PT1913000E

PT1913000E - Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina, suas substâncias intermédias e processo de síntese

Info

Publication number: PT1913000E
Application number: PT06779900T
Authority: PT
Inventors: Joel Michael Hawkins; Sally Gut Ruggeri; Teresa Margaret Makowski; Jennifer Lea Rutherford; Frank John Urban
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-17
Publication date: 2012-02-28
Also published as: TW200745119A; JP2007039455A; CN101233138A; US8309716B2; WO2007012953A3; ZA200800284B; RU2384583C2; NZ565363A; TWI319402B; AR056004A1; PL1913000T3; KR100987870B1; CA2614907C; AU2006273762A1; US20110288297A1; US20120259115A1; ATE540952T1; BRPI0613876A2; DK1913000T3; ES2377771T3

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA, SUAS SUBSTÂNCIAS INTERMÉDIAS E PROCESSO DE SÍNTESE" A presente invenção diz respeito a métodos de sintese de compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina e substâncias intermédias úteis na sua sintese.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina são inibidores potentes das proteínas cinases como a enzima Janus Kinase 3 (JAK 3) sendo, por isso, úteis no tratamento de uma ampla variedade de doenças imunológicas. Estas doenças incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, o lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoriase, diabetes tipo 1 e complicações associadas à diabetes, cancro, asma, dermatite atópica, doenças auto-imunes da tiróide, colite ulcerosa, doença de Crohn, doença de Alzheimer e leucemia. Os compostos também são úteis no 2 tratamento e prevenção da rejeição crónica ou aguda de órgãos transplantados (aloenxerto e xenoenxerto).

Os compostos específicos de pirrolo[2,3-d]pirimidina, seus métodos de utilização e seu processo de síntese e substâncias intermédias foram anteriormente descritos na patente de invenção norte-americana n.° 6 627 754, na patente de invenção n.° WO 02096909, na patente de invenção n.° WO 03048162 e no pedido publicado de patente de invenção norte-americana 2004/0102627A1, todos eles atribuídos ao requerente da presente invenção. A patente de invenção norte-americana n.° 6 627 754 descreve o composto 3-{4-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino}-piperidin-l-il)-3-oxo-propionitrilo e seu correspondente sal de citrato como inibidores úteis das proteína cinases (como é o caso da enzima JAK 3) e, por isso, são úteis enquanto terapêutica como agentes imunossupressores para transplantes de órgãos, xenotransplantes, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetes tipo 1 e complicações associadas à diabetes, cancro, dermatite atópica, doenças auto-imunes da tiróide, colite ulcerosa, doença de Crohn, doença de Alzheimer, leucemia e outras indicações nas quais a imunossupressão seja desejável. 0 pedido publicado de patente de invenção norte-americana 3 2004/0102627Α1 descreve a síntese de uma substância intermédia, sal de cloridrato de cis-(l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina, útil na síntese de 3-{(3R-4R)-4-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino}-piperidin-1-il)-3-oxo-propionitrilo e seu sal de citrato correspondente.

RESUMO DA INVENÇÃO

As anteriores sínteses dos compostos de pirrolopirimidina supra descritos e, mais especificamente, 3-{(3R-4R)-4-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino}-piperidin-l-il)-3-oxo-propionitrilo registaram fracos rendimentos e fracos tempos de reacção com o acoplamento de 4-cloro-pirrolopirimidina com nucleófilos, mais especificamente com (3R,4R)-(l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metilamina e seus sais. Surpreendentemente, descobriu-se que a introdução de um grupo activador amovível no núcleo pirrolo pirimidina com um grupo de saída na posição 4 melhora significativamente os rendimentos e os tempos de reacção mediante reacções com os nucleófilos, nomeadamente (3R,4R)-(l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)- metilamina e seus sais. A sintese de uma substância intermédia essencial útil a implementação de um aspecto da sequência sintética mencionada, 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- 4 d]pirimidina, foi previamente descrita (Saxena, S. K. et al., J. Med. Chem., 31, 1501, 1988; rendimento declarado de 26,5%; patente de invenção n.° WO 04021979; rendimento declarado de 41%). No entanto, a síntese descrita na literatura produziu baixos rendimentos do produto desejado. Surpreendentemente, descobriu-se agora que, com o controlo rigoroso das quantidades de oxicloreto de fósforo e base trialquilamina utilizados para reagir com o material de base, 7-H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diol, é possível obter-se um rendimento optimizado do produto desejado.

As tentativas anteriores quanto à hidrogenação assimétrica de sais de piridínio sem a anexação de auxiliares quirais (Glorius, F. et al. , Angew. Chem. Int. Ed. , 43, 2859, 2004 e referências citadas; veja-se também Legault, C. Y. et al. , J. Am. Chem. Soc. 127, 8966, 2005) resultaram tipicamente na formação de piperidina mas com fraco excesso enantiomérico. Surpreendentemente, descobriu-se que a hidrogenação assimétrica de sais de piridínio N-benzil substituídos ou tetrahidropiridinas N-benzil substituídas com determinados catalisadores de hidrogenação assimétrica produz derivados de piperidina enantiomericamente enriquecidos úteis na síntese dos compostos de pirrolopirimidina supra descritos e, 5 especificamente, de 3-{(3R-4R)-4-metil-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-amino}-piperidin-l-il)-3-oxo-propionitrilo. A publicação da patente de invenção japonesa n.° 07010877 descreve uma reacção de uma 2-alquilamino-4- halopirrolopirimidina com uma amina sob condições alcalinas.

Conforme incorporada e descrita, a presente invenção diz respeito a métodos de produção de um composto com a Fórmula IVa. (R1)*

IVa que inclui o passo de, acoplamento de um composto pirrolo pirimidina activado de Fórmula lia 6

lia em que L1 é um grupo de saída, preferivelmente cloro, bromo, iodo ou flúor, mais preferivelmente cloro, e X1 é um grupo activador, preferivelmente cloro, bromo, iodo, flúor, C02R', C0C02R; S02Ar e COAr em que Ar é um grupo aromático (C3-C12) opcionalmente incluindo 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre 0, NR' e S opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo (Ci-Cõ) , halogéneo, nitro e ciano, em que R' é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo e benzilo (Ci-Cõ) , mais preferivelmente X1 é cloro, com uma amina de Fórmula Illa, ou um sal do mesmo;

Illa em que R1 é hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) ; a é um número inteiro entre 0 e 4; R2 é hidrogénio ou alquilo (Ci- 7 C6) e P é um grupo protector de azoto, preferivelmente benzilo; na presença de uma base, preferivelmente uma base alquilamina ou trialquilamina, mais preferivelmente carbonato de potássio ou carbonato de sódio, ainda mais preferivelmente carbonato de potássio, para render um produto acoplado de Fórmula IVa.

Numa outra variante, o passo supra descrito inclui ainda o passo de remoção do grupo activador, preferivelmente cloro, e o grupo protector de azoto, preferivelmente benzilo, de um composto de fórmula IVa ,{R1)a

ÍVa sequencialmente, em qualquer ordem ou num só recipiente de reacção, para produzir um composto de Fórmula

V 8 (R1)a

V

Numa outra variante, a remoção do grupo activador quando o grupo activador é cloro, e do grupo protector quando o grupo protector é sensível a hidrogenólise, preferivelmente benzil ou benzil substituído, é conseguida num só recipiente de reacção na presença de hidrogénio ou uma fonte de hidrogénio e um catalisador, preferivelmente hidróxido de paládio, paládio suportado em carbono e platina suportada em carbono, mais preferivelmente hidróxido de paládio.

Numa outra variante, a amina de Fórmula Illa ou o sal da mesma é Illb ou IIIc ou uma mistura racémica ou enantiomericamente enriquecida da mesma. 9

Numa outra variante, a amina de Fórmula Illa ou um sal da mesma é Illd ou Ille ou uma mistura racémica ou enantiomericamente enriquecida da mesma.

Numa outra variante, da mesma possui a fórmula a amina de Fórmula Illa ou o sal Illd, com a configuração 3R, 4R.

Illd

Numa outra variante, o sal de amina de Fórmula Illd com uma configuração 3R,4R possui a Fórmula Illf. 10

lllf

Numa outra variante, P nas Fórmulas Illb-f é um grupo protector sensível à hidrogenólise, preferivelmente benzilo ou benzilo substituído.

Numa outra variante, o composto de Fórmula IV possui a Fórmula IVb-1.

IVb—1

Numa outra variante, a remoção do grupo activador cloro e o grupo protector N-benzilo de um composto de fórmula IVb-1 é conseguida num só recipiente de reacção na presença de hidrogénio ou de uma fonte de hidrogénio, e um 11 catalisador de hidrogenação, preferivelmente hidróxido de paládio, paládio suportado em carbono ou platina suportada em carbono, mais preferivelmente hidróxido de paládio, para produzir um composto de Fórmula Va.

Va

Numa outra variante, o composto de Fórmula Va é acilado com um agente de acilação de Fórmula VI VI em que L é um grupo de saída seleccionado entre o grupo constituído por -OCOR' 3, OR3, halogéneo, hidroxil succinimidil, sulfonatos como tosil e 3 , mesil, em que R e um alquilo (Ci-Cô) ,' preferivelmente L é -OCOR3, em que R3 é t-butil, opcionalmente na presença de uma base, para produzir um composto de Fórmula Ia. 12 12

Η la

Os reagentes e condições de acoplamento adicionais para a formação de amida entre os derivados activados e não activados de ácido carboxilico e as aminas adequadas para o passo de acilação supra mencionado podem ser consultados em Benz, G. Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost Ed., Volume 6, Capítulo 2.3, quadros 1-7.

Numa outra variante, um composto de Fórmula Ia é feito reagir com ácido cítrico para render o sal de ácido cítrico correspondente.

Uma outra variante da presente invenção constitui um método de produção de um composto de Fórmula IVb (R1)a

IVb

X 13 que inclui o passo de acoplamento de um composto de pirrolo pirimidina activado de Fórmula Ilb

11b em que L1 é um grupo de saída, preferivelmente cloro, iodo, bromo e flúor, mais preferivelmente cloro, e X2 é um grupo activador, preferivelmente benzil, S02Ar, C02R' e COAr, Ar é um grupo aromático (C3-C12) opcionalmente incluindo 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre 0,NR' e S opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo (Ci-Cõ) , halogéneo, nitro e ciano, em que R' é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo e benzilo (Ci-Cô), mais preferivelmente X2 é um grupo tosil (grupo sulfonil p-tolueno) ; -SO2C6H4CH3) ; com uma amina de Fórmula Illa, ou um sal da mesma, 14

tila em que R1 é um alquilo (Ci-Cê) ; a é um número inteiro entre 0 e 4; R2 é hidrogénio ou alquilo (Ci-Cô) e P é um grupo protector de azoto, preferivelmente benzilo; na presença de uma base, preferivelmente uma base alquilamina ou trialquilamina, mais preferivelmente carbonato de potássio ou carbonato de sódio, ainda mais preferivelmente carbonato de potássio, para produzir um produto acoplado de Fórmula IVb.

Numa outra variante, quando X2 é um grupo tosil, o grupo tosil e o grupo protector de azoto são removidos de um composto de Fórmula IVb sequencialmente em qualquer ordem ou num só recipiente de reacção para produzir um composto de Fórmula V. 15 15

)a Ν Ν Η

V

Numa outra variante, o grupo tosilo é retirado por uma base alcalina aquosa, preferivelmente hidróxido de sódio aquoso.

Numa outra variante, a amina de Fórmula Illa ou um sal da mesma possui a Fórmula Illb ou IIIc ou uma mistura racémica ou enantiomérica da mesma.

DJc JJJb

Numa outra variante, a amina da Fórmula Illa ou um sal da mesma é Illd ou Ille ou misturas das mesmas. 16

Numa outra variante, a amina da Fórmula Illa ou um sal da mesma possui a Fórmula Illd, que apresenta uma configuração 3R,4R.

Numa outra variante, o sal de amina da Fórmula Illd, com a configuração 3R,4R, possui a Fórmula Ilif.

Numa protector outra variante, sensível à P nas Fórmulas hidrogenólise,

Ilb-f é um grupo preferivelmente benzilo. 17

Numa outra variante, a Fórmula IVb apresenta a Fórmula IVc.

Numa outra variante, a remoção do grupo tosil e do grupo benzilo da Fórmula IVc é conseguida através de uma base alcalina aquosa para a remoção do grupo tosilo e por hidrogénio ou uma fonte de hidrogénio e um catalisador, preferivelmente hidróxido de paládio, paládio suportado em carbono e platina suportada em carbono, mais preferivelmente hidróxido de paládio, opcionalmente na presença de um ácido, preferivelmente ácido acético, para a remoção do grupo benzilo, para produzir um composto de Fórmula Va. 18

A remoção do grupo tosilo e do grupo benzilo pode ser levada a cabo sem qualquer ordem pré-estabelecida.

Numa outra variante da presente invenção descreve-se um método para a síntese de 2,4-dicloro-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que inclui os passos de: a) fazer reagir 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2, 4 diol com oxicloreto de fósforo num solvente aromático, preferivelmente tolueno, para formar uma primeira solução a uma primeira temperatura, preferivelmente entre cerca de 0°C e entre cerca de 50°C, mais preferivelmente a cerca de 25°C; b) aumentar a referida primeira temperatura da primeira solução para uma segunda temperatura, preferivelmente situada entre cerca de 40°C e entre cerca de 100°C, mais preferivelmente a cerca de 75°C; 19 c) adicionar à primeira solução à segunda temperatura uma base amina terciária, preferivelmente diisopropiletilamina, para formar uma segunda solução à segunda temperatura; e d) aumentar a referida segunda temperatura da segunda solução para uma terceira temperatura, preferivelmente situada entre cerca de 75°C e entre cerca de 125°C, mais preferivelmente a cerca de 105°C, durante um primeiro intervalo de tempo, preferivelmente entre cerca de 1 hora e entre cerca de 24 horas, mais preferivelmente de cerca de 16 horas, em que o oxicloreto de fósforo está presente em entre cerca de 1,5 e entre cerca de 6 equivalente, e a base amina terciária, preferivelmente diisopropiletilamina, está presente em entre cerca de 1,0 e entre cerca de 8,0 equivalentes, ambos em relação ao 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4 diol inicial. Preferivelmente, o oxicloreto de sódio está presente em entre cerca de 2,0 e entre cerca de 3 equivalente, e a base amina terciária está presente em cerca de 1,1 e entre cerca de 2 equivalentes. Mais preferivelmente, o oxicloreto de fósforo está presente 20 em cerca de 3,0 equivalentes e a base amina terciária está presente em cerca de 2,0 equivalentes.

Numa outra variante, descreve-se um método de produção de piperidinas enantiomericamente enriquecidas de Fórmula Xc;

em que R1 é um alquilo (Ci-Cç) ; a é um número inteiro entre 0 e 4; R2 é hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) e R" é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo (Ci—C6) e grupos CF3; b é um número inteiro entre 0 a 4; que inclui o passo de: a) proceder à hidrogenação assimétrica de um sal de benzil piridínio de Fórmula Xd

21 em que X- é seleccionado entre o grupo constituído por cloro, bromo, flúor, iodo, triflato, tosilato ou -BF4, preferivelmente bromo, R' ' ' é um alquilo (Ci-Ce) , com um catalisador de ródio, irídio ou ruténio, preferivelmente trifluorometanosulfonato bis(1,4-ciclooctadieno) de ródio (I) e um ligando fosfina quiral, preferivelmente (R)-(-)-1-{(S)-2(difenilfosfino)ferrocenil]etil di-t-butilfosfina, ou (R)-(-)-1-{(S)-2-di-(p- trifluorometilfenil)fosfino)ferrocenil]etil di-t-butilfosfina na presença de hidrogénio ou de uma fonte de hidrogénio.

Ainda mais preferíveis são as variantes em que o sal de benzil piridínio possui a Fórmula Xe

São ainda preferíveis as variantes em que o sal de benzil piridínio possuem a Fórmula Xf 22

Numa outra variante, descreve-se um método de produção de piperidinas enantiomericamente enriquecidas de Fórmula Xg

em que R1 é um alquilo (Ci-Cg) ; R2 é alquilo (Ci-Cg) e R'' é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo (Ci-Cg) e grupos CF3; b é um número inteiro entre 0 a 4; que inclui o passo de: a) proceder à hidrogenação assimétrica de um sal de benzil piridínio de Fórmula Xh 23

em que Rr ' ' é um alquilo (Ci-Cõ) , com um catalisador de ródio, irídio ou ruténio, preferivelmente trifluorometanosulfonato bis(1,4-ciclooctadieno) de ródio (I) e um ligando fosfina quiral, preferivelmente (R)-(-)-1-{(S)-2(difenilfosfino)ferrocenil]etil di-t-butilfosfina, ou (R)-(-)-1-{(S)-2-di-(p- trifluorometilfenil)fosfino)ferrocenil]etil di-t-butilfosfina na presença de hidrogénio ou de uma fonte de hidrogénio. É ainda mais preferível uma variante em que a tetrahidropiridina possui a Fórmula Xi

A presente invenção pode ser entendida de forma mais abrangente através das referências à seguinte descrição minuciosa das variantes exemplificativas da invenção e aos exemplos aqui incluídos.

Nas presentes especificações e nas reivindicações que se seguem, serão efectuadas referências a um conjunto de termos que deverão ser definidos com os seguintes significados: 0 termo "alquilo" inclui radicais de hidrocarbonetos C1-C20 saturados monovalentes com fracções lineares ou ramificadas dos mesmos. Exemplos de tais grupos incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, t-butil. 0 termo "alcoxi" inclui grupos O-alquilos, em que alquilo é conforme supra definido. Exemplos incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi e ciclopentoxi. 0 termo "halo" ou "halogeneto" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "alcenil" inclui radicais hidrocarboneto lineares ou ramificados contendo uma ligação dupla.

Exemplos incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de 25 limitação, etenil, propenil, butenil, isobutenil, ciclopentenil e ciclohexenil. 0 termo "alcinil" inclui radicais hidrocarboneto lineares ou ramificados contendo uma tripla ligação. Exemplos incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, etinil, propinil e butinil. 0 termo "acil" refere-se a uma fracção -C(0)-. 0 termo "grupo protector de azoto" ou "grupo protector amino", conforme aqui utilizados, serão interpretados de forma a incluirem os grupos protectores mencionados na obra "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.a edição, T. W. Greene e P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991), em particular aqueles indexados nas páginas 218-222 dessa mesma referência. Exemplos de grupos protectores adequados incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, benzil, carbobenziloxi, t-butoxi carbonil (BOC) 9- fluorenilmetilenoxi carbonil e aliloxicarbonil. 0 termo "grupo de saída", conforme aqui utilizado, representa um grupo que pode ser deslocado pelos nucleófilos. Exemplos de grupos de saída incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, halogéneo, mesiloxi, tosiloxi e resíduos de anidrido de ácidos carbónicos como o t-butoxi-carboniloxi. 26 0 termo "grupo activador" refere-se a qualquer grupo em fracções de pirrolo pirimidina da presente invenção que optimize a sua reactividade em relação às reacções do tipo adição eliminação com nucleófilos. Os grupos activadores são tipicamente grupos atractores de electrões como os halogenetos por exemplo cloro, sulfonatos por exemplo tosilatos, mesilatos e semelhantes, ésteres, carbonatos, carbamatos e derivados acil. Também são incluídos os derivados benzil. 0 termo "ácidos" refere-se aos ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos inorgânicos incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico. Os ácidos orgânicos incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, os ácidos tartárico, acético, metano-sulfónico, trifluoroacético, cítrico, maleico, láctico, fumárico, benzóico, succínico, metanosulfónico, oxálico e p-tolueno sulfónico. 0 termo "bases" refere-se às bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato 27 de sódio, carbonato de potássio, hidreto de litio, carbonato de hidrogénio litio, carbonato de hidrogénio sódio e carbonato de hidrogénio potássio. As bases orgânicas incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, os alcóxidos metálicos, os complexos metal-alquilo, piridina, alquilaminas, dialquilaminas e trialquilaminas. Exemplos de alquil-, dialquil- e trialquilaminas incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, metilamina, dimetilamina, trietilamina e diisopropiletilamina. Também estão incluídas as aminas cíclicas como a DBU. Exemplos de alcóxidos metálicos incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, o metóxido de sódio, metóxido de potássio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio e etóxido de sódio. Os complexos de metais alquilo incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, os reagentes de alquil-lítio como o n-butil-lítio, veja-se também o butil-lítio e o t-butil-lítio. Também estão incluídos nesta definição os Reagentes de Grignard, como o brometo de fenilmagnésio e o brometo de etilmagnésio.

Os ácidos utilizados na preparação de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula Ia supra citado formam sais de adição de ácido não 28 tóxicos, ou seja, sais que contêm aniões farmacologicamente aceitáveis, como o cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato, ou seja sais [1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato) ] . 0 termo "amina terciária" refere-se a trialquilaminas C1-C8. Exemplos incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, trietilamina, diisopropiletilamina e trimetilamina. Também está incluída nesta definição a piridina. 0 termo "cerca de", conforme aqui utilizado, refere-se a mais ou menos 10% de cada uma das unidades numéricas. 0 termo "excesso enantiomérico", conforme aqui utilizado, refere-se ao excesso de um dos dois enantiómeros em relação ao outro, geralmente sob a forma de uma percentagem. Assim, um excesso enantiomérico de 90% corresponde à presença de 95% de um enantiómero e de 5% de outro enantiómero na mistura em questão. O termo "enantiomericamente enriquecido" significa que um enantiómero está presente em excesso em relaçao ao 29 outro. Por outras palavras, um enantiómero representa mais de 50% da mistura. Nesta definição também estão incluídos enantiómeros únicos (ou seja, com 100% de excesso enantiomérico) . O termo "benzilo substituído" refere-se a um grupo benzilo substituído no anel fenil por um ou mais grupos seleccionados entre alquilo (Ci-Cê) , -CF3, OMe, NO2 e CN. 0 termo "psi" refere-se a libras por polegada quadrada. O termo arilo (C3-C12) opcionalmente substituído por 1 a 6 heteroátomos inclui, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, fenil, naftil, piridil, quinolinil, benzofuranil, benzotiofeno, índole e semelhantes. 0 termo "fonte de hidrogénio" refere-se a qualquer fonte de hidrogénio que possa ser gerada in situ. No caso da hidrogenação por transferência de fase, o ácido fórmico e sais do mesmo, como o formiato de amónio, formiatos de metais alcalinos e semelhantes podem ser utilizados como fontes de hidrogénio.

DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO

Os seguintes esquemas de reacção ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Todos os grupos R e os grupos L, X1, X2 e P constantes nos esquemas de reacção e 30 na discussão que os precede são conforme supra definidos excepto se indicado em contrário.

Esquema I

Uma 3-aminopiridina substituída de fórmula VII pode ser feita reagir com um carbonato dialquilo ou alquilcloroformato para se obter VIII. VIII pode, então, ser reduzida na presença de hidrogénio, preferivelmente sob uma atmosfera de hidrogénio pressurizada, preferivelmente entre cerca de 70 e entre de cerca de 80 psi (cerca de 480-550 kPa) e 5% de ródio em carbono ou ródio em alumínio na presença de um ácido, preferivelmente ácido acético, a uma 31 temperatura elevada situada entre cerca de 50°C e entre cerca de 150°C, preferivelmente entre 70-80°C, para render os carbamatos cis-piperidinil IXa e b. O azoto piperidinil pode, depois, ser protegido através da reacção de IXa e b com um reagente protector adequado para se obter Xa e b. (veja-se "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.a edição, T. W. Greene e P. G. M. Wutz, Wiley Intersciente (1991) para consultar mais exemplos). Por exemplo, um reagente como P-L, em que P é o grupo protector e L é um grupo de saída que pode ser feito reagir, na presença de uma base como o potássio ou o carbonato de sódio, com o azoto piperidinil de IXe e b para se obter o carbamato cis piperidinil N-protegido Xa e b. Em alternativa, o aldeído PCHO, em que P é o grupo protector, pode ser feito reagir sob condições de hidrogenação com azoto piperidinil. As condições de reacção podem ser determinadas pelos especialistas, dependendo do grupo protector utilizado. 0 grupo carbamato de Xa e b pode, depois, ser reduzido usando um agente de redução adequado, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, num solvente etéreo como o THF, a uma temperatura reduzida de entre cerca de -78°C e entre cerca de 70°C, tipicamente 70°C, para se obter Illb e c (em que R2 é metil) . Em alternativa, o grupo carbamato de Xa e b 32 pode ser clivado através de hidrólise e a amina livre resultante pode, depois, ser feita reagir com vários agentes alquilantes, por exemplo, R2-L, em que L é um grupo de saída, num solvente polar aprótico como a dimetilformamida (DMF), opcionalmente na presença de uma base como uma base trialquilamina, para se obter os intermédios Illb e c.

Em alternativa, um sal de benzil piridínio ou benzil substituído de Fórmula VlIIa, em que X é cloro, bromo, flúor, iodo, triflato, tosilato ou -BF4, preferivelmente bromo, e em que R' ' é seleccionado de forma independente para cada posição capaz de ser substituída por hidrogénio, alquilo (Cio-C6) ou grupos CF3 ou um derivado de tetrahidropiridina substituída em que R'' é conforme supra referido, pode ser submetido a condições de hidrogenação assimétricas como um catalisador de ródio, irídio ou ruténio e um ligando fosfina quiral, incluindo ligandos monofsfina e bisfosfina. Exemplos de ligandos fosfina quiral adequados podem ser consultados na obra Chem Rev 2005, 103, 3029. Os catalisadores preferidos são aqueles formados a partir de bis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) triflurometanosulfonato e um ligando quiral do tipo

Josiphos. Estes ligandos preferidos podem ser adquiridos 33 através da empresa Solvias (Basileia, Suiça). Os reagentes e condições preferidos para se obter a transformação são bis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) trifluorometanosulfonato e (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenil, diciclohexil ou di-(p-trifluorometilfenil)fosfino)ferrocenil]etil di-t-butilfosfinas na presença de uma atmosfera de hidrogénio pressurizada, preferivelmente entre cerca de 50 e entre cerca de 200 psi (cerca de 340-1400 kPa) num solvente, preferivelmente uma mistura de THF etanol, a uma temperatura elevada, preferivelmente entre cerca de 50°C e entre cerca de 70°C; resultando numa piperidina enantiomericamente enriquecida Xa (por exemplo, 50-70% excesso enantiomérico de Xa sobre Xb) . O Xa enriquecido produzido através deste processo poderia ser continuado e subsequentemente utilizado no passo de resolução quiral infra ou poderia ser utilizado para um acoplamento directo à pirrolopirimidina activada após a formação de Illb e C (ou seja, a formação de Illb enantiomericamente enriquecido).

Misturas de cis- e trans 3 amino piperidinas (Illa) substituídas por R1 também podem ser sintetizadas a partir de piperidin-3-onas N-protegidas adequadamente substituídas, preparadas através dos métodos descritos por 34

Iorlo, M. A. E Damia, G; Tetrahedron, Vol. 26: p. 55-59 (1970) e Grieco, et al., Journal of the American Chemical Socíety, Vol. 107: p. 1768 (1985). Ambas as referências podem ser modificadas usando 5% de metanol como co-solvente, através de reacção com ácido acético R2-NH2, e borohidreto triacetoxi de sódio, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 do pedido de publicação norte-americana 2004/0053947. As piperidinas de Fórmula Illa podem ser utilizadas em quaisquer acoplamentos subsequentes com pirrolo pirimidinas activadas de forma a produzir produtos acoplados como misturas de todos os diastereómeros possíveis.

Esquema II

H Illb & c

As 3-amino piperidinas cis-N-protegidas Illb e c podem, depois, ser acopladas com pirrolo pirimidinas 35 activadas de fórmula lia na presença de uma base como o carbonato de potássio ou sódio num solvente polar ou mistura de solventes polares como a água ou água e acetonitrilo ou DMSO (dimetilsulfóxido) , a uma temperatura elevada situada entre cerca de 50°C e entre cerca de 150°C, preferivelmente 100°C, para se obter o produto acoplado IVa.

Esquema III

lllb&c

Em alternativa, Illb e c podem, em primeiro lugar, ser resolvidos com um enantiómero de ácido di-p-toluoil tartárico, preferivelmente o enantiómero L, ou através de outros ácidos quirais, e fazer-se reagir o sal de amina de um só diastereómero directamente ou formando em primeiro lugar a amina livre de um só enantiómero a partir do sal de amina através da reacção com uma base aquosa como o hidróxido de sódio aquoso, com a pirrolo pirimidina 36 activada lia na presença de uma base num solvente ou mistura de solventes polares como a água ou água e acetonitrilo ou DMSO, a uma temperatura elevada de entre cerca de 50°C e entre cerca de 150°C, preferivelmente 100°C, para se obter IVa sob a forma de um só enantiómero. (Para métodos de resolução alternativos, veja-se Jacques, J. et al. , "Enantiomers, Racemates and Resolutions", Wiley, Nova Iorque, 1981).

Esquema IV

0 composto IVa, sob a forma de um só enantiómero ou uma mistura de enantiómeros, é depois submetido a condições de desprotecção adequadas ao determinado grupo protector utilizado. Tipicamente, estas condições de desprotecção também removerão o grupo activador para formar um composto da Fórmula V. Por exemplo, quando P é um grupo sensível a hidrogenólise e X1 é cloro, o grupo protector e o grupo activador podem ser removidos através de hidrogénio ou fonte de hidrogénio na presença de um catalisador. Preferivelmente, as condições que podem ser utilizadas 37 envolvem hidrogénio pressurizado, tipicamente a 50 psi, cerca de 340 KPa e um catalisador de hidrogenação como Pd(OH)2 num solvente polar como a água, opcionalmente na presença de um ácido como o ácido acético ou HC1. Em alternativa, o grupo protector ou o grupo activador podem ser removidos em primeiro lugar usando um conjunto de condições seguido pela remoção do grupo remanescente sob um segundo conjunto de condições.

Esquema V

O azoto piperidinil do composto de Fórmula V pode ser acilado usando um agente de acilação de Fórmula VII e L é um grupo de saída, opcionalmente na presença de uma base como uma base trialquilamina, num solvente polar aprótico ou solvente aprótico como o cloreto de metileno para se obter um composto de Fórmula VII. O composto da Fórmula VII pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável através da acção de um ácido orgânico como o ácido cítrico, clorídrico e semelhantes. Opcionalmente, o sal 38 farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula VII pode ser recristalizado a partir de um solvente orgânico ou misturas de solventes orgânicos.

Esquema VI

Em alternativa, uma pirrolo pirimidina activada de Fórmula Ilb pode ser acoplada à 3-amino piperidina N-protegida Illb e c, produzida de acordo com os métodos descritos no Esquema 1, na presença de uma base num solvente polar ou mistura de solventes polares como a água ou água e acetonitrilo a uma temperatura elevada de entre cerca de 50°C e entre cerca de 100°C, para se obter o produto acoplado IVb sob a forma de uma mistura de enantiómeros.

Esquema VII

H 39

Em alternativa, Illb e c, produzido de acordo com os métodos descritos no Esquema 1, podem ser, em primeiro lugar, resolvidos com um enantiómero de ácido di-p-toluoil tartárico, preferivelmente o enantiómero L, ou por outros ácidos quirais usando técnicas de resolução convencionais, ou seja, cristalização de um só sal de diastereómero, e fazendo o sal de amina de um só diastereómero resultante reagir directamente ou em primeiro lugar formando a amina livre de um só enantiómero a partir do sal de amina através da reacção com uma base aquosa como o hidróxido de sódio aquoso, com a pirrolopirimidina activada Ilb, na presença de uma base como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio, num solvente polar ou mistura de solventes polares como a água ou a água e metanol a uma temperatura elevada situada entre cerca de 50°C e entre cerca de 150°C, preferivelmente 100°C, para se obter IVb sob a forma de um só enantiómero. (Para métodos de resolução alternativos, veja-se Jacques, J. et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", Wiley, Nova Iorque, 1981).

Esquema VIII 40

O produto acoplado IVb é, depois, submetido a condições de desprotecção adequadas ao determinado grupo protector e a condições para remoção do grupo activador tosil. Quando o grupo protector é um grupo sensível a hidrogenólise, podem ser utilizadas condições de hidrogenação como hidrogénio pressurizado a 10-100 psi (cerca de 70-700 kPa), e um catalisador de hidrogenação como Pd(OH)2 num solvente polar ou mistura de solventes polares como uma mistura de álcool isopropílico e água opcionalmente na presença de um ácido como o ácido acético ou ácido clorídrico, para remover o grupo protector de azoto seguido de uma base alcalina, por exemplo, o hidróxido de sódio aquoso para remover o grupo activador quando o grupo activador é tosil, para se obter um composto de Fórmula V. Quando o grupo activador e o grupo protector são sensíveis a hidrogenólise, ambos podem ser removidos através de condições de hidrogenação num só recipiente de 41 reacção. Em alternativa, o grupo protector ou o grupo activador podem ser removidos em primeiro lugar usando um conjunto de condições seguido da remoção do grupo remanescente sob um segundo conjunto de condições. 0 composto de Fórmula V produzido através destes métodos pode ainda ser feito reagir conforme supra descrito.

EXPERIÊNCIAS

Exemplo 1

Preparação de -(3R,4R)-(l-benzil-4-metil-piperidina-3-il)-metilamina através de hidrogenação assimétrica.

Passo A. Preparação de brometo de l-benzil-3-metoxicarbonilamino-4-metil-piridinio. Num frasco de 500 mL limpo, seco e purgado com azoto adicionou-se éster metilico de ácido (4-metil-piridin-3-il)-carbâmico (25,0 g, 150 mmol), tolueno (250 ml) e brometo de benzilo (28,3 g, 165 mmol) . Aqueceu-se a reacção até aos 110°C durante pelo menos 20 horas. Após a refrigeração até entre 20°C e entre 25°C, filtrou-se a reacção e lavaram-se os sólidos resultantes com tolueno (100 ml). Após a secagem sob vácuo durante pelo menos 92 horas entre 40°C e entre 50°C com uma 42 purga ligeira de azoto, isolou-se um éster de brometo metilico de ácido (l-benzil-4-metil-piridin-3-il)-carbâmico (48,6 g, 144 mmol), num rendimento de 96,1% (pureza superior a 95% avaliada por RMN). A um recipiente de reacção de tamanho adequado adicionou-se brometo de l-benzil-3-metoxicarbonilamino-4-metil-piridínio (150 mg, 0,446 mmoles), trifluorometanosulfonato bis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) (11 mg, 0,0223 mmoles disponível através da empresa Strem Chemical Co. Newburyport, Massachusetts) e (R) — ( —)—1[(S)—2 — (difenilfosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina (32 mg, 0,033 mmoles - disponível através da empresa Solvas, Basileia, Suíça). Purgaram-se os sólidos com azoto (5x a 90 psi) , e de seguida adicionou-se etanol desgasifiçado (1 ml). Purgou-se a mistura com azoto (5x a 90 psi) (cerca de 620 kPa) seguido de hidrogénio (lx a 210 psi) (cerca de 1450 kPa). Aqueceu-se a mistura de reacção até aos 70°C, de seguida pressurizou-se com hidrogénio a 200 psi (cerca de 1400 kPa) . Após 48 horas, arrefeceu-se a mistura até aos 30 °C e purgou-se com azoto (5x a 90 psi) (cerca de 620 kPa). Removeu-se uma aliquota para análise por GCMS (espectrometria de massa e cromatografia de gases). 43

Preparação da amostra: Diluiu-se uma aliquota de 100 pL da mistura de reacção em 1 mL de MeOH. Adicionou-se 10 pal trietilamina. Misturou-se. Filtraram-se os precipitados. Analisou-se por GCMS (coluna Cyclosil B, gradiente de temperatura 140 - 240°C, 2 graus por minuto) Análise GC MS: 84% de produto cis, 68% de excesso enantiomérico, 2% de produto trans, 4% de subproduto de debenzilação, 3% de intermédio alqueno).

Em alternativa, também se pode utilizar a HPLC quiral para a análise. Análise realizada com sistema Agilent 1100: condições da HPLC: coluna analítica Daicel Chiralcel OJ 4,6 mm x 250 mm, 5% de etanol/hexanos, fluxo 1 ml/min, 210 nm, sessões de 20 minutos.

Exemplo 2

Preparação de éster metílico de ácido l-benzil-4-metil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-carbâmico (2,1 ml, 18,3 mmol) . Adicionou-se cloreto de benzilo (2,1 mL, 18,3 mmol) a uma lama de éster metílico de ácido (4-metil-piridin-3-il)-carbâmico (3,16 g, 19,0 mmol) em tolueno (15 mL) a 80°C. Resultou uma mistura de reacção homogénea após 90 minutos e de seguida precipitaram-se os sólidos após 30 44 minutos. Agitou-se a lama a 80 °C durante 16 horas e de seguida arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Filtraram-se os sólidos e lavaram-se com tolueno. Após secagem, isolou-se o produto sob a forma de um sólido cinzento (4,17 g, 78%). A uma mistura de reacção de cloreto de l-benzil-3-metoxicarbonilamino-4-metil-piridínio (4,0 g, 13,0 mmol) em EtOH (etanol) (20 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (0,645 g, 17,0 mmol) . Observou-se evolução de gás e a reacção foi exotérmica. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas. Extinguiu-se a reacção com H20 (10 mL) , filtrou-se com Celite e lavou-se o Celite com EtOh (2 x 10 mL) . Reduziu-se o volume do solvente sob vácuo). Basificou-se a mistura resultante até pH 9 com 1 N de hidróxido de sódio, de seguida extraiu-se com MTBE (éter metil-t-butilico) (2 x 15 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com H20 (10 mL) , secaram-se (sulfato de sódio) e concentraram-se até se obter um óleo amarelo (2,44 g, 72%).

Exemplo 3 45

Preparação de (3R,4R)-(l-benzil-4-metil-piperidina-3-il)-metilamina através de hidrogenação assimétrica de éster metilico de ácido l-benzil-4-metil-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-carbâmico

A um recipiente de reacção adicionou-se éster metilico de ácido l-benzil-4-metil-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-carbâmico (150 mg, 0,577 mmoles), trifluorometanosulfonato bis(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) (93 mg, 0,0288 mmoles -disponível através da empresa Strem Chemical Co. Newburyport, Massachusetts) e (R)—(—)—1[(S)—2— (difenilfosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina (32 mg, 0,033 mmoles - disponível através da empresa Solvas, Basileia, Suíça). Purgaram-se os sólidos com azoto (5x a 90 psi) (cerca de 620 kPa), e de seguida adicionou-se THF desgaseifiçado (2 ml) e etanol desgaseifiçado (1 ml). Purgou-se a mistura com azoto (5x a 90 psi) (cerca de 620 kPa) seguido de hidrogénio (lx a 210 psi) (cerca de 1450 kPa) . Aqueceu-se a mistura de reacção até aos 70°C, de seguida pressurizou-se com hidrogénio a 200 psi (cerca de 1400 kPa) . Após 48 horas, arrefeceu-se a mistura até aos 30°C e purgou-se com azoto (5x a 90 psi) (cerca de 620 kPa). Removeu-se uma aliquota para análise por GCMS 46 (espectrometria de massa e cromatografia de gases). Análise por GCMS: 97% de produto cis, 66% de excesso enantiomérico, 2% de produto trans. A mesma análise de GCMS ou HPLC quiral conforme supra descrito.

Exemplo 4 Síntese de 3-{(3R,4R)-4-metil-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-amino}-piperidin-l-il)-3- oxopropionitrilo.

Preparação de ácido bis-(3R,4R)-(l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metilamina di-p-toluoil-L-tartárico. A um frasco limpo, seco, purgado com azoto de 250 ml carregou-se (bis)cloridrato de cis-(l-benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina racémico (20,0 g, 68,7 mmol), ácido di-p-toluoil-L-tartárico (L-DPTT) (15,9 g, 41,2 mmol) e metanol (100 ml). Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (5,5 g, 137,3 mmol em água (100 ml)) à reacção a uma taxa de forma a manter uma temperatura inferior a 30°C. Aqueceu-se a reacção entre 70°C e entre 80 °C e manteve-se esta temperatura durante pelo menos 6 0 47 minutos. Arrefeceu-se a reacção até entre 5°C e entre 15°C durante pelo menos 4 horas e manteve-se a esta temperatura durante pelo menos 12 horas. Filtraram-se os sólidos e lavaram-se com uma mistura de 1:1 de MeOH:água (60 ml) . Colocou-se o bolo húmido de volta no frasco de 250 ml e adicionara-se metanol (100 ml) e água (100 ml). Aqueceu-se a reacção até entre 70°C e entre 80°C e manteve-se a esta temperatura durante pelo menos 120 minutos. Arrefeceu-se a mistura até entre 5°C e entre 15°C durante pelo menos 4 horas e manteve-se a esta temperatura durante pelo menos 12 horas. Filtraram-se os sólidos e lavaram-se com uma mistura de 1:1 de MeOH:água (60 ml) . Analisou-se o bolo húmido quanto à sua pureza (99,4% de excesso enantiomérico) por forma a assegurar que nãos seria necessária desagregação adicional. Após secagem sob vácuo a uma temperatura entre 40°C e entre 50°C durante pelo menos 24 horas com ligeira purga de azoto, isolou-se o composto do titulo (11,9 g, 28,9 mmol) com um rendimento de 42,1% (98,6% de excesso enantiomérico, 0,63% de isómero trans por GC (coluna Cyclosil B 30 m x I. D. 0,25 mm; temperatura de entrada 250; caudal de 2,0 ml/min; sessões de 15 minutos; método isotérmico 160C. 48

Exemplo 5

Preparação de N-[(3R,4R)-l-benzil-4-metilpiperidin-3-il]-2-cloro-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Fórmula IVb):

Num reactor de 500 ml limpo, seco e purgado com azoto carregou-se 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, preparada conforme supra descrito (20,0 g, 0,106 mol) , ácido bis-(3R-4R)-(l-benzil-4-metilpiperidin-3-il)- metilamina di-p-toluoil-L-tartárico (20,0 g, 0,106 mol), carbonato de potássio (44,6 g, 0,319 mol) e água (200 ml). Aqueceu-se o reactor até uma temperatura entre 95°C e entre 105°C durante um mínimo de 10 horas, depois arrefeceu-se até uma temperatura entre 20°C e entre 30°C e manteve-se a esta temperatura durante um mínimo de 3 horas. Isolaram-se os sólidos resultantes através de filtração, lavaram-se com água (60 ml) e secaram-se a 50°C para se obter 39,5 g (100%) do composto do titulo.

Anal. Calcd. para C20H24CIN5: C, 64, 94; H, 6,54; N, 18,93. Registou: C, 64, 78; H, 6,65; N, 18,83. RMN 1h (400 MHz, dô-acetona): δ 10,80 (bs, 1H), 7,36 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,30 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,24-7.20 (m, 1 H), 7,13 (d, J=3,7 49

Hz, 1H), 6,66 (bs, 1H), 5,15 (bs, 1H), 3,69 (bs, 3H) , 3,54 (ABq, J=13,3 Hz, 1H), 3,50 (ABq, J=13,3 Hz, 1H) , 2,92 (dd, J=12, 0, 5,4 Hz, 1H), 2, 88-2, 83 (m, 1H) , 2,77 (bs, 1H) , 2,64-2,59 (m, 1H), 2,29 (bs, 1H), 2,16 (bs, 1H), 1,75-1,69 (m, 2H), 0,94 (d, J=6,6 Hz, 3H) . 13C RMN (400 MHz, d6-DMSO, mistura de isómeros) : δ 158.0, 152.5, 151.8, 138.3, 129.1, 128.6, 128.1, 127.6, 126.8, 121.0, 102.3, 100.8, 62.5, 54.6, 53.1, 50.8, 35.3, 32.0, 30.9, 15.3.

Exemplo 6

Preparação de metil-[(3R,4R)-4-metil-piperidin-3-il]-( 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina

Num reactor de hidrogenação de 500 ml limpo, seco e purgado com azoto carregou-se 20%/peso de Pd(OH)2/C (hidróxido de paládio em carbono) (5,0 g, 50% de humidade), água (200 ml) e N-((3R,4R)-l-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-amina (50,0 g, 0,135 mol). Purgou-se o reactor três vezes a 50 psi (cerca de 340 kPa) com azoto e três vezes a 50 psi (cerca de 340 50 kPa) com hidrogénio. Assim que se completou a purga, aqueceu-se o reactor até uma temperatura entre 70°C e entre 75°C e pressurizou-se até 50 psi (cerca de 340 kPa) com hidrogénio através de uma alimentação continua. Monitorizou-se a absorção de hidrogénio até não ser consumido qualquer hidrogénio durante um mínimo de 1 hora. Arrefeceu-se o reactor até uma temperatura entre 20°C e entre 30°C e purgou-se três vezes a 50 psi (cerca de 340 kPa) com azoto. Filtrou-se a mistura de reacção através de Celite húmida e transferiu-se para um reactor de 500 ml limpo, seco e purgado com azoto para subsequente processamento.

Exemplo 7

Preparação de 4-cloro-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina:

Num reactor limpo, seco e purgado com azoto carregou-se acetona (87,5 ml), cloreto p-toluenosulfonil (17,1 g, 0,09 mol) e 4-cloro-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidina (25,0 g, 0,16 mol). Arrefeceu-se o reactor até uma temperatura entre -5,0°C e entre 5°C e adicionou-se 2,5 M de hidróxido de sódio (78,1 ml) a uma taxa de forma a manter a temperatura 51 abaixo dos 5,0°C. Aqueceu-se o reactor até uma temperatura entre os 20°C e entre os 30°C e agitou-se durante um minimo de 5 horas. Isolaram-se os sólidos resultantes através de filtração e lavaram-se com acetona/água (1:1, 25 ml de cada). Após secagem durante um minimo de 12 horas sob vácuo a uma temperatura entre os 40°C e entre os 50°C com ligeira purga de azoto, isolaram-se 44,9 g (90,1%) do composto do titulo.

Mp 140,2-147, 7°C. Anal. Calcd. para Ci3Hi0ClN3O2S: C, 50,73; H, 3,28; N, 13,65. Registou: C, 50,50; H, 3,06; N, 13,63. RMN 1H (400 MHz, dg-DMSO) : δ 8,79 (s, 1H) , 8,09 (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J=4,2 Hz, 1H) , 2,32 (s, 3H) . RMN 13C (400 MHz, ds-DMSO): δ 153.2. 152.7, 151.2, 147.2, 134.3, 131.0, 129.3, 128.5, 119.9, 103.9, 21.8.

Exemplo 8

Preparação de [ (3R, 4R)-l-benzil-4-metil-piparidin-3-il]-metil-[7-(4-metil-benzenosulfonil)-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-4-il]amina

Num reactor de 500 ml limpo, seco e purgado com azoto carregou-se 4-cloro-7-(4-metil-benzenosulfonil)-7H- 52 pirrolo[2,3-d]pirimidina (25,12 g, 0,082 mol), ácido bis-(3R-4R)-(l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metilamina di-p-toluoil-L-tartárico (40,31 g, 0,041 mol), carbonato de potássio (34,2 g, 0,245 mol) e água (125,6 ml). Aqueceu-se a mistura até uma temperatura entre 95°C e entre 105°C durante um minimo de 10 horas, depois arrefeceu-se até uma temperatura entre 45°C e entre 55°C. Adicionou-se acetonitrilo (25 ml) e manteve-se a lama a esta temperatura entre 45°C e entre 55°C durante um minimo de 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até uma temperatura entre os 20°C e os 30°C e agitou-se durante um minimo de 5 horas. Isolaram-se os sólidos resultantes através de filtração, lavaram-se com água (50 ml). Após secagem, isolar am-se 32,8 g (82, 9%) do compos to do titulo. Mp 181,7· -184,4C. Anal. Calcd. para C27H31N5O2S: C. 6 6, 231; H , 6,3 8; N, 14,3 ;. Reg. istou: C, 66,04 ; h, 6,47; N f 14, 44. RMN ^ (400 MHz , CDCI3) : δ 8,3· 4 (s, 1H) , 8, 08 (d, J=8 ,7 Hz, 2H) , 7,43 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,30- 7,29 (m, 6H) f 7.25-7.21 (m, 1H) , 6.67- -6.66 (m, 1H) , 5.14 (bs, 1H), 3. 56- 3.4 4 (m, 5H) , 2.82-2.78 (m, 1H), 2.73 (bs, 1H) , 2.58-2 .55 (m, 1H) , 2,38 (s, 3H), 2,31 (bs, 1H) , 2.12 (bs, 1H) , 1 ,74 (bs , 1H) , 1,6! 3-1,61 (m, 1H) , 0,90 (d , J=7, , 0 Hz , 3H) . 13c RMN (400 MHz, CDC13) : δ 158.2 , 152.9, 152.1 , 145 .5, 138 .7, 53 135.4, 129.9, 129.1. 128.5, 128.4 127.3, 120.8, 106.6 104.9, 63.7, 55 .5 (b), 53.0 (b), 51.8 (b), 35.9 (b), 32.8 31.4, 21.7 15.9 (b) .

Exemplo 9

Preparação de [(3R,4R)-l-benzil-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il)amina:

Num reactor limpo e purgado com azoto carregou-se uma solução a 50% de hidróxido de sódio (210 ml) e (l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (30,0 g, 0,061 mol). Aqueceu-se a mistura até uma temperatura entre 95°C e entre 105°C durante um mínimo de 5 horas, depois arrefeceu-se até uma temperatura entre 70°C e entre 90°C e adicionou-se água (300 ml) . Arrefeceu-se a lama até à temperatura ambiente durante um minimo de 1,5 horas e manteve-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Isolaram-se os sólidos resultantes através de filtração, lavaram-se com água (120,0 ml) para se obter 2,5 g do composto do título, húmido. RMN 1H (400 MHz, CD30D) : δ 8,05 (s, 1H), 7,36-728 (m, 5H) , 7, 24-7, 20 (m, 1H), 7,06 (d, J=3,7 Ηζ,ΙΗ), 6,62 54 (d, J=3 v7 Hz, 1H) , 5 , 08 (bs, 1H) , 3,58-3, 52 (m, 5H) , 2,85 (dd, J= = 11 . 2, 7.0 H Z, 1H) r 2,68 (dd, J=ll .2, 3.7 Hz, 1H) , 2,65 -2, 59 (m, 1H) , 2 ,45- 2, 39 (m, 1H) , 2, 29- 2,20 (m, 1H) , 1,90 -i, 81 (m, 1H) , 1 .70- 1. 63 (m, 1H) , o. 98 (d, J=7, 0 Hz, 3H) . 13 C NMR (400 MHz, d6 -DMSO, mistura de isómeros' ) : δ 16 6. 8, 164 1.4, 158 . 6, 155. 1, 138 • 4, 137. 9, 137, 8, 13 6.6, 135 . 5, 135 .3, 112.7 r 110 . 0, 72.4, 64.3 : (b) , 6 2.4, (b) , 60.3 (b) , 44 .5, 41, .8, 40 .9 , 30 .5 , 24.8

Exemplo 10

Preparação de metil-[(3R,4R)-4-metil-piperidin-3-il] -(7H-pirrolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)-amina:

Num reactor de hidrogenação de 2 L limpo, seco e purgado com azoto carregou-se Pd(0H)2/C 20% humidade (24,0 g, 50% humidade), água (160 ml), isopropanol (640 ml), (1-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (160,0 g, 0,48 mol) e ácido acético (28,65 g, 0,48 mol) . Purgou-se o reactor três vezes a 50 psi (cerca de 340 kPa) com azoto e três vezes a 50 psi (cerca de 340 kPa) ccom hidrogénio. Assim que se completou a purga, aqueceu-se o reactor até uma temperatura entre 55 45°C e entre 55°C e pressurizou-se até 50 psi (cerca de 340 kPa) com hidrogénio através de uma alimentação contínua. Monitorizou-se a absorção de hidrogénio até não ser consumido qualquer hidrogénio durante um mínimo de 1 hora. Arrefeceu-se o reactor até uma temperatura entre 20 °C e entre 30°C e purgou-se três vezes a 50 psi (cerca de 340 kPa) com azoto. Filtrou-se a mistura de reacção através de Celite e transferiu-se o filtrado para um recipiente limpo, seco e purgado com azoto. Carregou-se uma solução de hidróxido de sódio (39,33 g) em água (290 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora e depois aqueceu-se até uma temperatura entre 75°C e entre 90°C. Removeu-se o isopropanol através de destilação. Arrefeceu-se a mistura de reacção até uma temperatura entre 20°C e entre 30°C e adicionou-se 2-metiltetrahidrofurano (1,6 L) . Drenou-se a camada aquosa e removeu-se o 2-metiltetrahidrofurano com tolueno (9,6 L) . Prosseguiu-se com a destilação até se obter um volume final de 800 ml. Arrefeceu-se a lama até uma temperatura entre 20°C e entre 30°C e manteve-se durante um mínimo de 7 horas. Isolaram-se os sólidos resultantes através de filtração e lavaram-se com tolueno (480 ml) . Após secagem sob vácuo a uma temperatura entre 40°C e entre 50°C durante um mínimo de 24 horas com uma 56 ligeira purga de azoto, isolaram-se 102,3 g (87,3%) do composto do título.

Mp 158,6-159,8°C. RMN (400 MHz, CDC13) : 11,38 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,05 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.27 (dd, J=12.0, 9.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=12.0, 3.9 Hz, 1H) , 2.94 (td, J=12,6, 3,1 Hz, 1H0, 2,84 (dt, J=12.6, 4.3 Hz, 1H) , 2.51-2.48 (m, 1 H), 2,12 (bs, 2H), 1.89 (ddt, J=13.7. 10.6, 4 Hz, 1H), 1,62 (dq, J=13.7. 4Hz, 1 H), 1,07 (d, J=7,3 Hz, 3H) . RMN 13C (400 MHz, CDC13) : 157.9, 152.0, 151.0, 120.0, 103.0, 102.5, 56.3, 46.2, 42.4, 34.7, 33.4, 32.4, 14.3.

Exemplo 11

Preparação de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-oxo-propionitrilo

Num reactor de 1,0 L limpo, seco e purgado com azoto carregou-se metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-4-il)-amina (32,0 g, 0,130 mol), tolueno (160 ml), cianoacetato etilico (88,53 g, 0,783 mol) e trietilamina (26,4 g, 0,261 mol). Aqueceu-se a reacção a uma temperatura de 100°C e manteve-se durante 24 horas. Lavou-se a reacção com água (160 ml) . Concentrou-se a 57 camada orgânica até um volume de 10 ml e adicionou-se água (20 ml) . Removeu-se o tolueno residual através de destilação e arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Adicionou-se acetona seguida de ácido cítrico (27,57 g, 0,144 mol) em água (76 ml) . Agitou-se a lama resultante durante 7 horas. Isolaram-se os sólidos através de filtração, lavaram-se com acetona (96 ml) e secaram-se sob vácuo para renderem 42,85 g (65,3%) do composto do título.

Exemplo 12

Preparação alternativa de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-oxo-propionitrilo através de cloreto ácido.

Num reactor limpo, seco e purgado com azoto carregou-se ácido cianoacético (2,30 g, 27,0 mmol), cloreto de metileno (20 ml), cloreto de oxalilo (3,36 g, 26,5 mmol) e DMF (1 gota). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante um mínimo de 40 minutos. Arrefeceu-se a reacção até uma temperatura entre os -15°C e entre os -20°C e manteve-se assim. Para um reactor separado seco e purgado com azoto 58 adicionaram-se metil-(4-metil-piperidin-3-il)- (7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (1,3 g, 5,3 mmol), DMF (7 ml) e trietilamina (5,5 g, 54,0 mmol) . Agitou-se a reacção até se obter uma mistura homogénea. Então, adicionou-se a solução lentamente ao cloreto ácido mantendo a temperatura abaixo dos 5°C. Agitou-se a reacção até uma temperatura entre -10°C e entre 5°C durante 30 minutos e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente, e manteve-se assim durante um mínimo de 1 hora. Carregou-se o acetato de etilo (30 ml) e lavou-se a solução com bicarbonato de sódio saturado (2x30 ml) . Removeram-se os voláteis através de destilação e dissolveu-se o resíduo em acetona (27 ml) e água (5 ml). Adicionou-se ácido cítrico e agitaram-se os sólidos resultantes durante um mínimo de 12 horas. Filtraram-se os sólidos e lavaram-se com acetona (3 ml) e água (5 ml), depois secou-se sob vácuo para se obter 2,0 g (74%) do composto do título.

Exemplo 13

Preparação de sal de citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-oxo-propionitrilo 59

Num reactor de 500 ml limpo, seco e purgado com azoto carregou-se metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (25,0 g, 0,102 mol) e cloreto de metileno (250 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante um mínimo de 2,5 horas. Para um reactor de 1 L separado seco e purgado com azoto carregou-se ácido cianoacético (18,2 g, 0,214 mol), cloreto de metileno (375 ml) e trietilamina (30,1 ml, 0,214 mol). Arrefeceu-se a mistura até uma temperatura entre -15,0°C e entre 5,0°C ao longo de uma hora e adicionou-se cloreto de trimetilacetil (25,6 ml, 0,204 mol) a uma taxa de forma a manter a temperatura abaixo dos 0°C. Manteve-se a reacção durante um mínimo de 2,5 horas, depois adicionou-se a solução da amina a uma taxa que manteve a temperatura abaixo dos 0°C. Após agitação durante 1 hora, aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se 1 M de hidróxido de sódio (125 ml) . Lavou-se a camada orgânica com água (125 ml) . Deslocou-se a solução de cloreto de metileno com acetona até se obter um volume de 500 ml e uma temperatura entre 55°C e entre 65°C. Carregou-se água (75 ml) à mistura enquanto se manteve uma temperatura entre 55°C e 65°C. Carregou-se uma solução de ácido cítrico (20,76 g, 0,107 60 mol) em água (25,0) e arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente. Agitou-se o reactor durante um mínimo de 5 horas e de seguida, isolaram-se os sólidos resultantes através de filtração e lavaram-se com acetona (2x 75 ml), que se enviou para o filtro. Carregou-se sal num reactor de 1 L limpo, seco e purgado com azoto com etanol 28 (190 ml) e água (190 ml). Aqueceu-se a lama até uma temperatura entre 75°C e 85°C durante um mínimo de 4 horas. Arrefeceu-se a mistura até uma temperatura entre 20°C e entre 30°C e agitou-se durante 4 horas adicionais. Isolaram-se os sólidos resultantes através de filtração e lavaram-se com etanol 28 (190 ml). Após secagem em forno sob vácuo a 50°C com uma ligeira purga de azoto, isolaram-se 34,6 g (67,3%) do composto do título. RMN % (5 O O MHz, d6-DMS0): 8 8.14 (s X \—1 7.11 (d, J=3, 6 Hz, 1H) , 6 .57 (d, J=3,6 Hz , 1H), 4.96 (q, J= =6,0 Hz, 1H) . 4. 00- -3. .90 (m, 2H) , 3. 80 (m, 2H) , 3.51 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) r 2. 80 (Abq, , J=16 .6 Hz , 2H), 2 .71 (Abq, J= = 15.6 Hz, 2H) , 2. 52· -2, .50 (m, 1H) , 2. 45- -2.41 (m , 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.69 -1. 65 (m, 1H) , 1.04 (d, J= =6.9 Hz, 3H) .

Exemplo 14 61

Preparaçao de 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina:

Equipou-se um reactor com 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diol (10,0 g, 66,2 mmol) e tolueno (30 ml) sob agitação. Adicionou-se fosforoxicloreto (18,5 ml, 198,5 mmol) e aqueceu-se o reactor até uma temperatura de 70 °C. Adicionou-se diisopropiletilamina (23,0 m, 132,3 mmol) ao longo de 2,5 horas para controlar a exotermia. Após conclusão da adição da base, aqueceu-se o reactor até uma temperatura de 106°C e agitou-se à temperatura durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura a 25°C e adicionou-se lentamente a um frasco contendo água (230 ml) e acetato de etilo (120 ml) à temperatura ambiente, depois agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Após fixação através de Celite, separaram-se as camadas, extraiu-se a camada aquosa com acetato de etil (3 x 75 ml). Combinaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com salmoura (100 ml). Adicionou-se Darco KBB (1,24 g) às camadas orgânicas, depois filtrou-se através de Celite e secou-se sobre sulfato de sódio (10,0 g) . Concentrou-se a solução sob vácuo se obter o composto do título (52% de rendimento). 62

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição - 63 - • US 6627754 B [0003] • WO 02096909 A [0003] • WO 03048162 A [0003] • US 20040102627 AI [0003] • WO 04021979 A [0004] • US 20040053947 A [0061]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • SAXENA,S.K. et al. J. Med. Chem., 1988, vol. 31, 1501 [0004] • GLORIUS, F. et al. Angew. Chem., 2004, vol. 43, 2859 [0005] • LEGAULT, C.Y. et al. J. Am. Chem. Soc, 2005, vol. 127, 8966 [0005] • PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, 07010877 [0005] • BENZ, G. Comprehensive Organic Synthesis. vol. 6 [0017] • T.W. GREENE; P.G.M. WUTZ. Protective Groups in Organic

Synthesis. Wiley Interscience, 1991, 218-222 [0044] • T.W. GREENE; P.G.M. WUTZ. Protective Groups in Organic

Synthesis. Wiley Interscience, 1991 [0059] • Chem Rev, 2005, vol. 103, 3029 [0060] • IORLO, M.A.; DAMIA, G. Tetrahedron, 1970, vol. 26, 55-59 [0061] 64 • GRIECO et al. Journal of the American Chemical Society, 1985, vol. 107, 1768 [0061] • JACQUES, J et al. Enantiomers, Racemates and Resolutions.

Wiley, 1981 [0063] [0067]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Método de produção de um composto de Fórmula IVa

IVa que inclui o acoplamento de um composto de pirrolopirimidina activada de Fórmula lia L1 A» em que L1 atractor, com é um grupo de uma amina de lia saída e X1 é um Fórmula Illa, grupo electro-ou um sal do mesmo; 2

llla em que R1 é alquilo (Ci-Cõ) ; a é um número inteiro entre 0 e 4; R é hidrogénio ou alquilo (Ci-Cô) e P e um grupo protector de azoto; na presença de uma base para render um produto acoplado de Fórmula IVa.

2. Método de acordo com a Reivindicação 1, que inclui a remoção do grupo activador e do grupo protector de azoto de um composto de fórmula IVa formado através deste processo; sequencialmente, em qualquer ordem, para produzir um composto de Fórmula V seleccionado entre cloro, bromo, iodo e flúor, seleccionados entre cloro, bromo, iodo, flúor, C02R, C0C02R', S02Ar, e COAr em que Ar é um grupo aromático (C3-Ci2) opcionalmente incluindo 1 a 6 heteroátomos seleccionados 0, NR' e S opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos seleccionado entre alquilo (C3-Ci2), halogéneo, azoto, e ciano, em que R' é seleccionado entre o grupo constituído por alquilo e benzilo (Ci-Cô)· 3 (R’)a

V em que R1, a e R2 são conforme supra definido e as condições de desprotecção adequadas para o determinado grupo protector de azoto.

3. Método de acordo com a Reivindicação 1, em que L1 é cloro.

4. Método de acordo com a Reivindicação 1, em que X1 é cloro.

5. Método de acordo com a Reivindicação 1, em que a referida base é seleccionada entre o grupo constituído por uma base alcalina e uma base trialquilamina.

6. Método de acordo com a Reivindicação 5, em que a referida base é carbonato de potássio. 4

7. Método de acordo com a Reivindicação 1, em que P é um grupo protector sensível à hidrogenólise.

8. Método de acordo com a Reivindicação 7, em que P é benzil.

9. Método de acordo com a Reivindicação 2, em que X1 é cloro e P é benzil.

10. Método de acordo com a Reivindicação 9, em que a remoção do grupo activador cloro e do grupo protector benzilo é levada a cabo na presença de hidrogénio ou de uma fonte de hidrogénio, e um catalisador.

11. Método de acordo com a Reivindicação 10, em que o referido catalisador é seleccionado entre o grupo constituído por hidróxido de paládio, paládio em carbono e platina em carbono.

12. Método de acordo com a Reivindicação 1, em que a amina, ou sal da mesma, de fórmula Illa é um composto de fórmula Ille ou um sal da mesma. 5 \

Ρ lllô

13. Método de acordo com a Reivindicação 12, em que a referida amina de Fórmula Ille é um sal de amina de Fórmula Illf .

Hif YL·

14. Método de acordo com as Reivindicações 12 ou 13, em que P é benzil.

15. Método de acordo com a Reivindicação 1, em que X1 é cloro.

16. Método de produção de um composto de Fórmula IVb 6 6

ι ν\ο que inclui um composto de pirrolo pirimidina activado de Fórmula Ilb

em que L e X sao conforme definidos na reivindicação 1; em que L e X com uma amma de Formula Illa, ou sal da mesma,

Rl Illa 7 em que R1 é alquilo (Ci-Cõ) ; a é um número inteiro entre 0 e 4; R2 é hidrogénio ou alquilo (Ci-Cõ) e P é um grupo protector de azoto; na presença de uma base.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, que inclui a remoção do grupo activador e do grupo protector de azoto de um composto de Fórmula IVb sequencialmente, em qualquer ordem, para produzir um composto de Fórmula V

em que R1, R2 e a sao conforme definidos na reivindicação 16.

18. Método de acordo com a Reivindicação 16, em que a referida base é seleccionada entre o grupo constituído por bases alcalinas bases trialquilamina.

19. Método de acordo com a Reivindicação 16, em que a referida base é carbonato de potássio. em que L em que o por uma em que a em que a fórmula

20. Método de acordo com a Reivindicação 16, é cloro.

21. Método de acordo com a Reivindicação 17, grupo activador X2 é um grupo tosilo e é removido base alcalina.

22. Método de acordo com a Reivindicação 21, referida base alcalina é hidróxido de sódio.

23. Método de acordo com a Reivindicação 16, amina de fórmula Illa ou um sal da mesma possui Illd ou um sal da mesma.

9

24. Método de acordo com a Reivindicação 23, em que a amina de Fórmula Illd é um sal de amina de Fórmula Illf.

llif

25. Método de acordo com as Reivindicações 23 ou 24, em que P é benzil.

26. Método de acordo com a Reivindicação 17, em que o grupo activador X2 é um grupo tosilo e é removido por uma base alcalina e o grupo protector de azoto P é um grupo benzilo e é removido na presença de hidrogénio ou de uma fonte de hidrogénio, um catalisador e opcionalmente na presença de um ácido para produzir um composto de Fórmula Va.

. Va 10

27. Método de acordo com a Reivindicação 25, em que o referido catalisador é seleccionado entre o grupo constituído por hidróxido de paládio, paládio em carbono e platina em carbono.

28. Método de acordo com a Reivindicação 27, em que o referido catalisador é hidróxido de paládio.

29. Método de acordo com a Reivindicação 26, em que o referido ácido é ácido acético.

30. Composto de fórmula