KR20170018462A

KR20170018462A - Ｐ2ｙ2 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료제, 드라이 아이의 치료 방법, 및 그 용도

Info

Publication number: KR20170018462A
Application number: KR1020177003213A
Authority: KR
Inventors: 유코 시치죠; 아츠요시 도타; 다카시 나가노; 마사츠구 나카무라; 아스카 사카모토
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2010-09-10
Filing date: 2011-09-09
Publication date: 2017-02-17
Also published as: TW201216971A; WO2012033189A1; CN106729718A; EP2614838B1; CA2810481A1; MX336944B; KR101707269B1; US20130172287A1; EA201390364A1; SG188482A1; EP2614838A4; AU2017200821A1; DK2614838T3; JP5956735B2; HK1184686A1; EP2614838A1; BR112013005438A2; BR112013005438B1; ES2569246T3; JP2012077080A

Abstract

치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료제로서, 제형이 안과용제인 드라이 아이 치료제는, 누액 분비를 현저히 촉진하고, 각막 상피 장해도 현저히 개선하므로, 새로운 드라이 아이 치료제가 될 것이 기대된다.

Description

Ｐ2Ｙ2 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료제, 드라이 아이의 치료 방법, 및 그 용도{AGENT FOR TREATMENT OF DRY EYE CHARACTERIZED BY COMBINING P2Y2 RECEPTOR AGONIST AND HYALURONIC ACID OR SALT THEREOF, METHOD FOR TREATING DRY EYE, AND USE OF THE Ｐ2Ｙ2 RECEPTOR AGONIST AND HYALURONIC ACID OR SALT THEREOF}

본 발명은, 치료 유효 농도의 P2Y₂수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료제로서, 제형이 안과용제인 드라이 아이 치료제에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 이러한 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염을 이용한 드라이 아이의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 드라이 아이의 치료에 사용하기 위한 P2Y₂수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 이러한 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염의, 드라이 아이 치료제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.

드라이 아이는 눈이 마르고, 뻑뻑한 불쾌감 정도의 증상으로부터 시작되어, 악화되면 일상생활에 많은 지장을 초래하는 질환이다. 드라이 아이 환자 수는, 고령화 사회의 도래나 퍼스널 컴퓨터 등의 VDT(video display terminal) 작업의 증대에 따라 해마다 증가하고 있고, 미국 내의 추정 환자 수는 1,000만명 이상, 일본에서도 800만명 이상이라고 한다.

드라이 아이의 병태에 대해서는 완전히는 밝혀져 있지 않지만, 누액 분비의 감소, 누액 증발의 항진 등을 원인으로 하는 각결막상의 누액량의 감소가 그 주된 병인으로 생각되고 있다. 즉, 누액량의 감소에 수반하는 각결막의 건조는 안(眼)불쾌감, 안건조감, 안피로감, 충혈, 각결막 상피 장해 등의 병적 증상 및/또는 소견을 야기한다. 이들의 증상 및/또는 소견이 진행되면, 궁극적으로는 시각 이상이 생기기 때문에, 드라이 아이를 조기에 또한 적절하게 치료하는 것은 매우 중요하다.

드라이 아이의 치료법으로서 가장 바람직한 것은, 드라이 아이 환자의 누액 분비를 촉진시키는 것이라고 생각되지만, 지금까지, 이와 같은 작용을 갖는 드라이 아이 치료제는 알려져 있지 않았다. 그래서, 종래의 드라이 아이 치료에서는, 인공 누액 점안, 누점 플러그에 의한 누액 배출 억제 등의 치료법이 선택되는 것이 일반적이었다.

또한, 드라이 아이 치료제로서는, 히알루론산 함유 점안액도 범용되고 있다. 히알루론산은 누액 분비 촉진 작용을 갖고 있지 않지만, Cornea, 12(5), 433-436(1993)(비특허문헌 1)에는, 히알루론산이 그 분자 내에 다수의 수분자를 유지하는 것에 의해 우수한 보수성을 나타내는 것이 개시되어 있다. 히알루론산 함유 점안액에 의한 드라이 아이 치료의 작용 기서에는 여러 가지 의견이 있지만, 이러한 히알루론산의 보수 작용은 각결막의 건조를 완화하는 것으로 생각된다.

한편, P2Y₂수용체란, 퓨린 수용체인 P2Y 수용체의 서브 타입의 하나이며, 염화물 이온 분비의 제어 등에 깊게 관여하고 있다고 생각되고 있다. P2Y 수용체의 리간드는 생체 내 뉴클레오티드라고 생각되고 있고, Current Medicinal Chemistry, 13(3), 289-312(2006)(비특허문헌 2)에는, 우리딘-5'-3인산(UTP), 아데노신-5'-3인산(ATP) 및 이들의 유도체로 대표되는 뉴클레오티드, P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산(「디쿠아포솔」 또는 「INS-365」라고도 불림)으로 대표되는 디뉴클레오티드 등이, P2Y₂수용체의 아고니스트로서 기능하는 것이 기재되어 있다.

최근에, 이들 P2Y₂ 수용체 작동약이 누액 분비를 촉진하는 작용을 갖는 것이 명백해져, 새로운 드라이 아이 치료제로서 주목을 모으고 있다. 예컨대 Current Eye Research, 21(4), 782-787(2000)(비특허문헌 3)에는, UTP 및 ATP가 토끼에서 누액 분비를 촉진하는 것이 개시되어 있고, P2Y₂ 수용체를 자극함으로써 누액 분비가 촉진하는 것이 시사되어 있다. 또한 Cornea, 23(8), 784-792(2004)(비특허문헌 4)에는, 임상시험에서, 상기 디쿠아포솔을 함유하는 점안액이 누액 분비를 촉진하고, 각결막 상피 장해를 개선한 것이 보고되어 있다.

그러나, 이들 드라이 아이 치료제로써도 충분히 치료할 수 없는 중증인 드라이 아이 환자도 존재하여, 보다 강력한 누액 분비 촉진 작용을 갖는 드라이 아이 치료제의 개발이 요망되고 있다.

그런데, 일본 특허 공표 제2001-504858호 공보(특허문헌 1)에는, 퓨린 수용체(P2Y₂수용체)를 활성화하는 화합물을 함유하는 누액 분비 촉진제에, 첨가제로서 히알루론산을 첨가할 수 있는 것이 시사되어 있다. 단, 의약품 첨가물 사전, 220(2007)(비특허문헌 5)에 기재되어 있는 바와 같이, 안과용제에서 첨가제로서 사용할 수 있는 히알루론산의 최대량은 0.2 ㎎/g(0.02%(w/w))이며, 치료 유효 농도(점안 농도로서 0.1%(w/v) 이상)의 히알루론산과 P2Y₂수용체 작동약을 조합하여 점안하는 것에 대해서는, 일체 기재도 시사도 되어 있지 않다.

이상과 같이, P2Y₂수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산을 조합했을 때에 어떠한 효과를 나타내는 것인지에 대해서는 전혀 밝혀져 있지 않다.

특허문헌 1: 일본 특허 공표 제2001-504858호 공보

비특허문헌 1: Cornea, 12(5), 433-436(1993) 비특허문헌 2: Current Medicinal Chemistry, 13(3), 289-312(2006) 비특허문헌 3: Current Eye Research, 21(4), 782-787(2000) 비특허문헌 4: Cornea, 23(8), 784-792(2004) 비특허문헌 5: 의약품 첨가물 사전, 220(2007)

따라서, 보다 강력한 누액 분비 촉진 작용을 갖는 새로운 드라이 아이 치료제를 탐색하는 것은 흥미로운 과제이다.

본 발명자 등은, 새로운 드라이 아이 치료제를 탐색하기 위해 예의 연구를 행한 바, P2Y₂수용체 작동약과 치료 유효 농도(0.1% 및 0.3%)의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 점안했을 때에, 정상 토끼에서 현저한 누액 분비의 촉진이 확인되는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다. 또한 P2Y₂ 수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 점안한 경우, 드라이 아이 모델에서 현저한 각막 상피 장해 개선 작용이 확인되었다.

한편, P2Y₂ 수용체 작동약과 첨가물 농도(0.002%)의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 점안한 경우에는, 전술한 누액 분비 촉진 작용이 확인되지 않은 것을 감안하면, 이것은 놀랄만한 결과이다.

즉, 본 발명은, 치료 유효 농도의 P2Y₂수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료제로서, 제형이 안과용제인 드라이 아이 치료제(이하, 「본 치료제」라고도 함)이다.

또한, 본 발명의 드라이 아이 치료제에서의 P2Y₂수용체 작동약은, 하기 일반식 [I]로 표시되는 화합물(이하, 이들을 총칭하여 「본 화합물」이라고도 함) 또는 그 염인 것이 바람직하다.

[식중, X¹은 히드록시기, 티올기,

또는

을 나타내고, X²는 산소 원자, -NH- 또는 -CR¹R²-을 나타내며, X³은

,

또는

을 나타내고, A는

또는

을 나타내고, Y는 CO, CS 또는 CHSR⁶을 나타내며, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 동일 또는 상이하며 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 나타내고, n은 0∼4의 정수를 나타낸다.]

또한, 본 발명의 드라이 아이 치료제에서의 P2Y₂수용체 작동약은, P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산(이하, 「디쿠아포솔」이라고도 함), 우리딘 5'-3인산(UTP), 아데노신 5'-3인산(ATP) 또는 이들의 염인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 드라이 아이 치료제의 안과용제의 제형은, 점안제 또는 안연고인 것이 바람직하다.

본 발명은 또한, 1%(w/v)∼5%(w/v)의 디쿠아포솔 또는 그 염과 0.05%(w/v)∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료용 점안제에 대해서도 제공한다.

본 발명은 또한, 3%(w/v)의 디쿠아포솔 또는 그 염과 0.1%(w/v)∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료용 점안제에 대해서도 제공한다.

본 발명은 또한, 환자에 치료 유효 농도의 P2Y₂수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법으로서, 투여 제형이 안과용제인 방법에 대해서도 제공한다.

본 발명의 드라이 아이의 치료 방법에서도, P2Y₂수용체 작동약은, 상기 본 화합물인 것이 바람직하다.

본 발명의 드라이 아이의 치료 방법에서도, P2Y₂ 수용체 작동약은 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜) 4인산, 우리딘 5'-3인산, 아데노신 5'-3인산 또는 이들의 염인 것이 바람직하다.

본 발명의 드라이 아이의 치료 방법에서도, 안과용제는 점안제 또는 안연고인 것이 바람직하다.

본 발명은 또한, 환자에, 1%(w/v)∼5%(w/v)의 농도의 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염과 0.05%(w/v)∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법으로서, 투여 제형이 점안제인 방법에 대해서도 제공한다.

본 발명은 또한, 환자에, 3%(w/v)의 농도의 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염과 0.1%(w/v)∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법으로서, 투여 제형이 점안제인 방법에 대해서도 제공한다.

또한 본 발명은, 치료 유효 농도의 P2Y₂수용체 작동약과, 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여하는 드라이 아이의 치료에 사용하기 위한 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염으로서, 투여 제형이 안과용제인 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염에 대해서도 제공한다.

본 발명의 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염에서도, P2Y₂ 수용체 작동약은, 상기 본 화합물인 것이 바람직하다.

또한 본 발명의 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염에서도, P2Y₂ 수용체 작동약은 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산, 우리딘 5'-3인산, 아데노신 5'-3인산 또는 이들의 염인 것이 바람직하다.

본 발명의 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염에서도, 안과용제는 점안제 또는 안연고인 것이 바람직하다.

본 발명은 또한, 1%(w/v)∼5%(w/v)의 농도의 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염과 0.05%(w/v)∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여하는 드라이 아이의 치료에 사용하기 위한, P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염 및 히알루론산 또는 그 염으로서, 투여 제형이 점안제인 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염 및 히알루론산 또는 그 염에 대해서도 제공한다.

본 발명은 또한, 3%(w/v)의 농도의 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염과 0.1%(w/v)∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여하는 드라이 아이의 치료에 사용하기 위한, P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염 및 히알루론산 또는 그 염으로서, 투여 제형이 점안제인 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염 및 히알루론산 또는 그 염에 대해서도 제공한다.

본 발명은 또한, 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과, 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 드라이 아이 치료제를 제조하기 위한, P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염의 용도로서, 드라이 아이 치료제의 제형이 안과용제인 용도에 대해서도 제공한다.

본 발명의 용도에서도, P2Y₂ 수용체 작동약은, 상기 본 화합물인 것이 바람직하다.

본 발명의 용도에서도, P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염에서도, P2Y₂ 수용체 작동약은 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산, 우리딘 5'-3인산, 아데노신 5'-3인산 또는 이들의 염인 것이 바람직하다.

본 발명의 용도에서도, 안과용제는 점안제 또는 안연고인 것이 바람직하다.

본 발명은 또한, 1%(w/v)∼5%(w/v)의 농도의 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염과 0.05%(w/v)∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 드라이 아이 치료용 점안제를 제조하기 위한 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염 및 히알루론산 또는 그 염의 용도에 대해서도 제공한다.

본 발명은 또한, 3%(w/v)의 농도의 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염과 0.1%(w/v)∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 드라이 아이 치료용 점안제를 제조하기 위한 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염 및 히알루론산 또는 그 염의 용도에 대해서도 제공한다.

후술하는 바와 같이, 본 치료제는 누액 분비를 현저히 촉진하고, 각막 상피 장해도 현저히 개선하기 때문에, 새로운 드라이 아이 치료제가 되는 것이 기대된다. 또한 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염을 이용한 드라이 아이의 치료 방법, 드라이 아이의 치료에 사용하기 위한 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염, 및 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염의, 드라이 아이 치료제를 제조하기 위한 용도에 대해서도 제공된다.

도 1은 피험약 점안 후의 누액 메니스커스의 면적값의 경시 변화를 도시하는 그래프이다.
도 2는 피험약 점안 전후의 각막의 플루오레세인 염색 스코어의 변화를 도시하는 그래프이다.

본 발명의 드라이 아이 치료제는, P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염을, 각각 치료 유효 농도로 조합한 점을 큰 특징으로 하는 것이다. 또한 본 발명에 의하면, P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 이용한 드라이 아이의 치료 방법, 드라이 아이 치료에 사용하기 위한 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염, 및 드라이 아이 치료제를 제조하기 위한 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염의 용도에 대해서도 제공된다.

본 발명에서의 「P2Y₂ 수용체 작동약」이란, P2Y₂ 수용체에 결합하고, 그 하류의 시그널 전달 경로를 활성화하는 화합물이면 특별히 한정되지 않는다. 또한, P2Y₂ 수용체 작동약은, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2), 157-160(2001) 등에 개시된 방법에 따라 용이하게 스크리닝할 수 있다.

본 발명에서의 P2Y₂ 수용체 작동약으로서는, 전술한 일반식 [I]로 표시되는 본 화합물 또는 그 염이 바람직하다. 여기서, 본 화합물에서, 할로겐 원자란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 또한 본 화합물에서, 알킬기는 그 탄소수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, 이소펜틸기, 이소헥실기, t-부틸기, 3,3-디메틸부틸기 등의 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기의 알킬기인 것이 바람직하다.

(a) 본 화합물의 바람직한 예로서는, 일반식 [I]로 표시되는 화합물에서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물을 들 수 있다.

(a1) X¹은

또는

을 나타내고;

(a2) X²는 산소 원자를 나타내며;

(a3) X³은

,

또는

을 나타내고;

(a4) A는

을 나타내며;

(a5) Y는 CO, CS 또는 CHSR⁶을 나타내고;

(a6) R³및 R⁶은 동일 또는 상이하며 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 나타내며;

(a7) n은 0∼4의 정수를 나타낸다.

(b) 본 화합물의 별도의 바람직한 예로서는, 일반식 [I]로 표시되는 화합물에서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물을 들 수 있다.

(b1) X¹은

을 나타내고;

(b2) X²는 산소 원자를 나타내며;

(b3) X³은

을 나타내고;

(b4) A는

을 나타내며;

(b5) R⁴및 R⁵은 동일 또는 상이하며 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 나타내고;

(b6) n은 1을 나타낸다.

(c) 본 화합물의 별도의 바람직한 예로서는, 일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물을 들 수 있다.

(c1) X¹은 히드록시기 또는 티올기를 나타내고;

(c2) X²은 산소 원자, -NH- 또는 -CR¹R²-을 나타내며;

(c3) X³은

,

또는

을 나타내고;

(a4) A는

또는

을 나타내며;

(c5) Y는 CO, CS 또는 CHSR⁶을 나타내고;

(c6) R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 동일 또는 상이하며 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 나타낸다.

본 화합물의 바람직한 구체예로서, 하기 화합물 또는 이들의 염을 들 수 있다.

·P¹,P³-비스(5'-우리딜)3인산[Up3U]

·P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산[디쿠아포솔]

·P¹-(우리딘 5')-P⁴-(2'-데옥시시티딘 5')4인산[Denufosol]

·P¹,P⁵-비스(5'-우리딜)5인산[Up5U]

·P¹,P⁶-비스(5'-우리딜)6인산[Up6U]

·P¹,P⁷-비스(5'-우리딜)7인산[Up7U]

·P¹,P⁴-비스(5'-아데노실)4인산[Ap4A]

·우리딘 5'-3인산[UTP]

·우리딘 5'-O-(3-티오3인산)[UTPγS]

·우리딘 5'-(β,γ-이미드)3인산[β, γ-이미드-UTP]

·우리딘 5'-(β,γ-메틸렌)3인산[β, γ-메틸렌-UTP]

·우리딘 5'-(β,γ-디플루오로메틸렌)3인산[β,γ-디플루오로메틸렌-UTP]

·(N)-메타노카르바 UTP

·L-α-트레오푸라노실 UTP[MRS-2488]

·5-브로모우리딘 5'-3인산[5-Br-UTP]

·5-에틸우리딘 5'-3인산[5-Ethyl-UTP]

·4-티오우리딘 5'-3인산[4-Thio-UTP]

·4-헥실티오우리딘 5'-3인산[4-헥실티오-UTP]

·아데노신 5'-3인산[ATP]

·아데노신 5'-O-(3-티오3인산)[ATPγS]

·아데노신 5'-(β,γ-이미드)3인산[β, γ-Imido-ATP]

·(N)-메타노카르바 ATP

·2-클로로아데노신 5'-3인산[2-클로로-ATP]

·8-브로모아데노신 5'-3인산[8-브로모-ATP]

본 발명에서의 P2Y₂ 수용체 작동약으로서 특별히 바람직한 것은, 디쿠아포솔, UTP, ATP 또는 이들의 염이다.

본 발명에서의 P2Y₂ 수용체 작동약으로서 가장 바람직한 것은, 디쿠아포솔 또는 그 염이다.

본 화합물은 유기 합성 화학 분야에서의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있지만, 예컨대 Nucleic acids research, 15(8), 3573-3580(1987), Bioorg. Med. Chem. Lett.11(2), 157-160(2001) 등에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있고, 또한 Sigma사 등에 의해 시판되고 있는 것을 이용할 수도 있다.

본 화합물 중에서도, 특히 디쿠아포솔 및 그 염에 대해서는, 일본 특허 공표 2001-510484호 공보에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, UTP의 나트륨염(카탈로그 번호: U6625), ATP의 나트륨염(카탈로그 번호: A7699), ATPγS의 리튬염(카탈로그 번호: A1388) 등은, Sigma사에서 시판되고 있다.

또한, 본 발명의 드라이 아이 치료제에 이용되는 히알루론산은, 하기 일반식 [II]로 표시되는 화합물이다.

[식중, m은 자연수를 나타낸다]

본 발명에서의 「히알루론산」으로서 바람직한 것은, 평균 분자량이 50만∼390만의 히알루론산이고, 더 바람직한 것은, 평균 분자량이 50만∼120만의 히알루론산이다.

본 화합물 또는 히알루론산의 염으로서는, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 철, 아연 등과의 금속염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.

본 화합물 또는 히알루론산의 염으로서는, 나트륨염이 바람직하다. 특히, 본 화합물이 디쿠아포솔인 경우에는, 하기 식으로 표시되는 디쿠아포솔의 4나트륨염(이하, 간단히 「디쿠아포솔나트륨」이라고도 함)이 바람직하다.

또한, 히알루론산의 나트륨염으로서는, 하기 일반식 [III]으로 표시되는 나트륨염(이하, 「히알루론산나트륨」이라고도 함)이 특히 바람직하다.

[식중, n은 자연수를 나타낸다]

또한, 본 화합물 히알루론산 또는 이들의 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.

본 화합물 또는 히알루론산에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 화합물 또는 히알루론산에 프로톤 호변이성이 존재하는 경우에는, 이 호변이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 화합물, 히알루론산 또는 이들의 염, 수화물 또는 용매화물에, 결정다형 및 결정다형군(결정다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정다형체 및 결정다형군(결정다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정다형군(결정다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태(또한 본 상태에서는 제제화된 상태도 포함함)에 의해, 결정형이 변화되는 경우의 각 단계에서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.

히알루론산 및 그 염은, 유기 합성 화학 분야에서의 통상의 방법에 따라 제조할 수도 있고, 일본 특허 공개 평1-115902호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 또한 본 발명의 히알루론산 및 이들의 염은 Sigma사 등에 의해 시판되고 있는 것을 이용할 수도 있고, 예컨대 히알루론산의 나트륨염(카탈로그 번호: H5388)이 Sigma사에서 시판되고 있다.

본 발명에서, 「치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 한다」란, 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약 및 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 배합 안과용제를 한번에 투여하는 것뿐만 아니라, 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약을 함유하는 안과용제와 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 안과용제를 따로따로 또한 연속적으로 투여하는 것도 의미한다.

본 발명에서 「치료 유효 농도」란, 안국소 투여한 경우에, 이 약물이 안국소에서 약리 작용을 발휘할 수 있는 농도인 것을 의미한다.

본 발명에서, P2Y₂ 수용체 작동약의 구체적인 「치료 유효 농도」는 P2Y₂ 수용체 작동약으로서 선택된 화합물의 종류, 본 치료제의 제형 등에 따라 상이하지만, 예컨대 P2Y₂ 수용체 작동약이 디쿠아포솔 또는 그 염인 경우의 치료 유효 농도는, 제형으로서 점안제를 선택한 경우에는 0.01%(w/v)∼20%(w/v), 바람직하게는 0.3%(w/v)∼10%(w/v), 보다 바람직하게는 1%(w/v)∼5%(w/v)이며, 제형으로서 안연고를 선택한 경우에는 0.01%(w/v)∼20%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/v)∼10%(w/w), 보다 바람직하게는 1%(w/v)∼5%(w/w), 더 바람직하게는 3%(w/w)이다. 또한, P2Y₂ 수용체 작동약이 UTP, ATP 또는 이들의 염인 경우의 치료 유효 농도는, 제형으로서 점안제를 선택한 경우에는 0.01%(w/v)∼30%(w/v), 바람직하게는 0.3%(w/v)∼20%(w/v), 보다 바람직하게는 1%(w/v)∼10%(w/v)이며, 제형으로서 안연고를 선택한 경우에는 0.1%(w/v)∼30%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/v)∼20%(w/w), 보다 바람직하게는 1%(w/v)∼10%(w/w)이다.

본 발명에서, 히알루론산 또는 그 염의 구체적인 「치료 유효 농도」는, 제형으로서 점안제를 선택한 경우에는 0.05%(w/v)∼5%(w/v), 바람직하게는 0.05%(w/v)∼1%(w/v), 보다 바람직하게는 0.05%(w/v)∼0.5%(w/v), 더 바람직하게는 0.1%(w/v)∼0.5%(w/v)이며, 제형으로서 안연고를 선택한 경우에는 0.05%(w/v)∼10%(w/w), 바람직하게는 0.05%(w/v)∼5%(w/w), 보다 바람직하게는 0.05%(w/v)∼1%(w/w), 더 바람직하게는 0.1%(w/v)∼0.5%(w/w)이다.

또한, 본 발명에서의 「디쿠아포솔 또는 그 염」, 「UTP 또는 그 염」「ATP 또는 그 염」 및 「히알루론산 또는 그 염」의 농도란, 디쿠아포솔, UTP, ATP 또는 히알루론산의 프리체의 농도일 수도 있고, 이들의 염의 농도일 수도 있다.

본 발명에서, 「드라이 아이」란, 「여러 가지 요인에 의한 누액 및 각결막 상피의 만성질환이며, 안불쾌감이나 시각 이상을 수반하는 질환」으로 정의된다. 본 발명에서의 드라이 아이는 건성 각결막염(KCS)이 포함되고, 또한 누액 분비 감소형 및 누액 증발 항진형 중 어느 유형의 드라이 아이도 포함된다.

누액 분비 감소형 드라이 아이는, 쇼그렌 증후군에 수반되는 드라이 아이와 비쇼그렌 증후군형의 드라이 아이로 분류된다. 비쇼그렌 증후군형의 드라이 아이로서는 선천성 무누선증, 유육종증(sarcoidosis), 골수이식에 의한 이식편 대 숙주병(GVHD: Graft Versus Host Disease) 등의 누선 질환에 수반하는 것; 안류 천포창, 스티븐 존슨 증후군, 트라코마 등을 원인으로 하는 누기 폐쇄에 수반하는 것; 당뇨병, 각막 굴절 교정 수술(LASIK: Laser(-assisted) in Situ Keratomileusis) 등을 원인으로 하는 반사 성분비의 저하에 수반하는 것 등을 들 수 있다.

또한, 누액 증발 항진형 드라이 아이는, meibom선 기능 부전, 안검염 등을 원인으로 하는 유층 감소에 수반하는 것; 안구 돌출, 토안 등을 원인으로 하는 눈깜박임(winking) 부전 또는 눈감음(eyelid closure) 부전에 수반하는 것; 콘택트렌즈 착용에 의한 누액 안정성의 저하에 수반하는 것; 배세포로부터의 뮤신(mucin) 분비 저하에 수반하는 것; VDT 작업에 수반하는 것 등을 들 수 있다.

본 발명에서 「드라이 아이 치료」란, 누액 분비 촉진 작용 등을 통해, 드라이 아이에 수반되는 모든 병적 증상 및/또는 소견을 개선하는 것으로 정의되고, 드라이 아이에 수반하는 안건조감, 안불쾌감, 안피로감, 둔중감, 수명감, 안통, 목혼(blurred vision)(침침한 눈) 등의 자각 증상의 개선을 의미할 뿐만 아니라, 드라이 아이에 수반되는 충혈, 각결막 상피 장해 등의 개선도 포함된다.

본 치료제는, P2Y₂ 수용체 작동약, 히알루론산 또는 그 염, 및 의약으로서 허용되는 첨가제를 혼합하고, 범용되어 있는 기술을 이용하여 배합 안과용제로서 제제화할 수도 있고, 또한 P2Y₂ 수용체 작동약 또는 히알루론산 또는 그 염에, 각각 의약으로서 허용되는 첨가제를 가하고, 범용되어 있는 기술을 이용하여 단독 안과용제로서 제제화할 수도 있다.

또한, 디쿠아포솔 또는 그 염만을 유효 성분으로 하는 점안제는, 일본 특허 공표 제2003-160491호 공보에 개시된 방법에 따라 조제할 수 있다. 또한 일본에서는, 0.3%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔나트튬만을 유효 성분으로서 함유하는「디쿠아스^{(등록상표)}점안액 3%」가 시판되고 있다. 또한 일본에서는 0.1%(w/v)의 농도의 히알루론산나트륨만을 유효 성분으로서 함유하는 「히아레인^{(등록상표)}점안액 0.1%」, 0.3%(w/v)의 농도의 히알루론산나트륨만을 유효 성분으로서 함유하는 「히아레인^{(등록상표)}미니 점안액 0.3%」 등의 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 점안제가 시판되고 있다.

본 발명에서, 본 치료제는 안국소에 투여한다. 본 치료제의 투여 형태로서는, 예컨대 점안 투여(안연고의 점입도 포함하는 것으로 함), 결막하 투여, 결막낭내 투여, 테논낭하 투여 등을 들 수 있지만, 점안 투여가 특히 바람직하다.

본 발명에서「안과용제」란, 안국소 투여에 이용되는 제형이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 점안제, 안연고, 주사제, 첩포제, 겔, 삽입제 등을 들 수 있고, 그 중에서도 점안제 또는 안연고가 바람직하다. 또한 이들은 이 분야에서 범용되고 있는 통상의 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 또한, 본 치료제는, 이들 제제 외에 안내 임플란트용 제제나 마이크로스페어 등의 DDS(드래그 딜리버리 시스템)화된 제제로 할 수도 있다.

점안제는 염화나트륨, 염화칼륨, 농글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨, 엡실론-아미노카프론산 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 스테아르산폴리옥실40, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 등의 계면활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 벤잘코늄염화물, 파라벤 등의 방부제 등으로부터 필요에 따라 선택하여 이용하여 조제할 수 있고, pH는 안과제제에 허용되는 범위 내에 있으면 좋지만, 통상 4∼8의 범위 내가 바람직하다.

안연고는 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 이용하여 조제할 수 있다.

주사제는 염화나트륨 등의 등장화제; 인산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 등의 계면활성제; 메틸셀룰로오스 등의 증점제 등으로부터 필요에 따라 선택하여 이용하여 조제할 수 있다.

삽입제는 생체 분해성 폴리머, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐폴리머, 폴리아크릴산 등의 생체 분해성 폴리머를 본 화합물과 함께 분쇄 혼합하고, 이 분말을 압축 성형하는 것에 의해, 조제할 수 있으며, 필요에 따라 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제 등을 이용할 수 있다.

안내 임플란트용 제제는, 생체 분해성 폴리머, 예컨대 폴리젖산, 폴리글리콜산, 젖산·글리콜산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 생체 분해성 폴리머를 이용하여 조제할 수 있다.

본 발명에서, 본 치료제의 용법은, 제형, 투여해야 하는 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절하게 바꿀 수 있지만, 예컨대 제형으로서 점안제 또는 안연고를 선택한 경우에는 하루 1∼10회, 바람직하게는 하루 2∼8회, 보다 바람직하게는 하루 4∼6회에 나눠 안국소에 투여할 수 있다. 또한 이 용법은, 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약 및 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 배합 안과용제의 용법을 의미하는 것뿐만 아니라, 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약을 함유하는 안과용제와, 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 안과용제를 따로따로 또한 연속적으로 투여하는 경우의 용법도 의미한다.

이하에, 약리 시험 및 제제예의 결과를 나타내지만, 이들의 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

실시예

[약리시험 1]

누액 저류량의 변화는 플루오레세인 용액에 의해 염색된 누액 메니스커스의 면적값을 측정함으로써 평가할 수 있다(Exp. Eye. Res., 78(3), 399-407(2004)). 그래서, Murakami 등의 방법(Ophthalmic Res., 34, 371-374(2002))에 준하여, 정상 웅성 백색 토끼를 이용하여, P2Y₂ 수용체 작동약인 디쿠아포솔나트륨 및 히알루론산나트륨 연속 점안 후의, 누액 메니스커스의 면적값의 경시 변화를 평가하였다.

(약물 조제 방법)

디쿠아포솔나트륨 30 ㎎을 인산 완충액에 용해시키고, 염화칼륨, 염화나트륨, 벤잘코늄 염화물 및 pH 조절제를 첨가함으로써, 등장이면서 중성의 수용액 1 mL를 조제하고, 이것을 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액으로서 본 시험에 이용하였다. 또한 인공 누액으로서는 산텐세이야쿠 가부시키가이샤 제조의 「소프트 산티아」, 0.1% 히알루론산나트륨 점안액으로서는 산텐세이야쿠 가부시키가이샤 제조의 「히아레인^{(등록상표)} 점안액 0.1%」를 각각 이용하였다.

(시험 방법 및 약물 투여 방법)

정상 웅성 백색 토끼(총 20마리 40안)의 하안검 누액 메니스커스상에 0.1% 플루오레세인 용액 3 μL를 점안하고, 안검에 저류한 플루오레세인에 염색된 누액 메니스커스를 사진 촬영하였다. 사진 화상중의 염색된 누액 메니스커스 부분의 면적을 화상 해석 소프트로써 산출하고, 이것을 이전값으로 하였다. 다음에 인공 누액, 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액 및 0.1% 히알루론산 점안액을 이하와 같이 투여하였다.

·인공 누액 단독 투여군: 인공 누액(50 μL)을 1회 점안(1군 4마리 8안),

·디쿠아포솔 단독 투여군: 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액(50 μL)을 1회 점안(1군 4마리 8안),

·히알루론산 단독 투여군: 0.1% 히알루론산나트륨 점안액(50 μL)을 1회 점안(1군 4마리 8안),

·디쿠아포솔/인공 누액 병용 투여군: 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액(50 μL)을 점안한 5분 후에, 인공 누액(50 μL)을 점안(1군 4마리 8안),

*·디쿠아포솔/히알루론산 병용 투여군: 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액(50 μL)을 점안한 5분 후에, 0.1% 히알루론산나트륨 점안액(50 μL)을 점안(1군 4마리 8안).

인공 누액 단독 투여군, 디쿠아포솔 단독 투여군, 및 히알루론산 단독 투여군에 대해서는, 점안 10분 및 35분 후에, 0.1% 플루오레세인 용액 3 μL를 하안검 누액 메니스커스상에 점안하고, 안검에 저류한 플루오레세인에 염색된 누액 메니스커스를 사진 촬영하였다. 한편, 디쿠아포솔/인공 누액 병용 투여군, 및 디쿠아포솔/히알루론산 병용 투여군에 대해서는, 1제째의 점안으로부터 10분 및 35분 후에, 상기 단독 투여군과 같은 조작을 행하였다.

(평가 방법)

약물 점안 전후의 누액 메니스커스 면적의 변화를 「Δ누액 메니스커스 면적값」으로서 산출하였다. 도 1에, 각 측정값에서의 Δ 누액 메니스커스 면적값을 나타낸다. 각 값은 8예의 평균값 ±표준 오차이다.

(결과)

디쿠아포솔 단독 투여군에서는, 점안 10분 후 및 35분 후 중 어디에서나 누액 메니스커스 면적값의 상승이 확인되었지만, 히알루론산 단독 투여군에서는, 점안 10분 후에 약간의 상승이 확인될 뿐이고, 점안 35분 후에는 누액 메니스커스 면적값의 상승은 확인할 수 없었다. 한편, 디쿠아포솔/히알루론산 병용 투여군에 대해서는, 점안 10 및 35분 후(즉, 2제째의 점안 5분 후 및 30분 후) 중 어디에서나, 상기 디쿠아포솔 단독 투여군 또는 히알루론산 단독 투여군을 능가하는 누액 메니스커스 면적값의 상승이 확인되었다. 또한 디쿠아포솔/인공 누액 병용 투여군에 대해서는, 디쿠아포솔 단독 투여군과 거의 동등한 누액 메니스커스 면적값의 상승밖에 확인되지 않았다.

(고찰)

배경기술의 항에서도 진술한 바와 같이, 히알루론산은 누액 분비 촉진 작용을 갖고 있지 않고, 실제 0.1% 히알루론산 점안액은 점안 35분 후에서는 전혀 누액 메니스커스 면적값을 상승시키지 않았다. 그럼에도 불구하고, 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액과 0.1% 히알루론산나트륨 점안액을 병용 투여한 경우에는, 놀랍게도, 1제째의 점안 10분 후부터 35분 후에 걸쳐, 각 점안액을 단독 투여한 경우를 훨씬 능가하는 누액 메니스커스 면적값의 상승이 확인되었다. 즉, 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액과 0.1% 히알루론산나트륨 점안액을 조합하여 투여함으로써, 각 점안액의 단독 투여로 얻어지는 효과의 총합을 훨씬 능가하는 현저한 누액 분비의 촉진이 확인되는 것으로 생각된다. 이상의 것부터, 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여함으로써, 현저한 누액 분비촉진 작용이 얻어지는 것이 시사되었다.

[약리 시험 2]

래트 안와 외누선 적출 모델은, 드라이 아이를 원인으로 하는 각막 상피 장해의 치료 효과를 평가하는 모델로서 범용되고 있고, 또한 P2Y₂ 수용체 작동약의 치료 효과를 평가하는 모델로서도 이용되고 있다(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96-100(2001)). 이 모델에 송풍 부가를 부여한 드라이 아이 모델을 이용하여, 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여함으로써 각막 상피 장해의 개선 효과가 얻어지는지의 여부를 검토하였다.

(드라이 아이 모델의 제작 방법)

웅성 SD 래트를 이용하여, Fujihara 등의 방법(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96-100(2001))에 준하여 래트 안와 외누선 적출 모델을 제작하였다. 즉, 솜노펜틸을 투여하여 전신 마취를 실시한 후, 안와 외누선을 적출하고, 또한 송풍 부가(8주간)를 부여하여 각막 상피 장해를 유발하였다.

(약물 조제 방법)

상기 약리시험 1과 마찬가지로 하여, 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액을 조제하였다. 또한, 인공 누액으로서는 산텐세이야쿠 가부시키가이샤 제조의 「소프트 산티아」, 0.1% 히알루론산나트륨 점안액으로서는 산텐세이야쿠 가부시키가이샤 제조의 「히아레인(등록상표) 점안액 0.1%」를 각각 이용하였다.

(시험 방법 및 약물 투여 방법)

상기 각막 상피 장해를 유발한 래트에 대하여, 인공 누액, 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액 및 0.1% 히알루론산 점안액을 이하와 같이 투여하였다.

·인공 누액 단독 투여군: 인공 누액(5 μL)을 양 눈에 하루 6회, 6주간 점안(1군 4마리 8안),

·히알루론산 단독 투여군: 0.1% 히알루론산나트륨 점안액(5 μL)을 양 눈에 하루 6회, 6주간 점안(1군 4마리 8안),

·디쿠아포솔 단독 투여군: 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액(5 μL)을 양 눈에 하루 6회, 6주간 점안(1군 4마리 8안),

·인공 누액/히알루론산 병용 투여군: 인공 누액 및 0.1% 히알루론산나트륨 점안액(각 5 μL)을 양 눈에 하루 6회, 6주간 점안(1군 3마리 6안),

*·디쿠아포솔/히알루론산 병용 투여군: 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액 및 0.1% 히알루론산나트륨 점안액을 양 눈에 하루 6회, 6주간 점안(1군 4마리 8안).

또한, 상기 각막 상피 장해를 유발한 래트 중, 6주간 무점안이었던 것은 무점안군으로 하였다(1군 4마리 8안).

점안 시작 6주 후, 각막의 장해 부분을 플루오레세인으로 염색하고, 무라카미 등의 방법(새로운 안과, 21(1), 87-90(2004))에 따라, 각막 상피 장해를 판정하였다. 즉, 각막의 상부, 중간부 및 하부 각각에 대해서, 플루오레세인에 의한 염색의 정도를 하기 기준에 따라 스코어 판정하고, 이들 스코어 합계의 평균값을 산출하였다. 또한 0, 1, 2 및 3의 각 스코어 사이에 중간값으로서 0.5를 마련하였다.

(판정 기준)

0: 염색되어 있지 않다,

1: 염색이 흐리고, 각 점형의 염색 부분은 떨어져 있다,

2: 염색이 중간 정도이고, 점형의 염색 부분의 일부가 인접해 있다,

3: 염색이 진하고, 각 점형의 염색 부분은 인접해 있다.

(결과)

산출된 각 군의 플루오레세인 염색 스코어를 그래프화한 것을 도 2에 도시한다. 또한, 스코어는 각 6 또는 8예의 평균값 ±표준 오차이다.

도 2로부터 명백한 바와 같이, 히알루론산 단독 투여군 및 디쿠아포솔 단독 투여군에서는, 플루오레세인 염색 스코어가 개선되는 경향은 확인되었지만, 통계적으로 유의하다고 할 수 있는 정도의 플루오레세인 염색 스코어의 개선은 확인되지 않았다. 한편 디쿠아포솔/히알루론산 병용 투여군에서는, 현저한 플루오레세인 염색 스코어의 개선이 확인되고, 본 개선 효과는 통계적으로 유의[p<0.05, Tukey의 다군 검정(무점안군과의 비교)]한 것이었다.

(고찰)

이상의 것으로부터 명백한 바와 같이, 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액과 0.1% 히알루론산나트륨 점안액을 조합하여 투여함으로써, 각 점안액의 단독 투여에서는 치료할 수 없는 중증인 각막 상피 장해를 개선할 수 있는 것이 나타났다. 즉, 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여함으로써, 중증인 각막 상피 장해를 수반하는 드라이 아이에 대하여 우수한 치료 효과를 기대할 수 있다.

[약리 시험 3]

치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과 첨가제로서 이용되는 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 경우에, 누액 메니스커스 면적값의 상승이 확인되는지의 여부를 검토하기 위해, 약리시험 1과 같은 방법으로, 3% 디쿠아포솔나트륨 및 0.002% 히알루론산나트륨 연속 점안 후의 누액 메니스커스의 면적값의 경시 변화를 평가하였다.

(약물 조제 방법)

상기 약리 시험 1과 마찬가지로 하여, 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액을 조제하였다. 0.002% 히알루론산나트륨 점안액은, 산텐세이야쿠 가부시키가이샤 제조의 「히아레인^{(등록상표)}점안액 0.3%」을 생리 식염액으로 희석하여 조제하였다.

(시험 방법 및 약물 투여 방법)

약리시험 1과 같은 방법으로, 정상 웅성 백색 토끼(총 12마리 24안)에 대해서, 약물 점안 전의 누액 메니스커스의 사진 촬영을 행하였다. 다음에 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액 및 0.002% 히알루론산 점안액을 이하와 같이 투여하고, 그 35분 후에, 재차 누액 메니스커스의 사진 촬영을 행하였다.

·히알루론산 단독 투여군: 0.002% 히알루론산나트륨 점안액(50 μL)을 1회 점안(1군 4마리 8안),

·디쿠아포솔/히알루론산 병용 투여군: 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액(50 μL)을 점안한 5분 후에 0.002% 히알루론산나트륨 점안액(50 μL)을 점안(1군 4마리 8안).

(결과)

약물 점안 전후의 누액 메니스커스 면적의 변화를 「Δ 누액 메니스커스 면적값」으로서 산출하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

(고찰)

표 1로부터 명백한 바와 같이, 디쿠아포솔/히알루론산 병용 투여군에서는, 히알루론산 단독 병용 투여군을 능가하는 누액 메니스커스 면적값의 상승은 확인되었지만, 동 작용은 디쿠아포솔 단독 투여군과 동등 또는 그것에 뒤떨어지는 것이었다. 즉, 0.002% 히알루론산나트륨 점안액은 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액의 누액 분비 작용을 전혀 촉진하지 않는 것으로 나타났다.

이상의 것으로부터, 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여하는 경우에는, 현저한 누액 분비 촉진 작용이 얻어지는 한편(약리 시험 1 참조), 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과 첨가물로서 사용되는 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여한 경우에는, 동 작용은 확인되지 않는 것으로 나타났다.

[약리시험 4]

약리시험 1과 같은 방법으로, 3% 디쿠아포솔나트륨 및 0.3% 히알루론산나트륨 연속 점안 후의 누액 메니스커스의 면적값의 경시 변화를 평가하였다.

(약물 조제 방법)

상기 약리시험 1과 마찬가지로 하여, 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액을 조제하였다. 또한, 0.3% 히알루론산나트륨 점안액으로서는, 산텐세이야쿠 가부시키가이샤 제조의 「히아레인^{(등록상표)}점안액 0.3%」를 이용하였다.

(시험방법 및 약물 투여 방법)

약리시험 1과 같은 방법으로, 정상 웅성 백색 토끼(총 9마리 18안)에 대해서, 약물 점안 전의 누액 메니스커스의 사진 촬영을 행하였다. 다음에 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액 및 0.3% 히알루론산 점안액을 이하와 같이 투여하고, 그 35분 후에, 재차 누액 메니스커스의 사진 촬영을 행하였다.

·디쿠아포솔 단독 투여군: 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액(50 μL)을 1회 점안(1군 3마리 6안),

·히알루론산 단독 투여군: 0.3% 히알루론산나트륨 점안액(50 μL)을 1회 점안(1군 3마리 6안),

·디쿠아포솔/히알루론산 병용 투여군: 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액(50 μL)을 점안한 5분 후에, 0.3% 히알루론산나트륨 점안액(50 μL)을 점안(1군 3마리 6안).

(결과)

약물 점안 전후의 누액 메니스커스 면적의 변화를 「Δ 누액 메니스커스 면적값」으로서 산출하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

(고찰)

표 2로부터 명백한 바와 같이, 디쿠아포솔/히알루론산 병용 투여군에서는, 히알루론산 단독 투여군 또는 디쿠아포솔 단독 투여군에서 확인되는 「Δ 누액 메니스커스 면적값」의 총합을 훨씬 능가하는 효과가 확인되었다. 즉, 0.3% 히알루론산나트륨 점안액은 0.1% 히알루론산나트륨 점안액과 마찬가지로, 3% 디쿠아포솔나트륨 점안액의 누액 분비 작용을 현저히 촉진하는 것이 명백해졌다.

이상의 것으로부터, 치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합하여 투여하는 경우에는, 현저한 누액 분비 촉진 작용이 얻어지는 것이 재확인되었다.

[제제예]

제제예를 들어 본 발명의 약제를 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제제예에만 한정되는 것이 아니다.

(처방예 1; 점안제(디쿠아포솔나트륨 농도: 3%(w/v), 히알루론산나트륨 농도: 0.1%(w/v))

100 ml 중

디쿠아포솔나트륨 3.0 g

히알루론산나트륨 0.1 g

염화나트륨 0.9 g

인산수소나트륨 수화물 적량

멸균 정제수 적량

멸균 정제수에 디쿠아포솔나트륨, 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 가하고, 이들을 충분히 혼합하여 점안액을 조제한다. 디쿠아포솔나트륨 및 히알루론산나트륨의 첨가량을 바꾸는 것에 의해, 디쿠아포솔나트륨의 농도가 0.5%(w/v), 1%(w/v) 또는 5%(w/v)이며, 히알루론산나트륨의 농도가 0.3%(w/v) 또는 0.5%(w/v)인 점안제를 조제할 수 있다.

(처방예 2; 안연고(디쿠아포솔나트륨 농도: 3%(w/w), 히알루론산나트륨 농도: 0.1%(w/w))

100 g 중

디쿠아포솔나트륨 3.0 g

히알루론산나트륨 0.1 ㎎

유동 파라핀 10 ㎎

백색 바셀린 적량

균일하게 용융된 백색 바셀린 및 유동 파라핀에, 디쿠아포솔나트륨 및 히알루론산나트륨을 가하고, 이들을 충분히 혼합하고 나중에 서서히 냉각함으로써 안연고를 조제한다. 디쿠아포솔나트륨 및 히알루론산나트륨의 첨가량을 바꾸는 것에 의해, 디쿠아포솔나트륨의 농도가 0.5%(w/v), 1%(w/v) 또는 5%(w/v)이며, 히알루론산나트륨의 농도가 0.3%(w/v) 또는 0.5%(w/v)인 안연고를 조제할 수 있다.

치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과, 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료제로서, 제형이 안과용제인 드라이 아이 치료제는, 누액 분비를 현저히 촉진하고, 각막 상피 장해도 현저히 개선하기 때문에, 새로운 드라이 아이 치료제가 되는 것이 기대된다.

Claims

치료 유효 농도의 P2Y₂ 수용체 작동약과 치료 유효 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료제로서, 제형이 안과용제인 드라이 아이 치료제.
제1항에 있어서, P2Y₂ 수용체 작동약이, 하기 일반식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그 염인 드라이 아이 치료제.

[식중, X¹은 히드록시기, 티올기,

또는

을 나타내고;
X²는 산소 원자, -NH- 또는 -CR¹R²-을 나타내며;
X³은

,

또는

을 나타내고;
A는

또는

을 나타내며;
Y는 CO, CS 또는 CHSR⁶을 나타내고;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 동일 또는 상이하며 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 나타내며;
n은 0∼4의 정수를 나타낸다.]
제1항에 있어서, P2Y₂ 수용체 작동약이 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산, 우리딘 5'-3인산, 아데노신 5'-3인산 또는 이들의 염인 드라이 아이 치료제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 안과용제가 점안제 또는 안연고인 드라이 아이 치료제.
1∼5%(w/v)의 농도의 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염과 0.05∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료용 점안제.
3%(w/v)의 농도의 P¹,P⁴-비스(5'-우리딜)4인산 또는 그 염과 0.1∼0.5%(w/v)의 농도의 히알루론산 또는 그 염을 조합한 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료용 점안제.