MX2013002677A - Agente para el tratamiento de la queratitis seca caracterizada por combinar el agonista del receptor p2y2 y acido hialuronico o una sal del mismo, metodos para tratar la queratitis seca, y uso del agonista del receptor p2y2 y acido hialuronico o una sal del mismo. - Google Patents

Abstract

Un agente para el tratamiento de la queratitis seca que comprende una combinación de un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva, el agente tiene una forma de dosificación de un agente oftálmico, puede fomentar extraordinariamente la secreción de lágrimas y puede mejorar extraordinariamente los trastornos del epitelio corneal, y por lo tanto se espera que sea un agente novedoso para el tratamiento de la queratitis seca.

Description

AGENTE PARA EL TRATAMIENTO DE LA QUERATITIS SECA CARACTERIZADA POR COMBINAR EL AGONISTA DEL RECEPTOR P2Y2 Y ÁCIDO HIALURÓNICO O UNA SAL DEL MISMO, MÉTODOS PARA TRATAR LA QUERATITIS SECA, Y USO DEL AGONISTA DEL RECEPTOR P2Y2 Y ÁCIDO HIALURÓNICO O UNA SAL DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un agente para el tratamiento de la queratitis seca caracterizado porque comprende una combinación del agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva, en donde la forma de dosificación es un agente oftálmico. La presente invención también se relaciona con un método por tratar la queratitis seca utilizando el agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo. La presente invención, también se relacion'a con un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para utilizarse en el tratamiento de la queratitis seca. La presente invención, también se relaciona con el uso del agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para elaborar un agente para el tratamiento de la queratitis seca.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La queratitis seca es una enfermedad que inicia con niveles molestos de síntomas de sequedad de los ojos y una sensación incómoda en los ojos y evita en gran medida que las personas realicen las actividades diarias cuando la enfermedad empeora. El número de pacientes con queratitis seca está en aumento cada año en asociación con la llegada de una sociedad que envejece y el aumento en los trabajos en una VDT (terminal con pantalla de video) con las computadoras personales. Se cree que el número estimado de pacientes con queratitis seca es mayor o igual a 10,000,000 en los Estados Unidos y mayor o igual a 8,000,000 en Japón.

Aunque las condiciones clínicas de la queratitis seca no se han aclarado por completo, se considera que la disminución en el volumen de lágrimas en la córnea y el conjuntiva, que se provoca por la disminución en la , secreción de lágrima, la aceleración de la evaporación de las lágrimas y lo semejante, es la principal patogénesis · de la queratitis seca. Es decir, la sequedad de la córnea y la conjuntiva asociada con la ' disminución en el volumen de lágrimas induce síntomas patológicos y/u observaciones entre las que se incluyen un malestar ocular, un sensación de sequedad de los ojos, una sensación de fatiga de los ojos, hiperemia, y trastornos del epitelio queratocon unctival . Si progresan estos síntomas y/u observaciones, con el tiempo se presenta una anormalidad en la visión. Por lo tanto, es muy importante tratar adecuadamente la queratitis seca en una etapa temprana .

Se cree que el la cuestión más deseada para los métodos de tratamiento para la queratitis seca es estimular la secreción de lágrimas en un paciente con queratitis seca. Sin embargo, no se conoce ningún agente para el tratamiento de la queratitis seca que tenga esta actividad. Luego, en el tratamiento convencional de la queratitis seca, en general se selecciona la administración de una solución oftálmica con una solución de lágrimas artificiales, la supresión de la excreción de lágrimas con un tapón puntual o lo semejante.

Como un agente para el tratamiento de la queratitis seca, en general se ha utilizado una solución oftálmica que contiene ácido hialurónico. Aunque el ácido hialurónico no tiene una acción para promoción de la secreción de lágrimas, se describe en Cornea, 12(5), 433-436 (1993) (NPL 1) que, cuando el ácido hialurónico retiene múltiples moléculas de agua del mismo, el ácido hialurónico puede exhibir una excelente propiedad de retención de agua. Aunque existen diversas teorías acerca del mecanismo de acción de una solución oftálmica que contiene ácido hialurónico para el tratamiento de la queratitis seca, se cree que la propiedad para retención de agua del ácido hialuronico puede aliviar la sequedad de la córnea y la conjuntiva.

Por otro lado, un receptor P2Y2 es uno de los subtipos de un receptor P2Y que es un receptor de purina y se cree que estará implicado profundamente en la regulación de la secreción de un ion de cloruro o lo semejante. Se considera que un ligando para un receptor P2Y será un nucleótido en un cuerpo viviente, y se describe en Current Medicinal Chemistry, 13(3), 289-32 (2006) (NPL 2) que los nucleótidos tipificados por uridin-5' -trifosfato (UTP), adenosin-5' -trifosfato (ATP) y derivados de los mismos, los dinucleótidos tipificados por P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato (también denominado "diquafosol" o "INS-365") y lo semejante pueden actuar como agonistas para un receptor P2Y2.

En años recientes, se encontró que estos agonistas del receptor P2Y2 tienen una acción para : estimular la secreción de lágrimas, y estos agonistas del receptor P2Y2 están llamando la atención como agentes novedosos para el tratamiento de la queratitis seca. Por ejemplo, Current Eye Research, 21(4), 782-787 (2000) (NPL 3) describe que UTP y ATP pueden estimular la secreción de lágrimas en conejos, y por lo tanto se sugiere que la secreción de lágrimas puede ser estimulada al estimular un receptor P2Y2. En Cornea, 23(8), 784-792 (2004) (NPL 4), se reporta que una solución oftálmica que contiene diquafosol estimuló la secreción de lágrimas y mejoró los trastornos del epitelio queratoconj unctival en pruebas clínicas.

Sin embargo, todavía existen algunos pacientes con queratitis seca severa que no se han podido tratar satisfactoriamente con los agentes mencionados anteriormente para el tratamiento de la queratitis seca, y por lo tanto se ha demandado el desarrollo de un agente para el tratamiento de la queratitis seca que tenga una acción más potente para la promoción de la secreción de lágrimas. En la publicación de patente nacional japonesa No. 2001-504858 ( PTL 1), se sugiere que el ácido hialurónico se puede agregar como un aditivo a un promotor para la secreción de lágrimas que contiene un compuesto capaz de activar un receptor de purina (receptor P2Y2) . Sin embargo, como se menciona , en el Dictionary of pharmaceutical additives, 220 (2007) (NPL 5), la cantidad mayor de ácido hialurónico que se puede utilizar como un aditivo en un agente oftálmico es 0.2 mg/g (0.02% (p/p) ) , y no se describe ni sugiere que se administran en combinación una concentración terapéuticamente efectiva (no menor de 0.1% (p/v) en los términos de la concentración en una solución del oftálmica) de ácido hialurónico y un agonista del receptor P2Y2.

Como se estableció anteriormente, no se ha encontrado claramente que efecto se puede alcanzar cuando se utilizan en combinación un agonista del receptor P2Y2 y una concentración de terapéuticamente efectiva del ácido hialurónico .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN PROBLEMA TÉCNICO De esta forma, es un problema interesante la búsqueda por un¦ agente novedoso para el tratamiento de la queratitis seca que tenga una acción de promoción más potente para la secreción de lágrimas.

SOLUCIÓN AL PROBLEMA Los inventores de la presente han realizado estudios intensivos y extensivos con el fin de buscar un agente novedoso para el tratamiento de la queratitis seca. Como resultado, se encontró que, cuando un' agonista del receptor P2Y2 y una concentración terapéuticamente, efectiva (0.1% y 0.3%) de ácido de hialurónico o una sal del mismo se administran en combinación a los ojos de conejos normales, se observó un fomento excepcional de la secreción de lágrimas en los conejos. Este, hallazgo condujo a la presente invención. Además, cuando se administran en combinación a los ojos un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva, se observó en los modelos de la queratitis seca un efecto de mejora significativa en los trastornos del epitelio corneal.

Mientras tanto, cuando se administran en combinación a los ojos un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración empleada para agregar un aditivo (0.002%), no se observó la acción de fomento para la secreción de lágrimas mencionada anteriormente. Con referencia a este resultado, el logro del efecto mencionado anteriormente es un resulto magnifico.

Es decir, la presente invención proporciona un agente para el tratamiento de la queratitis seca (también denominado como un "agente para tratamiento presente", en lo sucesivo) caracterizado porque comprende una combinación de un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva, en donde la forma de dosificación es un agente oftálmico.

El agonista del receptor P2Y2 en el agente para el tratamiento de la queratitis seca de acuerdo con la presente invención de preferencia es un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] (también denominado como un "compuesto presente" colectivamente, en lo sucesivo) o una sal del mismo: [Fórmula química 1] [en donde x representa un grupo hidroxi, un grupo grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 2] o un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 3] X2 representa un átomo de oxígeno, -NH- o -CR1R2-; X3 representa un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 4] un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 5] o un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 6] A representa un grupo representado por la siguient fórmula : [Fórmula química 7] o un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 8] Y representa CO, C o CHSR6; , R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales: o diferentes entre si y representan independientemente un ;átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y n representa un número entero de 0 hasta 4.

El agonista del receptor P2Y2 en el agente para el tratamiento de la queratitis seca de acuerdo con la presente invención de preferencia es P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato (también denominado como un "diquafosol", en lo sucesivo), uridin-5' -trifosfato (UTP), adenosin-5' -trifosfato (ATP) o una sal de los mismos.

La forma de dosificación del agente para el tratamiento de la queratitis seca de acuerdo con la presente invención de preferencia es una solución oftálmica o un ungüento oftálmico. La presente invención también proporciona una solución oftálmica para el tratamiento de la queratitis seca, caracterizada porque comprende una combinación de diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 1 hasta 5% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.05 hasta 0.5% (p/v).

La presente invención proporciona además una solución oftálmica para el tratamiento de la queratitis seca, caracterizada porque comprende una combinación de diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 3% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 0.5% (p/v) .

La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de la queratitis seca que comprende administrar un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva en combinación a un paciente que necesita del mismo, en donde la forma de dosificación es un agente oftálmico.

También, en el método para tratar la queratitis seca de acuerdo con la presente invención, el agonista del receptor P2Y2 de preferencia es el compuesto presente mencionado anteriormente.

También, en el método para tratar la queratitis seca de acuerdo con la presente invención, el agonista del receptor P2Y2 de preferencia es P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato, uridin-5 ' -tri fos fato , adenosin-5'-trifosfato o una sal de los mismos.

También, en el método para tratar la queratitis seca de acuerdo con la presente invención, de preferencia es una solución oftálmica o un ungüento oftálmico.

La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de la queratitis seca que implica administrar P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo a una concentración de 1 hasta 5% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.05 hasta 0.5% (p/v) en combinación a un paciente, en donde la forma de dosificación es una solución oftálmica.

La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de la queratitis seca, que comprende administrar P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo a una concentración de 3% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 0.5% (p/v) del mismo, en combinación a un paciente en necesidad del mismo, en donde la forma de dosificación es una solución oftálmica .

La presente invención también proporciona un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para utilizarse en el tratamiento de la queratitis seca al administrar el agonista receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva en combinación, en donde la forma de dosificación es un agente oftálmico .

También en el agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo de acuerdo con la presente invención, se prefiere que el agonista del receptor P2Y2 sea el compuesto presente mencionado anteriormente.

También en el agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo de acuerdo con la presente invención, el agonista del receptor P2Y2 de preferencia es Pl, P4-bis (5' -uridil ) tetrafosfato, uridin-5' -trifosfato, adenosin-5' -trifosfato o una sal de los mismos.

También, en el agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o üna sal del mismo de acuerdo con la presente invención, el agente oftálmico de preferencia es una solución oftálmica o un ungüento oftálmico. La presente invención también proporciona P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo y ácido hialurónico o una sal del mismo para utilizarse en el tratamiento de la queratitis seca al administrar P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo a una concentración de 1 hasta 5% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.05 hasta 0.5% (p/v) en combinación, donde la forma de dosificación es una solución oftálmica.

La presente invención también proporciona P^P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal y ácido hialurónico o una sal del mismo para utilizarse en el tratamiento de la queratitis seca al administrar P1, P4-bis ( 5' -uridil ] tetra fos fato o una sal del mismo a una concentración de 3% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 0.5% (p/v) en combinación, en donde la forma de dosificación es una solución oftálmica.

La presente invención también proporciona el uso de un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal para la producción de un agente para el tratamiento de la queratitis seca que comprende el agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva, en donde el agente para el tratamiento de la queratitis seca tiene una forma de dosificación de un agente oftálmico.

También en el uso de acuerdo con la presente invención, el agonista del receptor P2Y2 de preferencia es el compuesto presente mencionado anteriormente.

También en el uso del agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo de acuerdo con la presente invención, el agonista del receptor P2Y2 de preferencia es P1, P4-bis ( 5' -uridil ] tetrafosfato, uridin-5'-trifosfato, adenosin-5' -trifosfato o una sal de los mismos.

También en el uso de acuerdo con la presente invención, el agente oftálmico de preferencia es una solución oftálmica o un ungüento oftálmico.

La presente invención también proporciona el uso de P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo y ácido hialurónico o una sal del mismo por elaborar un agente para el tratamiento de la queratitis seca que comprende P1, PA-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo a una concentración de 1 hasta 5% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.05 hasta 0.5% (p/v).

La presente invención también proporciona el uso de P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo y ácido hialurónico o una sal del mismo para la elaboración de un agente para el tratamiento de la queratitis seca que comprende P1, P -bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo a una concentración de 3% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 0.5% (p/v) .

EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN Como se menciona más adelante, el agente para tratamiento presente puede estimular la secreción de lágrimas extraordinariamente y puede mejorar excepcionalmente los trastornos del epitelio corneal, y por lo tanto se espera que sea un agente novedoso para el tratamiento de la queratitis seca. Además, se proporciona un método para el tratamiento de la queratitis seca utilizando un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal, un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para utilizarse en el tratamiento de la queratitis seca, y el uso de un agonista-del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para la elaboración de un agente para el tratamiento de la queratitis seca.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1, es una gráfica que ilustra el curso de tiempo de un cambio en el valor del área del menisco lagrimal después de la administración de fármacos de prueba a los oj os .

La figura 2, es una gráfica que ilustra un cambio en las marcas de la tinción con fluoresceina de la córnea antes y después de la administración de los fármacos de prueba a los ojos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN El agente para el tratamiento de la queratitis seca de acuerdo con la presente invención se caracteriza en gran medida porque comprende una combinación de una concentración terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor P2Y2 y una concentración terapéuticamente efectiva de ácido de hialurónico o una sal del mismo. De acuerdo con la presente invención, también se proporciona un método para el tratamiento de la queratitis seca utilizando un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo en combinación, un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para utilizarse en el tratamiento de la queratitis seca, y el uso de u agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para elaborar un agente para el tratamiento de la queratitis seca .

El "agonista del receptor P2Y2" en la presente invención no está limitado particularmente, y puede ser cualquier compuesto siempre y cuando el compuesto se pueda unir a un receptor P2Y2 y pueda activar una trayectoria de señalización en la dirección 3' del receptor P2Y2. El agonista del receptor P2Y2 se puede seleccionar fácilmente de acuerdo con el método descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett . 11(2), 157-160 (2001) o lo semejante.

Al igual que para el agonista del receptor P2Y2 de acuerdo con la presente invención, se prefiere el compuesto presente representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo. En el compuesto presente, el átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. En el compuesto presente, el número de átomos de carbono en el grupo alquilo no está limitado particularmente, y el grupo alquilo de preferencia es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo isopentilo, un grupo isohexilo, un grupo t-butilo y un grupo 3, 3-dimetilbutilo . (a) Un ejemplo preferido del compuesto presente es un compuesto representado por la fórmula general [I] en donde cada grupo es como sigue: (al) x1 representa un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 9] grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 10] (a2) X2 representa un átomo de oxígeno; (a3) X3 representa un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 11] un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 12] grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula quími (a4) A representa un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 14] (a5) Y representa CO, C o CHSR ; (a6) R3 y R6 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y (a7) n representa un número entero de 0 hasta 4. (b) Otro ejemplo preferido del compuesto presente es un compuesto representado por la fórmula general [I] en donde cada grupo es como sigue: (bl) x1 representa un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 15] (b2) X representa un átomo de oxígeno (b3) X3 representa un grupo representado por guíente fórmula: [Fórmula química 16] (b4) A representa un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 17] (b5) R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y (b6) n representa 1. (c) Todavía otro ejemplo preferido del compuesto presente es un compuesto representado por la fórmula general [I] en donde cada grupo es como sigue: (el) x1 representa un grupo del hidroxi o un grupo tiol; (c2) X2 representa un átomo de oxígeno, -NH o -CRXR2-; (c3) X3 representa un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 18] un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 19] grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 20] - (c4) A representa un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 21] o un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 22] (c5) Y representa CO, CS o CHSR6; y (c6) R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo.

Los ejemplos preferidos específicos del compuesto presente incluyen los compuestos mencionados más adelante y las sales de los mismos.

P1, P3-bis (5' -uridil ) trifosfato [Up3U] [Fórmula química 23] • P1, P-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato [diquafosol] [Fórmula química 24] P1- (uridin-5' ) -P4- ( 2 ' -desoxicitidin-5' )tetrafosfat [ Denufosol ] · P1, P5-bis (5' -uridil ) pentafosfato [Up5U] P1, P6-bis (5' -uridil ) hexafosfato [Up6U] [Fórmula química 27] P1, P7-bis (5' -uridil ) heptafosfato [Up7U] P1, P4-bis (5' -adenosil ) tetrafosfato [Ap4A] [Fórmula química 29] Uridin-5' -trifosfato [UTP] [Fórmula química 30] Uridin-5' -O- ( 3-tiotri fosfato) [UTPyS] [Fórmula química 31] Uridin-5' - (ß,?-imida ) trifosfato [ ß, ?-imida-UTP] [Fórmula química 32] Uridin-5' - ( ß,?-meti 1 en) trifosfato [ß,?-metileno-UTP] [Fórmula química 33] Uridin-5'- (ß,?-difluorometilen) trifosfato [ß,?· difluorometilen-UTP] [Fórmula química 34 (N) -Metanoarba-UTP 5-Etiluridin-5' -trifosfato [ 5-eti lo-UTP] [Fórmula química 38] 4 -Tiouridin-5' -trifosfato [ 4-tio-UTP] [Fórmula química 39] 4-Hexiltiouridin-5' -trifosfato [ 4 -hexiltio-UTP] • Adenosin-5' -trifosfato [Fórmula química 41] Adenosin-5' -O- ( 3-tiotri fosfato ) [ATPyS] [Fórmula química 42] Adenosin-5' - ( ß,?-imida ) trifosfato [ß,?-irnido-ATP] [Fórmula química 43] ( N ) -Metanocarba-ATP [Fórmula química 44] 2-Cloroadenosin-5' -trifosfato [ 2-cloro-ATP] [Fórmula química 45; }romoadenosin-5' -trifosfato [ 8-bromo-ATP ) [Fórmula química 46] Un compuesto que es particularmente preferido como el agonista del receptor P2Y2 de acuerdo con la presente invención es diquafosol, UTP, ATP o una sal de los mismos.

Un compuesto que es más preferido como el agonista del receptor P2Y2 de acuerdo con la presente invención es eso diquafosol o una sal del mismo.

El compuesto presente se puede producir de acuerdo con métodos convencionales que se han empleado en el campo de la química sintética orgánica, tales como los métodos descritos en Nucleic acids research, 15(8), 3573-3580 (1987) y Bioorg. Med . Chem. Lett . 11(2), 157-160 (2001). Alternativamente, se pueden utilizar como el compuesto presente los compuestos disponibles comercialmente, tales como los productos fabricados y vendidos por Sigma.

Entre los ejemplos de los compuestos presentes, se pueden producir particularmente diquafosol y una sal del mismo mediante el método descubierto en la publicación de patente nacional japonesa No. 2001-510484. Una sal de sodio de UTP (catálogo No.: U6625), una sal de sodio ATP (catálogo No.: A7699), una sal del litio ATPyS (catálogo No.: A1388) y lo semejante están disponibles comercialmente de Sigma.

El ácido hialurónico que se utilizará en el agente para tratamiento de la queratitis seca de acuerdo con la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula general [II]: [ Fórmula química 47] [en donde m representa un número natural] .

El "ácido hialurónico" que se utilizará en la presente invención de preferencia es un ácido hialurónico que tenga un peso molecular promedio de 500,000 hasta 3,900,000, de mayor preferencia ácido hialurónico que tenga un peso molecular promedio de 500,000 hasta 1,200,000.

La sal del compuesto presente o ácido hialurónico no está limitada particularmente, siempre y cuando la sal sea una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal incluyen: sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; las sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metansulfónico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, lauriléster de ácido sulfúrico, sulfato de metilo, ácido de naftalensulfónico y ácido sulfosalicí lico; sales de amonio cuaternario con bromuro de metilo y yoduro de metilo; sales con iones de halógeno tales como un ion de bromo, un ion de cloro y un ion de yodo; sales con metales alcalinos tales como litio, sodio y potasio; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales metálicas con hierro, zinc y lo semejante; sales con amoniaco; y sales con aminas orgánicas tales como trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2, 2-iminobis ( etanol ) , 1-desoxi-l- (metilamin) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- ( hidroximetil ) -1 , 3-propandiol , procaina y N, N-bis ( fenilmetil )-l,2-etandiamina.

Como las sales del compuesto presente o ácido hialurónico, se prefieren las sales de sodio. En particular, cuando el compuesto presente es diquafosol, se prefiere una sal tetrasódica de diquafosol que está representada por la siguiente fórmula (a la que se hace referencia simplemente como "diquafosol sódico", en lo sucesivo.

[Fórmula química 48] Como la sal sódica de ácido hialurónico, en particular se prefiere una sal sódica representada por la siguiente fórmula general [III] (también denominada como "hialuronato sódico", en lo sucesivo): [Fórmula química 49] [en donde n representa un número natural] .

El compuesto presente, el ácido hialurónico o una sal del mismo puede tener la forma de un hidrato o un solvato.

Cuando el compuesto presente o el ácido hialurónico tiene un isómero geométrico o un isómero óptico, el isómero o una sal del mismo también se incluye dentro del alcance de la presente invención. Cuando el compuesto presente o el ácido hialurónico tiene un tautómero protónico, el tautómero o una sal del mismo también se incluye dentro del alcance de la presente invención.

Cuando el compuesto presente, el ácido hialurónico o una sal del mismo, un hidrato o un solvato tiene un polimorfismo cristalino o un grupo de polimorfismo cristalino (un sistema de polimorfismo cristalino), el polimorfismo cristalino y el grupo de polimorfismo cristalino (el sistema del polimorfismo cristalino) también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. El término "grupo de polimorfismo cristalino" (un sistema del polimorfismo cristalino) en el sentido en el que se utiliza en la presente se refiere a las formas cristalinas individuales en los pasos individuales del cambio de las formas cristalinas y la totalidad del proceso que depende de la condición y estado de producción, cristalización, y conservación del cristal (este estado incluye el estado formulado).

El ácido hialurónico y una sal del mismo se pueden producir de acuerdo con los métodos convencionales empleados en el campo de la química sintética orgánica, o se pueden producir de acuerdo con los métodos descritos' en la patente japonesa abierta al público No. 1-115902. El ácido hialurónico y una sal del mismo que se utilizará en la presente invención pueden ser un producto disponible comercialmente fabricado y vendido por Sigma o lo semejante. Por ejemplo, una sal sódica de ácido hialurónico (catálogo No.: H5388) está disponible comercialmente de Sigma.

En la presente invención, el término "caracterizado porque comprende una combinación de un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva" se refiere a una cuestión de que un agente oftálmico mezclado que comprende un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva se administra en un tiempo, y también se refiere a una cuestión de que un agente oftálmico que comprende un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y un agente oftálmico que comprenden ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva se administran por separado y secuencialmente .

En la presente invención, el término "concentración terapéuticamente efectiva" se refiere a una concentración en la cual un agente medicinal exhibe la acción farmcológica del mismo en un ojo cuando el agente medicinal se administra tópicamente al ojo.

En la presente invención, la "concentración terapéuticamente especifica" especifica del agonista del receptor P2Y2 puede variar, dependiendo de los tipos de compuestos que se seleccionaran como el agonista del receptor P2Y2, las formas de dosificación del agente para tratamiento presente o lo semejante. Por ejemplo, cuando el agonista del receptor P2Y2 es diquafosol o una sal del mismo, la concentración terapéuticamente efectiva es 0.01 hasta 20% (p/v), de preferencia 0.3 hasta 10% (p/v) , de mayor preferencia 1 hasta 5% (p/v) cuando se selecciona una solución oftálmica como la forma de dosificación, y es 0.01 hasta 20% (p/p), de preferencia 0.3 hasta 10% (p/p) , de mayor preferencia 1 hasta 5% (p/p) , todavía de mayor preferencia 3% (p/p) cuando se selecciona un ungüento oftálmico como la formo de dosificación cuando el agonista del receptor P2Y2 es de UTP, ATP o una sal de los mismos, la concentración terapéuticamente efectiva es 0.01 hasta 30% (p/v), de preferencia 0.3 hasta 20% (p/v), de mayor preferencia 1 hasta 10% (p/v) cuando se selecciona unía solución oftálmica como la forma de dosificación, y es 0.1 hasta 30% (p/p), de preferencia 0.3 hasta 20% (p/p), de mayor preferencia 1 hasta 10% (p/p), cuando se selecciona un ungüento oftálmico como la forma de dosificación.

En la presente invención, la "concentración terapéuticamente efectiva" específica de ácido hialurónico o una sal del mismo es 0.05 hasta 5% (p/v), de preferencia 0.05 hasta 1% (p/v), de mayor preferencia 0.05 hasta 0.5% (p/v), todavía de mayor preferencia 0.1 hasta 0.5% (p/v) cuando se selecciona una solución oftálmica como la forma de dosificación, y es 0.05 hasta 10% (p/p), de preferencia 0.05 hasta 5% (p/p), de mayor preferencia 0.05 hasta 1% (p/p), todavía de mayor preferencia 0.1 hasta 0.5% (p/p) cuando se selecciona un ungüento para los ojos como la forma de dosificación .

Las concentraciones de "diquafosol o una sal del mismo" "UTP o una sal del mismo" "ATP o una sal del mismo" o "ácido hialurónico o una sal del mismo" en la presente invención puede ser concentración de una forma libre o una sal de diquafosol, UTP, ATP o ácido hialurónico.

En la presente invención, "queratitis seca" se define como una "enfermedad crónica que se presenta en el lagrimal y un epitelio corneal y conjuntival provocada por diversos factores que está acompañada por un malestar ocular y un trastorno visual". La queratitis seca en la presente invención incluye la queratoconj untivitis seca (KCS), y también incluye tanto la queratitis seca con deficiencia de lágrimas y la queratitis seca evaporativa.

La queratitis seca con deficiencia de lágrimas está clasificada en queratitis seca asociada con el síndrome de Sjogren y la queratitis seca del tipo síndrome que no es de Sjogren. La queratitis seca del tipo síndrome que no es de Sjogren incluye: queratitis seca asociada con una enfermedad de la glándula lacrimal tal como alacrima congénita, sareoidosis, y la enfermedad de injerto contra hospedero (GVHD) asociada con el trasplante de médula ósea; la queratitis seca asociada con una obstrucción del órgano lagrimal provocada por pénfigo ocular, síndrome de Stevens-Johnson, tracoma o lo semejante; queratitis seca asociada con la disminución en la secreción por reflejo lagrimal provocada por diabetes, cirugía querato-refractiva (LASIK: queratomileusis in si tu ( asistida ) por láser) o lo semejante; etc .

La queratitis seca evaporativa incluye queratitis seca asociada con la disminución de una capa oleosa provocada por una disfunción de la glándula meibomiana, blefaritis o lo semejante; la queratitis seca asociada con pestañeo incompleto o cierre incompleto del párpado provocados por exoftalmos, lagoftalmos o lo semejante; queratitis seca asociada con deterioro de la estabilidad del lagrimal inducido por el uso de lentes de contacto; queratitis seca asociada con la disminución en la secreción de mucina proveniente de una célula caliciforme; queratitis seca asociada con operaciones por VDT; etc.

En la presente invención, el término "tratamiento de la queratitis seca" se define como la mejora de todos los síntomas patológicos y/u observaciones asociados con la queratitis seca a través del fomento de la secreción de lágrimas o lo semejante, e incluye la mejora de los síntomas subjetivos asociados con la queratitis seca, tales como una sensación de sequedad de los ojos, un malestar ocular, una sensación de fatiga en los ojos, una sensación de pesadez, una sensación de fotofobia, dolor ocular y visión borrosa (visión brumosa), así como la mejora de la hiperemia asociada con la queratitis seca, trastornos del epitelio queratoconj unctival , etc.

El agente para tratamiento presente se puede formular en un agente oftálmico mezclado al mezclar el agonista del receptor P2Y2, el ácido hialurónico o una sal del mismo y un aditivo farmacéuticamente aceptable conjuntamente y al emplear una técnica utilizada en general. Alternativamente, se puede agregar un aditivo farmacéuticamente aceptable al agonista del receptor P2Y2 o al ácido hialurónico o una sal del mismo, respectivamente, y las mezclas resultantes se pueden formular como agentes oftálmicos de una sola entidad utilizando una técnica utilizada en general.

Una solución oftálmica que comprende solamente diquafosol o una sal del mismo como un ingrediente activo se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la publicación de patente nacional japonesa No. 2003-160491. En Japón, una "solución oftálmica DIQUAS® al 3%" que contiene sólo diquafosol sódico como un ingrediente activo a una concentración de 0.3% (p/v), está disponible comercialmente . Además, en Japón, las soluciones oftálmicas que contienen sólo ácido hialurónico o una sal del mismo como un ingrediente activo, tal como la "solución oftálmica Hyalein® al 0.1%" que contiene sólo hialuronato sódico como un ingrediente activo a una concent ación de 0.1% (p/v), y la "solución oftálmica Hyalein® Mini al 0.3%" que contiene sólo hialuronato sódico como un ingrediente activo a una concentración de 0.3% (p/v), también están disponibles comercialmente .

En la presente invención, el agente para tratamiento presente se administra tópicamente a los ojos. Los ejemplos del modo de administración del agente para tratamiento presente incluyen instilación ocular (incluyendo la administración tópica a los ojos en la. forma de un ungüento oftálmico), la administración subconj unctival , la administración al saco conjuntival y para administración sub-guiada, y se prefiere particularmente la instilación ocular.

En la presente invención, la forma de dosificación del "agente oftálmico" no está limitada particularmente, siempre y cuando el agente se pueda utilizar para administración tópica a los ojos. Los ejemplos de' forma de dosificación incluyen una solución oftálmica, un ungüento oftálmico, una inyección, un parche adhesivo, un gel, y un agente intercalante. Entre estas formas de dosificación, se prefiere una solución oftálmica o un ungüento ocular. Las formas de dosificación se pueden preparar utilizando técnicas convencionales que se hayan empleado en general en este campo. Además de estas preparaciones, el agente para tratamiento presente se puede formular en una preparación para implante intraocular o una preparación que se modifique para ser adecuada para un sistema para suministro de fármacos ( DDS ) tal como una microesfera.

La solución oftálmica se puede preparar utilizando aditivos que se seleccionen adecuadamente a partir de agentes de tonicidad tales como, cloruro de sodio, cloruro de potasio y glicerina concentrada; tampones tales como fosfato de sodio, acetato de sodio y ácido epsilón-aminocaproico; tensioactivos tales como, monooleato de polioxietilensorbitan, estearato polioxil 40 y aceite de ricino polioxietilenhidrogenado; agentes estabilizantes tales como citrato de sodio y edetato de sodio; y agentes conservadores tales como, cloruro de benzalconio y parabeno según se requiera. El valor del pH de la solución oftálmica puede ser cualquiera, siempre y cuando el valor de pH quede dentro de la variación oftálmicamente aceptable, y en general de preferencia de 4 hasta 8.

El ungüento ocular se puede preparar utilizando un vehículo que se haya utilizado en general, tal como petrolato blanco y parafina líquida. La inyección se puede preparar utilizando un aditivo que se seleccione adecuadamente a partir de agentes de tonicidad tales como, cloruro de sodio; tampones tales como, fosfato de sodio; tensioactivos tales como, monooleato de polioxietilensorbitan; y agentes espesantes tales como, metilcelulosa según se requerida.

El agente intercalante se puede preparar al pulverizar y mezclar un polímero biodegradable tal como, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropi lmeti Icelulosa , un polímero de carboxivinilo o ácido poliacrílico con el compuesto presente y comprimir y moldear el polvo resultante, en donde se puede utilizar, si es necesario, un excipiente, un aglutinante, un agente estabilizante, un agente para ajuste de pH o lo semejante.

La preparación para implante intraocular se puede preparar utilizando un polímero biodegradable tal como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico o hidroxipropilcelulosa.

En la presente invención, el régimen de dosificación del agente para tratamiento presente puede variar adecuadamente, dependiendo de la forma de dosificación empleada, la gravedad de la condición, la edad y el peso corporal de un paciente al cual el agente para tratamiento presente se administrará, las indicaciones de un médico, y lo semejante. Por ejemplo, cuando se selecciona una solución oftálmica o un ungüento oftálmico como la forma de dosificación del agente para tratamiento presente, la solución oftálmica o el ungüento oftálmico se pueden administrar tópicamente a los ojos en 1 hasta 10 dosis divididas al día, de preferencia 2 hasta 8 dosis divididas al día, de mayor preferencia 4 hasta 6 dosis divididas al día. El régimen de dosificación significa el régimen de dosificación para una preparación oftálmica mezclada que comprende el agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva, asi como el régimen de dosificación para un caso en el cual un agente oftálmico que comprende el agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y un agente oftálmico que comprenden ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva se administra por separado y secuencialmente .

En lo sucesivo, se muestran los resultados de las pruebas farmacológicas y ejemplos de preparación. Sin embargo, estos ejemplos se incluyen simplemente para auxiliar en la comprensión de la presente invención y no se pretende limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS [Prueba f rmacológica 1] El cambio en el volumen de fluido lagrimal se puede evaluar al medir el valor de un área de menisco lagrimal teñido con una solución de fluoresceína (Exp. Eye . Res., 78(3), 399-407 (2004)). Luego, el curso de tiempo de un cambio en el valor del área del menisco lagrimal después de la administración secuencial de diquafosol sódico, que es un agonista del receptor P2Y2, y hialuronato sódico a los ojos se evaluó de acuerdo con el método de Murakami et al. (Ophthalmic Res., 34, 371-374 (2002)), utilizando conejos blancos machos normales.

(Método para la preparación del fármaco) Se disolvió diquafosol sódico (30 mg) en una solución con tampón de fosfato, y se agregaron a la solución resultante cloruro de potasio, cloruro de sodio, cloruro del benzalconio y un agente para ajuste de pH para preparar una solución acuosa isotónica y neutra (1 mL) que se utilizó corno una solución oftálmica de diquafosol al 3% en esta prueba.

Como una solución de lágrimas artificiales, se utilizó "Soft Santander, al 0.1%" fabricado y vendido por Santen Pharmaceutical Co . , Ltd . Como una solución oftálmica de hialuronato sódico, se utilizó una "solución oftálmica Hyalein® al 0.1%" fabricada y vendida por Santen Pharmaceutical Co . , Ltd.

(Método de prueba y método para administración del fármaco ) Se administró una solución de fluoresceina al 0.1% (3 pL) sobre un menisco lagrimal del párpado inferior de cada uno de los conejos blancos macho normales (40 ojos de 20 conejos en total), se tomó una fotografía del menisco lagrimal gue se tiñó con fluoresceina acumulada en el párpado. El área de la porción del menisco lagrimal teñido en la fotografía se calculó utilizando un software para análisis de imágenes, y se empleó el valor resultante como un valor inicial. Posteriormente, una solución de lágrimas artificiales, una solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% y una solución oftálmica y una solución oftálmica de ácido hialurónico al 0.1% se administraron como sigue.

• Grupo de administración individual de la solución de lágrimas artificiales: la solución de lágrimas artificiales (50 µ? ) se instiló en ambos ojos una vez (ocho ojos de cuatro conejos por grupo); Grupo de administración individual de diquafosol: una solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% (50 pL) se instiló en ambos ojos una vez (ocho ojos de cuatro conejos por grupo); Grupo de administración individual de ácido hialurónico: la solución oftálmica del hialuronato sódico al 0.1% (50 pL) se instiló en ambos ojos una vez (ocho ojos de cuatro conejos por grupo); Grupo de administración de combinación de la solución de diquafosol/ lágrimas artificiales: Cinco minutos después de la administración de la solución oftálmica de diquafosol de sodio al 3% (50 pL) a los ojos, la solución de lágrimas artificiales (50 pL) se instiló en ambos ojos (ocho ojos de cuatro conejos por grupo); Grupo de administración de combinación de diquafosol/ácido hialurónico: Cinco minutos después de la instilación de la solución oftálmica de diquafosol de sodio al 3% (50 pL) en los ojos, la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.1% (50 pL) se instiló en ambos ojos (ocho ojos de cuatro conejos por grupo ) .

Con respecto al grupo de administración individual solución de lágrimas artificiales, el grupo de administración individual de diquafosol, y el grupo de administración individual de ácido hialurónico, 10 minutos y 35 minutos después de la administración, una solución de la fluoresceína al 0.1% (3 L) se instiló en un menisco lagrimal del párpado inferior, y se tomó una fotografía del menisco lagrimal teñido con fluoresceína acumulada en el párpado. Por otro lado, con respecto al grupo de administración en combinación de diquafosol/ la solución de lágrimas artificiales y el grupo de administración de combinación diquafosol/ácido hialurónico, 10 minutos y 35 minutos después de la administración del primer agente, se realizó el mismo procedimiento de los grupos administrados cada uno con un agente individual.

(Método de evaluación) El cambio en el área del menisco lagrimal antes y después de la administración de cada uno de los fármacos se calculó como el "valor del área del menisco lagrimal A". El valor del menisco lagrimal ? en cada valor de medición se muestra en la figura 1. En la figura 1, cada valor es un valor promedio + un error estándar con respecto a 8 ejemplos.

( Resultados ) En el grupo de administración individual de diquafosol, se observó un aumento en el valor del área del menisco lagrimal tanto a los 10 minutos como a los 35 minutos después de la administración. Por el contrario, en el grupo de administración individual de ácido hialurónico, se observó un ligero aumento 10 minutos después de la administración y un aumento en el valor del área del menisco lagrimal no se observó 35 minutos después de la administración, por otro lado, con respecto al grupo de administración de combinación de diquafosol/ácido hialurónico, un aumento en el valor del área del menisco lagrimal a un mayor grado que en el grupo de administración individual de diquafosol o el grupo de administración individual de ácido hialurónico se observó tanto a los 10 minutos como a los 35 minutos después de la administración (es decir, 5 minutos y 30 minutos después de la administración del segundo agente). Con respecto al grupo de administración de combinación de la solución de diquafosol/ lágrimas artificiales, sólo se observó un nivel casi equivalente de aumento en el valor del área del menisco lagrimal como el del grupo de administración individual de diquafosol.

(Análisis ) Como se mencionó en la sección "Antecedentes de la invención", el ácido hialurónico no tuvo una acción para fomento de la secreción de lágrimas. En realidad, la solución oftálmica de ácido hialurónico al 0.1% no aumentó el valor del área del menisco lagrimal a los 35 minutos después de la administración, no obstante, cuando se administraron en combinación la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% y la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.1%, sorprendentemente, se observó un gran aumento en el valor del área del menisco lagrimal en un periodo entre 10 minutos después de la administración del primer agente y 35 minutos después de la administración del primer agente en comparación con el alcanzado por la administraciones individual de cada una de las soluciones oftálmicas. En otras palabras, se considera que, cuando se administró en combinación la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% y la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.1% se observó un nivel extraordinariamente mayor de fomento de la secreción de lágrimas de la suma total de aquellos alcanzados por las administraciones individuales de cada una de las soluciones oftálmicas. Como se estableció anteriormente, se sugirió que se puede alcanzar una acción excepcional para el fomento de secreción de lágrimas cuando se administran en combinación un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y un ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva. [Prueba farmacológica 2] Un modelo de rata del cual se extirpó una glándula lacrimal exorbital se ha utilizado en general como un modelo para evaluar los efectos terapéuticos sobre los trastornos del epitelio corneal inducidos por la queratitis seca, y también se ha utilizado como un modelo para evaluar los efectos terapéuticos de los agonistas del receptor P2Y2 (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . , 42(1), 96-100 (2001)). Utilizando un modelo de queratitis seca al cual se le aplicó adicionalmente flujo de aire al modelo de rata, se examinó para un efecto de mejora sobre los trastornos del epitelio corneal que se pudieran alcanzar o no mediante la administración de un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva en combinación.

(Método por producir modelos de queratitis seca) Utilizando una rata SD macho, un modelo de rata del cual se extirpó la glándula lacrimal exorbital, a partir del mismo se produjo de acuerdo con el método de Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96--100 (2001)). Es decir, se administró a la rata somnopentilo para administrar anestesia general, se extirpó de la rata la glándula lacrimal exorbital, y luego se aplicó adicionalmente flujo de aire (durante 8 semanas) a la rata para inducir un trastorno del epitelio corneal.

(Método para la preparación de fármaco) De la misma forma que en la prueba farmacológica 1, se preparó una solución oftálmica de diquafosol sódico al 3%. Se utilizó "Soft Santander" fabricado y vendido por Santen Pharmaceutical Co. , Ltd., como una solución de lágrimas artificiales, y se utilizó una "solución oftálmica Hyalein® al 0.1%" fabricada y vendida por Santen Pharmaceutical Co . , Ltd., como una "solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.1%".

(Método de prueba y método para administración del fármaco) Para las ratas a las cuales se indujo un trastorno del epitelio corneal, la solución de lágrimas artificiales, la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% y la solución oftálmica de ácido hialurónico al 0.1% se administraron de la siguiente forma.

• Grupo de administración individual de la solución de lágrimas artificiales: la solución de lágrimas artificiales (50 µ? ) se instiló en ambos ojos 6 veces al día durante 6 semanas (ocho ojos de cuatro ratas por grupo ) .

Grupo de administración individual de ácido hialurónico: la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.1% (50 pL) se instiló en ambos ojos 6 veces al día durante 6 semanas (ocho ojos de cuatro ratas por grupo ) .

Grupo de administración individual de Diquafosol: la solución oftálmica de diquafosol sódica al 3% (50 pL) se instiló en ambos ojos 6 veces al día durante 6 semanas (ocho ojos de cuatro ratas por grupo) .

Grupo de administración de combinación de la solución de lágrimas artificiales/ácido hialurónico: la solución de lágrimas artificiales y la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.1% (50 L para cada uno) se instilaron en ambos ojos 6 veces al día durante 6 semanas (seis ojos de tres ratas por grupo).

Grupo de administración de la combinación de diquafosol/ácido hialurónico: la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% y la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.1% se instilaron en ambos ojos 6 veces al día durante 6 semanas (ocho ojos de cuatro ratas por grupo).

Entre las ratas a las cuales se indujo un trastorno del epitelio corneal, aquellas ratas a las cuales no se les administró el fármaco durante 6 semanas se definieron como un grupo no administrado (ocho ojos de cuatro ratas por grupo).

Seis semanas después del inicio de la instilación en los ojos, una parte afectada de la córnea se tiñó con fluoresceina , y la presencia del trastorno del epitelio corneal se determinó de acuerdo con el método de Murakami et al. (Journal of the Eye (Atarashii Ganka), 21(1), 87-90 (2004)). Es decir, con respecto a cada parte superior, una parte intermedia y una parte inferior de la córnea, las marcas del grado de tinción con fluoresceina se determinaron de acuerdo con los criterios mencionados más adelante, y se calculó el valor promedio de la suma total de estas marcas. En cada una de las marcas 0, 1, 2 y 3 se ajustó un valor intermedio de 0.5.

(Criterios para la determinación) 0: No teñido; 1: Teñido escasamente, en done las partes teñidas con forma de punto estuvieron separadas entre si; 2: El grado de tinción fue moderado, en donde algunas de las partes teñidas con forma de punto , estuvieron adyacentes entre si; 3: Teñido densamente, en donde las partes teñidas con forma de punto estuvieron adyacentes entre sí.

( Resultados ) En la figura 2, se muestra una gráfica de las marcas calculadas de tinción con fluoresceína para cada grupo. En esta gráfica, cada una de las marcas es un valor promedio ± un error estándar para 6 ú 8 ejemplos. Como es evidente a partir de la figura 2, en el grupo de administración individual de ácido hialurónico y el grupo de administración individual de diquafosol, aunque la tendencia de mejora en las marcas de tinción con fluoresceína, no se observó la mejora que se puede considerar como estadísticamente significativa. Por otro lado, en el grupo de administración de combinación de diquafosol/ácido hialurónico, se observó una mejora excepcional en las marcas de tinción con fluoresceína, en donde el efecto de mejora fue estadísticamente significativo (p < 0.05, prueba múltiple de Tukey (en comparación con el grupo no administrado)).

(Análisis ) Como resulta evidente a partir de los resultados mencionados anteriormente, se demostró que un trastorno severo del epitelio corneal que no se pudo tratar mediante la administración individual de cada una de las soluciones oftálmicas puede mejorar mediante la administración de la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% y la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.1% en combinación. En otras palabras, la administración de un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva se espera que tenga un excelente efecto terapéutico sobre la queratitis seca asociado con trastornos severos del epitelio corneal.

[Prueba farmacológica 3] Con el fin de examinar si se observa o no un aumento en los valores del área del menisco lagrimal cuando un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva se combina con ácido hialurónico o una sal del mismo a una concent ación que se emplea como un aditivo, el curso de tiempo de un cambio en el valor del área del menisco lagrimal después de la instilación ocular secuencial del diquafosol sódico al 3% y el hialuronato sódico al 0.002% se evaluó de la misma forma que en la prueba farmacológica 1.

(Método para preparación del fármaco) Se preparó una solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% de la misma forma que en la prueba farmacológica 1 mencionada anteriormente. Se preparó una solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.002% al diluir "una solución oftálmica "Hyalein® al 0.3%" fabricada y vendida por Santen Pharmaceutical Co . , Ltd., con salina fisiológica.

(Método de prueba y método para administración del fármaco) Con respecto a conejos blancos machos normales (24 ojos de 12 conejos en total), se tomó una fotografía de un menisco lagrimal antes de la administración de un fármaco de la misma forma que en la prueba farmacológica 1. Posteriormente, la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% y la solución oftálmica de ácido hialurónico al 0.002% se administraron de la siguiente forma y se tomó una fotografía del menisco lagrimal 35 minutos después de la administración.

• Grupo de administración individual de diquafosol: la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% (50 µ?.) se instiló en los ojos una vez (ocho ojos de cuatro conejos por grupo); • Grupo de administración individual de ácido hialurónico: la solución de oftálmica de hialuronato sódico al 0.002% (50 pL) se instiló en los ojos una vez (ocho ojos de cuatro conejos por grupo) • Grupo de administración de la combinación de diquafosol/ácido hialurónico: Cinco minutos después de la instilación de la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% (50 pL) en los ojos, la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.002% (50 yL) se instiló en los ojos (ocho ojos de cuatro conejos por grupo).

( Resultados ) El cambio en el · área del menisco lagrimal antes y después de la administración de cada uno de los fármacos se calculó como un "valor del área del menisco lagrimal ?". En la Tabla 1 se muestran los resultados.

[Tabla 1] (Análisis ) Como es evidente a partir de la Tabla 1, en el grupo de administración de la combinación de diquafosol/ácido hialurónico, aunque se observó un aumento en los valores del área del menisco lagrimal a un grado mayor que el grupo de administración individual de ácido hialurónico, la acción fue igual o menor que en el grupo de administración individual de diquafosol. En otras palabras, se demostró que la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.002% no fomentó en absoluto la acción de secreción de lágrimas de la solución oftálmica de diguafosol sódico al 3%.

Como se mencionó anteriormente, se demostró que se alcanzó una acción excepcional para el fomento de la secreción de lágrimas cuando se administraron en combinación un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva (véase la prueba farmacológica 1), y que la acción no se observó cuando se administraron en combinación el agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración que se empleó como un aditivo.

[Prueba farmacológica 4] El curso de tiempo de un cambio en los valores del área del menisco lagrimal después de la instilación secuencial de diquafosol sódico al 3% y hialuronato sódico al 0.3% en los ojos se evaluó de la misma forma que en la prueba farmacológica 1.

(Método para preparación del fármaco) Se preparó una solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% de la misma forma que en la prueba farmacológica 1 mencionada anteriormente. Se utilizó una "solución oftálmica Hyalein® al 0.3%" fabricada y vendida por Santen Pharmaceutical Co. , Ltd., como una solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.3%.

(Método de prueba y método para administración del fármaco) Con respecto a cada uno de los conejos blancos macho normales (18 ojos de 9 conejos en total), se tomó una fotografía de un menisco lagrimal antes de la administración de cada fármaco de la misma forma que en la prueba farmacológica 1. Posteriormente, la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% y la solución oftálmica de ácido hialurónico al 0.3% se administraron de la siguiente forma, y se tomó una fotografía del menisco lagrimal nuevamente después de 35 minutos.

• Grupo de administración individual de diquafosol: la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% (50 L) se instiló en los ojos una vez (6 ojos de tres conejos por grupo ) ; • Grupo de administración individual de ácido hialurónico: la solución de oftálmica de hialuronato sódico al 0.3% (50 L) se instiló en los ojos una vez (6 ojos de 3 conejos por grupo); · Grupo de administración de la combinación de diquafosol/ácido hialurónico: Cinco minutos después de la instilación de la solución oftálmica de diquafosol sódico al 3% (50 L) en los ojos, la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.3% (50 pL) se instiló en los ojos (6 ojos de 3 conejos por grupo).

( Resultados ) El cambio en el área del menisco lagrimal antes y después de la administración de cada uno de los fármacos se calculó como un "valor del área del menisco lagrimal ?". En la Tabla 2 se muestran los resultados.

[Tabla 2] (Análisis ) Como es evidente a partir de la Tabla 2, en el grupo de administración de la combinación de diquafosol/ácido hialuronico, se confirmó un efecto bastante mayor que el de la suma total del "valor del área del menisco lagrimal ?" observado en el grupo de administración individual de ácido hialuronico, o el grupo de administración individual de diquafosol. En otras palabras, se encontró que la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.3% puede fomentar extraordinariamente la acción de secreción de lágrimas de la solución oftálmica de diguafosol sódico al 3% como en el caso de la solución oftálmica de hialuronato sódico al 0.1%.

Como se mencionó anteriormente, se confirmó nuevamente que la acción excepcional del fomento de la secreción de lágrimas se puede alcanzar cuando se administran en combinación un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva .

[Ejemplos de preparación] Los fármacos de la presente invención se describirán más específicamente con referencia a los ejemplos de preparación. Sin embargo, la presente invención no se limita a los ejemplos de preparación.

(Ejemplo de formulación 1: una solución oftálmica (la concentración de diquafosol sódico: 3% (p/v), la concent ación de hialuronato sódico: 0.1% (p/v)) En 100 mi: diquafosol sódico 3.0 g hialuronato sódico 0.1 g cloruro de sodio 0.9 g fosfato ácido de sodio hidratado q.b.p. agua purificada esterilizada q.b.p.

Al agua purificada esterilizada se agregaron Diquafosol sódico, hialuronato sódico, y los otros componentes, y la mezcla resultante se combinó completamente, preparando con esto una solución oftálmica. Una solución oftálmica que tiene una concentración de diquafosol sódico de 0.5% (p/v) , 1% (p/v) o 5% (p/v) y una concentración de hialuronato sódico de 0.3% (p/v) o 0.5% (p/v) se pueden preparar al variar las cantidades de diquafosol sódico y hialuronato sódico que serán agregados.

(Ejemplo de formulación 2: un ungüento oftálmico (la concentración de diquafosol sódico: 3% (p/p), la concentración de hialuronato sódico: 0.1% (p/p)) En 100 g: diquafosol sódico 3.0 g hialuronato sódico 0.1 mg parafina líquida 10 mg petrolato blanco q.b.p.

Al petrolato blanco y la parafina líquida se agregaron diquafosol sódico y hialuronato sódico que se fundieron homogéneamente y la mezcla resultante se mezcló totalmente y luego se enfrió gradualmente, preparando con esto un ungüento oftálmico. Un ungüento oftálmico que tiene una concentración de diquafosol sódico de 0.5% (p/v), 1% (p/v) o 5% (p/v) y una concentración del hialuronato sódico de 0.3% (p/v) o 0.5% (p/v) se pueden preparar al variar las cantidades de diquafosol sódico y hialuronato sódico que serán agregados.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Un agente para el tratamiento de la queratitis seca caracterizado porque comprende una combinación de un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva y que tiene una forma de dosificación de un agente oftálmico puede fomentar excepcionalmente la secreción de lágrimas y puede mejorar excepcionalmente los trastornos del epitelio corneal, y por lo tanto se espera que sea un agente novedoso para el tratamiento de la queratitis seca.

LISTADO DE CITAS BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES PTL 1: Publicación de patente nacional japonesa No. 2001 504858 BIBLIOGRAFÍA QUE NO ES DE PATENTES NPL 1: Cornea, 12(5), 433-436 (1993) NPL 2: Current Medicinal Chemistry, 13(3), 289-312 (2006) NPL 3: Current Eye Research, 21(4), 782-787 (2000) NPL 4: Cornea, 23(8), 784-792 (2004) NPL 5: Dictionary of pharmaceutical additives, 220 (2007)

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :

1. Un agente para el tratamiento de la queratitis seca, caracterizado porque comprende una combinación de un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva, en donde la forma de dosificación es un agente oftálmico.

2. El agente para el tratamiento de la queratitis seca de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista del receptor P2Y2 es un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo: [Fórmula química 1] en donde x1 representa un grupo hidroxi, un grupo grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 2] grupo representado por la siguiente fórmula '[Fórmula química 3] X2 representa un átomo de oxígeno, -NH- o -CR1R2 X3 representa un grupo representado por siguiente fórmula: [Fórmula química 4] un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 5] o un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 6] A representa un grupo representado por la siguient fórmula : [Fórmula química 7] o un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 8] Y representa ??, C o CHSR6; , R1, R2, R3, R , R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y n representa un número entero de 0 hasta 4.

3. El agente para el tratamiento de la queratitis seca de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista del receptor P2Y2 es P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato, uridin-5' -trifosfato, adenosin-5'-trifosfato o una sal de los mismos.

4. El agente para el tratamiento de la queratitis seca de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque agente oftálmico es una solución oftálmica o un ungüento oftálmico.

5. Una solución oftálmica para el tratamiento de la queratitis seca, caracterizada porque comprende una combinación de P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo a una concentración de 1 hasta 5% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.05 hasta 0.5% (p/v) .

6. Una solución oftálmica para tratar la queratitis seca, caracterizada porque comprende una combinación de P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato, o una sal del mismo a una concentración de 3% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 0.5% (p/v) .

7. método para tratar la queratitis seca caracterizado porque comprende administrar un agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva en combinación a un paciente que necesita del mismo, en donde la forma de dosificación es un agente oftálmico.

8. El método para tratar la queratitis seca de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agonista del receptor P2Y? es un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo: [Fórmula química 9] en donde x representa un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 10] grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 11] 1 9 X representa un átomo de oxígeno -NH- o -CR R -; X3 representa un grupo representado por siguiente fórmula: [Fórmula química 12] un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 13] o un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 14] A representa un grupo representado por la siguient fórmula [Fórmula química 15] o un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 16] Y representa CO, C o CHSR6; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y n representa un número entero de 0 hasta 4.

9. El método por tratar la queratitis seca de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agonista del receptor P2Y2 es P1, p4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato, uridin-5' -trifosfato, adenosin-5'-trifosfato o un sal del mismo.

10. El método para tratar la queratitis seca de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el agente oftálmico es una solución oftálmica o un ungüento oftálmico.

11. Un método para tratar la queratitis seca, caracterizado porque comprende administrar P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo a una concentración de 1 hasta 5% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.05 hasta 0.5% (p/v) en combinación a un paciente que necesita del mismo, en donde la forma de dosificación es una solución oftálmica.

12. Un método para tratar la queratitis seca, caracterizado porque comprende administrar P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetra fos fato o una sal del mismo a una concentración de 3% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 0.5% (p/v) en combinación a un paciente, en donde la forma de dosificación es una solución oftálmica .

13. Un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para utilizarse en el tratamiento de la queratitis seca al administrar el agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva en combinación, en donde la forma de dosificación es un agente oftálmico.

14. El agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agonista del receptor P2Y2 es un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo: Fórmula química 17] en donde x1 representa un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 18] o un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 19] X2 representa un átomo de oxígeno, -NH- o -CR1R2-; X3 representa un grupo representado por la siguiente fórmula: Fórmula química 20] grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 21] grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 22] A representa un grupo representado por la siguient fórmula : [Fórmula química 23] o un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 24] Y representa CO, CS o CHSR6; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y n representa un número entero de 0 hasta 4.

15. El agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agonista del receptor P2Y2 es P1, P4-bis ( 5' -uridil ] tetrafosfato, uridin-5'-trifosfato, adenosin-5' -trifosfato o una sal de los mismos.

16. El agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque el agente oftálmico es una solución oftálmica o un ungüento oftálmico .

17. El agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para utilizarse en el tratamiento de la queratitis seca al administrar P1, P^-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo a una concentración de 1 hasta 5% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.05 hasta 0.5% (p/v) en combinación, en donde la forma de dosificación es una solución oftálmica.

18. Un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para utilizarse en el tratamiento de la queratitis seca al administrar P1, P4-bis ( 5' -uridil ] tetrafosfato o una sal del mismo a una concentración de 3% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 0.5% (p/v) en combinación, en donde la forma de dosificación es una solución oftálmica.

19. El uso de un agonista del receptor P2Y2 y ácido hialurónico o una sal del mismo para la elaboración de un agente para el tratamiento de la queratitis seca que comprende el agonista del receptor P2Y2 a una concentración terapéuticamente efectiva y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración terapéuticamente efectiva, en donde el agente para tratamiento tiene una forma de dosificación de un agente oftálmico.

20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el agonista del receptor P2Y2 es un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo: [Fórmula química 25] en donde x1 representa un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 26] o un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 27] X2 representa un átomo de oxígeno, -NH- o X representa un grupo representado siguiente fórmula: [Fórmula química 28] un grupo representado por la siguiente fórmula: [Fórmula química 29] o un grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 30] A representa un grupo representado por la siguiente fórmula Fórmula química grupo representado por la siguiente fórmula [Fórmula química 32] Y representa £0, CS o CHSR6; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y n representa un número entero de 0 hasta 4.

21. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el agonista del receptor P2Y2 es P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato, uridin-5' -trifosfato, adenosin-5'-trifosfato o una sal del mismo.

22. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde el agente oftálmico es una solución oftálmica o un ungüento oftálmico.

23. El uso de P1, P4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo y ácido hialurónico o una sal del mismo para elaborar un agente para el tratamiento de la queratitis seca que comprende P1, P4-bis ( 5' -uridil] tetrafosfato o una sal del mismo a una concentración de 1 hasta 5% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.05 hasta 0.5% (p/v) .

24. El uso de p1, p4-bis ( 5' -uridil ) tetrafosfato o una sal del mismo y ácido hialurónico o una sal del mismo para elaborar un agente para el tratamiento de la queratitis seca que comprende P1, P4-bis ( 5' -uridil] tetrafosfato. o una sal del mismo a una concentración de 3% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 0.5% (p/v) .