JP5649270B2 - ドライアイ障害を治療する医薬組成物および方法 - Google Patents
ドライアイ障害を治療する医薬組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5649270B2 JP5649270B2 JP2008178868A JP2008178868A JP5649270B2 JP 5649270 B2 JP5649270 B2 JP 5649270B2 JP 2008178868 A JP2008178868 A JP 2008178868A JP 2008178868 A JP2008178868 A JP 2008178868A JP 5649270 B2 JP5649270 B2 JP 5649270B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- dry eye
- ophthalmic composition
- methyl
- tear
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
R1は、式
(ここで、yは、0、1または2である)であり、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルもしくは(C1〜C6)アシルアミノによって置換されていてもよく、またはR4は、(C3〜C10)シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルもしくは(C1〜C6)アシルアミノによって置換されていてもよく、
R5は、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、1〜5個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキルによって置換されてなければならず(ここで、mは、0、1または2であり、R15およびR16は、それぞれ独立に水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)、または式
(式中、aは、0、1、2、3または4であり、
b、c、e、fおよびgは、それぞれ独立に0または1であり、
dは、0、1、2、または3であり、
Xは、S(O)n(ここで、nは、0、1または2である)、酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり、
Yは、S(O)n(ここで、nは、0、1または2である)、またはカルボニルであり、
Zは、カルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(ここで、nは、0、1または2である)であり、
R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に水素または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルもしくは(C1〜C6)アシルアミノによって置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R12は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここで、mは、0、1または2であり、R15およびR16は、それぞれ独立に水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)である)であり、
R2およびR3は、それぞれ独立に水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシもしくはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルもしくは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3個の基によって置換されていてもよく、またはR2およびR3は、それぞれ独立に(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルもしくは(C6〜C10)アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、1〜3個のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールもしくは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい]、またはその薬学的に許容できる塩を有する。
メチル−[4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
({4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−酢酸エチルエステル;
3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブト−3−イン−1−オン;
1−{3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
N−シアノ−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−N’−プロピル−ピペリジン−1−カルボキサミジン;および
N−シアノ−4,N’,N’−トリメチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボキサミジン
からなる群から選択されるものがある。
シルマーI試験では、目が生成した涙液の量を測定する:涙液を大体5分間くらい捕集して、生成した量が目の健康を維持するのに十分かどうか眼科医に判定させる。あまり多くの涙液が生成されていない場合、涙液欠乏性ドライアイと診断することができる。十分な涙液が生成されているが、患者が依然として目の不快感の症状がある場合、蒸発性ドライアイと診断することができる。
ドライアイの患者の場合、涙液膜は不安定であり、より速く破壊される。したがってドライアイを有する患者の涙液破壊時間は、より短い。フルオレセイン破壊時間(FBUT)は、最も一般的に使用されている。フルオレセインの細片を下眼瞼円蓋に付け、次いで取り除く。患者は、3回瞬きをして、次いで瞬きせずにまっすぐ前方を見るように求められる。涙液膜は、細隙灯顕微鏡のコバルトブルーフィルターを通した光下で観察し、最後の瞬きと涙液膜の最初の亀裂(break)の出現との間に経過した時間をストップウォッチで記録する(亀裂は、一面の青の中に暗点として見られる)。10秒未満またはそれ以下のフルオレセインBUTは、ドライアイと整合性がある。
両方の参考文献を参照により完全に組み込む、Iorio,M.A.およびDamia,G.、Tetrahedron、26、5519(1970)とGriecoら、Journal of the American Chemical Society、107、1768(1985)の方法(補助溶媒として5%メタノールを用いて変更した)によって調製した、2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液23mLに溶解した1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−オン(2.3グラム、11.5mmol)の攪拌した溶液に、酢酸1.4mL(23mmol)を加え、得られた混合物を封管中に室温で16時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.9グラム、23mmol)を加え、新しい混合物を封管中に室温で24時間攪拌し、その時点で、1N水酸化ナトリウム(50mL)を添加して反応を停止させた。次いで反応混合物をエーテルで3×80mL抽出し、混合エーテル層を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させ、表題化合物1.7グラム(69%)を白色固体として生じた。LRMS:219.1(M+1)。
参照によりその全体を組み込む、Davoll、J.Am.Chem.Soc.、82、131(1960)の方法によって調製した4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.4グラム、15.9mmol)の溶液と、2当量のトリエチルアミン中に溶解させた方法Aからの生成物(1.7グラム、7.95mmol)を、封管中に100℃で3日間加熱した。室温まで冷却し、減圧下で濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;3%メタノールのジクロロメタン溶液)によって精製し、表題化合物1.3グラム(50%)を無色油として生じた。LRMS:336.1(M+1)。
エタノール15mLに溶解させた方法Bからの生成物(0.7グラム、2.19mmol)に、2N塩酸1.5mLを加え、反応混合物を窒素パージによって脱ガスした。次いで反応混合物に20%水酸化パラジウム/炭素(50%水)(Aldrich)0.5グラムを加え、得られた混合物を50psi水素雰囲気下に室温で2日間振盪した(Parr振盪機)。セライトでろ過した反応混合物を真空中で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;5%メタノールのジクロロメタン溶液)によって精製し、表題化合物0.48グラム(90%)を生じた。LRMS:246.1(M+1)。
10:1ジクロロメタン/ピリジン5mLに溶解させた方法Cからの生成物(0.03グラム、0.114mmol)の攪拌した溶液に、アセチルクロリド(0.018グラム、0.228mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)の間で分割した。有機層を再度飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)(シリカ;4%メタノールのジクロロメタン溶液)によって精製し、表題化合物0.005mg(15%)を無色油として生じた。LRMS:288.1(M+1)。
上記の方法A〜Dの通常の変更形態を用いて表題化合物3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル(CP0690550)を調製した。
WO2007/012953に記載されている方法を用いてクエン酸塩を調製した。清浄な、乾燥した、窒素パージした500ml反応器に、メチル−4(−メチル−ピペリジン−3イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4イル)アミン(25.0g、0.102mol)および塩化メチレン(250ml)を充填した。混合物を室温で最低2.5時間攪拌した。清浄な、乾燥した、窒素パージした1L反応器に、シアノ酢酸(18.2g、0.214mol)、塩化メチレン(375ml)、およびトリエチルアミン(30.1ml、0.214mol)を充填した。混合物を1時間にわたって−15〜5.0℃まで冷却し、温度を0℃未満に保持する速度で塩化トリメチルアセチル(25.6ml、0.204mol)を加えた。反応を最低2.5時間持続させ、次いで温度を0℃未満に保持する速度でアミン溶液を加えた。1時間攪拌した後、混合物を室温まで温め、1M水酸化ナトリウム(125ml)を加えた。有機層を水(125ml)で洗浄した。500mlの体積および55〜65℃の温度に達するまで塩化メチレン溶液をアセトンで置換した。温度を55〜65℃に保持しながら水(75ml)を混合物に注入した。クエン酸(20.76g、0.107mol)の水(25.0)溶液を注入し、混合物を室温まで冷却した。反応器を最低5時間攪拌し、次いで得られた固体をろ過によって単離し、アセトン(2×75ml)で洗浄し、それをフィルターに送った。塩を2Bエタノール(190ml)および水(190ml)と一緒に清浄な、乾燥した、窒素パージした1L反応器中に充填した。スラリーを最低4時間75〜85℃まで加熱した。混合物を20〜30℃まで冷却し、さらに4時間攪拌した。固体をろ過によって単離し、2Bエタノール(190ml)で洗浄した。真空乾燥機中に50℃でわずかに窒素抽気しながら乾燥させた後、表題化合物34.6g(67.3%)を単離した。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ 8.14(s,1H,7.11(d,J=3.6Hz,1H)、6.57(d,J=3.6Hz,1H)、4.96(q,J=6.0Hz,1H)、4.00〜3.90(m,2H)、3.80(m,2H)、3.51(m,1H)、3.32(s,3H)、2.80(Abq,J=15.6Hz,2H)、2.71(Abq,J=15.6Hz,2H)、2.52〜2.50(m,qH)、2.45〜2.41(m,1H)、1.81(m,1H)、1.69〜1.65(m,1H)、1.04(d,J=6.9Hz,3H)。
上記方法Fで調製した3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリルクエン酸塩を、ジクロロメタン中における1M水酸化ナトリウムで処理して、対応する遊離塩基を生じた。次いで遊離塩基をメタノールおよび水から結晶化させて、遊離塩基の結晶形を整えた。
実施例2a:製剤
以下の表2は、阻害剤CP0690550を含む種々の医薬品製剤を例示する。
Jak3阻害剤CP0690550を3通りの投与量:0.001%、0.003%および0.01%w/wで含む上記製剤1から5のすべてを調製した。0.005%w/wの量のJak3阻害剤CP9690550を含む製剤5も調製した(図8参照)。0.03%w/wの量のJak3阻害剤を含む製剤6および7を調製した。
終時的に涙液分泌量を研究するために、8週齢のMRL/lprマウス10匹および齢の一致するC57Black/6対照マウス5匹を、Jackson Laboratory(Bar Harbor、米国メイン州)から購入した。マウス系MRL/lprは、シェーグレン症候群に類似したドライアイに罹患しやすくなる変異を有する。
フェノールレッド含浸糸(Quick Zone(登録商標))を用いて涙液測定を行い、ベースライン測定を行ってから各薬物を適用した。薬物またはビヒクルを1日2回、2μlで適用した。
上記実施例4と同様に、ビヒクル処置正常C57black/6およびMRL/lprドライアイマウス(5〜10マウス/グループ)を、それぞれ正常対照およびドライアイ対照として用いた。CP690550用のビヒクルは、上記実施例2に示したように製剤1、3および4であった。Jak3阻害剤CP690550は、遊離塩基濃度について計算して、0.003%(w/w)、01%(w/w)および.03%(w/w)で適用した。製剤1のための処置は、2μlで1日2回、2週間続けた。製剤3および4のための処置は、1μlで1日1回、2週間続けた。
注射用生理食塩水(動物1匹当たり1〜1.5ml)中に2.5mg/mlスコポラミン(sigma)を含む注射液を調製した。正常C57マウスの場合、スコポラミン200〜250ulを2.5時間毎に後肢に交互に4回注射した。マウスを特別なケージ(前面および背面に穴が空いている)に入れ、フードで覆った。扇風機を各ケージの前に置き、5日間の間終夜16時間作動させた。
Claims (13)
- 薬学的に有効な量の
- 未治療の涙液分泌量と比べて2日以内に涙液分泌量を著しく増加させる、請求項1に記載の眼用組成物。
- 開始時涙液分泌と比較して2日以内に涙液分泌量を少なくとも50%増加させる、請求項1に記載の眼用組成物。
- 正常な涙液分泌のものに匹敵するレベルまで涙液分泌量を増加させる、請求項1に記載の眼用組成物。
- 多くて1日2回(BID)投与するための、請求項1に記載の眼用組成物。
- 毎日(QD)投与するための、請求項1に記載の眼用組成物。
- 薬学的に有効な量の構造3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリルを有するJak3阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む、正常な涙液分泌の回復のための局所眼用組成物。
- Jak3阻害剤の薬学的に有効な量が0.0001〜0.1%(w/w)未満である、請求項1から7のいずれか一項に記載の眼用組成物。
- Jak3阻害剤の薬学的に有効な量が0.003〜0.03%(w/w)である、請求項1から8のいずれか一項に記載の眼用組成物。
- Jak3阻害剤の薬学的に有効な量が0.01〜0.03%(w/w)である、請求項1から9いずれか一項に記載の眼用組成物。
- 張度調節剤およびリン酸塩またはクエン酸塩から選択された緩衝液をさらに含む、請求項1に記載の眼用組成物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項11に記載の眼用組成物。
- 界面活性剤がチロキサポールである、請求項12に記載の眼用組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94921607P | 2007-07-11 | 2007-07-11 | |
US60/949216 | 2007-07-11 | ||
US6003208P | 2008-06-09 | 2008-06-09 | |
US61/060032 | 2008-06-09 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013100072A Division JP2013147517A (ja) | 2007-07-11 | 2013-05-10 | ドライアイ障害を治療する医薬組成物および方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009046470A JP2009046470A (ja) | 2009-03-05 |
JP5649270B2 true JP5649270B2 (ja) | 2015-01-07 |
Family
ID=39925011
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008178868A Expired - Fee Related JP5649270B2 (ja) | 2007-07-11 | 2008-07-09 | ドライアイ障害を治療する医薬組成物および方法 |
JP2013100072A Withdrawn JP2013147517A (ja) | 2007-07-11 | 2013-05-10 | ドライアイ障害を治療する医薬組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013100072A Withdrawn JP2013147517A (ja) | 2007-07-11 | 2013-05-10 | ドライアイ障害を治療する医薬組成物および方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8541426B2 (ja) |
EP (1) | EP2175858B1 (ja) |
JP (2) | JP5649270B2 (ja) |
KR (2) | KR20120115413A (ja) |
CN (1) | CN101743009A (ja) |
AR (1) | AR067495A1 (ja) |
AU (1) | AU2008273804B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0813553A2 (ja) |
CA (1) | CA2691914C (ja) |
ES (1) | ES2523303T3 (ja) |
NZ (1) | NZ582188A (ja) |
RU (1) | RU2445098C2 (ja) |
TW (1) | TWI364281B (ja) |
WO (1) | WO2009007839A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201000991B (ja) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
LT2474545T (lt) | 2005-12-13 | 2017-02-27 | Incyte Holdings Corporation | Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai |
CA2689663C (en) | 2007-06-13 | 2016-08-09 | Incyte Corporation | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
RU2445098C2 (ru) * | 2007-07-11 | 2012-03-20 | Пфайзер Инк. | Фармацевтические композиции и способы лечения сухих кератитов |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
ES2552805T3 (es) * | 2009-04-20 | 2015-12-02 | Auspex Pharmaceuticals, Llc | Inhibidores piperidínicos de la cinasa Janus 3 |
BRPI1012159B1 (pt) | 2009-05-22 | 2022-01-25 | Incyte Holdings Corporation | Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos |
DK2432472T3 (da) | 2009-05-22 | 2019-11-18 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer |
AU2010281404A1 (en) * | 2009-07-28 | 2012-02-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
KR20220015492A (ko) | 2010-03-10 | 2022-02-08 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak1 저해제로서의 피페리딘4일 아제티딘 유도체 |
PL2574168T3 (pl) | 2010-05-21 | 2016-10-31 | Preparaty inhibitora kinazy janusowej do stosowania miejscowego | |
CA2818542A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
CA2830463A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer |
EP2721028B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-11-04 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
US11285040B2 (en) | 2012-01-04 | 2022-03-29 | Sight Sciences, Inc. | Combination treatment systems |
US10973680B2 (en) | 2012-01-04 | 2021-04-13 | Sight Sciences, Inc. | Controller for dry eye treatment systems |
US9724230B2 (en) | 2012-01-04 | 2017-08-08 | Sight Sciences, Inc. | Dry eye treatment apparatus and methods |
US9510972B2 (en) | 2012-01-04 | 2016-12-06 | Sight Sciences, Inc. | Dry eye treatment systems |
PE20200175A1 (es) | 2012-11-15 | 2020-01-24 | Incyte Holdings Corp | Formas de dosificacion de ruxolitinib de liberacion sostenida |
CN103073552B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-08-12 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法 |
UA120162C2 (uk) | 2013-03-06 | 2019-10-25 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
CN104341422A (zh) * | 2013-07-26 | 2015-02-11 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 托菲替尼的中间体及其制备方法 |
CA3155500A1 (en) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
CN104447751A (zh) * | 2013-09-16 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种托法替尼化合物 |
CN104447752A (zh) * | 2013-09-16 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种托法替尼水合物及其制备方法 |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
EP3210614A4 (en) * | 2014-10-22 | 2018-06-13 | G-Treebnt Co., Ltd. | Composition containing thymosin beta 4, and pharmaceutical formulation comprising same |
CN104857287B (zh) * | 2015-04-21 | 2021-05-11 | 湖南中医药大学 | 一种治疗干眼症的中药滴眼液及其制备方法 |
US9867868B2 (en) * | 2015-08-18 | 2018-01-16 | G-Treebnt Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating or preventing corneal wound comprising thymosin β4 and citric acid |
EP3371184A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-09-12 | Topivert Pharma Limited | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and 1,4,5,6,7,8-hexahydroimidazo[4,5-d]azepine derivatives as janus kinase inhibitors |
DK3371185T3 (da) | 2015-11-03 | 2020-11-30 | Topivert Pharma Ltd | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridin og 1,4,5,6,7,8-hexahydroimidazo[4,5-d]azepinderivater som janus-kinase-inhibitorer |
JP6889771B2 (ja) | 2016-07-18 | 2021-06-18 | リジェンツリー リミテッド ライアビリティ カンパニー | ドライアイ症候群を治療する方法 |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CN112105608B (zh) | 2018-01-30 | 2023-07-14 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
US10960006B2 (en) | 2018-01-31 | 2021-03-30 | Twi Pharmaceuticals, Inc. | Topical formulations comprising tofacitinib |
MX2020010322A (es) | 2018-03-30 | 2022-11-30 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
WO2021025129A1 (ja) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | ロート製薬株式会社 | 涙液分泌促進用眼科組成物 |
EP4070796A4 (en) * | 2019-12-27 | 2024-01-17 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | AQUEOUS COMPOSITION |
CN114845734A (zh) * | 2019-12-27 | 2022-08-02 | 乐敦制药株式会社 | 水性组合物 |
CN111467349B (zh) * | 2020-05-14 | 2021-06-01 | 华熙生物科技股份有限公司 | 人工泪液及其制备方法 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CN114948991A (zh) * | 2021-02-26 | 2022-08-30 | 复旦大学 | 氢化镁在制备防治干眼病相关眼表炎症药物中的应用 |
TW202329961A (zh) * | 2021-11-30 | 2023-08-01 | 日商興和股份有限公司 | 新穎菸鹼醯胺化合物及其用途 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4818537A (en) * | 1986-10-21 | 1989-04-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome composition for treating dry eye |
US4966773A (en) * | 1986-11-25 | 1990-10-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles |
US5041434A (en) * | 1991-08-17 | 1991-08-20 | Virginia Lubkin | Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application |
US5290572A (en) * | 1992-08-06 | 1994-03-01 | Deo Corporation | Opthalmic composition for treating dry eye |
US5696166A (en) * | 1995-10-31 | 1997-12-09 | Yanni; John M. | Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders |
WO1997020578A1 (en) * | 1995-12-04 | 1997-06-12 | University Of Miami | Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance |
US5747474A (en) * | 1996-07-29 | 1998-05-05 | Immune Modulation, Inc. | Immunosuppression by administration of N6,N6 -disubstituted cAMP's, analogues thereof, and related nucleosides |
US5800807A (en) * | 1997-01-29 | 1998-09-01 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol |
US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
WO2000056338A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Parker Hughes Institute | Quinazoline formulations and therapeutic use thereof |
AP1905A (en) * | 1999-12-10 | 2008-10-20 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d] Pyrimidine Compounds. |
US20020132767A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-09-19 | Rosen Craig A. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
AR035293A1 (es) * | 2001-08-23 | 2004-05-05 | Novartis Ag | Composicion oftalmica. |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
RU2285511C2 (ru) * | 2004-10-13 | 2006-10-20 | НИИ ГБ им. Гельмгольца | Средство для лечения синдрома сухого глаза |
RU2290923C2 (ru) * | 2005-03-04 | 2007-01-10 | Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца | Способ лечения синдрома сухого глаза |
RU2007140903A (ru) * | 2005-04-05 | 2009-05-20 | Фармакопия, Инк. (Us) | Производные пурина и имидазопиридина для иммуносупрессии |
US20060270694A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | JAK kinase inhibitors and their uses |
CN102127078A (zh) * | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
EP1910358A2 (en) * | 2005-07-14 | 2008-04-16 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
PT1913000E (pt) | 2005-07-29 | 2012-02-28 | Pfizer Prod Inc | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina, suas substâncias intermédias e processo de síntese |
WO2007062459A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold |
JP2007314326A (ja) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | チョッパ折り方法及び装置 |
US7915268B2 (en) * | 2006-10-04 | 2011-03-29 | Wyeth Llc | 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression |
EP2131834A2 (en) * | 2007-04-11 | 2009-12-16 | Alcon Research, Ltd. | Use of an inhibitor of tnfa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis |
RU2445098C2 (ru) * | 2007-07-11 | 2012-03-20 | Пфайзер Инк. | Фармацевтические композиции и способы лечения сухих кератитов |
-
2008
- 2008-07-04 RU RU2009149687/15A patent/RU2445098C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-04 CN CN200880024111A patent/CN101743009A/zh active Pending
- 2008-07-04 WO PCT/IB2008/001819 patent/WO2009007839A1/en active Application Filing
- 2008-07-04 CA CA2691914A patent/CA2691914C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-04 KR KR1020127022597A patent/KR20120115413A/ko active IP Right Grant
- 2008-07-04 ES ES08776352.0T patent/ES2523303T3/es active Active
- 2008-07-04 US US12/668,604 patent/US8541426B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-04 AU AU2008273804A patent/AU2008273804B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-04 EP EP08776352.0A patent/EP2175858B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-04 NZ NZ582188A patent/NZ582188A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-04 KR KR1020107000362A patent/KR101258316B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-07-04 BR BRPI0813553A patent/BRPI0813553A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-09 JP JP2008178868A patent/JP5649270B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-10 AR ARP080102963A patent/AR067495A1/es unknown
- 2008-07-10 TW TW097126126A patent/TWI364281B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-10 ZA ZA2010/00991A patent/ZA201000991B/en unknown
-
2013
- 2013-05-10 JP JP2013100072A patent/JP2013147517A/ja not_active Withdrawn
- 2013-07-17 US US13/944,816 patent/US20130303557A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100267751A1 (en) | 2010-10-21 |
CN101743009A (zh) | 2010-06-16 |
KR20120115413A (ko) | 2012-10-17 |
AR067495A1 (es) | 2009-10-14 |
BRPI0813553A2 (pt) | 2017-05-09 |
KR101258316B1 (ko) | 2013-04-30 |
KR20100029823A (ko) | 2010-03-17 |
EP2175858B1 (en) | 2014-09-10 |
CA2691914C (en) | 2012-06-26 |
JP2013147517A (ja) | 2013-08-01 |
JP2009046470A (ja) | 2009-03-05 |
TW200911265A (en) | 2009-03-16 |
ZA201000991B (en) | 2010-12-29 |
US20130303557A1 (en) | 2013-11-14 |
CA2691914A1 (en) | 2009-01-15 |
NZ582188A (en) | 2012-03-30 |
EP2175858A1 (en) | 2010-04-21 |
ES2523303T3 (es) | 2014-11-24 |
TWI364281B (en) | 2012-05-21 |
AU2008273804A1 (en) | 2009-01-15 |
US8541426B2 (en) | 2013-09-24 |
RU2445098C2 (ru) | 2012-03-20 |
RU2009149687A (ru) | 2011-07-10 |
WO2009007839A1 (en) | 2009-01-15 |
AU2008273804B2 (en) | 2014-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5649270B2 (ja) | ドライアイ障害を治療する医薬組成物および方法 | |
JP5659388B2 (ja) | 医学及び獣医眼科の使用のための医薬組成物 | |
JP7465453B2 (ja) | 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4h-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの製剤 | |
JP2017519813A (ja) | 局所製剤およびその使用 | |
JP2021193126A (ja) | 5′−アデノシン二リン酸リボース(adpr)の使用方法 | |
JP6480640B2 (ja) | イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥疾患予防及び治療用薬学組成物 | |
JP2022520410A (ja) | 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4h-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの結晶形態及びその製剤 | |
WO2019065838A1 (ja) | ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬 | |
JP2020514347A (ja) | チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および/または近視進行抑制剤 | |
JP2005047909A (ja) | ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤 | |
BR112021015998A2 (pt) | Métodos para tratar dor de superfície ocular | |
JPWO2006098292A1 (ja) | 眼疾患治療剤 | |
TW201838629A (zh) | 用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之包含蕪地銨作爲活性成分的藥劑 | |
JP2023536938A (ja) | 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4h-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの結晶形態及びその製剤 | |
JP5997416B1 (ja) | シェーグレン症候群に伴うドライアイの治療剤 | |
JP2024528694A (ja) | ビンポセチンを用いる近視の治療方法 | |
JP2004175749A (ja) | ドライアイおよびドライアイを伴う疾病の治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100713 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120806 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120827 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121102 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20121122 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130115 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141111 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5649270 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |