة من مركبات هكسوز ومتصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع (٠١٠)؛ يتم اختيار سلسلة السكاريد الرئيسية المذكورة من المجموعة التي تتكون من تريهالوز 16081056 وسكروز .sucrose في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون VO من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل لا Y= من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة مختار من مركبات هكسوز متصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع (YY) في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا Y= من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة مختار من مركبات هكسوز متصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع (YY) سلسلة ٠ - السكاريد الرئيسية المذكورة تكون كوجبيوز kojibiose . في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا Y= من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة مختار من مركبات هكسوز متصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع آ (FN) CAS
"١ في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا Y= من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة مختار من مركبات هكسوز متصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع (VY) يتم اختيار سلسلة السكاريد الرئيسية المذكورة من المجموعة التي تتكون من نيجروز gnigeriose لاميناريبوز . laminaribiose © في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا Y= من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة مختار من مركبات هكسوز متصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع )20( في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون Y) من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا Y= من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة مختار من مركبات هكسوز متصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع (EO) يتم اختيار سلسلة السكاريد الرئيسية المذكورة من المجموعة التي تتكون من مالتوز maltose ؛ لاكتوز .cellobiose وسيلوبيوز lactose في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون VO من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا Y= من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة مختار من مركبات هكسوز متصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع )10( في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا Y= من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة مختار من مركبات هكسوز متصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع (TY) يتم اختيار ٠٠ سلسلة السكاريد الرئيسية المذكورة من المجموعة التي تتكون من أيزومالتوز isomaltose ؛ .gentiobiose وجنتيوبيوز melibiose ميليبيوز في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل =U ؟ من وحدات سكاريد متطابقة أو
CAS
اج \ _ مختلفة مختار من مركبات هكسوز متصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع (TY) سلسلة السكاريد الرئيسية المذكورة تكون أيزومالتوز 15000811056. في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا = ؟ من وحدات سكاريد؛ واحدة منها © تكون في صورة حلقية والأخرى في صورة مفتوحة مختزلة. في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من المركبات الأنيونية التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا = ؟ من وحدات سكاريد؛ واحدة منها تكون في صورة حلقية والأخرى في صورة مفتوحة مختزلة؛ يتم اختيار سلسلة السكاريد الرئيسية المذكورة من المجموعة التي تتكون من مالتيتول maltitol وأيزومالتيتول (5007810ا1. ٠ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن تم تشكيلها من عدد منتفصل ؟ < لا A> من وحدات سكاريد متطابقة أو PEON alia . في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة؛ التي تم تشكيل سلسلة السكاريد الرئيسية لها من عدد amie ؟ As US من وحدات السكاريد؛ يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من وحدات هكسوز متصلة بواسطة روابط جليكوسيد متطابقة أو مختلفة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة؛ التي تم تشكيل سلسلة السكاريد الرئيسية لها من عدد amie ؟ < لا Az من وحدات السكاريد؛ يتم اختيارها من مركبات هكسوز ومتصلة بواسطة رابطة ٠ جليكوسيد واحدة على الأقل من نوع (YO) في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة؛ التي تم تشكيل سلسلة السكاريد الرئيسية لها من عدد amie ؟ < لا Az من وحدات السكاريد؛ يتم اختيارها من مركبات هكسوز ومتصلة بواسطة رابطة جليكوسيد واحدة على الأقل من نوع (FO) اد
_ أ \ _ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة؛ التي تم تشكيل سلسلة السكاريد الرئيسية لها من عدد منتفصل ؟ < لا As من وحدات السكاريد؛ يتم اختيارها من مركبات هكسوز ومتصلة بواسطة رابطة جليكوسيد واحدة على الأقل من نوع )8(
0 في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة؛ التي تم تشكيل سلسلة السكاريد الرئيسية لها من عدد منتفصل ؟ < لا As من وحدات السكاريد؛ يتم اختيارها من مركبات هكسوز ومتصلة بواسطة رابطة جليكوسيد واحدة على الأقل من نوع (VO) في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد
٠ الرئيسية عبارة عن تم تشكيلها من عدد منفصل نا - ¥ من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Ey للاختراع باشتماله على وحدة سكاريد واحدة على الأقل مختارة من المجموعة التي تتكون من مركبات هكسوز في صورة حلقية ووحدة سكاريد واحدة على الأقل مختارة من المجموعة التي تتكون من مركبات هكسوز في صورة مفتوحة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Gy للاختراع بأن ثلاثة من وحدات
Vo السكاريد تكون متطابقة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Ey للاختراع بأن cpl من وحدات السكاريد تكون متطابقة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع اختيار وحدات السكاريد المتطابقة من مركبات هكسوز؛ اثنين منها تكونان في صورة حلقية وتكون واحدة منها في صورة
(EO) مفتوحة مختزلة؛ ومتصلة بواسطة روابط جليكوسيد من نوع ٠ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع اختيار وحدات السكاريد المتطابقة من مركبات هكسوز؛ اثنين منها تكونان في صورة حلقية وتكون واحدة منها في صورة (TY) ومتصلة بواسطة روابط جليكوسيد من نوع (Alfie مفتوحة
في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز وبأن الهكسوز المركزي يكون متصلا بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع )6 (Y وعن طريق رابطة جليكوسيد من نوع (EO) في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل 0 وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز وبأن الهكسوز المركزي يكون متصلا بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع (V6) وعن طريق رابطة جليكوسيد من نوع (EO) في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز وبأن الهكسوز المركزي يكون متصلا بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع )6 (Y وعن طريق رابطة جليكوسيد من نوع )1( ٠ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Gay للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز وبأن الهكسوز المركزي يكون متصلا بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع (YY) وعن طريق رابطة جليكوسيد من نوع (FO) في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز وبأن الهكسوز المركزي يكون V0 متصلاً بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع )£6( وعن طريق رابطة جليكوسيد من نوع (TY) في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن إيرلوز -erlose في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Ey للاختراع بأن وحدات السكاريد الثلاثة المتطابقة أو المختلفة تكون عبارة عن Shans هكسوز مختارة من المجموعة التي تتكون من مانوز mannose | ٠ وجلوكوز .glucose في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن مالتو ترايوز. اد
A —_ \ _ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن أيزو مالتوترايوز .maltotriose في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن تم تشكيلها من عدد منفصل =U ؛ من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة. 0 في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن وحدات السكاريد الأربعة تكون متطابقة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Gy للاختراع بأن ثلاثة من وحدات السكاريد الأربعة تكون متطابقة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن وحدات السكاريد تكون ٠ عبارة عن وحدات هكسوز مختارة من المجموعة التي تتكون من مانوز mannose وجلوكوز .glucose في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن مالتوتتراوز. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل Vo وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز وبأن الهكسوز الطرفي يكون متصلاً بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع (Y ١١( وبأن المركبات الأخرى تكون متصلة مع بعضها عن طريق رابطة جليكوسيد من نوع (TY) في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز ومتصلة بواسطة رابطة ٠ جليكوسيد من نوع (TY) في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن تم تشكيلها من عدد منفصل - © من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة. اد
q —_ \ _ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن وحدات السكاريد الخمسة تكون متطابقة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Gay للاختراع بأن وحدات السكاريد الخمسة تكون عبارة عن وحدات هكسوز مختارة من المجموعة التي تتكون من مانوز وجلوكوز.
0 في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز ومتصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع ( 4). في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن مالتوبنتاوز .maltotetraose
٠ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن تم تشكيلها من عدد منفصل =U 1 من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Ey للاختراع بأن وحدات السكاريد الستة في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل
٠ وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز ومتصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع ( 4). في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن وحدات السكاريد الستة المتطابقة أو المختلفة تكون عبارة عن وحدات هكسوز مختارة من المجموعة التي تتكون من مانوز وجلوكوز.
٠ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن مالتو هكسوز .maltohexaose
اد
=« اذ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن تم تشكيلها من عدد منفصل نا - 7 من وحدات مكاريد متطابقة أو مختلفة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن وحدات السكاريد السبعة تكون متطابقة.
0 في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز ومتصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع ( 4). في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن وحدات السكاريد السبعة تكون عبارة عن وحدات هكسوز مختارة من المجموعة التي تتكون من مانوز وجلوكوز.
٠ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن مالتو هيبتوز .maltoheptaose في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Wy للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن تم تشكيلها من عدد منفصل نا - A من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Gay للاختراع بأن وحدات السكاريد ١ الثمانية تكون متطابقة. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن واحدة على الأقل وحدات السكاريد المتطابقة المختلفة يتم اختيارها من مركبات هكسوز ومتصلة بواسطة رابطة جليكوسيد من نوع ( 4). في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Gay للاختراع بأن وحدات السكاريد ٠ الثمانية تكون عبارة عن وحدات هكسوز مختارة من المجموعة التي تتكون من مانوز وجلوكوز. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن مالتو أوكتاوز .maltooctaose اد
-٠١- في أحد النماذج؛ المركب الأنيوني الذي به استبدال يشتمل على عدد منفصل من وحدات السكاريد عبارة عن مركب طبيعي. في أحد النماذج؛ المركب الأنيوني الذي به استبدال يشتمل على عدد منفصل من وحدات السكاريد عبارة عن مركب مخلق. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأنه تم الحصول عليه 0 بواسطة التحلل الإنزيمي للبولي سكاريد متبوعًا بالتنقية. للاختراع بأنه تم الحصول عليه Ey في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال سكاريد متبوعًا بالتنقية. all بواسطة بالتحلل الكيميائي للاختراع بأنه تم الحصول عليه Ey في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال كيميائيًا. عن طريق الإقران التسا اد المنتجة ذات وزن جزينى أقل. ٠ عن طريق الإقران همي وزن حرجي i في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد -SOPhOrose الرئيسية عبارة عن سوفوروز في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد sucrose الرئيسية عبارة عن سكروز للاختراع بأن سلسلة السكاريد Ey في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Vo .186101056 الرئيسية عبارة عن لاكتولوز للاختراع بأن سلسلة السكاريد Wy في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال .maltulose الرئيسية عبارة عن مالتولوز للاختراع بأن سلسلة السكاريد Wy في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال
Jdeucrose الرئيسية عبارة عن ليوكروز ٠ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد srutinose الرئيسية عبارة عن روتينوز
CRSA
Ad \ —_ _ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن أيزومالتولوز Jisomaltulose في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن فوكوسيل لاكتوز fucosyllactose © في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن جينتيانوز .gentianose في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Wy للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن رافينوز raffinose في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال Wy للاختراع بأن سلسلة السكاريد ٠ الرئيسية عبارة عن ميليزيتوز .melezitose في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن sb 880056. في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن كيستوز 651056»). ١ في أحد النماذج؛ يتسم المركب الأنيوني الذي به استبدال وفقًا للاختراع بأن سلسلة السكاريد الرئيسية عبارة عن ستاكيوز .stachyose في أحد النماذج؛ يكون المركب المتعدّد الأنيونات عبارة عن مركب متعدّد الأنيونات غير بوليمري non—polymeric polyanionic (NPP) الذي تكون ألفته للزنك أقل من ألفة الإنسولين للزنك ويكون ثابت تفككه KdCa -[مركب [Ca2+] r [NPP 5/[(مركب [8(Ca2+)-r(NPP أقل من Yo أو يساوي محرا يتم تحديد ثوابت التفكٌك للمركبات البولي الأنيونية polyanionic المتنوعة بالنسبة لأيونات الكالسيوم بواسطة المعايرة الخارجية باستخدام electrodes yi) خاص بأيونات الكالسيوم اد
انام _ (Toledo-Mettler) calcium ions واليكترود مرجعي. تم إجراء جميع القياسات في Yor مللي مولار NaCl عند رقم هيدروجيني pH قدره LY تم فقط تحديد التركيزات الخالية من أيونات الكالسيوم؛ لا تستحث أيونات الكالسيوم المرتبطة بالمركب المتعدّد الأنيونات أي إلكترود محتمل. في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب المتعدذّد الأنيونات من المجموعة التي تتكون من أحماض © بولي كربوكسيل polycarboxylic وأملاح أملاح الصوديوم (Na+) Sodium « بوتاسيوم K+) Potassium (¢ كالسيوم Calcium ( +0682 ) أو ماغنيسيوم Magnesium ( +1/092) منها. في أحد النماذج؛ يتم اختيار حمض البولي كربوكسيل من المجموعة التي تتكون من حمض السيتريك citric acid وحمض الترتريك «tartaric acid وأملاح (K+ (Na+ +082 أو ٠ | +002 منها. في أحد النماذج؛ يتم اختيار المركب المتعدّد الأنيونات من المجموعة التي تتكون من أحماض بولي فسفوريك polyphosphoric وأملاح (K+ (Na+ +682 أو Mg2+ منها. في أحد النماذج؛ يكون حمض البولي فسفوريك عبارة عن تراي فوسفات triphosphate وأملاح الصوديوم (Nat بوتاسيوم (Ki كالسيوم +682 أو مغنيسيوم +4092 منها. Yo في أحد النماذج» يكون المركب المتعدّد الأنيونات عبارة عن حمض السيتريك وأملاح K+ (Na+ +682 أو Mg2+ منها. في أحد النماذج؛ يكون المركب المتعدّد الأنيونات عبارة عن حمض ely all وأملاح K+ (Na+ +682 أو Mg2+ منها. في أحد النماذج؛ يكون المركب id) الأنيونات عبارة عن حمض sli فسفور triphosphoric ٠ وأملاح (K+ (Na+ +682 أو Mg2+ منها. في أحد النماذج؛ يكون المركب المتعدّد الأنيونات عبارة عن مركب يتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد متفصل من وحدات السكاريد المتحصل عليها من مركب داي سكاريد مختار من المجموعة التي تتكون من تريهالوز trehalose ؛ مالتوز maltose « لاكتوز
ديو" lactose ؛ سكروز sucrose ؛ سيلوبيوز cellobiose ؛ أيزومالتوز isomaltose ؛ مالتيتول maltitol وأيزومالتيتول Jisomaltitol في أحد cz dail) المركب المتعدّد الأنيونات التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل من وحدات السكاريد المتحصل عليها من مركب يتكون من سلسلة رئيسية تم تشكيلها © من عدد منفصل من وحدات السكاريد مختار من المجموعة التي تتكون من مالتو ترايوز maltotriose ¢ مالتو تتراوز maltotetraose ؛ مالتو بنتاوز maltopentaose ؛ مالتو هكسوز 0181100768056 ؛ sill هيبتوز maltoheptaose ؛ sll أوكتاوز maltooctaose وأيزو مالتو ترايوز .isomaltotriose في أحد cz dail) المركب المتعدّد الأنيونات التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من ٠ عدد متفصل من وحدات السكاريد المختارة من المجموعة التي تتكون من كربوكسي ميثيل مالتو تراريوز carboxymethylmaltotriose » كربوكسي Sle J fhe تتراوز carboxymethylmaltotetraose »؛ كاريوكسي J fie مالتو بنتقتاوز carboxymethylmaltopentaose ؛ كاربوكسي ميثيسل مانتو كقوز carboxymethylmaltohexaose ؛ كريوكسي gl oJ fe هيبقوز carboxymethylmaltoheptaose Vo ؛ كاريوككسلي ميقل مالتو أوككاوز carboxymethylmaltooctaose وكربوكسي ميقيل أيزو ماتتو ترايوز .carboxymethylisomaltotriose في أحد rail تكون نسبة (عدد مولات وظائف الحمض المحمولة بواسطة المركب المتعدّد الأنيونات/عدد مولات المركب الأنيوني) أكبر من أو تساوي . ٠ في أحد النماذج؛ تكون نسبة (عدد مولات وظائف الحمض محمولة بواسطة المركب Ail) الأنيونات/عدد مولات المركب الأنيوني) أكبر من أو تساوي 4. في أحد النماذج؛ تكون نسبة (عدد مولات وظائف الحمض محمولة بواسطة المركب المتعدّد الأنيونات التي تتكون من سلسلة السكاريد الرئيسية/عدد مولات المركب الأنيوني) أكبر من أو تساوي 0 CAS
دم في أحد النماذج؛ تكون نسبة (عدد مولات وظائف الحمض محمولة بواسطة المركب المتعدّد الأنيونات التي تتكون من سلسلة السكاريد الرئيسية/عدد مولات المركب الأنيوني) أكبر من أو تساوي A في أحد النماذج؛ تتراوح نسب مول المركب الأنيوني الذي به استبدال/ الإنسولين بين 0,7 و75. 0 في أحد النماذج: تتراوح نسب المول بين 0,7 و١ 5. في أحد النماذج تتراوح نسب المول بين ١,4 و75. في أحد النماذج تتراوح نسب المول بين ١,4 و0. في أحد النماذج تتراوح نسب المول بين Fs في أحد النماذج؛ نسبة مول المركب الأنيوني الذي به استبدال/ الإنسولين تساوي A Vy في أحد النماذج؛ نسبة مول المركب الأنيوني الذي به استبدال/ الإنسولين تساوي AY في أحد النماذج؛ نسبة مول المركب الأنيوني الذي به استبدال/ الإنسولين تساوي AT في أحد النماذج؛ تتراوح نسب ABS المركب الأنيوني الذي به استبدال/ الإنسولين بين 0,9 و١٠. في أحد النماذج؛ تتراوح نسب الكتلة بين 8,1 ول7. في أحد النماذج, تتراوح نسب الكتلة بين ٠ ؟ و5. في أحد النماذج؛ تتراوح نسب الكتلة بين ٠ 1 و4. في أحد النماذج؛ تتراوح نسب الكتلة بين EY في أحد النماذج؛ تبلغ نسبة كتلة المركب الأنيوني الذي به استبدال/ الإنسولين 7. في أحد النماذج؛ تبلغ نسبة كتلة المركب الأنيوني الذي به استبدال/ الإنسولين 7. في أحد النماذج؛ تبلغ نسبة كتلة المركب الأنيوني الذي به استبدال/ الإنسولين 4. CR
ا في أحد النماذج؛ تبلغ نسبة كتلة المركب الأنيوني الذي به استبدال/ الإنسولين 7. في أحد النماذج, يتراوح تركيز المركب الأنيوني الذي به استبدال بين 1,8 و76 مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يتراوح تركيز المركب الأنيوني الذي به استبدال بين VA و 1,5 مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يتراوح تركيز المركب الأنيوني الذي به استبدال بين 7,١ و75 مجم/ مل. 0 في أحد النماذج؛ يتراوح تركيز المركب الأنيوني الذي به استبدال بين £,Y و8١ مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يتراوح تركيز المركب الأنيوني الذي به استبدال بين 8,1 و5١ مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يتراوح تركيز المركب الأنيوني الذي به استبدال بين ١ 5 10 مجم/ مل. في أحد النماذج, يتراوح تركيز المركب الأنيوني الذي به استبدال 1,7 مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب الأنيوني الذي به استبدال ٠,6 مجم/ مل. Vy في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب الأنيوني الذي به استبدال VET مجم/ مل. في أحد النماذج» يتراوح تركيز المركب الأنيوني الذي به استبدال 71,5 مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعّد الأنيونات بين ١ و١5٠١ مللي مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب Ded الأنيونات بين Ale ٠٠١و ١ مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين ١ و75 مللي مولار. ١ في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعدّد الأنيونات بين ؟ و١٠ Ale مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين ؟ و١7 مللي مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين ؟ و١7 مللي مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين ؟ و١٠ مللي مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب abd) الأنيونات بين © و١5٠١ مللي مولار. اد
الا في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب abd) الأنيونات بين © و١٠٠ مللي مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين © و75 مللي مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين © و٠5 مللي مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين © و١ مللي مولار. 0 في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين © و١7 مللي مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين © و١٠ مللي مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين 0,8 و١7 مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين 50,0 YO مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين 0,8 و١٠ مجم/ مل. yy في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب add) الأنيونات بين 0,5 Ag مجم/ Je في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين ١ و١7 مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين 51,0 ¥0 مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين YO 5 ١ مجم/ مل. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعنّد الأنيونات بين ١ و١٠ مجم/ مل. Vo في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز المركب المتعدّد الأنيونات بين ؟ As مجم/ مل. في أحد النماذج»يكون المركب الأنيوني الذي به استبدال عبارة عن مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم Jaxx sodium maltotriosemethylcarboxylate بصوديوم فينيل الانينات sodium phenylalaninate ناح كت أ فار N,v =j في أحد النماذج»يكون المركب الأنيوني الذي به استبدال عبارة عن مالتو ترايوز ميثيل ٠ كربوكسيلات صوديوم مُدَّل بصوديوم فينيل آلانينات =U زح .مر زح ف1. اد
A — اذ في أحد النماذج»يكون المركب الأنيوني الذي به استبدال عبارة عن مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم Jans بصوديوم فينيل الانينات - جلث No) = J في أحد النماذج»يكون المركب الأنيوني الذي به استبدال عبارة عن مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم Jani بصوديوم فينيل الانينات » ا - lo = J co,Yo = IY © في أحد النماذج» يكون Naidu الأنيونات Ble عن صوديوم مالتو ترايوز Jae كربوكسيلات .sodium maltotriosemethylcarboxylate في أحد النماذج؛ يكون المركب المتعنّد الأنيونات عبارة عن صوديوم سيترات sodium citrate في أحد النماذج؛ يكون المركب eid) الأنيونات lhe عن تراي فوسفات triphosphate في صورة حمضية أو في صورة قا عدية في صورة ملح الصوديوم sodium أو ملح البوتاسيوم ٠ | 0013855100. في أحد النماذج؛ يكون المركب المتعدّد الأنيونات عبارة عن ترترات 18117818 في Bsa حمضية أو في صورة قا Lae في صورة ملح الصوديوم أو ملح البوتاسيوم . يتعلق الاختراع Wad بصيغة صيدلانية للإنسولين تشتمل على تركيبة Bs للاختراع؛ فيها يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. Vo في أحد النماذج؛ يتعلق بالصيغة الصيدلانية التي تتسم ob يتراوح تركيز الإنسولين بين Vir و66٠7 ميكرو مولار 5٠٠0 (Ee) وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يتعلق بالصيغة الصيدلانية التي تتسم ob يتراوح تركيز الإنسولين بين 6060 Vong ميكرو مولار ٠٠١( إلى one وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يتعلق بالصيغة الصيدلانية التي تتسم ol يتراوح تركيز الإنسولين بين Tov Yo و4606؟ ميكرو مولار ٠٠١( إلى 508١0 وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يتعلق بالصيغة الصيدلانية التي تتسم ob يتراوح تركيز الإنسولين بين 6060 و١88١ ميكرو مولار ٠٠١( إلى Yoo وحدة دولية/ مل). CAS
Ad q —_ _ فى أحد النماذج؛ يتعلق بالصيغة الصيدلانية التى تتسم بأن يتراوح تركيز الإنسولين بين 600 في ج؛ يتعلق بالصيٍ يدلانية التي تتسم بأن يتراوح تركيز الإنسولين بين و١١١١ ميكرو مولار ٠٠١( إلى ٠٠١ وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يتعلق بالصيغة الصيدلانية التي تتسم بأن تركيز الإنسولين يبلغ To ميكرو مولار ٠٠١( وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يتعلق بالصيغة الصيدلانية التي تتسم بأن تركيز الإنسولين يبلغ ١7١٠١ ميكرو مولار You) وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يتعلق بالصيغة الصيدلانية التي تتسم ol تركيز الإنسولين يبلغ VA ميكرو مولار Yor) وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يتعلق بالصيغة الصيدلانية التي تتسم بأن تركيز الإنسولين يبلغ Yio ميكرو Ve مولار ) 6 وحدة دولية/ مل). في أحد النماذ =‘ يتعلق بالصيغة الصيدلانية التي تتسم بأن تركيز الإنسولين يبلغ ١ ميكرو مولار one) وحدة دولية/ (de يتعلق الاختراع باستخدام مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يتكون المركب المذكور من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل لا يتراوح بين ١( Ag) < لا (A2 من وحدات Vo سكاريد متطابقة أو مختلفة؛ متصلة بواسطة روابط جليكوسيد متطابقة أو مختلفة؛ يتم اختيار وحدات السكاريد المذكورة من المجموعة التي تتكون من مركبات هكسوز؛ في صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال صيدلانية من إنسولين بشري ¢ بالإشتراك مع مركب متعدّد ١ لأنيونات ٠ تجعل من الممكن؛ بعد ٠ الإعطاء؛ تسريع مرور الإنسولين في الدم ولخفض السكر في pal) بسرعة أكبر مقارنة بتركيبة خالية من مركب أنيوني به استبدال؛ واختياريًا من المركبات الأنيونية. في أحد النماذج؛ يتعلق الاختراع باستخدام مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال» يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل
=« ¢ — الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح؛ لتحضير صيغة صيدلانية من إنسولين بشري؛ با لإشتراك مع مركب متعدد الأنيونات 3 تجعل من الممكن ؛ بعد أ لإعطا و تسريع مرور الإنسولين بشري في الدم ولخفض السكر في الدم بسرعة أكبر مقارنة بتركيبة خالية من مركب أنيوني به استبدال» واختياريًا من المركبات الأنيونية. 0 في أحد or dali يتعلق الاختراع باستخدام مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح؛ لتحضير صيغة نظير إنسولين؛ بالإشتراك مع مركب متعدّد ١ لأنيونات 3 تجعل من الممكن ¢ بعد الإعطا و تسريع مرور نظير الإنسولين في الدم ولخفض السكر في الدم بسرعة أكبر مقارنة بتركيبة خالية من مركب أنيوني به استبدال» واختياريًا من ٠ المركبات الأنيونية.
في أحد النماذج؛ يكون الإنسولين عبارة عن إنسولين بشري.
التعبير "إنسولين بشري" يعني إنسولين متحصل عليه بواسطة التخليق أو عودة الارتباط الجيني؛
التي تكون متوالية الببتيد له عبارة عن متوالية إنسولين بشري؛ بما في ذلك صور الأليل والمتماثلة.
في أحد النماذج؛ يكون الإنسولين عبارة عن عودة اتحاد جيني للإنسولين البشري بحسب Yo الموصوف في دستور الأدوية الأوروبي ودستور الأدوية الأمريكي.
في أحد النماذج؛ يكون الإنسولين عبارة عن نظير إنسولين.
التعبير "نظير إنسولين” يعني عودة اتحاد جيني للإنسولين التي تحتوي المتوالية الأولية له على
تعديل واحد على الأقل بالنسبة للمتوالية الأولية للإنسولين البشري.
في أحد النماذج؛ يتم اختيار نظير السولين من المجموعة التي تتكون من ليسبرو الإنسولين ¢((Humalog®) ٠ أسبارات الإنسولين (Novorapid® «Novolog®) وجلوليسين الإنسولين
-(Apidra®)
في أحد النماذج» يكون نظير الإنسولين عبارة عن ليسبرو الإنسولين (Humalog®)
_— \ _ في أحد النماذج» يكون نظير الإنسولين عبارة عن أسبارات الإنسولين (Novolog®) .(Novorapid® في أحد النماذج؛ يكون نظير الإنسولين عبارة عن جلوليسين الإنسولين (Apidra®) في أحد النماذج؛ يتسم الاستخدام باختيار المركب الأنيوني الذي به استبدال من مركبات أنيونية بها oo استبدال؛ في صورة معزولة أو في صورة خليط؛ التي تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل u يتراوح بين ١ وم ) ١ > لا < A ( من وحد ات سكاريد متطابقة أو مختافة متصلة بواسطة روابط جليكوسيد متطابقة أو مختلفة؛ يتم اختيار وحدات السكاريد المذكورة من مركبات هكسوز؛ في صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة؛ تتسم ob بها استبدال ب: أ) | مجموعة استبدال واحدة على الأقل لها الصيغة العامة tl m [AAl-a [RI ٠ الصيغة . تكون مجموعات الاستبدال متطابقة أو مختلفة عند وجود اثنين من مجموعات الاستبدال على الأقل؛ فيها: aay . الشق [AA] وحدة بنائية للحمض أميني؛ . يكون الشق —R1- Wd — ١ رابطة ومن ثم 8 - صفر وتكون الوحدة البنائية للحمض الأميني [AA متصلة مباشرةً بالسلسلة الرئيسية بواسطة © وظيفي؛ - - أو سلسلة أساسها كربون 2© إلى 015؛ ومن ثم =a ١؛ بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري من و5 ووظيفة حمض واحدة على الأقل قبل التفاعل مع الحمض الأميني؛ تُشكّل السلسلة المذكورة مع الوحدة البنائية ٠ للحمض الأميني —[AA] وظيفة أميد؛ وتتصل بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة F ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة استبدال محمولة بواسطة المادة المنتجة للشق -1]-,؛ اد
_ \ —_
٠ ا عبارة عن وظيفة مختارة من وظائف إيثرء استر وكربامات؛
٠ © عبارة عن وظيفة كربامات؛
m hd تساوي ١ أو إل
. درجة استبدال وحدات السكاريد؛ 3 [AAA [RIT 00 تكون أكبر فعلاً من صفر
0 وأقل من أو تساوي 7؛ صفر < ( < 6
(a وء اختياريًا؛ واحدة أو أكثر مجموعات الاستبدال -41؛
. المجموعة استبدال -1» تكون سلسلة أساسها كربون 2© إلى 015؛ التي بها استبدال
اختياري و/أو تشتمل على ذرة واحدة على ا لأقل غير متجانسة مختارة من 0 عياري من و5
ووظيفة حمض واحدة على الأقل في صورة ملح كاتيونات فلزات قلوية؛ السلسلة المذكورة تكون ٠ متصلة بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة AUF عن تفاعل بين هيدروكسيل وظيفة محمولة
بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة استبدال محمولة بواسطة المادة المنتجة لمجموعة
(R'1- الاستبدال
٠ 75 عبارة عن وظيفة إيثرء استر أو كربامات؛
Js تكون بين صفر و خحل صفر <ا R'1- درجة استبدال وحدات السكاريد 0 في ٠ و Ve
bd تكون Fy F ’ متطابقتين أو alia مختلفتين؛
٠ تكون F و6 متطابقتين أو مختلفتين؛
٠ + دأ
. -1' تكون مطابقة ل أو مختلفة عن —R1- «Yu تكون وظائف الحمض الحر المُكوّن للملح محمولة بواسطة de send) استبدال -1 في
صورة أملاح كاتيونات فلزات قلوية؛
اد
Ad —_ _ 0٠ يتم اختيار روابط الجليكوسيد المذكورة؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ من المجموعة التي تتكون من روابط جليكوسيد من نوع ) ١ ل ) 3 oY ) 3 10 ) 3 8 أو ) 3 16 في شكل هندسي ألفا أو بيتا . في أحد النماذج؛ يتسم الاستخدام باختيار مركب أنيوني به استبدال» في صورة معزولة أو في © صورة خليط؛ من مركبات أنيونية بها استبدال تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل U يتراوح بين أ و )0 > نا < (A من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة. متصلة بواسطة روابط جليكوسيد متطابقة أو مختلفة؛ يتم اختيار وحدات السكاريد المذكورة من مركبات هكسوز؛ في صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة؛ يتسم ب أ) بها استبدال عشوائي ب: ٠ مجموعة استبدال واحدة على الأقل لها الصيغة العامة |: [R1]- 2-[ظظ] 0 الصيغة . تكون مجموعات الاستبدال متطابقة أو مختلفة عند وجود اثنين من مجموعات الاستبدال على الأقل؛ فيها: يعطي الشق [AA] — وحدة بنائية للحمض أميني؛ يتم اختيار الحمض الأميني المذكور VO من المجموعة التي تتكون من فينيل آلانين؛ ألفا- ميثيل فينيل آلانين» =f داي هيدروكسي فينيل آلانين؛ تيروسين؛ Wl - ميثيل تيروسين؛ ©- ميثيل تيروسين؛ ألفا - فينيل جليسين؛ ؛ - هيدروكسي فينيل جليسين 5 0 51( هيدروكسي فينيل جليسين؛ وأملاح كاتيونات الفلزات القلوية منهاء المشتقات المذكورة تكون في التكوين المطلق ا أو 0 ؛ -[0/]- تتصل بالسلسلة الرئيسية للجزئ عن طريق ذراع وصل -1- أو تتصل مباشرةً ALLL الرئيسية بواسطة G وظيفي؛ رو -41- تكون: Wl _ رابطة ©؛ ومن ثم 8 - صفرء اد
_ _ - - أو سلسلة أساسها كربون 2© إلى 015؛ ومن ثم =a ١؛ بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري من و5 وتحمل وظيفة حمض واحدة على الأقل قبل التفاعل مع الحمض الأميني؛ تُشكّل السلسلة المذكورة مع الوحدة البنائية للحمض الأميني -[//]- رابطة أميد؛ وتتصل بسلسلة السكاريد الرئيسية بواسطة وظيفة ] © ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة محمولة بواسطة المادة المنتجة ل (RT F . عبارة عن وظيفة yl استر أو كربامات؛ G عبارة عن وظيفة كربامات؛ m hd تساوي ١ أو إل ٠ درجة استبدال» في -[81] [AAA 0 تكون أكبر فعلاً من صفر وأقل من أو تساوي 6؛ صفر > J > 1 و؛ اختياريّاء > واحدة أو أكثر مجموعات الاستبدال -1'] ٠ -41 تكون عبارة عن سلسلة أساسها كربون C2 إلى «C15 بها استبدال اختياري Ss Vo تشتمل على ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة Jig) 0؛ عياري من و5) وتحمل وظيفة حمض واحدة على الأقل في صورة ملح كاتيونات فلزات قلوية؛ السلسلة المذكورة تكون متصلة بسلسلة السكاريد الرئيسية عن طريق وظيفة F ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة محمولة بواسطة المادة المنتجة ل -1'؛ OF . عبارة عن وظيفة iy استر أو كربامات؛ Yo درجة استبدالء؛ a في R'1- تكون بين صفر و حل صفر >> خحل و . -841- تكون مطابقة ل أو مختلفة عن (R1- ٠ تكون © Fy متطابقتين أو مختلفتين؛ اد
اج ¢— bd تكون F ’ و متطابقتين أو 14 مختلفتين؛ . تتخذ وظائف الحمض الحر المُكوّن للملح صورة أملاح كاتيونات فلزات قلوية؛ ب) يتم اختيار روابط الجليكوسيد المذكورة؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ من المجموعة التي تتكون من روابط جليكوسيد من نوع ) Ye ل ) 3 oY ) 3 10 ) 3 8 أو ) 3 o 16 في شكل هندسي ألفا أو بيتاء Axi (z في أحد النماذج؛ m تساوي A في أحد oz lal) تكون -41ا و-41؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ عبارة عن سلسلة أساسها كربون Cl إلى C8 . 0٠ في أحد النماذج؛ تكون -41ا و-41؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ عبارة عن سلسلة أساسها كربون 61 إلى 64 . في أحد النماذج؛ تكون -41ا و-41؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛ عبارة عن سلسلة أساسها كربون 61 إلى 62 . من المعروف للأشخاص الماهرين في الفن أن تأخير تأثير الإنسولين يعتمد على تركيز الإنسولين. has 5 توثيق قيم تأخير التأثير عند تركيز ٠٠١ وحدة دولية/ Je يتراوح تأخير تأثير الصيغ "العادية" للإنسولين البشري في السوق التي يبلغ تركيزها 0١0 ميكرو مولار ٠٠١( وحدة دولية/ (Uo بين ٠ © و90 دقيقة وينتهي تأثيرها في فترة تتراوح بين حوالي Yo إلى £Y دقيقة في الشخص. يتراوح وقت الوصول إلى أقصى تركيز إنسولين في الدم بين Vo و١٠8١ دقيقة في الشخص. Y ٠ يتراوح تأخير تأثير الصيغ السريعة لنظائر الإنسولين في السوق التي يبلغ تركيزها LN 1 ميكرو مولار ٠٠١( وحدة دولية/ مل) بين Te ٠ دقيقة و ينتهي تأثيرها في فترة تتراوح بين حوالي CAS
h —_ _ ١.٠6 دقيقة في الشخص . يتراوح وقت الوصول إلى أقصى تركيز إنسولين في الدم بين Oa و 4 دقيقة في 4 لشخصر 0 يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة إنسولين بشري يتراوح تركيز الإنسولين فيه بين 746 و7066 ميكرو مولار )£0 و0٠0٠ وحدة دولية/ مل)؛ والذي يقل فيه AL تأثيره في الفرد مقارنة © بالصيغة المرجعية عند تركيز الإنسولين نفسه في ظل غياب مركب أنيوني به استبدال ومركب متعدّد الأنيونات؛ andy باشتماله على )١( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح» 5 )7( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. أ في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة إنسولين بشري يتراوح تركيز الإنسولين فيه يتراوح بين Ten و١١ ميكرو مولار ٠٠١( و١٠7٠ وحدة دولية/ (Je والذي يقل فيه تأخر تأثيره في DA مقارنة بالصيغة المرجعية عند تركيز الإنسولين نفسه في ظل غياب مركب أنيوني به استبدال ومركب متعدّد الأنيونات؛ يتسم باشتماله على )١( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب ١ أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح» و(؟) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة إنسولين بشري يبلغ تركيز الإنسولين فيه 606 ميكرو ٠ ) se Yo وحدة دولية/ مل)؛ والذي يقل فيه تأخر تأثيره في الفرد عن Te دقيقة يتسم باشتماله على )١( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال» يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح» و(7) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. اد
في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة إنسولين بشري يبلغ تركيز الإنسولين فيه ٠١٠١ ميكرو مولار ) Bas, Yoo دولية/ مل) التي يقل تأخير تأثيرها في الشخص بنسبة 9/6٠٠ على الأقل مقارنة بصيغةٌ الإنسولين البشري عند التركيز نفسه ) Yoo وحدة دولية/ (Je وفي Ja غياب ° كب أنيونى به استبدال ومركب alate الأنيونات؛ يتسم باشتماله )١ خطوة إضافة ١ مركب أنيوني ب بدال ومركب نيوا يتسم ب ) 1 الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح؛ و(7) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب dete الأنيونات واحد على الأقل. أ في أحد النماذ id يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة إنسولين بشري يبلغ تركيز الإنسولين فيه 8086 ميكرو مولار Yor) وحدة دولية/ مل)؛ التي يقل تأخير تأثيرها في الشخص بنسبة 96٠١0 على ا لأقل مقارنة بصيغةٌ | لإنسولين البشري عند التركيز نفسه ) Yoo وحدة دولية/ Je ( وفي Ja غياب كب أنيونى به استبدال ومركب alate الأنيونات؛ يتسم باشتماله )١ خطوة إضافة ١ مركب أنيوني ب بدال ومركب نيوا يتسم ب 1 ١5 الصيغة المذكورة مركب أنيونى واحد الأقل به استيدال» يشتمل المركب المذ 2 كورة مركب أنيوني وا : بدال؛ ب ب المذكور مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح؛ و(7) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب dete الأنيونات واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. Yo يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة إنسولين بشري يبلغ تركيز الإنسولين فيه 764060 ميكرو مولار ) ف وحدة دولية/ مل) التي يقل تأخير تأثيرها في الشخص بنسبة 9/6٠٠ على الأقل مقارنة بصيغةٌ الإنسولين البشري عند التركيز نفسه ) ف وحدة دولية/ (Je وفي Ja غياب كب أنبوني, به Ahad كب متعدّد الأنبونات» بتسم باشة )١ خطوة إضافة مركب أنيوني به استبدال AS pes الأنيونات؛ يتسم باشتماله إضافة ) الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على CAL
A —_ _ مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال A330 للملح» و(7) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. © يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة إنسولين بشري يبلغ تركيز الإنسولين فيه Yoon ميكرو مولار )00 وحدة دولية/ (de التي يقل تأخير تأثيرها في الشخص بنسبة 96٠١0 على الأقل مقارنة بصيغة الإنسولين البشري عند التركيز نفسه )000 وحدة دولية/ (Je وفي ظل غياب مركب أنيوني به استبدال ومركب diate الأنيونات؛ يتسم باشتماله على )١( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على ٠ مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال A330 للملح» و(7) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. يتم تكوين الاختراع في تحضير صيغةٌ إنسولين بشري day yon ؛ يتسم باشتماله على ) ١ ( خطوة Vo إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال A330 للملح» و(7) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. Ys يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة إنسولين بشري بتركيز يبلغ Tee ميكرو مولار ٠٠١( وحدة دولية/ (Ue والذي يقل فيه تأخر تأثيره في الفرد عن ٠١ دقيقة؛ Jad) أقل من £0 دقيقة ويُفضّل أكثر أقل من ٠ ؟ دقيقة؛ يتسم باشتماله على )١( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل اد
q —_ _ وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال A385 للملح؛ و(7) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. يتعلق الاختراع Und بطريقة لتحضير صيغة نظير إنسولين يتراوح تركيز الإنسولين فيه بين 746 Teeny 5 ميكرو مولار )80 و0٠0٠ وحدة دولية/ (Je والذي يقل فيه AL تأثيره في الفرد مقارنة بالصيغة المرجعية عند تركيز الإنسولين نفسه في ظل غياب مركب أنيوني به استبدال ومركب متعدّد الأنيونات؛ andy باشتماله على )١( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح» و(») خطوة إضافة إلى ٠ الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة نظير إنسولين يتراوح تركيز الإنسولين فيه بين 706 و١١٠١ ميكرو مولار ٠٠١( و00٠٠ وحدة دولية/ مل)؛ والذي يقل فيه تأخر تأثيره في الفرد مقارنة بالصيغة المرجعية عند تركيز نظير الإنسولين نفسه في ظل غياب مركب أنيوني به استبدال 5 of V0 مركب متعدّد الأنيونات؛ يتسم باشتماله على )١( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح» و(7) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. Yo يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة نظير إنسولين يبلغ تركيز الإنسولين فيه 60 ميكرو مول/ل ) ٠ وحدة دولية/ مل) والذي يقل فيه تأخر تأثيره في الفرد عن ٠١ دقيقة يتسم باشتماله على )١( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال» يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل CRSA
_ Qo =
الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح» و(7) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب
متعدّد الأنيونات واحد على الأقل.
في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية.
يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة نظير إنسولين يبلغ تركيز الإنسولين فيه ٠١٠١ o ميكرو مولار ) Yoo وحدة دولية/ مل) التي يقل تأخير تأثيرها في الشخص بنسبة 9/6٠٠ على
الأقل مقارنة بصيغة نظير الإنسولين البشري في ظل غياب مركب أنيوني به استبدال ومركب
متعدّد الأنيونات؛ يتسم باشتماله على(١) خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد
على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال
جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح» 5 )7( خطوة إضافة إلى
٠ الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية. يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة نظير إنسولين يبلغ تركيز الإنسولين فيه 8086 ميكرو مولار Yor) وحدة دولية/ مل)؛ التي يقل تأخير تأثيرها في الشخص بنسبة 96٠١0 على الأقل مقارنة بصيغة نظير الإنسولين البشري في ظل غياب مركب أنيوني به استبدال ومركب
aie VO الأنيونات؛ يتسم باشتماله على )١( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوّنة للملح» 5 )7( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية.
764060 يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة نظير إنسولين يبلغ تركيز الإنسولين فيه ٠ على 9/6٠٠ ميكرو مولار ) ف وحدة دولية/ مل) التي يقل تأخير تأثيرها في الشخص بنسبة الأقل مقارنة بصيغة نظير الإنسولين البشري في ظل غياب مركب أنيوني به استبدال ومركب خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد )١( باشتماله على andy متعدّد الأنيونات؛ على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال
CRSA
_— \ جم
جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال A350 للملح» 5 )¥( خطوة إضافة إلى
الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل.
في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية.
يتعلق الاختراع أيضًا بطريقة لتحضير صيغة نظير إنسولين يبلغ تركيز الإنسولين فيه Yoon
© ميكرو مولار )00 وحدة دولية/ مل)؛ التي يقل تأخير تأثيرها في الشخص بنسبة 96٠0 على
الأقل مقارنة بصيغة نظير الإنسولين البشري في ظل غياب مركب أنيوني به استبدال ومركب
متعدّد الأنيونات» andy باشتماله على )١( خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد
على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال
جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي ليس بها استبدال مُكوٌّنة للملح» و(7) خطوة إضافة إلى ٠ الصيغة المذكورة مركب متعدّد الأنيونات واحد على الأقل.
في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية.
يتم تكوين الاختراع في تحضير صيغة نظير الإنسولين السريعة aa والذي يتسم باشتماله على
خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب أنيوني واحد على الأقل به استبدال؛ يشتمل المركب
المذكور على مجموعات كربوكسيل وظيفية بها استبدال جزئي؛ مجموعات كربوكسيل الوظيفية التي Vo ليس بها استبدال BEE للملح.
في أحد النماذج؛ يشتمل التحضير Wal على خطوة إضافة إلى الصيغة المذكورة مركب متعدّد
الأنيونات واحد على الأقل.
في أحد النماذج؛ يتخذ الإنسولين صورة نظائر سداسية.
في أحد النماذج؛ يتم اختيار نظير السولين من المجموعة التي تتكون من ليسبرو الإنسولين ¢((Humalog®) ٠ أسبارات الإنسولين (Novorapid® «Novolog®) وجلوليسين الإنسولين
-(Apidra®)
في أحد النماذج؛ يكون نظير الإنسولين عبارة عن ليسبرو الإنسولين (Humalog®)
اد
— \ جم في أحد النماذج» يكون نظير الإنسولين عبارة عن أسبارات الإنسولين (Novolog®) .(Novorapid® في أحد النماذج؛ يكون نظير الإنسولين عبارة عن جلوليسين الإنسولين (APIdra®) في أحد النماذج؛ يكون الإنسولين عبارة عن عودة اتحاد جيني للإنسولين البشري بحسب 0 الموصوف في دستور الأدوية الأوروبي ودستور الأدوية الأمريكي. في أحد النماذج؛ يكون الإنسولين عبارة عن نظير إنسولين مختار من المجموعة التي تتكون من ليسبرو الإنسولين «(Humalog®) أسبارات الإنسولين (Novorapid® (Novolog®) وجلوليسين الإنسولين (APIdra®) علاوة على ذلك يمكن تحضير التركيبة ببساطة عن طريق خلط محلول مائي من الإنسولين ٠ البشري أو نظير الإنسولين ومحلول مائي من مركب أنيوني به استبدال في صورة خليط مع مركب متعدّد الأنيونات .polyanionic في أحد النماذج» يمكن تحضير التركيبة ببساطة عن طريق خلط محلول Sle من الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين؛ ومحلول مائي من مركب أنيوني به استبدال ومركب متعدّد الأنيونات في محلول أو في صورة dine بالتجميد Jyophilizate Vo في أحد النماذج؛ يمكن تحضير التركيبة ببساطة عن طريق خلط محلول Sle من الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين» مركب أنيوني به استبدال في صورة مجقفة بالتجميد ومركب Nie أ لأنيونات في محلول أو في صورة محففة بالتجميد . (Jail أن تكون التركيبة المذكورة في صورة محلول يمكن حقنه. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين بين 756 Tove ميكرو مولار gr) Yo إلى Ou وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين بين 606 و0٠00" ميكرو مولار ل ١ إلى Own وحدة دولية/ مل).
-." جم في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين بين 60٠١ و7500 ميكرو مولار ل ١ إلى ف وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين بين 60٠١٠ و800٠ ميكرو مولار ل ١ إلى You وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ aly تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين بين 100 و١٠7١ ميكرو مولار ل ١ إلى .7 وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين 60١٠ ميكرو مولار ٠٠١( وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين ١7٠١ ميكرو مولار You) Yo وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يمكن خفض تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين 260٠0 ميكرو مولار ٠٠١ وحدة دولية/ مل) بواسطة التخفيف البسيط؛ تحديدًا للتطبيقات الخاصة بالأطفال الرضع. في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين ١8060 ميكرو مولار Yoo) وحدة دولية/ مل). ٠ في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين 74050 ميكرو ov) Moe وحدة دولية/ مل). في أحد النماذج؛ يبلغ تركيز الإنسولين البشري أو نظير الإنسولين 7006 ميكرو مولار (500 وحدة دولية/ مل). يتعلق الاختراع Way بصيغة صيدلانية وفقًا للاختراع؛ تتسم بالحصول Lele بواسطة التجفيف Yo و/أو التجفيف بالتجميد. في أحد النماذج؛ تشتمل Wal التركيبات وفقًا للاختراع على إضافة أملاح الزنك بتركيز يتراوح بين صفر و0١٠5 ميكرو مولار.
_ جم في أحد oz sla) تشتمل أيضنًا التركيبات وفقًا للاختراع على إضافة أملاح الزنك بتركيز يتراوح بين صفر و١٠ ميكرو مولار. في أحد النماذج؛ تشتمل Wal التركيبات وفقًا للاختراع على إضافة أملاح الزنك بتركيز يتراوح بين صفر و00٠٠ ميكرو مولار. 0 في أحد النماذج؛ تشتمل التركيبات وفقًا للاختراع على محاليل منظمة تتراوح بين صفر و١٠٠ مللي مولارء يُفضَّلَ بين صفر و٠5 مللي مولار أو بين ١5 و50 مللي مولار. في أحد النماذج؛ يكون المحلول المنظم عبارة عن تريس. في أحد النماذج؛ التركيبات Ey للاختراع تشتمل Wal على مواد حافظة. في أحد النماذج؛ يتم اختيار المواد الحافظة من المجموعة التي تتكون من 77-كريسول وفينول؛ ٠ منفردين أو في صورة خليط. في أحد النماذج؛ يتراوح تركيز المواد الحافظة بين ٠١ و0 مللي مولار. في أحد النماذج؛ يتراوح تركيز المواد الحافظة بين ٠١ و40 Ale مولار. التركيبات وفقًا للاختراع يمكن Wal أن تشتمل على إضافات مضافة Jie عوامل تقوية؛ على سبيل المثال جليسيرول glycerol ؛ كلوريد صوديوم sodium chloride (NaCl) مانيتول mannitol Vo وجليسين glycine . التركيبات Gay للاختراع يمكن أيضنًا أن تشتمل على إضافات وفقًا لدستور الأدوية؛ على سبيل المثال مُخفّضات توتر سطحي؛ على سبيل المثال بولي سوربات polysorbate . التركيبات وفقًا للاختراع يمكن Wal أن تشتمل على أي سواغ وفقًا لدستور الأدوية متوافق مع مركبات الإنسولين المستخدمة عند التركيزات العاملة. Ye. في حالة الإطلاق الموضعي والنظامي 3 تتمثل طرق الإعطا عِ في الإعطا عبر الوريد intravenous ¢ تحث الجلد subcutaneous ؛ أو الحقن العضلي intradermal أو iN .intramuscular CRA
تتمثل طرق الإعطاء أيضًا في عبر calall عن طريق الفم oral ؛ والأنف nasal والمهبل vaginal ؛ بصري ocular ؛ و عن طريق الفم عن طريق الرئة pulmonary . يتعلق الاختراع أيضًا باستخدام تركيبة By للاختراع لصياغة محلول من إنسولين بشري أو نظير إنسولين بتركيز يبلغ ٠٠١ وحدة دولية/ مل لاستخدامه في مضخات الإنسولين الممكن زراعتها أو oo تقلها . يتعلق الاختراع Way باستخدام تركيبة وفقًا للاختراع لصياغة محلول من إنسولين بشري أو نظير إنسولين بتركيز يبلغ Yor وحدة دولية/ مل لاستخدامه في مضخات الإنسولين الممكن زراعتها أو نقلها . يتعلق الاختراع أيضًا بمركب أنيوني به استبدال» في صورة معزولة أو في صورة خليط؛ مختار من Yo مركبات أنيونية بها استبدال تتكون من سلسلة سكاريد رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل U يتراوح بين ١ و8 ١( < ل (A> من وحدات سكاريد متطابقة أو مختلفة؛. متصلة بواسطة روابط جليكوسيد متطابقة أو مختلفة؛ يتم اختيار وحدات السكاريد المذكورة من مركبات هكسوز؛ في صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة تتسم بأن بها استبدال ب: أ) | مجموعة استبدال واحدة على الأقل لها الصيغة العامة tl ٠ [AAl-a [RIF Vo الصيغة . تكون مجموعات الاستبدال متطابقة أو مختلفة عند وجود اثنين من مجموعات الاستبدال على الأقل؛ فيها: . يعطي الشق [AA] وحدة بنائية للحمض أميني؛ . يكون الشق -41]-: Yo — لما رابطة ومن ثم 8 - صفر والوحدة البنائية للحمض الأميني is —[AAl- متصلة ile بالسلسلة الرئيسية بواسطة © وظيفي؛ اد
h —_ جم — أو سلسلة أساسها كربون C2 إلى «C15 ومن ثم =a ١؛ بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري من و5 ووظيفة حمض واحدة على الأقل قبل التفاعل مع الحمض الأميني؛ تُشكّل السلسلة المذكورة مع الوحدة البنائية للحمض الأميني -[//]- وظيفة أميد؛ وتتصل بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة " ناتجة عن © تفاعل بين هيدروكسيل وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة استبدال محمولة بواسطة المادة المنتجة للشق -1]-,؛ F ٠ عبارة عن وظيفة مختارة من وظائف «gif استر وكربامات؛ ٠ 6 عبارة عن وظيفة كربامات؛ m ٠ تساوي ١ أو ب cy. درجة استبدال وحدات السكاريد؛ زي في [AAA [RIT 00 تكون أكبر فعلاً من صفر وأقل من أو تساوي 7؛ صفر < ( < 6 (a وء اختياريًا؛ واحدة أو أكثر مجموعات الاستبدال -41؛ . المجموعة استبدال -1» تكون سلسلة أساسها كربون 2© إلى 015؛ التي بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على ذرة واحدة على ا لأقل غير متجانسة مختارة من 0 عياري من و5 VO ووظيفة حمض واحدة على الأقل في صورة ملح كاتيونات فلزات قلوية؛ السلسلة المذكورة تكون متصلة بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة F ناتجةة عن تفاعل بين هيدروكسيل وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة استبدال محمولة بواسطة المادة المنتجة لمجموعة الاستبدال R'1- TF ٠ عبارة عن وظيفة Of) استر أو كربامات؛ درجة استبدال وحدات السكاريد؛ أ في - A) 41 تكون بين صفر و حل صفر >> خحل و bd تكون Fy F ’ متطابقتين أو alia مختلفتين ¢ ٠ تكون F و6 متطابقتين أو مختلفتين؛ اد
— 7 جم ٠ + 3 ٠ -8'1 تكون مطابقة ل أو مختلفة عن —R1- . تتخذ وظائف الحمض الحر المُكوّن للملح محمولة بواسطة المجموعة استبدال R'1- صورة أملاح كاتيونات فلزات قلوية؛ 0 * يتم اختيار روابط الجليكوسيد المذكورة؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو cline من المجموعة التي تتكون من روابط جليكوسيد من نوع ) Yo ل ) 3 6١ ) 3 (Y 3 ) 3 (Y 6 ( أو ) 3 16 في شكل هندسي ألفا أو بيتا . في الصيغة المذكورة أعلاه؛ يكون للصور المختلفة القيم المذكورة أعلاه. يمكن الحصول على المركبات الأنيونية التي بها استبدال وفقًا للاختراع عن طريق التطعيم ٠ العشوائي لمجموعات الاستبدال على سلسلة السكاريد الرئيسية. في أحد النماذج؛ تتسم المركبات الأنيونية التي بها استبدال المختارة من المركبات الأنيونية التي بها استبدال بمجموعات الاستبدال التي لها الصيغة | أو ١١ بإمكانية الحصول عليها عن طريق تطعيم مجموعات الاستبدال في مواقع دقيقة على وحدات السكاريد عن طريق عملية تتضمن خطوات حماية/ إزالة حماية مجموعات الكحول أو الحمض الكربوكسيلي المحمولة طبيعيًا بواسطة السلسلة Ve الرئيسية. تؤدي هذه الاستراتيجية إلى تطعيم انتقائي » Ua good التطعيم الإنتقائي للمناطق لمجموعات الاستبدال على السلسلة الرئيسية. تتضمن مجموعات الحماية؛. على سبيل المثال لا الحصرء؛ تلك الموصوفة في الطلب : Wuts, P.G.M. et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis ( ٠ 2007(
A — جم يمكن الحصول على سلسلة السكاريد الرئيسية بواسطة تحلل البولي سكاريد ذو الوزن الجزيئي العالي. تتضمن طرق التحلل؛ على سبيل المثال لا الحصرء التحلل الكيميائي chemical degradation و/أو التحلل الإنزيمي enzymatic degradation . يمكن أيضًا الحصول على سلسلة السكاريد الرئيسية بواسطة تكوين روابط جليكوسيد بين جزيئات 0 المونوسكاريد أو الأوليجوسكاريد باستخدام استراتيجية الإقران الكيميائي أو الإنزيمي. تتضمن استراتيجيات الإقران تلك الموصوفة في الطلب ( Smooth, J.T. et al., Advances in (Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2009, 62, 162-236 وفي الطلب Lindhorst, T.K., Essentials of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry ) 157-9 ,2007). يمكن إجراء تفاعلات الإقران في محلول أو على دعامة صلبة solid .support ٠١ يمكن أن تحمل جزيئات السكاريد قبل الإقران مجموعات الاستبدال محل الاهتمام و/أو يمكن توظيفها بمجرد الإقران مع بعضها؛ بشكل عشوائي أو بشكل إنتقائي للمنطقة. وبالتالي » على سبيل (JEN يمكن الحصول على المركبات Ey للاختراع وفقًا لإحدى العمليات التالية: Vo « التطعيم العشوائي بمجموعات الاستبدال على سلسلة السكاريد الرئيسية « | واحدة أو أكثر من خطوات المعالجة بالجليكوسيل glycosylation بين جزيئات المونوسكاريد monosaccharide أو الأوليجوسكاريد oligosaccharide التي تحمل مجموعات الاستبدال « واحدة أو أكثر من خطوات المعالجة بالجليكوسيل بين واحدة أو أكثر جزيئات المونوسكاريد ٠ أو الأوليجوسكاريد تحمل مجموعات الاستيدال وواحدة أو أكثر جزيئات المونوسكاريد أو الأوليجوسكاريد CAS
q —_ جم wm واحدة أو أكثر خطوات إدخال مجموعات حماية على الكحولات alcohols أو الأحماض المحمولة طبيعيًا بواسطة سلسلة السكاريد الرئيسية؛ متبوعًا بواحد أو أكثر من تفاعلات تطعيم مجموعة الاستبدال وأخيرًا خطوة إزالة مجموعات الحماية « | واحدة أو أكثر من خطوات المعالجة بالجليكوسيل بين واحدة أو أكثر جزيئات المونوسكاريد © أو الأوليجوسكاريد التي تحمل مجموعات الحماية على الكحولات أو الأحماض المحمولة طبيعيًا بواسطة سلسلة السكاريد الرئيسية؛ واحدة أو أكثر من خطوات تطعيم مجموعات الاستبدال على ALLY الرئيسية المتحصل عليها؛ ومن ثم خطوة إزالة مجموعات الحماية mw واحدة أو أكثر من خطوات المعالجة بالجليكوسيل بين واحدة أو أكثر جزيئات المونوسكاريد أو الأوليجوسكاريد تحمل مجموعات الحماية على الكحولات أو الأحماض المحمولة Grub بواسطة Ys سلسلة السكاريد الرئيسية؛ وواحدة أو أكثر جزيئات المونوسكاريد أو الأوليجوسكاريد؛ واحدة أو أكثر من خطوات تطعيم مجموعة استبدال ومن ثم خطوة إزالة مجموعات الحماية. المركبات وفقًا للاختراع؛ المعزولة أو في صورة cali يمكن فصلها و/أو تنقيتها بطرق متنوعة؛ خصوصًا بعد الحصول عليها عن طريق العمليات الموصوفة أعلاه. يمكن تحديدًا ذكر طرق الاستشراب» La pad الطرق "التحضيرية" مثل: Vo « الكروماتوجراف الومضي؛ خصوصًا على السيليكا silica ؛ و m الكروماتوجراف مثل الكروماتوجراف السائل عالي الأداء (HPLC) حطونط performance liquid chromatography « تحديدًا sh عكسي (RP) 161781586 00856 - الكروماتوجراف مثل الكروماتوجراف السائل عالي الأداء (HPLC) يمكن أيضنًا استخدام طرق الترسيب الانتقائي. ٠ ”تم توضيح الاختراع بالأمثلة التالية. الأمثلة : اد
_ h «= تم عرض الأمثلة .١ تم عرض بنيات المركبات الأنيونية التي بها استبدال وفقًا للاختراع في جدول .7 المقابلة لبنيات البولى السكاريد فى جدول مركبات أنيونية بها استبدال AA m [AAl-a ]81[- (Rl با - - استبدال ie sana استبدال ie gana سلسلة السكاريد J مركب [R1]a—[AA]m - 1 ص A Ona Rp ً ٠١| AE ١ ! i zd 0 إْ 8 a vy ow تج ~~" لت : ONa se ha bom 1 دأ Y
TC Y 00 ] 0 :
P oH ft ا | 7٠ y 2768 N J ; ONa 3 ل مهيح ته , , 8 H 0 ما 1 إْ 0
H 8 4 a 1 a 1 ب 1 An ty 1 ', ¢
TY oe ! ad اللاي عي لت ! - ١ i | اه vo 7 i. a w= oe an ليس Jn [nine TH ! 0 لأسي اا لحي ايا اليا ّ = Yo 0 2 ae ona ! ONa Lie be how vv, 1 vv, 1 “
Lo 5 حر -
_ h \ —_ را ال ها دا لآ : : ض v 186060 2 لمعيه تت كد o Se : اه lo ىر 9 سح ~~ EN ona | الحرضهةة | YY 1 'ْ 2 26 o ٠ 0 ا ا .
YO ee | on | mmr |) i ص25 ب o ٠ 9 ا حصب i. oe ot Con وها ما ٠ A LJ ١ ٠ 1 ٍّ إٍْ ١١ AY
AL مس 8
SN 8 8 -
Long ho 1 A vy © ١ 1 ١١ ا 3 YT EN re
A A ee أ YO
H NH 0 1 ١ جدول AB الأمثلة المضادة للبولى سكاريد i cas i cans متوسط all J الأمثلة ا لمضادة - Jat | RT للبولى سكاريد السكاريد أوزن الكتلة | استبدال [R1]a- المولية [AAIm (كجم/مول) AB5: R=H, R’1-[Rl]a-,AB4 (AB3 (AB2 1ق aku الأمثلة المضادة للبولى رطخ
— \ أ — 1م 1 ال 0 ( Ye 7 Ona ONa py > 2) ’ ’ 8 NY rors" © 0 pi 8 ٠ ٠ 0 8 2م i , 1¢ ١ , ١ ام 5 ONa - "~~ ROgg~ OR :© > 8 0 حير H 0 ٠ ٠ ١# | بحص * مر لب OR مومع NY 8 0 ٠ 0 ٠ ٠ 0 ona ١ ١ Ny JE] Vv) | 4 ملالا NY ROR OR ~ 8 0 الس ٠ ٠ 0 | 8 ona | © SNe +, ,¢0 | 5 مارح NY 800 OR 3 0 جدول " هط ١ مركب a مالتو ترايوز ميتيل كربوكسيلات صوديوم Sodium maltotriosemethylcarboxylate المُفعّل ب - فينيل الانينات صوديوم phenylalaninate إلى A جم VET) ملي مول من وظائف هيدروكسيل (hydroxyl functions من مالتو ترايوز (CarboSynth) maltotriose © مذابة في ماء عند 15 درجة مئوية تمت إضافة 6,1 جم V1) ملي مول) من بوروهيدريد صوديوم borohydride 50007. بعد التحريك لمدة ١ دقيقة؛ تمت إضافة YA جم YYA) ملي مول) من أسيتات كلورو صوديوم .sodium chloroacetate إلى المحلول المذكور؛ تم بالتقطير إضافة YE مل من ١٠عياري من YE) NaOH ملي (Use ومن ثم تسخين الخيلط عند TO درجة مئوية لمدة 0 دقيقة. VT جم VET) ملي مول) من ثم تمت ٠ إضافة أسيتات كلورو صوديوم إلى وسط التفاعل؛ إلى جانب الإضافة بالتقطير ل VE مل من ٠عياري من هيدروكسيد الصوديم V¢) Sodium Hydroxide (NaOH) ملي مول). بعد CR
ا التسخين لمدة ١ ساعة؛ تم تخفيف الخليط بالماء؛ معادلته بحمض أسيتيك acetic acid ومن ثم تنقيته بالترشيح BLN على غشاء وزنه ١ كيلو دالتون مقابل ماء. يتم تحديد تركيز الجزيئات للمحلول النهائي على المستخلص الجاف؛ ومن ثم يتم إجراء فحص الحمض/القاعدة في خليط ٠ (حجم/ حجم) من ماء/ أسيتون acetone لتحديد درجة الاستبدال بميثيل كربوكسيلات .methylcarboxylate © وففًا لل ستخلاص الجاف: [مركب] = 7,١ مجم/ جم FER لفحص الحمض/ القاعدة؛ تبلغ درجة الاستبدال بميثيل كربوكسيلات JY, To وحدة سكاريد. ثم تحويل محلول مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم sodium maltotriosemethylcarboxylate إلى حمض على راتنج بوروليت (أنيوني) Purolite resin (a nion ic) Yo للحصسول على حمض مالتو ترايوز ميثتيل كربوكسيلي maltotriosemethylcarboxylic « والذي من ثم يتم تجفيفه بالتبريد لمدة YA ساعة. تتم إذابة ٠١ جم من حمض مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلي TF) ملي مول من وظائف حمض ميثيل كربوكسيلي methylcarboxylic acid functions ) في gla ميثيل فورمايد DMF) ( 06 ومن ثم تبريده إلى صفر درجة مئوية. يتم تحضير خليط من إيثيل فينيل ١٠ الانينات «ethyl phenylalaninate ملح هيدروكلوريد YA «ax AY) hydrochloride ملي مول) في DMF تمت إضافة VA جم من تراي Jy) أمين YA) triethylamine ملي مول) إلى الخليط المذكور. من ثم تمت إضافة محلول من =N ميثيل مياميد (NMM) - الإ0081-لا maleimide (1,7 جم؛ TY ملي مول) ومن ايثيل كلورو فورمات Chloroformate ji.) TY cpa T,A)ethyl ester EtOCOCI ملي مول) إلى الخليط عند صفر درجة مئوية. من ثم ٠ تتم إضافة محلول Ji) فينيل آلانينات phenylalaninate ويتم تحريك الخليط عند ٠١ درجة مثوية. تمت إضافة محلول إميدازول imidazole مائي ومن ثم تسخين الخيلط إلى Ve درجة مئوية. يتم تخفيف الوسيط بالماء والحصول على المحلول ومن ثم تنقيته بالترشيح الفائق على غشاء غشاء بولي ايثير سلفون polyethersulfone (PES) وزنه ١ كيلو دالتون مقابل ١١ عياري من هيدروكسيد الصوديوم Sodium Hydroxide (NaOH) « 960,9 كلوريد CAS
الصوديوم sodium chloride وماء. يتم تحديد تركيز الجزيئات للمحلول النهائي على المستخلص الجاف. يتم تجفيف عينة محلول بالتجميد وتحليلها بواسطة NMR 171 في اكسيد ديتريوم Deuterium oxide لتحديد درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات المُفعّلة باستخدام 1- فينيل آلانينات صوديوم sodium L-phenylalaninate . Ey 0 للاستخلاص الجاف: [مركب YO, = ]١ مجم/ جم andl 3a, الحمض/ القاعدة تبلغ درجة | لاستبد ال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم ١,159 sodium methylcarboxylates لكل وحدة سكاريد. وفقًا ل NMR 111: تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات methylcarboxylates المُفْعَلَةُ باستخدام -L فينيل الانينات صوديوم ٠ لكل bag سكاريد . WY AA Ye مركب :١ مالتو ترايوز Jie كربوكسيلات صوديوم Sodium maltotriosemethylcarboxylate المُفعّلة باستخدام —L فينيل آلانينات صوديوم عن طريق عملية شبيهة بتلك المستخدمة في تحضير مركب ١؛ تم الحصول على صوديوم مالتو ترايوز كربوكسيلات sodium maltotriosecarboxylate المُفعّلة باستخدام —L فينيل آلانينات صوديوم. وفقًا anil الحمض/ ac lal) تبلغ ian الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات Vo صوديوم ٠١ لكل وحدة سكاريد. Gy للاستخلاص الجاف: [مركب ٠0,7 = ]١ مجم/ جم وفقًا ل NMR 111: تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات المُفعّلة باستخدام —L فينيل الانينات صوديوم 0,15 لكل وحدة سكاريد. TV AA مركب ؟: مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم المُفغّلة باستخدام 1- فينيل آلانينات Yo صوديوم عن طريق عملية شبيهة بتلك المستخدمة في تحضير مركب 2b) الحصول على صوديوم مالتو ترايوز كربوكسيلات المُفْخْلَةُ باستخد a صوديوم L -فينيل الانينات .
اج h _ وفقًا لفحص الحمض/ القاعدة؛ تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم GET لكل وحدة سكاريد. Gy للاستخلاص الجاف: [مركب ©] = VY مجم/ جم الانينات صوديوم 7 لكل وحدة سكاريد.
AA ؛. مركب tf مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم المُفعّلة باستخدام - فينيل آلانينات صوديوم عن طريق عملية شبيهة بتلك المستخدمة في تحضير مركب ١ء يتم الحصول على صوديوم مالتو ترايوز كربوكسيلات Akad) باستخدام صوديوم LL فينيل آلانينات.
٠,75 لفحص الحمض/ القاعدة؛ تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم Ea, ٠ لكل وحدة سكاريد. مجم/ جم 7,١ = ]4 وفقًا للاستخلاص الجاف: [مركب فينيل -L a تبلغ درجة أ لاستيد ال بمركبات ميثيل كربوكسيلات المُفْعَلَةُ باستخد :1H NMR وفقًا ل وحدة سكاريد. Je الانينات صوديوم
AA ١ د. مركب #: مالتو ترايوز Jie كربوكسيلات صوديوم المُفْخْلَةُ باستخدام -٠ فينيل الانينات صوديوم عن طريق عملية شبيهة بتلك المستخدمة في تحضير مركب ١ يتم الحصول على مالتو ترايوز Ff Q 1 كربوكسيلات صوديوم FAFA باستخدام L - فينيل الانينات صوديوم ٠ i FER لاستخلاص الجاف: [مركب 0[ = ١٠١, مجم/ جم
٠ وققًا ل NMR 10: تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات المُفعّلة باستخدام —L فينيل ra 3 > A) 5 >) = 9 57 - 9 9 ال الانينات صوديوم 6+ لكل وحدة سكاريد.
-١1- لكل وحدة سكاريد. ٠,7 © تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم المُفغّلة باستخدام 1- فينيل آلانينات :١ مركب TAA صوديوم maltooctaose ملي مول من وظائف هيدروكسيل) من مالتو ترايوز VET) جم A إلى ملي مول) من VT) مذابة في ماء عند 10 درجة مئوية تمت إضافة 1 جم (CarboSynth) © جم YA دقيقة؛ تمت إضافة Vo بعد التحريك لمدة .5001000 borohydride بوروهيدريد صوديوم إلى المحلول المذكورء .sodium chloroacetate ملي مول) من أسيتات كلورو صوديوم YTV)
Sodium NaOH مل من ١٠عياري من هيدروكسيد الصوديوم TE تم بالتقطير إضافة دقيقة؛ تم تخفيف ٠0 درجة مثوية لمدة ١59 ملي مول). بعد التسخين عند YE) Hydroxide الخليط بالماء؛ معادلته بإضافة حمض أسيتيك ومن ثم تنقيته بالترشيح الفائق على غشاء بولي ٠ كيلو دالتون مقابل ماء. تم تحديد تركيز ١ as) polyethersulfone (PES) ايثير سلفون مركب المحلول النهائي عند الاستخلاص الجاف؛ ومن ثم تم إجراء فحص الحمض/ القاعدة في لتحديد درجة الاستبدال بميثقيل acetone (حجم/ حجم) من ماء/ أسيتون 50/5 ٠ خليط كربوكسيلات صوديوم. مجم/ جم ١,5 = للاستخلاص الجاف: [مركب] Gy ١ ٠5 الاستيد ال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم an تبلغ sac tall الحمض/ andl FR لكل وحدة سكاريد. تم تحويل محلول مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم إلى حمض على راتنج بوروليت للحصول على حمض مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلي؛ Purolite resin (anionic) (أنيوني) ساعة. ١8 والذي من ثم يتم تجفيفه بالتبريد لمدة ٠ شبيهة بتلك المستخدمة في تحضير مركب ١؛ تم الحصول على مالتو ترايوز dle عن طريق فينيل الانينات صوديوم. -L ميثيل كربوكسيلات صوديوم المُفْخْلَةُ باستخدام مجم/ جم ٠١,8 = ]1 للاستخلاص الجاف: [مركب Gy
CAS
h 7 _ _ وفقًا ل (JH NMR تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات المُفعّلة باستخدام —L فينيل الانينات صوديوم 0,15 لكل وحدة سكاريد. تبلغ درجة ا لاستبد ال بمركبات ميتيل كربوكسيلات صوديوم 8 لكل bag سكاريد . LV AA مركب #: مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم المُفغّلة باستخدام 1- فينيل آلانينات o صوديوم عن طريق عملية شبيهة بتلك الموصوفة في تحضير مركب ١؛ تم تخليق وتجفيف بالتبريد A جم من مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم يتسم بدرجة استبدال بميثيل كربوكسيلات صوديوم قدرها ALY تمت إذابة A جم 0A) ملي مول من وظائف هيدروكسيل) من ناتج التجفيف بالتجميد و5١ جم ١٠ ) و١ ملي مول ( من أسيتات كلورو صوديوم في ما 3 عند 10 ian مثوية . إلى المحلول المذكور ثم بالتقطير إضافة Je YY من Yo عياري من YY ) NaOH ملي مول) ومن ثم تسخين الخيلط عند 15 درجة مئوية لمدة 0 دقيقة. من ثم تمت إضافة 9 جم YA) ملي مول) أسيتات كلورو صوديوم إلى وسط التفاعل؛ إلى جانب الإضافة بالتقطير ل 4 مل من ١٠عياري من Av) NaOH ملي مول). بعد التسخين لمدة ١ ساعة؛ تم تخفيف الخليط بالماء؛ معادلته بحمض ١ أسيتيك ومن ثم تنقيته بالترشيح الفائق على غشاء PES وزنه ١ كيلو دالتون مقابل ماء. تم تحديد تركيز مركب المحلول النهائي عند الاستخلاص الجاف؛ ومن ثم تم إجراء فحص الحمض/ القاعدة في خليط ٠ 50/5 (حجم/ حجم) من ماء/ أسيتون لتحديد درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم . وففًا للاستخلاص الجاف: [مركب] = Yy\Y مجم/ جم andl FER ٠ الحمض/ القاعدة؛ تبلغ an الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم AA لكل وحدة سكاريد.
تم تحويل محلول مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم إلى حمض على راتنج بوروليت
(أنيوني) للحصول على حمض مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلي؛ والذي من ثم يتم تجفيفه بالتبريد
لمدة YA ساعة.
عن طريق dle شبيهة بتلك المستخدمة في تحضير مركب )0 تم الحصول على مالتو ترايوز
ميثيل كربوكسيلات صوديوم المُفْخْلَةُ باستخدام -L فينيل الانينات صوديوم.
وف للاستخلاص الجاف: [مركب 7] = ١5,4 مجم/ جم
Gg ل 1H NMR : تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات Addl) باستخدام 1- فينيل
الانينات صوديوم 0,15 لكل وحدة سكاريد.
تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم 7,159 لكل وحدة سكاريد. A AA ٠ مركب tA مالتو بنتاوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم AR) باستخدام ا- فينيل آلانينات
صوديوم
عن طريق عملية شبيهة بتلك الموصوفة لتحضير مركب ١؛ ولكن تم إجرائها باستخدام مالتو
بنتاوز ((CarboSynth) maltopentaose تم الحصول على ٠١ جم من حمض مالتو بنتاوز
ميثيل كربوكسيلي له درجة استبدال بحمض ميثيل كربوكسيلي قدرها ١,78 لكل وحدة سكاريد ومن Vo ثم تجفيفه بالتبريد.
عن طريق عملية شبيهة بتلك المستخدمة في تحضير مركب ١؛ يتم الحصول على مالتو بنتاوز
ميثيل كربوكسيلات صوديوم المُفْخْلَةُ باستخدام -L فينيل الانينات صوديوم.
FER للاستخلاص الجاف: [مركب [A = ١لا مجم/ جم
Gj ل 1H NMR : تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات Addl) باستخدام —L فينيل Yo الانينات صوديوم دا لكل وحدة سكاريد .
تبلغ درجة ا لاستبد ال بمركبات ميتيل كربوكسيلات صوديوم ٠ لكل bag سكاريد
LAA 4. مركب 4: مالتو أوكتاوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم ABE باستخدام —L فينيل الانينات صوديوم عن طريق عملية شبيهة بتلك الموصوفة لتحضير مركب ١؛ ولكن تم إجرائها باستخدام مالتو أوكتاوز (CarboSynth) maltooctaose تم الحصول على ٠١ جم من مالتو أوكتاوز حمض maltooctaosemethylcarboxylic ¥ ° درجة استبد ش ميث
ميثيل كربوكسيلي ltooct thylcarboxylic له درجة استبدال بحمض ميثيل كربوكسيلي قدرها ١,15 لكل وحدة سكاريد ومن ثم تجفيفه بالتبريد. عن طريق عملية شبيهة بتلك المستخدمة في تحضير مركب ١؛ تم الحصول على مالتو أوكتاوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم المُفْخْلَةُ باستخدام -L فينيل الانينات صوديوم. وففًا لل ستخلاص الجاف: [مركب 4] - أي مجم/ جم
٠ وفقًا ل NMR 111: تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات المُفعّلة باستخدام —L فينيل الانينات صوديوم 0,15 لكل وحدة سكاريد. تبلغ درجة ا لاستبد ال بمركبات ميتيل كربوكسيلات صوديوم ٠ لكل bag سكاريد . .٠ AA مركب :٠ مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم المُفْغَلَةٌ باستخد L a -تيروسينات صوديوم sodium L-tyrosinate
—L عن طريق عملية شبيهة بتلك الموصوفة لتحضير مركب )0 ولكن تم إجرائها باستخدام ميثيل ١5 يتم (Bachem) hydrochloride ؛ ملح هيدروكلوريد methyl L-tyrosinate تيروسينات تفعيل مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم؛ تتسم بدرجة استبدال بميثيل كربوكسيلات صوديوم . -تيروسينات صوديوم L a لكل وحدة سكاريد تبلغ 1¢ , 3 باستخد مجم/ جم 4,1 - ]٠١ وفقًا للاستخلاص الجاف: [مركب
-L a الاستبدال بمركبات ميثيل كريوكسيلات المُفْعَلةٌ باستخد ian تبلغ :1( NMR ل Ga, Yo . سكاريد bag لكل ٠ AY تيروسينات صوديوم . تبلغ درجة ا لاستبد ال بمركبات ميتيل كربوكسيلات صوديوم ا لكل وحدة سكاريد
١ «= .١١ AA مركب :١١ مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلات صوديوم URE باستخدام جليسينات ألفا - فينيل صوديوم sodium alpha-phenylglycinate عن طريق lee شبيهة بتلك الموصوفة لتحضير مركب ١؛ تم الحصول على ٠١ جم من حمض مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلي له درجة استبدال بحمض ميثيل كربوكسيلي قدرها ١؛ 14 لكل وحدة مكاريد ومن ثم تجفيفه بالتبريد. تمت إذابة A جم من حمض مالتو ترايوز ميثيل كربوكسيلي )00 ملي مول من وظائف حمض ميثيل كربوكسيلي) في DMF ومن ثم تبريده إلى صفر درجة مئوية. تم تحضير خليط جليسينات ألفا - فينيل صوديوم Bachem) 0 جم؛ TY ملي (se وتراي Ji) أمين TY) ملي مول) في ماء. من ثم تمت إضافة محلول من )9,£ tan £9 ملي مول) ومن ethyl ) EtOCOCI) (aa 0,Y) chloroformete esters ٠١ £4 ل)١ ل مر" شض مالتو ترابوز مبثبل جم ي ١ (Use من حمض درايور ميدي كربوكسيلي عند صفر درجة مئوية. من ثم تمت إضافة محلول من جليسينات ألفا- فينيل صوديوم وتراي إيثيل أمين ويتم تحريك الخليط عند Ve درجة مئوية. تمت إضافة محلول إميدازول VEY) Sle imidazole جم/ل) بعد ٠0 دقيقة. يتم تخفيف الوسيط بالماء والحصول على المحلول ومن ثم تنقيته بالترشيح الفائق على غشاء وزنه ١ كيلو دالتون مقابل ١٠١ مللي مولار Vo محلول lai بيكربونات الصوديوم [(NaHCO3_ Sodium bicarbonate كربونات الصوديوم (Na2CO3) Sodium carbonate له رقم هيدروجيني ٠٠١,4 960,9 كلوريد صوديوم ) sodium chloride ) NaCl وماء. تم تحديد تركيز مركب المحلول النهائي عند الاستخلاص الجاف. يتم تجفيف عينة محلول بالتجميد وتحليلها بواسطة TH NMR لتحديد درجة الاستبدال بمركبات Jie كربوكسيلات PFPA باستخد a جليسينات ألفا - فينيل صوديوم. ٠ وققًا للاستخلاص الجاف: [مركب )1 = 3,1 مجم/ جم وفقًا ل 1H NMR : تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات Ad باستخدام جليسينات ألفا - فينيل صوديوم ١,57 لكل وحدة سكاريد. تبلغ درجة ا لاستبد ال بمركبات ميتيل كربوكسيلات صوديوم ٠١١١ لكل وحدة سكاريد . الأمثلة المضادة للبولي سكاريد Polysaccharide CAS
بولي سكاريد :١ Polysaccharide دكستران ميثيل كربوكسيلات صوديوم Sodium dextranmethylcarboxylate المُفعّلة باستخدام —L فينيل آلانينات صوديوم يكون البولي سكاريد ١ عبارة عن دكستران ميثيل كربوكسيلات صوديوم مُفكْلة باستخدام —L فينيل آلانينات صوديوم المتحصل عليها من دكستران له متوسط وزن كتلة مولية يبلغ ٠١ كجم/ مول Ga (Pharmacosmos 741 = DP) © للعملية الموصوفة في طلب البراءة الفرنسية ٠71/697 المنشورة تحث رقم البراءة الفرنسية Jeo 16 Y وفقًا aad الحمض/ القاعدة؛ تبلغ ian الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم 1 لكل وحدة سكاريد. Gj ل 1H NMR : تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات Addl) باستخدام 1- فينيل الانينات صوديوم 0,47 لكل وحدة سكاريد. أ يناظر البولي سكاريد المذكور بولي السكاريد ١ في طلب البراءة الفرنسية 9« Vey A بولي سكاريد ": دكستران Jie كريوكسيلات صوديوم REPAY باستخد -L a فينيل الانينات صوديوم يكون بولي سكاريد ؟ عبارة عن دكستران ميثيل كربوكسيلات صوديوم Addl باستخدام —L فينيل آلانينات صوديوم المتحصل عليها من دكستران له متوسط وزن كتلة مولية يبلغ © كجم/ مول DP) Yo = خف FER (Pharmacosmos للعملية الموصوفة في طلب البراءة الفرنسية ٠71/697 المنشورة تحث رقم البراءة الفرنسية Jeo 16 Y وفقًا anil الحمض/ القاعدة؛ تبلغ ian | لاستبد ال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم ٠١ لكل وحدة سكاريد . Gj ل 1H NMR : تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات Addl) باستخدام —L فينيل الانينات صوديوم 0,14 لكل وحدة سكاريد. A) بولي سكاريد : دكستران Jie كريوكسيلات صوديوم REPAY باستخد -L a فينيل الانينات صوديوم يكون البولي سكاريد ؟ Ble عن دكستران ميثيل كربوكسيلات صوديوم Addl باستخدام 1- فينيل آلانينات صوديوم المتحصل عليها من دكستران له متوسط وزن كتلة مولية يبلغ © كجم/ مول
٠71/697 للعملية الموصوفة في طلب البراءة الفرنسية Ga (Pharmacosmos ¢)4 = DP) ian الحمض/ القاعدة؛ تبلغ anil وفقًا Jeo 16 Y المنشورة تحث رقم البراءة الفرنسية . وحدة سكاريد Je لاستبد ال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم فينيل —L تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات المُفغّلة باستخدام : 1H NMR وفقًا ل الانينات صوديوم 4,80 لكل وحدة سكاريد. 0 فينيل الانينات -L a باستخد RHPA بولي سكاريد : دكستران ميثيل كربوكسيلات صوديوم صوديوم باستخدام 1- فينيل Addl عن دكستران ميثيل كربوكسيلات صوديوم Ble يكون البولي سكاريد ؛ كجم/ مول ٠١ آلانينات صوديوم المتحصل عليها من دكستران له متوسط وزن كتلة مولية يبلغ 7715/67 للعملية الموصوفة في طلب البراءة الفرنسية B35 (Pharmacosmos «v4 = DP) ٠ ian الحمض/ القاعدة؛ تبلغ anil وفقًا Jeo 16 Y المنشورة تحث رقم البراءة الفرنسية . لكل وحدة سكاريد ٠١ لاستبد ال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم فينيل —L تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات المُفغّلة باستخدام :111 NMR وفقًا ل الانينات صوديوم 0,14 لكل وحدة سكاريد. فينيل الانينات -L a باستخد RHPA بولي سكاريد $0 دكستران ميثيل كربوكسيلات صوديوم Yo صوديوم باستخدام 1- فينيل Addl عن دكستران ميثيل كربوكسيلات صوديوم Ble © يكون البولي سكاريد آلانينات صوديوم المتحصل عليها من دكستران له متوسط وزن كتلة مولية يبلغ © كجم/ مول ٠71/697 للعملية الموصوفة في طلب البراءة الفرنسية Ga (Pharmacosmos ¢)4 = DP) وفقًا لفحص الحمض/ القاعدة؛ تبلغ درجة 700 AYE Y المنشورة تحت رقم البراءة الفرنسية ٠ . لكل وحدة سكاريد ٠,5 لاستبد ال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم فينيل —L تبلغ درجة الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات المُفغّلة باستخدام : 1H NMR وفقًا ل الانينات صوديوم 4,10 لكل وحدة سكاريد
CAS
Ad — 7 — مركب متعدد الأنيونات مركب ١ متعدّد ١ لأنيونات : مالتو ترايوز ميثتيل كربوكسيلات صوديوم Sodium maltotriosemethylcarboxylate إلى A جم VEY) ملي مول من وظائف هيدروكسيل (hydroxyl من مالتو ترايوز maltotriose (CarboSynth) © مذابة في ماء عند 10 درجة مئوية تمت إضافة 1 جم VT) ملي مول) من بوروهيدريد صوديوم borohydride 5001000. بعد التحريك لمدة Vo دقيقة؛ تمت إضافة YA جم YYA) ملي مول) من أسيتات كلورو صوديوم .sodium chloroacetate إلى المحلول المذكورء ثم بالتقطير إضافة Je Y¢ من Yo عياري من NaOH ) 976 ملي مول) ؛ ومن ثم تسخين الخيلط عند 15 درجة مئوية لمدة 90 دقيقة. من ثم تمت إضافة ١16,7 جم VEY) ملي مول) أسيتات ٠ كلورو صوديوم إلى وسط التفاعل؛ إلى جانب الإضافة بالتقطير ل ؛١ مل من ١٠عياري من هيدروكسيد الصوديوم eV €+)Sodium hydroxide ( NaOH) مول). بعد التسخين لمدة ١ ساعة؛ تم تخفيف الخليط بالماء؛ معادلته بحمض أسيتيك ومن ثم تنقيته بالترشيح الفائق على غشاء وزنه ١ كيلو دالتون مقابل ماء. ثم تحديد تركيز مركب المحلول النهائي عند الاستخلاص الجاف؛ ومن ثم تم إجراء فحص الحمض/ القاعدة في خليط ٠ م On (حجم/ حجم) من ما ع ١٠ أسيتون acetone لتحديد درجة الاستبدال بميثيل كربوكسيلات صوديوم sodium .methylcarboxylate Ga, للاستخلاص الجاف: [مركب ١ متعدّد الأنيونات] = 4 YY, مجم/ جم andl FER الحمض/ القاعدة: تبلغ an الاستبدال بمركبات ميثيل كربوكسيلات صوديوم 10 y, لكل وحدة سكاريد. ٠ اب تحضير المحاليل ب١. محلول نظير إنسولين سريع المفعول Novolog® عند ٠٠١ وحدة دولية/ مل CAS
١ — يعد المحلول المذكور محلولاً تجاريًا من أسبارات الإنسولين insulin 850884 من Novo Nordisk يباع تحت اسم ©1070109. يكون المنتج عبارة عن أسبارات نظير إنسولين سريع المفعول .aspart rapid insulin analog ب7. محلول نظير إنسولين سريع المفعول Humalog® عند ٠٠١ وحدة دولية/ مل © يعد المحلول المذكور محلولاً تجاريًا من محلول من ليسبرو إنسولين insulin 0١1م5ا من Eli Lilly يباع تحت اسم HUMalog® يكون المنتج عبارة عن أسبارات نظير إنسولين سريع المفعول. ب؟. محلول إنسولين بشري اعتيادي Actrapid® regularhuman insulin عند ٠٠١ وحدة دولية/ مل يعد المحلول المذكور محلولاً تجاريًا من محلول من إنسولين بشري Novo (human insulin Nordisk | ٠ يباع تحت اسم ©018010. يكون المنتج عبارة عن إنسولين بشري اعتيادي. cE محلول إنسولين بشري اعتيادي ا HUMUIIN® عند ٠٠١ وحدة دولية/ مل يعد المحلول المذكور محلولاً تجاريًا من محلول من إنسولين بشري من Eli Lilly يباع تحت اسم R ©0000110ا. يكون المنتج عبارة عن إنسولين بشري اعتيادي. Loo تحضير محاليل السواغات excipient solutions Ve يتم اختيار المركبات متعدّدة الأنيونات غير البوليمرية non—polymeric polyanionic عن طريق قياس ثابت تففّكها بالنسبة لأيونات الكالسيوم ions 081010107 وبالنسبة لقدرتها على زعزعة استقرار الصورة السداسية لمركب الإنسولين. فيما يتعلق بثابت Ral لأيونات الكالسيوم؛ يتم تحديده كالتالي. تم تحضير محاليل تحتوي على ©,؟ مللي مولار من كلوريد الكالسيوم ( 08012 ) Calcium ١٠5١ «chloride | ٠ مللي مولار من كلوريد الصوديوم Sodium chloride وزيادة تركيزات المركب متعدد الأنيونات (بين صفر و١٠ مللي مولار) ٠ يتم قياس إمكانيات هذه الصيغ diag تحديد التركيزات الخالية من أيونات الكالسيوم 1005 calcium في الصيغ. بعد تحويلها إلى الصيغة CAS
اج 7 — الخطية بواسطة طريقة سكاتشارد Scatchard ؛ تم تحديد ثوابت dissociation «lal 15.. تجعل هذه البيانات من الممكن مقارنة ألفة مركبات الكربوكسيلات carboxylates ومركبات الفوسفات phosphates للصور المتنوعة للمركبات المتعدّدة الأنيونات ل .Calcium Lad يتعلق بقدرتها على عدم زعزعة استقرار الصورة السداسية لمركب الإنسولين؛ يتم قياس هذه oo الخاصية باستخدام إزدواجية اللون مقارنة بالإنسولين منفردًا (بدون مركب أنيوني أو مركب متعدّد
الأنيونات)؛ انظر البروتوكولات التجريبية في القسم التجريبي 0. تحضير صوديوم سيترات sodium citrate محلول عند مولار VAAN يتم الحصول على محلول سيترات الصوديوم dag إذابة 801 جم من سيترات الصوديوم ) اجا ملي مول) في Yo مل من ماء في دورق Zoe يتم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى Y,¢ Hydrochloric acid يتم ترشيح المحلول عبر مُرشّح طوله YY ,+ ميكرو متر. تحضير Ma ١٠١ مولار محلول 7١-كريسول cresol يتم الحصول على محلول 77-كريسول بواسطة إذابة VEN VE جم من WV) Jun SM ملي مول) في 2 , AAT مل من ماء في دورق ١ لتر Zo
Vo تحضير محلول من 77-كريسول وجليسيرول glycerol )47,7 مللي مولار 17-كريسول و5176 مللي مولار جليسيرول) ثمت إضافة 777 جم من ٠١٠١ مللي مولار محلول m -كريسول إلى 93 ,9 جم من جليسيرول ومن ثم تخفيفه بواسطة إضافة 77,75 جم من ماء. تتم مجانسة محلول 77-كريسول والجليسيرول المتحصل عليهما لمدة ٠ دقيقة ومن ثم ترشيحهما عبر غشاء طوله 7 ميكرو متر.
٠١ Tween مللي مولار من محلول توين YY,Y تحضير Yo
CAS
يتم الحصول على محلول تثوين alg ٠١ إذابة V4 ا جم من محلول ثوين ٠١ ) ء 1771 ملي مول) في ٠ مل من ماء في دورق Zoe . يتم ترشيح المحلول عبر غشاء طوله YY ميكرو متر. ب LT تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل محلول إنسولين بشري © تمت إضافة VO جم من ماء إلى 017,6 مجم من الإنسولين البشري ومن ثم تم خفض الرقم
الهيدروجيني إلى الرقم الهيدروجيني الحمضي dail gs إضافة 5,7 جم من ١ عياري من HCI بعد الإذابة الكاملة للإنسولين عند الرقم الهيدروجيني الحمضي؛ تتم معادلة المحلول إلى الرقم الهيدروجيني 7,7 بإضافة AY مل من ١.١ عياري من (NaOH من ثم يتم تعديل التركيز إلى 86 وحدة دولية/ مل بإضافة 77 جم من ماء. في النهاية يتم ترشيح المحلول عبر غشاء طوله
٠ 17 ميكرو متر. بلا. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ ٠,٠ تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات sada) أدناه وبالترتيب التالي: مركب Cada ١ بالتبريد YY. مجم
٠.» Yo وحدة دولية/ Je من المحلول التجاري ٠ Hu malog® مل يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 4 + ROE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . AG تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين lisproinsulin محلول في وجود مركب ١ وسيترات citrate
٠ للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [ليسبرو إنسولين] نسبة AS تبلغ ,٠ وسيترات ade 9,3 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي:
CAS
_yy— مجم 77١ بالتبريد Clink) مركب مل ٠ Humalog® وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ ميكرو لتر 87 sodium citrate مولار من محلول سيترات صوديوم VV AA بالنسبة للسيترات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح متوافق مع صيغة قابلة للحقن. AT الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح 5 . ٠4 + 1,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fle ميكرو +, YY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله والمركب المتعدّد ١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ٠٠١ تحضير AG ١ الأنيونات متعدّد الأنيونات]/ ١ [مركب /]١ مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠ ,7/؛ تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه 0/7, ٠ تبلغ AS [ليسبرو إنسولين] نسبة وبالترتيب التالي: مجم 77١0 بالتبريد Cain) مركب ٠٠١مجم ١7١0 بالتبريد Caink متعدّد الأنيونات ١ مركب مل ٠ Humalog® وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ١ متعدّد الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح ١ يمكن استخدام المركب متوافق مع صيغة قابلة للحقن. AT الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح . ٠,4 + ١,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fle ميكرو +, YY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله والمركب ١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ٠٠١ تحضير .٠١ب Yo ١ المتعدّد الأنيونات
—VA- متعدّد الأنيونات]/ ١ [مركب /]١ مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه ؛١/5,5/7, ٠ تبلغ AS [ليسبرو إنسولين] نسبة وبالترتيب التالي: مجم 77١0 بالتبريد Cain) مركب مجم ٠00 الأنيونات مُجقّف بالتبريد die) مركب ©
٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humalog® مل يمكن استخدام المركب ١ متعدّد الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى cat + ١,4
Ve يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله ١,77 ميكرو متر ويتم تخزينه عند ؛ درجة مئوية. ب١١. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب [IY [ليسبرو إنسولين] نسبة ABS تبلغ ٠ وسيترات بمقدار 9,3 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي:
١ تبفيفه بالتبريد مركب 7 70 مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humalog® مل 8 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات»؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن.
cot + ١7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ٠ ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fle ميكرو +, YY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله
اد
q —_ 7 _ ب١١. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ والمركب المتعدّد الأنيونات ١ للحصول على حجم نهائي يبلغ ٠٠١ مل من الصيغة؛ باستخدام [مركب 7]/[مركب ١ متعدّد الأنيونات]/ [ليسبرو إنسولين] بنسبة كتلة تبلغ 0/7.٠0 ,1/7؛ تمت إضافة الصور المتنوعة للكواشف 0 بالكميات المحدّدة أدناه بالترتيب التالي: مركب “ تم تجفيفه بالتبريد YY مجم مركب xia ١ الأنيونات مُحفّف بالتبريد YY. مجم ٠.» وحدة دولية/ Je من المحلول التجاري ٠ Humalog® مل يمكن استخدام المركب ١ متعدّد الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح Ye الصوديوم 3 ملح البوتاسيوم أو ملح Al متوافق مع صيغة قابلة للحقن . يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 4 + ROE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . NYG تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ والمركب المتعدّد الأنيونات ١ Yo للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠ مل مع [مركب Y / [مركب ١ متعدد الأنيونات]/ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ 0 ,1/9,5/7؛ تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: تجفيفه بالتبريد مركب 77١0 ١ مجم مركب ١ متعدد الأنيونات Cadak بالتبريد ١٠ مجم ٠.» Yo وحدة دولية/ Je من المحلول التجاري ٠ Hu malog® مل one
=« - يمكن استخدام المركب adie) الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 4 + ,. يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . VEG © تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ of تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: مركب ١ في الصورة المُجقّفة VET ally مجم ٠.» وحدة دولية/ Je من المحلول التجاري ٠ Hu malog® مل ٠ يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + o,f يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. Now تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ of تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: VO مركب ؟ في الصورة المُجقفة بالتبريد ١14600 مجم ٠.» وحدة دولية/ Je من المحلول التجاري ٠ Hu malog® مل يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 77,4 + oof يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. No تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو نظير إنسولين محلول في وجود مركب ١ وتزترات ٠٠ صوديوم sodium tartrate
-0١- تبلغ ABS [ليسبرو إنسولين] نسبة /]١ مع [مركب cde ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة Av ووترترات صوديوم بتركيز ٠٠ أدناه: بالتبريد 770 مجم Alka) في الصورة ١ مركب مل ٠ Humalog® وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠٠١ 0
ترترات صوديوم 1,00 جم بالنسبة للترترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ٠,4 VE .
Ve يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله ١,77 ميكرو متر ويتم تخزينه عند ؛ درجة مئوية. ب/ا١. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ والمركب المتعدّد الأنيونات ١ للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب JI) [مركب ١ متعدّد الأنيونات]/ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ 1/5/7 تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
VO مركب ١ في الصورة Asad بالتبريد 77١ مجم مركب ١ متعدّد الأنيونات في الصورة Adal) بالتبريد ١1300 مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humalog® مل يمكن استخدام المركب ١ متعدّد الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن.
٠ يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى o,f + VE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية.
اد
A \ — — NAG تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ وصوديوم تراي فوسفات sodium triphosphate للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه : © مركب ١ في الصورة Asad بالتبريد ٠ مجم صوديوم تراي فوسفات YAS مجم ٠.» وحدة دولية/ Je من المحلول التجاري ٠ ®Humalog مل بالنسبة Gall فوسفات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. ٠ يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + oof يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. No تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو نظير إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وتزرترات صوديوم sodium tartrate للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب [IY [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ 7,٠6 V0 ووترترات صوديوم بتركيز Av مللي Woe تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه : مركب ؟ في الصورة AEs بالتبريد 77١ مجم ٠.» وحدة دولية/ Je من المحلول التجاري ٠ Hu malog® مل ترترات صوديوم 1,00 جم ٠ بالنسبة cabal يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن.
A Ad —_ _ يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + o,f يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب١٠. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ والمركب المتعدّد الأنيونات ١
5 للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠ مل مع [مركب Y / [مركب ١ متعدد الأنيونات]/ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ 4/7/؛ تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: مركب BY الصورة Asad بالتبريد 770 مجم مركب ١ متعدّد الأنيونات في الصورة المُجقّفة بالتبريد ١14600 مجم ٠.» وحدة دولية/ Je من المحلول التجاري ٠ Hu malog® مل
Ve يمكن استخدام المركب ١ متعدّد الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + o,f يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب١7. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وتراي فوسفات ١٠ صوديوم للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه : مركب BY الصورة Asad بالتبريد 770 مجم تراي فوسفات صوديوم YAS مجم ٠.» Yo وحدة دولية/ Je من المحلول التجاري ٠ Hu malog® مل CAL
A ¢ — — بالنسبة للتراي فوسفات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ٠,4 + ١,4 . يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء YY طوله ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . YY 5 تحضير Yoo وحدة دولية/ مل من محلول نظير إنسولين (ليسبرو إنسولين) تم تركيز الصيغة التجارية لليسبرو الإنسولين (Humalog®) باستخدام أنابيب الطرد المركزي Ultra-15 2001600_مع القطع عند حد وزن ¥ كيلو دالتون. تم أولاً Jue أنابيب Amicon باستخدام ١١ مل من ماء تمت إزالة الأيونات منه. تم إجراء طرد مركزي ل VY مل من الصيغة التجارية لمدة Yo دقيقة عند Sere جم عند ian ٠١ مثوية. تم قياس حجم ناتج الاحتجاز Ys والتالي تم تقدير التركيز. تم تجميع كل نواتج الاحتجاز وتم تقدير التركيز الكلي (> Sang Yoo دولية/ مل). تم تعديل تركيز محلول ليسبرو الإنسولين المركّز إلى Yoo وحدة دولية/ مل بإضافة الصيغة التجارية لليسبرو الإنسولين (Hu malog®) . تتسم الصيغة المركّزة لليسبرو الإنسولين بنفس تركيزات السواغات —m) كريسول m—cresol ؛ جليسيرول glycerol ؛ فوسفات (phosphate Vo في صورة الصيغة التجارية عند ١٠١٠١ وحدة دولية/ Je . يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ٠,4 + ١,4 . يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء YY طوله ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . ب؟. تحضير ٠٠00 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ ١ YL يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين ٠٠١ مل ناتج Canin بالتبريد للمركب ١٠:1٠ مجم CAS
اج A — ٠,٠8 مولار من محلول سيترات صوديوم ل يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى VE + 4,. يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء YY طوله ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . YEG تحضير ٠٠0١0 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ والمركب المتعنّد الأنيونات ١ للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [مركب ١ متعدّد الأنيونات]/ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ ١/7/7 يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين ٠٠١ مل ناتج Canin بالتبريد للمركب ل مجم Ve ناتج Canin) بالتبريد للمركب ١ متعدد الأنيونات ٠٠ مجم يمكن استخدام المركب adie) الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى o,f + VE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. Yoo 5 تحضير You وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ والمركب المتعدّد الأنيونات ١ للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [مركب ١ متعدّد الأنيونات]/ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ 4/7/؛ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين ٠٠١ مل Yo ناتج Canin بالتبريد للمركب ل مجم ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب ١ متعنّد الأنيونات + TAY مجم
_ أ A _ يمكن استخدام المركب adie ١ الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى orf + ١,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله 0,77 ميكرو متر ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. Yi 0 تحضير Yoo وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ والمركب المتعدّد الأنيونات ١ للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب [IY [مركب ١ متعدّد الأنيونات]/ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ ١/4/7 يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين ٠٠١ مل ١١ ناتج Canin بالتبريد للمركب ٠1 ١ مجم ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب date ١ الأنيونات + TAY مجم يمكن استخدام المركب ١ متعنّد الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى orf + ١,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء Vo طوله ١,77 ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب/ا7. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ١ وترترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ " و80 مللي مولار Of ترترات؛ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري 5١ مل Yo رص مجم/ مل محلول من مركب ١ ا مل محلول 1,1 مللي مولار m -كريسول/ 1 مللي مولار جليسيرول "٠١ مل CAL
A 7 _ _ ماء 78,90 مل ترترات صوديوم ٠,557 جم بالنسبة للترترات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. 0 يبلغ الرقم الهيدروجيني النهائي 7,4 + oe يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله ٠,77
ميكرو متر الحفاظط على an حرارته an + die مثوية. ب78. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب his ١ فوسفات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه :
Ov Ve وحدة دولية/ مل إنسولين بشري Ye مل YN مجم/ مل محلول من مركب 7١7 ١ مل محلول 1,1 مللي مولار m -كريسول/ اا مللي مولار جليسيرول "٠ مل ماء 59 مل صوديوم تراي فوسفات YAS مجم
Vo بالنسبة للتراي فوسفات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يبلغ الرقم الهيدروجيني النهائي 7,4 + .٠,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله ٠,77 ميكرو متر الحفاظط على an حرارته an + die مثوية. YG تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب * وترترات
٠ - للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب [IY [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ " و80 مللي مولار Of ترترات؛ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
CAA— مل 5١ يرشب وحدة دولية/ مل إنسولين ٠ مل محلول من مركب 7 70.77 مل fame TT) مل ٠ محلول 47,7 مللي مولار 17-كريسول/76© مللي مولار جليسيرول ماء 5 ”.؟ مل جم ٠,557 ترترات صوديوم 0 بالنسبة للترترات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح متوافق مع صيغة قابلة للحقن. AT الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح . ٠4 + 7,4 يبلغ الرقم الهيدروجيني النهائي حرارته عند dap ميكرو متر الحفاظ على ١,77 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله درجة مثئوية. 5+ 0 ٠ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ؟ وتراي فوسفات ٠٠١ تحضير Ve مل؛ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي أدناه: مل 5١ يرشب وحدة دولية/ مل إنسولين ٠ مل 7١ مجم/ مل محلول من مركب 1,١ VO مل Vo مولار 77-كريسول/016 مللي مولار جليسيرولن Me 57,6 محلول مل YA ءام مجم 4 Sodium triphosphate صوديوم تراي فوسفات فوسفات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح Gall بالنسبة متوافق مع صيغة قابلة للحقن. AT الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح Yo
_ A q —_
يبلغ الرقم الهيدروجيني النهائي o,f + ١,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله ٠,77
ميكرو متر الحفاظط على an حرارته an + die مثوية.
ب J) تحضير Yoo وحدة دولية/ Je محلول إنسولين بشري
تم تركيز الصيغة التجارية للإنسولين البشري (Humulin® R) باستخدام أنابيب الطرد المركزي Amicon Ultra-15 © مع القطع عند حد وزن ¥ كيلو دالتون. تم Yi غسل أنابيب Amicon
باستخدام ١١ مل من ماء تمت إزالة الأيونات منه. تم إجراء طرد مركزي ل VY مل من الصيغة
التجارية لمدة Yo دقيقة عند Sere جم عند ian ٠١ مثوية. تم قياس حجم ناتج الاحتجاز
وبالتالي تم تقدير التركيز. تم تجميع كل نواتج الاحتجاز وتم تقدير التركيز الكلي (> sang ٠00
دولية/ مل).
٠ تم تعديل تركيز محلول الإنسولين البشري المركّز إلى Yoo وحدة دولية/ مل بإضافة الصيغة التجارية للإنسولين البشري RY) ©100000110). يكون لصيغة الإنسولين البشري المركّزة نفس تركيزات السواغات m) - كريسول 3 جليسيرول) في صورة الصيغة التجارية عند ١٠٠١ وحدة دولية/ مل. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + ٠.4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء
Vo طوله ١,77 ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب77؟. تحضير ٠٠١0 وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ oY يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
٠ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري ٠٠١ مل
9ص ناتج Canin بالتبريد للمركب ١٠15 مجم
4 مولار من محلول سيترات صوديوم 7 ميكرو لتر CAL
q «= _ يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى iyo, + VE ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. PYG تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ١ والمركب المتعدّد الأنيونات ١ 5 للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠ مل مع [مركب ١ / [مركب ١ متعدد الأنيونات]/ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ 7/7/؛ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري ٠٠١ مل ناتج Canin بالتبريد للمركب ل مجم ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب date ١ الأنيونات ١750 مجم ٠ يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + dio, ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. VEG تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ١ والمركب المتعدّد الأنيونات ١ للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [مركب ١ متعدّد الأنيونات]/ Vo [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ 4/7/؛ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري ٠٠١ مل ناتج Canin بالتبريد للمركب ل مجم ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب date ١ الأنيونات + TAY مجم يمكن استخدام المركب ١ متعدّد الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح ١ الصوديوم 3 ملح البوتاسيوم أو ملح Al متوافق مع صيغة قابلة للحقن .
q \ —_ _ يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى orf + ١,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. Yoo تحضير ٠٠١0 وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ¥ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب [IY [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ © يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري ٠٠١ مل ناتج Canin بالتبريد للمركب ٠1 ١ مجم 4 مولار من محلول سيترات صوديوم ٠7 ميكرو لتر يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى orf + ١,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء A طوله ٠ YY ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . ب77. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ؟ والمركب المتعدّد الأنيونات ١ للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب [IY [مركب ١ متعدّد الأنيونات]/ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ [Y/Y يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: 7١0 0 وحدة دولية/ مل إنسولين بشري ٠٠١ مل ناتج التجفيف بالتبريد للمركب ٠1 ١ مجم ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب date ١ الأنيونات ١750 مجم يمكن استخدام المركب ١ متعدّد الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. ٠ يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى o,f + VE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. CAL
q \ —_ _ PYG تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ؟ والمركب المتعدّد الأنيونات ١ للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب [IY [مركب ١ متعدّد الأنيونات]/ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ 1/4/7 يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: Yoo 5 وحدة دولية/ مل إنسولين بشري ٠ مل
ناتج Canin بالتبريد للمركب ٠1 ١ مجم ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب date ١ الأنيونات + TAY مجم يمكن استخدام المركب ١ متعدّد الأنيونات في الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن.
٠ يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى o,f + VE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب/”. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ¥ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب [IY [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ " و9,7 مللي مولار سيترات؛ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
Or Vo وحدة دولية/ مل إنسولين بشري AK مل ١ مجم/ مل محلول من مركب ؟ 7١ مل 1 مللي مولار m -كريسول/ 1 مللي مولار جليسيرول محلول "٠١ مل ماء 7,58 مل 4 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر
٠ بالنسبة للسيترات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن.
CAL
q Ad —_ _ يبلغ الرقم الهيدروجيني النهائي 7,4 + ٠.4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله ٠,77 ميكرو متر الحفاظط على an حرارته an + die مثوية. VG تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ 0 ؟ و9,7 مللي مولار Of سيترات؛ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: وحدة دولية/ مل إنسولين بشري Vo مل YT) مجم/ مل محلول من مركب ١ ١؟ مل 1 مللي مولار m -كريسول/ 1 مللي مولار جليسيرول محلول "٠١ مل ماء 5 ,*.؟ مل ٠١8 A مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يبلغ الرقم الهيدروجيني النهائي 7,4 + ٠.4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله ٠,77 ميكرو متر الحفاظط على an حرارته an + die مثوية. ٠. J Yo تحضير Ye وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [أسبارات الإنسولين] نسبة كتلة تبلغ 7.8 وسيترات بمقدار 4,7 مللي مولار؛ تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: مركب aia ١ بالتبريد YY. مجم ٠٠١١ Yo وحدة دولية/ مل المحلول التجاري ٠٠١ مل 4 مولار من محلول سيترات صوديوم VAY ميكرو لتر
q ¢ — — بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 4 + ,. يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ؛ ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . © ب١؛. ٠٠١ وحدة دولية/ مل محلول نظير إنسولين سريع المفعول Apidra® يعد المحلول المذكور محلولاً Glas من محلول جلوليسين إنسولين من Aventis=Sanofi يباع تحت اسم ©0010+8. يكون المنتج عبارة عن أسبارات نظير إنسولين سريع المفعول. ب7؛. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [جلوليسين إنسولين] نسبة كتلة ٠ تبلغ 7,٠ وسيترات بمقدار 9,7 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: مركب Cada ١ بالتبريد YY. مجم Yeo وحدة دولية/ مل المحلول التجاري ١٠١ Apid ra® مل ٠,4 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY sodium citrate ميكرو لتر ١ بالنسبة للسيترات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 4 + ,. يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . ETC تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات
-ه4- للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [أسبارات الإنسولين] نسبة كتلة تبلغ 7,٠ وسيترات بمقدار 9,7 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: مركب ؟ Clink بالتبريد ٠ مجم لتر ٠١١ 0 وحدة دولية/ مل المحلول التجاري ٠ ®Novolog مل 8 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى cat + ١,4 Ve يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله ١,77 ميكرو متر ويتم تخزينه عند ؛ درجة مئوية. LEE تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين glulisine insulin محلول في وجود مركب ؟ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [جلوليسين إنسولين] نسبة ABS تبلغ 7,٠ وسيترات بمقدار 9,7 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه ١٠ وبالترتيب التالي: تجفيفه بالتبريد مركب ؟ 7١ مجم ٠ وحدة دولية/ مل المحلول التجاري ٠٠١ Apidra® مل 8 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح Yo الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى cat + ١,4 اد
يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ,+ ميكرو fle ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية.
ب5؛. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب © وسيترات
للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب 10[ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ
,٠ وسيترات ade 9,7 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه
oo وبالترتيب التالي:
تجفيفه بالتبريد مركب 5 70 مجم
٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humalog® مل
4 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر
بالنسبة للسيترات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح ٠ الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن.
يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ٠,4 + ١,4 .
يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ,+ ميكرو fle ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية.
ب7؛. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات
للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب 1]/ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ 7,٠6 ٠ وسيترات Ale 9,3 Jade مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه
وبالترتيب التالي:
مركب + مُجقّف بالتبريد ٠ مجم
٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ ®Humalog مل
8 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر ٠ بالنسبة للسيترات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح
الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن.
_qy— ct + 1,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fle ميكرو +, YY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله وسيترات ١7 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ٠٠١ ب/ا؛. تحضير [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ [IV مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي وسيترات بمقدار 9,3 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه 5,١٠6 ©
وبالترتيب التالي: مركب 7 YY مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humalog® مل 8 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر
٠ بالنسبة للسيترات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى cE EYE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ,+ ميكرو fle ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب/؛. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب A وسيترات
١5 للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب [TA [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ ,٠ وسيترات ade 9,3 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: مركب Chink A بالتبريد ١77١ مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humalog® مل
١,188 ٠ مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر
_ q A —_
بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح
الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن.
يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 4 + ,.
يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ؛ ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP .
0 ب5؛. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب 9 وسيترات
مركب 9 Cada بالتبريد 76 مجم
٠.» وحدة دولية/ Je من المحلول التجاري ٠ ®Humalog مل
4 مولار من محلول سيترات صوديوم VAY ميكرو لتر
بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح Ye الصوديوم 3 ملح البوتاسيوم أو ملح Al متوافق مع صيغة قابلة للحقن .
يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 4 + ROE
ove تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب © وسيترات
للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب [Io [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ
,٠ وسيترات Ale 9,3 ade مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه Vo ترتيب التالى:
وبالترتيب التالي
مركب 0 Cink بالتبريد ١7١ مجم
٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠٠١ Humulin® R مل
4 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر
بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح ١ الصوديوم 3 ملح البوتاسيوم أو ملح Al متوافق مع صيغة قابلة للحقن .
اد
يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ct EVE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ,+ ميكرو fle ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب١#. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب 1]/ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ 5,١٠6 © وسيترات بمقدار 9,3 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه
وبالترتيب التالي: مركب 1 Cain بالتبريد YY مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humulin® R مل 4 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر
٠ بالنسبة للسيترات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى cE EYE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ,+ ميكرو fle ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب#7. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ١7 وسيترات
١5 للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب [IY [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ ,٠ وسيترات Ale 9,3 ade مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: مركب 7 Chink بالتبريد ١77١ مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠٠١ Humulin® R مل
١,188 Ty مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر yee بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن. cat + ١,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fle ميكرو +, YY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله وسيترات A وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ٠٠١ .ب7ه. تحضير 5
للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب [IA [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ ,٠ وسيترات Ale 9,3 ade مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: مركب Chink A بالتبريد ١77١ مجم
٠١١ ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠٠١ Humulin® R مل 8 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات»؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى cat + ١,4
Veo يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو متر ويتم ABR عند ؛ درجة مئوية. L0G تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب 9 وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب 19[ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ ,٠ وسيترات Ale 9,3 ade مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي:
Yo مركب ١ aptly Cain مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠٠١ Humulin® R مل
اد yay ميكرو لتر YAY مولار من محلول سيترات صوديوم ٠,8 بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح متوافق مع صيغة قابلة للحقن. AT الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح . 0,4 YE يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ميكرو متر ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. +, YY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله 5 وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ؟ ٠٠١ تحضير Loo [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ [IY مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: ٠,٠ مجم 77١ بالتبريد Chink مركب ؟ مل ٠٠١ 11000010© R وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠١١ Vo cot + ١7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fle ميكرو +, YY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله ١7 وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ٠٠١ تحضير Loto [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ [IY مع [مركب cde ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: 1,0 VO مجم YY مركب 7 مُجقّف بالتبريد مل ٠ Humulin® R وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ . 0,4 YE يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fle ميكرو +, YY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله وسيترات ٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ٠٠١ بلاه. تحضير Yo
-١ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة /]٠١ مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي وسيترات بمقدار 9,7 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه 7,٠ تبلغ وبالترتيب التالي: مجم YY بالتبريد Caliah ٠١ مركب مل ٠ Humalog® وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠٠١ 0 ميكرو لتر YAY مولار من محلول سيترات صوديوم 4 بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن. . ٠,4 VE يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى
٠ يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله 77 ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مئوية. Lode تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١١ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ 7,١ وسيترات بمقدار 9,7 مللي pe تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي:
VO مركب ١١ مُحقف بالتبريد VT مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humalog® مل 8 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن.
cot + ١7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ٠ وسيترات ٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ٠٠١ تحضير 08
CAL
٠ ".- \ _ للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]٠١ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ ,٠ وسيترات ade 9,3 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه HP ut | EE gy! وبالترتيب التالي مركب ٠١ مُحقّف بالتبريد ٠ مجم ٠٠١ © وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humulin® R مل
4 مولار من محلول سيترات صوديوم VAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات؛ يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 4 + ,.
Aggie ميكرو متر ويتم تخزينه عند ؛ درجة +, TY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله Ve وسيترات ١١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ٠٠١ تحضير Tha [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ [IVY مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي وسيترات بمقدار 9,3 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه ٠ وبالترتيب التالي:
VO مركب ١١ مُحقف بالتبريد VT مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠٠١ Humulin® R مل 4 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن.
., + 4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى Yo . YEP تخزينه عند © درجة als ميكرو متر YY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله
CAL
_ \ ٠ _ ب١1. تحضير Yor وحدة دولية/ مل من محلول أسبارات الإنسولين تم تركيز الصيغة التجارية لأسبارات الإنسولين (Novolog®) باستخدام أنابيب الطرد المركزي
Amicon غسل أنابيب Yi مع القطع عند حد وزن كيلو دالتون. تم Amicon Ultra-15 باستخدام ١١ مل من ماء تمت إزالة الأيونات منه. تم إجراء طرد مركزي ل VY مل من الصيغة 2 التجارية لمدة Yo دقيقة عند Seve جم عند ian Yo مثوية. تم قياس حجم ناتج الاحتجاز وبالتالي تم تقدير التركيز. تم تجميع كل نواتج الاحتجاز وتم تقدير التركيز الكلي (> Yoo وحدة دولية/ مل). تم تعديل تركيز محلول أسبارات الإنسولين محلول المركّز إلى ٠٠١8 وحدة دولية/ مل بإضافة الصيغة التجارية لأسبارات الإنسولين (©81070109). يكون لصيغة أسبارات الإنسولين المركّزة ١ ٠ نفس تركيزات السواغات m) - كريسول 3 جليسيرول) في صورة الصيغة التجارية عند Baa, ١ vo دولية/ مل. عن طرق عتعديل وقت الطرد المركزي والتخفيف النهائي باستخدام الصيغة التجارية؛ من الممكن تحضير صيغ أسبارات الإنسولين بالطريقة نفسها عند Coe 7٠٠١ أو 6 وحدة دولية/ مل. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى orf + ١,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء Vo طوله ١,77 ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. YG تحضير ٠060 وحدة دولية/ مل من محلول جلوليسين إنسولين تم تركيز الصيغة التجارية لجلوليسين الإنسولين (Apidra®) glulisine insulin باستخدام أنابيب الطرد المركزي Amicon Ultra—15 مع القطع عند حد وزن * كيلو دالتون. تم أولاً غسل أنابيب 7 باستخدام ١ مل من ماء تمت إزالة الأيونات deionized water منه. ثم إجراء طرد Yo مركزي ل ١١ مل من الصيغة التجارية لمدة Yo دقيقة عند 56068١68 جم عند ian Yo مثوية . تم قياس حجم ناتج الاحتجاز وبالتالي تم تقدير التركيز. تم تجميع كل نواتج الاحتجاز وتم تقدير (Je وحدة دولية/ Yoo >( KI التركيز اد
مج \ — تم تعديل تركيز محلول جلوليسين الإنسولين المركّز إلى Yoo وحدة دولية/ مل بإضافة الصيغة التجارية لجلوليسين الإنسولين (©1038م8). يكون لسيغة جلوليسين الإنسولين المركّزة نفس تركيزات السواغات —m) كريسول cresol ؛ كلوريد صوديوم Sodium chloride ٠ تريس (TRIS في صورة الصيغة التجارية عند ٠٠١ وحدة دولية/ مل. © عن طريق تعديل وقت الطرد المركزي والتخفيف النهائي باستخدام الصيغة التجارية؛ من الممكن
تحضير صيغ جلوليسين الإنسولين بالطريقة نفسها عند Coe (Ver أو 6 وحدة دولية/ مل. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + € oo, يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب77. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين محلول في وجود مركب ١ عند VE,T
٠ مجم/ مل 5 VAT مللي مولار سيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ede ٠٠١ مع [مركب /]١ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ ٠,٠ تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: مركب ١ مُجفف بالتبريد ١675 مجم ٠ وحدة دولية/ مل من أسبارات الإنسولين ٠ aspart insulin مل
Y,YAA Yo مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر تم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 77,4 + or, f يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. TE تحضير إنسولين بشريء ليسبرو إنسولين؛ أسبارات الإنسولين أو جلوليسين إنسولين محلول عند Sov (Vee و Cue وحدة دولية/ Je
٠ تم تحضير الصيغة المركّزة من الإنسولين البشري؛ ليسبرو الإنسولين؛ أسبارات الإنسولين أو جلوليسين الإنسولين عند bag ٠٠٠8 دولية/ bag IRE Je دولية/ Je أو Ou وحدة دولية/ Je (وأيضًا عند كل التركيزات المتوسطة) على أساس بروتوكول مثال 178 المتعلق بتحضير ٠٠١0
٠ h — \ — وحدة دولية/ مل من محلول جلوليسين الإنسولين. تم تركيز الصيغة التجارية من الإنسولين باستخدام أنابيب shall المركزي Amicon Ultra=15 مع القطع عند حد وزن كيلو دالتون. تم أولاً غسل أنابيب Amicon باستخدام VY مل من ماء تمت إزالة الأيونات منه. تم الطرد المركزي AR Jd مل من الصيغة التجارية eve die جم عند ian ٠١ مثوية. عن طريق تعديل Cady © الطرد المركزي؛ يكون من الممكن تعديل التركيز النهائي للإنسولين في الصيغة. تم قياس حجم ناتج الاحتجاز وبالتالي تقدير التركيز. تم جمع كل نواتج الاحتجاز وتم تقدير التركيز الكلي (> fav (Veo أو 86 وحدة دولية/ مل). تم تعديل تركيز محلول الإنسولين المركّز إلى التركيز المرغوب (على سبيل JU 300 وحدة دولية/ مل Laon وحدة دولية/ مل أو 5.6 Bas, دولية/ مل) بواسطة إضافة صيغة الإنسولين (Humulin® R) 0٠ ©ووداهولاء Humalog® أو ©2108). يكون لصيغة الإنسولين المركّز نفس تركيزات السواغات في صورة الصيغة التجارية عند ١٠١٠١ وحدة دولية/ Je . يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ٠,4 + ١,4 . يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ToC تحضير ٠٠00 وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات Vo للحصول على صيغة حجمها النهائي eda ٠٠١ مع [مركب /]١ [جلوليسين إنسولين] نسبة كتلة تبلغ oF يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: ناتج Caria) بالتبريد للمركب Yeo ١ مجم ٠ وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين ٠ مل 8 مولار من محلول سيترات صوديوم 75 ميكرو لتر ٠ يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + oof يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب771. تحضير For وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات yey
للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [أسبارات الإنسولين] نسبة كتلة
تبلغ oY, يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
Yes وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين١٠٠ مل
ناتج التجفيف بالتبريد للمركب 7١9١0 ١ مجم © صوديوم سيترات + YY مجم
يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى .٠,4 + VE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء
طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية.
8. تحضير 5٠0١0 وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات
للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [جلوليسين إنسولين] نسبة ABS ٠ تبلغ oY, يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
Tu وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين ٠٠١ مل
ناتج التجفيف بالتبريد للمركب 7١9١0 ١ مجم
صوديوم سيترات + YY مجم
يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى .٠,4 + VE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء Vo طوله ١,77 ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية.
STAG تحضير 500 وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات
للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [أسبارات الإنسولين] نسبة كتلة
تبلغ oY يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
60s وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين١٠٠ مل ٠ ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب 0١ 7970 مجم
CAL
م ٠ \ — صوديوم سيترات ٠6 مجم يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + oof يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. TAG تحضير 5060 وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [جلوليسين إنسولين] نسبة كتلة
تبلغ oY, يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: 5 وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين١٠٠ مل ناتج Cada بالتبريد للمركب YAY ١ مجم صوديوم سيترات ٠6 مجم
٠ تتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى .٠.4 + ١7,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. Veg تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [أسبارات الإنسولين] نسبة كتلة تبلغ oY, يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
Je ١٠١ أسبارات الإنسولين Je وحدة دولية/ Ov Yo بالتبريد للمركب 721506 مجم Canin ناتج مجم YY eo صوديوم سيترات يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء oof + 7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, TY طوله
YG ٠ تحضير ٠٠٠0 وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات
-١.4- للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [جلوليسين إنسولين] نسبة ABS تبلغ oY, يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين١٠٠ مل ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب ١ 7156 مجم © صوديوم سيترات ٠7٠١ مجم يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى orf + ١,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب؟لا. تحضير 5٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ ٠ 1,6 يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: وحدة دولية/ مل إنسولين بشري ٠٠١ مل ناتج التجفيف بالتبريد للمركب 7١9١0 ١ مجم صوديوم سيترات + YY مجم يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى orf + ١,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء Vo طوله ١,77 ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. ب؟لا. تحضير 7٠0 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [جلوليسين إنسولين] نسبة ABS تبلغ oY, يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين١٠٠ مل ٠ ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب 7١90 ١ مجم
CAL
Nya
صوديوم سيترات ٠ مجم تم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + oof يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. VEG تحضير 5080 وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ١ وسيترات
© للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب JD) [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ ٠,٠ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: وحدة دولية/ مل إنسولين بشري ٠٠١ مل ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب 797٠0 ١ مجم صوديوم سيترات AT مجم
يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى o,f + VE يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله 0,77 ميكرو متر ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. Vo تحضير 5060 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ ٠,٠ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
160١6 Vo وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين ٠٠١ مل ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب 797١0 ١ مجم صوديوم سيترات 9680 مجم يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + o,f يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية.
VIG Yo تحضير 9٠0١0 وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ١ وسيترات
ARR
للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب /]١ [إنسولين بشري] نسبة ABS تبلغ ٠,٠ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري ٠٠١ مل ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب ١ 7156 مجم 0 صوديوم سيترات ٠٠ مجم يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + ٠.4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. بلالا. تحضير ٠٠٠0 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ١ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /]١ [ليسبرو إنسولين] نسبة ABS تبلغ ٠ 1,6 يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين ٠٠١ مل ناتج Cand بالتبريد للمركب TO ١ مجم صوديوم سيترات ٠٠ مجم يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + ٠.4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء Vo طوله ١,77 ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. VAG تحضير ٠٠0١0 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب [IY [ليسبرو إنسولين] نسبة ABS تبلغ ٠,٠ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين ٠٠١ مل ٠ ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب 7 ١5760 مجم CAL
-١١"- ميكرو لتر ١٠7 مولار من محلول سيترات صوديوم ٠8 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء .٠,4 + 7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, TY طوله وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين محلول في وجود مركب ¥ وسيترات ٠٠١ تحضير VAG [أسبارات الإنسولين] نسبة كتلة [IY مع [مركب cde ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي © يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: oY, تبلغ وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين١٠٠ مل ٠ مجم ١70 7 ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب ميكرو لتر ١٠7 مولار من محلول سيترات صوديوم ٠8 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء oof + 7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى Vs ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, TY طوله وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات ٠٠00 تحضير LAG [جلوليسين إنسولين] نسبة كتلة [IY مع [مركب cde ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: oY, تبلغ مل ٠٠١ وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين Yoo ٠5 مجم ١4760 7 ناتج التجفيف بالتبريد للمركب ميكرو لتر ٠7 مولار من محلول سيترات صوديوم ٠8 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء .٠,4 + 7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, TY طوله وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين محلول في وجود مركب 7 وسيترات Foo تحضير Aa ٠
-١- [أسبارات الإنسولين] نسبة كتلة [IY مع [مركب cde ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: oY, تبلغ مل ٠ أسبارات الإنسولين Je وحدة دولية/ Yeo مجم 7١9١0 Y ناتج التجفيف بالتبريد للمركب مجم YY. صوديوم سيترات o يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء ov, t + VE يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, TY طوله وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات 7٠00 ب7/. تحضير
ABS [جلوليسين إنسولين] نسبة [IY مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: oY, تبلغ ٠ وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين١٠٠ مل Vo ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب ؟ '؟ مجم مجم YY. صوديوم سيترات يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء .٠,4 + VE يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو ١,77 طوله Vo وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات 50١0 تحضير ATG [أسبارات الإنسولين] نسبة كتلة [IY مع [مركب cde ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: oY, تبلغ مل ٠ أسبارات الإنسولين Je وحدة دولية/ 566 مجم YAY ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب ؟ ٠
CAL
-١15- مجم ٠6 صوديوم سيترات يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء oof + 7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, TY طوله تحضير 5060 وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات AEG [جلوليسين إنسولين] نسبة كتلة [IY مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي 5
تبلغ oY, يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين١٠٠ مل ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب YAY ١ مجم صوديوم سيترات 6 مجم
٠ تتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى .٠.4 + ١7,4 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. AOC تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل أسبارات الإنسولين محلول في وجود مركب ¥ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب [IY [أسبارات الإنسولين] نسبة كتلة تبلغ oY, يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
Je ١٠١ أسبارات الإنسولين Je وحدة دولية/ Ov Yo مجم Yio. 7 بالتبريد للمركب Canin ناتج مجم YY eo صوديوم سيترات يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء oof + 7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, TY طوله
ATG ٠ تحضير ٠٠٠0 وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات yon
للحصول على صيغة حجمها النهائي cde ٠٠١ مع [مركب /IY [جلوليسين إنسولين] نسبة ABS
تبلغ oY, يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
٠ وحدة دولية/ مل جلوليسين إنسولين ٠٠١ مل
ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب 7 77560 مجم 0 صوديوم سيترات ٠7٠١ مجم
يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + o,f يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء
طوله TY ,+ ميكرو fe ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية.
ب/ا/. تحضير 5٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ؟ وسيترات
للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب [IY [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ ١ ٠ يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه:
5 وحدة دولية/ مل إنسولين بشري ٠٠١ مل
ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب 7 7190 مجم
صوديوم سيترات + YY مجم
يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 7,4 + € oo, يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء Vo طوله YY ,0 ميكرو متر ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية.
AAG تحضير 7٠0 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات
5 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين ٠ مل
ناتج التّجفيف بالتبريد للمركب ؟ '؟ مجم
صوديوم سيترات ٠ مجم
-١١1- يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء oo, + 7,4 تم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, TY طوله وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ¥ وسيترات 508١0 تحضير LAG [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ [IY مع [مركب cdo ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: 1,١ © مل ٠٠١ يرشب وحدة دولية/ مل إنسولين 5 مجم 797١0 7 ناتج التجفيف بالتبريد للمركب مجم ٠6 صوديوم سيترات يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء oof + 7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى . YEP تخزينه عند © درجة als ميكرو متر ٠ YY طوله A ب960. تحضير 5060 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ [IY مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠٠ مل ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين 0 مجم 797١8 7 بالتبريد للمركب Cand تاتج Vo مجم ٠6 صوديوم سيترات يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء .٠,4 + 7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, TY طوله وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ¥ وسيترات ٠٠0٠0 تحضير LAV a [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ [IY مع [مركب cdo ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي YS يتم خلط الكواشف المتنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠,٠
-١/- مل ١٠١ إنسولين بشري Je وحدة دولية/ 6 مجم Yio. ¥ ناتج التجفيف بالتبريد للمركب مجم YY er صوديوم سيترات يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء on, f + 7,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, YY طوله 0 وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات ٠٠٠0 تحضير LAY [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ [IY مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه: ٠,٠ مل ٠ ليسبرو إنسولين Je وحدة دولية/ Ov مجم Yio. بالتبريد للمركب أ Caan ناتج Ye مجم ١٠ صوديوم سيترات يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء . ٠,4 + ١,4 يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. fe ميكرو +, TY طوله وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب ؟ وسيترات ٠٠١ تحضير AVG [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ [IF مل؛ مع [مركب ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي Yo مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه Ale 9,3 ade وسيترات ,٠ وبالترتيب التالي: مجم YY. بالتبريد Cada Y مركب مل ٠ Hu malog® من المحلول التجاري Je وحدة دولية/ ٠.» ميكرو لتر YAY مولار من محلول سيترات صوديوم ٠٠8 Yo
م -١١ بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 1,4 + ٠4 . يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ,+ ميكرو fle ويتم تخزينه عند ؛ درجة مثوية. 0 ب54. تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل ليسبرو إنسولين محلول في وجود مركب وسيترات
للحصول على صيغة حجمها النهائي ٠٠١ مل؛ مع [مركب ؛]/ [ليسبرو إنسولين] نسبة كتلة تبلغ ,٠ وسيترات ade 9,3 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي: مركب ؛ Cain بالتبريد YY مجم
٠١١ ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humalog® مل 8 مولار من محلول سيترات صوديوم YAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 1,4 + ٠4 .
Aggie عند ؛ درجة ABR ميكرو متر ويتم +, TY يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله Veo وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ؟ وسيترات ٠٠١ ب95. تحضير مع [مركب ©]/ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ cde ٠٠١ للحصول على صيغة حجمها النهائي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه Ale 9,3 ade وسيترات ,٠ وبالترتيب التالي:
Yo مركب ؟ Cain’ بالتبريد VT مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humulin® ٠# مل
-؟4١١- 8 مولار من محلول سيترات صوديوم VAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح آخر متوافق مع صيغة قابلة للحقن. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 4 + ,.
2 يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله TY ؛ ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . ATG تحضير ٠٠١ وحدة دولية/ مل إنسولين بشري محلول في وجود مركب ؛ وسيترات للحصول على صيغة حجمها النهائي ede ٠٠١ مع [مركب 4]/ [إنسولين بشري] نسبة كتلة تبلغ ٠ وسيترات بمقدار 9,3 مللي مولارء تتم إضافة كواشف متنوعة بالكميات المحدّدة أدناه وبالترتيب التالي:
A مركب ¢ مُحفّف بالتبريد 76 مجم ٠ وحدة دولية/ مل من المحلول التجاري ٠ Humulin® R مل 8 مولار من محلول سيترات صوديوم VAY ميكرو لتر بالنسبة للسيترات» يمكن أن يتم استخدام الصورة الحمضية أو الصورة القاعدية في صورة ملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم أو ملح AT متوافق مع صيغة قابلة للحقن. Yo يتم تعديل الرقم الهيدروجيني النهائي إلى 4 + ,. يتم ترشيح المحلول الصافي عبر غشاء طوله YY ميكرو متر als تخزينه عند © درجة YEP . ج الديناميكية الدوائية Pharmacodynamics والحركة الدوائية pharmacokinetics ١ ج: بروتوكول قياس الديناميكية الدوائية لمحاليل الإنسولين ثم تجويع VY خنزير محلي يزنون حوالي On كجم وتم وضع قسطرة Gre في الوريد الود اجي ٠ المدة 7,5 ساعة قبل بدء التجربة. في الساعة السابقة لحقن الإنسولين؛ تم أخذ ؟ عينات دم من أجل تحديد المستوى القاعدي للجلوكوز والإنسولين. CAS
=« \ \ _ تم حقن الإنسولين بجرعة قدرها 609 وحدة دولية/كجم من ليسبرو إنسولين وجرعة قدرها 9,175 وحدة دولية/كجم من الإنسولين البشري وأسبارات الإنسولين تحت الجلد إلى (Gall تحت أذن of) gall باستخدام قلم إنسولين نوفوبين Novopen insulin pen 255% بإبرة ١؟ جم. ومن ثم تم أخذ عينات كل ؛ دقائق ٠١ sad دقيقة ومن ثم كل ٠١ دقائق حتى ؟ ساعات. بعد
0 أخذ كل عينة؛ يتم غسل القسطرة بمحلول هيبارين heparin مُخقف. تم أخذ قدرة من الدم لتحديد السكر في الدم باستخدام مقياس جلوكوز. من ثم تم عمل خريطة لمنحنيات الديناميكية الدوائية للجلوكوز وتم تحديد الوقت اللازم للوصوصل إلى مستوى الحد الأدنى من الجلوكوز في الدم لكل خنزير وتم ذكره في التقرير على أنه الوقت بالدقيقة للجلوكوز. Ve من ثم تم حساب متوسط الوقت بالدقيقة للجلوكوز. تم تجميع الدم (BL في انبوب جاف وطرده مركزيًا لعزل المصل. تم قياس مستويات الإنسولين تم وضع خريطة لمنحنيات الحركة الدوائية. تم تحديد الوقت المطلوب للوصول إلى أقصى تركيز (نسولين في المصل لكل خنزرير وذكره في المخطط في صورة أقصى وقت للإنسولين ٠ من ثم ثم حساب متوسط قيم أقصى وقت للإنسولين.
"ج: نتائج الديناميكية الدوائية والحركة الدوائية لمحاليل الإنسولين للمثالين ب As
مركب متعدّد الأنيونات
JE |نسولين مركب د الخنازير مركب Yo يسبره - - ١١ CAL
-١١- , ملي BY ات A \ يسبره Ac مولار Yoo تم عرض نتائج الديناميكية الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين .١ وب في شكل ١ على مركب dein وفقًا للاختراع؛ يبيّن تحليل هذه المنحنيات أن صيغة مثال بم التي وسيترات بمقدار 4 مللي مولار في صورة سواغ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات دقيقة) تجعل من الممكن الحصول على ١١ + Vo = أقصى وقت للجلوكوز As يناظر مثال © في ®Humalog استجابة أسرع مقارنة بالاستجابة المتحصل عليها باستخدام الصيغة التجارية = (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال ب7؛ أقصى وقت للجلوكوز Yo مثال دقيقة). ١ + ؛؟ Yoo تم عرض نتائج الحركة الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين .١ وب في شكل ٠ ١ على مركب dein للاختراع؛ يبيّن تحليل هذه المنحنيات أن صيغة مثال بم التي FP وسيترات بمقدار 4 مللي مولار في صورة سواغ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات دقائق) تستحث امتصاص ليسبرو الإنسولين ١ + ١١ = أقصى وقت للإنسولين (A Je يناظر (المنحنى الذي تم تخطيطه Yoo في مثال ®Humalog أسرع مقارنة بالصيغة التجارية Jad (BBA + ١8 = مثال ب7؛ أقصى وقت للإنسولين lly باستخدام مثلثات ١ ٠١بو Yoo "ج: نتائج الديناميكية الدوائية والحركة الدوائية لمحاليل الإنسولين للمثالين لركب متعدّد الأنيونات مثال إنسولين مركب د الخنازير كب 4 ١١ يسبرو = ل Yo
CRA
-١١١- ل تم عرض نتائج الديناميكية الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين ب؟ تحليل هذه المنحنيات أن صيغة مثال ب١٠ التي تشتمل hy للاختراع؛ Ey LY في شكل ٠١بو مجم/ مل (المنحنى الذي تم ٠١ والمركب المتعدّد الأنيونات ١في صورة سواغ عند ١ على مركب دقيقة) تجعل ١١ + YY = تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال ب١٠؛ أقصى وقت للجلوكوز .من الممكن الحصول على استجابة أسرع مقارنة بالاستجابة المتحصل عليها باستخدام الصيغة ©
التجارية ®Humalog في مثال ب ؟ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال (Ya أقصى وقت للجلوكوز = ١ + gf دقيقة). تم عرض نتائج الحركة الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين ب؟ وب ١١ في شكل Ga, WE للاختراع؛ يبيّن !« تحليا 1 هذه المذ لمنحنيا تت أن ِِ صبغة مثال ب ١ التي تشتمل
٠ على مركب ١ والمركب المتعذّد الأنيونات في صورة سواغ عند ٠١ مجم/ مل (المنحنى الذي تم تخا بط 4 باأسة ستخدام مربعات يناظر مثال ad) Nea وقت للإنسولين = Axo دقائق) تستحث الامتصاص السريع ليسبرو إنسولين مقارنة بالصيغة التجارية ®Hu malog في مثال ب Y (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال oY أقصى وقت للإنسولين = Ax ١8 دقائق).
Vo وب7 Yoo 4ج: نتائج الديناميكية الدوائية والحركة الدوائية لمحاليل الإنسولين للمثالين
كب متعدّد الأنيونات Osa] JG كب د الخنازير كب اد
ARAL
BB
تم عرض نتائج الديناميكية الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين ب؟ تحليل هذه المنحنيات أن صيغة مثال بلا التي تشتمل gem للاختراع؛ EP وبا في شكل ه.
Veo في صورة سواغ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال ١ على مركب دقائق) تتضمن بدء التأثير بشكل أسرع من المتحصل عليه VT + 4١ = أقصى وقت للجلوكوز (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام Yoo في مثال ®Humalog باستخدام الصيغة التجارية © دقيقة). ١ + 5٠0 = أقصى وقت للجلوكوز (Yo مثلثات يناظر مثال تم عرض نتائج الحركة الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين ب؟ في صورة ١ تحليل هذه المنحنيات أن الصيغة التي تشتمل على مركب cp .١ وبا في شكل = أقصى وقت للإنسولين Yo سواغ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال دقائق) لا تستحث امتصاص ليسبرو الإنسولين بشكل أسرع مقارنة بالصيغة التجارية ٠١+ 7١ ٠
Yoo في مثال ب ؟ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال ®Humalog بمفرده غير كافي لحث حدوث ١ دقائق). وعليه يكون مركب 9 + 7١0 = (أقصى وقت للإنسولين تسريع ملحوظ في الحركة الدوائية لليسبرو الإنسولين. دج: نتائج الديناميكية الدوائية والحركة الدوائية لمحاليل الإنسولين للمثالين ب١ و ب ؟ مركب متعدّد الأنيونات مثال إنسولين [مركب د الخنازير كب d
BE B
م 0 اد
-١6- ١ب تم عرض نتائج الديناميكية الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين لمنحنٍ 3 ١ Yo أن 2 صبغة الإنسولين البشري لمثال <a هذه المذ لمنحنيا ARN 4 وب ؟ في شكل . يبيّن
YY + 1١ = الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال ب 9 ؛ أقصى وقت للجلوكوز دقيقة) لها تأثير أبطأ كثيرًا مقارنة بالصيغة التجارية لأسبارات الإنسولين للمثال ب١ (المنحنى الذي دقيقة). ١3 + أقصى وقت للجلوكوز = ؛؛ OG مثال lly تم تخطيطه باستخدام مثلثات 5 ١ب تم عرض نتائج الحركة الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين
Yo تحليل هذه المنحنيات أن صيغة الإنسولين البشري منفردًا لمتال ci oA وب؟ في شكل + YT - أقصى وقت للإنسولين FG (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال (Novolog®) تستحث امتصاص أبطأ مقارنة بالصيغة التجارية لأسبارات الإنسولين (dads YY ا لمثال ب١ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال ب أقصى وقت للإنسولين ٠ دقيقة). ١١ + YA = تتفق هذه النتائج مع النتائج الواردة في الفن؛ مع تسريع خفض السكر في الدم وامتصاص الإنسولين لنظير الإنسولين السريع المفعول بالنسبة للإنسولين البشري.
Vacs ١ب 7ج: نتائج الديناميكية الدوائية والحركة الدوائية لمحاليل الإنسولين للمثالين لركب متعدّد الأنيونات (نسولين مركب عدد الخنازير JES كب 4
B
7 6 ,ّ ا ض i ا ١ب تم عرض نتائج الديناميكية الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين VO تحليل هذه المنحنيات أن الصيغة بناءًا على الإنسولين البشري للمثال hy .4 وب في شكل اد
اج \ \ _ Yaa التي تشتمل على مركب ١ وسيترات بمقدار 4 مللي مولار في صورة سواغ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال (FAG أقصى وقت للجلوكوز = £1 + 9 دقائق) تجعل من الممكن الحصول على تأثير شبيه بالمتحصل عليها باستخدام الصيغة التجارية لأسبارات الإنسولين (Novolog®) في مثال ب١ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال © ب١ء؛ أقصى وقت للجلوكوز = Ye + ov دقيقة). تم عرض نتائج الحركة الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين ب١ Yas في شكل Cp .٠١ تحليل هذه المنحنيات أن صيغة مثال Yaa التي تشتمل على مركب ١ وسيترات بمقدار 9,7 مللي مولار في صورة سواغ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال Yao ؛ أقصى وقت للإنسولين = (BEY + Yo تستحث امتصاص الإنسولين ٠ بدرجة شبيهة بتلك المتحصل عليها باستخدام الصيغة التجارية لأسبارات الإنسولين (Novolog®) في مثال ب١ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام elie يناظر مثال OG أقصى وقت للإنسولين = ٠١ + YY دقائق). بما أن متغيرات الوقت لأسبارات الإنسولين (Novolog®) بين للمثالين 5© و 66 متشابهة؛ من الممكن الاستنتاج من الاستقراء أن صيغة مثال YA تستحث تسريع خفض السكر في الدم Vo وامتصاص الإنسولين البشري مقارنة بالصيغة التجارية للإنسولين البشري (مثال ب ؟ ). اج: نتائج الديناميكية الدوائية والحركة الدوائية لمحاليل الإنسولين للمثالين ب وب١١ مركب متعدّد الأنيونات مثال (إنسولين مركب د الخنازير مركب
BB
١ | ' . َ مي > تم عرض نتائج الديناميكية الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين Yoo وب١١ في شكل Ba, VY للاختراع؛ ch تحليل هذه المنحنيات أن صيغة مثال ب١١ التي تشتمل على مركب ¥ وسيترات بمقد ار y Y 9 مللي مولار في صورة سواغ (المنحنى الذي ثم اد
-1؟١- تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال ب١؛ أقصى وقت للجلوكوز = ٠١ + YY دقائق) تجعل من الممكن الحصول على استجابة أسرع مقارنة بالاستجابة المتحصل عليها باستخدام الصيغة التجارية ®Humalog في مثال Yoo (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال (Ya أقصى وقت للجلوكوز = 7١ + 4١ دقيقة). © تم عرض نتائج الحركة الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين ب؟ وب١١ في شكل By LYE للاختراع؛ (ha تحليل هذه المنحنيات أن صيغة مثال ب١١ التي تشتمل على مركب ¥ وسيترات بمقد ار y Y 9 مللي مولار في صورة سواغ (المنحنى الذي ثم تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال ب١؛ أقصى وقت للإنسولين = VY + * دقائق) تستحث الامتصاص السريع لليسبرو الإنسولين مقارنة بالصيغة التجارية ®Humalog في مثال ب Y ٠ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال Yo أقصى وقت للإنسولين = YY + VY دقيقة). zz A نتائج الديناميكية الدوائية والحركة الدوائية لمحاليل الإنسولين للمثالين ب١ وب AY مركب متعدّد الأنيونات مثال .| (نسولين مركب د الخنازير 4 كب B وي" Te تم عرض نتائج الديناميكية الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين ب١ وب AAT شكل Vo يبيّن تحليل هذه المنحنيات أن الصيغة بناءًا على الإنسولين البشري في ١ o مثال ب A Y التي تشتمل على مركب ¥ وسيترات بمقدار y Y 9 مللي مولار في صورة سواغ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال ب7١0٠؛ أقصى وقت للجلوكوز = £V ٠0 + دقيقة) تجعل من الممكن الحصول على تأثير يشبه المتحصل عليه باستخدام الصيغة اد
-١١١-
التجارية لأسبارات الإنسولين (NovOIog®) في مثال ب١ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام
مثلثات يناظر مثال OG أقصى وقت للجلوكوز = ١١ + gy دقيقة).
تم عرض نتائج الحركة الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين ب١ وب
BAY شكل (a NT تحليل هذه المنحنيات أن صيغة مثال ب © +8 التي تشتمل على مركب 0 ”؟ وسيترات بمقدار 9,7 مللي مولار في صورة سواغ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات
يناظر مثال ب 9 A أقصى وقت للإنسولين = YY + ١؟ دقيقة) يستحث امتصاص الإنسولين
البشري بدرجة شبيهة بتلك المتحصل عليها باستخدام الصيغة التجارية لأسبارات الإنسولين
Oo في مثال ب١ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال (Novolog®)
أقصى وقت للإنسولين = ١١ + ١١ دقيقة).
٠ بما أن المتغيرات الزمنية لأسبارات الإنسولين (Novolog®) بين AEN) دج 48ج متشابهة؛ فإنه يمكن الاستنتاج بواسطة الاستقراء أن صيغة مثال ب 3 A تستحث تسريع خفض السكر في الدم وامتصاص الإنسولين البشري مقارنة بالصيغة التجارية للإنسولين البشري (مثال ب ؟ ). 4ج: نتائج الديناميكية الدوائية والحركة الدوائية لمحاليل الإنسولين للمثالين ب١ OF as
لركب متعدّد الأنيونات JN (إنسولين مركب د الخنازير 4 كب BE B } ا ض | 7 BE عرض نتائج الديناميكية الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين ب١
Vo وب؟ه في شكل chy VY تحليل هذه المنحنيات أن الصيغة بناءًا على الإنسولين البشري للمثال oF التي تشتمل على مركب A وسيترات بمقدار ,9 مللي مولار في صورة سواغ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال cov أقصى وقت للجلوكوز - 17 + 36
اد
-١ ١0 دقائق) تجعل من الممكن الحصول على مفعول يساوي في سرعته من الناحية النظرية سرعة ١ب للمثال (Novolog®) التأثير المتحصل عليها باستخدام الصيغة التجارية لأسبارات الإنسولين + 57 = (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال ب١؛ أقصى وقت للجلوكوز دقائق). ١ب تم عرض تتائج الحركة الدوائية المتحصل عليها باستخدام الصيغ الموصوفة في للمثالين ©
oF Gg في شكل chy VA تحليل هذه المنحنيات أن صيغة Jie ب7٠ التي تشتمل على مركب A وسيترات بمقدار 9,7 مللي مولار في صورة سواغ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مربعات يناظر مثال cov أقصى وقت للإنسولين = ١١ + ١9 دقيقة) يستحث امتصاص الإنسولين البشري بدرجة شبيهة بتلك المتحصل عليها باستخدام الصيغة التجارية لأسبارات الإنسولين
Jl (Novolog®) ٠ ب١ (المنحنى الذي تم تخطيطه باستخدام مثلثات يناظر مثال ب أقصى وقت للإنسولين = ٠ +1 دقائق). بما أن المتغيرات الزمنية لأسبارات الإنسولين (Novolog®) بين ABN دج و 1ج متشابهة؛ يمكن بالاستقراء استنتاج أن صيغة مثال oF تستحث تسريع خفض السكر في الدم وامتصاص الإنسولين البشري مقارنة باالصيغة التجارية ل إنسولين بشري (مثال ب ؟ ).
د الإزدواج اللوني د ١ : يتم تقييم Alla ارتباط ليسبرو الإنسولين بواسطة الازدواج اللوني في وجود مركب ١ الإزدواج اللوني يجعل من الممكن دراسة البنية الثانوية والرباعية للإنسولين. تم ترتيب مونومرات الإنسولين في صورة دايمرات وصورة مركبات سداسية. يعد المركب السداسي أكثر الصور استقرارًا من الناحية الفيزيائية والكيميائية للإنسولين. توجد صوتي مركب سداسي» صورة TR وصورة AT
Yo يتمتع ليسبرو الإنسولين بإشارة قرص | قوية عند YO) نانو متر مميزة لصورة TR للمركب السداسي (الصورة الأكثر استقرارًا). تتصل خسارة إشارة قرص عند YOY نانو متر بزجزعة استقرار المركب سداسي (وبالتالي أول إشارة لتحويل المركب سداسي إلى دايمر).
اد
-١؟4-
يعمل خليط حمض ايثيلين ديامين رباعي الاسيتيك Ethylene diamine -acetic (EDTA)
.)١١ لليسبرو الإنسولين (شكل TR /سيترات بالكامل على زجزعة استقرار صورة 01/80 tetra
وبالتالي EDTA jie عن تأثير على المركب السداسي.
على العكس؛ لا تملك السيترات منفردة»؛ مركب ١ منفردًاء؛ وأيضًا الخليط مركب ١/سيترات ومركب 0 ١/مركب ١ متعدّد الأنيونات؛ أي تأثير نظري على إشارة عند YoY نانو متر. وبالتالي لا تملك
هذه المركبات أي تأثير نظري على بنية TR للمركب السداسي و؛ كل ما هو أقل من ذلك؛ على
بنية المركب السداسية.
د ؟: يتم تقييم حالة ارتباط الإنسولين البشري بالإزدواج اللوني في وجود مركب ١
الإزدواج اللوني تجعل من الممكن دراسة البنية الثانوية والرباعية للإنسولين. تم ترتيب مونومرات
٠ الإنسولين في صورة دايمرات وفي صورة مركبات سداسية. تعد المركبات السداسية الصورة الأكثر استقرارًا من الناحية الفيزيائية والكيميائية للإنسولين. تعد إشارة عند 77/5 نانو متر مميزة لصورة المركب السداسي للإنسولين (إشارة مركب سداسي عند حوالي ا إشارة الدايمر بين و7" OVO وإشارة المونومر أقل من -7700). وعليه؛ تعد خسارة إشارة عند 778 نانو متر ies dese) استقرار المركب سداسي إلى دايمرات أو المونومرات.
١ تملك EDTA وتوليفة 01/8/سيترات تأثير واضح جدًا على بنية المركب السداسية للإنسولين البشري lal) الكلي للمركب السداسي إلى دايمرات؛ شكل .)١١ على العكسء لا تملك توليفة سيترات منفردة؛ مركب ١ منفردة؛ المركحب المتعدد الأنيونات ١ منفردة Las توليفات مركب ١إسيترات ومركب ١/مركب alate ١ الأنيونات أي تأثير نظري على بنيبة المركب السداسية للإنسولين البشري. على عكس Vo EDTA تظهر صيغ الإنسولين البشري التي تشتمل على
Yo مركب ١ وسيترات أو المركب المتعدّد الأنيونات ١ أي تفكّك للمركب السداسي للإنسولين البشري. د ؟: تقييم حالة ارتباط ليسبرو الإنسولين بالإزدواج اللوني في وجود المركبات ١ إلى ١١ الإزدواج اللوني تجعل من الممكن دراسة البنية الثانوية والرباعية للإنسولين. تم ترتيب مونومرات الإنسولين في صورة دايمرات وفي صورة مركبات سداسية. تعد المركبات السداسية الصورة الأكثر استقرارًا من الناحية الفيزيائية والكيميائية للإنسولين. توجد صورتين للمركب السداسي» الصورة TR
CAL yp
COA TR نانو متر مميزة للصورة 75١ يكون لليسبرو الإنسولين إشارة قوية عند LTT والصورة نانو متر بزجزعة استقرار YO) للسداسي (الصورة الأكثر استقرارًا). تتصل خسارة إشارةٍ عند المركب سداسي (وبالتالي أول إشارة لتحويل المركب سداسي إلى دايمر). تم عرض النتائج xX يصف هذا الشكل على المحور .٠9 المتحصل عليها في شكل (Jo وحدة دولية/ ٠٠١( ليسبرو إنسولين A = 5 مجم/ مل من مركب ؟ VV + ليسبرو إنسولين :58 - مولار Ale 5, ليسبرو إنسولين + 7,/ا مجم/ مل من مركب ؟ + سيترات بمقدار :0 0 - ١ مجم/ مل من مركب ١,7 + ليسبرو إنسولين DIS سيترات بمقدار 5,7 مللي مولار + ١ ليسبرو إنسولين + 7,/ا مجم/ مل من مركب : 0 - + مجم/ مل من مركب VF + ليسبرو إنسولين :© =) مولار Ale 9, ليسبرو إنسولين + 7,/ا مجم/ مل من مركب ؟ + سيترات بمقدار iG - مجم/ مل من مركب ؛ VT + ليسبرو إنسولين :١ | - ليسبرو إنسولين + 7,/ا مجم/ مل من مركب 4 + سيترات بمقدار 5,7 مللي مولار : ١ -- © مجم/ مل من مركب VY + ل : ليسبرو إنسولين = “»ا: ليسبرو إنسولين + 7,/ا مجم/ مل من مركب 0 + سيترات بمقدار ,5 مللي مولار = 0 6 مجم/ مل من مركب VOTH ا: ليسبرو إنسولين = سيترات بمقدار ,9 مللي مولار + ١ ليسبرو إنسولين + 7,/ا مجم/ مل من مركب MO - -
V مجم/ مل من مركب VF + ليسبرو إنسولين :) = مولار Ale 9, سيترات بمقدار + ١ ليسبرو إنسولين + 7,/ا مجم/ مل من مركب :0 0 - 8 مجم/ مل من مركب VF + ليسبرو إنسولين :© =X
-١١- سيترات بمقدار 9,7 مللي مولار + A مجم/ مل من مركب VT + ليسبرو إنسولين :Q ١ مل من مركب fare VY + ليسبرو إنسولين RO q , Y من مركب 9 + سيترات بمقدار Je مجم/ 7 , ١ + ليسبرو إنسولين :S - مللي مولار ٠١ مجم/ مل من مركب VOY + ليسبرو إنسولين :1 0 - 5 4 من مركب أ + سيترات بمقدار Je نا: ليسبرو إنسولين + رلا مجم/ - مللي مولار ١١ . مجم/ مل من مركب VY + ليسبرو إنسولين VO -
VY سيتزات بمقدار + ١١ . مجم/ مل من مركب VV + ليسبرو إنسولين IW - - مللي مولار ١ ٠ .)١-لوم يسيد.١ (درجة.سم jie نانو YO) وعلى محور لا يبث الإزدواج اللوني إشارة عند بالإشتراك مع سيترات تأثير على ١١ إلى ١ منفردة وأيضنًا المركبات ١١ إلى ١ لا تملك المركبات أي تأثير على ١١ إلى ١ نانو متر لليسبرو الإنسولين. بالتالي لا تملك المركبات YO) إشارة عند على المركب السداسي وء؛ كل ما هو أقل؛ على بنية المركب السداسي لليسبرو TR بنية الإنسولين. Vo ١١ إلى ١ ارتباط الإنسولين البشري بواسطة الإزدواج اللوني في وجود المركبات Alla د؛: تقييم يجعل الإزدواج اللوني من الممكن دراسة البنية الثانوية والرباعية للإنسولين. تم ترتيب مونومرات الإنسولين في صورة دايمرات وفي صورة مركبات سداسية. تعد المركبات السداسية الصورة الأكثر استقرارًا من الناحية الفيزيائية والكيميائية للإنسولين. تعد إشارة عند 77/5 نانو متر مميزة لصورة - الدايمر بين HLA ET المركب السداسي للإنسولين (إشارة المركب السداسي عند حوالي ٠
Jie بالتالي تعد خسارة إشارة عند 775 نانو (OY ٠ - وإشارة المونومر أقل من YO و0 8 اد
١+ استقرار المركب السداسي إلى دايمرات أو مونومرات. تم عرض النتائج المتحصل ees] Bae يصف هذا الشكل على المحور ل: .7١0 عليها في شكل (Jo وحدة دولية/ ٠٠١( إنسولين بشري :* مجم/ مل من مركب ؟ VF + إنسولين بشري :8 بمقدار 9,7 مللي مولار Glin + ١ مجم/ مل من مركب VT + إنسولين بشري :C 0 ١ مجم/ مل من مركب VOY + إنسولين بشري iD سيترات . بمقدار 9,7 مللي مولار + ١ مجم/ مل من مركب VT + إنسولين بشري iE مجم/ مل من مركب ؟ VV + إنسولين بشري iF مجم/ مل من مركب ؟ + سيترات . بمقدار 9,7 مللي مولار VT + إنسولين بشري :6 ¢ مجم/ مل من مركب VT + إنسولين بشري iH مجم/ مل من مركب ؛ + سيترات بمقدار 9,7 مللي مولار ١,7 + ا: إنسولين بشري مجم/ مل من مركب VT + ل: إنسولين بشري مولار Ale 9,7 بمقدار lie + 5 مجم/ مل من مركب VV + 6ا: إنسولين بشري 1 ا: إنسولين بشري + ؟,/ا مجم/ مل من مركب مولار Me 9,7 بمقدار lin + ١ مجم/ مل من مركب VT + إنسولين بشري tM ١
V مجم/ مل من مركب VT + إنسولين بشري iN سيترات . بمقدار 9,7 مللي مولار + ١ مجم/ مل من مركب VT + إنسولين بشري :0 / مجم/ مل من مركب VT + إنسولين بشري iP سيترات بمقدار 9,7 مللي مولار +A مجم/ مل من مركب VT + إنسولين بشري :©
الم ١ *ا: إنسولين بشري VV مجم/ مل من مركب ١ 5: إنسولين بشري + رلا مجم/ Je من مركب 4 + سيترات بمقدار 4 مللي مولار :T إنسولين بشري + رلا مجم/ Je من مركب أ نا: إنسولين بشري + رلا مجم/ Je من مركب ٠ + سيترات بمقدار 4 مللي مولار /ا: إنسولين بشري + رلا مجم/ مل من مركب ١١ //ا: إنسولين بشري + VT مجم/ مل من مركب ١١ + سيترات بمقدار 9,7 (Ale مولار وعلى المحور لا إشارة الإزدواج اللوني عند 775 نانو متر (درجة.سم7.ديسي مول-١). لا تملك المركبات ١ إلى ١١ منفردة وأيضًا المركبات ١ إلى ١١ بالإشتراك مع سيترات أي تأثير على إشارةٍ عند 775 نانو متر للإنسولين البشري. وعليه لا تملك المركبات ١ إلى ١١ أي تأثير ٠ على بنية المركب السداسية للإنسولين البشري. ١ ه. تحال الإنسولين البشري ونظائر الإنسولينة عند ahs التساوي الكهربي تحلل الإنسولين البشري ونظائر الإنسولينة عند نقطة التساوي الكهربي يملك الإنسولين البشري نقطة تساوي كهربي عند 7,©. عند الرقم الهيدروجيني المذكور البالغ 0,7 يترسب الإنسولين البشري. يتم إجراء اختبار يظهر تكوّن dire إنسولين بشري باستخدام صورة VO مركبات متنوعة عند نقطة التساوي الكهربي. في حال وجود تفاعل؛ يكون من الممكن إذابة الإنسولين عند نقطة التساوي الكهربي الخاصة به. يتم تحضير ٠7٠١ وحدة دولية/ مل من محلول الإنسولين البشري. يتم تحضير محاليل المركبات بتركيزات مختلفة ٠٠١ SAY) مجم/ مل) في ماء. يتم تحضير خليط متساوي الحجم (0 0/5 5) بين محلول الإنسولين البشري ومحلول المركب مما ينتج عنه محلول يحتوي على ٠ وحدة fad Yo مل من الإنسولين البشري والتركيز المرغوب للمركب )10,£ أو 5٠ مجم/ مل). يتم تعديل الرقم الهيدروجيني لصور المحاليل المتنوعة إلى الرقم الهيدروجيني 0,7 بإضافة ٠٠0١0 مللي مولار من حمض الأسيتيك .acetic acid
-١4- ضحور المحلول. إذا كان المحلول متعكرًاء فإن المركب بالتركيز المستخدم في الاختبار Gs تم لا يسمح بذوبان الإنسولين البشري. إذا كان المحلول شبه شفاف؛ يسمح المركب بذوبان الإنسولين a بهذه الطريقة يمكن تحديد تركيز المركب المطلوب لإ ٠. البشري بالتركيز المستخدم في الاختبار الإنسولين البشري عند نقطة التساوي الكهربي الخاصة به. كلما كان هذا التركيز أقل؛ زادت ألفة المركب للإنسولين البشري. 0
تم عرض النتائج المتحصل عليها في جدول ©. تبيِّن النتائج أن المركبات ومركبات البولي سكاريد لا تملك الخواص نفسها فيما يتعلق بإذابة الإنسولين البشري.
المركباتلوبان الإنسولين البشري لوبان الإنسولين Gl sda dal) الإنسولين البشري
(الأمقة) Yeo k وحدة دولية/ Yeo k وحدة دولية/ عند ١٠٠١ وحدة دولية/
أو مركبات امل مع المركب عند ؛ امل مع المركب عند J4V0 مع المركب عند ov
البولي سكاريدمجم /مل مجم /مل مجم /مل
ee ض 3 ل
مركب ؛ ;
١+ جدول ؟ ذوبان ليسبرو إنسولين عند نقطة التساوي الكهربي الخاصة به NY oa يملك ليسبرو الإنسولين نقطة تساوي كهربي عند 2,7. عند هذا الرقم الهيدروجيني؛ يترسب ليسبرو من ليسبرو الإنسولين باستخدام صور متنوعة من dre الإنسولين. يتم إجراء اختبار يظهر تكوّن ليسبرو al 3 المركبات عند نقطة التساوي الكهربي . في حال وجود تفاعل 3 يكون من الممكن o الإنسولين عند نقطة التساوي الكهربي الخاصة به. مللي ١ بالإنتشار الغشائي مقابل (HUmalog®) يتم فرز الصيغة التجارية لليسبرو الإنسولين مولار من محلول منظم 004 (الرقم الهيدروجيني 7). بعد الفرز بالانتشار الغشائي؛ يبلغ تركيز ليسبرو الإنسولين حوالي 80 وحدة دولية/ مل. بالتبريد والمذاب في محلول ليسبرو الإنسولين محلول لإنتاج صيغ تحتوي Cain يتم وزن المركب ov على ليسبرو الإنسولين عند 90 وحدة دولية/ مل والمركب بالتركيزات المرغوبة )£10 أو 5, مجم/ مل). يتم تعديل الرقم الهيدروجيني لصور متنوعة من المحاليل إلى الرقم الهيدروجيني . مللي مولار حمض أسيتيك Yeo بإضافة تم توثيق ظهور المحلول. إذا كان المحلول متعكرًاء فإن المركب عند التركيز المستخدم في الاختبار لا يسمح بذوبان ليسبرو الإنسولين. إذا كان المحلول شبه شفاف؛ يسمح المركب بذوبان ليسبرو VO بهذه الطريقة؛ يمكن تحديد تركيز المركب المطلوب ٠. الإنسولين عند التركيز المستخدم في الاختبار لإذابة ليسبرو الإنسولين عند نقطة التساوي الكهربي الخاصة به. كلما كان هذا التركيز أقل؛ زادت ألفة المركب لليسبرو الإنسولين. ours
-؟- تم عرض النتائج المتحصل عليها في جدول ؟. تبيّن النتائج أن المركبات ومركبات البولي سكاريد لا تملك الخواص نفسها فيما يتعلق بذوبان ليسبرو الإنسولين. . لوبان ليسبرو إنسولينذوبان ليسبرو إنسولينذوبان ليسبرو إنسولين لمركبات (الأمثلة) أو Baa, 9. A دولية / Baa, 9 die دولية / A .9 وحدة lg / مركبات البولى سكاريد 1 مل مع المركب عند امل مع المركب عند ١5 امل مع المركب عند ov (الأمثلة المضادة) مجم /مل مجم /مل مجم /مل "ااا م م I: I: I I جدول ؛ و التفاعل مع الألبومين albumin 0 و١: من أجل تحديد التفاعلات بين الصور المتنوعة من مركبات البولي سكاريد أو ٠١ المركبات وبروتين نموذجي مثل الألبومين؛ تم إجراء اختبار سنتريكون Centricon (غشاء له حد قطع يبلغ ٠ كيلو دالتون). تم تخفيف محلول بولي السكاريد أو المركب إلى ١,7 مجم/ مل بمقدار ثلاثة أضعافه في محلول من زلال مصل بقري bovine serum albumin (BSA) عند ٠١ مجم/ Je اد
١ ل مجم/ مل من , A مجم/ مل من البولي سكاريد أو المركب ) Al في (التركيز في الخليط: مللي مولار من الأملاح). ٠٠١ ألبومين وحوالي تم إجراء طرد مركزي لهذا الخليط على سنتريكون لجعل حوالي نصف حجم هذا الخليط يمر من خلال الغشاء. تم احتجاز الألبومين في صورة كميات على غشاء سنتريكون . مركبات البولي مكاريد والمركبات التي تم تحليلها منفردة تعبر بكميات كبيرة عبر الغشاء (بالنسلة لمركبات البولي © من البولي سكاريد). 967٠0 سكاريد التي لها الكتل المولية الأكبرء يتم احتجاز حوالي بعد الطرد المركزي؛ يتم فحص البولي سكاريد أو مركب بالأشعة فوق البنفسجية في ناتج الترشيح. يتم حساب النسبة المرتبطة من البولي سكاريد أو المركب بالألبومين بالمعادلة التالية: سكاريد أو المركب في ناتج الترشيح في وجود الألبومين]/ [بولي سكاريد أو مركب في يلوبلا[-١( ١ ..#* غياب الألبومين]) Ja ناتج الترشيح في ١ ٠ تم عرض النتائج المتحصل عليها في جدول 0 لوحظ بوضوح شديد أن مركبات البولي سكاريد كيلو دالتون يتم احتجازها بقوة بواسطة الألبومين في هذا ١5-8 مولية تتراوح بين ABS التي لها الاختبار. على العكس؛ يتم احتجاز المركبات وفقًا للاختراع الأقل في الكتلة المولية بصورة أقل بشكل ملحوظ بواسطة الألبومين في هذا الاختبار. 0 جدول Vo
I
9/697 7 Y لي سكاريد :
CAL
—\YA-
I EE one
-١“4- عناصر الحماية في صورة نظائر سداسية insulin تشتمل على إنسولين Ale تركيبة في محلول -١ : polyanionic الأنيونات adie به استبدال ومركب anionic مركب أنيوني « hexameric -يتم اختيار المركب الأنيوي الذي به استبدال المذكور من مركبات أنيونية بها استبدال» في صورة إلى ١ معزولة أو في صورة خليط؛ تتكون من سلسلة رئيسية مشكلة من عدد منفصل نا يكون من متطابقة أو مختلفة. متصلة بواسطة روابط جليكوسيد saccharide من وحدات سكاريد + © المذكورة من saccharide متطابقة أو مختلفة؛ ويتم اختيار وحدات السكاريد glycoside أو في صورة مفتوحة Lila في صورة hexoses المجموعة التي تتكون من مركبات هكسوز مختزلة؛ حيث يكون بها استبدال ب: :| أ) مجموعة استبدال لها الصيغة العامة صيغة m [AA]-a ]41[- ٠ تكون مجموعات الاستبدال متطابقة أو مختلفة عند وجود اثنين من مجموعات الاستبدال ؛ فيها: ؛ amino acid وحدة بنائية للحمض الأميني [AA] يعطي الشق :-41 - يكون الشق -[ظمم] amino acid إما رابطة ومن ثم 8 - صفر وتكون الوحدة البنائية للحمض الأميني متصلة مباشرةً بالسلسلة الرئيسية بواسطة © وظيفي؛ ٠ بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على ١ =a إلى 015؛ ومن ثم C2 أو سلسلة أساسها كربون ذرة واحدة غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري منلا و5 ووظيفة حمض قبل التفاعل مع المذكورة مع الوحدة البنائية للحمض الأميني ALLL ؛ وتؤدي amino acid الحمض الأميني ناتجة F ؛ وتتصل بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة amide aud وظيفة [AA] - amino acid وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو hydroxyl عن تفاعل بين هيدروكسيل Yo —R1 - Gall المنتجة sald) مجموعة استبدال محمولة بواسطة 5) carbamate وكربامات ester عبارة عن وظيفة مختارة من وظائف إيثر +6178 ؛ واستر F ؛ carbamate عبارة عن وظيفة كربامات أو ؛ ١ تساوي 0
CAS
Nga 0؛ تكون أكبر فعلاً من [AAT-a [R1]- في « saccharide درجة استبدال وحدات السكاريد + < صفر وأقل من أو تساوي 7؛ صفر < ز (RT - ب) وء اختياريًا؛ مجموعة استبدال تكون المجموعة استبدال - 1 عبارة عن سلسلة أساسها كربون 62 إلى 015؛ التي بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على 33 غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري منلاا و5 ووظيفة © ؛ وتكون السلسلة المذكورة alkali metal cation حمض في صورة ملح كاتيونات فلزات قلوية وظيفة hydroxyl ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل F متصلة بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة carboxylic أو وظيفة حمض كربوكسيلي (R'1T - استبدال محمولة بواسطة المادة المنتجة لمجموعة الاستبدال « carbamate وكربامات ester ؛ واستر ether عبارة عن وظيفة إيثر 7 0 ٠ ؛ أ في - 41؛ من صفر إلى 0-76 و saccharide تكون درجة استبدال وحدات السكاريد متطابقتين أو مختلفتين؛ FF تكون تكون | و© متطابقتين أو مختلفتين؛ 2 < نز —R1 - مطابقة ل أو مختلفة عن Rl - تكون Yo صورة أملاح R= تتخذ وظائف الحمض الحر المُكوّن للملح المحمولة بواسطة المجموعة استبدال ؛ alkali metal cation كاتيونات فلزات قلوية المذكورة؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛. من glycoside يتم اختيار روابط الجليكوسيد () زب oY ( )٠٠( من نرع glycoside المجموعة التي تتكون من روابط جليكوسيد x beta أو بيتا alpha Wi ؟؛) أو ( 1)؛ في شكل هندسي Ye الأنيونات غير die المذكور عبارة عن مركب polyanionic يكون المركب المتعدّد الأنيونات - أقل من ألفة zine والذي تكون ألفته للزنك non—polymeric polyanionic(NPP) بوليمري [Ca2+]r [NPP ويكون ثابت تفككه 0)008>ا-إ[مركب zine للزنك insulin الإنسولين .,9-٠١ أقل من أو يساوي [s(Ca2+ )—r(NPP مركب 5
Yo
-١؟- "- التركيبة المذكورة في عنصر الحماية ٠ حيث يتم اختيار الجزيء الأنيوني anionic من المجموعة التي تتكون من أحماض بولي كربوكسيل polycarboxylic وأملاح K+ (Na+ 2+ أو 1/092+ منها. © ؟- التركيبة المذكورة في عنصر الحماية oF حيث يتم اختيار حمصض البولي كربوكسيل polycarboxylic من المجموعة التي تتكون من حمض السيتريك citric acid وحمض الترتريك tartaric acid « وأملاح K+ (Na+ 082+ أو 1/92+ منهما. 4- التركيبة المذكورة في عنصر الحماية ٠ حيث يتم اختيار الجزيء الأنيوني anionic من ٠ المجموعة التي تتكون من أحماض بولي فسفوريك polyphosphoric وأملاح K+ (Na+ 2+ أو 1/092+ منها. 0 التركيبة المذكورة في عنصر الحماية of حيث يكون حمض البولي فسفوريك polyphosphoric عبارة عن تراي فوسفات triphosphate وأملاح (K+ (Na+ 082+ أو +tMg2 | ٠ منها. - التركيبة كما هي مذكورة في أي من عناصر الحماية السابقة. حيث يكون المركب المتعدّد الأنيونات polyanionic عبارة عن مركب يتكون من سلسلة سكاريد saccharide _رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل من وحدات السكاريد saccharide المتحصل عليها من مركب داي Ye مكاريد disaccharide مختار من المجموعة التي تتكون من trehalose lle i ؛ مالتوز maltose » لاكتوز lactose ؛ سكروز sucrose ؛ سيلوبيوز cellobiose ؛ أيزومالتوز isomaltose « مالتيتول maltitol وأيزومالتيتول Jisomaltitol ١-التركيبة كما هي مذكورة في أي من عناصر الحماية AGL حيث يكون الإنسولين insulin YO عبارة عن إنسولين insulin بشري. CAS
A — التركيبة المذكورة في أحد عناصر الحماية من ١ إلى 6؛ حيث يكون الإنسولين insulin عبارة عن نظير إنسولين insulin 4- التركيبة المذكورة في عنصر الحماية cA حيث يتم اختيار نظير الإنسولين insulin من © المجموعة التي تتكون من ليسبرو الإنسولين insulin lispro » وأسبارات insulin; oy) وجلوليسين الإنسولين insulin glulisine . -٠ التركيبة المذكورة في عنصر الحماية A حيث يكون نظير الإنسولين He insulin عن ليسبرو الإنسولين insulin lispro . ٠١ -١ التركيبة كما هي مذكورة في أي من عناصر الحماية Ala) حيث تتراوح نسبة كتلة المركب الأنيوني anionic الذي به استبدال/ الإنسولين insulin من ١# إلى .٠١ -١ التركيبة كما هي مذكورة في أي من عناصر الحماية AL حيث يتراوح تركيز المركب Ve الأنيوني anionic الذي به استبدال من ٠,8 إلى YT مجم/ مل. -١" التركيبة كما هي مذكورة في أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يتم اختيار المركب الأنيوني anionic الذي به استبدال من مركبات أنيونية بها استبدال» في صورة معزولة أو في صورة خليط؛ تتكون من سلسلة سكاريد saccharide رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا Yo يكون من ١ إلى A من وحدات سكاريد saccharide متطابقة أو مختلفة. متصلة بواسطة روابط glycoside aw Sila متطابقة أو مختلفة؛ ويتم اختيار وحدات السكاريد saccharide المذكورة من مركبات هكسوز hexoses ؛ في صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة؛ حيث يكون بها استبدال ب: أ) مجموعة استبدال لها الصيغة العامة |: [R1]- Ye 2-[مظ] m الصيغة تكون مجموعات الاستبدال متطابقة أو مختلفة عند وجود إثنين من CAS
مجموعات الاستبدال؛ فيها: يعطي الشق [AA] وحدة بنائية للحمض الأميني amino acid الشق - 4+1ا- يكون: إما رابطة ومن ثم 8 - صفر ووحدة بنائية للحمض الأميني [AA]- amino acid متصلة مباشرة © بالسلسلة الرئيسية بواسطة © وظيفي؛ أو سلسلة أساسها كربون C2 إلى 015؛ ومن ثم ١ =a بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على ذرة غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري منلا و5 ووظيفة حمض قبل التفاعل مع الحمض الأميني amino acid ؛ تُشكّل السلسلة المذكورة مع الوحدة البنائية للحمض الأميني amino [AA]- acid وظيفة amide ad ؛ وتتصل بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة F ناتجة عن تفاعل ٠ بين هيدروكسيل hydroxyl وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة استبدال محمولة بواسطة المادة المنتجة للشق - —R1 F عبارة عن وظيفة مختارة من وظائف إيثر +6178 ؛ واستر ester وكربامات carbamate )5 عبارة عن وظيفة كربامات carbamate ؛ 0 تساوي ١ أو ؛ ٠ درجة استبدال وحدات السكاريد saccharide « ل في [AA]-a [RI]- 0 تكون أكبر فعلاً من صفر وأقل من أو تساوي 7؛ صفر < ز < + ب) و اختياريًا؛ مجموعة استبدال -41؛ تكون المجموعة استبدال - 41 سلسلة أساسها كربون C2 إلى 015؛ التي بها استبدال اختياري J تشتمل على ذرة غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري Nope و5 ووظيفة حمض في صورة Vo ملح كاتيونات فلزات قلوية alkali metal cation ؛ وتكون السلسلة المذكورة متصلة بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة F' ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل hydroxyl وظيفة أو وظيفة حمض كربوكسيلي carboxylic محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة استبدال محمولة بواسطة المادة المنتجة لمجموعة الاستبدال - (RT ا" عبارة عن وظيفة ether ji) واستر ester وكربامات carbamate « Yo تكون درجة استبدال وحدات السكاريد saccharide ؛ أ في - (RT من صفر إلى 0-7 و تكون FF متطابقتين أو مختلفتين؛ CAS
تكون GF متطابقتين أو مختلفتين؛ JH حي تكون - Rl مطابقة ل أو مختلفة عن - —R1 تتخذ وظائف الحمض الحر المُكوّن للملح المحمولة بواسطة المجموعة استبدال -41] صورة أملاح © كاتيونات فلزات قلوية alkali metal cation ؛ * يتم اختيار روابط الجليكوسيد glycoside المذكورة؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة. من المجموعة التي تتكون من روابط جليكوسيد glycoside من نوع ) Yoh ل ) 3 oY ) 3 10 ) 3 ؛) أو ( 1)؛ في شكل هندسي ألفا alpha أو بيتا beta . -١4 0 ٠ التركيبة المذكورة في أي من عناصر الحماية ١ إلى OF حيث يتم اختيار المركب المتعدّد الأنيونات polyanionic من المجموعة التي تتكون من جزيئات أنيونية؛ وبوليمرات ومركبات أنيونية تتكون من سلسلة رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل لا يكون من ١ إلى ¥ من وحدات سكاريد saccharide متطابقة أو مختلفة؛. متصلة بواسطة روابط جليكوسيد glycoside متطابقة أو مختلفة تحمل بشكل طبيعي مجموعات كربوكسيل أو بها أستيد ال بمجموعات كربوكسيل .carboxyl Ye صيغة صيدلانية تشتمل على تركيبة مذكورة في أي من عناصر الحماية السابقة. - insulin حيث يتراوح تركيز الإنسولين V0 الصيغة الصيدلانية المذكورة في عنصر الحماية - (do وحدة دولية/ 5٠١٠ ميكرو مولار (50 إلى Worn (NYE .من Yo insulin حيث يتراوح تركيز الإنسولين VT الصيغة الصيدلانية المذكورة في عنصر الحماية -١١ وحدة دولية/ مل). ٠٠٠١و ٠٠١( ميكرو مولار ٠١٠٠١ إلى ٠060 من به استبدال ؛ حيث يتم اختيار المركب الانيوني anionic مركب أنيوني -١8١ Yo
CAS
-ه؟١- يتم اختيار المركب الأنيوي الذي به استبدال المذكور من مركبات أنيونية بها استبدال» في صورة معزولة أو في صورة خليط؛ تتكون من سلسلة رئيسية مشكلة من عدد منفصل نا يكون من ١ إلى A من وحدات سكاريد saccharide متطابقة أو مختلفة؛. متصلة بواسطة روابط جليكوسيد glycoside متطابقة أو مختلفة؛ ويتم اختيار وحدات السكاريد saccharide المذكورة من © المجموعة التي تتكون من مركبات هكسوز hexoses في صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة؛ حيث يكون بها استبدال ب: أ) مجموعة استبدال لها الصيغة العامة |: m [AA]-a [R1]- صيغة تكون مجموعات الاستبدال متطابقة أو مختلفة عند وجود اثنين من مجموعات الاستبدال ؛ فيها: ٠ يعطي الشق [AA] وحدة بنائية للحمض الأميني amino acid ؛ يكون الشق - 41-: إما رابطة ومن ثم 8 - صفر وتكون الوحدة البنائية للحمض الأميني amino acid -[ظمم] متصلة مباشرةً بالسلسلة الرئيسية بواسطة © وظيفي؛ أو سلسلة أساسها كربون C2 إلى 015؛ ومن ثم ١ =a بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على V0 ذرة واحدة غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري منلا و5 ووظيفة حمض قبل التفاعل مع الحمض الأميني amino acid ؛ وتؤدي ALLL المذكورة مع الوحدة البنائية للحمض الأميني [AA] - amino acid وظيفة amide aud ؛ وتتصل بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة F ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل hydroxyl وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة استبدال محمولة بواسطة sald) المنتجة —R1 - Gall ٠ | + عبارة عن وظيفة مختارة من وظائف إيثر +6108 ؛ واستر ester وكربامات carbamate )5 عبارة عن وظيفة كربامات carbamate ؛ 0 تساوي ١ أو ؛ درجة استبدال وحدات السكاريد saccharide « في [AAT-a [R1]- 0؛ تكون أكبر فعلاً من صفر وأقل من أو تساوي 7؛ صفر < ز < + VO ب) وء اختياريّا؛ مجموعة استبدال - RT CAS
تكون المجموعة استبدال - 1 عبارة عن سلسلة أساسها كربون 62 إلى 015؛ التي بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على ذرة غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري منلا و5 ووظيفة حمض في صورة ملح كاتيونات فلزات قلوية alkali metal cation ؛ وتكون السلسلة المذكورة متصلة بالسلسلة الرئيسية بواسطة وظيفة '" ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل hydroxyl وظيفة © أو وظيفة حمض كربوكسيلي carboxylic محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة أو مجموعة استبدال محمولة بواسطة المادة المنتجة لمجموعة الاستبدال - (R'1T ا" عبارة عن وظيفة ether ji) واستر ester وكربامات carbamate « تكون درجة استبدال وحدات السكاريد saccharide ؛ أ في - 41؛ من صفر إلى 0-76 و تكون FF متطابقتين أو مختلفتين؛ ٠ تكون F و6 متطابقتين أو مختلفتين» JH >< تكون - Rl مطابقة ل أو مختلفة عن - —R1 تتخذ وظائف الحمض الحر المُكوّن للملح المحمولة بواسطة المجموعة استبدال R= صورة أملاح كاتيونات فلزات قلوية alkali metal cation ؛ Ve يتم اختيار روابط الجليكوسيد glycoside المذكورة؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛. من المجموعة التي تتكون من روابط جليكوسيد glycoside من نرع oY ( )٠٠( ب )( ؛) أو )7( في شكل هندسي ألفا alpha أو بيتا x beta - يكون المركب add) الأنيونات polyanionic المذكور عبارة عن مركب متعدّد الأنيونات غير بوليمري non—polymeric polyanionic(NPP) والذي تكون ألفته للزنك zine أقل من ألفة ٠ الإنسولين insulin للزنك zine ويكون ثابت تفككه 0008>ا-[مركب [Ca2+]r [NPP ركب 00ل8)-( +5)682] أقل من أو يساوي ١٠-1,5.؛ وحيث يتم اختيار وحدات السكاريد saccharide المذكورة من المجموعة التي تتكون من مركبات هكسوز hexoses ؛ في صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة؛ ويشتمل المركب المذكور على مجموعات كربوكسيل carboxyl وظيفية بها استبدال جزئي» وتكون مجموعات الكربوكسيل carboxyl الوظيفية التي YO ليس بها استبدال 25586 للملح؛ يتم استخدامه في تصنيع صيغة صيدلانية للإنسولين insulin CAS
-/ا6١- لتسريع مرور الإنسولين 105/0 في الدم ولخفض سكر الدم بسرعة أكبر مقارنة بتركيبة خالية من مركب أنيوني anionic به استبدال. -٠4 مركب أنيوني anionic به استبدال وفقا لعنصر الحماية VA يستخدم في تصنيع صيغة © صيدلانية للإنسولين insulin حيث يكون المركب الأنيوني anionic الذي به استبدال في خليط مع مركب wie الأنيونات polyanionic . -٠ مركب أنيوني anionic به استبدال مستخدم في تصنيع صيغة صيدلانية للإنسولين ((انا105 كما هو مذكور في عنصر الحماية ١8 أو ١٠9 حيث يتم اختيار المركب الأنيوني anionic الذي ٠ به استبدال من مركبات أنيونية بها استبدال تتكون من سلسلة سكاريد saccharide رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل نا يكون من ١ إلى A من وحدات سكاريد saccharide متطابقة أو مختلفة؛ متصلة بواسطة روابط جليكوسيد glycoside متطابقة أو مختلفة؛ ويتم اختيار وحدات السكاريد saccharide المذكورة من مركبات هكسوز hexoses ؛ في صورة حلقية أو في صورة مفتوحة مختزلة؛ حيث: (I Yo يكون بها استبدال ب: مجموعة استبدال لها الصيغة العامة |: m [AA]-a [R1]- الصيغة تكون مجموعات الاستبدال متطابقة أو مختلفة عند وجود اثنين من مجموعات الاستبدال ؛ فيها: يعطي الشق [AA] وحدة بنائية للحمض الأميني amino acid ويتم اختيار الحمض الأميني ٠ 8010 200100_المذكور من المجموعة التي تتكون من فينيل آلانين phenylalanine « ألفا- Ji فينيل آلانين oF » alpha-methylphenylalanine 4 -داي هيدروكسي فينيل آلانين dihydroxyphenylalanine » تيروسين tyrosine » ألفا-ميثيل تيروسين alpha— methyltyrosine « © -ميثيل تيروسين O—methyltyrosine ء ألفا -فينيل جليسين alpha— phenylglycine » 4 -هيدروكسي فينيل جليسين ¢— hydroxyphenylglycine و » glo VO هيدروكسي فينيل جليسين dihydroxyphenylglycine « وأملاح كاتيونات الفلزات القلوية alkali metal cation منهاء؛ وتتخذ المشتقات المذكورة صورة L di أو dalle D تتصل -زهم] CAS
-م؟١- ALLL الرئيسية للجزيء عن طريق ذراع وصل - 1©- أو تتصل مباشرةٌ بالسلسلة الرئيسية بواسطة © وظيفي؛ —R1 - تكون: إما رابطة 6؛ ومن ثم =a صفرء © أو سلسلة أساسها كربون CL إلى 015؛ ومن ثم 8 = )0 التي بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على ذرة غير متجانسة مختارة من 0؛ عياري Nie و5 وتحمل وظيفة حمض قبل التفاعل مع الحمض الأميني acid 800100 ؛ (KE السلسلة المذكورة مع الوحدة البنائية للحمض الأميني [AA]- amino acid رابطة أميد amide ؛ وتتصل بسلسلة السكاريد saccharide الرئيسية عن طريق وظيفة آ ناتجة عن تفاعل بين هيدروكسيل hydroxyl وظيفة محمولة بواسطة السلسلة ٠ الرئيسية ووظيفة محمولة بواسطة المادة المنتجة ل (RT F عبارة عن وظيفة ether ju) واستر ester وكربامات carbamate « © عبارة عن استر ester أو وظيفة كربامات carbamate « 0 تساوي ١ أو ؛ درجة استبدال» ز في [AA] [RI] 0 تكون أكبر فعلاً من صفر وأقل من أو تساوي 6؛ VO صفر <ز<؛ و؛ اختياريًاء مجموعة استبدالن R'1- تكون - RL عبارة عن سلسة أساسها كربون C2 إلى «C15 بها استبدال اختياري و/أو تشتمل على ذرة غير متجانسة Jig) 0؛ lhe من و5) وتحمل وظيفة حمض في صورة ملح كاتيونات ٠ فلزات قلوية alkali metal cation ؛ وتكون ALLL المذكورة متصلة بسلسلة السكاريد saccharide الرئيسية عن طريق وظيفة "ا ناتجةة عن تفاعل بين هيدروكسيل hydroxyl وظيفة محمولة بواسطة السلسلة الرئيسية ووظيفة Ad gene بواسطة المادة المنتجة ل- (R'T ا" عبارة عن وظيفة ether ji) واستر ester وكربامات carbamate « تكون درجة استبدال أ» في - RT من صفر إلى 7- ل و Yo - 1- تكون مطابقة ل أو مختلفة عن - (Rl تكون FF متطابقتين أو مختلفتين؛ CAS
-١؟8-
F's و© متطابقتين أو مختلفتين؛
تتخذ وظائف الحمض الحر المُكوّن للملح صورة أملاح كاتيونات فلزات قلوية alkali metal
« cation
ب) يتم اختيار روابط الجليكوسيد glycoside المذكورة؛ التي يمكن أن تكون متطابقة أو مختلفة؛
© من المجموعة التي تتكون من روابط جليكوسيد glycoside من نوع (FN) oY ( )٠0(
)£0( أو (TY) في شكل هندسي ألفا alpha أو beta ty ؛
ت)ا+[<.
-7١ مركب أنيوني anionic به استبدال وفقا لعنصر الحماية ١9 أو Yoo يستخدم في تصنيع صيغة صيدلانية للإنسولين insulin حيث يتم اختيار المركب المتعدّد الأنيونات polyanionic
من المجموعة التي تتكون من جزيئات أنيونية؛ وبوليمرات ومركبات أنيونية تتكون من سلسلة
رئيسية تم تشكيلها من عدد منفصل لا يكون من ١ إلى ؟ من وحدات سكاريد saccharide
متطابقة أو مختلفة؛ متصلة بواسطة روابط جليكوسيد glycoside متطابقة أو مختلفة تحمل بشكل
طبيعي مجموعات كربوكسيل carboxyl أو بها استبدال بمجموعات كربوكسيل carboxyl
_ \ OW — ص : > : : واي 1 : 1 5 i x 8 = لاض I يسن ب : FNL الم F : ER 3 © ال أ 3 B اج he + — 1 سس SE ce الوح ا ا ا © لأ الا = $5 : NI HR المي + ١
Fy 1 Faw ol
BY a de it : اا اي ات لاوخ : : Et wR # 0 3 i م امح : 1 > a 1 4, 0 IE. + 0 FI 2 ضعي الل « RRS : od TE Fo : - yw IST: 3 - 1 0 اا كا Lael Rs . = sree SN 3, IN, Lg
Fad RA find 2 i : 2 Coe Ww يج ٍْ
CA
8 4 14 > ¥ PO RRS i i . iin FERN ص rere o ee
Tf sad dade Saal بعد SEG {RBS بعد الحشن Sat gi + الها TR oye
N : : ¥ 3 B i
N : : : 3 B i
N : : : 3 B i
N : : : 3 B BN
N 3 : : : 3 5 : 8 : : 5 i Yr i 8 N ; H ال اك : v 3 bs H $y : : 3 5 : : ا — : : : 2 R 3 م Vows سس ست سمي امس ل امت تاتالا للا تا تا ل ا اتات لم ل ال 3 HE. إ : : : fe LRT TY, : : H : i 08 الخال : I N BH i sg BRIN ; : i : \ 3 . GRY 1 : 1 i : 3 CR rn مستت ل ل ل ل ل تر ل شر الم جا لد م ET A pS SE ال : : 8 B 1 “> +4 ؟ 8 : H 8 B HN avg, 8 TE 3 : I N : 3 x 834 اذ ا E 3 8 8 8
A 88 b3 : ¥ 8 Bi H
Tg 33 Yo : 4 IS i H 58 Bi hoo : hs N N a SR : HX : : ١ : ل ; x3 = & : H 3 H 3 ا oF OR 3 : : bs N x 8 ا { Tk : bs 8 3 H * 3 NG BS 8 BH H 3 ¥ be 3 5 H : 3 حا 3 1 8 § H H
BR ا 3 ENN AR 1 : 8 بن 8 RY WON > hS ¥ : 3 : SENAY TD : : i
Ee A 03 NE ¥ 3 b3 3 H 9 : : Nod 8 : H 3 : 1 3 8 IR + : H 3 : KE NR 2. 8 ay : : a 3 5 3 ليمي RY Sin, BH 1
AR RARE EERE RANA VERSE ال لت حم لا ااا a متسس الس امس SS
Es 3 0 8 5 ب Te Vo ROS NY nse LR YR. 3 0 5 + Bess REA A 3 0 : 5 اخ ان اا ب 3 : : by b3 : 0 3 : ّ BS i : دج 3 0: 5 BY 3 +
Dog mn ا ل ااا ار = emer & ا اا ا oy = k 3 x
RAB) الوقن بعد الحكن ا 1 داريا وات معو ا ال wr = ‘ 2 ok § ] err $ بخ
— \ o \ —
SER . ee . en
Hy ! B ’ x 1 7
Lo ; oof 8 ا ode ا خط اوش EE اللا الي لد ا HEIN الاي . سيكت عت a ae + gE أل ; H 8 = 1 ا F ا 1 ل ١ 1 EA :
Xa ¥ 1 x Xe ER » he Pas LI حي de 1 YA = k SE اج : 3 ER 1
Fak لا H : & 1 1 8 : ا 3 | 0 H ِ ات & 8 IN Es ا الى الت 4
Hy ede EL MTR : = gt fe os 0 3 ا : i 3 . اخ : 2 k Ca Er] 3 ¥
Coat {Ha ¥ ¥ 3 جيل 8 ٍٍ : 3 ; SH i } i i i
BL La 3 3 1 عم جا يكنا WR 8 3 BE + : ا ا a jg i 4 1 ال 8 i ما : : 8 3 ¥ § PoE i : we FR: nd الى 5 ب 5 3 i 4 8 ب 3 E 5 : nd : 3 3 8 : :
El N Teas ve 3 vo :
J, ya ا # ااال اال ايم اا
Tad (REAM الوقث بعد الحقن 0 ا y الشكل { { H 1 : 1 { H 3 { H ;
EE i 8 3 : : © i 1 3 1
LE i { 8 1 1 : : FEI 3 i 3 3 1 i £5 ks xX EERE A . i LR "ت١ ا i 1 8 8 = : 3 1 H 1 8 8 " : ا ُ N HN H 3 H hs Fin) i i 1 ; it 1 1 i { t : ond H : i 1 : : : ¥ = 8 0 اح - dude PE greenery Tau § { : : : hax I H 1 8 N 3 : اتج با 3 i i N : by 0 8: HAY i + 3 3 3 8 َّ 8 A + 2 { 3 : 2 § NE © + : N 1 : { ال ا ب 1 t N i 2 i
EE a ا : #امسلي ! : :
LY 1 3 E 3 ب i 1 3 3 h bY 1 RY 3 H 8 1 be hy } i § : H 1 i | 1 ٍْ : : H : H 3 BA ES 3 a t 3 : 3 اد a لاا اتات I 0 : د .ٍ 0 ٍ ey { i i 1 H H : i
TR N : 1 ا «0 a x 3 : I ona H ارس 3 H 3 Ho 3 1 i H 8 BR har Sa 1 : BH 1 3 8 BS LN BY 1 " : 5
LS (A ب eal SE . er TRI 4 ااا لت و + كن ٍ 1 hel. 3 ec 2 - ب _ £7 : ~ Ry ل اا ال م اتا 8 Noa 0 wo A, FRE Dee Yd م N < : ححا ايحا : 8 1 : ا ا ¢ : 1 i : الا ساوج Be ARRAY cae بد odd بعد الحادد (بالاقة Sad ~ Rol ب : oF $ الشكا eg :
— \ o Ad —
Er . Ss i . I ¥ : خا H + 3 eR : H 8 A ا 6 5 دين ١ SE & اي الا ا 5 اا .د ol £ Fac SE > YR AAA AAA AA AAAAAAAAAAAAAA aa: 5 i T 5 So 8 & Hh re 8 8 © : Fi 1 خض 1 YT + ا ل Ye اك 8 H ا © اللي الحا نط مجحل 3 2 لاقاد ل ل TT p 8 i & تسح ا الك 8 0 : N i 3 ay Eo الماك ار ال pL : . a IS SP Tee + . ب و4 3 EE 0 8 8 : احا 1 5 ; 8 ا WE F 3 pe Bi oF Fy * 6 = Rs ge م A=, SRE Sn SREP E ب ne JS J ا ees Lo oo FUR 3 8 EE ان م 3 i 8 ا :
A E : ا 3 fil) Xt 1 5 : 8 ال ا Pe CHES ب ام اا الى ا ال الخ : لا يحل a ea 8 > : x = 4 i
Yan | : * 8 ٍْ 3 : 0 0 ©
SER hn = 1 ا اع
CER KUT الوقت بعد الحفن الشكل ّى لبا 3 3 t 8 pA : : : : 4 H Hd 8 : 5 : 4 H H : : i 8 0 H HB ¥ B HN bd ¥ Ido : H 8 : : bs 1 3. + الي Sg 2) ا اق a — For ال ا اد ل ال : مع : : : i ¥
PERE ON Ho i 3 BS N bi HE ا 3 H ¥ H Bi N 7 it + % : H H - 8 ame NB 8 ; : : : 1 0 1 % H 1 : : i 4 Ne eens J FET الت لالحنا اك RAs a Red
LY AERC 3 \ RS B H - 3 i a 3 i i : H H 1 8 1 : { : : 1 - 8 HS 3 > : H H i 8 : ل : H H BS ¥
LAN 0 HN RON H ¥ H BH i “HB ال الات اا لاا ان ا a A A SS A A SA ASA AAA i 12 1 : 3 NC = 3 : + را N ب ; 3 J B i i 8 § 1 : : : ¥ : ES : قب R 3 pa 3 H H 5 H
H LONE H : 3 3 3 R 3 8 ا H H : 3 3 B 3 5 H H i : po] 8 H RY : H i H
SN 32 ا 3 > ld : : + - 3 K : : : : 3X i By ; i : : = i 8 TREY با TES H i i i Rb 3 hort i i i
N H og haan RE Bl 8 i 8 3 8 اي 0 8 ou, z i
ES ايت ee EE ooo = 3 : ~ a By Te Sg 7 ماج : + ا بجوو ل و ل رِ . 8 : 2: 1 5 Seg 3 3 8 8 ES ><
H i i i 8 i <8 a J 0 1 اا اح ا مال w 8 ا (ALG الونت بعد الحشن و ادال حا c) 1 لكا 1
— \ o ¢ — i
Toa i i
H i. 8 1
I ل RR EE I i لحل لاما لما HE الجمجدد جد جمد دجوا
ITN 8 : 2 : 1 - 5 ا Arad “4 و kit 3+ 8 ما i H SA a i 3 38 8 x TH : 1 ل ا 1 : 5 : £3 دي ليع 0 . 4 By . . . : . i x. i LE bi 4 0 55 ل SE EE SE . 1 © 3
So 18 Loo 8 ا 3 Yo conn AR es een ل SA: a a اا TY i 3 1 i م 3 id 1 ; SR To LS i TO 3 | IN + + a be ' م مد 3 RA i : & ;
Sie أ LR SETI 8 اا الاك ا : IE
TRE VN oe St ال :
J ; fa 8 FS 1 H 4 2 : ] 4 1 0 1 4 -
By k ا ل - mh N Ek 1 اد الا العا 3 ذا الل ااا ا : 3 8 SHC IT i اي مي ب Cn
Ee i 8 4 8 : ¥ 5 , SEE ; NA اانه i Ny 3 > TY & 1 i 1 x H H
He Fi Newt eee eee es 1 x 3 : ; ; 3 i 1 : 3
Ean d 3 << aw Pa ET بعد الحش. «بالدقيقة SEH ححا 0 3 3 y الشكا 5 ل hat تل باق A ll ri : H E H : i : ; : : : 3 : ; : : : 3 ; i : : : \
Bohm 7: : 1 a يي ١ : 8 8 : : 3
EN : § : : : 3 2 | إٍْ ً : : إٍْ
Er E 1 [١ : ; iy tl i Hl 1 4 ف مي H 8: : : i 3 0 مي : ; :
A EEE N i 3 0 H : 0 id IY 3 8: ol 3 1 fg S$. od EI) i 1 i : ! x EE Ee الس و | نا في : : : : ا الل ارا A 1 i ; : : : as Sha ل ~ : 0 H : i id 3 KBR x hh & 8 : 8 x ¥ ّ ا الا 8 ES Si NY 1 3 : ّ h ال ل = 0 الت ا م المت الم الي الا لاا أ ححا ا ا ا ا ال > : BOR a i H 1 * : ين لخر ا i 3 3 ¥ : ; ا al Ti : ; ! : i Ug} 8 RA : 1 لم 8 H 3 a :تت لي جا i. : 0 Yo Fe و LB عضا يج : : 1 1 إٍْ y
H H 3 3 : 3 ; i H H ; i ااه . لد أ TY EE 5 : N : odd (SES) odie بعد dat
NEC
3 1 الشجا ا
Yad one
_ \ 00 — a.
Fo يا مقر : : 1 i
PRE 8 R = FA Se Tova, 4: b £38) oa م« yo Eater 17 << كرا 5 Tal N : a ب x 1 : : 8 5 5 £ MW اي N AR i - sp م ا ال ال TNE CE 3 x ل اق ا : : 3 : 1 4 es 2 x 1 5 : مل 5 4 Wer ’ 1 A 1 i cy i + = i : 1 : Fs ال i : 4 wo 1 مص تر ططخ ابماللواإوااوواولااا<او7]7ا7ا7ا0٠]ااداالاطولى ا ا ا ااا لحمب 1 81ص : 1 % : 3 1 * i R 1 دملا أ 1 الب | 7 CB g 5 N \ fot اين > ل الح ا< : 3 * pi ee Wo SPOT يل I JS SSRIS يي 0 8" +5 i, R حي o 1 B 0 ام ا ٍ gd 3 4 Pp I: :
SEAT de A 1 Be لا 0 : 1 : سر ال i : 1 1 المي ; 1 : $ : : :
NUE 0 0 ال سا ا ا ا ارات i . (ALA) led] الوقات بعد ~ رج gat . - q النكا a TY HS H HB : 8
Ak : 1 i i : ا 1 i R ; bh i i i 3
Fd Yo at : i : 2 مق ل عل J. SRUILIRERES LILIES AIEEE EERE ETE Frere AE i : ل H 1 : H 3
Wy 1 5 H : i 8 3 . ف i H t H H t 3 > Ned 1 : : 3 5 ال : 1 1 م SY iid i i i i it N i 3 t H i i 0
EY $y 3 H 5 8 : i H 7 0 Pig. § 3 3 i i H 4 لخر N Re ب 5 8 > 4 : H 8 ٍ EE i i ; i : ١ E i N + i ; : { 5 7 ا ج N % Fag N 3 ع 8 hy i 1 لا IN إٍْ ; { 3 : SEINE AN Sh : N % IR fF SRR SUR < SUES SUNEES NOTE. TE. UR: أ أ اا ا «> in] Ro BH ? i H fe. RY 8 R i 1 م ب اح 1 bY 1 5 و i : اا ل & TE CE BH 1 > اليه HS a \ NE نوي ae AR ب 5 1 t Se WC oC oS SEE 1 jf سس : an Pees <4 : ب 8 :
Tg Te EE ER $F. Gs سس : 8 > “ . « ; 1 i ; 1 3 8 0 8 : i N ye مدا الل اا = 1 i
FEE Ek انق اما a i (REAL edt الوقت بعد ja 1 : اب % * N انتخا ب
_ \ o أ _ ‘ 2 FF 4 hs Yara
EEE SEE لك TA A oma 3 SE EE IE ةذ 3 0 PIA A 9 7 ¥ ZT I5 I 3و3 3 EEA s ا ؟ا لا لا اا لها كه لان 2 ا R II
Ea IE } x EERE IEEE
OE I I. ال 6 ©
FI —— 7 سس سس سسلستتتت ا اح ٠١ شكل ا 5 EA HA 3 fie 53 5 3 + CIEE FSR RP 0 Por 2: Thelen 21-1111111]
Ne ee = I RR RR AR RR RR om I EEEEEEE!
RECESS - WE BE WE WN EES 0 ا Tux ns
Free bee ا د © ٠١ شكل CAL
_ \ o 7 _ بلا ow
Veo . ; 3 اد BE اميد جد امه مور مد اجهر احور امم مه مجه مها جور لحر a ال ol اكيبا - TR oe eet TT dhe, vel از FEN i ا A SJ] 1 اماي" i £ 5
ER : 8 A HR 0 م ا 3 .تم 8 es i J i ا 4 اط a 1 3, : TNT i. JE \ wy : الا - =
Sam i 3 تت توا سس سباي SS وا وتات aa a ب مح Ye AE يارلا (REAL) الرقث بعد الحقن ن (4 يا gL} الو ان i ~~ i
AY بحا ميلا ااي ب 8 pig Yao. : ji N “ye ) i Hi ei FE i 2 : 82:1 :
An 5 أ ا REE AY 4 pe : jas B ا +8 ا ب LX اجا لا وال ال أ + oy اا hed ig Wa : 1 : Ny Be
POR TE NN i hale ال اا ik od الم سس فا متسس ا ال تتا ا ال صقي بش Ya Ta 2. YY. خا ددهلا (RBA pind الوقت بعد ve شكال ب" oye
_ \ o A — ie ا ولا سس ay Co NL RN TA 0 0 0 I 0 NE NE EN ا read a 21 Wr
Yee لذ ogee at SG : 5 ٍ 3 2 8 LTR Ba . 3. ¥ ساي i 8 ا ا pi & EE 8 ra شر SE : 4 ا ا اسوك be | AEE “aah
Sad إْ “5 Pl اميل 3, : RT CA سيرك الى Boge 22 ٍ ١ ا 8" ب 4 3 Te :
Hoa CAR LA ال في kat Fe 4s FY Yas Fis i i ا د ال ل & 534% Ey 3 2 الوقت بعد القن (بالدقيعة)
Yo شكل Lol DRE hi Yee eo إٍْ vo ES SE + u : 1 لجح i I Br ove TN x I: # - ا حي 8 0 vas LR hee 8 : ل PR df iu SS اد 0 NA ee HEE “X BS oot RE BR م EF كه + تسيا if Eh SR حر i 5 el الم ب 3 = RB امح . ok .
J Fee ry
I
ف مش Te م YY Yer Vix
PET) ' 5 1% ل ا 4 : 1 ّ (REEL) Aled الرقت؛: بعد ا PE A 1 شكا bo CRS
o q —_ \ _ ks oy va يد دجن a احم لدت جح لجنا أبن لتحت لحي اح جحت لحت نجي حت ددا أديما لجح ديه Baal ا عر أ[ + a Lo مجه ايا 1 داشا لش Ry ا PB TOY OY ged + 4 3 للد بسر لي ب 2 ناا ؟ ؟ FL #من 8 الى جد ال 1 : 2 اي تبي rs 8 3 gr ar UE 3 3 ro ا Top deb gw ade : : 5 ال ا اد LE SFT 8 Tes Eee To RENE 2 ا : or ow Bas 3 سد د لد ند اند لاس TRI : = ا © لاع لك i ِ 4 fe $a : 2 RRA 3 HN جب EE 3 343 4 الوا 5 Jerre, ب 3 الس بجي ايع oy i oh ا : oy في Fes i Ea ١ ا ا ا لاوا اح سنا ول a a st gis ا ا ا اتا اا تو لاي مسق 4 A فخا ER .جر 4 1 + ET RE NAL TOUR 4 SE POE Xt الواقنب بعاد andl بال قف ad 7 jo كران 1 % شكل ٠ بخ اج + إْ إٍْ i : i wa { Mis 4 To 1 ات 0 إٍْ 7 : ةلبع ا i لظ 9 حك رحب CORE ING : 2 أن ال TX 83 ا اب i HR ٠ BR Th ا + 8# ل وية؟ * تو "0 Vo 1 % ال ١ 8 اه i” ES RT 3X . RY : ب 23 ral BRR LN اا ار ااا wy جا انض 8 1 BF ER ييخ اب 1 7 امسق ني TEE I ااا ا لبها 0 & bs HA : الس “ ’ 8 Fw .سس 2 01 i joss Eat ed] -~ ا ne : اج 5 مضنا 3 :ْ p Sn i ln OR او ا A BB a مانغا .| Aaa T Tx LT ا اليم 3 اا ارو لاما الوات بعد الحشن (بالدقيفة شكال YA
AR Th
ERIE JER ج © SEIN SRI DEE ER SESE CN CONE COE TN NN < تك SN IS ECE ue EAE ES FE EEE EEE EEE ERE EEE 3 E EE EEE EEEEEEEEREEEEREEEEE ERS 15% EEE EE ETRE ا لا خا خم لمم حم خم عا خم م عن كذ نا جد (AE د »دك EE EAE REN لذ ذه ا ند ءا دك دا د د د د -ت £2 TE EEE EEEREEEEE REESE 0 م1028 55 120 أ 8 8 5
SET: EE 2 1 2 2 2 يي 0 1 2 م 2 ا يي م REARS 0 سس - EE ER ER OBER BE RR RR PE NOE BEE EEE SEER Es » EEF ER EERE EEEREEEES EEE be) Sp: BF 8 BE REAEEERESESSEEEEERE ERE
EAE د SEER i BER ي ؟ لي 0! EE !ا 8 “© يي 8 ]ال 0521 118 1 8: ب NAT ذا خن خا كن د د اسن 0 RE nh MER خم PET شد حب لخن BG NN NE BNE MEN aN RNS x ES ERE ERE EEEEZ RE EE نا BEE E ار SEEN 2 SER ERO SSRN EERERE ايم ا FE RRERRNRRAREROREREAGY in BEE SEREREEREREEEEBEEIEIEEERE ELE i ‘HET BES EBT ESRBRETREESETEEERER
Yeo gees BTL ROUTER BLUR TL TTL RTT ل ¥ $i CO i ال ا 00 +
RE g i i لمر : g PN 19 Ka مح 1 Af C8 8 جد RH) FE ت_ا» .ايج EGER STB ا م i الا an ma ama aa aR ERD BARE BART BARD ARS BRE RARE RARE RY BAR AAT محمد المي - SAL BRR" SAE’ مسد add
B33 © (ES BE EE EE CRE BR BR Be BR ms ER fe BE نم 8 BS BR OB BE BH BN لما Be
EN i832 ES REFEREE EEE EERELRLE EEE © ee SRE EEE 4 ا ا ا ل الات تييح حا نا خ أنه ل كن لا ل 1 ل ل نا نا ين تن حا له نم نم لد ل ين ا م 5101م1 055153555351350 لذ 3|) زم EE OBE BE كد اد م عد أ اج د BR ان د د Bw ال اد SR SE ا ال ا “Ry FEE EE EE EE EEE ER الم ب ديا ا ل ال اي اذ ان 3 ا ا دي لي EEE FEE BREE IEEE م ند يا لما نل د كم ننم نم 3 LE REE يي JON BBN حا SRK حسم RNS BNE خا RNR NK حم BSS BSH RAN حم حت BRS حت الست a 0 ابي اذ د م ذا اذ ند مج عم ذا ا جد : د ا ا ام EEE
N AON aw SR SO SR DRE ORK EN ER JOE PR جود لد نو ندا ننم ا لبد نج نيد نكر NL ااا 8 EE د د د نم mE SE BB OR نم ع ERE ل ا و أ عد لد ةالحم © سر ا ا SEES BR SAE 2 RE SSSA 3 7 #8 0ه 01 1003 TENET ا د "3 > i LE 7
A ل“ + H ! . { ¥ * كا ٍ البلا
مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261725775P | 2012-11-13 | 2012-11-13 | |
| FR1260808A FR2997952B1 (fr) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques |
| US201261726349P | 2012-11-14 | 2012-11-14 | |
| FR1260855A FR2997857B1 (fr) | 2012-11-14 | 2012-11-14 | Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue |
| PCT/FR2013/052736 WO2014076423A1 (fr) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA515360428B1 true SA515360428B1 (ar) | 2017-12-05 |
Family
ID=50728493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA515360428A SA515360428B1 (ar) | 2012-11-13 | 2015-05-12 | صيغة إنسولين سريعة المفعول تتضمن مركب أنيوني به استبدال |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9700599B2 (ar) |
| EP (2) | EP3332810B1 (ar) |
| JP (4) | JP6322642B2 (ar) |
| KR (3) | KR102367083B1 (ar) |
| CN (2) | CN107952065A (ar) |
| AU (2) | AU2013346624B2 (ar) |
| BR (1) | BR112015010799B1 (ar) |
| CA (1) | CA2889552C (ar) |
| DK (1) | DK2919804T3 (ar) |
| EA (1) | EA034393B1 (ar) |
| ES (1) | ES2670969T3 (ar) |
| HK (2) | HK1213493A1 (ar) |
| IL (2) | IL238446B (ar) |
| MX (1) | MX360107B (ar) |
| PL (1) | PL2919804T3 (ar) |
| SA (1) | SA515360428B1 (ar) |
| WO (1) | WO2014076423A1 (ar) |
| ZA (2) | ZA201503293B (ar) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112014002986A2 (pt) | 2011-08-10 | 2017-06-13 | Adocia | composição sob a forma de uma solução injetável, e formulação de dose única |
| US20130231281A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-09-05 | Adocia | Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide |
| BR112014016889A8 (pt) | 2012-01-09 | 2017-07-04 | Adocia | composição sob a forma de uma solução aquosa injetável, sujo ph está compreendido entre 6,0 e 8,0 e, formulação de dose unitária com ph compreendido entre 7 e 7,8 |
| US20150314003A2 (en) | 2012-08-09 | 2015-11-05 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer |
| US9700599B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-07-11 | Adocia | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
| JP2016505523A (ja) * | 2012-11-13 | 2016-02-25 | アドシア | 離散数の糖単位から構成される主骨格から成る置換されたアニオン性化合物 |
| TW201605489A (zh) * | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物 |
| FR3020947B1 (fr) | 2014-05-14 | 2018-08-31 | Adocia | Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations |
| FR3020952B1 (fr) * | 2014-05-14 | 2017-09-08 | Adocia | Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue et un compose polyanionique |
| US9795678B2 (en) | 2014-05-14 | 2017-10-24 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound |
| TW201630622A (zh) * | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| FR3043557B1 (fr) | 2015-11-16 | 2019-05-31 | Adocia | Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue |
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| KR200487058Y1 (ko) | 2016-08-08 | 2018-07-30 | (주)포티스 | 색변 우산 |
| JP7146363B2 (ja) | 2016-09-16 | 2022-10-04 | アサヒ飲料株式会社 | 容器詰果汁含有飲料 |
| WO2018153506A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a citric acid salt |
| GB201707189D0 (en) * | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| ES2912162T3 (es) | 2017-06-01 | 2022-05-24 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina de acción rápida |
| FR3083984A1 (fr) | 2018-07-23 | 2020-01-24 | Adocia | Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) |
| WO2019243627A1 (fr) | 2018-06-23 | 2019-12-26 | Adocia | Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) |
Family Cites Families (167)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2387201A (en) | 1942-01-12 | 1945-10-16 | Bonneville Ltd | Mono-acyl ethylene diamines |
| US2847385A (en) | 1954-10-07 | 1958-08-12 | Ohio Commw Eng Co | Detergent-soil suspending composition containing carboxymethyl dextran |
| GB797959A (en) | 1955-02-09 | 1958-07-09 | Vitrum Apoteksvar | Improvements in or relating to the preparation of insulin |
| JPS4722571U (ar) | 1971-03-09 | 1972-11-14 | ||
| IT1053718B (it) | 1973-04-04 | 1981-10-10 | Zambeletti Spa L | Metodo per prolungare l azione di farmaci attraverso la formazione di composti mcromolecolari |
| US4006059A (en) | 1974-07-29 | 1977-02-01 | Purdue Research Foundation | Hydrophobic noncovalent binding of proteins to support materials |
| US4011137A (en) | 1974-08-26 | 1977-03-08 | Standard Brands Incorporated | Process for producing dextrose using mixed immobilized enzymes |
| US4126628A (en) | 1977-03-28 | 1978-11-21 | Canadian Patents And Development Limited | Acylation of amino acids |
| JPS53137911A (en) | 1977-05-06 | 1978-12-01 | Showa Denko Kk | Preparation of n-(alpha-hydroxyalkanoyl)-peptides |
| SU727647A1 (ru) * | 1977-11-02 | 1980-04-15 | Институт биоорганической химии им.М.М.Шемякина | Гликопептиды,обладающие противоопухолевой активностью и способ их получени |
| US4438029A (en) | 1978-01-19 | 1984-03-20 | Research Corporation | Synthetic peptides |
| DE3064888D1 (en) | 1979-04-30 | 1983-10-27 | Hoechst Ag | Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization |
| AU550068B2 (en) | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
| FI78616C (fi) | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| DE3382112D1 (de) | 1982-04-30 | 1991-02-21 | Ajinomoto Kk | Pharmazeutische zusammensetzung. |
| US4826818A (en) | 1983-10-26 | 1989-05-02 | Kanebo Ltd. | Proteinaceous emulsifier, process for preparing same and emulsion type cosmetic compositions containing same |
| US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| JPS6112899A (ja) | 1984-06-27 | 1986-01-21 | Hitachi Metals Ltd | 異種粒子を含む金属材料の電解研磨方法 |
| JPS61176532A (ja) | 1985-01-30 | 1986-08-08 | Green Cross Corp:The | プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−前駆体の安定化方法 |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| US4873322A (en) * | 1986-01-24 | 1989-10-10 | Ciba-Geigy Corporation | Saccharide derivatives and processes for their manufacture |
| PL149145B1 (en) | 1986-12-17 | 1990-01-31 | The method of obtaining of symmetrical diamides of citric acid | |
| JP2606915B2 (ja) | 1987-02-25 | 1997-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規インシュリン誘導体 |
| HUT56857A (en) | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
| US5716927A (en) | 1988-12-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogs having a modified B-chain |
| DK111489D0 (da) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Novo Nordisk As | Peptider |
| JPH03153653A (ja) | 1989-11-10 | 1991-07-01 | Kuraray Co Ltd | Ｎ―（１―アルコキシカルボニルスチリル）フマルアミド酸およびその製造方法 |
| DK0506792T3 (da) | 1989-12-21 | 1995-10-09 | Novo Nordisk As | Insulinpræparat, der indeholder nikotinsyre eller nikotinamid |
| CA2035248A1 (en) | 1990-02-06 | 1991-08-07 | Shang-Ren Wu | Vinyl carbamate compounds and detergent compositions containing them |
| US6027565A (en) * | 1991-02-25 | 2000-02-22 | Bugg; Charles E. | Method and apparatus for crystalizing macromolecules in microgravity |
| CA2070061C (en) | 1991-06-07 | 2004-02-10 | Shigeyuki Takama | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
| US5204366A (en) | 1991-06-10 | 1993-04-20 | American Cyanamid Company | 2,5-dioxo-3-pyrroline-1-acetanilide fungicidal agents, compositions and method for use thereof |
| US5310937A (en) | 1991-06-10 | 1994-05-10 | American Cyanamid Company | 2,5-dioxo-3-pyrroline-1-acetanilide fungicidal agents and method for the preparation thereof |
| NZ260933A (en) | 1993-07-16 | 1996-07-26 | Hercules Inc | Cation-complexed polysaccharides; use in foods and pharmaceuticals |
| JPH0782225A (ja) | 1993-09-14 | 1995-03-28 | Fuji Photo Film Co Ltd | アミノ酸誘導体及びその用途 |
| KR970007419B1 (ko) | 1993-12-30 | 1997-05-08 | 한솔제지 주식회사 | 승화형 열전사 기록용 색소 |
| JP3414539B2 (ja) | 1994-05-11 | 2003-06-09 | 有限会社ドット | 経鼻吸収用組成物 |
| US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5559094A (en) * | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
| US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5820881A (en) | 1995-04-28 | 1998-10-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Microspheres of diamide-dicarboxylic acids |
| DK0861089T3 (da) | 1995-11-13 | 2002-10-07 | Medtronic Minimed Inc | Metoder og sammensætninger til indgivelse af monomere proteiner |
| JP2757252B2 (ja) | 1995-11-27 | 1998-05-25 | 工業技術院長 | 重合性糖エステル及びその製造方法 |
| KR100236393B1 (ko) | 1996-02-02 | 1999-12-15 | 나까니시 히로유끼 | 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제 |
| US5912014A (en) | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| US5866538A (en) | 1996-06-20 | 1999-02-02 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
| AUPO066096A0 (en) | 1996-06-26 | 1996-07-18 | Peptide Delivery Systems Pty Ltd | Oral delivery of peptides |
| JP3991240B2 (ja) * | 1997-03-10 | 2007-10-17 | 東洋紡績株式会社 | スフィンゴ糖脂質合成用高分子プライマーおよびその用途 |
| AU1870099A (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-26 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| FR2781485B1 (fr) | 1998-07-21 | 2003-08-08 | Denis Barritault | Polymeres biocompatibles leur procede de preparation et les compositions les contenant |
| US6991798B1 (en) | 1998-08-07 | 2006-01-31 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| EP1146896B1 (en) | 1999-01-26 | 2002-07-24 | Eli Lilly And Company | Monodisperse hexameric acylated insulin analog formulations |
| WO2000064845A1 (fr) | 1999-04-22 | 2000-11-02 | Sankyo Company, Limited | Cetoamides porteurs de resine et leur procede de preparation |
| RU2300367C2 (ru) | 1999-11-15 | 2007-06-10 | Ханамарадди Т. ГАНГАЛ | Жидкий лечебный состав для внутривенного введения, содержащий декстрозу и инсулин |
| US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| US7227033B2 (en) | 2002-01-09 | 2007-06-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl) amino] butanoate |
| US7115663B2 (en) | 2000-09-06 | 2006-10-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Cyanophenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| AU2002230993B2 (en) | 2000-12-29 | 2006-02-02 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US20020141946A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| GB0119665D0 (en) | 2001-08-10 | 2001-10-03 | Isis Innovation | Conjugates |
| WO2003094956A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| WO2004050620A2 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Enobia Pharma | Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex |
| MXPA05006572A (es) | 2002-12-17 | 2005-12-14 | Nastech Pharm Co | Composiciones y metodos para la administracion mejorada por via mucosa de peptidos fijadores al receptor de y2 y metodos para tratar y prevenir la obesidad. |
| US7297690B2 (en) | 2003-02-24 | 2007-11-20 | Japan Science And Technology Agency | Fluorescent lanthadine complex |
| CA2518143A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | The Technology Development Company Ltd. | Delivery system for drug and cell therapy |
| EP1626653B1 (en) | 2003-04-22 | 2007-09-19 | Biodel, Inc. | Pad for cleaning and hydrating skin |
| EP1634074B1 (en) | 2003-06-12 | 2009-08-12 | Perkinelmer Las, Inc. | Hydrolytic substrates for an analyte-dependent enzyme activation system |
| PT103003A (pt) | 2003-08-04 | 2005-02-28 | Inst Superior Tecnico | Novos inibidores de metalo-enzimas com potencial aplicacao em medicina |
| CN100372862C (zh) | 2003-11-05 | 2008-03-05 | 天津和美生物技术有限公司 | 具有抗癌活性的阿霉素衍生物及其制备方法和应用 |
| DE10355251A1 (de) | 2003-11-26 | 2005-06-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor |
| US7658721B2 (en) | 2004-01-16 | 2010-02-09 | Biodel Inc. | Sublingual drug delivery device |
| ATE433746T1 (de) | 2004-03-12 | 2009-07-15 | Biodel Inc | Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption |
| US20080085298A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-10 | Biodel, Inc. | Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20080096800A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
| CA2562614C (en) | 2004-04-12 | 2013-09-17 | United Therapeutics, Inc. | Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers |
| TWI376234B (en) * | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| FR2891149B1 (fr) * | 2005-09-26 | 2007-11-30 | Biodex Sarl | Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes. |
| FR2914305B1 (fr) | 2007-03-29 | 2009-07-03 | Proteins & Peptides Man | Dextran fonctionnalise par des amino-acides hydrophobes. |
| US20070244467A1 (en) | 2005-09-28 | 2007-10-18 | Biodel, Inc., State Of Incorporation Delaware | Self-Filling Two Chamber Injectable Device |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2007041481A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| JP2007177182A (ja) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd | 乳化重合用乳化剤、ポリマーエマルションの製造方法及びポリマーエマルション |
| JP2007177185A (ja) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd | 乳化重合用乳化剤、ポリマーエマルションの製造方法及びポリマーエマルション |
| PT1969004E (pt) | 2005-12-28 | 2011-11-25 | Novo Nordisk As | Composições que compreendem uma insulina acilada e zinco e método para criar tais composições |
| IL172896A0 (en) | 2005-12-29 | 2006-06-11 | Yeda Res & Dev | Cxcr4 inhibition |
| WO2007098058A2 (en) | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Biodel, Inc. | Device for sublingual drug delivery using iontophoresis |
| US7410045B2 (en) | 2006-03-06 | 2008-08-12 | Meadwestvaco Packaging Systems, Llc | Offset overhead plunger |
| AU2007235821A1 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Adocia | Bifunctionalized polysaccharides |
| JP2009533471A (ja) | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル， インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
| US20120041079A1 (en) | 2006-09-26 | 2012-02-16 | Adocia | Dextran functionalized by hydrophobic amino acids |
| EP2081565A2 (en) | 2006-10-13 | 2009-07-29 | Reliance Life Sciences Pvt., Ltd. | Cinnamic acid, vanillic acid and benzofuran derivatives for use in the treatment of inflammation and cancer |
| GB0700523D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
| WO2008124522A2 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
| WO2008152106A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
| FR2919188B1 (fr) | 2007-07-27 | 2010-02-26 | Proteins & Peptides Man | Complexes entre un polymere amphiphile et une proteine osteogenique appartenant a la famille des bmps |
| ES2558930T3 (es) * | 2007-08-13 | 2016-02-09 | Novo Nordisk A/S | Análogos de la insulina de acción rápida |
| JP5352596B2 (ja) | 2008-01-04 | 2013-11-27 | バイオデル， インコーポレイテッド | 組織グルコースレベルの関数としてのインスリン放出のためのインスリン製剤 |
| FR2927900B1 (fr) | 2008-02-27 | 2010-09-17 | Clariant Specialty Fine Chem | Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs. |
| JP2009215207A (ja) | 2008-03-10 | 2009-09-24 | Hokkaido Univ | Ｏ−マンノース型糖鎖結合アミノ酸及びそれを用いた糖ペプチドの製造方法 |
| GB2458473A (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-23 | Imuthes Ltd | 3'-O-allyl- and 3'-O-carboxymethyl- 2'-aminosaccharide derivatives, & amides thereof with peptides, as adjuvants |
| JP2011519292A (ja) | 2008-04-14 | 2011-07-07 | アドシア | 成長因子／両親媒性ポリマー複合体、可溶性のカチオン塩及び有機支持体を含有する骨形成組成物 |
| TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| WO2009136500A1 (ja) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | 東洋紡績株式会社 | Ｌ－サクシニルアミノアシラーゼ、およびこれを用いたｌ－アミノ酸の製造方法 |
| TWI451876B (zh) * | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| FR2934999B1 (fr) | 2008-08-13 | 2011-07-29 | Adocia | Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane |
| WO2010028055A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
| FR2940802A1 (fr) | 2008-10-10 | 2010-07-09 | Adocia | Complexe entre l'insuline humaine et un polymere amphiphile et utilisation de ce complexe pour la preparation d'une formulation d'insuline humaine rapide. |
| CN102196822A (zh) | 2008-09-26 | 2011-09-21 | 阿道恰公司 | 由多糖和hbp构成的复合物 |
| AU2009299119B2 (en) * | 2008-10-03 | 2013-08-29 | Glycan Biosciences Llc | Anionic oligosaccharide conjugates |
| FR2936800B1 (fr) | 2008-10-06 | 2010-12-31 | Adocia | Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'alcool hydrophobe |
| JP5542687B2 (ja) | 2008-11-05 | 2014-07-09 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | ヒアルロン酸誘導体、およびその医薬組成物 |
| FR2948573B1 (fr) | 2009-07-31 | 2011-11-18 | Adocia | Nouvelle forme d'administration de complexes de proteines osteogeniques |
| US8728771B2 (en) | 2008-12-11 | 2014-05-20 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | L-succinylaminoacylase and process for producing L-amino acid using it |
| FR2944448B1 (fr) | 2008-12-23 | 2012-01-13 | Adocia | Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes. |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| FR2980796B1 (fr) | 2011-09-30 | 2014-07-04 | Adocia | Oligosaccharides fonctionnalises |
| FR2943538B1 (fr) * | 2009-03-27 | 2011-05-20 | Adocia | Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine |
| US9018190B2 (en) | 2009-03-27 | 2015-04-28 | Adocia | Functionalized oligosaccharides |
| US20120094902A1 (en) * | 2009-03-27 | 2012-04-19 | Adocia | Fast-acting insulin formulation |
| JP2010235477A (ja) * | 2009-03-30 | 2010-10-21 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 糖エステル化合物 |
| CN101920019B (zh) | 2009-06-10 | 2012-06-06 | 浙江中医药大学 | 亲水性聚合物-葛根素特异性缀合的非溶血性缀合物 |
| CA2764423A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Novo Nordisk A/S | Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid |
| BR112012011237A2 (pt) | 2009-11-13 | 2019-09-24 | Univ Tokyo | agente terapêutico e profilático para diabetes |
| FR2958646B1 (fr) | 2010-04-07 | 2012-05-18 | Adocia | Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe. |
| NZ600764A (en) * | 2010-01-22 | 2013-11-29 | Dupont Nutrition Biosci Aps | Methods for producing amino-substituted glycolipid compounds |
| FR2958647B1 (fr) | 2010-04-08 | 2013-08-23 | Adocia | Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive hydrophobe porte par un spacer au moins trivalent. |
| JP5950458B2 (ja) | 2010-02-09 | 2016-07-13 | アドシア | 少なくとも３価のスペーサーにより保有される少なくとも２つの疎水性基により官能化されたアニオン性多糖類 |
| JP2011207798A (ja) * | 2010-03-29 | 2011-10-20 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 樹脂用の加工安定化剤、該加工安定化剤を含む樹脂組成物、および樹脂の加工安定性を向上させる方法 |
| US8637458B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
| US8476238B2 (en) | 2010-06-29 | 2013-07-02 | Mycomagic Biotechnology Co., Ltd. | Uses of an immunomodulatory protein (GMI) from Ganoderma microsporum |
| WO2012002450A1 (ja) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | 積水メディカル株式会社 | Ｄ－サクシニラーゼ、およびこれを用いたｄ－アミノ酸の製造方法 |
| WO2012006283A1 (en) | 2010-07-07 | 2012-01-12 | Biodel Inc. | Compositions and methods for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin |
| US8546338B2 (en) | 2010-12-08 | 2013-10-01 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Self-assembling hydrogels based on dicephalic peptide amphiphiles |
| JP2012125162A (ja) | 2010-12-13 | 2012-07-05 | Toyama Prefecture | チューリッポシド類をチューリッパリン類に変換する酵素活性を有するタンパク質及びそれをコードするポリヌクレオチド |
| US20120202890A1 (en) | 2011-02-08 | 2012-08-09 | Nian Wu | Polymer-carbohydrate-lipid conjugates |
| JP5903298B2 (ja) | 2011-03-14 | 2016-04-13 | 東洋紡株式会社 | Ｎ−サクシニル−ｄｌ−アミノ酸に対する向上されたｄ体選択性を有する改変型ｄ−サクシニラーゼ |
| WO2012153070A1 (fr) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Adocia | Oligosaccharides fonctionnalisés |
| WO2012153071A2 (fr) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Adocia | Polysaccharides à degré de fonctionnalisation modulable |
| WO2012157656A1 (ja) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 酸素吸収剤 |
| AU2012271361B2 (en) | 2011-06-17 | 2017-03-02 | Halozyme, Inc. | Continuous subcutaneous insulin infusion methods with a hyaluronan degrading enzyme |
| US9993529B2 (en) | 2011-06-17 | 2018-06-12 | Halozyme, Inc. | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| BR112014002986A2 (pt) | 2011-08-10 | 2017-06-13 | Adocia | composição sob a forma de uma solução injetável, e formulação de dose única |
| US20130231281A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-09-05 | Adocia | Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide |
| WO2013064787A1 (fr) * | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Adocia | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un oligosaccharide |
| DK2797622T3 (en) | 2011-12-30 | 2017-01-16 | Halozyme Inc | PH20 polypeptide variants, formulations and uses thereof |
| BR112014016889A8 (pt) | 2012-01-09 | 2017-07-04 | Adocia | composição sob a forma de uma solução aquosa injetável, sujo ph está compreendido entre 6,0 e 8,0 e, formulação de dose unitária com ph compreendido entre 7 e 7,8 |
| US9381247B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-07-05 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain |
| US9399065B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-07-26 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and injection site pain of insulin |
| US20150174209A1 (en) | 2012-05-25 | 2015-06-25 | Amylin Pharmaceuticals. Llc | Insulin-pramlintide compositions and methods for making and using them |
| JP2016505523A (ja) | 2012-11-13 | 2016-02-25 | アドシア | 離散数の糖単位から構成される主骨格から成る置換されたアニオン性化合物 |
| US9700599B2 (en) * | 2012-11-13 | 2017-07-11 | Adocia | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
| US20140336610A1 (en) | 2013-04-09 | 2014-11-13 | Biodel, Inc. | Methods and devices for point of use mixing of pharmaceutical formulations |
| JP2015010075A (ja) | 2013-07-01 | 2015-01-19 | 学校法人神戸学院 | γ−グルタミルシクロトランスフェラーゼ阻害剤 |
| US20150065423A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Perosphere, Inc. | Rapid acting injectable formulations |
| CA2936563A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Thermalin Diabetes, Llc | Rapid action insulin formulations and pharmaceutical delivery systems |
| US20150273022A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-10-01 | Biodel Inc. | Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations |
| TWI685348B (zh) | 2014-05-08 | 2020-02-21 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| FR3020952B1 (fr) | 2014-05-14 | 2017-09-08 | Adocia | Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue et un compose polyanionique |
| US9795678B2 (en) | 2014-05-14 | 2017-10-24 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound |
| TW201630622A (zh) | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| FR3043557B1 (fr) | 2015-11-16 | 2019-05-31 | Adocia | Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue |
| WO2018153506A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a citric acid salt |
-
2013
- 2013-11-13 US US14/079,516 patent/US9700599B2/en active Active
- 2013-11-13 EP EP18154006.3A patent/EP3332810B1/fr active Active
- 2013-11-13 KR KR1020217001290A patent/KR102367083B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-13 WO PCT/FR2013/052736 patent/WO2014076423A1/fr active Application Filing
- 2013-11-13 CN CN201711087798.8A patent/CN107952065A/zh active Pending
- 2013-11-13 BR BR112015010799-0A patent/BR112015010799B1/pt active IP Right Grant
- 2013-11-13 MX MX2015005786A patent/MX360107B/es active IP Right Grant
- 2013-11-13 JP JP2015542338A patent/JP6322642B2/ja active Active
- 2013-11-13 KR KR1020207019459A patent/KR102205512B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-13 CN CN201380059092.4A patent/CN104902922B/zh active Active
- 2013-11-13 PL PL13801658T patent/PL2919804T3/pl unknown
- 2013-11-13 EA EA201590944A patent/EA034393B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-11-13 DK DK13801658.9T patent/DK2919804T3/en active
- 2013-11-13 AU AU2013346624A patent/AU2013346624B2/en active Active
- 2013-11-13 EP EP13801658.9A patent/EP2919804B1/fr active Active
- 2013-11-13 CA CA2889552A patent/CA2889552C/fr active Active
- 2013-11-13 KR KR1020157015793A patent/KR20150082640A/ko active Application Filing
- 2013-11-13 ES ES13801658.9T patent/ES2670969T3/es active Active
-
2015
- 2015-04-26 IL IL238446A patent/IL238446B/en active IP Right Grant
- 2015-05-12 SA SA515360428A patent/SA515360428B1/ar unknown
- 2015-05-12 ZA ZA2015/03293A patent/ZA201503293B/en unknown
-
2016
- 2016-02-15 HK HK16101604.8A patent/HK1213493A1/zh unknown
-
2017
- 2017-01-19 US US15/410,524 patent/US20170143835A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-31 US US15/609,670 patent/US10583175B2/en active Active
- 2017-10-26 JP JP2017207105A patent/JP2018021075A/ja active Pending
-
2018
- 2018-07-30 AU AU2018208773A patent/AU2018208773B2/en active Active
- 2018-09-07 HK HK18111528.8A patent/HK1252137A1/zh unknown
-
2019
- 2019-05-07 JP JP2019087751A patent/JP7332139B2/ja active Active
- 2019-11-18 US US16/687,339 patent/US10646551B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-14 US US16/848,640 patent/US10881716B2/en active Active
- 2020-04-20 IL IL274077A patent/IL274077A/en unknown
- 2020-05-27 ZA ZA2020/03132A patent/ZA202003132B/en unknown
- 2020-11-12 US US17/096,178 patent/US11324808B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-29 JP JP2023088245A patent/JP2023099873A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA515360428B1 (ar) | صيغة إنسولين سريعة المفعول تتضمن مركب أنيوني به استبدال | |
| SA517390274B1 (ar) | متقارنات عديد سكاريد- بروتين مكورة عقدية من المجموعة (ب) | |
| RU2003100532A (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие соединение соединения dds | |
| ES2710857T3 (es) | Uso de polianiones para inhibir la actividad citotóxica de las histonas en el tratamiento de la sepsis | |
| CN105593238A (zh) | 使用微生物转谷氨酰胺酶进行赖氨酸特异性化学酶法蛋白质修饰 | |
| TW202014205A (zh) | 喜樹鹼類高分子衍生物之醫藥製劑 | |
| ES2912327T3 (es) | Composición acuosa oftálmica | |
| CN102307473A (zh) | 可生物降解的生物相容性喜树碱-聚合物共轭物的药物制剂 | |
| CN103203017A (zh) | 医药组合物及其制造方法 | |
| SA115360586B1 (ar) | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها | |
| CN102784382B (zh) | 一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用 | |
| EP2491951B1 (en) | Block copolymer for intraperitoneal administration containing anti-cancer agent, micelle preparation, and cancer therapeutic agent comprising the micelle preparation as active ingredient | |
| JPH04506974A (ja) | 凝血塊を溶解するためのグリコシル化されたタンパク質の製薬学的調剤およびその製造法 | |
| ES2705238T3 (es) | Composición de compuestos de tiacumicina | |
| CN106467612B (zh) | 糖簇化合物及其药学上可接受的盐、它们的用途和一种药物组合物 | |
| KR20200121835A (ko) | 다회-사용 토라세미드 조성물 | |
| CN101244295A (zh) | 一种温度敏感型n-三甲基壳聚糖凝胶及其制备方法和用途 | |
| CN102614493A (zh) | 一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的液体药用组合物 | |
| JPS6219531A (ja) | 安定なヒト型アンギオテンシン製剤 | |
| HAMANN | The Genesis of the Antibody Conjugate Ozogamicin Gemtuzumab (Mylotargs) for Acute Myeloid Leukemia | |
| JPWO2014115882A1 (ja) | タンパク質を安定化させたゲル状製剤 | |
| JP2007504177A (ja) | 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用 |