JP5956735B2 - P2y2受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤 - Google Patents
P2y2受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤 Download PDFInfo
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Description
また、本発明のドライアイ治療剤におけるP2Y2受容体作動薬は、P1,P4−ビス(5’−ウリジル)四リン酸(以下、「ジクアホソル」ともいう)、ウリジン 5’−三リン酸(UTP)、アデノシン 5’−三リン酸(ATP)またはそれらの塩であることが好ましい。
(a2)X2は酸素原子を示し;
(a3)X3は
(a4)Aは
(a5)YはCO、CSまたはCHSR6を示し;
(a6)R3およびR6は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し;
(a7)nは0〜4の整数を示す。
(b2)X2は酸素原子を示し;
(b3)X3は
(b4)Aは
(b5)R4およびR5は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し;
(b6)nは1を示す。
(c2)X2は酸素原子、−NH−または−CR1R2−を示し;
(c3)X3は
(a4)Aは
(c5)YはCO、CSまたはCHSR6を示し;
(c6)R1、R2、R3、R4、R5およびR6は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示す。
・P1,P3−ビス(5’−ウリジル)三リン酸[Up3U]
本発明における「ヒアルロン酸」として好ましいのは、平均分子量が50万〜390万のヒアルロン酸であり、さらに好ましいのは、平均分子量が50万〜120万のヒアルロン酸である。
また、本化合物、ヒアルロン酸またそれらの塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
涙液貯留量の変化は、フルオレセイン溶液により染色された涙液メニスカスの面積値を測定することで評価することができる(Exp. Eye. Res., 78(3), 399−407 (2004))。そこで、Murakamiらの方法(Ophthalmic Res., 34, 371−374 (2002))に準じ、正常雄性白色ウサギを用いて、P2Y2受容体作動薬であるジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウム連続点眼後の、涙液メニスカスの面積値の経時変化を評価した。
ジクアホソルナトリウム30mgをリン酸緩衝液に溶解させ、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物およびpH調節剤を添加することで、等張且つ中性の水溶液 1mLを調製し、これを、3% ジクアホソルナトリウム点眼液として本試験に用いた。なお、人工涙液としては、参天製薬株式会社製の「ソフトサンティア」、0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液としては、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン(登録商標)点眼液0.1%」をそれぞれ用いた。
正常雄性白色ウサギ(計20匹40眼)の下眼瞼涙液メニスカス上に0.1% フルオレセイン溶液3μLを点眼し、眼瞼に貯留したフルオレセインに染色された涙液メニスカスを写真撮影した。写真画像中の染色された涙液メニスカス部分の面積を画像解析ソフトにて算出し、これを前値とした。次に、人工涙液、3% ジクアホソルナトリウム点眼液および0.1% ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与した。
・ジクアホソル単独投与群:3% ジクアホソルナトリウム点眼液(50μL)を1回点眼(一群4匹8眼)、
・ヒアルロン酸単独投与群:0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液(50μL)を1回点眼(一群4匹8眼)、
・ジクアホソル/人工涙液併用投与群:3% ジクアホソルナトリウム点眼液(50μL)を点眼した5分後に、人工涙液(50μL)を点眼(一群4匹8眼)、
・ジクアホソル/ヒアルロン酸併用投与群:3% ジクアホソルナトリウム点眼液(50μL)を点眼した5分後に、0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液(50μL)を点眼(一群4匹8眼)。
薬物点眼前後の涙液メニスカス面積の変化を「Δ涙液メニスカス面積値」として算出した。図1に、各測定値におけるΔ涙液メニスカス面積値を示す。各値は、8例の平均値±標準誤差である。
ジクアホソル単独投与群においては、点眼10分後および35分後のいずれにおいても、涙液メニスカス面積値の上昇が認められたが、ヒアルロン酸単独投与群では、点眼10分後に若干の上昇が認められるのみで、点眼35分後には涙液メニスカス面積値の上昇は確認できなかった。一方、ジクアホソル/ヒアルロン酸併用投与群については、点眼10および35分後(すなわち、2剤目の点眼5分後および30分後)のいずれにおいても、前記ジクアホソル単独投与群またはヒアルロン酸単独投与群を凌ぐ涙液メニスカス面積値の上昇が確認された。なお、ジクアホソル/人工涙液併用投与群については、ジクアホソル単独投与群とほぼ同等の涙液メニスカス面積値の上昇しか確認されなかった。
背景技術の項でも述べたように、ヒアルロン酸は涙液分泌促進作用を有しておらず、実際、0.1% ヒアルロン酸点眼液は点眼35分後においては全く涙液メニスカス面積値を上昇させなかった。それにもかかわらず、3% ジクアホソルナトリウム点眼液と0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を併用投与した場合には、驚くべきことに、1剤目の点眼10分後から35分後にかけて、各点眼液を単独投与した場合を遥かに凌ぐ涙液メニスカス面積値の上昇が認められた。すなわち、3% ジクアホソルナトリウム点眼液と0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を組み合わせて投与することで、各点眼液の単独投与で得られる効果の総和を遥かに凌ぐ顕著な涙液分泌の促進が認められるものと考えられる。以上のことから、治療有効濃度のP2Y2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与することで、顕著な涙液分泌促進作用が得られることが示唆された。
ラット眼窩外涙腺摘出モデルは、ドライアイを原因とする角膜上皮障害の治療効果を評価するモデルとして汎用されており、また、P2Y2受容体作動薬の治療効果を評価するモデルとしても利用されている(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96−100 (2001))。当該モデルに送風付加を与えたドライアイモデルを用いて、治療有効濃度のP2Y2受容体作動薬とヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与することで角膜上皮障害の改善効果が得られるか否かを検討した。
雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96−100 (2001))に準じてラット眼窩外涙腺摘出モデルを作製した。すなわち、ソムノペンチルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、さらに送風付加(8週間)を与えて角膜上皮障害を誘発した。
前記薬理試験1と同様にして、3% ジクアホソルナトリウム点眼液を調製した。また、人工涙液としては、参天製薬株式会社製の「ソフトサンティア」、0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液としては、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン(登録商標)点眼液0.1%」をそれぞれ用いた。
前記角膜上皮障害を誘発されたラットに対して、人工涙液、3% ジクアホソルナトリウム点眼液および0.1% ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与した。
・ヒアルロン酸単独投与群:0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液(5μL)を両眼に1日6回、6週間点眼(一群4匹8眼)、
・ジクアホソル単独投与群:3% ジクアホソルナトリウム点眼液(5μL)を両眼に1日6回、6週間点眼(一群4匹8眼)、
・人工涙液/ヒアルロン酸併用投与群:人工涙液および0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液(各5μL)を両眼に1日6回、6週間点眼(一群3匹6眼)、
・ジクアホソル/ヒアルロン酸併用投与群:3% ジクアホソルナトリウム点眼液および0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を両眼に1日6回、6週間点眼(一群4匹8眼)。
0:染色されていない、
1:染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている、
2:染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している、
3:染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。
算出された各群のフルオレセイン染色スコアをグラフ化したものを図2に示す。なお、スコアは各6または8例の平均値±標準誤差である。
以上のことから明らかなように、3% ジクアホソルナトリウム点眼液と0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を組み合わせて投与することで、各点眼液の単独投与では治療できない重篤な角膜上皮障害を改善し得ることが示された。すなわち、治療有効濃度のP2Y2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与することで、重篤な角膜上皮障害を伴うドライアイに対して優れた治療効果が期待できる。
治療有効濃度のP2Y2受容体作動薬と添加剤として用いられる濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせた場合に、涙液メニスカス面積値の上昇が認められるか否かを検討するため、薬理試験1と同様の方法で、3% ジクアホソルナトリウムおよび0.002% ヒアルロン酸ナトリウム連続点眼後の涙液メニスカスの面積値の経時変化を評価した。
前記薬理試験1と同様にして、3% ジクアホソルナトリウム点眼液を調製した。0.002% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン(登録商標)点眼液0.3%」を生理食塩液で希釈して調製した。
薬理試験1と同様の方法で、正常雄性白色ウサギ(計12匹24眼)について、薬物点眼前の涙液メニスカスの写真撮影を行なった。次に、3% ジクアホソルナトリウム点眼液および0.002% ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与し、その35分後に、再度、涙液メニスカスの写真撮影を行なった。
・ヒアルロン酸単独投与群:0.002% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液(50μL)を1回点眼(一群4匹8眼)、
・ジクアホソル/ヒアルロン酸併用投与群:3% ジクアホソルナトリウム点眼液(50μL)を点眼した5分後に、0.002% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液(50μL)を点眼(一群4匹8眼)。
薬物点眼前後の涙液メニスカス面積の変化を「Δ涙液メニスカス面積値」として算出した。結果を表1に示す。
表1から明らかなように、ジクアホソル/ヒアルロン酸併用投与群においては、ヒアルロン酸単独併用投与群を凌ぐ涙液メニスカス面積値の上昇は認められたものの、同作用はジクアホソル単独投与群と同等またはそれに劣るものであった。すなわち、0.002% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は3% ジクアホソルナトリウム点眼液の涙液分泌作用を全く促進しないことが示された。
薬理試験1と同様の方法で、3% ジクアホソルナトリウムおよび0.3% ヒアルロン酸ナトリウム連続点眼後の涙液メニスカスの面積値の経時変化を評価した。
前記薬理試験1と同様にして、3% ジクアホソルナトリウム点眼液を調製した。また、0.3% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液としては、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン(登録商標)点眼液0.3%」を用いた。
薬理試験1と同様の方法で、正常雄性白色ウサギ(計9匹18眼)について、薬物点眼前の涙液メニスカスの写真撮影を行なった。次に、3% ジクアホソルナトリウム点眼液および0.3% ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与し、その35分後に、再度、涙液メニスカスの写真撮影を行なった。
・ヒアルロン酸単独投与群:0.3% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液(50μL)を1回点眼(一群3匹6眼)、
・ジクアホソル/ヒアルロン酸併用投与群:3% ジクアホソルナトリウム点眼液(50μL)を点眼した5分後に、0.3% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液(50μL)を点眼(一群3匹6眼)。
薬物点眼前後の涙液メニスカス面積の変化を「Δ涙液メニスカス面積値」として算出した。結果を表2に示す。
表2から明らかなように、ジクアホソル/ヒアルロン酸併用投与群においては、ヒアルロン酸単独投与群またはジクアホソル単独投与群において認められる「Δ涙液メニスカス面積値」の総和を遥かに凌ぐ効果が確認された。すなわち、0.3% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は、0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液同様に、3% ジクアホソルナトリウム点眼液の涙液分泌作用を顕著に促進することが明らかとなった。
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
100ml中
ジクアホソルナトリウム 3.0g
ヒアルロン酸ナトリウム 0.1g
塩化ナトリウム 0.9g
リン酸水素ナトリウム水和物 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。ジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウムの添加量を変えることにより、ジクアホソルナトリウムの濃度が0.5%(w/v)、1%(w/v)または5%(w/v)であり、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が0.3%(w/v)または0.5%(w/v)である点眼剤を調製できる。
100g中
ジクアホソルナトリウム 3.0g
ヒアルロン酸ナトリウム 0.1mg
流動パラフィン 10mg
白色ワセリン 適量
均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンに、ジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウムを加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。ジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウムの添加量を変えることにより、ジクアホソルナトリウムの濃度が0.5%(w/v)、1%(w/v)または5%(w/v)であり、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が0.3%(w/v)または0.5%(w/v)である眼軟膏を調製できる。
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- 3%(w/v)の濃度のP1,P4−ビス(5’−ウリジル)四リン酸またはその塩と、0.05〜0.5%(w/v)の濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療用点眼剤。
- 3%(w/v)の濃度のP1,P4−ビス(5’−ウリジル)四リン酸またはその塩と、0.1〜0.5%(w/v)の濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療用点眼剤。
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