CN114685515A - 一种托法替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种托法替尼的制备方法，具体包括通过R保护基对原料4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶（化合物1）的氨基进行保护后，与(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺（化合物3）进行亲核取代反应，经脱保护后，进行催化加氢反应，最后与氰乙酸乙酯进行酰胺化反应，得到目标产物托法替尼。本发明通过对化合物1的1位N原子进行保护，可以避免在与化合物3进行亲核取代反应时，1位N原子也成为亲核取代的位点，从而减少副反应，提高收率和反应产物纯度。在步骤S4的酰胺化反应中，加入有机碱或碱金属化合物，可以使反应在接近室温的条件下进行，并提高了收率。本发明的合成路线，具有原料价廉，反应条件温和，收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种托法替尼的制备方法。
背景技术
托法替尼（tofacitinib），化学名为[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3D]嘧啶-4-胺，是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。有研究表明托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病也有良好的治疗效应。托法替尼已于2012年被美国FDA批准用于治疗中度及重度活动性风湿关节炎，其作为近年来第一个上市的口服抗风湿药，其给药方式及用药成本相比于生物制剂都有大幅度的改善。
现有技术中托法替尼的制备方法，有如下几个合成路线：
专利WO2007012953公开的制备路线如下：
该方法以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，经氨基保护，铑催化还原吡啶，四氢铝锂还原得到中间体顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，再经过拆分、偶联、脱苄基保护，酰胺化得到托法替尼。此路线在还原反应中以金属铑为催化剂，使原材料成本较高，且还原反应中使用四氢铝锂，其后处理复杂，遇水会迅速放热，具有一定的危险性，不适于工业化放大生产。
专利CN106146507公开的制备路线如下：
该方法以(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯为原料，经催化氢化，苄基保护，还原，成盐，拆分，脱保护，酰胺化成盐制备得到托法替尼。该合成路线避免了使用价格昂贵的催化剂，但是仍使用到具有一定危险性的四氢铝锂，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托法替尼的制备方法，具有合成路线短，原料价廉易得，收率高的的特点，适于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种托法替尼的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤，
S1：通过R保护基对原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶（化合物1）的氨基进行保护后，与(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺（化合物3）进行亲核取代反应，得到化合物4；
S2：化合物4在碱性条件下进行脱保护反应，得到化合物5；
S3：化合物5与氢气在催化剂的作用下，进行反应，得到化合物6；
S4：化合物6与氰乙酸乙酯进行酰胺化反应，得到目标产物托法替尼。
式Ⅰ
式Ⅱ
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1中(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的制备方法，包括如下步骤：
S5：以4-甲基吡啶为原料，与苄氯反应形成吡啶鎓盐，再经硼氢化钠还原，得到化合物3-2；
S6：化合物3-2在硼氢化钠-三氟化硼体系中，进行硼氢化氧化反应，得到化合物3-3；
S7：化合物3-3在酸性条件下与二甲基亚砜进行Swern氧化反应，得到化合物3-4；
S8：化合物3-4与硼氢化钠在甲胺醇溶液中，在催化剂作用下，进行还原胺化反应，得到化合物3-5；
S9：化合物3-5经手性试剂拆分，得到化合物3。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S5中的R1保护基为乙酰基。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S8中的催化剂为钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯中的任何一种。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S8中的化合物3-4与硼氢化钠、催化剂的摩尔比为1:1.1~1.3:1.2~1.4。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1中的R保护基为苄基和对甲苯磺酰基中的任意一种。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中的脱保护反应在碱性溶剂体系下进行，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或两种以上，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S4中的酰胺化反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、四甲基胍、叔丁氧基锂中的任意一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：通过对4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的1位N原子进行保护，可以避免在与(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺（化合物3）进行亲核取代反应时，1位N原子也成为亲核取代的位点，从而减少副反应，使得反应的收率和反应产物纯度都有所提高。在步骤S4的酰胺化反应中，加入有机碱或碱金属化合物，可以使反应在接近室温的条件下进行，并提高了收率。本发明的合成路线，具有原料价廉，反应条件温和，收率高的优点。
【具体实施方式】
下面将结合实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的制备方法，包括如下步骤：
S5：分别将4-甲基吡啶（46.56g，0.5mol）、苄氯（78.48g，0.62mol），250mL乙腈加入反应瓶中，加热至50～60℃，反应3～4小时，经TLC跟踪至反应完全。经减压蒸馏去除溶剂后，加入100mL无水乙醚，经抽滤，得到127.54g浅粉色固体即4-甲基吡啶盐（化合物3-1），收率97.2%。将化合物3-1（118.09g，0.45mol）溶解于500mL乙醇中，分批加入硼氢化钠（60.53g，1.6mol），室温下反应8~10小时，经TLC跟踪至反应完全。经旋转蒸发进行浓缩后，分别加入盐酸溶液、乙酸乙酯，水相经氢氧化钠溶液调解pH质12后，用乙酸乙酯进行萃取后，将有机相浓缩后，得到78.94g棕色油状产物即4-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶（化合物3-2），收率为93.2%。
S6：分别将化合物3-2（75.29g，0.4mol）和1500mL四氢呋喃加入反应瓶中，加入硼氢化钠（22.7g，0.6mol），冰浴下缓慢加入三氟化硼的乙醚溶液（111.7mL，0.8mol），在0℃的条件下，反应1～2小时，缓慢加入320mL水和52g氢氧化钠，升温至50～60℃，缓慢加入过氧化氢（16.32g，0.48mol），继续反应2～3小时，经TLC跟踪至反应完全。冷却至室温，调节反应液的pH为1，加入甲基叔丁基醚萃取，将水相调节pH为12，加入甲基叔丁基醚萃取后，浓缩，得到68.38g浅黄色油状产物即trans-3-羟基-4-甲基哌啶（化合物3-3），收率为76.2%。
S7：将三氟乙酸酐（73.5g，0.35mol）、350mL二氯甲烷加入反应瓶中，将混合溶液冷却至-30℃，缓慢滴加二甲基亚砜（54.69g，0.7mol），反应30分钟后，向反应液中滴加化合物3-3（38.14g，0.17mol）。经TLC跟踪至反应完全，减压蒸馏除去二氯甲烷，向浓缩液中加入乙酸乙酯、水进行萃取，有有机相经减压浓缩，得到28.02g棕色液态产物即N-苄基-3-氧代-4-甲基哌啶（化合物3-4），收率为87.4%。
S8：将化合物3-4（50.78g，0.25mol）与200mL甲醇在反应瓶中，混合溶解，加入甲醇胺溶液（50mL，0.52mol）和钛酸四丁酯（102.1g，0.3mol），在室温下反应3~4小时，加入硼氢化钠（11.35g，0.3mol），经TLC跟踪至反应完全。加入二氯甲烷进行萃取，有机相经旋转蒸发或，得到浅棕色液态产物即外消旋N-苄基-3-甲氧基-4-甲基哌啶（化合物3-5）。
S9：将步骤S8制得的浅棕色液态状的化合物3-5溶于100mL甲醇-水溶液（v/v=1:1），加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸（9.66g，0.025mol），加热至45℃，反应3~4小时，反应液中有固体析出。经抽滤，得到的粗品经氢氧化钠溶液调节pH至12，用乙酸乙酯萃取后，将有机相浓缩。在浓缩液中加入无水乙醇，在冰水浴下滴加30%盐酸溶液，使反应体系的温度不超过5℃。滴加完毕后，经减压蒸馏去除溶剂，加入乙酸乙酯，再次减压浓缩。向浓缩液加入丙酮，冷却至﹣5℃，至有类白色固体析出，经抽滤，得到11.3g类白色固体即(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺（化合物3），收率为20.7%
实施例2
一种托法替尼的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤，
S1：分别将原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶（化合物1，76.78g，0.5mol）、对甲苯磺酰氯（106.76g，0.56mol）和450mL丙酮加入反应瓶中，缓慢滴加 2.5mol/L的氢氧化钠溶液240mL，室温下反应4~5小时，经TLC跟踪至反应完全。向反应液加入300mL水，有大量固体析出，过滤，滤饼经丙酮-水（v/v=1:4）洗涤后，减压干燥，得到137.6g类白色固体即4-氯-7对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶（化合物2），收率为93.7%。在反应瓶中，分别加入化合物2（135.12g，0.46mol）与(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺（化合物3）（87.34g，0.4mol）、碳酸钾（387g，2.8mol）和四氢呋喃-水混合溶液（v/v=4:1）1000mL，加热回流反应8~10小时，经TLC跟踪至反应完全。经旋转蒸发，去除大部分溶剂后，向残留液中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机相经水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗品，经重结晶后，得到217.89g白色固体即N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（化合物4），收率为85.5%
S2：将化合物4（76.45g，0.3mol）、氢氧化钾（33.66g，0.6mol）和1300mL甲醇加入到反应瓶中，加热至40~50℃，反应3~4小时，经TLC跟踪至反应完全。经旋转蒸发，去除大部分溶剂后，向残留液中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机相经水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到93.28g浅灰棕色固体即N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基 哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（化合物5），收率为92.7%。
S3：将化合物5（83.85g，0.25mol）、400mL甲醇和1.6g 10%钯炭加入反应瓶中，通入氢气，室温、常压下反应8~10小时，至反应不再消耗氢气。向反应液中加入硅藻土，经过滤，得到含有化合物6的滤液。
S4：在含有化合物6的滤液中，加入氰乙酸乙酯50.9g，0.45mol）、DBU（18.27g，0.12mol），加热至40℃，反应6~7小时，经TLC跟踪至反应完全。经旋转蒸发，去除溶剂后，向残留液中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机相经水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，经柱层析纯化，得到58.65g白色固体即目标产物托法替尼，收率为75.1%。
Claims (8)
1.一种托法替尼的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤，
S1：通过R保护基对原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶(化合物1)的氨基进行保护后，与(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(化合物3)进行亲核取代反应，得到化合物4；
S2：化合物4在碱性条件下进行脱保护反应，得到化合物5；
S3：化合物5与氢气在催化剂的作用下，进行反应，得到化合物6；
S4：化合物6与氰乙酸乙酯进行酰胺化反应，得到目标产物托法替尼。
2.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的制备方法，包括如下步骤：
S5：以4-甲基吡啶为原料，与苄氯反应形成吡啶鎓盐，再经硼氢化钠还原，得到化合物3-2；
S6：化合物3-2在硼氢化钠-三氟化硼体系中，进行硼氢化氧化反应，得到化合物3-3；
S7：化合物3-3在酸性条件下与二甲基亚砜进行Swern氧化反应，得到化合物3-4；
S8：化合物3-4与硼氢化钠在甲胺醇溶液中，在催化剂作用下，进行还原胺化反应，得到化合物3-5；
S9：化合物3-5经手性试剂拆分，得到化合物3。
3.根据权利要求2所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S5中的R1保护基为乙酰基。
4.根据权利要求2所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S8中的催化剂为钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯中的任何一种。
5.根据权利要求2所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S8中的化合物3-4与硼氢化钠、催化剂的摩尔比为1:1.1～1.3:1.2～1.4。
6.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的R保护基为苄基和对甲苯磺酰基中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的脱保护反应在碱性溶剂体系下进行，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或两种以上，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上。
8.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中的催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、四甲基胍、叔丁氧基锂中的任意一种。
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