EA026680B1 - Средство для лечения синдрома сухого глаза, характеризующееся комбинированием агониста рецептора p2yи гиалуроновой кислоты или ее соли, способ лечения синдрома сухого глаза и применение агониста рецептора p2yи гиалуроновой кислоты или ее соли - Google Patents

Средство для лечения синдрома сухого глаза, характеризующееся комбинированием агониста рецептора p2yи гиалуроновой кислоты или ее соли, способ лечения синдрома сухого глаза и применение агониста рецептора p2yи гиалуроновой кислоты или ее соли Download PDF

Info

Publication number
EA026680B1
EA026680B1 EA201390364A EA201390364A EA026680B1 EA 026680 B1 EA026680 B1 EA 026680B1 EA 201390364 A EA201390364 A EA 201390364A EA 201390364 A EA201390364 A EA 201390364A EA 026680 B1 EA026680 B1 EA 026680B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
salt
hyaluronic acid
dry eye
concentration
diquafosol
Prior art date
Application number
EA201390364A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390364A1 (ru
Inventor
Юко Ситидзе
Ацуеси Дота
Такаси Нагано
Масацугу Накамура
Асука Сакамото
Original Assignee
Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201390364A1 publication Critical patent/EA201390364A1/ru
Publication of EA026680B1 publication Critical patent/EA026680B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Non-Alcoholic Beverages (AREA)

Abstract

Изобретение относится к средству для лечения синдрома сухого глаза, которое представляет собой офтальмологический раствор, включающий комбинацию Р,Р-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли в концентрации 1-5% (вес./об.) и гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации 0,05-0,5% (вес./об.). Указанное средство может существенно стимулировать секрецию слезной жидкости и может существенно улучшать состояние при нарушениях эпителия роговицы и, как поэтому ожидают, будет новым средством для лечения синдрома сухого глаза.

Description

Настоящее изобретение относится к средству для лечения синдрома сухого глаза и характеризуется тем, что включает комбинацию агониста рецептора Ρ2Υ2, такого как Р1,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфат или его соль, в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновую кислоту или ее соль в терапевтически эффективной концентрации, где лекарственной формой является офтальмическое средство. Настоящее изобретение также относится к способу лечения синдрома сухого глаза с применением агониста рецептора Ρ2Υ2, такого как Р1,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфат или его соль, и гиалуроновой кислоты или ее соли. Настоящее изобретение также относится к применению агониста рецептора Ρ2Υ2, такого как Р1,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфат или его соль, и гиалуроновой кислоте или ее соли для лечения синдрома сухого глаза. Настоящее изобретение также относится к применению агониста рецептора Ρ2Υ2 и гиалуроновой кислоты или ее соли для получения средства для лечения синдрома сухого глаза.
Уровень техники
Синдром сухого глаза или ксероз роговицы и конъюнктивы представляет собой заболевание, которое начинается с неприятных симптомов сухости глаз и дискомфортного ощущения в глазах и сильно мешает людям выполнять повседневные действия при неблагоприятном течении заболевания. Число пациентов с синдромом сухого глаза ежегодно увеличивается в связи со старением населения и увеличением работ с дисплеями персональных компьютеров. Предполагается, что примерное количество пациентов с синдромом сухого глаза превышает или равно 10000000 в Соединенных Штатах и превышает или равно 8000000 в Японии.
Хотя клинические условия синдрома сухого глаза не объяснены полностью, предполагается, что уменьшение объема слезы на роговице и конъюнктиве, которое вызвано уменьшением секреции слезной жидкости, ускорение высыхания слезной жидкости и т.п., являются основными факторами в патогенезе синдрома сухого глаза. Таким образом, сухость роговицы и конъюнктивы, связанная с уменьшением объема слезы, вызывает патологические симптомы и/или наблюдения, включая дискомфортные ощущения в глазах, чувство сухости в глазах, чувство усталости глаз, гиперемию и кератоконъюнктивальные эпителиальные нарушения. Если указанные симптомы и/или наблюдения прогрессируют, то в конечном счете происходит нарушение зрения. Поэтому очень важно должным образом производить лечение синдрома сухого глаза на ранней стадии.
Считается, что наиболее важная цель в способах лечения синдрома сухого глаза состоит в стимуляции секреции слезной жидкости у пациента с синдромом сухого глаза. Впрочем, ни одно средство для лечения синдрома сухого глаза, обладающее такой активностью, не известно. При этом в стандартной терапии синдрома сухого глаза обычно выбирают введение офтальмологического раствора искусственной слезы, сокращение оттока слезной жидкости с помощью обтураторов слезных точек или чего-либо подобного.
В качестве средства для лечения синдрома сухого глаза обычно применяли офтальмологический раствор, содержащий гиалуроновую кислоту. Хотя гиалуроновая кислота не стимулирует секрецию слезной жидкости, в Согпеа, 12(5), 433-436 (1993) (ЯРЬ 1) описано, что, если гиалуроновая кислота несет несколько молекул воды, гиалуроновая кислота может демонстрировать превосходную водоудерживающую способность. Хотя существуют различные теории относительно механизма действия офтальмологического раствора, содержащего гиалуроновую кислоту, касательно лечения синдрома сухого глаза предполагается, что водоудерживающая способность гиалуроновой кислоты может снижать интенсивность высыхания роговицы и конъюнктивы.
С другой стороны, рецептор Ρ2Υ2 является одним из подтипов рецептора Ρ2Υ, который является пуриновым рецептором, и, как предполагают, задействован в регуляции секреции хлорид-иона или подобного. Лигандом рецептора Ρ2Υ считается нуклеотид в живом организме, при этом в Ситгеп! Мебю1па1 СНетйЦу. 13(3), 289-312 (2006) (ЯРЬ 2) описано, что нуклеотиды, типичными примерами которых являются уридин-5'-трифосфат (УТФ), аденозин-5'-трифосфат (АТФ) и их производные, динуклеотиды, типичным примером которых является Р!,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфат (также называемый диквафосол или ΙΝδ-365) и т.п., могут действовать в качестве агонистов рецептора Ρ2Υ2.
В последние годы было обнаружено, что указанные агонисты рецептора Ρ2Υ2 способствуют секреции слезной жидкости, и эти агонисты рецептора Ρ2Υ2 привлекают внимание в качестве новых средств для лечения синдрома сухого глаза. Например, в Ситгеп! Еуе КезеатсЬ, 21(4), 782-787 (2000) (ЯРЬ 3) описано, что УТФ и АТФ могут стимулировать секрецию слезы у кроликов, и поэтому предположили, что секрецию слезы можно вызывать путем стимуляции рецептора Ρ2Υ2. В Согпеа, 23(8), 784-792 (2004) (ЯРЬ 4) сообщается, что офтальмологический раствор, содержащий диквафосол, стимулировал секрецию слезной жидкости и уменьшал интенсивность кератоконъюнктивальных эпителиальных нарушений в клинических испытаниях.
Впрочем, остаются некоторые пациенты с тяжелым синдромом сухого глаза, которых нельзя удовлетворительно лечить с применением вышеуказанных средств для лечения синдрома сухого глаза, и поэтому требуется создание средства для лечения синдрома сухого глаза, обладающего более мощным действием при стимуляции секреции слезы.
- 1 026680
В Национальной патентной публикации Японии 2001-504858 (РТЬ 1) предложено, что гиалуроновая кислота может быть добавлена в качестве добавки к стимулятору секреции слезной жидкости, содержащему соединение, способное активировать пуриновый рецептор (рецептор Ρ2Υ2). Однако, как указано в ОюОопагу οί рЬаттасейюа1 аББШуек, 220 (2007) (ΝΡί· 5), наибольшее количество гиалуроновой кислоты, которая может применяться в качестве добавки в офтальмическом средстве, составляет 0,2 мг/г (0,02% (в/в)), при этом не описано или не предлагается, что терапевтически эффективную концентрацию (не менее 0,1% (вес./об.) в отношении концентрации в офтальмологическом растворе) гиалуроновой кислоты и агониста рецептора Ρ2Υ2 вводят в комбинации.
Как указано выше, четко не показано, какой эффект может быть достигнут в случае применения агониста рецептора Ρ2Υ2 и терапевтически эффективной концентрации гиалуроновой кислоты в комбинации.
Список цитируемых источников
Патентная литература.
РТЬ 1: Национальная патентная публикация Японии № 2001-504858.
Непатентная литература.
ΝΡΕ 1: Согпеа, 12(5), 433-436 (1993).
ΝΡΕ 2: Ситтей МеБюша1 СПепиЛп. 13(3), 289-312 (2006).
ΝΡΕ 3: Ситтей Еуе КекеатсЬ, 21(4), 782-787 (2000).
ΝΡΕ 4: Согпеа, 23(8), 784-792 (2004).
ΝΡΕ 5: ОюОопагу οί рЬаттасейюа1 аББШуек, 220 (2007).
Сущность изобретения
Техническая задача
Таким образом, поиск нового средства для лечения синдрома сухого глаза, являющегося более эффективным в отношении стимуляции секреции слезной жидкости, является задачей, представляющей большой интерес.
Решение задачи
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные и обширные исследования с целью поиска нового средства для лечения синдрома сухого глаза. В результате было обнаружено, что при введении агониста рецептора Ρ2Υ2, такого как Р1,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфат или его соль, в комбинации с гиалуроновой кислотой или ее солью в терапевтически эффективной концентрации (0,1 и 0,3%) в глаза здоровых кроликов у кроликов наблюдали заметную стимуляцию секреции слезы. Данное наблюдение было положено в основу настоящего изобретения. Кроме того, при введении агониста рецептора Ρ2Υ2 в комбинации с гиалуроновой кислотой или ее солью в терапевтически эффективной концентрации в глаза в моделях синдрома сухого глаза наблюдали существенный благоприятный эффект при нарушениях эпителия роговицы.
Между тем, при введении в глаза комбинации агониста рецептора Ρ2Υ2 и гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации, используемой для добавления в качестве добавки (0,002%), вышеуказанное действие, состоящее в стимуляции секреции слезы, не наблюдали. Что касается данного результата, достижение вышеуказанного эффекта является неожиданным результатом.
Таким образом, в настоящем изобретении предложен офтальмологический раствор для лечения синдрома сухого глаза, включающий комбинацию Р\Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли в концентрации 1-5% (вес./об.) и гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации 0,05-0,5% (вес./об.).
Кроме того, в настоящем изобретении предложен офтальмологический раствор для лечения синдрома сухого глаза, включающий комбинацию Р!,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли в концентрации 3% (вес./об.) и гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации 0,1-0,5% (вес./об.).
Ещё одним объектом настоящего изобретения является способ лечения синдрома сухого глаза, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту комбинации Р!,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли в концентрации 1-5% (вес./об.) и гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации 0,050,5% (вес./об.) в виде лекарственной формы, представляющей собой офтальмологический раствор, где введение проводят раздельно или последовательно.
Ещё одним другим объектом настоящего изобретения является способ лечения синдрома сухого глаза, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту комбинации Р1,Р4-бис-(5'уридил)тетрафосфата или его соли в концентрации 3% (вес./об.) и гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации 0,1-0,5% (вес./об.) в виде лекарственной формы, представляющей собой офтальмологический раствор, где введение проводят раздельно или последовательно.
Настоящее изобретение также относится к применению Ρ1,Ρ4-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли и гиалуроновой кислоты или ее соли для получения средства для лечения синдрома сухого глаза, включающего Р1,Ρ4-бис-(5'-уридил)тетрафосфат или его соль в концентрации 1-5% (вес./об.) и гиалуроновую кислоту или ее соль в концентрации 0,05-0,5% (вес./об.).
В ещё одном аспекте настоящее изобретение относится к применению Р|.Р'1-бис-(5'уридил)тетрафосфата или его соли и гиалуроновой кислоты или ее соли для получения средства для лечения синдрома сухого глаза, включающего Р1,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфат или его соль в концентра- 2 026680 ции 3% (вес./об.) и гиалуроновую кислоту или ее соль в концентрации 0,1-0,5% (вес./об.).
Полезные эффекты изобретения
Как будет показано ниже, настоящее средство для лечения может существенно стимулировать секрецию слезной жидкости и может существенно улучшать состояние при нарушениях эпителия роговицы, и, как поэтому ожидают, будет новым средством для лечения синдрома сухого глаза.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлен график, на котором показана временная зависимость изменения значения площади мениска слезной жидкости после введения тестируемых лекарственных средств в глаза.
На фиг. 2 представлен график, на котором показано изменение в баллах окрашивания флуоресцеином роговицы до и после введения тестируемых лекарственных средств в глаза.
Описание вариантов осуществления
Средство для лечения синдрома сухого глаза согласно настоящему изобретению в значительной степени отличается тем, что оно включает комбинацию терапевтически эффективной концентрации агониста рецептора Ρ2Υ2 и терапевтически эффективной концентрации гиалуроновой кислоты или ее соли. Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения синдрома сухого глаза с применением агониста рецептора Ρ2Υ2 и гиалуроновой кислоты или ее соли в комбинации, агониста рецептора Ρ2Υ2 и гиалуроновой кислоты или ее соли для применения в лечении синдрома сухого глаза и применение агониста рецептора Ρ2Υ2 и гиалуроновой кислоты или ее соли для получения средства для лечения синдрома сухого глаза.
Агонист рецептора Ρ2Υ2 в настоящем изобретении представляет собой Р1,Р4-бис-(5'уридил)тетрафосфат [диквафосол] или его соль следующей формулы:
Диквафосол и его соли могут быть получены способом, раскрытым в Национальной патентной публикации Японии 2001-510484. Натриевая соль УТФ (номер по каталогу: υ6625), натриевая соль АТФ (номер по каталогу: А7699), литиевая соль АТФ-γδ (номер по каталогу: А1388) и т.п. поставляются компанией §1дта.
Г иалуроновая кислота, которая применяется в средстве для лечения синдрома сухого глаза согласно настоящему изобретению, является соединением, представленным следующей общей формулой [II]:
в которой т обозначает натуральное число.
Гиалуроновая кислота, используемая в настоящем изобретении, предпочтительно является гиалуроновой кислотой, имеющей среднюю молекулярную массу 500000-3900000, более предпочтительно гиалуроновой кислотой, имеющей среднюю молекулярную массу 500000-1200000.
Соль настоящего соединения или гиалуроновой кислоты конкретно не ограничена при условии, что такая соль является фармацевтически приемлемой солью. Примеры соли включают: соли с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота,
- 3 026680 винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептонозая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота,
1.2- этандисульфоновая кислота, изэтиновая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дигалловая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лауриловый эфир серной кислоты, метилсульфат, нафталинсульфоновая кислота и сульфосалициловая кислота; соли четвертичного аммония с метилбромидом и метилиодидом; соли с галоген-ионами, такими как ион брома, ион хлора и ион иода; соли с щелочными металлами, такими как литий, натрий и калий; соли со щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; соли металлов с железом, цинком и т.п.; соли с аммиаком; а также соли с органическими аминами, такими как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол,
2.2- имино-бис-(этанол), 1-дезокси-1-(метиламино)-2-О-сорбит, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3пропандиол, прокаин и Ы,М-бис-(фенилметил)-1,2-этандиамин.
В качестве солей настоящего соединения или гиалуроновой кислоты предпочтительны натриевые соли. В частности, когда настоящим соединением является диквафосол, предпочтительна тетранатриевая соль диквафосола, которая представлена следующей формулой (называемая далее просто диквафосол натрий):
В качестве натриевой соли гиалуроновой кислоты наиболее предпочтительна натриевая соль, представленная следующей общей формулой [III] (также называемая далее гиалуронат натрия):
в которой η обозначает натуральное число.
Настоящее соединение, гиалуроновая кислота или ее соль могут иметь форму гидрата или сольвата.
В случае, когда настоящее соединение или гиалуроновая кислота имеют геометрический изомер или оптический изомер, изомер или его соль также включены в объем настоящего изобретения. В случае, когда настоящее соединение или гиалуроновая кислота имеют протонный таутомер, таутомер или его соль также включены в объем настоящего изобретения.
В случае, когда настоящее соединение, гиалуроновая кислота или ее соль, гидрат или сольват имеют кристаллический полиморфизм или группу кристаллического полиморфизма (систему кристаллического полиморфизма), кристаллический полиморфизм и группа кристаллического полиморфизма (система кристаллического полиморфизма) также включены в объем настоящего изобретения. Термин группа кристаллического полиморфизма (система кристаллического полиморфизма), используемый в настоящем описании, относится к индивидуальным кристаллическим формам в индивидуальных стадиях изменения кристаллических форм и ко всему процессу в зависимости от условия и состояния получения, кристаллизации и сохранения кристалла (указанное состояние включает состояние в виде лекарственной
- 4 026680 формы).
Гиалуроновая кислота и ее соль могут быть получены в соответствии со стандартными методами, используемыми в области химии органического синтеза, или могут быть получены в соответствии со способом, раскрытым в опубликованном патенте Японии № 1-115902. Гиалуроновая кислота и ее соль, применяемые в настоящем изобретении, могут быть коммерчески доступным продуктом, производимым и продаваемым компанией §1§та, или чем-либо подобным. Например, натриевая соль гиалуроновой кислоты (номер по каталогу: Н5388) поставляется компанией §1§та.
В настоящем изобретении термин отличающееся тем, что оно включает комбинацию агониста рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновой кислоты или ее соли в терапевтически эффективной концентрации относится к тому, что смешанное офтальмическое средство, включающее агонист рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновую кислоту или ее соль в терапевтически эффективной концентрации, вводят одновременно, а также относится к тому, что офтальмическое средство, включающее агонист рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации, и офтальмическое средство, включающее гиалуроновую кислоту или ее соль в терапевтически эффективной концентрации, вводят отдельно и последовательно.
В настоящем изобретении термин терапевтически эффективная концентрация относится к такой концентрации, при которой лекарственное средство проявляет свое фармакологическое действие в глазу, когда лекарственное средство вводят местно в глаз.
В настоящем изобретении определенная терапевтически эффективная концентрация агониста рецептора Ρ2Υ2 составляет 1-5% (вес./об.) или 3% (вес./об.). В настоящем изобретении определенная терапевтически эффективная концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли составляет 0,05-5% (вес./об.) или 0,1-0,5% (об/об).
Концентрации диквафосола или его соли или гиалуроновой кислоты или ее соли в настоящем изобретении могут быть концентрацией свободной формы или соли диквафосола, или гиалуроновой кислоты.
В настоящем изобретении синдром сухого глаза определен как хроническое заболевание, возникающее в слезной пленке и эпителии роговицы и конъюнктивы, вызванное различными факторами, которое сопровождается дискомфортными ощущениями в глазах и нарушением зрения. Синдром сухого глаза в настоящем изобретении включает сухой кератоконъюнктивит (СКК), а также включает сухой глаз с дефицитом продукции слезы и сухой глаз с высыханием слезной пленки.
Синдром сухого глаза с дефицитом слезопродукции подразделяют на синдром сухого глаза, ассоциированный с синдромом Шегрена, и синдром сухого глаза, не связанный с синдромом Шегрена. Синдром сухого глаза, не связанный с синдромом Шегрена, включает сухой глаз, связанный с болезнью слезных желез, такой как врожденная алакримия, саркоидоз и реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), связанная с пересадкой костного мозга; сухой глаз, связанный с обструкцией слезоотводящих путей, вызванной пузырчаткой глаза, синдромом Стивенса-Джонсона, трахомой или подобным; сухой глаз, связанный со снижением рефлекторной секреции слезной жидкости, вызванным диабетом, кераторефракционной хирургией (ЬА§1К: от англ. 1а5ет(-а55151ей) ίη 5ίΙιι ксга1опп1си515 - лазерный кератомилез) или подобным; и т.д.
Синдром сухого глаза с высыханием слезной пленки включает сухой глаз, связанный с уменьшением маслянистого слоя, вызванным дисфункцией мейбомовой железы, блефаритом или чем-либо подобным; сухой глаз, связанный с неполным миганием или неполным закрытием века, вызванным экзофтальмом, лагофтальмом или подобным; сухой глаз, связанный с ухудшением стабильности слезной пленки, вызванным ношением контактных линз; сухой глаз, связанный со снижением секреции муцина бокаловидными клетками; сухой глаз, связанный с дисплейными операциями; и так далее.
В настоящем изобретении термин лечение синдрома сухого глаза определяется как улучшение всех патологических симптомов и/или наблюдений, ассоциируемых с синдромом сухого глаза, в результате стимуляции секреции слезной жидкости или подобного и включает улучшение субъективных симптомов, ассоциируемых с синдромом сухого глаза, таких как ощущение сухости глаз, дискомфортные ощущения в глазах, чувство усталости глаз, чувство тяжести, ощущение светобоязни, боль в глазах и размытое зрение (нечеткое зрение), а также улучшение гиперемии, связанной с синдромом сухого глаза, кератоконъюнктивальных эпителиальных нарушений и т.д.
Настоящее средство для лечения может быть приготовлено в форме смешанного офтальмического средства путем смешивания агониста рецептора Ρ2Υ2, гиалуроновой кислоты или ее соли и фармацевтически приемлемой добавки с применением общеиспользуемой методики. Альтернативно, фармацевтически приемлемая добавка может быть добавлена к агонисту рецептора Ρ2Υ2 или гиалуроновой кислоте или ее соли соответственно, и полученные в результате смеси могут быть приготовлены в виде единой лекарственной формы офтальмического средства с применением общеиспользуемой методики.
Офтальмологический раствор, включающий только диквафосол или его соль в качестве действующего компонента, может быть приготовлен в соответствии со способом, раскрытым в Национальной патентной публикации Японии № 2003-160491. В Японии доступен в продаже 3% офтальмологический раствор ОЮиАА'С. который в качестве действующего компонента содержит только диквафосол натрий
- 5 026680 в концентрации 0,3% (вес./об.). Кроме того, в Японии в продаже также доступны офтальмологические растворы, содержащие в качестве действующего компонента только гиалуроновую кислоту или ее соль, такие как 0,1% офтальмологический раствор Нуа1еш®, который в качестве действующего компонента, содержит только гиалуронат натрия в концентрации 0,1% (вес./об.), и 0,3% офтальмологический раствор Нуа1еш® Μίηί, который в качестве действующего компонента содержит только гиалуронат натрия в концентрации 0,3% (вес./об.).
В настоящем изобретении настоящее средство для лечения вводят местно в глаза. Примеры способа введения настоящего средства для лечения включают глазную инстилляцию, субконъюнктивальное введение, введение в конъюнктивальный мешок и субтеноновое введение, при этом наиболее предпочтительна глазная инстилляция.
В настоящем изобретении лекарственная форма офтальмического средства представляет собой офтальмологический раствор. Офтальмологический раствор может быть приготовлен с использованием добавок, которые надлежащим образом выбраны из регуляторов тоничности, таких как хлорид натрия, хлорид калия и концентрированный глицерин; буферных веществ, таких как фосфат натрия, ацетат натрия и эпсилон-аминокапроновая кислота; поверхностно-активных веществ, таких как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полиоксил 40 стеарат и полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло; стабилизаторов, таких как цитрат натрия и эдетат натрия; и консервантов, таких как хлорид бензалкония и парабен, в случае необходимости. Значение рН офтальмологического раствора может быть любым при условии, что значение рН находится в пределах офтальмологически приемлемого диапазона и обычно составляет предпочтительно 4-8.
В настоящем изобретении режим дозирования настоящего средства для лечения может изменяться требуемым образом в зависимости от применяемой лекарственной формы, тяжести состояния, возраста и массы тела пациента, которому предстоит вводить настоящее средство для лечения, от указаний врача и т.п. Например, когда офтальмологический раствор выбран в качестве лекарственной формы настоящего средства для лечения, офтальмологический раствор можно вводить местно в глаза в 1-10 раздельных дозах в день, предпочтительно 2-8 раздельных дозах в день, более предпочтительно 4-6 раздельных дозах в день. Режим дозирования означает режим дозирования для смешанного офтальмического препарата, включающего агонист рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновую кислоту или ее соль в терапевтически эффективной концентрации, а также режим дозирования для такого случая, когда офтальмическое средство, включающее агонист рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации, и офтальмическое средство, включающее гиалуроновую кислоту или ее соль в терапевтически эффективной концентрации, вводят отдельно и последовательно.
Далее представлены результаты фармакологических тестов и примеры получения. Впрочем, указанные примеры включены лишь для того, чтобы помочь пониманию настоящего изобретения, и не должны рассматриваться, как ограничение объема настоящего изобретения.
Примеры
Фармакологический тест 1.
Изменение объема слезной жидкости можно оценить путем измерения значения площади слезного мениска, окрашенной раствором флуоресцеина (Ехр. Еуе. Кек., 78(3), 399-407 (2004)). Затем временную зависимость изменения значения площади слезного мениска после последовательного введения в глаза диквафосола натрия, который является агонистом рецептора Ρ2Υ2, и гиалуроната натрия оценивали в соответствии с методом Мцгакат1 е! а1. (Орй1йа1т1С Кек., 34, 371-374 (2002)), используя здоровых белых кроликов самцов.
Способ приготовления лекарственного средства.
Диквафосол натрий (30 мг) растворяли в фосфатном буферном растворе и к полученному раствору добавляли хлорид калия, хлорид натрия, хлорид бензалкония и регулятор рН с получением изотонического и нейтрального водного раствора (1 мл), который использовали в качестве 3% офтальмологического раствора диквафосола натрия в данном тесте. В качестве раствора искусственной слезы использовали 8ой 8ап1еаг, 0,1% производимый и продаваемый компанией §ап!еп Рйагтасеийса1 Со., Ый. В качестве офтальмологического раствора гиалуроната натрия использовали 0,1% офтальмологический раствор Нуа1еш®, производимый и продаваемый компанией §ап!еп РЬагтасеийса1 Со., Ый.
Способ тестирования и способ введения лекарственного средства.
0,1% раствор флуоресцеина (3 мкл) наносили на слезный мениск нижнего века каждого здорового белого кролика самца (в общей сложности 40 глаз у 20 кроликов) и делали фотоснимки слезного мениска, окрашенного флуоресцеином, накапливаемым в веке. Площадь окрашенной части слезного мениска на фотографии вычисляли с помощью программы для анализа изображений и использовали полученное значение в качестве базового. Затем вводили раствор искусственной слезы, 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия и 0,1% офтальмологический раствор гиалуроновой кислоты следующим образом.
Группа отдельного введения раствора искусственной слезы: раствор искусственной слезы (50 мкл) однократно вводили каплями в глаза (восемь глаз четырем кроликам в группе).
- 6 026680
Группа отдельного введения диквафосола: 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия (50 мкл) однократно вводили каплями в глаза (восемь глаз четырем кроликам в группе).
Группа отдельного введения гиалуроновой кислоты: 0,1% офтальмологический раствор гиалуроната натрия (50 мкл) однократно вводили каплями в глаза (восемь глаз четырем кроликам в группе).
Группа комбинированного введения диквафосола/раствора искусственной слезы: через 5 мин после введения 3% офтальмологического раствора диквафосола натрия (50 мкл) в глаза раствор искусственной слезы (50 мкл) вводили каплями в глаза (восемь глаз четырем кроликам в группе).
Группа комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты: через 5 мин после инстилляции 3% офтальмологического раствора диквафосола натрия (50 мкл) в глаза 0,1% офтальмологический раствор гиалуроната натрия (50 мкл) вводили каплями в глаза (восемь глаз четырем кроликам в группе).
В отношении группы отдельного введения раствора искусственной слезы, группы отдельного введения диквафосола и группы отдельного введения гиалуроновой кислоты, через 10 и 35 мин после введения, 0,1% раствор флуоресцеина (3 мкл) вводили каплями на слезный мениск нижнего века и делали фотоснимки слезного мениска, окрашенного флуоресцеином, накапливаемым в веке. С другой стороны, в отношении группы комбинированного введения диквафосола/раствора искусственной слезы и группы комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты, через 10 и 35 мин после введения первого средства, выполняли такую же процедуру, как и в группах, в которых вводили только одно средство.
Способ оценки.
Изменение площади слезного мениска до и после введения каждого из лекарственных средств вычисляли как Δ значения площади слезного мениска. Значение Δ площади слезного мениска при каждом измерении показано на фиг. 1. На фиг. 1 каждое значение представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка для 8 примеров.
Результаты.
В группе отдельного введения диквафосола увеличение значения площади слезного мениска наблюдали и через 10 мин, и через 35 мин после введения. Напротив, в группе отдельного введения гиалуроновой кислоты небольшое увеличение наблюдали через 10 мин после введения, а через 35 мин после введения увеличения значения площади слезного мениска не наблюдали. С другой стороны, в отношении группы комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты, увеличение значения площади слезного мениска в большей степени, чем в группе отдельного введения диквафосола или в группе отдельного введения гиалуроновой кислоты, наблюдали и через 10 мин, и через 35 мин после введения (т.е. через 5 и 30 мин после введения второго средства). Что касается группы комбинированного введения диквафосола/раствора искусственной слезы, наблюдали почти эквивалентный уровень увеличения значения площади слезного мениска, как в группе отдельного введения диквафосола.
Обсуждение.
Как указанно в разделе Уровень техники, гиалуроновая кислота не оказывает стимулирующего действия в отношении секреции слезной жидкости. Фактически, 0,1% офтальмологический раствор гиалуроновой кислоты не увеличивал значение площади слезного мениска в течение всех 35 мин после введения. Однако, когда 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия и 0,1% офтальмологический раствор гиалуроната натрия вводили в комбинации, в период между 10 мин после введения первого средства и через 35 мин после введения первого средства неожиданно наблюдали большое увеличение значения площади слезного мениска по сравнению со значением, достигнутым при отдельном введении каждого из офтальмологических растворов. Другими словами, предполагается, что, когда 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия и 0,1% офтальмологический раствор гиалуроната натрия вводят в комбинации, наблюдается неожиданно более высокий уровень стимуляции секреции слезной жидкости, чем общая сумма, достигаемая при отдельном введении каждого из офтальмологических растворов. Как указано выше, предполагается, что такое неожиданное действие стимуляции секреции слезной жидкости может быть достигнуто при введении агониста рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновой кислоты или ее соли в терапевтически эффективной концентрации в комбинации.
Фармакологический тест 2.
Модель на крысах, у которых вырезали внеглазничную слезную железу, обычно использовали в качестве модели для оценки терапевтических эффектов в отношении нарушений эпителия роговицы, вызванных синдромом сухого глаза, а также использовали в качестве модели для оценки терапевтических эффектов агонистов рецептора Ρ2Υ2 (1иуе81. Орй1йа1то1. νίδ. δοΐ., 42(1), 96-100 (2001)). При использовании модели синдрома сухого глаза, в которой дополнительно применяли поток воздуха в модели на крысах, было исследовано, действительно ли эффект улучшения при нарушении эпителия роговицы мог быть достигнут в результате введения в комбинации агониста рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновой кислоты или ее соли в терапевтически эффективной концентрации.
- 7 026680
Способ создания моделей синдрома сухого глаза.
При использовании самца 8Ό крысы модель на крысах, у которых вырезали внеглазничную слезную железу, создавали в соответствии с методом, описанным РирЬага е( а1. (Ιηνβδΐ. ϋρΐιΐΐιαίιηοΐ. У® δά., 42(1), 96-100 (2001)). Таким образом, сомнопентил вводили крысе, делая общую анастезию, и вырезали у крысы внеглазничную слезную железу, а затем крысу дополнительно подвергали потоку воздуха (в течение 8 недель), чтобы вызвать нарушение эпителия роговицы.
Способ приготовления лекарственного средства.
Аналогичным образом, как и в фармакологическом тесте 1, приготавливали 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия. δοΓΙ ЗаШсаг. производимый и продаваемый компанией ЗаШсп РЬагтасеибса1 Со. Ыб., использовали в качестве раствора искусственной слезы, а 0,1% офтальмологический раствор Нуа1еш®, производимый и продаваемый компанией 8ап!еп РЬагтасеибса1 Со. Ыб., использовали в качестве 0,1% офтальмологического раствора гиалуроната натрия.
Способ тестирования и способ введения лекарственного средства.
Крысам, у которых вызывали нарушение эпителия роговицы, вводили раствор искусственной слезы, 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия и 0,1% офтальмологический раствор гиалуроновой кислоты следующим образом.
Группа отдельного введения раствора искусственной слезы: раствор искусственной слезы (5 мкл) вводили каплями в оба глаза 6 раз в день в течение 6 недель (восемь глаз четырем крысам в группе).
Группа отдельного введения гиалуроновой кислоты: 0,1% офтальмологический раствор гиалуроната натрия (5 мкл) вводили каплями в оба глаза 6 раз в день в течение 6 недель (восемь глаз четырем крысам в группе).
Группа отдельного введения диквафосола: 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия (5 мкл) вводили каплями в оба глаза 6 раз в день в течение 6 недель (восемь глаз четырем крысам в группе).
Группа комбинированного введения раствора искусственной слезы/гиалуроновой кислоты: раствор искусственной слезы и 0,1% офтальмологический раствор гиалуроната натрия (по 5 мкл каждого) вводили каплями в оба глаза 6 раз в день в течение 6 недель (шесть глаз трем крысам в группе).
Группа комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты: 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия и 0,1% офтальмологический раствор гиалуроната натрия вводили каплями в оба глаза 6 раз в день в течение 6 недель (восемь глаз четырем крысам в группе).
Из крыс, у которых индуцировали нарушение эпителия роговицы, крысы, которым не вводили лекарственное средство в течение 6 недель, определяли как группу, не подвергавшуюся введению (восемь глаз четырем крысам в группе).
Через шесть недель после начала инстилляции в глаза обработанную часть роговицы окрашивали флуоресцеином и определяли возникновение нарушения эпителия роговицы в соответствии с методом, описанным Мигакат1 е( а1. (1оигпа1 оГ (Не Еуе (ЛЮгакЬи Сапка), 21(1), 87-90 (2004)). Таким образом, относительно каждой верхней части, средней части и нижней части роговицы баллы оценок степени окрашивания флуоресцеином определяли в соответствии с критериями, указанными ниже, и вычисляли среднее значение суммы всех баллов. В каждой оценке 0, 1, 2 и 3 устанавливали промежуточное значение 0,5.
Критерии определения:
0: не окрашено,
1: слабо окрашено, где точечные окрашенные части расположены на некотором расстоянии друг от друга,
2: степень окрашивания умеренная, где некоторые точечные окрашенные части соприкасаются друг с другом,
3: плотно окрашено, где точечные окрашенные части соприкасаются друг с другом.
Результаты.
График вычисленных баллов окрашивания флуоресцеином для каждой группы показан на фиг. 2. На данном графике каждый балл представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка для 6 или 8 примеров.
Как видно из фиг. 2, в группе отдельного введения гиалуроновой кислоты и группе отдельного введения диквафосола, несмотря на то, что наблюдалась тенденция улучшения оценок окрашивания флуоресцеином, не наблюдали улучшения, которое можно считать статистически значимым. С другой стороны, в группе комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты наблюдали существенное улучшение оценок окрашивания флуоресцеином, где эффект улучшения был статистически значимым (р<0,05, критерий множественных сравнений Тьюки (при сравнении с группой, не подвергавшейся введению)).
- 8 026680
Обсуждение.
Как видно из вышеуказанных результатов, было продемонстрировано, что тяжелое повреждение эпителия роговицы, которое нельзя лечить путем отдельного введения каждого из офтальмологических растворов, может быть улучшено при введении 3% офтальмологического раствора диквафосола натрия и 0,1% офтальмологического раствора гиалуроната натрия в комбинации. Другими словами, введение агониста рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновой кислоты или ее соли в терапевтически эффективной концентрации в комбинации, как ожидают, будет производить превосходный терапевтический эффект при синдроме сухого глаза, связанного с тяжелыми повреждениями эпителия роговицы.
Фармакологический тест 3.
В целях исследования того, действительно ли увеличение значений площади слезного мениска наблюдается тогда, когда агонист рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации комбинируют с гиалуроновой кислотой или ее солью в некоторой концентрации, которая используется в качестве добавки, временная зависимость изменения значения площади слезного мениска после последовательной глазной инстилляции 3% диквафосола натрия и 0,002% гиалуроната натрия оценивали аналогичным способом, как в фармакологическом тесте 1. (Способ приготовления лекарственного средства) 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия приготавливали аналогичным способом, как в вышеуказанном фармакологическом тесте 1. 0,002% офтальмологический раствор гиалуроната натрия приготавливали путем разведения 0,3% офтальмологического раствора Нуа1еш®, производимого и продаваемого компанией §аи(еи РЬаттасеийса1 Со. Иб.. в физиологическом солевом растворе.
Способ тестирования и способ введения лекарственного средства.
В отношении здоровых белых кроликов самцов (в общей сложности 24 глаза у 12 кроликов) фотоснимки слезного мениска до введения лекарственного средства делали так же, как в фармакологическом тесте 1. Затем 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия и 0,002% офтальмологический раствор гиалуроновой кислоты вводили следующим способом, после чего снова делали фотоснимки слезного мениска через 35 мин после введения.
Группа отдельного введения диквафосола: 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия (50 мкл) однократно вводили каплями в глаза (восемь глаз четырем кроликам в группе).
Группа отдельного введения гиалуроновой кислоты: 0,002% офтальмологический раствор гиалуроната натрия (50 мкл) однократно вводили каплями в глаза (восемь глаз четырем кроликам в группе).
Группа комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты: через 5 мин после инстилляции 3% офтальмологического раствора диквафосола натрия (50 мкл) в глаза, 0,002% офтальмологический раствор гиалуроната натрия (50 мкл) вводили каплями в глаза (восемь глаз четырем кроликам в группе).
Результаты.
Изменение площади слезного мениска до и после введения каждого из лекарственных средств вычисляли как Δ значения площади слезного мениска. Результаты показаны в табл. 1.
Таблица 1
Группы Δ значение площади слезного мениска (мм2)
Группа отдельного введения гиалуроновой кислоты -0,497
Группа отдельного введения диквафосола 1, 127
Группа комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты 0,928
Обсуждение.
Как видно из табл. 1, в группе комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты, несмотря на увеличение значений площади слезного мениска в большей степени, чем наблюдалось в группе отдельного введения гиалуроновой кислоты, действие было таким же или ниже, чем в группе отдельного введения диквафосола. Другими словами, было продемонстрировано, что 0,002% офтальмологический раствор гиалуроната натрия совершенно не стимулировал активность секреции слезной жидкости 3% офтальмологического раствора диквафосола натрия.
Как указанно выше, было продемонстрировано, что заметное действие стимуляции секреции слезной жидкости достигается при введении агониста рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновой кислоты или ее соли в терапевтически эффективной концентрации в комбинации (см. фармакологический тест 1) и что указанное действие не наблюдалось при введении в комбинации агониста рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновой кислоты
- 9 026680 или ее соли в концентрации, в которой она применяется в качестве добавки.
Фармакологический тест 4.
Временную зависимость изменения значений площади слезного мениска после последовательной инстилляции 3% диквафосола натрия и 0,3% гиалуроната натрия в глаза оценивали аналогичным образом, как в фармакологическом тесте 1.
Способ приготовления лекарственного средства.
3% офтальмологический раствор диквафосола натрия приготавливали таким же способом, как в вышеуказанном фармакологическом тесте 1. В качестве 0,3% офтальмологического раствора гиалуроната натрия использовали 0,3% офтальмологический раствор Нуа1еш®, производимый и продаваемый компанией §аи!еи РЬагшасеиЬса1 Со. Пй.
Способ тестирования и способ введения лекарственного средства.
В отношении каждого из здоровых белых кроликов самцов (в общей сложности 18 глаз 9 кроликов) фотоснимок слезного мениска делали перед введением каждого лекарственного средства аналогичным образом, как в фармакологическом тесте 1. Затем 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия и 0,3% офтальмологический раствор гиалуроновой кислоты вводили следующим образом, а через 35 мин снова делали фотоснимок слезного мениска.
Группа отдельного введения диквафосола: 3% офтальмологический раствор диквафосола натрия (50 мкл) вводили каплями в глаза однократно (6 глаз трем кроликам в группе).
Группа отдельного введения гиалуроновой кислоты: 0,3% офтальмологический раствор гиалуроната натрия (50 мкл) вводили каплями в глаза однократно (6 глаз 3 кроликам в группе).
Группа комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты: через 5 мин после инстилляции 3% офтальмологического раствора диквафосола натрия (50 мкл) в глаза 0,3% офтальмологический раствор гиалуроната натрия (50 мкл) вводили каплями в глаза (6 глаз 3 кроликам в группе).
Результаты.
Изменение площади слезного мениска до и после введения каждого из лекарственных средств вычисляли как Δ значение площади слезного мениска. Результаты показаны в табл. 2.
Таблица 2
Группы Δ значение площади слезного мениска (мм2)
Группа отдельного введения гиалуроновой кислоты 0,559
Группа отдельного введения диквафосола 1,434
Группа комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты 3,373
Обсуждение.
Как видно из табл. 2, в группе комбинированного введения диквафосола/гиалуроновой кислоты был подтвержден значительно более высокий эффект, чем общая сумма Δ значения площади слезного мениска, наблюдаемого в группе отдельного введения гиалуроновой кислоты или группе отдельного введения диквафосола. Другими словами, было обнаружено, что 0,3% офтальмологический раствор гиалуроната натрия может заметно усиливать действие секреции слезной жидкости 3% офтальмологического раствора диквафосола натрия, как в случае 0,1% офтальмологического раствора гиалуроната натрия.
Как указано выше, снова было подтверждено, что заметное действие стимуляции секреции слезной жидкости может быть достигнуто при введении в комбинации агониста рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновой кислоты или ее соли в терапевтически эффективной концентрации.
Примеры приготовления.
Лекарственные средства настоящего изобретения далее будут описаны более конкретно со ссылкой на примеры приготовления. Впрочем, настоящее изобретение не ограничивается примерами приготовления.
- 10 026680
Пример приготовления лекарственной формы 1: офтальмологический раствор (концентрация диквафосола натрия: 3% (вес./об.), концентрация гиалуроната натрия: 0,1% (вес./об.)).
В 100 мл:
диквафосол натрий 3,0 г, гиалуронат натрия 0,1 г, хлорид натрия 0,9 г, гидрат гидрофосфата натрия д.8., стерилизованная очищенная вода д.8.
Диквафосол натрий, гиалуронат натрия и другие компоненты добавляли в стерилизованную очищенную воду и полученную смесь полностью смешивали, приготовив таким образом офтальмологический раствор. Офтальмологический раствор с концентрацией диквафосола натрия 0,5% (вес./об.), 1% (вес./об.) или 5% (вес./об.) и концентрацией гиалуроната натрия 0,3% (вес./об.) или 0,5% (вес./об.) может быть приготовлен при изменении добавляемых количеств диквафосола натрия и гиалуроната натрия.
Пример приготовления лекарственной формы 2: глазная мазь (концентрация диквафосола натрия: 3% (об/об), концентрация гиалуроната натрия: 0,1% (об/об)).
В 100 г:
диквафосол натрий 3,0 г, гиалуронат натрия 0,1 мг, вазелиновое масло 10 мг, белый вазелин д.8.
Диквафосол натрий и гиалуронат натрия добавляли к белому вазелину и вазелиновому маслу, которые гомогенно расплавляли, и полностью смешивали полученную смесь, а затем постепенно охлаждали, приготовив таким образом глазную мазь. Глазная мазь с концентрацией диквафосола натрия 0,5% (вес./об.), 1% (вес./об.) или 5% (вес./об.) и концентрацией гиалуроната натрия 0,3% (вес./об.) или 0,5% (вес./об.) может быть приготовлена при изменении добавляемого количества диквафосола натрия и гиалуроната натрия.
Промышленная применимость
Средство для лечения синдрома сухого глаза, отличающееся тем, что оно включает комбинацию агониста рецептора Ρ2Υ2 в терапевтически эффективной концентрации и гиалуроновую кислоту или ее соль в терапевтически эффективной концентрации, имеет лекарственную форму офтальмического средства, может существенно стимулировать секрецию слезной жидкости и может существенно улучшать состояние при нарушениях эпителия роговицы и поэтому, как ожидается, будет новым средством для лечения синдрома сухого глаза.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Офтальмологический раствор для лечения синдрома сухого глаза, включающий комбинацию Р!,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли в концентрации 1-5% (вес./об.) и гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации 0,05-0,5% (вес./об.).
  2. 2. Офтальмологический раствор для лечения синдрома сухого глаза, включающий комбинацию Р!,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли в концентрации 3% (вес./об.) и гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации 0,1-0,5% (вес./об.).
  3. 3. Способ лечения синдрома сухого глаза, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту комбинации Р!,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли в концентрации 1-5% (вес./об.) и гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации 0,05-0,5% (вес./об.) в виде лекарственной формы, представляющей собой офтальмологический раствор, где введение проводят раздельно или последовательно.
  4. 4. Способ лечения синдрома сухого глаза, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту комбинации Р!,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли в концентрации 3% (вес./об.) и гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации 0,1-0,5% (вес./об.) в виде лекарственной формы, представляющей собой офтальмологический раствор, где введение проводят раздельно или последовательно.
  5. 5. Применение Р!,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли и гиалуроновой кислоты или ее соли для получения средства для лечения синдрома сухого глаза, включающего Р|.Р'1-бис-(5'уридил)тетрафосфат или его соль в концентрации 1-5% (вес./об.) и гиалуроновую кислоту или ее соль в концентрации 0,05-0,5% (вес./об.).
  6. 6. Применение Р!,Р4-бис-(5'-уридил)тетрафосфата или его соли и гиалуроновой кислоты или ее соли для получения средства для лечения синдрома сухого глаза, включающего Р|.Р'1-бис-(5'уридил)тетрафосфат или его соль в концентрации 3% (вес./об.) и гиалуроновую кислоту или ее соль в концентрации 0,1-0,5% (вес./об.).
EA201390364A 2010-09-10 2011-09-09 Средство для лечения синдрома сухого глаза, характеризующееся комбинированием агониста рецептора p2yи гиалуроновой кислоты или ее соли, способ лечения синдрома сухого глаза и применение агониста рецептора p2yи гиалуроновой кислоты или ее соли EA026680B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010203198 2010-09-10
PCT/JP2011/070578 WO2012033189A1 (ja) 2010-09-10 2011-09-09 Ｐ２ｙ2受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤、ドライアイの治療方法、ならびにその使用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390364A1 EA201390364A1 (ru) 2013-08-30
EA026680B1 true EA026680B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=45810785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390364A EA026680B1 (ru) 2010-09-10 2011-09-09 Средство для лечения синдрома сухого глаза, характеризующееся комбинированием агониста рецептора p2yи гиалуроновой кислоты или ее соли, способ лечения синдрома сухого глаза и применение агониста рецептора p2yи гиалуроновой кислоты или ее соли

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9006208B2 (ru)
EP (1) EP2614838B1 (ru)
JP (1) JP5956735B2 (ru)
KR (2) KR20170018462A (ru)
CN (2) CN106729718A (ru)
AU (2) AU2011299851A1 (ru)
BR (1) BR112013005438B1 (ru)
CA (1) CA2810481C (ru)
DK (1) DK2614838T3 (ru)
EA (1) EA026680B1 (ru)
ES (1) ES2569246T3 (ru)
HK (1) HK1184686A1 (ru)
MX (1) MX336944B (ru)
MY (1) MY170198A (ru)
NZ (1) NZ608202A (ru)
PL (1) PL2614838T3 (ru)
SG (1) SG188482A1 (ru)
TW (1) TWI519301B (ru)
WO (1) WO2012033189A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2652581C1 (ru) * 2017-07-03 2018-04-26 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения роговично-конъюнктивального ксероза

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012090994A1 (ja) * 2010-12-28 2012-07-05 参天製薬株式会社 ジクアホソル含有点眼液およびその製造方法、不溶性析出物発生の抑制方法
US9486529B2 (en) 2012-03-26 2016-11-08 Santen Pharmceutical Co., Ltd. Ophthalmic solution comprising diquafosol
US9492474B2 (en) 2013-07-10 2016-11-15 Matrix Biology Institute Compositions of hyaluronan with high elasticity and uses thereof
US9289494B2 (en) 2013-11-20 2016-03-22 RestorTears, LLC Method of treating ocular disorders with compounds found in Harderian gland secretions
JP6267003B2 (ja) * 2014-02-27 2018-01-24 参天製薬株式会社 ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤
JP2017002035A (ja) * 2015-06-05 2017-01-05 参天製薬株式会社 ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼されるように用いられることを特徴とするドライアイ治療剤
JP2017052723A (ja) * 2015-09-10 2017-03-16 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ ドライアイ改善剤
PT3352766T (pt) 2015-09-24 2022-03-22 Matrix Biology Inst Composições de hialuronano de elevada elasticidade e processos para o seu uso
KR20190068575A (ko) * 2016-10-14 2019-06-18 이콤 메디칼 게엠베하 안구 표면 항상성의 확립, 회복 및 보존 방법
KR20190071674A (ko) 2016-10-21 2019-06-24 라이온 가부시키가이샤 안과용 제제 및 안과용 약
CN107096016B (zh) * 2017-06-26 2021-04-06 蒋广伟 一种缓解视力疲劳的滴液
KR102108552B1 (ko) * 2018-05-15 2020-05-08 한국세라믹기술원 히알루론산 마이크로비드의 제조 방법 및 상기 히알루론산 마이크로비드의 용도
CN109260146A (zh) * 2018-10-12 2019-01-25 广州大光制药有限公司 地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液及制备方法
JPWO2020175525A1 (ja) 2019-02-27 2021-12-23 参天製薬株式会社 ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物
JP6966667B2 (ja) * 2019-08-27 2021-11-17 参天製薬株式会社 ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001504858A (ja) * 1997-02-06 2001-04-10 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド プリン受容体アゴニストによるドライアイ疾患の治療法
JP2001526635A (ja) * 1997-02-06 2001-12-18 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 一定のジヌクレオチドおよび粘膜繊毛クリアランスおよび繊毛運動頻度のモジュレーターとしてのそれらの使用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01115902A (ja) 1987-10-30 1989-05-09 Showa Sangyo Co Ltd ヒアルロン酸の製造法
US7223744B2 (en) 1997-02-10 2007-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof
DK1012154T3 (da) 1997-07-25 2004-07-26 Inspire Pharmaceuticals Inc Salte af di(uridin-5'-tetraphosphat), fremgangsmåde til fremstilling og anvendelser deraf
JP2003160491A (ja) 2001-09-11 2003-06-03 Santen Pharmaceut Co Ltd ジウリジンリン酸含有点眼液

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001504858A (ja) * 1997-02-06 2001-04-10 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド プリン受容体アゴニストによるドライアイ疾患の治療法
JP2001526635A (ja) * 1997-02-06 2001-12-18 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 一定のジヌクレオチドおよび粘膜繊毛クリアランスおよび繊毛運動頻度のモジュレーターとしてのそれらの使用

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fujihara T. et al., Improvement of corneal barrier function by the P2Y(2) agonist INS365 in a rat dry eye model., Investigative Ophthalmology and Visual Science, 2001, Vol. 42, No. 1, pages 96-100, ISSN: 0146-0404 *
Fujihara T. et al., INS365 suppresses loss of corneal epithelial integrity by secretion of mucin-like glycoprotein in a rabbit short-term dry eye model., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 2002, Vol. 18, No. 4, pages 363-370, ISSN: 1080-7683 *
Ken'ichi YOSHINO et al., "Dry Eye Kanja of Taisho to shita Hyalein Tengan'eki to Tearbalance Tengan'eki no Hikaku Shiken", The Journal of Medicine, 2009, vol. 62, no. 1, pages 101-110, ISSN: 0389-3898 *
Masamichi FUKUDA et al., "Hyaluronate Sodium Tengan'eki no Baiyo Kato Kakumaku Saibo ni Taisuru Shogaisei", The Journal of Medicine, 2006, vol. 56, no. 3, pages 385-388, ISSN: 0389-3898 *
Norihiko YOKOI, "Medical Treatment in Ophthalmology-Trends of 2008, Dry Eye", Journal of the Eye, 2008, vol. 25, no. 3, pages 291-296, ISSN: 0910-1810 *
Tauber J. et al., Double-masked, placebo-controlled safety and efficacy trial of diquafosol tetrasodium (INS365) ophthalmic solution for the treatment of dry eye., Cornea, 2004, Vol. 23, No. 8, pages 784-792, ISSN: 0277-3740 *
Tauber J. et al., Double-masked, placebo-controlled safety and efficacy trial of diquafosol tetrasodium (INS365) ophthalmic solution for the treatment of dry eye., Investigative ophthalmology and visual science, 2003, Vol. 44, Meeting Abstracts, page 3738, B441, ISSN: 0146-0404 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2652581C1 (ru) * 2017-07-03 2018-04-26 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения роговично-конъюнктивального ксероза

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170018462A (ko) 2017-02-17
TW201216971A (en) 2012-05-01
WO2012033189A1 (ja) 2012-03-15
CN106729718A (zh) 2017-05-31
EP2614838B1 (en) 2016-04-20
CA2810481A1 (en) 2012-03-15
MX336944B (es) 2016-02-03
KR101707269B1 (ko) 2017-02-15
US20130172287A1 (en) 2013-07-04
EA201390364A1 (ru) 2013-08-30
SG188482A1 (en) 2013-04-30
EP2614838A4 (en) 2014-02-26
AU2017200821A1 (en) 2017-03-02
DK2614838T3 (en) 2016-05-02
JP5956735B2 (ja) 2016-07-27
HK1184686A1 (zh) 2014-01-30
EP2614838A1 (en) 2013-07-17
BR112013005438A2 (pt) 2016-05-17
BR112013005438B1 (pt) 2021-09-21
ES2569246T3 (es) 2016-05-09
JP2012077080A (ja) 2012-04-19
CN103096929A (zh) 2013-05-08
MX2013002677A (es) 2013-06-13
KR20130109130A (ko) 2013-10-07
NZ608202A (en) 2014-08-29
MY170198A (en) 2019-07-09
AU2017200821B2 (en) 2018-08-30
AU2011299851A1 (en) 2013-04-04
US9006208B2 (en) 2015-04-14
CA2810481C (en) 2018-06-19
PL2614838T3 (pl) 2016-10-31
TWI519301B (zh) 2016-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026680B1 (ru) Средство для лечения синдрома сухого глаза, характеризующееся комбинированием агониста рецептора p2yи гиалуроновой кислоты или ее соли, способ лечения синдрома сухого глаза и применение агониста рецептора p2yи гиалуроновой кислоты или ее соли
US10918656B2 (en) Therapeutic agent for dry eye characterized by being applied to eye of dry eye patient wearing soft contact lens
WO2016104704A1 (ja) 水性点眼液
EA024042B1 (ru) Способ снижения внутриглазного давления у людей
JP6267003B2 (ja) ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤
JP2016147918A (ja) Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ｃｐａ）、ｃｐａ誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法
WO2016195073A1 (ja) 水性点眼液
JP2020514347A (ja) チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤
TW202216170A (zh) 脂質分泌促進劑
JP2013010695A (ja) 角結膜障害の治療又は予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM