KR20200117898A - (3r,4r)-1-벤질-n,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 제조방법 및 이를 이용한 토파시티닙의 제조방법 - Google Patents

(3r,4r)-1-벤질-n,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 제조방법 및 이를 이용한 토파시티닙의 제조방법 Download PDF

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오상호
이두병
권경찬
김상원
황효익
이경실
조익수
최지혜
조성희
이수영
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Abstract

본 발명은 토파시티닙의 제조에 유용한 중간체인 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 신규의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 제조방법에 사용되는 신규의 중간체 즉, 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 우수한 안정성을 갖는, 토파시티닙의 제조에 유용한, 신규의 중간체, 즉 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법을 이용한 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.

Description

(3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 제조방법 및 이를 이용한 토파시티닙의 제조방법{Processes for preparing (3R,4R)-1-benzyl-N,4-dimethylpiperidin-3-amine or its salt and processes for preparing tofacitinib using the same}
본 발명은 토파시티닙의 제조에 유용한 중간체인 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 신규의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 제조방법에 사용되는 신규의 중간체 및 상기 제조방법에 따라 얻어진 신규의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법을 이용한 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
토파시티닙(tofacitinib)은 화학명이 3-[(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸({7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일})아미노]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판엔나이트릴(3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl({7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl})amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile)이며, 하기 화학식 1과 같은 시트르산염의 형태로 사용된다. 토파시티닙은 Janus Kinase 억제제로서, 류마티스 관절염, 활성 건선성 관절염, 및 중증의 궤양성 대장염 등의 치료를 위해 유용하게 사용된다.
<화학식 1>
Figure pat00001
토파시티닙 또는 이의 시트르산염의 제조방법은 WO 2001/042246, WO 2002/096909 등에 개시된 바 있으며, 상기 제조방법은 중간체인 1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 안정한 형태인 이의 염산염으로 전환한 후, L-타르타르산 또는 이의 유도체 또는 (+)-펜사이포스((S)-(+)-2-하이드록시-5,5-디메틸-4-페닐-1,3,2-디옥사포스포리난-2-옥사이드)와 같은 분할제를 사용하여 광학분할하는 것을 포함한다. 그러나, 상기 라세믹 1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 이의 염산염으로 전환하는 공정은 현저하게 낮은 수율(62%)을 나타낼 뿐만 아니라, (+)-펜사이포스는 고가의 시약이므로, 산업적 규모의 생산에 적합하지 않은 문제점이 있다.
또한, WO 2014/102826은 토파시티닙의 개선된 제조방법을 개시하고 있다. WO 2014/102826는 또한 토파시티닙 제조에 사용되는 광학활성 중간체의 제조방법을 개시하고 있으며, 상기 제조방법은 라세믹 메틸 (4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 라세믹 메틸 (1-트리틸-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트로 전환하는 단계, 라세믹 메틸 (1-트리틸-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 라세믹 1-트리틸-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 염산염으로 전환하는 단계, 및 라세믹 1-트리틸-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 염산염을 광학 분할하는 것을 포함한다. 그러나, WO 2014/102826에 개시된 제조방법은 트리틸 기를 도입하는 공정을 추가로 수행하여야 하는 단점을 가지고 있다.
EP3078665는 토파시티닙의 최종 중간체인 N-메틸-N-(4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 광학분할한 다음, 시아노아세트산과의 반응을 수행하는 토파시티닙의 제조방법을 개시하고 있다. 그러나, 토파시티닙 합성의 거의 최종 단계에서 광학 분할을 수행하므로, 제조 비용이 상승하는 단점이 있다.
EP3421455는 페로센 리간드를 가지고 있는 로듐 촉매와 같은 키랄 촉매를 사용하여 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 비대칭 수소화(asymmetric hydrogenation)시켜 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 제조한 다음, 환원 반응 및 염산염 전환 반응을 수행하여 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 염산염을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 비대칭 수소화에 의해 제조된 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트의 광학 순도가 82.3 %ee로 매우 낮으며, (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 염산염까지 제조 후에도 광학 순도가 97.3 %ee로 매우 낮다. 또한, 비대칭 수소화 반응에서 사용되는 키랄 촉매는 고가인 로듐 착물로, 제조 비용이 상승하는 단점이 있다. 또한, 염산염 제조 단계의 수율이 60%로 매우 낮은 단점을 가지고 있다.
본 발명자들은 산업적 규모의 생산에 적합한 토파시티닙의 개선된 제조방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 본 발명자들은 토파시티닙의 제조에 유용한 중간체인 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 개선된 제조방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다.
본 발명자들은 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 특정 용매 중에서 직접 광학분할하여 특정 용매화물을 제조한 후, 자유염기로의 전환 공정 및 환원 공정을 수행할 경우, 높은 수율 및 광학 순도로 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 특정 염의 형태, 즉 아세트산염의 형태로 단리할 경우, (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민의 아세트산염을 높은 광학 순도로 분리할 수 있을 뿐만 아니라, 얻어지는 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민의 아세트산염이 우수한 안정성(저장 안정성 등)을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 토파시티닙의 제조에 유용한 중간체인 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 신규의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 사용되는 신규의 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 저장 안정성 등의 우수한 안정성을 갖는 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민의 아세트산염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법을 이용한 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 단계를 포함하는 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다:
(a) 이소프로판올, 이소프로판올 수용액, 및 이소프로판올과 유기용매와의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서, 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 및 디벤조일-L-타르타르산을 가열환류하여 반응시킨 다음, 냉각하여 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 제조하는 단계; 및
(b) 단계(a)에서 제조된 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 염기와 반응시켜 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트로 전환한 후, 상기 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 환원시켜 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 제조하는 단계.
일 구현예에서, 단계(b)는 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 아세트산과 반응시켜 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염을 제조하는 공정[즉, 단계(c)]을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 단계를 포함하는 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다:
(i) 상기 제조방법에 따라 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염을 제조하는 단계;
(ii) 상기 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염을 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘과 반응시켜 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-2-클로로-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민을 제조하는 단계;
(iii) 상기 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-2-클로로-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민의 탈벤질화를 수행하여 (3R,4R)-(4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민을 제조하는 단계; 및
(iv) 상기 (3R,4R)-(4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민을 에틸 시아노아세테이트와 반응시켜 토파시티닙을 제조하는 단계.
본 발명에 따른 제조방법은 높은 수율 및 광학 순도로 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 얻어지는 특정 염, 즉 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민의 아세트산염은 우수한 안정성(저장 안정성 등)을 가짐으로써 토파시티닙 제조를 위한 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다. 특히, (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 이의 아세트산염의 형태로 단리할 경우, 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 광학 순도(예를 들어, 키랄 순도 95.2%)를 현저하게(예를 들어, 키랄 순도 99.8%) 증가시킬 수 있다.
도 1은 실시예 2에서 제조된 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물의 PXRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 실시예 6에서 제조된 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염의 PXRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 실시예 6에서 제조된 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염의 DSC 측정 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 6에서 제조된 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 실시예 7에서 제조된 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염의 장기 보존 조건에서 6개월 동안 수행한 안정성 시험 결과(외관)를 나타내는 사진이다. (Initial : 시작 시, 6 months : 6개월 후).
도 7은 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 염산염의 장기 보존 조건에서 6개월 동안 수행한 안정성 시험 결과(외관)를 나타내는 사진이다. (Initial : 시작 시, 6 months : 6개월 후).
도 8은 실시예 7에서 제조된 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염의 안정성 시험 시작 시의 DSC 측정 결과를 나타낸다.
도 9은 실시예 7에서 제조된 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염의 장기 보존 조건에서 6개월 동안 보관한 후의 DSC 측정 결과를 나타낸다.
도 10는 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 염산염의 안정성 시험 시작 시점의 DSC 측정 결과를 나타낸다.
도 11는 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 염산염의 장기 보존 조건에서 6개월 동안 보관한 후의 DSC 측정 결과를 나타낸다.
본 발명은 토파시티닙의 제조에 유용한 중간체인 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다:
(a) 이소프로판올, 이소프로판올 수용액, 및 이소프로판올과 유기용매와의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서, 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 및 디벤조일-L-타르타르산을 가열환류하여 반응시킨 다음, 냉각하여 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 제조하는 단계; 및
(b) 단계(a)에서 제조된 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 염기와 반응시켜 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트로 전환한 후, 상기 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 환원시켜 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 제조하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트는 공지물질로서, 상업적으로 구입가능하다. 필요할 경우, 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 염산염 등의 산부가염을 탄산칼륨 등의 염기로 처리하여 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트로 전환하여 반응에 사용할 수 있다.
단계(a)의 반응은 이소프로판올, 이소프로판올 수용액, 및 이소프로판올과 유기용매와의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 상기 이소프로판올과 유기용매와의 혼합용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매와 이소프로판올과의 혼합용매일 수 있다. 바람직하게는, 단계(a)의 반응은 이소프로판올, 이소프로판올 수용액, 이소프로판올과 메탄올과의 혼합용매, 이소프로판올과 에탄올과의 혼합용매, 또는 이소프로판올과 n-프로판올과의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 이소프로판올 수용액 및 이소프로판올과 유기용매와의 혼합용매에 있어서, 이소프로판올과 물 또는 유기용매의 혼합 비율은 부피비로 60:1 내지 30:1 일 수 있다.
단계(a)의 반응에서, 분할제로 사용되는 디벤조일-L-타르타르산은 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 1 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 당량의 비율, 바람직하게는 0.7 내지 1.1 당량의 비율로 사용될 수 있다. 디벤조일-L-타르타르산은 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 함유하는 용액에 직접 투입되거나 혹은 디벤조일-L-타르타르산을 함유하는 용액의 형태로 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 함유하는 용액에 투입될 수 있다. 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 및 디벤조일-L-타르타르산의 반응은 가열환류를 통하여 수행된다. 상기 가열환류는 사용된 용매에 따라 상이하나, 예를 들어 55∼100 ℃에서 수행될 수 있다. 상기 가열환류 후의 냉각은 0 ∼ 55 ℃의 범위에서 수행될 수 있으며, 상기 냉각에 의해 입체특이적 거울상 이성질체가 침전되게 된다. 상기 냉각/침전 공정은 예를 들어, 1 내지 24 시간, 바람직하게는 2 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 약 3시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 얻어진 침전물을 여과, 세척, 건조 등의 공정을 통하여 단리할 수 있다. 예를 들어, 상기 건조는 30 내지 60 ℃, 바람직하게는 40 내지 50 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
단계(a)에서 얻어진 생성물이 하기 화학식 3으로 표시되는 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물임이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 즉, 단계(a)에서 얻어진 생성물은 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트, 디벤조일-L-타르타르산, 및 이소프로판올이 1:1:1의 당량으로 결합된 용매화물 형태이다. 상기 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물은 이어지는 공정, 즉 탄산염 또는 수산화염 등과 같은 염기와 반응시켜 자유 염기 형태로 전환하여 다음 반응 공정을 효율적으로 수행할 수 있도록 한다. 따라서, 본 발명에 따른 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 경유할 경우, 공지의 방법에 비하여 이전 단계에서 키랄 분리(chiral resolution)가 수행되므로 제조 비용을 낮출 수 있으며, 또한 높은 광학 순도를 갖는 생성물을 제공할 수 있다.
<화학식 3>
Figure pat00002
단계(a)에서 제조된 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 특정 용매를 사용한 재결정 공정을 수행할 경우, 키랄 순도를 99% 이상, 더욱 바람직하게는 99.5% 이상, 더더욱 바람직하게는 99.8% 이상, 특히 바람직하게는 99.9% 이상으로 높일 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 단계(a)는 재결정 공정을 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 단계(a)는 생성된 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 이소프로판올과 메탄올의 혼합용매 또는 이소프로판올과 에탄올의 혼합용매 중에서 재결정하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 상기 재결정 공정은 예를 들어 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물 및 이소프로판올과 메탄올의 혼합용매 또는 이소프로판올과 에탄올의 혼합용매의 혼합물을 가열 환류시킨 다음, 5 내지 15 ℃로 냉각하여 침전시킴으로써 수행될 수 있다. 얻어진 침전물은 여과, 세척, 건조 등의 공정을 통하여 단리할 수 있다. 예를 들어, 상기 건조는 30 내지 60 ℃, 바람직하게는 40 내지 50 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법은 상기에서 제조된 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 염기와 반응시켜 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트로 전환한 후, 상기 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 환원시켜 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 제조하는 단계[즉, 단계(b)]를 포함한다.
메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트로의 전환(즉, 자유 염기 형태로의 전환)을 위하여 사용되는 염기는 통상의 무기염기, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등일 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨일 수 있다. 상기 염기는 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물 1 당량에 대하여 1.0 ∼ 5.0 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물과 염기와의 반응은 메틸 t-부틸 에테르 등의 통상의 유기용매 중에서 수행될 수 있다.
(3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 형성을 위하여 사용되는 환원제는 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, 수소화나트륨 등일 수 있으며, 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드일 수 있다. 상기 환원제는 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 1 당량에 대하여 1.0 ∼ 5.0 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 환원 반응은 테트라하이드로퓨란 등의 통상의 유기용매 중에서 수행될 수 있다.
(3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 신규의 염 형태, 즉 아세트산염의 형태로 전환할 경우, 얻어지는 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염이 높은 광학 순도(99% ee 이상)로 분리될 수 있을 뿐만 아니라, 우수한 안정성(저장 안정성 등)을 갖는다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 이의 아세트산염으로 전환하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 제조방법은 단계(b)에서 얻어진 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 아세트산과 반응시켜 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염을 제조하는 공정[즉, 단계(c)]을 추가로 포함할 수 있다.
아세트산은 상기 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 1 당량에 대하여 0.8 내지 1.5 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량의 비율로 사용될 수 있다. (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민과 아세트산과의 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 30 ∼ 50℃, 바람직하게는 30 ∼ 40℃의 온도에서 1 ∼ 3 시간 동안 수행될 수 있다. 생성물은 냉각, 침전물의 여과, 세척, 건조 등의 공정을 통하여 단리할 수 있다. 예를 들어, 상기 냉각은 -5 내지 10℃, 바람직하게는 0 내지 5℃에서 수행될 수 있으며, 상기 건조는 20 내지 50 ℃, 바람직하게는 35 내지 45 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 상기 제조방법에서 중간체로 사용되는 화학식 3의 신규 용매화물, 즉 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 포함한다.
본 발명은 또한 토파시티닙의 제조에 유용한 신규의 입체이성체 중간체(화학식 4의 화합물), 즉, (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염을 포함한다.
<화학식 4>
Figure pat00003
본 발명은 또한 상기 제조방법에 따라 제조된 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염(바람직하게는, 아세트산염)을 토파시티닙으로 전환하는 것을 포함하는 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 포함한다. 구체적으로, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
(i) 상기 제조방법에 따라 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염을 제조하는 단계;
(ii) 상기 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염을 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘과 반응시켜 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-2-클로로-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민을 제조하는 단계;
(iii) 상기 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-2-클로로-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민의 탈벤질화를 수행하여 (3R,4R)-(4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민을 제조하는 단계; 및
(iv) 상기 (3R,4R)-(4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민을 에틸 시아노아세테이트와 반응시켜 토파시티닙을 제조하는 단계.
상기 제조방법에 있어서, (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민의 염은 바람직하게는 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염일 수 있다.
상기 단계(ii) 내지 단계(iv)는, 본 발명에 따라 제조된 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 아세트산염을 사용하는 것을 제외하고는 공지의 방법(예를 들어, WO2002/096909, J. Heterocyclic . Chem , 53, 1259(2016), Org . Process Res. Dev . 2014, 18, 1714 에 개시된 방법)에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법을 전체적인 반응식으로 나타내면, 하기 반응식 1과 같다.
<반응식 1>
Figure pat00004
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서, 분말 X선 회절(PXRD) 스펙트럼은 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 advance)(X선 원: CuKα, 관 전압: 40 kV, 관 전류: 40 mA, 발산 슬릿: 0.3° 및 산란 슬릿: 0.3°)를 사용하여 측정하였다. FT-IR 스펙트럼은 애질런트 Cary 630 적외선 분광기(Agilent Cary 630 FT-IR)에서 측정 파수: 4000 ∼ 650 cm-1/검체를 ATR 프리즘면에 밀착시키고 그 반사스펙트럼을 측정하였다. Mass 측정은 워터스 e2695 QDa 질량분석기(Waters e2695 separation modules with QDa detector)에서 Capillary 전압: 0.8kV, 탐침 온도: 600℃, 콘 전압: 10V, 소스: Electrospray, 분석모드: positive mode, 스캔 범위: 50∼1000 Da에서 측정하였다. M.P 측정은 메틀러 톨레도 MP80 융점측정기(메틀러 톨레도 MP80 melting point system)에서 시작온도: 120℃, 종료온도: 200℃, 분당　1℃로 승온 실시하였다. 광학 회전 측정은 자스코 P-2000 편광계(Jasco P-2000 series polarimeter)에서 파장: 589nm, 경로길이: 100mm, 1 g/100mL in CHCl3 at 20℃에서 수행하였다. DSC 측정은 메틀러 톨레도 DSC 1 스타(Mettler Toledo DSC 1 STAR)에서 시료 용기: 밀봉된 알루미늄 팬, 99% 질소 조건, 30℃에서 300℃까지 분당　10℃로 승온 실시하였다. 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계상에서 수행하였고, 화학이동(chemical shift)은 ppm으로 분석하였다.
실시예 1: 메틸 (( 3R,4R )-1- 벤질 -4- 메틸피페리딘 -3-일) 카바메이트 디벤조일 -L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물의 제조
라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 염산염(840 g), 메틸 t-부틸 에테르(8.4 L), 및 탄산칼륨 수용액(정제수 3.4 L 중 427 g)의 혼합물을 약 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 감압 농축한 후. 이소프로판올(1.7 L)을 가하고 추가로 감압 농축하였다. 이소프로판올(3.4 L)을 상기 농축액에 투입하고 약 15분 동안 교반하였다. 디벤조일-L-타르타르산(1.0 kg)을 이소프로판올(10.0 L)에 용해시킨 용액을 상기 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트가 녹아 있는 이소프로판올 용액에 천천히 투입하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 약 50 ℃로 냉각하고, 50±5 ℃에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올(0.8 L)로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크를 약 45 ℃에서 진공건조하여 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물 897.5 g을 얻었다(수율: 46.9%).
키랄 순도 98.0%
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.69(m, 2H), 7.55(m, 4H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.79(d, 2H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.73(b, 1H), 1.41-1.53(m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.73(d, 3H)
실시예 2: 메틸 (( 3R,4R )-1- 벤질 -4- 메틸피페리딘 -3-일) 카바메이트 디벤조일 -L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물의 정제
실시예 1에서 얻어진 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물(100 g, 키랄 순도 98.0%), 이소프로판올(2.7 L) 및 메탄올(0.3 L)의 혼합물을 약 3 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 약 10 ℃로 냉각하고, 10±5 ℃에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올과 메탄올의 혼합용매(0.2 L, 비율 27:3 (v/v))로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크를 약 45 ℃에서 진공건조하여 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물 94.2 g을 얻었다(수율: 94.2%).
키랄 순도 99.90%
M.P 134.5 ∼ 136.5 ℃
MS m/z 263(M++H)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.69(m, 2H), 7.55(m, 4H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.79(d, 2H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.73(b, 1H), 1.41-1.53(m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.73(d, 3H).
광학 회전 8.93 o ∼ 10.02o
얻어진 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물의 PXRD 스펙트럼은 도 1과 같다. 도 1의 결과로부터, 2θ 각도가 5.18±0.2, 10.34±0.2, 15.52±0.2, 20.73±0.2, 22.53±0.2 및 36.66±0.2 도인 곳에 회절 피크가 존재하였다.
또한, 얻어진 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물의 FT-IR 스펙트럼은 도 2와 같다. 도 2의 결과로부터, 적외선 흡수 주파수(cm-1)는 3287, 2970, 1732, 1713, 1697, 1557, 1498, 1450, 1373, 1354, 1307, 1265, 1247, 1221, 1172, 1107, 1070, 1050, 1015, 976, 927, 895, 847, 811, 752, 723, 705, 664, 649, 592, 563, 515, 497으로 확인되었다.
실시예 3: 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물의 정제
실시예 1에서 얻어진 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물(100 g, 키랄 순도 98.0%), 이소프로판올(2.7 L) 및 무수 에탄올(0.3 L)의 혼합물을 약 3 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 약 10 ℃로 냉각하고, 10±5 ℃에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올과 무수 에탄올의 혼합용매(0.2 L, 비율 27:3 (v/v))로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크를 약 45 ℃에서 진공건조하여 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물 95.4 g을 얻었다(수율: 95.4%).
키랄 순도 99.86%
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.69(m, 2H), 7.55(m, 4H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.79(d, 2H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.73(b, 1H), 1.41-1.53(m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.73(d, 3H)
실시예 4: 메틸 (( 3R,4R )-1- 벤질 -4- 메틸피페리딘 -3-일) 카바메이트 디벤조일 -L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물의 제조
라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 염산염(10 g), 메틸 t-부틸 에테르(100 mL), 및 탄산칼륨 수용액(정제수 40 mL 중 5 g)의 혼합물을 약 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 감압 농축한 후. 이소프로판올(20 mL)을 가하고 추가로 감압 농축하였다. 이소프로판올(285 mL)과 정제수(15 mL)를 상기 농축액에 투입하고 약 15분 동안 교반하였다. 디벤조일-L-타르타르산(12.0 g)을 상기 용액에 투입하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 약 50 ℃로 냉각하고, 50±5 ℃에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올(10 mL)로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크를 약 45 ℃에서 진공건조하여 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물 8.3 g을 얻었다(수율: 36.5%).
키랄 순도 96.54%
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.69(m, 2H), 7.55(m, 4H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.79(d, 2H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.73(b, 1H), 1.41-1.53(m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.73(d, 3H)
실시예 5: 메틸 (( 3R,4R )-1- 벤질 -4- 메틸피페리딘 -3-일) 카바메이트 디벤조일 -L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물의 제조
라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 염산염(3.0 kg), 메틸 t-부틸 에테르(30.0 L), 및 탄산칼륨 수용액(정제수 12 L 중 1.5 kg)의 혼합물을 약 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 감압 농축한 후. 이소프로판올(6.0 L)을 가하고 추가로 감압 농축하였다. 이소프로판올(6.0 L)을 상기 농축액에 투입하고 약 15분 동안 교반하였다. 디벤조일-L-타르타르산(2.5 kg)을 이소프로판올(30.0 L)에 용해시킨 용액을 상기 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트가 녹아 있는 이소프로판올 용액에 천천히 투입하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 약 50 ℃로 냉각하고, 50±5 ℃에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올(3.0 L)로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크, 이소프로판올(85.4 L), 및 메탄올(10.2 L)의 혼합물을 약 3 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 약 10 ℃로 냉각하고, 10±5 ℃에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올과 메탄올의 혼합용매(6.8 L, 비율 27:3 (v/v))로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크를 약 45 ℃에서 진공건조하여 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물 3.0 kg을 얻었다(수율: 43.9%).
키랄 순도 99.93%
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.69(m, 2H), 7.55(m, 4H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.79(d, 2H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.73(b, 1H), 1.41-1.53(m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.73(d, 3H)
실시예 6: ( 3R,4R )-1- 벤질 - N,4 -디메틸피페리딘-3- 아민 아세트산염의 제조
메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물(1:1:1, 키랄 순도 99.93%)(2.5 kg) 및 메틸 t-부틸 에테르(25.0 L)의 혼합물을 10℃ 이하로 냉각한 다음, 10% 탄산칼륨 수용액(15.0 L)을 투입하였다. 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 정제수(2.5 L)로 세척한 다음, 감압 농축하였다. 테트라하이드로퓨란(3.5 L)을 상기 농축액에 투입하고 추가로 갑압 농축하였다. 테트라하이드로퓨란(16.3 L)을 상기 농축액에 투입하고 약 15분 동안 교반하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(181.6 g)를 3회에 나누어 상기 용액에 투입하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시킨 다음, -10 ∼ -5 ℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란 수용액(1.8 L, THF:정제수 = 5:2, (v/v))을 내부 온도를 0℃ 이하로 유지하며 천천히 투입하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 승온하고, 약 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 습윤 케이크를 테트라하이드로퓨란(5.0 L)으로 세척하고, 세척액과 여액을 합하여 감압 농축하였다. 얻어진 농축액에 이소프로필 아세테이트(5.0 L)를 투입하고 추가로 감압 농축하였다. 메틸에틸케톤(12.5 L)을 농축액에 투입하고 35±5 ℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 아세트산(220.5 g)을 투입하고 약 30분 동안 교반한 다음, 약 5 ℃로 냉각하고, 0 ∼ 5 ℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 차가운 메틸에틸케톤(2.5 L)으로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크를 약 40 ℃에서 진공건조하여 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염 889.3 g을 얻었다(수율: 87.0%).
화학적 순도 99.99%
키랄 순도 100%
M.P 116.5 ~ 118.5 ℃
MS m/z 219(M++H),
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.31(m, 4H), 7.25(m, 2H), 3.61(d, 1H), 3.40(d, 1H), 2.76(b, 3H), 2.35(s, 3H), 2.21(b, 2H), 1.99(s, 3H), 1.83(b, 1H), 1.50(b, 2H), 1.04(d, 3H)
광학 회전 26.9 o ~ 28.2o
얻어진 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염의 PXRD 스펙트럼은 도 3과 같다. 도 3의 결과로부터, 2θ 각도가 7.60±0.2, 10.49±0.2, 13.53±0.2, 14.44±0.2, 14.99±0.2, 15.27±0.2, 16.37±0.2, 16.89±0.2, 17.49±0.2, 18.47±0.2, 20.47±0.2, 22.08±0.2, 23.00±0.2, 24.07±0.2, 24.63±0.2, 26.67±0.2, 27.24±0.2, 27.87±0.2, 29.12±0.2, 31.84±0.2, 35.55±0.2,및 37.42±0.2 도인 곳에 회절 피크가 존재하였다.
또한, 얻어진 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염의 DSC 측정 결과는 도 4와 같고, FT-IR 스펙트럼은 도 5와 같다. 도 5의 결과로부터, 적외선 흡수 주파수(cm-1)는 2944, 2917, 1546, 1477, 1395, 1332, 1262, 1211, 1162, 1124, 1099, 1073, 1057, 1006, 961, 930, 911, 815, 784, 746, 702, 652, 616, 485, 448, 403으로 확인되었다.
실시예 7: ( 3R,4R )-1- 벤질 - N,4 -디메틸피페리딘-3- 아민 아세트산염의 제조
메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물(1:1:1, 키랄 순도 97.20%)(25.0 g) 및 메틸 t-부틸 에테르(250 mL)의 혼합물을 10℃ 이하로 냉각한 다음, 10% 탄산칼륨 수용액(150 mL)를 투입하였다. 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 정제수(25 mL)로 세척한 다음, 분리된 유기층을 감압 농축하였다. 테트라하이드로퓨란(35 mL)을 상기 농축액에 투입하고 추가로 감압 농축하였다. 테트라하이드로퓨란(163 mL)을 상기 농축액에 투입하고 약 15분 동안 교반하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.99 g)를 상기 용액에 투입하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시킨 다음, -10 ∼ -5 ℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란 수용액(18 mL, THF : 정제수 = 5:2, (v/v))을 내부 온도를 0℃ 이하로 유지하며 천천히 투입하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 승온하고, 약 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 습윤 케이크를 테트라하이드로퓨란(50 mL)으로 세척하고, 세척액과 여액을 합하여 감압 농축하였다. 메틸에틸케톤(125 mL)을 농축액에 투입하고 35±5 ℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 아세트산(2.21 g)을 투입하고 약 30분 동안 교반한 다음, 약 5 ℃로 냉각하고, 0 ∼ 5 ℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 차가운 메틸에틸케톤(25 mL)로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크를 약 40 ℃에서 진공건조하여 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염 8.45 g을 얻었다(수율: 82.7%).
화학적 순도 100%
키랄 순도 99.91%
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.31(m, 4H), 7.25(m, 2H), 3.61(d, 1H), 3.40(d, 1H), 2.76(b, 3H), 2.35(s, 3H), 2.21(b, 2H), 1.99(s, 3H), 1.83(b, 1H), 1.50(b, 2H), 1.04(d, 3H)
실시예 8: ( 3R,4R )-1- 벤질 - N,4 -디메틸피페리딘-3- 아민 아세트산염의 제조
메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물(1:1:1, 키랄 순도 95.20%)(25.0 g) 및 메틸 t-부틸 에테르(250 mL)의 혼합물을 10℃ 이하로 냉각한 다음, 10% 탄산칼륨 수용액(150 mL)를 투입하였다. 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 정제수(25 mL)로 세척한 다음, 분리된 유기층을 감압 농축하였다. 테트라하이드로퓨란(35 mL)을 상기 농축액에 투입하고 추가로 감압 농축하였다. 테트라하이드로퓨란(163 mL)을 상기 농축액에 투입하고 약 15분 동안 교반하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.99 g)를 상기 용액에 투입하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시킨 다음, -10 ∼ -5 ℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란 수용액(18 mL, THF : 정제수 = 5:2, (v/v))을 내부 온도를 0℃ 이하로 유지하며 천천히 투입하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 승온하고, 약 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 습윤 케이크를 테트라하이드로퓨란(50 mL)으로 세척하고, 세척액과 여액을 합하여 감압 농축하였다. 메틸에틸케톤(125 mL)을 농축액에 투입하고 35±5 ℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 아세트산(2.21 g)을 투입하고 약 30분 동안 교반한 다음, 약 5 ℃로 냉각하고, 0 ∼ 5 ℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 차가운 메틸에틸케톤(25 mL)로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크를 약 40 ℃에서 진공건조하여 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염 8.06 g을 얻었다(수율: 78.9%).
화학적 순도 100%
키랄 순도 99.87%
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.31(m, 4H), 7.25(m, 2H), 3.61(d, 1H), 3.40(d, 1H), 2.76(b, 3H), 2.35(s, 3H), 2.21(b, 2H), 1.99(s, 3H), 1.83(b, 1H), 1.50(b, 2H), 1.04(d, 3H)
실시예 9: ( 3R,4R )-(1- 벤질 -4- 메틸피페리딘 -3-일)-2- 클로로 -N- 메틸 -(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-아민의 제조
(3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염(키랄 순도 99.98%) (50.0 g)와 5% 탄산수소나트륨 수용액(1.5 L)의 혼합물을 약 30 분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(33.8 g)을 반응 혼합물에 가한 후, 100±5 ℃에서 12 시간 동안 교반한였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 약 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 얻어진 생성물을 정제수(500 mL)로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크를 약 50 ℃에서 진공건조하여 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-2-클로로-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 64.1 g을 얻었다(수율: 97%).
화학적 순도 98%
키랄 순도 99.98%
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.80(s, 1H), 7.31(m, 4H), 7.21 - 7.25(m, 1H), 7.12(s, 1H), 6.58(b, 1H), 4.99(b, 1H), 3.38 - 3.50(m, 5H), 2.77 - 2.81(m, 1H), 2.64(b, 1H), 2.53 - 2.55(m, 1H), 2.24(b, 1H), 2.18(b, 1H), 1.60 - 1.63(m, 2H), 0.87(d, 3H)
실시예 10: ( 3R,4R )-(4- 메틸피페리딘 -3-일)-N- 메틸 -(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-아민의 제조
(3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-2-클로로-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민(화학적 순도 99.7%, 키랄 순도 99.98%)(450.0 g)과 정제수(4.5 L)를 수소화 반응기(hydrogenation reactor)에 투입하였다. 10% 팔라듐 하이드록사이드/탄소 촉매(20.5 g)와 염산 수용액(53 mL)을 투입하였다. 수소화 반응기에 수소를 충진하여 30 psi까지 압력을 가하고, 70±5 ℃에서 3 시간 동안 교반한였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 질소로 치환하여 수소 가스를 제거하였다. 반응액을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하고, 습윤 케이크를 정제수 (0.9 L)로 세척하였다. 세척액과 여액을 합한 후, 디클로로메탄(4.5 L)를 투입하고 약 30분 동안 교반하였다. 50% 수산화나트륨 용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 약 pH 10 ∼ 12로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 감압 농축하여 (3R,4R)-(4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 287 g을 얻었다(수율: 96%).
화학적 순도 99.8%
키랄 순도 99.98%
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.61(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.11(d, 1H), 6.52(d, 1H), 4.78(s, 1H), 3.31(s, 3H), 3.09 - 3.14(m, 1H), 2.78 - 2.84(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.29 - 2.32(m, 1H), 1.70 - 1.76(m, 1H), 1.44 - 1.48(m, 1H), 0.96(d, 3H)
실시예 11: 토파시티닙의 제조
(3R,4R)-(4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민(화학적 순도 99.8%, 키랄 순도 99.98%)(270.0 g)과 테트라하이드로퓨란(2.7L)의 혼합물에 에틸 시아노아세테이트(187 g)와 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언덱-7-엔(168 g)을 투입하였다. 반응 온도를 20∼30 ℃를 유지하며 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(5.4 L)를 투입한 후, 20% 염산 수용액으로 반응액 pH를 pH 7∼8로 조절하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 생성물을 33% 테트라하이드로퓨란 수용액(0.8 L)로 세정하였다. 얻어진 습윤 케이크를 약 60 ℃에서 건조하여 토파시티닙 267 g을 얻었다(수율: 78%).
화학적 순도 99.2%
키랄 순도 99.98%
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.67(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.14(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.85(s, 1H), 3.62 - 4.15(m, 4.5H), 3.37 - 3.43(m, 1.5H), 3.25(s, 3H), 2.38 - 2.42(m, 1H), 1.68 - 1.72(m, 1H), 1.53 - 1.59(m, 1H), 0.99 - 1.03(m, 3H)
시험예: 안정성 시험
실시예 7에서 제조한 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염 및 공지의 방법에 따라 제조한 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 염산염에 대하여 하기 표 1의 장기 보존 조건(Long-term condition)에서 안정성 시험을 수행하였다.
장기 보관 조건
온도 25±2℃
상대습도 60±5 RH%
용기 20mL 유리 바이알
샘플링 시작 시, 6개월 후
상기 장기 보존 조건 하에서의 안정성 시험 결과는 도 6 내지 도 11과 같고, 하기 표 2는 이를 요약한 것이다.
(3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 염산염
시작 6개월 시작 6개월
외관(색) 흰색 고체 흰색 고체 흰색 고체 흰색 고체
DSC peak (℃) 118.4℃ 118.4℃ 291.4℃ 291.2℃
화학적 순도(%) 100.0% 100.0% 99.1% 99.1%
키랄 순도(%) 99.9% 99.9% 100.0% 99.9%
상기 안정성 시험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염은 시험 시작 시점과 종료 시점에서 외관, 화학적 순도, 키랄 순도, 및 DSC peak 온도에 있어서, 유의성 있는 변화가 없다.

Claims (12)

  1. 하기 단계를 포함하는 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 제조방법:
    (a) 이소프로판올, 이소프로판올 수용액, 및 이소프로판올과 유기용매와의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서, 라세믹 메틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 및 디벤조일-L-타르타르산을 가열환류하여 반응시킨 다음, 냉각하여 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 제조하는 단계; 및
    (b) 단계(a)에서 제조된 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 염기와 반응시켜 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트로 전환한 후, 상기 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 환원시켜 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 제조하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이소프로판올과 유기용매와의 혼합용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매와 이소프로판올과의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계(a)가 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물을 이소프로판올과 메탄올의 혼합용매 또는 이소프로판올과 에탄올의 혼합용매 중에서 재결정하는 공정을 추가로 포함하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 상기 냉각이 0 ∼ 55 ℃ 범위의 온도로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계(b)에서 사용되는 염기가 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(b)의 환원이 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, 및 수소화나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 환원제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계(b)가 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민을 아세트산과 반응시켜 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염을 제조하는 공정을 추가로 포함하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민과 아세트산과의 반응이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 메틸 ((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 디벤조일-L-타르타르산염의 이소프로판올 용매화물.
  10. (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염.
  11. 하기 단계를 포함하는 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    (i) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 따라 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염을 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘과 반응시켜 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-2-클로로-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민을 제조하는 단계;
    (iii) 상기 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-2-클로로-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민의 탈벤질화를 수행하여 (3R,4R)-(4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민을 제조하는 단계; 및
    (iv) 상기 (3R,4R)-(4-메틸피페리딘-3-일)-N-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민을 에틸 시아노아세테이트와 반응시켜 토파시티닙을 제조하는 단계.
  12. 제11항에 있어서, (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민의 염이 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 아세트산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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