ES2569246T3 - Diquafosol y ácido hialurónico o sales de los mismos para el tratamiento del ojo seco - Google Patents

Diquafosol y ácido hialurónico o sales de los mismos para el tratamiento del ojo seco Download PDF

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Abstract

Una solución oftálmica para uso en el tratamiento del ojo seco, caracterizada por comprender una combinación de P1,P4-bis(5'-uridil)tetrafosfato o una sal del mismo en una concentración de 1 a 5% (p/v) y ácido hialurónico o una sal del mismo en una concentración de 0,05 a 0,5% (p/v).

Description

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DESCRIPCION
Diquafosol y acido hialuronico o sales de los mismos para el tratamiento del ojo seco Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un agente para el tratamiento del ojo seco caracterizado por comprender una combinacion de un agonista del receptor P2Y2, P1,P4-bis(5'-uridil)tetrafosfato (diquafosol), en una concentracion terapeuticamente eficaz de 1 a 5% (p/v) y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz de 0,05 a 5% (p/v), en donde la forma de dosificacion es un agente oftalmico. La presente invencion tambien se refiere a un agonista del receptor P2Y2, P1,P4-bis(5'-uridil)tetrafosfato (diquafosol), y acido hialuronico o una sal del mismo para uso en el tratamiento del ojo seco. La presente invencion tambien se refiere al uso del agonista del receptor P2Y2, P1,P4-bis(5'-uridil)tetrafosfato (diquafosol) y acido hialuronico o una sal del mismo para fabricar un agente para el tratamiento del ojo seco.
Antecedentes de la tecnica
El ojo seco es una enfermedad que se inicia con niveles desagradables de smtomas de sequedad de ojos y una sensacion incomoda en los ojos, e impide en gran medida que las personas realicen sus actividades diarias cuando la enfermedad empeora. El numero de pacientes de ojo seco esta aumentado anualmente en asociacion con la llegada de una sociedad que envejece y el aumento en trabajos con VDT (terminales de pantallas de video) con ordenadores personales. Se cree que el numero estimado de pacientes de ojo seco es mayor que o igual a 10.000.000 en Estados Unidos y mayor que o igual a 8.000.000 en Japon.
Aunque las condiciones clmicas del ojo seco no estan elucidadas completamente, se considera que la disminucion en el volumen de lagrima en la cornea y la conjuntiva, que es causada por la disminucion de la secrecion de lagrima, la aceleracion de la evaporacion de la lagrima y similares, es la principal patogenesis del ojo seco. Esto es, la sequedad de la cornea y la conjuntiva asociada con la disminucion en el volumen de la lagrima induce smtomas y/o observaciones patologicos que incluyen una incomodidad ocular, una sensacion de sequedad de los ojos, una sensacion de fatiga de los ojos, hiperemia y trastornos epiteliales queratoconjuntivales. Si estos smtomas y/o observaciones progresan, aparece en ultima instancia una anormalidad en la vision. Por lo tanto, es muy importante tratar el ojo seco apropiadamente en una fase temprana.
Se cree que el aspecto mas deseado para los metodos de tratamiento para el ojo seco es promover la secrecion de lagrima en un paciente de ojo seco. Sin embargo, no se conoce ningun agente para el tratamiento del ojo seco que tenga tal actividad. Entonces, en el tratamiento convencional del ojo seco, se selecciona generalmente la administracion de una solucion oftalmica de lagrima artificial, la supresion de la excrecion de lagrima con un tapon lacrimal o similares.
Como agente para el tratamiento del ojo seco, se ha usado generalmente una solucion oftalmica que contiene acido hialuronico. Aunque el acido hialuronico no tiene una accion de promocion de la secrecion de lagrima, se describe en Cornea, 12(5), 433-436 (1993) (NPL 1) que, cuando el acido hialuronico retiene multiples moleculas de agua de la misma, el acido hialuronico puede exhibir una excelente propiedad de retencion de agua. Aunque hay varias teonas sobre el mecanismo de accion de una solucion oftalmica que contiene acido hialuronico para el tratamiento del ojo seco, se cree que la propiedad de retencion de agua del acido hialuronico puede mitigar el secado de la cornea y la conjuntiva.
Por otra parte, un receptor P2Y2 es uno de los subtipos de un receptor P2Y que es un receptor de purina y se cree que esta profundamente implicado en la regulacion de la secrecion de un ion cloruro o similar. Se considera que un ligando para un receptor P2Y es un nucleotido en un cuerpo vivo, y se describe en Current Medicinal Chemistry, 13(3), 289-312 (2006) (NPL 2) que nucleotidos tipificados por uridina-5'-trifosfato (UTP), adenosina-5'-trifosfato (ATP) y derivados de los mismos, dinucleotidos tipificados por P1,P4-bis-(5'-uridil)tetrafosfato (llamado tambien “diquafosol” o “INS-365”) y similares pueden actuar como agonistas para un receptor de P2Y2.
En los ultimos anos, se encontro que estos agonistas del receptor P2Y2 tienen una accion de promocion de la secrecion de lagrima, y estos agonistas del receptor P2Y2 estan atrayendo la atencion como nuevos agentes para el tratamiento del ojo seco. Por ejemplo, Current Eye Research, 21(4), 782-787 (2000) (NPL 3) describe que UTP y ATP pueden promover la secrecion de lagrima en conejos, y por lo tanto se sugiere que la secrecion de lagrima puede ser promovida estimulando un receptor de P2Y2. En Cornea, 23(8), 784-792 (2004) (NPL 4), se reporta que una solucion oftalmica que contiene diquafosol promovio la secrecion de lagrima y alivio trastornos epiteliales queratoconjuntivales en ensayos clmicos.
Sin embargo, hay aun algunos pacientes de ojo seco grave que no pueden ser tratados satisfactoriamente con los agentes para el tratamiento del ojo seco mencionados anteriormente, y por lo tanto se ha demandado el desarrollo de un agente para el tratamiento del ojo seco que tenga una accion de promocion de la secrecion de lagrima mas potente.
En la publicacion de patente nacional japonesa N° 2001-504858 (PTL 1), se sugiere que se puede anadir acido
hialuronico como aditivo a un promotor de la secrecion de lagrima que contiene un compuesto capaz de activar un receptor de purina (receptor P2Y2). Sin embargo, como se menciona en el Dictionary of pharmaceutical additives, 220 (2007) (NPL 5), la cantidad mas grande de acido hialuronico que se puede usar como aditivo en un agente oftalmico es 0,2 mg/g (0,02% (p/p)), y no se describe ni sugiere que una concentracion terapeuticamente eficaz (no 5 menor que 0,1% (p/v) en terminos de la concentracion en una solucion oftalmica) de acido hialuronico y un agonista del receptor P2Y2 se administren en combinacion.
En este contexto, el documento US 2008/0009463 describe P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato (diquafosol) en
concentraciones de 0,5%, 5,0% y 8,5% para el tratamiento del ojo seco. La solucion topica que contiene diquafosol puede contener vehffculos oftalmicos que incluyen, entre otros, hialuronato de sodio.
10 Ademas, el documento Yokoi (Yokoi, N.; Medical Treatment in Ophtalmology - Trends 2008, Dry Eye; Journal of the
Eye, 25(3); 2008; pp. 291-296) describe diquafosol (IN365) al 2% para el tratamiento del ojo seco. Ademas, dicho documento sugiere usar diquafosol con otra solucion oftalmica para el tratamiento del ojo seco, tal como acido hialuronico.
Como se indico anteriormente, no se encuentra claramente que efecto se puede conseguir cuando un agonista del 15 receptor P2Y2, diquafosol, y una concentracion terapeuticamente eficaz de acido hialuronico se usan en
combinacion.
Lista de citaciones
Bibliograffa de patentes
PTL 1: Publicacion de patente nacional japonesa N° 2001-504858;
20 PTL 2: documento US 2008/0009463 Bibliograffa no de patentes NPL 1: Cornea, 12(5), 433-436 (1993)
NPL 2: Current Medicinal Chemistry, 13(3), 289-312 (2006)
NPL 3: Current Eye Research, 21(4), 782-787 (2000)
25 NPL 4: Cornea, 23(8), 784-792 (2004)
NPL 5: Dictionary of pharmaceutical additives, 220 (2007);
NPL 6: Journal of the eye, 291-296 (2008)
Compendio de la invencion Problema tecnico
30 Por tanto, la busqueda de una composicion mejorada para el tratamiento del ojo seco que tenga una accion de promocion de la secrecion de lagrima mas potente es un problema interesante.
Solucion al problema
Los presentes inventores han hecho estudios intensivos y extensivos con el fin de buscar una composicion mejorada para el tratamiento del ojo seco. Como resultado, se encontro que, cuando un agonista del receptor P2Y2, P1,P4- 35 di(uridina-5')tetrafosfato (diquafosol), y una concentracion terapeuticamente eficaz (0,1% y 0,3%) de acido hialuronico o una sal del mismo se administraron en combinacion a los ojos de conejos normales, se observo una notable promocion de la secrecion de lagrima en los conejos. Este hallazgo condujo a la presente invencion. Ademas, cuando un agonista del receptor P2Y2, P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato (diquafosol), y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz se administraron en combinacion a los ojos, se 40 observo un significativo efecto de mejona sobre trastornos epiteliales corneales en modelos de ojo seco.
Al mismo tiempo, cuando un agonista del receptor P2Y2, P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato (diquafosol), y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion empleada para la adicion como un aditivo (0,002%) se administraron en combinacion a los ojos, la accion de promocion de la secrecion de lagrima mencionada anteriormente no se observo. Haciendo referencia a este resultado, la consecucion del efecto mencionado 45 anteriormente es un resultado maravilloso.
Esto es, la presente invencion proporciona un agente para el tratamiento del ojo seco (denominado tambien “presente agente de tratamiento” en lo sucesivo) caracterizado por comprender una combinacion de un agonista del receptor P2Y2, P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato (diquafosol), en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz, en donde la forma de dosificacion es
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un agente oftalmico.
El agonista del receptor P2Y2 en el agente para el tratamiento del ojo seco segun la presente invencion es preferiblemente P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato (denominado tambien “diquafosol”, en lo sucesivo) o una sal del mismo.
La forma de dosificacion del agente para el tratamiento del ojo seco segun la presente invencion es preferiblemente una solucion oftalmica o una pomada oftalmica.
La presente invencion tambien proporciona una solucion oftalmica para tratar el ojo seco, caracterizada por comprender una combinacion de diquafosol o una sal del mismo en una concentracion de 1 a 5% (p/v) y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion de 0,05 a 0,5% (p/v).
La presente invencion proporciona ademas una solucion oftalmica para tratar el ojo seco, caracterizada por comprender una combinacion de diquafosol o una sal del mismo en una concentracion de 3% (p/v) y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion de 0,1 a 0,5% (p/v).
La presente invencion proporciona tambien ademas un metodo para tratar el ojo seco, que comprende administrar diquafosol en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz en combinacion a un paciente necesitado de ello, en donde la forma de dosificacion es un agente oftalmico.
El agente oftalmico es preferiblemente una solucion oftalmica o una pomada oftalmica.
La presente invencion tambien proporciona diquafosol y acido hialuronico o una sal del mismo para uso en el tratamiento del ojo seco administrando el agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz en combinacion, en donde la forma de dosificacion es un agente oftalmico.
Tambien, en el diquafosol y el acido hialuronico o una sal del mismo segun la presente invencion, el agente oftalmico es preferiblemente una solucion oftalmica o una pomada oftalmica.
La presente invencion proporciona tambien P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato o una sal del mismo y acido hialuronico o una sal del mismo para uso en el tratamiento del ojo seco administrando P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato o una sal del mismo en una concentracion de 1 a 5% (p/v) y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion de 0,05 a 0,5% (p/v) en combinacion, en donde la forma de dosificacion es una solucion oftalmica.
La presente invencion proporciona tambien P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato o una sal del mismo y acido hialuronico o una sal del mismo para uso en el tratamiento del ojo seco administrando P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato o una sal del mismo en una concentracion de 3% (p/v) y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion de 0,1 a 0,5% (p/v) en combinacion, en donde la forma de dosificacion es una solucion oftalmica.
La presente descripcion proporciona tambien el uso de diquafosol y acido hialuronico o una sal del mismo para la produccion de un agente para el tratamiento del ojo seco que comprende diquafosol en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz, en donde el agente para el tratamiento del ojo seco tiene una forma de dosificacion de un agente oftalmico.
Tambien, en el uso segun la presente invencion, el agente oftalmico es preferiblemente una solucion oftalmica o una pomada oftalmica.
La presente invencion tambien proporciona el uso de P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato o una sal del mismo y acido hialuronico o una sal del mismo para fabricar un agente para el tratamiento del ojo seco que comprende P1,P4- di(uridina-5')tetrafosfato o una sal del mismo en una concentracion de 1 a 5% (p/v) y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion de 0,05 a 0,5% (p/v).
La presente invencion tambien proporciona el uso de P1,P4-di(uridina-5')tetrafosfato o una sal del mismo y acido hialuronico o una sal del mismo para fabricar un agente para el tratamiento del ojo seco que comprende P1,P4- di(uridina-5')tetrafosfato o una sal del mismo en una concentracion de 3% (p/v) y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion de 0,1 a 0,5% (p/v).
Efectos ventajosos de la invencion
Como se menciona mas adelante, el presente agente de tratamiento puede promover la secrecion de lagrima notablemente y puede mejorar trastornos epiteliales corneales notablemente, y por lo tanto se espera que sea un nuevo agente para el tratamiento del ojo seco. Ademas, se proporcionan diquafosol y acido hialuronico o una sal del mismo para uso en el tratamiento del ojo seco, y el uso de diquafosol y acido hialuronico o una sal del mismo para fabricar un agente para el tratamiento del ojo seco.
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Breve descripcion de los dibujos
La Fig.1 es un grafico que ilustra el transcurso de tiempo de un cambio en el valor del area del menisco lacrimal despues de la administration de los farmacos de ensayo a los ojos.
La Fig. 2 es un grafico que ilustra un cambio en las puntuaciones de la tincion con fluorescema de la cornea antes y despues de la administracion de los farmacos de ensayo a los ojos.
Descripcion de realizaciones
El agente para el tratamiento del ojo seco segun la presente invention se caracteriza en gran medida por comprender una combination de una concentration terapeuticamente eficaz de diquafosol y una concentration terapeuticamente eficaz de acido hialuronico o una sal del mismo. Segun la presente invencion, se proporcionan tambien diquafosol y acido hialuronico o una sal del mismo para uso en el tratamiento del ojo seco, y el uso de diquafosol y acido hialuronico o una sal del mismo para fabricar un agente para el tratamiento del ojo seco.
El compuesto reivindicado ahora es:
imagen1
P1,P4-bis(5’-uridil)tetrafosfato (Diquafosol)
Un compuesto que es particularmente preferido como agonista del receptor P2Y2 segun la presente invencion es diquafosol o una sal del mismo.
Un compuesto que es el mas preferido como agonista del receptor P2Y2 segun la presente invencion es diquafosol o una sal del mismo.
El presente compuesto puede ser producido de acuerdo con metodos convencionales que han sido empleados en el campo de la qmmica organica sintetica, tales como los metodos descritos en Nucleic acids research, 15(8), 35733580 (1987) y Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2), 157-160 (2001). Alternativamente, se pueden usar como el presente compuesto compuestos disponibles en el mercado, tales como productos fabricados y vendidos por Sigma.
Entre los ejemplos de los presentes compuestos, particularmente el diquafosol y una sal del mismo pueden ser producidos por el metodo descrito en la publication de patente nacional japonesa N° 2001-510484. Estan disponibles en el mercado en Sigma una sal de sodio de UTP (N° de catalogo: U6625), una sal de sodio de ATP (N° de catalogo: A7699), una sal de litio de ATPyS (N° de catalogo: A1388) y similares.
El acido hialuronico a ser usado en el agente para el tratamiento del ojo seco segun la presente invencion es un compuesto representado por la siguiente formula general [II]:
[Formula qmmica 47]
imagen2
[en donde m representa un numero natural].
El “acido hialuronico” a ser usado en la presente invention es preferiblemente acido hialuronico que tiene un peso 5 molecular medio de 500.000 a 3.900.000, mas preferiblemente acido hialuronico que tiene un peso molecular medio de 500.000 a 1.200.000.
La sal del presente compuesto o acido hialuronico no esta limitada particularmente, siempre y cuando la sal sea una sal farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de la sal incluyen: sales con acidos inorganicos tales como acido clorddrico, acido bromddrico, acido yodddrico, acido dtrico, acido sulfurico y acido fosforico; sales con acidos 10 organicos tales como acido acetico, acido fumarico, acido maleico, acido succrnico, acido dtrico, acido tartarico, acido ad^pico, acido gluconico, acido glucoheptonico, acido glucuronico, acido tereftalico, acido metanosulfonico, acido lactico, acido hipurico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido isetionico, acido lactobionico, acido oleico, acido pamoico, acido poligalacturonico, acido estearico, acido tanico, acido trifluorometanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, ester laurflico del acido sulfurico, sulfato de metilo, acido 15 naftalenosulfonico y acido sulfosalidlico; sales de amonio cuaternario con bromuro de metilo y yoduro de metilo; sales con iones de halogeno tales como un ion de bromo, un ion de cloro y un ion de yodo; sales con metales alcalinos tales como litio, sodio y potasio; sales con metales alcalinoterreos tales como calcio y magnesio; sales de metales con hierro, cinc y similares; sales con amoniaco; y sales con aminas organicas tales como trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desoxi-1-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, 20 procama y N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina.
Como sales del presente compuesto o acido hialuronico, se prefieren sales de sodio. Particularmente, cuando el presente compuesto es diquafosol, se prefiere una sal de tetrasodio de diquafosol que se representa por la siguiente formula (denominada simplemente “diquafosol sodio”, en lo sucesivo).
[Formula qmmica 48]
imagen3
Como sal de sodio del acido hialuronico, se prefiere particularmente una sal de sodio representada por la siguiente formula general [III] (denominada tambien “hialuronato de sodio”, en lo sucesivo):
5 [Formula qmmica 49]
imagen4
[en donde n representa un numero natural].
El presente compuesto, acido hialuronico o una sal del mismo puede tener la forma de un hidrato o un solvato.
Cuando el presente compuesto o acido hialuronico tiene un isomero geometrico o un isomero optico, el isomero o 10 una sal del mismo esta incluido tambien dentro del alcance de la presente invencion. Cuando el presente compuesto o acido hialuronico tiene un tautomero de proton, el tautomero o una sal del mismo esta incluido tambien dentro del alcance de la presente invencion.
Cuando el presente compuesto, acido hialuronico o una sal del mismo, un hidrato o un solvato tiene un polimorfismo
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cristalino o un grupo de polimorfismo cristalino (un sistema de polimorfismo cristalino), el polimorfismo cristalino y el grupo de polimorfismo cristalino (el sistema de polimorfismo cristalino) estan incluidos tambien dentro del alcance de la presente invencion. El termino “grupo de polimorfismo cristalino (un sistema de polimorfismo cristalino)”, como se emplea en la presente memoria, se refiere a las formas cristalinas individuales en las etapas individuales de cambio de las formas cristalinas y todo el proceso dependiendo de la condicion y estado de produccion, cristalizacion y conservacion del cristal (este estado incluye el estado formulado).
El acido hialuronico y una sal del mismo pueden ser producidos de acuerdo con metodos convencionales empleados en el campo de la qmmica organica sintetica, o pueden ser producidos de acuerdo con el metodo descrito en la solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el publico N° 1-115902. El acido hialuronico y una sal del mismo a ser usado en la presente invencion puede ser un producto disponible en el mercado fabricado y vendido por Sigma o similar. Por ejemplo, esta disponible en el mercado una sal de sodio de acido hialuronico (N° de catalogo: H5388) en Sigma.
En la presente invencion, el termino “caracterizado por comprender una combinacion de un agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz” se refiere a un aspecto de que un agente oftalmico mixto que comprende un agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz es administrado en una sola vez, y tambien se refiere a un aspecto de que un agente oftalmico que comprende un agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y un agente oftalmico que comprende acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz son administrados por separado y secuencialmente.
En la presente invencion, el termino “concentracion terapeuticamente eficaz” se refiere a una concentracion en la que un agente medicinal exhibe la accion farmacologica del mismo en un ojo cuando el agente medicinal es administrado por via topica al ojo.
En la presente invencion, la “concentracion terapeuticamente eficaz” espedfica del agonista del receptor P2Y2 puede variar dependiendo de los tipos de los compuestos a ser seleccionados como agonista del receptor P2Y2, las formas de dosificacion del presente agente de tratamiento o similares. Por ejemplo, cuando el agonista del receptor P2Y2 es diquafosol o una sal del mismo, la concentracion terapeuticamente eficaz es 0,01 a 20% (p/v), preferiblemente 0,3 a 10% (p/v), mas preferiblemente 1 a 5% (p/v) cuando se selecciona una solucion oftalmica como forma de dosificacion, y es 0,01 a 20% (p/p), preferiblemente 0,3 a 10% (p/p), mas preferiblemente 1 a 5% (p/p), aun mas preferiblemente 3% (p/p) cuando se selecciona una pomada oftalmica como forma de dosificacion.
En la presente invencion, la “concentracion terapeuticamente eficaz” espedfica del acido hialuronico o una sal del mismo es 0,05 a 5% (p/v), preferiblemente 0,05 a 1% (p/v), mas preferiblemente 0,05 a 0,5% (p/v), aun mas preferiblemente 0,1 a 0,5% (p/v) cuando se selecciona una solucion oftalmica como forma de dosificacion, y es 0,05 a 10% (p/p), preferiblemente 0,05 a 5% (p/p), mas preferiblemente 0,05 a 1% (p/p), aun mas preferiblemente 0,1 a 0,5% (p/p) cuando se selecciona una pomada ocular como forma de dosificacion.
Las concentraciones de “diquafosol o una sal del mismo” o “acido hialuronico o una sal del mismo” en la presente invencion pueden ser la concentracion de una forma libre o una sal de diquafosol o acido hialuronico.
En la presente invencion, “ojo seco” se define como “una enfermedad cronica que aparece en la lagrima y un epitelio corneal y conjuntival causada por diversos factores, que es acompanada por una incomodidad ocular y trastorno visual”. El ojo seco en la presente invencion incluye queratoconjuntivitis seca (KCS), y tambien incluye tanto ojo seco deficiente en lagrima como ojo seco evaporativo.
El ojo seco deficiente en lagrima se clasifica en ojo seco asociado con el smdrome de Sjogren y ojo seco de tipo no de smdrome de Sjogren. El ojo seco de tipo no de smdrome de Sjogren incluye: ojo seco asociado con una enfermedad de la glandula lacrimal tal como alacrima congenita, sarcoidosis y enfermedad de injerto frente a huesped (GVHD, por sus siglas en ingles) asociada con transplante de medula osea; ojo seco asociado con obstruccion del organo lacrimal causada por penfigo ocular, smdrome de Stevens-Johnson, tracoma o similar; ojo seco asociado con la disminucion en la secrecion lacrimal refleja causada por diabetes, cirugfa queratorrefractiva (LASIK: queratomileusis in situ asistida por laser) o similar; etcetera.
El ojo seco evaporativo incluye ojo seco asociado con la disminucion en una capa oleosa causada por disfuncion de la glandula meibomiana, blefaritis o similar; ojo seco asociado con parpadeo incompleto o cierre del parpado incompleto causado por exoftalmos, lagoftalmos o similar; ojo seco asociado con deterioro de la estabilidad de la lagrima inducido por el uso de lentes de contacto; ojo seco asociado con la disminucion en la secrecion de mucina desde una celula caliciforme; ojo seco asociado con operaciones VDT; etcetera.
En la presente invencion, el termino “tratamiento del ojo seco” se define como la mejora de todos los smtomas y/o observaciones patologicos asociados con el ojo seco mediante la promocion de la secrecion de lagrima o similar, e incluye la mejora de smtomas subjetivos asociados con el ojo seco, tales como una sensacion de sequedad de los ojos, una incomodidad ocular, una sensacion de fatiga en los ojos, una sensacion de pesadez, una sensacion de fotofobia, dolor ocular y vision borrosa (vision brumosa), asf como la mejora de la hiperemia asociada con el ojo
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seco, trastornos epiteliales queratoconjuntivales, etcetera.
El presente agente de tratamiento puede ser formulado como un agente oftalmico mixto mezclando entre s^ el agonista del receptor P2Y2, acido hialuronico o una sal del mismo, y un aditivo farmaceuticamente aceptable, y empleando una tecnica usada generalmente. Alternativamente, se puede anadir un aditivo farmaceuticamente aceptable al agonista del receptor P2Y2 o al acido hialuronico o una sal del mismo, respectivamente, y las mezclas resultantes pueden ser formuladas como agentes oftalmicos de entidad unica usando una tecnica usada generalmente.
Se puede preparar una solucion oftalmica que comprende solo diquafosol o una sal del mismo como ingrediente activo de acuerdo con el metodo descrito en la publicacion de patente nacional japonesa N° 2003-160491. En Japon, esta disponible en el mercado “DIQUAS® solucion oftalmica 3%”, que contiene solo diquafosol sodio como ingrediente activo en una concentracion de 0,3% (p/v). Ademas, en Japon, tambien estan disponibles en el mercado soluciones oftalmicas que contienen solo acido hialuronico o una sal del mismo como ingrediente activo, tales como “Hyalein® solucion oftalmica 0,1%”, que contiene solo hialuronato de sodio como ingrediente activo en una concentracion de 0,1% (p/v), y “Hyalein® Mini solucion oftalmica 0,3%”, que contiene solo hialuronato de sodio como ingrediente activo en una concentracion de 0,3% (p/v).
En la presente invencion, el presente agente de tratamiento se administra por via topica a los ojos. Ejemplos del modo de administracion del presente agente de tratamiento incluyen instilacion ocular (que incluye administracion topica a los ojos en la forma de una pomada oftalmica), administracion subconjuntival, administracion al saco conjuntival y administracion subtenon, y se prefiere particularmente la instilacion ocular.
En la presente invencion, la forma de dosificacion del “agente oftalmico” no esta limitada particularmente, siempre y cuando el agente se pueda usar para administracion topica a los ojos. Ejemplos de la forma de dosificacion incluyen una solucion oftalmica, una pomada oftalmica, una inyeccion, un parche adhesivo, un gel y un agente de intercalacion. Entre estas formas de dosificacion, se prefiere una solucion oftalmica o una pomada ocular. Las formas de dosificacion se pueden preparar usando tecnicas convencionales que han sido empleadas generalmente en la tecnica. Ademas de estas preparaciones, el presente agente de tratamiento se puede formular en una preparacion para implante intraocular o una preparacion que se modifica para que sea adecuada para un sistema de entrega de farmacos (DDS, por sus siglas en ingles) tal como una microesfera.
La solucion oftalmica se puede preparar usando aditivos que se seleccionan apropiadamente de agentes de tonicidad tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio y glicerina concentrada; agentes amortiguadores tales como fosfato de sodio, acetato de sodio y acido epsilon-aminocaproico; tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitan, estearato de polioxil 40 y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno; agentes estabilizantes tales como citrato de sodio y edetato de sodio; y agentes conservantes tales como cloruro de benzalconio y parabeno segun se requiera. El valor de pH de la solucion oftalmica puede ser cualquiera, siempre que el valor de pH caiga dentro del intervalo oftalmicamente aceptable, y se prefiere generalmente 4 a 8.
La pomada ocular se puede preparar usando un vetuculo que ha sido usado generalmente, tal como vaselina blanca y parafina lfquida.
La inyeccion se puede preparar usando un aditivo que se selecciona apropiadamente de agentes de tonicidad tales como cloruro de sodio; agentes amortiguadores tales como fosfato de sodio; tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitan; y agentes espesantes tales como metilcelulosa segun se requiera.
El agente de intercalacion se puede preparar pulverizando y mezclando un polfmero biodegradable tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, un polfmero de carboxivinilo o poli(acido acnlico) con el presente compuesto y comprimiendo y moldeando el polvo resultante, en donde se puede usar un excipiente, un aglutinante, un agente estabilizante, un agente de ajuste del pH o similares, si fuera necesario.
La preparacion para implante intraocular se puede preparar usando un polfmero biodegradable tal como poli(acido lactico), poli(acido glicolico), un copolfmero de acido lactico-acido glicolico o hidroxipropilcelulosa.
En la presente invencion, el regimen de dosis del presente agente de tratamiento puede variar apropiadamente dependiendo de la forma de dosificacion empleada, la gravedad de la afeccion, la edad y peso corporal de un paciente al que se va a administrar el presente agente de tratamiento, las directrices de un medico, y similares. Por ejemplo, cuando se selecciona una solucion oftalmica o una pomada oftalmica como forma de dosificacion del presente agente de tratamiento, la solucion oftalmica o la pomada oftalmica puede ser administrada por via topica a los ojos en 1 a 10 dosis divididas por dfa, preferiblemente 2 a 8 dosis divididas por dfa, mas preferiblemente 4 a 6 dosis divididas por dfa. El regimen de dosificacion significa el regimen de dosificacion para una preparacion oftalmica mixta que comprende el agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz, asf como el regimen de dosificacion para un caso en el que un agente oftalmico que comprende el agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz son administrados por separado y secuencialmente.
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En lo sucesivo, se muestran los resultados de ensayos farmacologicos y ejemplos de preparacion.
Ejemplos
[Ensayo farmacologico 1]
El cambio en el volumen de fluido lacrimal puede ser evaluado midiendo el valor de un area del menisco lacrimal tenido con una solucion de fluorescema (Exp. Eye. Res., 78(3), 399-407 (2004)). Despues, el transcurso de tiempo de un cambio en el valor del area del menisco lacrimal despues de la administracion secuencial de diquafosol sodio, que es un agonista del receptor P2Y2, y hialuronato de sodio a los ojos fue evaluado de acuerdo con el metodo de Murakami et al. (Ophtalmic Res., 34, 371-374 (2002)), usando conejos blancos macho normales.
(Metodo de preparacion del farmaco)
Se disolvio diquafosol sodio (30 mg) en una solucion de tampon fosfato, y se anadieron cloruro de potasio, cloruro de sodio, cloruro de benzalconio y un agente de ajuste del pH a la solucion resultante para preparar una solucion acuosa isotonica y neutra (1 ml), que se uso como una solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% en este ensayo. Como solucion de lagrima artificial, se uso “Soft Santear, 0,1%” fabricado y vendido por Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Como solucion oftalmica de hialuronato de sodio, se uso “Hyalein® solucion oftalmica 0,1%”, fabricado y vendido por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
(Metodo de ensayo y metodo de administracion del farmaco)
Se administro una solucion de fluorescema al 0,1% (3 jl) sobre un menisco lacrimal del parpado inferior de cada uno de conejos blancos macho normales (40 ojos de 20 conejos en total), y se tomo una fotograffa del menisco lacrimal que estaba tenido con fluorescema acumulada en el parpado. El area de la parte del menisco lacrimal tenido en la fotograffa se calculo usando un programa informatico de analisis de imagenes, y el valor resultante se empleo como lmea de base. Posteriormente, se administraron una solucion de lagrima artificial, una solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% y una solucion oftalmica de acido hialuronico al 0,1% como sigue.
• Grupo de administracion unica de solucion de lagrima artificial: la solucion de lagrima artificial (50 jl) fue instilada en los ojos una vez (ocho ojos de cuatro conejos por grupo).
• Grupo de administracion unica de diquafosol: una solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% (50 jl) fue instilada en los ojos una vez (ocho ojos de cuatro conejos por grupo).
• Grupo de administracion unica de acido hialuronico: la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,1% (50
jl) fue instilada en los ojos una vez (ocho ojos de cuatro conejos por grupo).
• Grupo de administracion en combinacion de diquafosol/solucion de lagrima artificial: Cinco minutos despues
de la administracion de la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% (50 jl) en los ojos, se instilo en los ojos la solucion de lagrima artificial (50 jl) (ocho ojos de cuatro conejos por grupo).
• Grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico: Cinco minutos despues de la administracion de la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% (50 jl) en los ojos, se instilo en los ojos la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,1% (50 jl) (ocho ojos de cuatro conejos por grupo).
Con respecto al grupo de administracion unica de solucion de lagrima artificial, el grupo de administracion unica de diquafosol y el grupo de administracion unica de acido hialuronico, 10 minutos y 35 minutos despues de la administracion, se instilo una solucion de fluorescema al 0,1% (3 jl) sobre un menisco lacrimal del parpado inferior, y se tomo una fotograffa del menisco lacrimal tenido con fluorescema acumulada en el parpado. Por otra parte, con respecto al grupo de administracion en combinacion de diquafosol/solucion de lagrima artificial y el grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico, 10 minutos y 35 minutos despues de la administracion del primer agente, se realizo el mismo procedimiento que para los grupos administrados cada uno con un unico agente.
(Metodo de evaluacion)
El cambio en el area del menisco lacrimal antes y despues de la administracion de cada uno de los farmacos se calculo como “valor A del area del menisco lacrimal”. El valor A del area del menisco lacrimal en cada valor de medida se muestra en la Fig. 1. En la Fig. 1, cada valor es un valor medio ± un error estandar con respecto a 8 ejemplos.
(Resultados)
En el grupo de administracion unica de diquafosol, se observo un aumento en el valor del area del menisco lacrimal tanto 10 minutos como 35 minutos despues de la administracion. Por el contrario, en el grupo de administracion unica de acido hialuronico, se observo un ligero aumento 10 minutos despues de la administracion y no se observo un aumento en el valor del area del menisco lacrimal 35 minutos despues de la administracion. Por otra parte, con
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respecto al grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico, se observo un aumento en el valor del area del menisco lacrimal en un mayor grado que el del grupo de administracion unica de diquafosol o el grupo de administracion unica de acido hialuronico tanto 10 minutos como 35 minutos despues de la administracion (es decir, 5 minutos y 30 minutos despues de la administracion del segundo agente). Con respecto al grupo de administracion en combinacion de diquafosol/solucion de lagrima artificial, solo se observo un nivel casi equivalente de aumento en el valor del area del menisco lacrimal que el del grupo de administracion unica de diquafosol.
(Discusion)
Como se menciono en la seccion “Antecedentes de la tecnica”, el acido hialuronico no tiene una accion de promocion de la secrecion de lagrima. En realidad, la solucion oftalmica de acido hialuronico al 0,1% no aumento el valor del area del menisco lacrimal en absoluto 35 minutos despues de la administracion. No obstante, cuando la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% y la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,1% fueron administradas en combinacion, sorprendentemente, se observo un gran aumento en el valor del area del menisco lacrimal en un periodo entre 10 minutos despues de la administracion del primer agente y 35 minutos despues de la administracion del primer agente en comparacion con el conseguido por las administraciones unicas de cada una de las soluciones oftalmicas. En otras palabras, se considera que, cuando la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% y la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,1% son administradas en combinacion, se observo un nivel notablemente mayor de promocion de la secrecion de lagrima que la suma total de los conseguidos por administraciones unicas de cada una de las soluciones oftalmicas. Como se indico anteriormente, se sugirio que se puede conseguir una notable accion de promocion de la secrecion de lagrima cuando un agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz son administrados en combinacion.
[Ensayo farmacologico 2]
Se ha usado generalmente un modelo de rata de la que se extirpa una glandula lacrimal exorbital de la misma como modelo para evaluar efectos terapeuticos sobre trastornos epiteliales corneales inducidos por el ojo seco, y se ha usado tambien como modelo para evaluar efectos terapeuticos de agonistas del receptor P2Y2 (Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 42(1), 96-100 (2001)). Usando un modelo de ojo seco que se aplica adicionalmente con corriente de aire al modelo de rata, se examino si se podfa conseguir o no un efecto de mejora sobre trastornos epiteliales corneales mediante la administracion de un agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz en combinacion.
(Metodo para producir modelos de ojo seco)
Usando una rata SD macho, se produjo un modelo de rata del que se extirpo una glandula lacrimal exorbital de la misma de acuerdo con el metodo de Fujihara et al. (Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 42(1), 96-100 (2001)). Esto es, se administro somnopentilo a la rata para dar anestesia general, se extirpo una glandula lacrimal exorbital de la rata, y despues se aplico adicionalmente corriente de aire (durante 8 semanas) a la rata para inducir un trastorno epitelial corneal.
(Metodo de preparacion del farmaco)
De la misma manera que en el Ensayo farmacologico 1, se preparo una solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3%. Se uso “Soft Santear”, fabricado y vendido por Santen Pharmaceutical Co., Ltd. como solucion de lagrima artificial, y se uso “Hyalein® solucion oftalmica 0,1%”, fabricado y vendido por Santen Pharmaceutical Co., Ltd. como “solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,1%”.
(Metodo de ensayo y metodo de administracion del farmaco)
A las ratas para las que se indujo un trastorno epitelial corneal, se administraron la solucion de lagrima artificial, la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% y la solucion oftalmica de acido hialuronico al 0,1% de la siguiente manera.
• Grupo de administracion unica de solucion de lagrima artificial: la solucion de lagrima artificial (5 pl) fue instilada en ambos ojos 6 veces por dfa durante 6 semanas (ocho ojos de cuatro ratas por grupo).
• Grupo de administracion unica de acido hialuronico: la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,1% (5 pl) fue instilada en ambos ojos 6 veces por dfa durante 6 semanas (ocho ojos de cuatro ratas por grupo).
• Grupo de administracion unica de diquafosol: la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% (5 pl) fue instilada en ambos ojos 6 veces por dfa durante 6 semanas (ocho ojos de cuatro ratas por grupo).
• Grupo de administracion en combinacion de solucion de lagrima artificial/acido hialuronico: la solucion de lagrima artificial y la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,1% (5 pl para cada una) fueron instiladas en ambos ojos 6 veces por dfa durante 6 semanas (seis ojos de tres ratas por grupo).
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• Grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico: la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% y la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,1% fueron instiladas en ambos ojos 6 veces por dfa durante 6 semanas (ocho ojos de cuatro ratas por grupo).
Entre las ratas para las que se indujo un trastorno epitelial corneal, las ratas a las que no se les administro farmaco durante 6 semanas se definieron como grupo no administrado (ocho ojos de cuatro ratas por grupo).
Seis semanas despues del inicio de la instilacion en los ojos, una parte afectada de la cornea se tino con fluorescema, y se determino la aparicion del trastorno epitelial corneal de acuerdo con el metodo de Murakami et al. (Journal of the Eye (Atarashii Ganka), 21(1), 87-90 (2004)). Esto es, con respecto a cada una de una parte superior, una parte intermedia y una parte inferior de la cornea, se determinaron puntuaciones del grado de tincion con fluorescema de acuerdo con los criterios mencionados a continuacion, y se calculo el valor medio de la suma total de las puntuaciones. En cada una de las puntuaciones 0, 1,2 y 3, se fijo un valor intermedio 0,5.
(Criterios de determinacion)
0: no tenido
1: escasamente tenido, en donde partes tenidas con forma de punto estaban distanciadas unas de otras
2: el grado de tincion fue moderado, en donde algunas de las partes tenidas con forma de punto estaban adyacentes unas a otras
3: densamente tenido, en donde las partes tenidas con forma de punto estaban adyacentes unas a otras (Resultados)
En la Fig. 2 se muestra un grafico de puntuaciones de tincion con fluorescema calculadas para cada grupo. En este grafico, cada una de las puntuaciones es un valor medio ± un error estandar para 6 o 8 ejemplos.
Como es evidente a partir de la Fig. 2, en el grupo de administracion unica de acido hialuronico y el grupo de administracion unica de diquafosol, aunque se observo la tendencia de mejora en las puntuaciones de tincion con fluorescema, la mejora que puede ser considerada como estadfsticamente significativa no se observo. Por otra parte, en el grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico, se observo una notable mejora en las puntuaciones de tincion con fluorescema, en donde el efecto de mejora fue estadfsticamente significativo (p < 0,05, test multiple de Tukey (cuando se compara con el grupo no administrado)).
(Discusion)
Como es evidente a partir de los resultados mencionados anteriormente, se demostro que un trastorno epitelial corneal grave que no puede ser tratado por la administracion unica de cada una de las soluciones oftalmicas puede ser mejorado por la administracion de la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% y la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,1% en combinacion. En otras palabras, se espera que la administracion de un agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz en combinacion tenga un excelente efecto terapeutico sobre el ojo seco asociado con trastornos epiteliales corneales graves.
[Ensayo farmacologico 3]
Con el fin de examinar si se observa o no un aumento en los valores del area del menisco lacrimal cuando un agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz se combina con acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion que se emplea como aditivo, el transcurso de tiempo de un cambio en el valor del area del menisco lacrimal despues de la instilacion ocular secuencial del diquafosol sodio al 3% y el hialuronato de sodio al 0,002% se evaluo de la misma manera que en el ensayo farmacologico 1.
(Metodo de preparacion del farmaco)
Se preparo una solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% de la misma manera que en el Ensayo farmacologico 1 mencionado anteriormente. Se preparo una solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,002% diluyendo “Hyalein® solucion oftalmica 0,3%”, fabricado y vendido por Santen Pharmaceutical Co., Ltd. con suero salino fisiologico.
(Metodo de ensayo y metodo de administracion del farmaco)
Con respecto a conejos blancos macho normales (24 ojos de 12 conejos en total), se tomo una fotograffa de un menisco lacrimal antes de la administracion de un farmaco de la misma manera que en el Ensayo farmacologico 1. Posteriormente, la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% y la solucion oftalmica de acido hialuronico al 0,002% se administraron de la siguiente manera y se tomo de nuevo una fotograffa del menisco lacrimal 35 minutos despues de la administracion.
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• Grupo de administracion unica de diquafosol: la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% (50 |jl) se instilo en los ojos una vez (ocho ojos de cuatro conejos por grupo).
• Grupo de administracion unica de acido hialuronico: la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,002% (50 jl) se instilo en los ojos una vez (ocho ojos de cuatro conejos por grupo).
• Grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico: Cinco minutos despues de la instilacion de la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% (50 jl) en los ojos, se instilo en los ojos la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,002% (50 jl) (ocho ojos de cuatro conejos por grupo).
(Resultados)
El cambio en el area del menisco lacrimal antes y despues de la administracion de cada uno de los farmacos se
calculo como “valor A del area del menisco lacrimal”. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 1]
Grupos
valor A del area del menisco lacrimal (mm2)
Grupo de administracion unica de acido hialuronico
-0,497
Grupo de administracion unica de diquafosol
1,127
Grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico
0,928
(Discusion)
Como es evidente a partir de la Tabla 1, en el grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico, aunque se observo un aumento en los valores del area del menisco lacrimal en un mayor grado que el del grupo de administracion unica de acido hialuronico, la accion fue igual a o menor que la del grupo de administracion unica de diquafosol. En otras palabras, se demostro que la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,002% no promovio en absoluto la accion de secrecion de lagrima de la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3%.
Como se menciono anteriormente, se demostro que se consigue una notable accion de promocion de la secrecion de lagrima cuando un agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz se administran en combinacion (vease el Ensayo farmacologico 1), y que la accion no se observa cuando el agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion que se emplea como aditivo se administran en combinacion.
[Ensayo farmacologico 4]
El transcurso de tiempo de un cambio en los valores del area del menisco lagrimal despues de la instilacion secuencial de diquafosol sodio al 3% y hialuronato de sodio al 0,3% en los ojos se evaluo de la misma manera que en el Ensayo farmacologico 1.
(Metodo de preparacion del farmaco)
Se preparo una solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% de la misma manera que en el Ensayo farmacologico 1 mencionado anteriormente. Se uso “Hyalein® solucion oftalmica 0,3%”, fabricado y vendido por Santen Pharmaceutical Co., Ltd. como solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,3%.
(Metodo de ensayo y metodo de administracion del farmaco)
Con respecto a cada uno de conejos blancos macho normales (18 ojos de 9 conejos en total), se tomo una fotograffa de un menisco lacrimal antes de la administracion de cada uno de los farmacos de la misma manera que en el Ensayo farmacologico 1. Posteriormente, la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% y la solucion oftalmica de acido hialuronico al 0,3% se administraron de la siguiente manera, y se tomo de nuevo una fotograffa del menisco lacrimal despues de 35 minutos.
• Grupo de administracion unica de diquafosol: la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% (50 jl) se instilo en los ojos una vez (6 ojos de tres conejos por grupo).
• Grupo de administracion unica de acido hialuronico: la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,3% (50 jl) se instilo en los ojos una vez (6 ojos de 3 conejos por grupo).
5
10
15
20
25
30
35
40
• Grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico: Cinco minutes despues de la instilacion de la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3% (50 |jl) en los ojos, se instilo en los ojos la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,3% (50 jl) (6 ojos de 3 conejos por grupo).
(Resultados)
El cambio en el area del menisco lacrimal antes y despues de la administracion de cada uno de los farmacos se calculo como “valor A del area del menisco lacrimal”. Los resultados se muestran den la Tabla 2.
[Tabla 2]
Grupos
valor A del area del menisco lacrimal (mm2)
Grupo de administracion unica de acido hialuronico
0,559
Grupo de administracion unica de diquafosol
1,434
Grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico
3,373
(Discusion)
Como es evidente a partir de la Tabla 2, en el grupo de administracion en combinacion de diquafosol/acido hialuronico, se confirmo un efecto superior en gran medida a la suma total del “valor A del area del menisco lacrimal” observado en el grupo de administracion unica de acido hialuronico o el grupo de administracion unica de diquafosol. En otras palabras, se encontro que la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,3% puede promover notablemente la accion de secrecion de lagrima de la solucion oftalmica de diquafosol sodio al 3%, como en el caso de la solucion oftalmica de hialuronato de sodio al 0,1%.
Como se menciono anteriormente, se confirmo de nuevo que se puede conseguir una notable accion de promocion de la secrecion de lagrima cuando un agonista del receptor P2Y2 en una concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz son administrados en combinacion.
[Ejemplos de preparacion]
Los farmacos de la presente invencion seran descritos mas espedficamente con referencia a ejemplos de preparacion. Sin embargo, la presente invencion no esta limitada a los ejemplos de preparacion.
(Ejemplo de formulacion 1: una solucion oftalmica (la concentracion de diquafosol sodio: 3% (p/v), la concentracion de hialuronato de sodio: 0,1% (p/v))
En 100 ml:
diquafosol sodio
3,0 g
hialuronato de sodio
0,1 g
cloruro de sodio
0,9 g
hidrogenofosfato de sodio hidrato
c.s.
agua purificada esterilizada
c.s.
El diquafosol sodio, hialuronato de sodio y los otros componentes se anaden a agua purificada esterilizada, y la mezcla resultante se mezcla completamente, preparando de este modo una solucion oftalmica. Se puede preparar una solucion oftalmica que tiene una concentracion de diquafosol sodio de 0,5% (p/v), 1% (p/v) o 5% (p/v) y una concentracion de hialuronato de sodio de 0,3% (p/v) o 0,5% (p/v) variando las cantidades de diquafosol sodio y hialuronato de sodio a ser anadidas.
(Ejemplo de formulacion 2: una pomada oftalmica (la concentracion de diquafosol sodio: 3% (p/p), la concentracion de hialuronato de sodio: 0,1% (p/p))
En 100 g:
diquafosol sodio 3,0 g
hialuronato de sodio 0,1 mg
parafina Uquida 10 mg
vaselina blanca c.s.
El diquafosol sodio y el hialuronato de sodio se anaden a vaselina blanca y parafina Ifquida que son fundidas homogeneamente y la mezcla resultante se mezcla completamente y despues se enfna gradualmente, preparando 5 de este modo una pomada oftalmica. Se puede preparar una pomada oftalmica que tiene una concentracion de diquafosol sodio de 0,5% (p/v), 1% (p/v) o 5% (p/v) y una concentracion de hialuronato de sodio de 0,3% (p/v) o 0,5% (p/v) variando las cantidades de diquafosol sodio y hialuronato de sodio a ser anadidas.
Aplicabilidad industrial
Un agente para el tratamiento del ojo seco caracterizado por comprender una combinacion de diquafosol en una 10 concentracion terapeuticamente eficaz y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion terapeuticamente eficaz y que tiene una forma de dosificacion de un agente oftalmico puede promover la secrecion de lagrima notablemente y puede mejorar trastornos epiteliales corneales notablemente, y por lo tanto se espera que sea un nuevo agente para el tratamiento del ojo seco.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una solucion oftalmica para uso en el tratamiento del ojo seco, caracterizada por comprender una combinacion de P1,P4-bis(5'-uridil)tetrafosfato o una sal del mismo en una concentracion de 1 a 5% (p/v) y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion de 0,05 a 0,5% (p/v).
    5 2. La solucion oftalmica para uso segun la reivindicacion 1, caracterizada por comprender una combinacion de P1,P4-
    bis(5'-uridil)tetrafosfato o una sal del mismo en una concentracion de 3% (p/v) y acido hialuronico o una sal del mismo en una concentracion de 0,1 a 0,5% (p/v).
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