JP2023133646A - 脂質分泌促進剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ジクアホソルの新たなメカニズムを解明し、新たな剤を提供する。【解決手段】ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する脂質分泌促進剤であって、脂質分泌が全分泌型である、脂質分泌促進剤。脂質分泌を促進するための、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する眼科用組成物であって、脂質分泌が全分泌型である、眼科用組成物。マイボーム腺細胞からの全分泌型の脂質分泌を促進するためのインビボ処理方法において使用するための、ジクアホソルまたはその塩を含有する眼科用組成物。マイボーム腺細胞からの脂質分泌を促進するためのインビボ処理方法において使用するための、ジクアホソルまたはその塩を含有する眼科用組成物であって、該脂質がワックスエステル、トリグリセリド、オメガ水酸化脂質、コレステロール、コレステロールエステル、総コレステロール、リン脂質、脂肪酸および脂肪アルコールからなる群から選択される少なくとも１つである眼科用組成物。【選択図】図１
Description
本発明は、ジクアホソルまたはその塩（以下、単に「ジクアホソル」ともいう）を有効成分として含有する脂質分泌促進剤であって、脂質分泌が全分泌型である、脂質分泌促進剤に関する。また、本発明は、当該脂質分泌促進剤を含有する涙液層安定化剤にも関する。さらに本発明は、脂質分泌を促進するための、ジクアホソルを有効成分として含有する眼科用組成物であって、脂質分泌が全分泌型である、眼科用組成物にも関する。
ドライアイは、涙液の量的又は質的な異常に伴い、眼の不快感又は視機能異常などのドライアイ症状を生じる疾患であり、眼の表面（角膜など）に障害を引き起こすことがある。量的な異常は、主に涙液の分泌量が少ない状態をいう。一方、質的な異常は、主に涙液成分の異常を指し、例えば涙液に含まれる脂質成分又はタンパク質成分が少ないなどの理由により、涙液層の安定性が低下し、涙液が分泌されていても眼の表面の渇きをもたらしうる。
一方、ジクアホソルはＰ１，Ｐ４－ジ（ウリジン－５’）四リン酸またはＵｐ４Ｕとも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩（以下、「ジクアホソルナトリウム」ともいう）を含有する点眼液がドライアイ治療薬として使用されている（製品名：ジクアス（登録商標）点眼液３％）。ジクアホソルナトリウムは、結膜上皮および杯細胞膜上のＰ２Ｙ２受容体に作用し、細胞内のカルシウム濃度を上昇させることにより、水分及びムチンの分泌を促進する（非特許文献１）。また、ジクアホソルナトリウムは、ムチンを含む涙液分泌促進作用および角膜上皮細胞のムチン産生促進作用を有する（非特許文献１）。
ところで、涙液層は脂質層（油層）、水層、ムチン層の三層から構成されており、最も外側にある脂質層は涙液からの水の蒸発を防止することから涙液層の安定化に重要であると考えられている。涙液中のほとんどの脂質はマイボーム腺からマイバムとして供給される。しかしながら、現在においても脂質層（油層）を改善する薬剤は存在していない。
ジクアス（登録商標）点眼液３％添付文書
本発明の課題は、ジクアホソルの新たなメカニズムを解明し、新たな剤を提供することである。
本発明者らは、鋭意研究した結果、ジクアホソルがマイボーム腺細胞に作用して、全分泌型で脂質分泌を促進することを見出し、本発明を完成させた。マイボーム腺細胞に作用して全分泌型で脂質分泌を促進する薬剤が今日まで見いだされていなかったことからすれば本発明は驚くべき結果に基づくものである。よって、本発明は、脂質分泌促進によって予防または治療される眼疾患、脂質の補充を必要とする眼疾患、脂質減少に起因する眼疾患などの予防または治療に有用である。例えば、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）ともいう）、眼瞼炎、ドライアイ（脂質減少に起因するドライアイを含む）などの予防または治療に有用である。
すなわち、本発明は以下に関する。
（１）ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する脂質分泌促進剤であって、脂質分泌が全分泌型である、脂質分泌促進剤。
（１）ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する脂質分泌促進剤であって、脂質分泌が全分泌型である、脂質分泌促進剤。
（２）脂質分泌がマイボーム腺細胞からの分泌である、（１）に記載の脂質分泌促進剤。
（３）脂質が、ワックスエステル、トリグリセリド、オメガ水酸化脂質、コレステロール、コレステロールエステル、総コレステロール、リン脂質、脂肪酸および脂肪アルコールからなる群から選択される少なくとも１つである、（１）または（２）に記載の脂質分泌促進剤。
（４）（１）～（３）のいずれか１に記載の脂質分泌促進剤を含有する、涙液層安定化剤。
（５）脂質分泌を促進するための、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する眼科用組成物であって、脂質分泌が全分泌型である、眼科用組成物。
（６）マイボーム腺細胞からの全分泌型の脂質分泌を促進するためのインビボ処理方法において使用するための、ジクアホソルまたはその塩を含有する眼科用組成物。
（７）マイボーム腺細胞からの脂質分泌を促進するためのインビボ処理方法において使用するための、ジクアホソルまたはその塩を含有する眼科用組成物であって、該脂質がワックスエステル、トリグリセリド、オメガ水酸化脂質、コレステロール、コレステロールエステル、総コレステロール、リン脂質、脂肪酸および脂肪アルコールからなる群から選択される少なくとも１つである、眼科用組成物。
（８）（１）～（３）のいずれか１に記載の脂質分泌促進剤を含有する、ドライアイの予防または治療剤。
（９）患者に、（１）～（３）のいずれか１に記載の脂質分泌促進剤を投与することを含む、ドライアイの予防または治療方法。
（１０）ドライアイの予防または治療に使用するための、（１）～（３）のいずれか１に記載の脂質分泌促進剤。
（１１）ドライアイを予防または治療するための医薬を製造するための、（１）～（３）のいずれか１に記載の脂質分泌促進剤の使用。
（１２）（４）に記載の涙液層安定化剤を含有する、ドライアイの予防または治療剤。
（１３）患者に、（４）に記載の涙液層安定化剤を投与することを含む、ドライアイの予防または治療方法。
（１３）患者に、（４）に記載の涙液層安定化剤を投与することを含む、ドライアイの予防または治療方法。
（１４）ドライアイの予防または治療に使用するための、（４）に記載の涙液層安定化剤。
（１５）ドライアイを予防または治療するための医薬を製造するための、（４）に記載の涙液層安定化剤の使用。
（１６）（５）～（７）のいずれか１に記載の眼科用組成物を含有する、ドライアイの予防または治療剤。
（１７）患者に、（５）～（７）のいずれか１に記載の眼科用組成物を投与することを含む、ドライアイの予防または治療方法。
（１８）ドライアイの予防または治療に使用するための、（５）～（７）のいずれか１に記載の眼科用組成物。
（１９）ドライアイを予防または治療するための医薬を製造するための、（５）～（７）のいずれか１に記載の眼科用組成物の使用。
ジクアホソルはＰ２Ｙ２受容体シグナル伝達を介して、マイボーム腺細胞における脂質分泌を増強することから優れた脂質分泌促進作用を有し、脂質分泌促進によって予防または治療される眼疾患、脂質の補充を必要とする眼疾患、脂質減少に起因する眼疾患などの予防または治療に有用である。例えば、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、眼瞼炎、ドライアイ（脂質減少に起因するドライアイを含む）などの予防または治療に有用である。
本発明についてさらに詳しく説明する。
本発明の脂質分泌促進剤は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する脂質分泌促進剤であって、脂質分泌が全分泌型であることを特徴とする。「ジクアホソル」は、下記化学構造式で示される化合物である。
本発明の脂質分泌促進剤は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する脂質分泌促進剤であって、脂質分泌が全分泌型であることを特徴とする。「ジクアホソル」は、下記化学構造式で示される化合物である。
「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル（フリー体）またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。
「ジクアホソルまたはその塩」に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
本発明における「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩が、特に好ましい。
ジクアホソルまたはその塩については、特表２００１－５１０４８４号公報に開示された方法などにより製造することができる。
後述の試験例でも示すように、ジクアホソルは、脂質の分泌を促進することから、涙液層の安定化剤としても有効である。本発明は、上述した脂質分泌促進剤を含有する、涙液層安定化剤についても提供する。
また本発明は脂質分泌を促進するための、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する眼科用組成物であって、脂質分泌が全分泌型である、眼科用組成物についても提供する。本発明において、「眼科用組成物」とは、眼疾患などの予防および／または治療に使用するための組成物のことをいう。
本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物は、ジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるし、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有することもできる。
本発明において、ジクアホソルまたはその塩の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．０００１～１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、０．１～１０％（ｗ／ｖ）であることがよりさらに好ましく、１～１０％（ｗ／ｖ）であることがもっと好ましく、１～５％（ｗ／ｖ）であることがことさら好ましく、３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。
本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年齢、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤型として点眼剤を選択した場合には、１回量１～５滴、好ましくは１～３滴、より好ましくは１～２滴、特に好ましくは１滴を、１日１～６回、好ましくは１日１～４回、より好ましくは１日２～４回、さらに好ましくは１日３回、毎日～１週間毎に点眼投与することができる。ここで点眼回数は、より具体的には、例えば、１日６回、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回または１日１回が好ましく、１日６回、１日４回、１日３回または１日２回がより好ましく、１日４回、１日３回または１日２回がさらに好ましく、１日３回が特に好ましい。
後述の試験例でも示すように、ジクアホソルは、マイボーム腺細胞（マイボサイトともいう）に作用して、全分泌様脂質の分泌を促進する。ここで全分泌とは、細胞からの分泌物の放出様式の１つで、腺細胞自体が崩壊し、細胞内の様々な物質が分泌物質として放出される様式を意味し、細胞内容物の放出に伴って生ずる細胞死は、アポトーシスなどのプログラム細胞死の様式であることがその特徴であるとされる。全分泌は、ホロクリンやホロクラインとも呼ばれる。なお、全分泌様に脂質の分泌を促進することを全分泌型の脂質分泌促進ともいうことができる。
本発明において、分泌される脂質は特に限定されるものではないが、例えば、ワックスエステル、トリグリセリド（トリアシルグリセロールともいう）、オメガ水酸化脂質、コレステロール（遊離コレステロールともいう）、コレステロールエステル、総コレステロール、リン脂質、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）、脂肪アルコールなどが挙げられる。なお、コレステロールエステルと遊離コレステロールの総和が総コレステロール（ＴＣ（ｔｏｔａｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）ともいう）である。
後述の試験例でも示すように、本発明は、ジクアホソルがＰ２Ｙ２受容体シグナル伝達を介して、マイボーム腺細胞から全分泌型で脂質分泌を促進するという結果に基づく。よって、本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物は、脂質分泌促進によって予防または治療される眼疾患、脂質の補充を必要とする眼疾患、脂質減少に起因する眼疾患などの予防または治療に有用である。例えば、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、眼瞼炎、ドライアイ（脂質減少に起因するドライアイを含む）などが挙げられるが、これらの眼疾患に限定されるものではない。
ドライアイは「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられ、乾性角結膜炎（ＫＣＳ：ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）はドライアイに含まれる。本発明においては、ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ症状の発生もドライアイに含まれるものとする。
ドライアイ症状には、眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の他、充血、角結膜上皮障害などの他覚所見も含まれる。
ドライアイの病因については不明点も多いが、シェーグレン症候群；先天性無涙腺症；サルコイドーシス；骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ Ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ）；眼類天疱瘡；スティーブンス・ジョンソン症候群；トラコーマなどを原因とする涙器閉塞；糖尿病；角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（－ａｓｓｉｓｔｅｄ） ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下；マイボーム腺機能不全；涙液層の不安定化（安定性低下）；涙液減少；脂質（脂質層）の減少；眼瞼炎などを原因とする油層（脂質層）の減少；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全；杯細胞からのムチン分泌低下；ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌｓ）作業などがその原因／起因であると報告されている。
マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の定義は、例えば、「さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり、慢性の眼不快感を伴う」というものである。ここで、「マイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態」とは、例えば、霰粒腫、内麦粒腫などで認められる局所的なマイボーム腺異常ではなく、毛細血管拡張、マイボーム腺開口部閉塞などのマイボーム腺異常が瀰漫性に認められることを意味する。また、ＭＧＤは、分泌減少型ＭＧＤ（ｌｏｗ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｔａｔｅ）と分泌増加型ＭＧＤ（ｈｉｇｈ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｔａｔｅ）に分けられ、更に分泌減少型ＭＧＤ（ｌｏｗ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｔａｔｅ ＭＤ）として、「ｈｙｐｏｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ＭＧＤ（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｈｙｐｏｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」および「ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ＭＧＤ（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）」が挙げられる。
分泌減少型ＭＧＤでは、マイボーム腺開口部の閉塞などによってマイボーム腺脂の分泌が減少する。また、分泌増加型ＭＧＤでは、種々の原因によってマイボーム腺脂の分泌が増加する。
一方、マイボーム腺開口部の閉塞が認められるものの、自覚症状を伴わない状態を、例えば、「マイボーム腺梗塞（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｃｏｎｃｒｅｔｉｏｎ）」と呼ぶこともあるが、本発明におけるＭＧＤには、マイボーム腺梗塞も含まれるものとする。ジクアホソルが治療しうるＭＧＤとして特に好ましいのは、分泌減少型ＭＧＤである。
ところで、ＭＧＤはドライアイの原因となることもあり、また、後部眼瞼炎を引き起こす可能性もある。ＭＧＤには、「ドライアイおよび／または後部眼瞼炎を伴う（合併する）ＭＧＤ」、「ドライアイおよび／または後部眼瞼炎の原因となるＭＧＤ」、「ドライアイを伴わない（合併しない）ＭＧＤ」、「ドライアイの原因とならないＭＧＤ」、「後部眼瞼炎を伴わない（合併しない）ＭＧＤ」ならびに「後部眼瞼炎の原因とならないＭＧＤ」が含まれる。眼瞼炎とは、瞼が炎症を起こしている症状であり、前部眼瞼炎、眼瞼縁炎、後部眼瞼炎、眼瞼皮膚炎、眼角眼瞼炎などが含まれる。
本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物は、インビボ投与に使用することができる。また、本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物は、インビボ処理方法に使用することができる。
本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物は、眼疾患などの予防および／または治療に使用することが好ましい。
本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物の剤型としては、例えば点眼剤、眼軟膏、注射剤、軟膏（例えば、眼瞼皮膚に投与できる）などが挙げられ、好ましくは点眼剤である。ここで点眼剤とは点眼液または点眼薬と同義であり、コンタクトレンズ用点眼剤も点眼剤の定義に含まれる。
本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物は、水を溶媒（基剤）とすることが好ましく、水性点眼剤であることがより好ましい。
本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物は、有効成分や添加物の性質、含量などによって、溶解型点眼剤であってもよく、懸濁型点眼剤であってもよい。
本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物には、汎用されている技術を用い、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤をさらに添加することができる。例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸などの緩衝化剤；塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；ポリソルベートなどの界面活性剤；アスコルビン酸などの抗酸化剤；塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩などの防腐剤；塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤などを必要に応じて選択し、添加することができる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物のｐＨは、医薬として許容される範囲であれば特定の値に限定されない。しかしながら、本発明の脂質分泌促進剤、涙液層安定化剤、眼科用組成物のｐＨは、好ましくは８以下、より好ましくは４～８の範囲、さらに好ましくは５～８の範囲、よりさらに好ましくは６～８の範囲、特に好ましくは７の近傍である。
本発明はまた、マイボーム腺細胞からの全分泌型の脂質分泌を促進するためのインビボ処理方法において使用するための、ジクアホソルまたはその塩を含有する眼科用組成物についても提供する。
本発明はさらに、マイボーム腺細胞からの脂質分泌を促進するためのインビボ処理方法において使用するための、ジクアホソルまたはその塩を含有する眼科用組成物であって、該脂質がワックスエステル、トリグリセリド、オメガ水酸化脂質、コレステロール、コレステロールエステル、総コレステロール、リン脂質、脂肪酸および脂肪アルコールからなる群から選択される少なくとも１つである、眼科用組成物についても提供する。
以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［試験例１］
ジクアホソルがマイボーム腺細胞における細胞内カルシウムイオンに与える影響を検討した。
ジクアホソルがマイボーム腺細胞における細胞内カルシウムイオンに与える影響を検討した。
（試料調製）
ジクアホソルナトリウムを精製水に溶解して、８．５％（ｗ／ｖ）水溶液を調製した後、Ｈａｍ Ｆ－１２で希釈して目的濃度のジクアホソルナトリウム（以下、「ＤＱＳ」と略）液を調製した。
ジクアホソルナトリウムを精製水に溶解して、８．５％（ｗ／ｖ）水溶液を調製した後、Ｈａｍ Ｆ－１２で希釈して目的濃度のジクアホソルナトリウム（以下、「ＤＱＳ」と略）液を調製した。
（試験方法）
白色家兎より酵素処理にてマイボーム腺細胞を単離し、各種培養添加物を含むＨａｍ Ｆ－１２培地中で無血清培養した。使用数日前に細胞分化を誘導し、細胞内カルシウム指示蛍光色素を含む緩衝液（Ｓｃｒｅｅｎ Ｑｕｅｓｔ Ｃａｌｉｂｒｙｔｅ５２０ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社）中でインキュベーションした。室温下で静置し、その間にＰ２Ｙ２受容体アンタゴニスト適用群にはＡＲ－Ｃ１１８９２５ＸＸ（以下、「ＡＲ－Ｃ」と略、終濃度：３μＭ）を加えた。蛍光プレートリーダーを用いてカルシウム指示色素の経時的蛍光測定を開始した。開始から６０秒後に緩衝液９容に対して１容のＤＱＳ液（終濃度：０．０１５％、０．０４％、０．１％、０．３％、０．８５％）を添加し、蛍光強度の測定を継続した。
白色家兎より酵素処理にてマイボーム腺細胞を単離し、各種培養添加物を含むＨａｍ Ｆ－１２培地中で無血清培養した。使用数日前に細胞分化を誘導し、細胞内カルシウム指示蛍光色素を含む緩衝液（Ｓｃｒｅｅｎ Ｑｕｅｓｔ Ｃａｌｉｂｒｙｔｅ５２０ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社）中でインキュベーションした。室温下で静置し、その間にＰ２Ｙ２受容体アンタゴニスト適用群にはＡＲ－Ｃ１１８９２５ＸＸ（以下、「ＡＲ－Ｃ」と略、終濃度：３μＭ）を加えた。蛍光プレートリーダーを用いてカルシウム指示色素の経時的蛍光測定を開始した。開始から６０秒後に緩衝液９容に対して１容のＤＱＳ液（終濃度：０．０１５％、０．０４％、０．１％、０．３％、０．８５％）を添加し、蛍光強度の測定を継続した。
（評価方法）
ＤＱＳ液添加直前の蛍光強度（ＲＦＵ：ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔｓ）を基準に、添加後に最大蛍光強度を示した時点での蛍光強度増加率（ＲＦＵ ｉｎｃｒｅａｓｅ（％ ｏｆ ｂａｓｅｌｉｎｅ））を算出した。
ＤＱＳ液添加直前の蛍光強度（ＲＦＵ：ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔｓ）を基準に、添加後に最大蛍光強度を示した時点での蛍光強度増加率（ＲＦＵ ｉｎｃｒｅａｓｅ（％ ｏｆ ｂａｓｅｌｉｎｅ））を算出した。
（結果）
結果を図１に示す。図１に示すように、ジクアホソルの添加後、細胞内のカルシウムイオンのシグナル伝達は劇的に増加した。また、その増加は濃度依存的であった。一方、Ｐ２Ｙ２受容体のアンタゴニストであるＡＲ－Ｃの共存下では、その増加はほぼ完全に抑制された。
結果を図１に示す。図１に示すように、ジクアホソルの添加後、細胞内のカルシウムイオンのシグナル伝達は劇的に増加した。また、その増加は濃度依存的であった。一方、Ｐ２Ｙ２受容体のアンタゴニストであるＡＲ－Ｃの共存下では、その増加はほぼ完全に抑制された。
（考察）
上記の結果から、ジクアホソルがターゲットとするプリン作動性Ｐ２Ｙ２受容体のシグナル伝達機構がマイボーム腺細胞に存在することが示された。
上記の結果から、ジクアホソルがターゲットとするプリン作動性Ｐ２Ｙ２受容体のシグナル伝達機構がマイボーム腺細胞に存在することが示された。
［試験例２］
ジクアホソルがマイボーム腺細胞からの脂質分泌に与える影響を検討した。
ジクアホソルがマイボーム腺細胞からの脂質分泌に与える影響を検討した。
（試料調製）
ジクアホソルナトリウムを精製水に溶解して、８．５％（ｗ／ｖ）水溶液を調製した後、Ｈａｍ Ｆ－１２で希釈して目的濃度のジクアホソルナトリウム（以下、「ＤＱＳ」と略）液を調製した。
ジクアホソルナトリウムを精製水に溶解して、８．５％（ｗ／ｖ）水溶液を調製した後、Ｈａｍ Ｆ－１２で希釈して目的濃度のジクアホソルナトリウム（以下、「ＤＱＳ」と略）液を調製した。
（試験方法）
白色家兎より酵素処理にてマイボーム腺細胞を単離し、各種培養添加物を含むＨａｍ Ｆ－１２培地中で無血清培養した。細胞分化を誘導した後、細胞を洗浄し、各種濃度のジクアホソルナトリウム（終濃度：０．０３％、０．３％、０．８５％）を添加した。なおＰ２Ｙ２受容体アンタゴニストを適用する群にはＡＲ－Ｃ１１８９２５ＸＸ（以下、「ＡＲ－Ｃ」と略、終濃度：３μＭ）も同時に添加した。４時間インキュベーションした後、培養上清と細胞とを別々に回収した。培養上清サンプルはそのまま、他方、細胞サンプルは脂質成分を抽出処理した後に、それぞれ総コレステロール定量試薬（Ａｍｐｒｅｘ Ｒｅｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ａｓｓａｙ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて総コレステロール（ＴＣ）含量を測定した。
白色家兎より酵素処理にてマイボーム腺細胞を単離し、各種培養添加物を含むＨａｍ Ｆ－１２培地中で無血清培養した。細胞分化を誘導した後、細胞を洗浄し、各種濃度のジクアホソルナトリウム（終濃度：０．０３％、０．３％、０．８５％）を添加した。なおＰ２Ｙ２受容体アンタゴニストを適用する群にはＡＲ－Ｃ１１８９２５ＸＸ（以下、「ＡＲ－Ｃ」と略、終濃度：３μＭ）も同時に添加した。４時間インキュベーションした後、培養上清と細胞とを別々に回収した。培養上清サンプルはそのまま、他方、細胞サンプルは脂質成分を抽出処理した後に、それぞれ総コレステロール定量試薬（Ａｍｐｒｅｘ Ｒｅｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ａｓｓａｙ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて総コレステロール（ＴＣ）含量を測定した。
（評価方法）
培養上清中のＴＣ含量と細胞内ＴＣ含量の総和に対する培養上清中に存在するＴＣの百分率（Ｒａｔｉｏ ｏｆ ｒｅｌｅａｓｅｄ ＴＣ）（％）を算出し、脂質分泌度の指標とした。
培養上清中のＴＣ含量と細胞内ＴＣ含量の総和に対する培養上清中に存在するＴＣの百分率（Ｒａｔｉｏ ｏｆ ｒｅｌｅａｓｅｄ ＴＣ）（％）を算出し、脂質分泌度の指標とした。
（結果）
結果を図２に示す。図２に示すように、マイボーム腺細胞から一定の割合でＴＣが細胞外（培養上清中）へと放出され、その放出されたＴＣ比率はＤＱＳの濃度依存的に増加した。一方、Ｐ２Ｙ２受容体のアンタゴニストであるＡＲ－Ｃの共存下ではＤＱＳによるＴＣ分泌の増加は顕著に抑制された。
結果を図２に示す。図２に示すように、マイボーム腺細胞から一定の割合でＴＣが細胞外（培養上清中）へと放出され、その放出されたＴＣ比率はＤＱＳの濃度依存的に増加した。一方、Ｐ２Ｙ２受容体のアンタゴニストであるＡＲ－Ｃの共存下ではＤＱＳによるＴＣ分泌の増加は顕著に抑制された。
（考察）
以上の結果より、ジクアホソルがＰ２Ｙ２受容体シグナル伝達を介して、マイボーム腺細胞における脂質分泌を促進することが示された。
以上の結果より、ジクアホソルがＰ２Ｙ２受容体シグナル伝達を介して、マイボーム腺細胞における脂質分泌を促進することが示された。
［試験例３］
ジクアホソルで処理したマイボーム腺細胞におけるアポトーシスの発現について検討した。
ジクアホソルで処理したマイボーム腺細胞におけるアポトーシスの発現について検討した。
（試料調製）
ジクアホソルナトリウムを精製水に溶解して、８．５％（ｗ／ｖ）水溶液を調製し、培養液９容に対して本ジクアホソルナトリウム（以下、「ＤＱＳ」と略）液１容の割合で添加使用した。
ジクアホソルナトリウムを精製水に溶解して、８．５％（ｗ／ｖ）水溶液を調製し、培養液９容に対して本ジクアホソルナトリウム（以下、「ＤＱＳ」と略）液１容の割合で添加使用した。
（試験方法）
白色家兎より酵素処理にてマイボーム腺細胞を単離し、各種培養添加物を含むＨａｍ Ｆ－１２培地中で無血清培養した。細胞分化を誘導した後、洗浄し、ＤＱＳ液を添加して２時間～６時間インキュベーションした。培養上清とともに細胞を回収し、ＡｐｏｐＬａｄｄｅｒ Ｅｘ（タカラバイオ社）を用いて各々の断片化ＤＮＡサンプルを得た。１．５％ アガロースゲルで断片化ＤＮＡサンプルを電気泳動した後、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ色素でゲルを染色し、ＤＮＡのバンドを可視化した。また同時に、断片化ＤＮＡサンプルにＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ色素を加えて蛍光強度を測定し、断片化ＤＮＡ量を定量した。
白色家兎より酵素処理にてマイボーム腺細胞を単離し、各種培養添加物を含むＨａｍ Ｆ－１２培地中で無血清培養した。細胞分化を誘導した後、洗浄し、ＤＱＳ液を添加して２時間～６時間インキュベーションした。培養上清とともに細胞を回収し、ＡｐｏｐＬａｄｄｅｒ Ｅｘ（タカラバイオ社）を用いて各々の断片化ＤＮＡサンプルを得た。１．５％ アガロースゲルで断片化ＤＮＡサンプルを電気泳動した後、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ色素でゲルを染色し、ＤＮＡのバンドを可視化した。また同時に、断片化ＤＮＡサンプルにＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ色素を加えて蛍光強度を測定し、断片化ＤＮＡ量を定量した。
（結果）
結果を図３に示す。図３（ａ）に示すように、培養したマイボーム腺細胞から調製した断片化ＤＮＡより、アポトーシス細胞に特徴的な梯子状のＤＮＡバンドが検出された。またこの特徴的なＤＮＡのラダーパターンはＤＱＳ添加後も乱れることはなかった。一方、定量的には、図３（ｂ）に示すように、断片化ＤＮＡ量はＤＱＳ添加４時間後に大きく増加した。すなわち、マイボーム腺細胞で構成的に発生しているアポトーシス性細胞死がＤＱＳ添加後に促進されることが示された。
結果を図３に示す。図３（ａ）に示すように、培養したマイボーム腺細胞から調製した断片化ＤＮＡより、アポトーシス細胞に特徴的な梯子状のＤＮＡバンドが検出された。またこの特徴的なＤＮＡのラダーパターンはＤＱＳ添加後も乱れることはなかった。一方、定量的には、図３（ｂ）に示すように、断片化ＤＮＡ量はＤＱＳ添加４時間後に大きく増加した。すなわち、マイボーム腺細胞で構成的に発生しているアポトーシス性細胞死がＤＱＳ添加後に促進されることが示された。
（考察）
以上の結果より、ジクアホソルはマイボーム腺細胞の自発的な細胞死を促進することが示された。試験例２の結果と考え併せると、ジクアホソルはマイボーム腺細胞の全分泌型脂質分泌を促進することが示された。
以上の結果より、ジクアホソルはマイボーム腺細胞の自発的な細胞死を促進することが示された。試験例２の結果と考え併せると、ジクアホソルはマイボーム腺細胞の全分泌型脂質分泌を促進することが示された。
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の成分を加え、これらを十分に混合することで点眼剤などの各製剤を調製できる。
（処方例１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
ＢＡＫ－Ｃ１２ ０．１～１０ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例３：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
ＢＡＫ－Ｃ１２ ０．１～１０ｇ
クエン酸一水和物 ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例４：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
ＢＡＫ－Ｃ１２ ０．１～１０ｇ
メタリン酸ナトリウム ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例５：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
ＢＡＫ－Ｃ１２ ０．１～１０ｇ
ポリリン酸ナトリウム ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例６：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例７：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例８：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ４０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例９：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例１０：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例１１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ４０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例１２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
クエン酸水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例１３：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩 ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例１４：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩 ０．０００１～０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例１５：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０００１～１ｇ
滅菌精製水 適量
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
ＢＡＫ－Ｃ１２ ０．１～１０ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例３：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
ＢＡＫ－Ｃ１２ ０．１～１０ｇ
クエン酸一水和物 ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例４：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
ＢＡＫ－Ｃ１２ ０．１～１０ｇ
メタリン酸ナトリウム ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例５：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
ＢＡＫ－Ｃ１２ ０．１～１０ｇ
ポリリン酸ナトリウム ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例６：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例７：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例８：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ４０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例９：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例１０：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例１１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ４０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例１２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
クエン酸水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
（処方例１３：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩 ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例１４：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩 ０．０００１～０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０００１～０．１ｇ
滅菌精製水 適量
（処方例１５：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０００１～１ｇ
滅菌精製水 適量
ジクアホソルまたはその塩はＰ２Ｙ２受容体シグナル伝達を介して、マイボーム腺細胞における脂質分泌を増強することから優れた脂質分泌促進作用を有し、脂質分泌促進によって予防または治療される眼疾患、脂質の補充を必要とする眼疾患、脂質減少に起因する眼疾患等の予防または治療に有用である。
Claims (7)
- ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する脂質分泌促進剤であって、脂質分泌が全分泌型である、脂質分泌促進剤。
- 脂質分泌がマイボーム腺細胞からの分泌である、請求項１に記載の脂質分泌促進剤。
- 脂質が、ワックスエステル、トリグリセリド、オメガ水酸化脂質、コレステロール、コレステロールエステル、総コレステロール、リン脂質、脂肪酸および脂肪アルコールからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１または２に記載の脂質分泌促進剤。
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の脂質分泌促進剤を含有する、涙液層安定化剤。
- 脂質分泌を促進するための、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する眼科用組成物であって、脂質分泌が全分泌型である、眼科用組成物。
- マイボーム腺細胞からの全分泌型の脂質分泌を促進するためのインビボ処理方法において使用するための、ジクアホソルまたはその塩を含有する眼科用組成物。
- マイボーム腺細胞からの脂質分泌を促進するためのインビボ処理方法において使用するための、ジクアホソルまたはその塩を含有する眼科用組成物であって、該脂質がワックスエステル、トリグリセリド、オメガ水酸化脂質、コレステロール、コレステロールエステル、総コレステロール、リン脂質、脂肪酸および脂肪アルコールからなる群から選択される少なくとも１つである、眼科用組成物。
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| JP2020110332A JP2023133646A (ja) | 2020-06-26 | 2020-06-26 | 脂質分泌促進剤 |
| PCT/JP2021/024074 WO2021261576A1 (ja) | 2020-06-26 | 2021-06-25 | 脂質分泌促進剤 |
| TW110123314A TW202216170A (zh) | 2020-06-26 | 2021-06-25 | 脂質分泌促進劑 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020110332A JP2023133646A (ja) | 2020-06-26 | 2020-06-26 | 脂質分泌促進剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| TW (1) | TW202216170A (ja) |
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Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| CA2730120A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating blepharitis |
-
2020
- 2020-06-26 JP JP2020110332A patent/JP2023133646A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-25 TW TW110123314A patent/TW202216170A/zh unknown
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