ES2912327T3 - Composición acuosa oftálmica - Google Patents

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Abstract

Una composición acuosa oftálmica que comprende levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos; éster de fosfato de dexametasona, o una sal del éster de fosfato de dexametasona; uno o al menos dos agentes isotónicos; y cloruro de benzalconio, donde la composición acuosa oftálmica tiene un contenido de cloruro de sodio de 0,5% (p/v) o menos, y donde la composición acuosa oftálmica tiene un pH de 6,5 a 8,8.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición acuosa oftálmica
La presente invención se refiere a una composición acuosa oftálmica que comprende levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos; éster de fosfato de dexametasona, o una sal del éster de fosfato de dexametasona; uno o al menos dos agentes isotónicos; y cloruro de benzalconio, donde la composición acuosa oftálmica tiene un contenido de cloruro de sodio de 0,5% (p/v) o menos, y donde la composición acuosa oftálmica tiene un pH de 6,5 a 8,8. Se sabe que la levofloxacina inhibe la ADN girasa bacteriana y la topoisomerasa IV para inhibir la síntesis de ADN, exhibiendo una actividad antibacteriana. La levofloxacina exhibe un amplio espectro antibacteriano y una potente acción antibacteriana, y ya se ha utilizado ampliamente en forma de solución oftálmica de levofloxacina al 0,5 % (p/v) (solución oftálmica de Cravit (marca registrada) al 0,5 %). Esta solución oftálmica contiene levofloxacina como ingrediente activo, así como cloruro de sodio y un ajustador de pH como aditivos. La solución oftálmica se ajusta para que tenga un pH de 6,2 a 6,8 y una proporción de presión osmótica de 1,0 a 1,1. La solución tiene un aspecto transparente.
Por su parte, la dexametasona es un corticosteroide sintético que tiene una potente acción antiinflamatoria. Entre sus derivados de éster solubles en agua, particularmente el fosfato sódico de dexametasona ha sido ampliamente utilizado en forma de solución oftálmica de fosfato de sodio de dexametasona al 0,1% (p/v) (solución oftálmica de Orgadrone (marca registrada) al 0,1%). Esta solución oftálmica contiene fosfato de sodio de sodio como ingrediente activo, así como cloruro de benzalconio, edetato de sodio hidrato, ácido bórico, bórax y un agente isotónico como aditivos. La solución oftálmica se ajusta para que tenga un pH de 7,4 a 8,4 y sea isoosmótica. La solución tiene un aspecto transparente. Generalmente, al fabricar un fármaco en forma de una composición acuosa oftálmica tal como una solución oftálmica, hay muchos problemas que resolver, incluyendo la estabilidad del fármaco, la migración del fármaco, etc.
La patente japonesa n° 4758893 establece que mezclar levofloxacina a una concentración del 1,0 al 3,0 % (p/v) con glicerina a una concentración (2 al 2,5 % (v/v)) para hacer que la composición sea sustancialmente isoosmótica mejora la eficacia de la conservación antimicrobiana.
Además, el documento SK 500 882 014 U1 describe colirios que contienen antibióticos de amplio espectro y glucocorticoides locales.
Sin embargo, no se conoce ninguna composición acuosa oftálmica que contenga levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos y dexametasona, uno de sus ésteres o una de sus sales, y que resuelva los problemas de estabilidad del fármaco, migración del fármaco, etc.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición acuosa oftálmica según se reivindica que comprende levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos; y éster de fosfato de dexametasona, o una sal del éster de fosfato de dexametasona, siendo la composición acuosa oftálmica excelente en cuanto a estabilidad del fármaco y/o migración del fármaco y teniendo un aspecto transparente.
Los presentes inventores han estudiado seriamente las formulaciones de composiciones acuosas oftálmicas que contienen levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos; y éster de fosfato de dexametasona, o una sal del éster de fosfato de dexametasona.
Como resultado, los inventores han descubierto que la incorporación de uno o al menos dos agentes isotónicos, pero sustancialmente sin cloruro de sodio, hace que una composición acuosa oftálmica transparente tenga una estabilidad excelente, con la eliminación de la formación de depósitos insolubles durante el almacenamiento.
Además, los inventores han descubierto que ajustando la proporción de presión osmótica de tal composición a una presión osmótica baja, es decir, ajustando la proporción de presión osmótica a 0,8 o menos, mejora la migración del fármaco de dexametasona. Estos descubrimientos han conducido a la finalización de la presente invención.
Específicamente, la presente invención se refiere a las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Como se describe en la presente memoria, la composición acuosa oftálmica comprende levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos; éster de fosfato de dexametasona, o una sal del éster de fosfato de dexametasona; uno o al menos dos agentes isotónicos y cloruro de benzalconio, pero la composición acuosa oftálmica está sustancialmente exenta de cloruro de sodio. Esto hace posible proporcionar una composición acuosa oftálmica transparente de excelente estabilidad con la eliminación de la formación de depósitos insolubles durante el almacenamiento.
Además, es posible proporcionar una composición acuosa oftálmica transparente con una migración de fármaco mejorada de dexametasona haciendo que la proporción de presión osmótica de la composición sea de 0,8 o menos. Además, la composición es útil contra enfermedades inflamatorias del área ocular externa o del segmento anterior o infecciones bacterianas del área ocular externa o del segmento anterior, tales como blefaritis, dacriocistitis, orzuelo, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis flictenular, conjuntivitis primaveral, tarsadenitis, queratitis, blefaroqueratoconjuntivitis, queratoconjuntivitis límbica superior, queratitis filamentosa, queratoconjuntivitis epidémica, úlcera corneal, escleritis, epiescleritis, iritis, iridociclitis, uveítis anterior e inflamación postoperatoria.
La levofloxacina es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural química (I).
Figure imgf000003_0001
Una sal de levofloxacina no está particularmente limitada, siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable. Sus ejemplos incluyen las sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; sales con un ácido orgánico como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, éster laurílico de ácido sulfúrico, sulfato de metilo, ácido naftalenosulfónico, o ácido sulfosalicílico; sales de amonio cuaternario con bromuro de metilo, yoduro de metilo o similares; sales con un ión halógeno tal como un ión bromo, un ión cloro o un ión yodo; sales con un metal alcalino como litio, sodio o potasio; sales con un metal alcalinotérreo como calcio o magnesio; sales con un metal como hierro o zinc; sales con amoníaco; sales con una amina orgánica como trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desoxi-1-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, procaína o N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina; y similares.
En el caso de que la levofloxacina, una sal de la misma o un solvato de la misma sufran tautomerización de protones, los tautómeros también se incluyen en la presente memoria.
Un solvato de levofloxacina o una de sus sales no está particularmente limitado, siempre que sea un solvato farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de los mismos incluyen hidratos (tales como hemihidratos, monohidratos, dihidratos), solvatos orgánicos y similares. Son preferibles los hidratos (hemihidratos, monohidratos o dihidratos) y son más preferibles los hemihidratos.
En caso de que la levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos muestre polimorfismo y exista un grupo polimórfico (sistema polimórfico), los polimorfos y el grupo polimórfico (sistema polimórfico) también se incluyen en la presente memoria. Aquí, el grupo polimórfico (sistema polimórfico) significa la forma cristalina en cada etapa en un caso en el que la forma cristalina cambia de acuerdo con las condiciones de producción, cristalización, almacenamiento y similares del cristal, y al estado (nótese que este estado también incluye un estado de ser preparado en una preparación farmacéutica), así como todo el proceso.
La levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos se puede producir de acuerdo con los métodos descritos en los n°s de publicaciones de solicitudes de patentes japonesas examinadas Hei 3-27534 y Hei 7-47592. Además, también se puede usar el clorhidrato de levofloxacina disponible comercialmente (p. ej., fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; código de distribuidor: 121-05943).
El contenido de levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos no está particularmente limitado, siempre que el contenido sea suficiente para exhibir la eficacia deseada. El contenido se puede ajustar según convenga en función de: la enfermedad a tratar y el síntoma; la edad y el peso corporal de un paciente; el contenido de éster de fosfato de dexametasona, o de una sal del éster de fosfato de dexametasona, que es un ingrediente activo de la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria; el contenido de el/los otro(s) aditivo(s); la presión osmótica (proporción de presión osmótica) de la composición acuosa oftálmica; etcétera. El contenido de levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos es, por ejemplo, del 0,3 al 5 % (p/v), preferiblemente del 0,3 al 3 % (p/v), más preferiblemente del 0,3 al 1,5 % (p/v), y particularmente preferiblemente del 0,5 al 1,5% (p/v).
La dexametasona es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural química (Ila).
Figure imgf000004_0001
Los ejemplos de ásteres de dexametasona incluyen acetato de dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, palmitato de dexametasona, metasulfobenzoato de dexametasona, cipecilato de dexametasona, fosfato de dexametasona y similares. La composición acuosa oftálmica de la invención comprende éster de fosfato de dexametasona o una sal del áster de fosfato de dexametasona.
Los ejemplos de sales de dexametasona, o de sales de un éster de dexametasona, incluyen sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; sales con un ácido orgánico como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, éster laurílico de ácido sulfúrico, sulfato de metilo, ácido naftalenosulfónico, o ácido sulfosalicílico; sales de amonio cuaternario con bromuro de metilo, yoduro de metilo o similares; sales con un ión halógeno tal como un ión bromo, un ión cloro o un ión yodo; sales con un metal alcalino como litio, sodio o potasio; sales con un metal alcalinotérreo como calcio o magnesio; sales con un metal como hierro o zinc; sales con amoníaco; sales con una amina orgánica como trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desoxi-1-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, procaína o N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina; y similares.
La composición acuosa oftálmica de la invención comprende éster de fosfato de dexametasona o una sal del éster de fosfato de dexametasona. Son preferibles las sales con un metal alcalino, y es más preferible una sal con sodio. El fosfato de sodio de dexametasona es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural química (IIb).
Figure imgf000004_0002
En el caso de que el éster de fosfato de dexametasona o la sal del éster de fosfato de dexametasona sufra tautomerización de protones, los tautómeros también se incluyen en la presente memoria.
En el caso de que exista un solvato en el éster de fosfato de dexametasona o en la sal del éster de fosfato de dexametasona, tales solvatos también se incluyen en la presente memoria. El solvato del éster de fosfato de dexametasona o la sal del éster de fosfato de dexametasona no está particularmente limitado, siempre que sea un solvato farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de los mismos incluyen los hidratos (tales como hemihidratos, monohidratos, dihidratos), solvatos orgánicos y similares.
En caso de que el éster de fosfato de dexametasona o la sal del éster de fosfato de dexametasona muestren polimorfismo y exista un grupo polimórfico (sistema polimórfico), los polimorfos y el grupo polimórfico (sistema polimórfico) también se incluyen en la presente memoria. Aquí, el grupo polimórfico (sistema polimórfico) significa la forma cristalina en cada etapa en un caso en el que la forma cristalina cambia de acuerdo con las condiciones de producción, cristalización, almacenamiento y similares del cristal, y al estado (nótese que este estado también incluye un estado de ser preparado en una preparación farmacéutica), así como todo el proceso.
El éster de fosfato de dexametasona o la sal del éster de fosfato de dexametasona se pueden producir mediante un método normal en el campo de la química orgánica sintética. Además, también se pueden utilizar productos disponibles comercialmente. Por ejemplo, también se puede utilizar fosfato de sodio de dexametasona fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (código de distribuidor: 554-74381).
Además, el contenido de éster de fosfato de dexametasona o de una sal del éster de fosfato de dexametasona no está particularmente limitado, siempre que el contenido sea suficiente para exhibir la eficacia deseada. El contenido se puede ajustar según convenga en función de: la enfermedad a tratar y el síntoma; la edad y el peso corporal de un paciente; el contenido de levofloxacina, una sal de la misma, o un solvato de la misma, que es un ingrediente activo de la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria; el contenido de el/los otro(s) aditivo(s); la presión osmótica (proporción de presión osmótica) de la composición acuosa oftálmica; etcétera. El contenido de éster de fosfato de dexametasona o de una sal del éster de fosfato de dexametasona es, por ejemplo, del 0,01 al 0,3 % (p/v), preferiblemente del 0,025 al 0,2 %, más preferiblemente del 0,05 al 0,12 % (p/v), y particularmente preferiblemente del 0,10 al 0,12% (p/v).
Como se describe en la presente memoria, un agente isotónico no está particularmente limitado, siempre que sea un agente isotónico farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de los mismos incluyen agentes isotónicos iónicos, agentes isotónicos no iónicos y similares.
Los ejemplos de agentes isotónicos iónicos incluyen sales inorgánicas y sales orgánicas.
Los ejemplos de las sales inorgánicas incluyen fosfato disódico, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenosulfito de sodio, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, ácido bórico, bórax y similares.
Los ejemplos de las sales orgánicas incluyen acetato de potasio, acetato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio y similares.
Los ejemplos de agentes isotónicos no iónicos incluyen alcoholes polihídricos que tienen dos o más grupos hidroxi alcohólicos en moléculas individuales y similares.
Los ejemplos específicos de alcoholes polihídricos incluyen, por ejemplo, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, glucosa, trehalosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y similares. Entre estos agentes isotónicos, los agentes isotónicos no iónicos son preferiblemente alcoholes polihídricos tales como glicerina, propilenglicol y polietilenglicol; los agentes isotónicos iónicos son preferentemente sales inorgánicas tales como ácido bórico y bórax; más preferibles son la glicerina y el bórax; particularmente preferible es la glicerina.
Además, uno de los agentes isotónicos descritos en la presente memoria puede usarse solo, o dos o más de ellos pueden usarse en cualquier combinación.
Además, la concentración del agente isotónico descrito en la presente memoria puede ajustarse según corresponda teniendo en cuenta: la influencia sobre el fármaco y/u otro(s) aditivo(s); y el ajuste de la presión osmótica (proporción de presión osmótica) de la composición acuosa oftálmica a un rango particular. En el caso de que el agente isotónico descrito en la presente memoria sea un agente isotónico no iónico, la concentración es, por ejemplo, de 10 a 1000 mmol/L, preferiblemente de 20 a 500 mmol/L, más preferiblemente de 20 a 300 mmol/L y particularmente preferiblemente de 20 a 200 mmol/L. En el caso de un agente isotónico iónico, la concentración de todos los iones, incluidos los cationes y aniones, pero no los del fármaco, es de 10 a 1000 (mmol/L), preferentemente de 20 a 500 (mmol/L), más preferentemente de 20 a 300 (mmol/L), y particularmente preferiblemente 20 a 200 (mmol/L).
Además, en el caso de que el agente isotónico descrito en la presente memoria sea un agente isotónico no iónico o un alcohol polihídrico, particularmente glicerina, el contenido puede ajustarse según corresponda teniendo en cuenta la influencia sobre el fármaco, el/los otro(s) aditivo(s) y/o la presión osmótica (proporción de presión osmótica) de la composición acuosa oftálmica. El contenido de un agente isotónico no iónico o un alcohol polihídrico, particularmente glicerina (peso molecular: 92,09), es por ejemplo del 0,01 al 10% (p/v), preferiblemente del 0,05 al 5% (p/v), más preferiblemente del 0,1 al 3,0 % (p/v), más preferiblemente del 0,3 al 3,0 % (p/v), y particularmente preferiblemente del 0,3 al 1,9 % (p/v).
La composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria está sustancialmente exenta de cloruro de sodio. Aquí, la frase "sustancialmente exenta de" significa que el contenido no influye negativamente en la estabilidad, por ejemplo la estabilidad física, de la composición acuosa oftálmica. Específicamente, el contenido de cloruro de sodio es del 0,5 % (p/v) o menos, 0,4 % (p/v) o menos, o 0,3 % (p/v) o menos, más preferiblemente 0,27 % (p/v) o menos, más preferiblemente 0,2 % (p/v) o menos, aún más preferiblemente 0,18 % (p/v) o menos, y particularmente preferiblemente 0,14 % (p/v) o menos.
El pH de la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria es de 6,5 a 8,8.
La composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria se puede mezclar según sea necesario con una base. La base no está particularmente limitada, siempre que sea una base farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la misma pueden incluir hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamol, meglumina y similares.
Además, la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria también se puede mezclar según sea necesario con un ácido tal como un ácido orgánico o un ácido inorgánico.
Además, uno de estos ajustadores del pH puede usarse solo, o dos o más de ellos pueden usarse en cualquier combinación.
La proporción de presión osmótica de la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria significa una proporción de presión osmótica de la composición respecto de la solución salina. Obsérvese que el valor se puede medir mediante un método habitual. Por ejemplo, la medición es posible según el método descrito en la sección del método de medición de la presión osmótica (Determinación de la osmolaridad) en La Farmacopea Japonesa, decimoquinta edición.
Además, la proporción de presión osmótica de la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria no está particularmente limitada, siempre que se encuentre dentro de un intervalo aceptable para el organismo vivo. La proporción de presión osmótica es, por ejemplo, de 0,01 a 3,5, preferiblemente de 0,01 a 2,0, más preferiblemente de 0,1 a 1,5, más preferiblemente de 0,3 a 1,2 y de manera particularmente preferida de 0,3 a 0,8.
En general, la proporción de presión osmótica de una composición acuosa está muy influenciada en cierta medida por los contenidos de un fármaco y un aditivo contenidos en la composición acuosa. Como se describe en la presente memoria, la proporción de presión osmótica se puede ajustar a los rangos descritos anteriormente ajustando según corresponda el contenido de cada sustancia que puede influir en la presión osmótica.
Además, la presión osmótica de la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria no está particularmente limitada, siempre que se encuentre dentro de un intervalo aceptable para el organismo vivo. La presión osmótica es, por ejemplo, de 10 a 1000 mOsm, preferiblemente de 30 a 500 mOsm, más preferiblemente de 60 a 340 mOsm, más preferiblemente de 60 a 260 mOsm y de manera particularmente preferida de 60 a 230 mOsm.
La composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria se puede mezclar adicionalmente con uno o al menos dos agentes espesantes sin limitación particular, siempre que el/los agente(s) espesante(s) sea(n) farmacéuticamente aceptable(s).
Los ejemplos del agente espesante descrito en la presente memoria incluyen polímeros de celulosa (como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), polímeros de vinilo (como polivinilpirrolidona), azúcares (mucopolisacáridos como ácido hialurónico y sales del mismo; polisacáridos como goma de gelano, alginato de sodio, dextrano, ciclodextrina), polímeros de oxialquileno (copolímeros en bloque de polioxietileno - polioxipropileno) y similares.
El peso molecular del agente espesante descrito en la presente memoria se puede seleccionar, por ejemplo, de un rango de aproximadamente 0,5 x 104 a 100 x 104 como el peso molecular promedio en número.
Además, el contenido del agente espesante descrito en la presente memoria se puede ajustar según corresponda teniendo en cuenta la influencia sobre el fármaco, el/los otro(s) aditivo(s) y/o la presión osmótica (proporción de presión osmótica). El contenido del agente espesante descrito en la presente memoria es, por ejemplo, del 0,001 al 10 % (p/v), preferentemente del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,03 al 3 % (p/v), más preferentemente del 0,05 al 2,5 % (p/v), y particularmente preferiblemente del 0,1 al 2,0% (p/v).
La composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria se puede mezclar según sea necesario con un tensioactivo no iónico. El tensioactivo no iónico no está particularmente limitado, siempre que se encuentre dentro de un intervalo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos del mismo incluyen ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, glicoles de polioxietileno y polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de sacarosa y similares. Los ésteres de ácidos grasos de polioxietileno incluyen estearato de polioxilo 40 y similares. Los ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán incluyen polisorbato 80, polisorbato 60, polisorbato 40, monolaurato de polioxietilensorbitán, trioleato de polioxietilensorbitán, polisorbato 65 y similares. Los derivados del aceite de ricino de polioxietileno incluyen aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 10, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 40, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 50, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60, aceite de ricino de polioxilo 5, aceite de ricino de polioxilo 9, aceite de ricino de polioxilo 15, aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino de polioxilo 40 y similares. Los glicoles de polioxietileno y polioxipropileno incluyen glicol de polioxietileno (160) y polioxipropileno (30) glicol de polioxietileno (42) y polioxipropileno (67) glicol de polioxietileno (54) y polioxipropileno (39) glicol de polioxietileno (196) y polioxipropileno (67) glicol de polioxietileno (20) y polioxipropileno (20) y similares.
Además, uno de estos tensioactivos no iónicos puede usarse solo, o dos o más de ellos pueden usarse en cualquier combinación.
La composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria se puede mezclar según sea necesario con un tampón. El tampón no está particularmente limitado, siempre que esté dentro de un rango farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos del mismo incluyen ácido fosfórico o sales del mismo, ácido bórico o sales del mismo, ácido cítrico o sales del mismo, ácido acético o sales del mismo, ácido carbónico o sales del mismo, ácido tartárico o sales del mismo, ácido £-aminocaproico, trometamol y similares. Las sales de ácido fosfórico incluyen fosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, fosfato disódico, fosfato de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio y similares. Las sales de ácido bórico incluyen bórax, borato de sodio, borato de potasio y similares. Las sales de ácido cítrico incluyen citrato sódico, citrato disódico y similares. Las sales de ácido acético incluyen acetato de sodio, acetato de potasio y similares. Las sales de ácido carbónico incluyen carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio y similares. Las sales de ácido tartárico incluyen tartrato de sodio, tartrato de potasio y similares.
Además, uno de estos tampones puede usarse solo, o dos o más de ellos pueden usarse en cualquier combinación. La composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria se puede mezclar según sea necesario con un estabilizante. El estabilizante no está particularmente limitado, siempre que esté dentro de un rango farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de los mismos incluyen ácido edético, edetato de sodio y similares. Además, uno de estos estabilizantes puede usarse solo, o dos o más de ellos pueden usarse en cualquier combinación. La composición acuosa oftálmica de la invención comprende cloruro de benzalconio como conservante.
Los ejemplos de otros conservantes incluyen ácido sórbico, sorbato de potasio, cloruro de bencetonio, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de propilo, clorobutanol, ácido bórico, bórax y similares.
El cloruro de benzalconio se puede usar solo o en combinación con uno o más de los conservantes mencionados anteriormente.
Además, el contenido del conservante descrito en la presente memoria se puede ajustar según corresponda teniendo en cuenta la influencia sobre el fármaco, el/los otro(s) aditivo(s) y/o la presión osmótica (proporción de presión osmótica). El contenido del conservante descrito en la presente memoria es, por ejemplo, del 0,001 al 0,02 % (p/v), preferiblemente del 0,001 al 0,01% (p/v), y más preferiblemente del 0,001 al 0,005% (p/v).
En la presente memoria, el término "composición acuosa" significa una composición que tiene agua como base. En la presente memoria, el término "composición acuosa oftálmica" significa una composición acuosa utilizada en una administración tópica oftálmica. En la "composición acuosa oftálmica", más del 80 % (p/v) de la composición es agua, y preferiblemente más del 90 % (p/v) de la composición es agua.
Los ejemplos de la forma farmacéutica de la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria pueden incluir una inyección oftálmica y un colirio, y la forma farmacéutica es preferiblemente un colirio.
La composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria tiene suficiente estabilidad para su uso como fármaco. La enfermedad contra la que es aplicable la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria no está particularmente limitada. Los ejemplos de los mismos pueden incluir enfermedades inflamatorias de un área ocular externa o un segmento anterior, o infecciones bacterianas de un área ocular externa o un segmento anterior, tales como blefaritis, dacriocistitis, orzuelo, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis flictenular, conjuntivitis primaveral, tarsadenitis, queratitis, blefaroqueratoconjuntivitis, queratoconjuntivitis límbica superior, queratitis filamentosa, queratoconjuntivitis epidémica, úlcera corneal, escleritis, epiescleritis, iritis, iridociclitis, uveítis anterior e inflamación postoperatoria.
El número de administraciones de la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria no está particularmente limitado, siempre que sea suficiente para exhibir la eficacia deseada. El número se puede seleccionar según convenga en función de: la enfermedad a tratar y el síntoma; y la edad y el peso corporal de un paciente. Por ejemplo, la instilación es posible a una dosis de 1 a varias gotas (por ejemplo, 1 a 3 gotas, preferiblemente 1 gota) de una a varias veces (por ejemplo, 1 a 6 veces) al día.
Como método para preparar la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria, la composición se puede preparar mediante métodos utilizados generalmente.
En la presente memoria, el término "transparente" significa que la composición objetivo es transparente cuando un recipiente de vidrio (tal como un vial de vidrio, una ampolla de vidrio) se llena con la composición y se comprueba visualmente.
Ejemplos
A continuación, se describirán los resultados de los ejemplos de ensayo. Sin embargo, estos ejemplos son para una mejor comprensión de la presente invención, y no limitan el alcance de la presente invención. Los Ejemplos 1 a 8 y 10 a 16 no están dentro del alcance de la presente invención, y se incluyen solo por razones comparativas. Los Ejemplos Comparativos 1-3 y el Ejemplo de Referencia 1 tampoco están de acuerdo con la invención.
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de estabilidad física
Se comprobó visualmente si la apariencia de la composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria cambió o no durante el almacenamiento para evaluar la estabilidad física.
Preparación de la muestra
Ejemplo 1:
De acuerdo con la formulación que se muestra en la Tabla 1, se preparó una solución oftálmica del Ejemplo 1.
Concretamente, se disolvieron 0,5 g de levofloxacina hemihidrato, 0,1 g de fosfato de sodio de dexametasona y 2,5 g de glicerina en agua purificada. Se le añadió una disolución de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. La cantidad total se llevó a 100 ml.
Ejemplos 2 a 9, Ejemplos comparativos 1 a 3 y Ejemplo de referencia 1:
De acuerdo con las formulaciones que se muestran en la Tabla 1, las soluciones oftálmicas de los Ejemplos 2 a 9, los Ejemplos comparativos 1 a 3 y el Ejemplo de referencia 1 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 1. Método de ensayo
Se llenó un recipiente de plástico transparente e incoloro (5 ml) con una de las soluciones oftálmicas de los ejemplos 1 a 9, los Ejemplos comparativos 1 a 3 y el Ejemplo de referencia 1. Se comprobó visualmente si la apariencia cambiaba o no inmediatamente después de la preparación o después del almacenamiento a temperatura ambiente o a 60 °C durante 7 días, para evaluar la estabilidad física. O indica un caso en el que no se observó ningún depósito insoluble, lo que resultó en una disolución transparente. X indica un caso en el que se observó un depósito insoluble, lo que resultó en una disolución poco clara.
Resultado del ensayo
La Tabla 1 muestra el resultado del ensayo.
Tabla 1
(Unidad: g/100 ml)
Figure imgf000008_0001
(Continúa)
Ejemplo Ejemplo comparativo Ejemplo de
Figure imgf000009_0001
41: la glicerina tiene un peso molecular de 92,09.
*2: el propilenglicol tiene un peso molecular de 76,09.
c.s. significa cantidad suficiente
El resultado en el Ejemplo de ensayo 1 mostró que las composiciones acuosas oftálmicas eran disoluciones transparentes con la eliminación de la formación de depósitos insolubles, conteniendo cada una de las composiciones acuosas oftálmicas: levofloxacina, una sal de la misma, o un solvato de la misma; éster de fosfato de dexametasona, o una sal del éster de fosfato de dexametasona; un agente isotónico; y sustancialmente sin cloruro de sodio.
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de estabilidad térmica
Se examinaron las estabilidades térmicas del hemihidrato de levofloxacina y el fosfato de sodio de dexametasona en las composiciones acuosas oftálmicas descritas en la presente memoria.
Preparación de la muestra
Ejemplo 4:
De acuerdo con la formulación que se muestra en la Tabla 1, se preparó una solución oftálmica del Ejemplo 4 de la misma manera que en el Ejemplo de ensayo 1.
(Método de ensayo)
La solución oftálmica del Ejemplo 4 se almacenó a 40 °C durante dos semanas y un mes, o a 25 °C durante un mes. Luego, se cuantificó el contenido de levofloxacina y fosfato de sodio de dexametasona en la solución oftálmica usando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para calcular las proporciones residuales.
(Resultado del ensayo)
La Tabla 2 muestra el resultado del ensayo.
Tabla 2
Figure imgf000009_0002
Como es evidente a partir de la Tabla 2, la solución oftálmica del Ejemplo 4 mostró un resultado estable después de dos semanas y un mes a 40 °C o después de un mes a 25 °C. Obsérvese que, antes y después del ensayo, no se observó ningún depósito insoluble y que la solución oftálmica fue una disolución transparente.
Ejemplo de ensayo 3: Ensayo de migración de fármacos
Se examinó la migración de dexametasona en humor acuoso usando las composiciones acuosas oftálmicas descritas en la presente memoria.
Preparación de la muestra
Ejemplos 4, 9 a 16:
De acuerdo con las formulaciones que se muestran en la Tabla 3, las soluciones oftálmicas de los Ejemplos 4, 9 a 16 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de Ensayo 1.
Método de ensayo
La concentración de dexametasona en el humor acuoso se midió mediante el método de LC-MS/MS cuando las soluciones oftálmicas de los Ejemplos 4, 9 a 16 se instilaron cada una en ojos de conejos blancos macho JW una vez. Método de administración y método de medición
1) Con MICROMAN, se instilaron 50 pl de una de las soluciones oftálmicas sobre las córneas.
2) Mientras los conejos se colocaban en un soporte durante un período predeterminado sin anestesia, se inyectó una preparación de pentobarbital (nombre del producto: inyección de somnopentilo) en la vena auricular para la eutanasia.
3) Después de lavar los globos oculares con una disolución salina, se recogió el humor acuoso.
4) Se realizó un pretratamiento utilizando 50 pl del humor acuoso recogido por ojo, y después se midió la concentración de dexametasona en el humor acuoso mediante el método de LC-MS/Ms .
Resultado del ensayo
La Tabla 3 muestra las concentraciones de dexametasona (Cmax, valores medios de cuatro o seis ojos) en el humor acuoso.
Tabla 3
Figure imgf000010_0001
Como se muestra en la Tabla 3, las soluciones oftálmicas de los Ejemplos 4, 9 a 16 exhibieron altas movilidades de dexametasona en el humor acuoso.
La composición acuosa oftálmica descrita en la presente memoria es una disolución transparente de excelente estabilidad y migración de fármacos. Además, la composición es útil contra enfermedades inflamatorias del área ocular externa o del segmento anterior, o infecciones bacterianas del área ocular externa o del segmento anterior.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición acuosa oftálmica que comprende levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos; éster de fosfato de dexametasona, o una sal del éster de fosfato de dexametasona; uno o al menos dos agentes isotónicos; y cloruro de benzalconio, donde la composición acuosa oftálmica tiene un contenido de cloruro de sodio de 0,5% (p/v) o menos, y donde la composición acuosa oftálmica tiene un pH de 6,5 a 8,8.
2. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 1, en la que la composición acuosa oftálmica comprende además un tampón y/o un ajustador del pH.
3. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición acuosa oftálmica tiene una proporción de presión osmótica de la composición respecto de la disolución salina de 1,2 o menos.
4. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 1 o 2, que comprende el/los agente(s) isotónico(s) a una concentración para ajustar la presión osmótica de la composición acuosa oftálmica a un intervalo de 60 a 340 mOsm.
5. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 1, en la que el/los agente(s) isotónico(s) es/son un agente isotónico no iónico o un agente isotónico iónico.
6. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 5, en la que el agente isotónico no iónico es un alcohol polihíd rico.
7. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 6, en la que el alcohol polihídrico es uno o al menos dos seleccionados del grupo que consiste en glicerina, propilenglicol y polietilenglicol.
8. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 5, en la que el agente isotónico iónico se selecciona del grupo que consiste en sales inorgánicas y sales orgánicas.
9. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 5, en la que el agente isotónico iónico es una sal inorgánica.
10. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 9, en la que la sal inorgánica es ácido bórico o bórax.
11. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 1, en la que la concentración de levofloxacina, una de sus sales o uno de sus solvatos es del 0,5 % al 1,5 % (p/v); la concentración del éster de fosfato de dexametasona, o una sal del éster de fosfato de dexametasona es del 0,025% al 0,2% (p/v); la concentración del cloruro de benzalconio es del 0,001 % al 0,02 % (p/v); y
la composición acuosa oftálmica tiene una proporción de presión osmótica de la composición respecto de la disolución salina de 0,3 a 1,2.
12. La composición acuosa oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que es un colirio.
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