KR102656181B1 - 디쿠아포솔 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 - Google Patents
디쿠아포솔 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
디쿠아포솔 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물. 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨, K값이 90인 폴리비닐피롤리돈 및 질산은을 함유하는, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 수성 안과용 조성물. 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 질산은을 함유하는, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 수성 안과용 조성물로서, 점도가 25℃에서 3∼30 mPa·s인 수성 안과용 조성물.
Description
본 발명은 디쿠아포솔 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물에 관한 것이다.
디쿠아포솔은 P1, P4-디(우리딘-5')사인산 또는 Up4U라고도 불리는 퓨린 수용체 아고니스트이며, 누액 분비 촉진 작용을 가지고, 그 염인 디쿠아포솔 나트륨은 「디쿠아스(등록상표) 점안액 3%」(이하, 「디쿠아스(등록상표) 점안액」이라고도 한다)로서 드라이 아이의 치료에 사용되고 있다(일본 특허 제3652707호 공보(특허문헌 1), 디쿠아스(등록상표) 점안액 3% 첨부 문서(비특허문헌 1)). 디쿠아스(등록상표) 점안액의 용법 용량은 통상 1회 1적, 1일 6회 점안이지만(비특허문헌 1), 이미 정해진 용법 용량으로 사용하여도 충분한 치료 효과를 얻지 못하는 중증 드라이 아이 환자도 존재한다. 또한, 일상생활에 있어서 매일 규칙적으로 여러 번 점안하기가 어려운 상황이 있기 때문에, 점안 어드히어런스(Adherence) 불량에 의해 기대한 대로의 효과를 얻지 못하는 환자도 존재하고 있다. 또한, 빈도가 낮기는 하지만, 디쿠아스(등록상표) 점안액의 사용에 의해 안자극감 등의 부작용을 호소하는 환자도 존재한다(비특허문헌 1).
보다 높은 누액량 증가 작용을 갖는 새로운 드라이 아이 치료제를 탐색하는 시도로서, 디쿠아포솔 또는 그 염과 기존의 드라이 아이 치료제를 병용하는 것이 알려져 있다. 일본 특허공개 2012-077080호 공보(특허문헌 2)에는, 디쿠아포솔 또는 그 염 및 드라이 아이 치료제인 히알루론산을 병용함으로써 누액 분비가 상승적으로 촉진되는 것이 개시되어 있다. 일본 특허공개 2015-160826호 공보(특허문헌 3)에는, 디쿠아포솔 또는 그 염 및 드라이 아이 치료제인 레바미피드를 병용함으로써 누액 분비가 상승적으로 촉진되는 것이 개시되어 있다.
[비특허문헌 1] 디쿠아스(등록상표) 점안액 3% 첨부 문서
디쿠아포솔 또는 그 염의 약효를 증강시키면서 안자극성 등의 부작용을 저감할 수 있는 수성 안과용 조성물을 제공하는 것은 흥미 깊은 과제이다.
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, 디쿠아포솔 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물(이하, 「본 조성물」이라고도 한다)이, 현저한 플루오레세인 염색 스코어의 개선, 즉, 현저한 각막상피 장해 개선 작용을 보이는 것을 알아내고, 폴리비닐피롤리돈이 디쿠아포솔 또는 그 염의 약효를 증강시키는 것을 밝혀냈다. 아울러, 발명자들은, 일정한 K값을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 함유시킴으로써 일정한 점도를 갖기에 도달한 본 조성물이, 기존의 디쿠아스(등록상표) 점안액보다도 적은 점안 횟수로 기존의 디쿠아스(등록상표) 점안액과 동등하거나 또는 그 이상의 치료 효과를 발휘하는 것도 알아냈다. 또한, 본 조성물이 높은 생세포 활성을 보이고, 각결막상피에 대한 안전성이 높다는 것도 알아냈다. 또한, 본 조성물은 신경 자극성을 보이지 않고, 점안액의 삽입감을 보다 개선할 수 있다는 것도 알아냈다. 더욱이, 본 조성물에 은염을 함유시키더라도 은염은 안정적이며, 은염을 갖는 본 조성물은 우수한 보존 효력을 보이는 것도 알아냈다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 디쿠아포솔 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물.
(2) 은염을 추가로 함유하는 (1)에 기재한 수성 안과용 조성물.
(3) 은염이 질산은을 포함하는 (2)에 기재한 수성 안과용 조성물.
(4) 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 (1)∼(3)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(5) 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 30 초과 내지 120 이하인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 (4)에 기재한 수성 안과용 조성물.
(6) 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 30 초과 내지 120 이하인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 (4)에 기재한 수성 안과용 조성물.
(7) 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨을 함유하고, 점도가 25℃에서 1.5∼30 mPa·s인 (4)에 기재한 수성 안과용 조성물.
(8) 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨을 함유하고, 점도가 25℃에서 1.5∼30 mPa·s인 (4)에 기재한 수성 안과용 조성물.
(9) 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 (5)∼(8)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(10) 1일 3회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 (5)∼(8)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(11) 1회 1∼2적 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 (9) 또는 (10)에 기재한 수성 안과용 조성물.
(12) (1)에 기재한 수성 안과용 조성물 0.1∼1 mL가 유닛도즈형 점안 용기에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(13) (1)에 기재한 수성 안과용 조성물 0.3∼0.5 mL가 유닛도즈형 점안 용기에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(14) (1)∼(3)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(15) (1)∼(3)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물 5 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(16) (1)에 기재한 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 PFMD 용기에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(17) (1)에 기재한 수성 안과용 조성물 5 mL가 PFMD 용기에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(18) 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 (12)∼(17)의 어느 하나에 기재한 안과 의약용 제품.
(19) 수성 안과용 조성물이 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 30 초과 내지 120 이하인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 (18)에 기재한 안과 의약용 제품.
(20) 수성 안과용 조성물이 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 30 초과 내지 120 이하인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 (18)에 기재한 안과 의약용 제품.
(21) 수성 조성물이 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨을 함유하고, 25℃에서 1.5∼30 mPa·s의 점도를 갖는 (18)에 기재한 안과 의약용 제품.
(22) 수성 조성물이 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨을 함유하고, 25℃에서 1.5∼30 mPa·s의 점도를 갖는 (18)에 기재한 안과 의약용 제품.
(23) 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 (19)∼(22)의 어느 하나에 기재한 안과 의약용 제품.
(24) 1일 3회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 (19)∼(22)의 어느 하나에 기재한 안과 의약용 제품.
(25) 1회 1∼2적 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 (23) 또는 (24)에 기재한 안과 의약용 제품.
(26) K값이 17 이상인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 (1)∼(4)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(27) K값이 17∼120인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 (1)∼(4)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(28) K값이 30 초과 내지 120 이하인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 (1)∼(4)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(29) K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 (1)∼(4)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(30) 상기 폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.001%(w/v) 이상인 (1)∼(11)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(31) 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 0.0001∼10%(w/v)인 (1)∼(4)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(32) 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 0.01∼5%(w/v)인 (1)∼(4)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(33) 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 1∼5%(w/v)인 (1)∼(4)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(34) 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 3%(w/v)인 (1)∼(4)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(35) 상기 수성 안과용 조성물의 pH가 6∼8의 범위인 (1)∼(11)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(36) 상기 수성 안과용 조성물의 pH가 7∼8의 범위인 (1)∼(11)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(37) 상기 수성 안과용 조성물이 무균 수성 점안액인 (1)∼(11)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(38) 실온에서 보존 가능한 (1)∼(11)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(39) 상기 수성 안과용 조성물의 점도가 25℃에서 1.5∼30 mPa·s인 (1)∼(6)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(40) 상기 디쿠아포솔의 염이 디쿠아포솔 나트륨인 (1)∼(4)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물.
(41) 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨, K값이 90인 폴리비닐피롤리돈 및 질산은을 함유하는 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 수성 안과용 조성물.
(42) 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 질산은을 함유하는 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 수성 안과용 조성물로서, 점도가 25℃에서 3∼30 mPa·s인 수성 안과용 조성물.
(43) 1일 3회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 (41) 또는 (42)에 기재한 수성 안과용 조성물.
(44) 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 0.1∼1 mL가 유닛도즈형 점안 용기에 충전된, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품으로서, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 상기 수성 안과용 조성물이 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(45) 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 0.1∼1 mL가 유닛도즈형 점안 용기에 충전된, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품으로서, 상기 수성 안과용 조성물이 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 가지며 또한 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(46) 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전된, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품으로서, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회, 상기 수성 안과용 조성물이 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(47) 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전된, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품으로서, 상기 수성 안과용 조성물이 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 가지며 또한 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(48) 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 PFMD 용기에 충전된, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품으로서, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회, 상기 수성 안과용 조성물이 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(49) 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 PFMD 용기에 충전된, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품으로서, 상기 수성 안과용 조성물이 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 가지며 또한 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(50) 1일 3회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 (44)∼(49)의 어느 하나에 기재한 안과 의약용 제품.
(51) 질산은을 추가로 함유하는 (46) 또는 (47)의 어느 하나에 기재한 안과 의약용 제품.
또한, 본 발명은 이하에 관한 것이기도 하다.
(A-1) 유닛도즈형 점안 용기에 충전된 수성 안과용 조성물을 환자에게 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 상기 유닛도즈형 점안 용기에는 상기 수성 안과용 조성물 0.1∼1 mL가 충전되어 있는 드라이 아이의 치료 방법.
(A-2) 유닛도즈형 점안 용기에 충전된 수성 안과용 조성물을 환자에게 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 가지며, 상기 유닛도즈형 점안 용기에는 상기 수성 안과용 조성물 0.1∼1 mL가 충전되어 있는 드라이 아이의 치료 방법.
(A-3) 멀티도즈형 점안 용기에 충전된 수성 안과용 조성물을 환자에게 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 상기 멀티도즈형 점안 용기에는 상기 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 충전되어 있는 드라이 아이의 치료 방법.
(A-4) 멀티도즈형 점안 용기에 충전된 수성 안과용 조성물을 환자에게 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 가지며, 상기 멀티도즈형 점안 용기에는 상기 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 충전되어 있는 드라이 아이의 치료 방법.
(A-5) PFMD 용기에 충전된 수성 안과용 조성물을 환자에게 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 상기 PFMD 용기에는 상기 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 충전되어 있는 드라이 아이의 치료 방법.
(A-6) PFMD 용기에 충전된 수성 안과용 조성물을 환자에게 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하며, 또한 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 가지고, 상기 PFMD 용기에는 상기 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 충전되어 있는 드라이 아이의 치료 방법.
(A-7) 수성 안과용 조성물을 환자에게 1회 1∼2적, 1일 3회 점안 투여하는 것을 포함하는 (A-1)∼(A-6)의 어느 하나에 기재한 드라이 아이의 치료 방법.
(B-1) 드라이 아이의 예방 또는 치료에 이용되는, 수성 안과용 조성물 0.1∼1 mL가 유닛도즈형 점안 용기에 충전된 안과 의약용 제품으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(B-2) 드라이 아이의 예방 또는 치료에 이용되는, 수성 안과용 조성물 0.1∼1 mL가 유닛도즈형 점안 용기에 충전된 안과 의약용 제품으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 가지며, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(B-3) 드라이 아이의 예방 또는 치료에 이용되는, 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전된 안과 의약용 제품으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(B-4) 드라이 아이의 예방 또는 치료에 이용되는, 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전된 안과 의약용 제품으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 가지며, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(B-5) 드라이 아이의 예방 또는 치료에 이용되는, 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 PFMD 용기에 충전된 안과 의약용 제품으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(B-6) 드라이 아이의 예방 또는 치료에 이용되는, 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 PFMD 용기에 충전된 안과 의약용 제품으로서, 상기 수성 안과용 조성물은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하며, 또한 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 가지고, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
(B-7) 수성 안과용 조성물을 1회 1∼2적, 1일 3회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 (B-1)∼(B-6)의 어느 하나에 기재한 안과 의약용 제품.
(C-1) 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물의 사용으로서, 상기 수성 안과용 조성물 0.1∼1 mL가 유닛도즈형 점안 용기에 충전되어, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 수성 안과용 조성물의 사용.
(C-2) 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 갖는 수성 안과용 조성물의 사용으로서, 상기 수성 안과용 조성물 0.1∼1 mL가 유닛도즈형 점안 용기에 충전되어, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 수성 안과용 조성물의 사용.
(C-3) 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물의 사용으로서, 상기 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전되어, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 수성 안과용 조성물의 사용.
(C-4) 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 갖는 수성 안과용 조성물의 사용으로서, 상기 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전되어, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 수성 안과용 조성물의 사용.
(C-5) 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물의 사용으로서, 상기 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 PFMD 용기에 충전되어, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 수성 안과용 조성물의 사용.
(C-6) 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하며, 또한 25℃에서 3∼30 mPa·s의 점도를 갖는 수성 안과용 조성물의 사용으로서, 상기 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 PFMD 용기에 충전되어, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 수성 안과용 조성물의 사용.
(C-7) 수성 안과용 조성물을 1회 1∼2적, 1일 3회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 (C-1)∼(C-6)의 어느 하나에 기재한 수성 안과용 조성물의 사용.
(D-1) 디쿠아포솔 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물에 보존 효력을 부여하는 방법으로서, 상기 수성 안과용 조성물에 은염을 함유시키는 것을 포함하는 방법.
(D-2) 디쿠아포솔 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물의 보존 효력을 유지하는 방법으로서, 상기 수성 안과용 조성물에 은염을 함유시키는 것을 포함하는 방법.
또한, 상기 본 발명의 각 구성은 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
본 조성물은 높은 누액량 증가 작용을 가지므로, 기존의 디쿠아스(등록상표) 점안액을 점안 투여한 경우와 비교하여 보다 강한 드라이 아이 치료 효과가 기대된다. 따라서, 본 조성물은 기존의 디쿠아스(등록상표) 점안액보다도 저농도로 같은 정도 또는 그 이상의 드라이 아이 치료 효과를 발휘하는 것도 기대된다. 또한, 기존의 디쿠아스(등록상표) 점안액은 1일 6회 점안할 필요가 있고, 점안 어드히어런스 불량에 의해 기대한 대로의 효과를 얻지 못하는 환자도 존재하고 있지만, 일정한 K값을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 함유함으로써 일정한 점도를 갖기에 도달한 본 조성물은, 기존의 디쿠아스(등록상표) 점안액보다도 적은 점안 횟수로 기존의 디쿠아스(등록상표) 점안액과 동등하거나 또는 그 이상의 치료 효과를 발휘하기 때문에, 점안 어드히어런스의 향상이 기대된다.
더욱이, 본 조성물은 높은 생세포 활성을 보이고, 각결막상피에 대한 안전성이 높다는 것, 신경 자극성을 보이지 않고, 점안액의 삽입감을 개선할 수 있다는 것이 기대된다.
또한, 본 조성물에 은염을 함유시키더라도 은염은 안정적이며, 우수한 보존 효력을 보인다.
[도 1] 각막의 플루오레세인 염색 스코어를 도시하는 그래프이다.
[도 2] 각막상피세포에 의한 세포 장해성 시험의 결과를 도시하는 도면이다.
[도 3] 디쿠아포솔 나트륨 첨가 후의 최대 형광 강도(RFUmax)를 도시하는 도면이다.
[도 2] 각막상피세포에 의한 세포 장해성 시험의 결과를 도시하는 도면이다.
[도 3] 디쿠아포솔 나트륨 첨가 후의 최대 형광 강도(RFUmax)를 도시하는 도면이다.
본 발명에 관해서 더욱 자세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「(w/v)%」는 본 발명의 수성 안과용 조성물 100 mL 중에 포함되는 대상 성분의 질량(g)을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「PVP」는 폴리비닐피롤리돈을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「HEC」는 히드록시에틸셀룰로오스를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「CMC-Na」는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「HPMC」는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「CVP」는 카르복시비닐 폴리머를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「디쿠아포솔 점안액」은 디쿠아포솔 또는 그 염을 함유하는 수성 점안액을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「디쿠아포솔 나트륨 점안액」은 디쿠아포솔 나트륨을 함유하는 수성 점안액을 의미한다.
「디쿠아포솔」은 하기 화학 구조식으로 표시되는 화합물이다.
「디쿠아포솔의 염」으로서는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 등과의 금속염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵트산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 팜산, 폴리갈락투론산, 스테아린산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「디쿠아포솔 또는 그 염」에는 디쿠아포솔(프리체) 또는 그 염의 수화물 및 유기 용매화물도 포함된다.
「디쿠아포솔 또는 그 염」에, 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태에 따라 결정 형태가 변화되는 경우의 각 단계에서의 개개의 결정 형태 및 그 과정 전체를 의미한다.
본 발명의 「디쿠아포솔 또는 그 염」으로서 바람직한 것은 디쿠아포솔의 나트륨염이며, 하기 화학 구조식으로 표시되는 디쿠아포솔사나트륨염(본 명세서에서 단순히 「디쿠아포솔 나트륨」이라고도 한다)이 특히 바람직하다.
디쿠아포솔 또는 그 염에 관해서는 일본 특허공표 2001-510484호 공보에 개시된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
본 조성물은 디쿠아포솔 또는 그 염 이외의 유효 성분을 함유할 수도 있고, 디쿠아포솔 또는 그 염을 유일한 유효 성분으로서 함유할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 0.0001∼10%(w/v)인 것이 바람직하고, 0.001∼5%(w/v)인 것이 보다 바람직하고, 0.01∼5%(w/v)인 것이 더욱 바람직하고, 0.1∼5%(w/v)인 것이 보다 더욱 바람직하고, 1∼5%(w/v)인 것이 더더욱 바람직하고, 3%(w/v)인 것이 특히 바람직하다. 보다 구체적으로는 0.001%(w/v), 0.002%(w/v), 0.003%(w/v), 0.004%(w/v), 0.005%(w/v), 0.006%(w/v), 0.007%(w/v), 0.008%(w/v), 0.009%(w/v), 0.01%(w/v), 0.02%(w/v), 0.03%(w/v), 0.04%(w/v), 0.05%(w/v), 0.06%(w/v), 0.07%(w/v), 0.08%(w/v), 0.09%(w/v), 0.1%(w/v), 0.2%(w/v), 0.3%(w/v), 0.4%(w/v), 0.5%(w/v), 0.6%(w/v), 0.7%(w/v), 0.8%(w/v), 0.9%(w/v), 1%(w/v), 1.5%(w/v), 2%(w/v), 2.5%(w/v), 3%(w/v), 3.5%(w/v), 4%(w/v), 4.5%(w/v) 또는 5%(w/v)가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「폴리비닐피롤리돈」이란, N-비닐-2-피롤리돈이 중합한 고분자 화합물이며, 일반적으로 점조화제(粘稠化劑)로서 이용된다. 폴리비닐피롤리돈은 포비돈이라고도 한다. 본 발명에서 사용되는 폴리비닐피롤리돈의 K값은 17 이상이 바람직하고, 17∼120이 보다 바람직하고, 25∼120이 더욱 바람직하고, 30∼120이 보다 더욱 바람직하고, 30 초과 내지 120 이하가 더 바람직하고, 40∼120이 보다 더 바람직하고, 60∼120가 더더욱 바람직하고, 60∼90이 특히 바람직하고, 90이 보다 특히 바람직하다. 예컨대 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈 K40, 폴리비닐피롤리돈 K50, 폴리비닐피롤리돈 K60, 폴리비닐피롤리돈 K70, 폴리비닐피롤리돈 K80, 폴리비닐피롤리돈 K85, 폴리비닐피롤리돈 K90, 폴리비닐피롤리돈 K120 등을 들 수 있다. 또한, 폴리비닐피롤리돈의 K값은 분자량과 상관이 있는 점성 특성치이며, 모세관점도계에 의해 측정되는 상대점도값(25℃)을 하기의 Fikentscher의 식(1)에 적용하여 계산되는 수치이다.
[수학식 1]
식 (1) 중, ηrel은 폴리비닐피롤리돈 수용액의 물에 대한 상대점도, c는 폴리비닐피롤리돈 수용액 중의 폴리비닐피롤리돈 농도(%)이다.
여기서, K값은 제17 개정 일본약국방(Japanese Pharmacopoeia) 「포비돈」의 K값에 관한 기재에 준하여, 표시 K값의 90∼108%이므로, 예컨대 「K90」이란, 상기한 식(1)에 적용하여 산출되는 점성 특성값(K값)이 81∼97.2의 범위에 있는 것을 말한다.
본 발명에 있어서, 폴리비닐피롤리돈은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 또한 K값이 다른 2종 이상의 폴리비닐피롤리돈을 임의로 조합하여 사용하여도 좋다.
본 발명에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 0.001%(w/v) 이상, 바람직하게는 0.001∼10%(w/v), 보다 바람직하게는 0.01∼10%(w/v), 더욱 바람직하게는 0.05∼10%(w/v), 보다 더욱 바람직하게는 0.1∼10%(w/v), 더더욱 바람직하게는 0.1∼5%(w/v), 특히 바람직하게는 1∼5%(w/v)이라도 좋다.
본 조성물은 필요에 따라서 제약학적으로 허용되는 방부제를 추가로 첨가할 수 있다. 예컨대 질산은 등의 은염, 염화벤잘코늄, 브롬화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 클로르헥시딘글루콘산염, 붕산, 붕사, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 클로로부탄올, 염화폴리드로늄, 염산폴리헥사나이드 등을 들 수 있다.
후술하는 시험 결과로부터 분명한 것과 같이, 은염을 함유하는 본 조성물은 우수한 보존 효력을 가지므로, 본 발명에 있어서의 바람직한 방부제는 은염이다. 은염으로서는, 예컨대 질산은, 황산은, 염화은, 브롬화은, 산화은, 아세트산은, 탄산은, 시트르산은, 젖산은, 인산은, 옥살산은, 티오황산은, 프로테인은 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 질산은이다.
본 발명에 있어서, 은염의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니며, 예컨대 0.00000001∼1%(w/v)의 범위 내이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로 그 하한치로서는, 예컨대 0.00000001%(w/v) 이상, 0.0000001%(w/v) 이상, 0.000001%(w/v) 이상, 0.0000025%(w/v) 이상, 0.000004%(w/v) 이상, 0.000005%(w/v) 이상, 0.000008%(w/v) 이상, 0.00001%(w/v) 이상, 0.000016%(w/v) 이상, 0.000025%(w/v) 이상, 0.00004%(w/v) 이상, 0.00005%(w/v) 이상, 0.00008%(w/v) 이상 또는 0.0001%(w/v) 이상이 바람직하다. 또한, 그 상한치로서는, 예컨대 1%(w/v) 이하, 0.5%(w/v) 이하, 0.1%(w/v) 이하, 0.05%(w/v) 이하, 0.01%(w/v) 이하, 0.005%(w/v) 이하 또는 0.001%(w/v) 이하가 바람직하다.
본 조성물에는, 상술한 폴리비닐피롤리돈이나 방부제 이외에도 필요에 따라서 제약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 첨가할 수 있다. 예컨대 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산수소나트륨 수화물, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨, 엡실론-아미노카프론산 등의 완충화제; 염화칼슘, 염화나트륨, 염화칼륨, 농글리세린 등의 등장화제; 에데트산나트륨, 에데트산나트륨 수화물, 시트르산 수화물, 시트르산나트륨 수화물 등의 안정화제; 폴리솔베이트 등의 계면활성제; 아스코르빈산 등의 항산화제; 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 점조화제(증점제라고도 한다); 염산, 수산화나트륨 등의 pH조절제 등을 필요에 따라서 선택하여 첨가할 수 있다. 이들 첨가제는 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 사용하여도 좋다. 또한, 본 조성물은 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 점조화제인 셀룰로오스계 고분자를 포함하지 않아도 좋다.
본 조성물의 pH는 의약으로서 허용되는 범위라면 특정한 값에 한정되지 않는다. 그러나, 본 조성물의 pH는, 바람직하게는 8 이하, 보다 바람직하게는 4∼8의 범위, 더욱 바람직하게는 5∼8의 범위, 보다 더욱 바람직하게는 6∼8의 범위, 더더욱 바람직하게는 7∼8의 범위, 특히 바람직하게는 7 근방이다. 보다 구체적으로는 예컨대 pH 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 및 8.0이 바람직하고, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 및 8.0이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「안과용 조성물」이란, 안질환 등의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 조성물을 말한다. 그 제형으로서는, 예컨대 점안제, 안연고, 주사제, 연고(예컨대 안검 피부에 투여할 수 있는) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 점안제이다. 여기서 점안제란 점안액 또는 점안약과 동의이며, 콘택트렌즈용 점안제도 점안제의 정의에 포함된다.
본 발명에 있어서, 「수성 안과용 조성물」은, 물을 용매(기제)로 하는 수성의 안과용 조성물이며, 수성 점안제인 것이 보다 바람직하다.
본 조성물은, 유효 성분이나 첨가물의 성질, 함량 등에 따라서 용해형 점안제라도 좋고, 현탁형 점안제라도 좋다.
본 조성물은 무균 수성 점안액인 것이 바람직하다. 여기서, 무균이란, 미생물이 사멸 또는 제거된 상태를 말하며, 구체적으로는 예컨대 제17 개정 일본약국방에 기재된 보존 효력 시험 기준에 적합한 상태를 말한다.
본 조성물은 실온에서 보존 가능한 것이 바람직하다.
본 조성물의 점도는, 의약으로서 허용되는 범위라면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 바람직하게는 1∼500 mPa·s의 범위 내, 보다 바람직하게는 1.4 초과 내지 100 mPa·s 이하의 범위 내, 더욱 바람직하게는 1.5∼100 mPa·s의 범위 내, 보다 더욱 바람직하게는 1.5∼50 mPa·s의 범위 내, 더 바람직하게는 1.5∼30 mPa·s의 범위 내, 보다 더 바람직하게는 1.5∼20 mPa·s의 범위 내, 더더욱 바람직하게는 1.5∼10 mPa·s의 범위 내, 보다 더더욱 바람직하게는 2∼10 mPa·s의 범위 내, 특히 바람직하게는 3∼10 mPa·s의 범위 내, 보다 특히 바람직하게는 5∼10 mPa·s의 범위 내, 더욱 특히 바람직하게는 7∼10 mPa·s의 범위 내가 되도록 조정된다. 또한, 본 조성의 점도는, 1.5∼30 mPa·s의 범위 내, 바람직하게는 2∼30 mPa·s의 범위 내, 보다 바람직하게는 3∼30 mPa·s의 범위 내, 더욱 바람직하게는 5∼30 mPa·s의 범위 내, 특히 바람직하게는 7∼30 mPa·s의 범위 내가 되도록 조정할 수도 있다. 본 조성물의 점도의 하한치로서는, 예컨대 1 mPa·s 이상, 1.5 mPa·s 이상, 2 mPa·s 이상, 3 mPa·s 이상, 5 mPa·s 이상 또는 7 mPa·s 이상이 바람직하다. 또한, 그 상한치로서는, 예컨대 500 mPa·s 이하, 100 mPa·s 이하, 50 mPa·s 이하, 30 mPa·s 이하, 20 mPa·s 이하 또는 10 mPa·s 이하가 바람직하다. 또한, 본 조성물의 점도는 회전점도계(25℃; 50s-1의 전단 속도)로 측정된다.
본 조성물의 침투압은 의약으로서 허용되는 범위라면 특정한 값에 한정되지 않는다. 그러나, 본 조성물의 침투압은, 바람직하게는 2 이하, 보다 바람직하게는 0.5∼2의 범위, 더욱 바람직하게는 0.7∼1.6의 범위, 보다 더욱 바람직하게는 0.8∼1.4의 범위, 특히 바람직하게는 0.9∼1.2이다.
본 조성물은 기밀 용기, 구체적으로는 점안 용기에 충전되어 보존할 수 있다. 본 조성물이 충전되는 점안 용기로서는 예컨대 「멀티도즈형 점안 용기」 또는 「유닛도즈형 점안 용기」를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「안과 의약용 제품」이란, 본 조성물이 점안 용기에 충전된 안과 의약용 제품을 말한다. 여기서, 「안과 의약용 제품」으로서는 예컨대 점안제의 제품을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 「안과 의약용 제품」에 있어서의 각 용어의 정의는 「본 조성물」에 있어서의 각 용어의 정의와 마찬가지다.
본 발명에 있어서, 「멀티도즈형 점안 용기」란, 용기 본체와 이 용기 본체에 장착 가능한 캡을 갖춘 점안 용기이며, 캡의 개봉(開封), 재봉(再封)을 자유롭게 행할 수 있는 점안 용기를 말한다. 이 멀티도즈형 점안 용기에는, 통상 일정 기간 사용하기 위해서 복수 회 분량의 점안액이 수용되어 있다. 또한, 본 조성물이 염화벤잘코늄 등의 방부제를 함유하지 않는 경우, 본 조성물은 PFMD(Preservative Free Multi Dose) 용기에 수용되어 있어도 좋다. 또한, 멀티도즈형 점안 용기나 PFMD 용기에 충전되는 본 조성물의 충전량은, 예컨대 1∼20 mL가 바람직하고, 1∼15 mL가 보다 바람직하고, 1∼10 mL가 더욱 바람직하고, 2.5∼10 mL가 보다 더욱 바람직하고, 5 mL가 특히 바람직하다.
한편, 「유닛도즈형 점안 용기」란, 병 입구부에 캡이 융착 밀봉되고, 사용 시에 상기 캡과 병 형태 본체의 융착부를 파단 개봉하여 사용하는 것을 목적으로 한 점안 용기를 말한다. 이 유닛도즈형 점안 용기에는 1회 또는 수회 사용분의 점안액이 수용되어 있다. 또한, 유닛도즈형 점안 용기에 수용되는 점안액은 염화벤잘코늄 등의 방부제를 함유하지 않는 것이 일반적이다. 또한, 유닛도즈형 점안 용기에 충전되는 본 조성물의 충전량은, 예컨대 0.1∼1 mL가 바람직하고, 0.1∼0.5 mL가 보다 바람직하고, 0.3 mL∼0.5 mL가 더욱 바람직하고, 0.3 mL 또는 0.4 mL가 특히 바람직하다.
본 조성물의 용법은, 제형, 투여해야 할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라서 적절하게 바꿀 수 있는데, 예컨대 제형으로서 점안제를 선택한 경우에는, 1회량 1∼5적, 바람직하게는 1∼3적, 보다 바람직하게는 1∼2적, 특히 바람직하게는 1적을, 1일 1∼6회, 바람직하게는 1일 1∼4회, 보다 바람직하게는 1일 2∼4회, 더욱 바람직하게는 1일 3회, 매일∼일주일마다 점안 투여할 수 있다. 여기서 점안 횟수는, 보다 구체적으로는 예컨대 1일 6회, 1일 5회, 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회 또는 1일 1회가 바람직하고, 1일 6회, 1일 4회, 1일 3회 또는 1일 2회가 보다 바람직하고, 1일 4회, 1일 3회 또는 1일 2회가 더욱 바람직하고, 1일 3회가 특히 바람직하다.
또한, 본 조성물 중의 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 3%(w/v)인 경우, 1회량 1∼5적, 바람직하게는 1∼3적, 보다 바람직하게는 1∼2적, 특히 바람직하게는 1적을, 1일 6회, 1일 5회, 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회 또는 1일 1회, 바람직하게는 1일 6회, 1일 4회, 1일 3회 또는 1일 2회, 보다 바람직하게는 1일 4회 또는 1일 3회, 특히 바람직하게는 1일 3회 점안 투여할 수 있다.
또한, 1적은 바람직하게는 10∼50 μL이고, 보다 바람직하게는 20∼50 μL이며, 특히 바람직하게는 40∼50 μL이다.
본 조성물은, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위해서 이용되며, 드라이 아이의 예방 또는 치료제로서 유효하다. 드라이 아이는 「다양한 요인으로 인한 누액 및 각결막상피의 만성 질환이며, 안불쾌감이나 시각 이상을 동반하는 질환」이라고 정의되고, 건성각결막염(KCS: keratoconjunctivitis sicca)은 드라이 아이에 포함된다. 본 발명에서는, 소프트 컨택트렌즈 장용(裝用)을 원인으로 하는 드라이 아이 증상의 발생도 드라이 아이에 포함되는 것으로 한다.
드라이 아이 증상에는, 안건조감, 안불쾌감, 안피로감, 둔중감, 수명감(羞明感), 안통, 무시(霧視)(침침한 눈) 등의 자각 증상 외에, 충혈, 각결막상피 장해 등의 타각소견(他覺所見)도 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서, 「드라이 아이의 예방 또는 치료」에는 상술한 자각 증상 및/또는 타각소견의 개선도 포함된다.
드라이 아이의 병인(病因)에 관해서는 불분명한 점도 많지만, 셰그렌증후군; 선천성 무누선증(無淚腺症); 사르코이도시스(sarcoidosis); 골수 이식에 의한 이식편대숙주병(GVHD: Graft Versus Host Disease); 안류천포창(眼類天疱瘡); 스티븐스존슨증후군; 트라코마 등을 원인으로 하는 누기(漏器) 폐색; 당뇨병; 각막 굴절 교정 수술(LASIK: Laser(-assisted) in Situ Keratomileusis) 등을 원인으로 하는 반사성 분비의 저하; 마이봄선 기능 부전; 안검염(眼瞼炎) 등을 원인으로 하는 유층(油層) 감소; 안구 돌출, 토끼눈 등을 원인으로 하는 순목부전(瞬目不全) 또는 폐검부전(閉瞼不全) ; 배세포로부터의 뮤신 분비 저하; VDT(Visual Display Terminals) 작업 등이 그 원인이라고 보고되어 있다.
또한, 본 조성물은 소프트 콘택트렌즈를 장용한 드라이 아이 환자의 눈에 점안할 수 있다. 여기서, 소프트 콘택트렌즈를 장용한 드라이 아이 환자의 눈에 점안한다는 것은, 드라이 아이 환자의 각막 상에 소프트 콘택트렌즈를 장용한 상태에서 점안액이 점안되는 것을 의미한다.
실시예
이하에, 약리 시험의 결과 및 제제예를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[시험 1]
정상 웅성 백색토끼를 이용하여, 본 조성물 점안 후에 있어서의 누액량의 시간 경과에 따른 변화를 평가했다.
(시료 조제 방법)
점안액 1:
표 1에 나타내는 처방표에 따라서 점안액 1을 조제했다. 즉, 디쿠아포솔 나트륨(9 g), 인산수소나트륨 수화물(0.6 g), 에데트산나트륨 수화물(0.03 g) 및 염화나트륨(1.35 g)을 멸균정제수에 용해하여 50 mL로 하여, 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 10 mL와 멸균정제수 5 mL를 혼합한 후, pH조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균정제수를 가하여 20 mL로 하여, 3배 농후액을 얻었다. PVP K90(4 g)을 멸균정제수에 용해하여, 전량을 100 g으로 한 후에 고압 증기 멸균(121℃ 20분)하여, 4.00%(w/w) PVP K90 용액으로 했다. 4.00%(w/w) PVP K90 용액 6.0 g에 3배 농후액 4 mL를 첨가하고, 멸균정제수를 가하여 전량 12 mL로 조정한 후, pH조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 1을 조제했다.
점안액 2:
표 1에 나타내는 처방표에 따라서 점안액 2를 조제했다. 즉, 디쿠아포솔 나트륨(9 g), 인산수소나트륨 수화물(0.6 g), 에데트산나트륨 수화물(0.03 g) 및 염화나트륨(1.35 g)을 멸균정제수에 용해하여 50 mL로 하여, 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 10 mL와 멸균정제수 5 mL를 혼합한 후, PVP K30(1.2 g)을 용해 후, pH조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균정제수를 가하여 20 mL로 하여, 3배 농후액을 얻었다. 3배 농후액 4 mL에 멸균정제수를 가하여 전량 12 mL로 조정한 후, pH조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 2를 조제했다.
점안액 3:
표 1에 나타내는 처방표에 따라서 점안액 3을 조제했다. 즉, 디쿠아포솔 나트륨(9 g), 인산수소나트륨 수화물(0.6 g), 에데트산나트륨 수화물(0.03 g) 및 염화나트륨(1.35 g)을 멸균정제수에 용해하여 50 mL로 하여, 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 10 mL와 멸균정제수 5 mL를 혼합한 후, pH조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균정제수를 가하여 20 mL로 하여, 3배 농후액을 얻었다. 히드록시에틸셀룰로오스(15 g)를 멸균정제수 1500 mL에 용해하고, 고압 증기 멸균(121℃ 20분)하여, 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액으로 했다. 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액 3.6 g에 3배 농후액 4 mL를 첨가하고, 멸균정제수를 가하여 전량 12 mL로 조정한 후, pH조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 3을 조제했다.
점안액 4:
표 1에 나타내는 처방표에 따라서 점안액 4를 조제했다. 즉, 디쿠아포솔 나트륨(9 g), 인산수소나트륨 수화물(0.6 g), 에데트산나트륨 수화물(0.03 g) 및 염화나트륨(1.35 g)을 멸균정제수에 용해하여 50 mL로 하여, 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 10 mL와 멸균정제수 5 mL를 혼합한 후, pH조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균정제수를 가하여 20 mL로 하여, 3배 농후액을 얻었다. 3배 농후액 4 mL에 멸균정제수를 가하여 전량 12 mL로 조정한 후, pH조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 4를 조제했다.
점안액 5:
표 1에 나타내는 처방표에 따라서 점안액 5를 조제했다. 즉, 디쿠아포솔 나트륨(18 g), 인산수소나트륨 수화물(1.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.06 g)을 멸균정제수에 용해하여 100 mL로 하여, 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 2.5 mL와 멸균정제수 5 mL를 혼합한 후, PVP K60 45% 수용액(0.67 g)과 염화나트륨(0.068 g)을 용해 후, pH조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균정제수를 가하여 15 mL로 함으로써, 점안액 5를 조제했다.
또한, 조제한 점안액 1∼5의 점도는, 제17 개정 일본약국방, 2.53 점도측정법, 제2법 회전점도계법, 2.1.3 원추-평판형 회전점도계(콘플레이트형 점도계)에 기재한 방법에 따라서 측정했다. 구체적으로는 Kinexus pro+(Malvern 제조)를 이용하고, 측정 조건은 이하와 같이 설정했다.
(측정 조건)
로터 각도: 1°
로터 직경: 50 mm
시료량: 0.57 mL
측정 온도: 25℃
전단 속도: 50s-1
측정 시간: 2초마다 점도를 측정하여, 1분간의 평균값을 점도로 했다.
(시험 방법 및 약품 투여 방법)
정상 웅성 백색토끼(합계 16마리 32안)에 베녹실(등록상표) 점안액 0.4%(산텐세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 점안하여, 국소 마취를 실시했다. 3분 후에 하안검에 쉬르머 시험지(아유미세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 삽입하고, 삽입 1분 후에 빼내어, 젖은 부분의 길이(누액량)을 읽어냈다. 이것을 전치(前値)로 했다. 이어서, 각 점안액 1∼5를 1회 점안했다(1군 4마리 8안, 점안액 4만 12마리 24안). 하안검에 쉬르머 시험지(아유미세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 삽입하기 3분 전에, 베녹실(등록상표) 점안액 0.4%(산텐세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 점안하여, 국소 마취를 실시했다. 각 점안액 점안 60분 후에, 하안검에 쉬르머 시험지(아유미세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 삽입하고, 삽입 1분 후에 빼내어, 젖은 부분의 길이(누액량)을 읽어냈다.
(평가 방법)
점안액 점안 전후의 누액량의 변화를 Δ누액량(mm/분)으로서 산출했다.
(시험 결과)
점안 후 60분에 있어서의 Δ누액량(mm/분)을 표 1, 2에 나타낸다(각 값은 8안의 평균값. 단, 점안액 4만 24안의 평균값). 또한, 본 조성물의 누액량 증가 작용을 이하의 기준에 따라서 평가했다.
+++: 점안 후 60분에 있어서의 Δ누액량(mm/분)이 4 mm/분 이상
++: 점안 후 60분에 있어서의 Δ누액량(mm/분)이 1 mm/분 이상 4 mm/분 미만
+: 점안 후 60분에 있어서의 Δ누액량(mm/분)이 0 mm/분 초과 내지 1 mm/분 미만
-: 점안 후 60분에 있어서의 Δ누액량(mm/분)이 0 mm/분 이하
상기 표 1의 결과에 나타내는 것과 같이, PVP K30을 함유하는 점안액(점안액 2)은 그것을 함유하지 않는 점안액(점안액 4)과 마찬가지로 점안후 60분에 있어서의 누액량 증가 작용은 인정되지 않았다. 또한, 일반적으로 HEC는 증점제로서도 사용되지만, HEC를 함유하는 점안액(점안액 3)은, 비교적 높은 점도를 가짐에도 불구하고, 점안액 4와 마찬가지로 점안후 60분에 있어서의 누액량 증가 작용은 인정되지 않았다. 이에 대하여, PVP K90를 함유하는 점안액(점안액 1)은 점안액 2∼4보다도 매우 높은 누액량 증가 작용을 보였다.
상기 표 2의 결과에 나타내는 것과 같이, PVP의 K값이 60이라도, PVP를 함유하는 점안액(점안액 5)은, 높은 누액량 증가 작용을 가졌다.
(고찰)
폴리비닐피롤리돈은 디쿠아포솔 또는 그 염을 함유하는 수성 조성물의 점도를 상승시켜, 디쿠아포솔 또는 그 염의 약효를 증강시켰는데, 특히 K값이 30을 넘는 폴리비닐피롤리돈을 첨가하는 경우, 또는 폴리비닐피롤리돈 첨가에 의해 수성 조성물의 점도가 1.4를 넘게 되는 경우에, 디쿠아포솔 또는 그 염의 약효가 현저히 증강되는 것이 드러났다.
[시험 2]
래트 안와외누선 적출 모델은, 드라이 아이를 원인으로 하는 각막상피 장해의 치료 효과를 평가하는 모델로서 범용되고 있으며, 또한 P2Y2 수용체 작동약의 치료 효과를 평가하는 모델로서도 이용되고 있다(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96-100 (2001)). 상기 드라이 아이 모델을 이용하여, 본 조성물을 점안 투여함으로써, 각막상피 장해의 개선 효과를 얻을 수 있는지 여부를 검토했다.
(드라이 아이 모델의 제작 방법)
웅성 SD 래트를 이용하여, Fujihara 등의 방법(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96-100 (2001))에 준하여 래트 안와외누선 적출 모델을 제작했다. 즉, 솜노펜틸을 투여하여 전신 마취를 실시한 후, 안와외누선을 적출하여, 각막상피 장해를 유발했다.
(시료 조제 방법)
점안액 A:
인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g), 염화나트륨(0.45 g), 질산은(0.00004 g), 폴리비닐피롤리돈 K90(2 g), 디쿠아포솔 나트륨(3 g)을 멸균정제수에 용해하여 100 mL로 하고, pH조절제(q.s.)를 첨가하여 pH 7.5로 했다.
점안액 B:
인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g), 염화나트륨(0.45 g), 질산은(0.00004 g), 폴리비닐피롤리돈 K90(4 g)을 멸균정제수에 용해하여 100 mL로 하고, pH조절제(q.s.)를 첨가하여 pH 7.5로 했다.
점안액 X:
점안액 X로서, 드라이 아이 치료약으로 사용되고 있는 「디쿠아스(등록상표) 점안액 3%」(산텐세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 사용했다. 점안액 X는, 물 1 mL 중, 유효 성분으로서 디쿠아포솔 나트륨을 30 mg 함유하고, 첨가물로서 염화칼륨, 염화나트륨, 클로르헥시딘글루콘산염액, 인산수소나트륨 수화물, 에데트산나트륨 수화물, pH조절제를 함유한다.
또한, 조제한 점안액 A, B 및 X의 점도는, 제17 개정 일본약국방, 2.53 점도측정법, 제2법 회전점도계법, 2.1.3 원추-평판형 회전점도계(콘플레이트형 점도계)에 기재한 방법에 따라서 측정했다. 구체적으로는 Kinexus pro+(Malvern 제조)를 이용하고, 측정 조건은 이하와 같이 설정했다.
(측정 조건)
로터 각도: 1°
로터 직경: 50 mm
시료량: 0.57 mL
측정 온도: 25℃
전단 속도: 50s-1
측정 시간: 2초마다 점도를 측정하여, 1분간의 평균값을 점도로 했다.
각 점안액의 측정 점도는 이하와 같았다.
점안액 A: 7.9 mPa·s
점안액 B: 28.0 mPa·s
점안액 X: 0.9 mPa·s
(시험 방법 및 약품 투여 방법)
상기 각막상피 장해를 유발한 래트에 대하여, 점안액 A, 점안액 B, 점안액 X를 이하와 같이 투여했다.
·점안액 A, 1일 3회 투여군: 점안액 A를 양눈에 1일 3회, 4주간 점안했다. (1군 6마리 12안)
·점안액 B, 1일 3회 투여군: 점안액 B를 양눈에 1일 3회, 4주간 점안했다. (1군 6마리 12안)
·점안액 X, 1일 6회 투여군: 점안액 X를 양눈에 1일 6회, 4주간 점안했다. (1군 6마리 12안)
또한, 상기 각막상피 장해를 유발하지 않은 래트이며, 4주간 무점안이었던 것을 무점안군으로 했다(1군 4마리 8안).
점안 시작 4주간 후, 각막의 장해 부분을 플루오레세인으로 염색하여, 무라카미 등의 방법(새로운 안과, 21(1), 87-90 (2004))에 따라서 각막상피 장해를 판정했다. 즉, 각막의 상부, 중간부 및 하부 각각에 관해서, 플루오레세인에 의한 염색 정도를 하기의 기준에 따라서 스코어 판정하여, 이들의 스코어 합계의 평균값을 산출했다. 또한, 0, 1, 2 및 3의 각 스코어 사이에 중간치로서 0.5를 두었다.
(판정 기준)
0: 염색되지 않았다,
1: 염색이 드문드문하고, 각 점 형상 염색 부분은 떨어져 있다,
2: 염색이 중간 정도이며, 점 형상 염색 부분의 일부가 인접해 있다,
3: 염색이 빽빽하며, 각 점 형상 염색 부분은 인접해 있다.
(결과)
산출된 각 군의 플루오레세인 염색 스코어를 그래프화한 것을 도 1에 도시한다. 여기서, 스코어는 각 8 또는 12예의 평균값+표준오차이다.
도 1로부터 분명한 것과 같이, 점안액 A의 1일 3회 투여군에서는, 점안 시작 2주간 후부터 점안액 B의 1일 3회 투여와 비교하여 플루오레세인 염색 스코어의 개선이 인정되었다. 점안액 X의 1일 6회 투여군에서는, 점안 시작 4주 후에 있어서 점안액 B의 1일 3회 투여와 비교하여 플루오레세인 염색 스코어의 개선이 인정되었다. 점안 4주 후에 있어서, 점안액 A의 1일 3회 투여군과 점안액 X의 1일 6회 투여군은 같은 정도의 효과를 보였다.
(고찰)
점안액 X는「디쿠아스(등록상표) 점안액 3%」로서 드라이 아이의 치료에 사용되고, 그 점안 횟수는 1일 6회이다. 폴리비닐피롤리돈 K90이 첨가된 본 조성물에 관해서는, 드라이 아이에 대하여 1일 3회 점안으로 충분한 치료 효과를 갖는 것이 분명하게 되고, 특히 점안 시작 2주간 후에 있어서는 「디쿠아스(등록상표) 점안액 3%」의 1일 6회 점안을 능가하는 치료 효과가 인정되었다. 따라서, 본 조성물이 기존 디쿠아스(등록상표) 점안액보다도 적은 점안 횟수로 기존 디쿠아스(등록상표) 점안액과 동등하거나 또는 그 이상의 치료 효과를 발휘하는 것이 드러났다. 특히 시험 1의 시험 결과를 감안하면, K값이 30을 넘는 폴리비닐피롤리돈이 첨가된 본 조성물 또는 폴리비닐피롤리돈 첨가에 의해 점도가 1.4를 넘게 된 본 조성물의 1일 2∼4회 점안이, 기존 「디쿠아스(등록상표) 점안액 3%」의 1일 6회 점안과 동등하거나 또는 그 이상의 치료 효과를 발휘하는 것이 시사되었다.
[시험 3]
본 조성물이 각막상피세포에 미치는 영향을 검토하기 위해서 각막상피세포의 세포 장해성에 대해 시험했다.
(시료 조제 방법)
표 3에 나타내는 처방에 따라서 점안액 Y, C 및 D를 조제했다.
점안액 Y:
표 3에 나타내는 처방에 따라서 점안액 Y의 점안액을 조제했다. 구체적으로는 인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g), 염화나트륨(0.45 g), 질산은(0.00004 g), 디쿠아포솔 나트륨(3 g)을 멸균정제수에 용해하여 100 mL로 하고, pH조절제(q.s.)를 첨가하여 pH 7.5로 했다.
점안액 C 및 D:
표 3에 나타내는 처방에 따라서 점안액 Y와 같은 식으로 점안액 C 및 D의 각 점안액을 조제했다.
또한, 조제한 점안액 Y, C 및 D의 점도는, 제17 개정 일본약국방, 2.53 점도측정법, 제2법 회전점도계법, 2.1.3 원추-평판형 회전점도계(콘플레이트형 점도계)에 기재한 방법에 따라서 측정했다. 구체적으로는 Kinexus pro+(Malvern 제조)를 이용하고, 측정 조건은 이하와 같이 설정했다.
(측정 조건)
로터 각도: 1°
로터 직경: 50 mm
시료량: 0.57 mL
측정 온도: 25℃
전단 속도: 50s-1
측정 시간: 2초마다 점도를 측정하여, 1분간의 평균값을 점도로 했다.
(시험 방법)
SV40 불사화 인간 각막상피세포(HCE-T: 리카가쿠겐큐쇼, 바이오리소스센터, Cell No.: RCB2280)를 96 웰 플레이트에 파종(1×104 세포/웰)하여, 10% FBS 함유 D-MEM/F12 배지에서 1일 배양했다. 다음날, 배지를 점안액 Y, 점안액 C 또는 점안액 D로 교환한 후, 상기 각막상피세포를 5, 10 및 15분간 배양했다. Cell Proliferation Assay Kit(Promega사 제조, 카탈로그 번호: G3580)를 이용하여, 생세포 활성(490 nm의 흡광도에 상당한다)을 측정했다.
(결과)
시험 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2로부터 분명한 것과 같이, 폴리비닐피롤리돈을 함유시킨 디쿠아포솔 점안액(점안액 C 및 D)은, 배양 15분 후에도 불사화 인간 각막상피세포에 있어서 높은 생존율을 유지했다. 한편, 폴리비닐피롤리돈을 함유시키지 않은 디쿠아포솔 점안액(점안액 Y)은 시간이 경과함에 따라 생존율이 저하했다.
(고찰)
폴리비닐피롤리돈을 함유시킨 디쿠아포솔 점안액은, 배양한 불사화 인간 각막상피세포에 있어서 높은 생세포 활성을 보이므로, 각결막상피에 대한 안전성이 보다 높아, 드라이 아이와 같은 각결막상피가 불안정한 질환에 이용하기에 유용하다.
[시험 4]
PVP 공존 하에서의 디쿠아포솔 나트륨의 말초신경에 대한 자극성을 검토했다.
(시료 조제 방법)
처방액 1:
표 4에 나타내는 처방표에 따라서 처방액 1을 조제했다. 즉, 염화나트륨(8.5 g), 인산수소나트륨 수화물(2 g)을 멸균정제수에 용해하여 pH조절제를 첨가하고, pH를 7.5로 조정한 후, 전량을 100 mL로 조정하여, 10배 완충액을 얻었다. PVP K30(16 g)을 멸균정제수에 용해하고, 전량을 200 mL로 조정하여, 8% PVP K30 수용액을 얻었다. 10배 완충액2 mL, 8% PVP K30 수용액 5 mL를 재어, 멸균정제수로 전량을 20 mL로 조정하고, pH조절제를 이용하여 pH를 7.5로 조정하여, 처방액 1을 얻었다.
처방액 2:
표 4에 나타내는 처방표에 따라서 처방액 2를 조제했다. 즉, 염화나트륨(8.5 g), 인산수소나트륨 수화물(2 g)을 멸균정제수에 용해하여 pH조절제를 첨가하고, pH를 7.5로 조정한 후, 전량을 100 mL로 조정하여, 10배 완충액을 얻었다. 10배 완충액 2 mL, PVP K90(0.4 g)을 멸균정제수에 용해하고, pH조절제를 이용하여 pH를 7.5로 조정하고, 전량을 20 mL로 하여 처방액 2를 얻었다.
처방액 3:
표 4에 나타내는 처방표에 따라서 처방액 3을 조제했다. 즉, 염화나트륨(8.5 g), 인산수소나트륨 수화물(2 g)을 멸균정제수에 용해하여 pH조절제를 첨가하고, pH를 7.5로 조정한 후, 전량을 100 mL로 조정하여, 10배 완충액을 얻었다. 10배 완충액 2 mL, 콘드로이친황산나트륨(0.06 g)을 멸균정제수에 첨가하고, pH조절제를 이용하여 pH를 7.5로 조정하고, 용해를 확인하여 전량을 20 mL로 조정하여 처방액 3을 얻었다.
처방액 4∼6:
표 4에 나타내는 처방표에 따라서 처방액 3과 같은 식으로 처방액 4∼6을 조제했다.
(시험 방법)
배양한 말초신경세포(래트 후근신경절 뉴런, 론자재팬으로부터 구입)를, 세포 내 칼슘 지시 형광 색소를 포함하는 완충액(FLIPR Calcium 6 Assay Kit, Molecular Devices사) 내에서 인큐베이션했다. 완충액 전량의 40%를 상기한 각 처방액으로 치환했다. 또한, 무자극군 및 자극 대조군에는 처방액 대신에 완충액을 같은 식으로 처치했다. 실온 하에서 정치한 후, 형광 플레이트 리더를 이용하여 칼슘 지시 색소의 시간 경과에 따른 형광 측정을 시작했다. 시작에서부터 60초 후에 디쿠아포솔 나트륨(종농도: 0.3%)을 첨가하여, 형광 강도의 측정을 계속했다.
(평가 방법)
디쿠아포솔 나트륨 첨가 직전의 형광 강도(RFU)를 100%로 하여, 첨가 후의 최대 형광 강도(RFUmax)를 산출했다.
(시험 결과)
결과를 도 3에 도시한다. 자극 대조군 및 처방액 3∼6에서는, 디쿠아포솔 나트륨 첨가 후에 RFU가 상승하고, 103.5% 이상의 RFUmax를 기록했다. 한편, PVP를 함유하는 처방액 1 및 2의 각 군에서는 RFUmax는 전부 101% 미만이었다.
(고찰)
어떠한 자극을 수용한 말초신경세포는 활동 전위를 발생하여 흥분 상태로 되고, 활동 전위로 변환된 자극의 신호는 그 후 중추신경계로 전달된다. 활동 전위란, 칼슘 이온을 포함하는 양이온의 세포 내 유입에 의해서 생긴 세포막 전위 변화이다. 그 때문에, 신경세포 내 칼슘 이온 농도의 상승은 신경세포의 흥분 상태를 나타내는 지표로서 실험적으로 널리 이용되고 있다. 말초신경세포에 디쿠아포솔 나트륨을 노출시키면 빠르게 세포 내 칼슘 이온의 형광 강도에 상승이 보이고, 신경세포가 디쿠아포솔 나트륨을 자극으로서 수용하여 흥분 상태로 되었다는 것이 드러났다. 비교예로 한 PVP를 포함하지 않는 폴리머 처방액 3∼6의 각 군에 있어서도 같은 자극 응답이 인정되고, 콘드로이친황산나트륨, HPMC, CVP 및 CMC-Na의 각 폴리머는, 디쿠아포솔 나트륨의 신경 자극성에 대하여 하등 영향을 미치지 않았다. 이에 대하여, PVP를 포함하는 처방액 1 및 2 하에서는, 디쿠아포솔 나트륨 첨가 후의 신경세포 내 칼슘 이온 시그널의 상승은 보이지 않았다. 즉, PVP와 공존 하에 있는 디쿠아포솔 나트륨은 신경 자극성을 보이지 않고, PVP의 첨가에 의해서 디쿠아포솔 나트륨 점안액의 삽입감이 개선되는 것이 시사되었다.
[시험 5]
본 조성물이 방부제의 안정성에 미치는 영향을 검토했다.
(시료 조제 방법)
점안액 6:
표 5에 나타내는 처방에 따라서 점안액 6을 조제했다. 구체적으로는 디쿠아포솔 나트륨(3 g), 클로르헥시딘글루콘산염(0.0025 g), 히드록시에틸셀룰로오스(0.2 g), 인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g), 염화나트륨(0.45 g)을 물에 용해하여 100 mL로 하고, pH조절제(q.s.)를 첨가하여 pH 7.5로 했다.
점안액 7∼10:
표 5에 나타내는 처방에 따라서 점안액 6과 같은 식으로 점안액 7∼10을 조제했다.
(시험 방법)
점안액 6 및 7을 60℃에서 각각 4주까지 보존했을 때의, 클로르헥시딘글루콘산염의 함유량을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정량하여, 그 잔존율(%)을 산출했다. 점안액 8 및 9를 60℃에서 각각 2주까지 보존했을 때의, 클로르헥시딘글루콘산염의 함유량을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정량하여, 그 잔존율(%)을 산출했다. 점안액 10을 60℃에서 4주까지 보존했을 때의, 질산은의 함유량을 고주파 유도 결합 플라즈마 발광 분광 분석법(ICP-AES)을 이용하여 정량하여, 그 잔존율(%)을 산출했다.
(시험 결과)
안정성 시험의 결과를 표 6에 나타낸다.
(고찰)
디쿠아포솔 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물(본 조성물)에 있어서, 방부제로서 클로르헥시딘글루콘산염을 함유시킨 경우, 그 잔존율은 현저히 저하했다(점안액 7∼9). 한편, 방부제로서 은염인 질산은을 함유시킨 경우, 그 잔존율은 높았다(점안액 10). 이상으로부터, 본 조성물은 클로르헥시딘글루콘산염을 불안정화시키는 한편, 은염을 안정화시키는 것이 드러났다.
[시험 6]
은염을 함유하는 본 조성물의 보존 효력에 관해서 검토했다.
(시료 조제 방법)
점안액 11:
표 7에 나타내는 처방에 따라서 점안액 11을 조제했다. 구체적으로는 디쿠아포솔 나트륨(3 g), 질산은(0.00008 g), 인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g), 폴리비닐피롤리돈 K30(2 g), 농글리세린(1.2 g), 히드록시에틸셀룰로오스(0.25 g)를 멸균정제수에 용해하여 100 mL로 하고, pH조절제(q.s.)를 첨가하여 pH 7.5로 했다.
점안액 12∼15:
표 7에 나타내는 처방에 따라서 점안액 11과 같은 식으로 점안액 12∼15의 각 점안액을 조제했다.
(시험 방법)
보존 효력 시험은 제17 개정 일본약국방의 보존 효력 시험법에 준거하여 행했다. 본 시험에서는, 시험균으로서 에세리키아 콜리(Esherichia Coli)(E. coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(P. aeruginosa), 스타필로코코스 아우레스(Staphylococcus aureus)(S. aureus), 칸디다 알비탄스(Candida albicans)(C. albicans) 및 아스페르길루스 브라질리엔시스(Aspergillus brasiliensis)(A. brasiliensis)를 이용했다.
(시험 결과)
시험 결과를 표 8에 나타낸다.
또한, 표 8의 시험 결과는, 검사 시의 생균수가 접종한 균수와 비교하여 어느 정도 감소했는지를 log reduction으로 나타내고 있으며, 예컨대 「1」인 경우에는 검사 시의 생균수가 접종 균수의 10%로 감소했음을 보여주고 있다.
표 8에 나타내는 것과 같이, 은염을 함유하는 본 조성물은 일본약국방의 보존 효력 시험 기준에 적합하다는 것이 드러났다.
(고찰)
상기한 결과로부터 은염을 함유하는 본 조성물은 우수한 보존 효력을 갖는 것이 드러났다.
[시험 7]
정상 웅성 백색토끼를 이용하여, 본 조성물의 점안 후 90분에 있어서의 누액량의 시간 경과에 따른 변화를 평가했다.
(시료 조제 방법)
점안액 16:
점안액 16으로서, 인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g), 염화나트륨(0.45 g), 질산은(0.00004 g), 폴리비닐피롤리돈 K90(2 g), 디쿠아포솔 나트륨(3 g)을 멸균정제수에 용해하여 100 mL로 하고, pH조절제(q.s.)를 첨가하여 pH 7.5로 했다.
점안액 17:
점안액 17로서, 드라이 아이 치료약으로 사용되고 있는 「디쿠아스(등록상표) 점안액 3%」(산텐세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 사용했다. 점안액 17은, 물 1 mL 중, 유효 성분으로서 디쿠아포솔 나트륨을 30 mg 함유하고, 첨가물로서 염화칼륨, 염화나트륨, 클로르헥시딘글루콘산염액, 인산수소나트륨 수화물, 에데트산나트륨 수화물, pH조절제를 함유한다.
(시험 방법 및 약품 투여 방법)
정상 웅성 백색토끼(계 12마리 24안)에 베녹실(등록상표) 점안액 0.4%(산텐세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 점안하여, 국소 마취를 실시했다. 3분 후에 하안검에 쉬르머 시험지(아유미세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 삽입하고, 삽입 1분 후에 빼내어, 젖은 부분의 길이(누액량)를 읽어냈다. 이것을 전치로 했다. 이어서, 각 점안액 16, 17을 1회 점안했다(1군 6마리 12안). 하안검에 쉬르머 시험지(아유미세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 삽입하기 3분 전에, 베녹실(등록상표) 점안액 0.4%(산텐세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 점안하여, 국소 마취를 실시했다. 각 점안액 점안 90분 후에, 하안검에 쉬르머 시험지(아유미세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 삽입하고, 삽입 1분 후에 빼내어, 젖은 부분의 길이(누액량)를 읽어냈다.
(평가 방법)
점안액 점안 전후의 누액량의 변화를 Δ누액량(mm/분)으로서 산출했다.
(시험 결과)
점안 후 90분에 있어서의 Δ누액량(mm/분)을 표 9에 나타낸다(각 값은 12안의 평균값). 또한, 본 조성물의 누액량 증가 작용을 이하의 기준에 따라 평가했다.
+++: 점안 후 90분에 있어서의 Δ누액량(mm/분)이 4 mm/분 이상
++: 점안 후 90분에 있어서의 Δ누액량(mm/분)이 1 mm/분 이상 4 mm/분 미만
+: 점안 후 90분에 있어서의 Δ누액량(mm/분)이 0 mm/분 초과 내지 1 mm/분 미만
-: 점안 후 90분에 있어서의 Δ누액량(mm/분)이 0 mm/분 이하
상기 표 9의 결과에 나타내는 것과 같이, 본 조성물은 점안후 90분에 있어서도 높은 누액량 증가 작용을 보였다.
[시험 8]
은염을 함유하는 본 조성물의 보존 효력에 관해서 검토했다.
(시료 조제 방법)
점안액 18:
표 10에 나타내는 처방에 따라서 점안액 18을 조제했다. 구체적으로는 디쿠아포솔 나트륨(3 g), 질산은(0.00003 g), 인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g), 폴리비닐피롤리돈 K90(2 g), 염화나트륨(0.45 g)을 멸균정제수에 용해하여 100 mL로 하고, pH조절제(q.s.)를 첨가하여 pH 7.0로 했다.
점안액 19:
표 10에 나타내는 처방에 따라서 점안액 18과 같은 식으로 점안액 19를 조제했다.
(시험 방법)
보존 효력 시험은 제17 개정 일본약국방의 보존 효력 시험법에 준거하여 행했다. 본 시험에서는, 시험균으로서 에세리키아 콜리(Esherichia Coli)(E. coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(P. aeruginosa), 스타필로코코스 아우레스(Staphylococcus aureus)(S. aureus), 칸디다 알비탄스(Candida albicans)(C. albicans) 및 아스페르길루스 브라질리엔시스(Aspergillus brasiliensis)(A. brasiliensis)를 이용했다.
(시험 결과)
시험 결과를 표 11에 나타낸다.
또한, 표 11의 시험 결과는, 검사 시의 생균수가 접종한 균수와 비교하여 어느 정도 감소했는지를 log reduction으로 나타내고 있으며, 예컨대 「1」의 경우에는 검사 시의 생균수가 접종 균수의 10%로 감소했음을 보여주고 있다.
표 11에 나타내는 것과 같이, EDTA의 유무에 관계없이, 은염을 함유하는 본 조성물은 일본약국방의 보존 효력 시험 기준에 적합하다는 것이 드러났다.
(고찰)
상기한 결과로부터 은염을 함유하는 본 조성물은 우수한 보존 효력을 갖는다는 것이 드러났다.
[시험 9]
은염을 함유하는 본 조성물의 보존 효력에 관해서 검토했다.
(시료 조제 방법)
점안액 20:
표 12에 나타내는 처방에 따라서 점안액 20을 조제했다. 구체적으로는 디쿠아포솔 나트륨(3 g), 질산은(0.00004 g), 인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g), 폴리비닐피롤리돈 K90(2 g), 염화나트륨(0.45 g)을 멸균정제수에 용해하여 100 mL로 하고, pH조절제(q.s.)를 첨가하여 pH 7.5로 했다.
점안액 21∼23:
표 12에 나타내는 처방에 따라서 점안액 20과 같은 식으로 점안액 21∼23의 각 점안액을 조제했다.
(시험 방법)
보존 효력 시험은 제17 개정 일본약국방의 보존 효력 시험법에 준거하여 행했다. 본 시험에서는, 시험균으로서 에세리키아 콜리(Esherichia Coli)(E. coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(P. aeruginosa), 스타필로코코스 아우레스(Staphylococcus aureus)(S. aureus), 칸디다 알비탄스(Candida albicans)(C. albicans) 및 아스페르길루스 브라질리엔시스(Aspergillus brasiliensis)(A. brasiliensis)를 이용했다.
(시험 결과)
시험 결과를 표 13에 나타낸다.
또한, 표 13의 시험 결과는, 검사 시의 생균수가 접종한 균수와 비교하여 어느 정도 감소했는지를 log reduction으로 나타내고 있으며, 예컨대 「1」인 경우에는 검사 시의 생균수가 접종 균수의 10%로 감소했음을 보여주고 있다.
표 13에 나타내는 것과 같이, EDTA의 유무에 관계없이, 은염을 함유하는 본 조성물은 일본약국방의 보존 효력 시험 기준에 적합하다는 것이 드러났다. 또한, 은염으로서 질산은 외에 인산은이나 염화은을 포함하는 점안액에 있어서도 일본약국방의 보존 효력 시험 기준에 적합하다는 것이 드러났다.
(고찰)
상기한 결과로부터 은염을 함유하는 본 조성물은 우수한 보존 효력을 갖는다는 것이 드러났었다.
[시험 10]
본 조성물이 방부제의 안정성에 미치는 영향을 검토했다.
(시료 조제 방법)
점안액 24:
디쿠아포솔 나트륨(3 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g), 인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 염화나트륨(0.45 g), 폴리비닐피롤리돈 K90(2 g), 질산은(0.00004 g)을 물에 용해하여 100 mL로 하고, pH조절제(q.s.)를 첨가하여 pH 7.5로 하여, 점안액 24를 조제했다.
(시험 방법)
점안액 24를 40℃에서 6개월까지 보존했을 때의 질산은의 함유량을 고주파 유도 결합 플라즈마 발광 분광 분석법(ICP-AES)을 이용하여 정량하여, 그 잔존율(%)을 산출했다.
(시험 결과)
안정성 시험의 결과를 표 14에 나타낸다.
(고찰)
방부제로서 은염인 질산은을 함유시킨 경우, 그 잔존율은 높았다. 이상으로부터 본 조성물에 있어서 은염은 안정적이라는 것이 드러났다.
[제제예]
제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제제예에만 한정되는 것은 아니다.
(처방예 1: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
에데트산나트륨 수화물 0.0001∼0.1 g
폴리비닐피롤리돈 K90 0.0001∼10 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기 또는 PFMD 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안액 0.1∼1 mL를 유닛도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수도 있다. 또한, 상기 점안액은 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 2: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
에데트산나트륨 수화물 0.0001∼0.1 g
폴리비닐피롤리돈 K60 0.0001∼10 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기 또는 PFMD 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안액 0.1∼1 mL를 유닛도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수도 있다. 또한, 상기 점안액은 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 3: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
에데트산나트륨 수화물 0.0001∼0.1 g
폴리비닐피롤리돈 K40 0.0001∼10 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기 또는 PFMD 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안액 0.1∼1 mL를 유닛도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약품 제품을 제조할 수도 있다. 또한, 상기 점안액은 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 4: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
에데트산나트륨 수화물 0.0001∼0.1 g
폴리비닐피롤리돈 K90 0.0001∼10 g
질산은 0.00000001∼1 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안제는 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 5: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
에데트산나트륨 수화물 0.0001∼0.1 g
폴리비닐피롤리돈 K60 0.0001∼10 g
질산은 0.00000001∼1 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안액은 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 6: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
에데트산나트륨 수화물 0.0001∼0.1 g
폴리비닐피롤리돈 K40 0.0001∼10 g
질산은 0.00000001∼1 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안제는 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 7: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
폴리비닐피롤리돈 K90 0.0001∼10 g
pH조절제 적량
멸균정제액에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안제를 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기 또는 PFMD 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안액 0.1∼1 mL를 유닛도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수도 있다. 또한, 상기 점안제는 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 8: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
폴리비닐피롤리돈 K60 0.0001∼10 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기 또는 PFMD 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안액 0.1∼1 mL를 유닛도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수도 있다. 또한, 상기 점안제는 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 9: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
폴리비닐피롤리돈 K40 0.0001∼10 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기 또는 PFMD 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안액 0.1∼1 mL를 유닛도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수도 있다. 또한, 상기 점안제는 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 10: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
폴리비닐피롤리돈 K90 0.0001∼10 g
질산은 0.00000001∼1 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안제는 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 11: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
폴리비닐피롤리돈 K60 0.0001∼10 g
질산은 0.00000001∼1 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안제는 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 12: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
폴리비닐피롤리돈 K40 0.0001∼10 g
질산은 0.00000001∼1 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안제는 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 13: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
시트르산 수화물 0.0001∼0.1 g
폴리비닐피롤리돈 K90 0.0001∼10 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기 또는 PFMD 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안액 0.1∼1 mL를 유닛도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수도 있다. 또한, 상기 점안제는 실온에서 보존할 수 있다.
(처방예 14: 무균 수성 점안액(3%(w/v))
100 mL 중
디쿠아포솔 나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g
염화나트륨 0.01∼1 g
시트르산 수화물 0.0001∼0.1 g
폴리비닐피롤리돈 K90 0.0001∼10 g
질산은 0.00000001∼1 g
pH조절제 적량
멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하여 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안액을 조제할 수 있다. 상기 점안액 1∼10 mL를 멀티도즈형 점안 용기에 충전하여, 안과 의약용 제품을 제조할 수 있다. 또한, 상기 점안제는 실온에서 보존할 수 있다.
기존의 디쿠아스(등록상표) 점안액은 1일 6회 점안할 필요가 있지만, 이미 정해진 용법 용량으로 사용하더라도 충분한 치료 효과를 얻지 못하는 중증 드라이 아이 환자도 존재한다. 또한, 점안 어드히어런스 불량에 의해 기대한 대로의 효과를 얻지 못하는 환자도 존재하고 있다. 본 조성물은 기존 디쿠아스(등록상표) 점안액보다 강한 드라이 아이 치료 효과를 발휘하는 것 외에, 점안 횟수의 저감에 의해 점안 어드히어런스의 향상도 기대된다. 또한, 본 조성물은 기존 디쿠아스(등록상표) 점안액보다도 저농도이며 같은 정도 또는 그 이상의 드라이 아이 치료 효과를 발휘하는 것도 기대된다.
더욱이, 본 조성물은 높은 생세포 활성을 보이고, 각결막상피에 대한 안전성이 높다는 것, 신경 자극성을 보이지 않고, 점안액의 삽입감을 개선할 수 있다는 것이 기대된다.
또한, 본 조성물에 은염을 함유시키더라도 은염은 안정적이며, 우수한 보존 효력을 발휘한다.
Claims (51)
- 멀티도즈형 점안 용기에 충전된 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그 염 및 K값이 30 초과 내지 90 이하인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 수성 안과용 조성물로서, 상기 수성 안과용 조성물의 충전량이 1∼10 mL인 수성 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 은염을 추가로 함유하는 수성 안과용 조성물.
- 제2항에 있어서, 은염이 질산은을 포함하는 수성 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 30 초과 내지 90 이하인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨을 함유하고, 점도가 25℃에서 1.5∼30 mPa·s인 수성 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨을 함유하고, 점도가 25℃에서 1.5∼30 mPa·s인 수성 안과용 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 수성 안과용 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 3회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 수성 안과용 조성물.
- 제7항에 있어서, 1회 1∼2적 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 수성 안과용 조성물.
- 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그 염 및 K값이 30 초과 내지 90 이하인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품.
- 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그 염 및 K값이 30 초과 내지 90 이하인폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 5 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품.
- 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그 염 및 K값이 30 초과 내지 90 이하인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 PFMD 용기에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품.
- 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그 염 및 K값이 30 초과 내지 90 이하인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 5 mL가 PFMD 용기에 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 안과용 조성물이 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 30 초과 내지 90 이하인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 안과 의약용 제품.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 조성물이 1∼5%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨을 함유하고, 25℃에서 1.5∼30 mPa·s의 점도를 갖는 안과 의약용 제품.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 조성물이 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨을 함유하고, 25℃에서 1.5∼30 mPa·s의 점도를 갖는 안과 의약용 제품.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 3회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
- 제17항에 있어서, 1회 1∼2적 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 수성 안과용 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.001%(w/v) 이상인 수성 안과용 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 3%(w/v)인 수성 안과용 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 안과용 조성물의 pH가 6∼8의 범위인 수성 안과용 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 안과용 조성물의 pH가 7∼8의 범위인 수성 안과용 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 안과용 조성물이 무균 수성 점안액인 수성 안과용 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 실온에서 보존 가능한 수성 안과용 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 안과용 조성물의 점도가 25℃에서 1.5∼30 mPa·s인 수성 안과용 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디쿠아포솔의 염이 디쿠아포솔 나트륨인 수성 안과용 조성물.
- 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨, K값이 90인 폴리비닐피롤리돈 및 질산은을 함유하는 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 수성 안과용 조성물.
- 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨, K값이 30 초과 내지 90 이하인 폴리비닐피롤리돈 및 질산은을 함유하는 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 수성 안과용 조성물로서, 점도가 25℃에서 3∼30 mPa·s인 수성 안과용 조성물.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 1일 3회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 수성 안과용 조성물.
- 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 멀티도즈형 점안 용기에 충전된, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품으로서, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 상기 수성 안과용 조성물이 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
- 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 나트륨 및 K값이 90인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물 1∼10 mL가 PFMD 용기에 충전된, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과 의약용 제품으로서, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 상기 수성 안과용 조성물이 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 1일 3회 점안 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 안과 의약용 제품.
- 제32항에 있어서, 질산은을 추가로 함유하는 안과 의약용 제품.
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