CN113248509B - 一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法，具体地，本发明提供了一种枸橼酸托法替布中间体N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺盐酸盐的制备方法，所述方法在微通道反应器中进行反应，可以以非常高的收率和纯度得到上述中间体，具有良好的工业应用价值。

Description

一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体技术领域，具体地，本发明涉及一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布(Tofacitinib Citrate)由美国辉瑞公司研发，可用作单药疗法或与甲氨蝶呤或其它非生物性缓解病情的抗风湿药(DMARDs)联用。目前，枸橼酸托法替布的制备通常通过中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐进行一系列转化制备得到，因此，高效，原子经济性地得到该中间体具有重要的意义。

已报道的文献中，枸橼酸托法替布中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐通过催化加氢反应制得，过程均使用传统釜式反应器，反应效率低、时间长、后处理繁琐且存在易燃易爆易腐蚀等危险，在不同程度上影响产品质量、危害人身和财产安全，不适合工业化生产。过程的产率和危险性成了制约此中间体制备的重要因素。

传统的托法替布中间体制备方法主要有三种：一是采用钯碳/水合肼体系；该反应在中性的介质中进行，条件温和，在常压下就可以高产率地得到脱苄产物，但是肼是易燃易爆品，在运输、储存、生产过程中都存在较大的安全隐患，同时肼及其衍生物具有潜在的基因毒性结构，在药品生产中使用，残留控制要求高，产品安全隐患大；二是采用钯碳/甲酸铵体系，该方法条件温和，在常压下就可以高产率地得到脱苄产物，但是在脱苄基回流反应过程中，甲酸铵很容易挥发冷凝堵塞冷凝管，不仅物料配比比例高，而且很容易由于冷凝管堵塞形成密闭系统，在回流操作中系统密闭会造成安全隐患。三是采用钯碳/氢气体系，即在钯碳(催化剂)存在条件下，化合物A在氢气(氢给体)的作用下脱去苄基制备得到，但是该方法中需要加入氢气以及加压，难以在大规模生产中应用。

综上所述，本领域迫切需要提供一种适用于工业化生产的托法替布中间体制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种适用于工业化生产的托法替布中间体制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种枸橼酸托法替布中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：

在微通道反应器中，将N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺溶于溶剂中从而形成原料溶液，并通入反应器与催化剂混合，于氢气气流下进行反应，得到所述的枸橼酸托法替布中间体。

在另一优选例中，所述溶剂选自下组：水、乙醇、或其组合。

在另一优选例中，所述的溶液浓度为0.03-0.08g/ml，较佳地为0.04-0.07g/ml，更佳地为0.05-0.06g/ml，最佳地为0.053g/ml(1g化合物A溶于15g溶剂中)。

在另一优选例中，所述的原料溶液制备完成后，对所述的溶液进行过滤然后加入微通道反应器中。

在另一优选例中，所述的反应在酸性条件下进行；优选地，上述的酸性条件通过选自下组的酸提供：盐酸。

在另一优选例中，所述的酸的浓度为1-3M。

在另一优选例中，所述的酸的投料量为0.75～1.25eq，以原料化合物A的用量计。

在另一优选例中，所述的酸的投料量为0.75～1.0eq，以原料化合物A的用量计。

在另一优选例中，所述催化剂选自下组：Pd(OH)₂/C、Pt/C、Pd/C、Pd(OH)₂/Al₂O₃、Pd/Al₂O₃。

在另一优选例中，所述的催化剂为20wt％氢氧化钯/碳(15％Pd，50％水)。

在另一优选例中，所述的反应总时间为50-150min。

在另一优选例中，所述的催化剂的用量为10～12wt％(以原料化合物A的质量作为基准)。

在另一优选例中，所述的反应体系中，压力为5～10bar，优选为6～7bar。

在另一优选例中，所述的反应体系中，反应温度为115～130℃。

在另一优选例中，所述的反应体系中，物料流速为75～95g/min，优选为75～85g/min(以化合物A、盐酸和催化剂的悬浊液液流速计算)。

在另一优选例中，氢气流速为1.16～1.3eq，以物料流速作为基准计。

在另一优选例中，所述的制备方法还包括：收集反应器中的反应液，并进行后处理，从而得到化合物B干品。

在另一优选例中，所述的后处理包括选自下组的一个或多个步骤：成盐、浓缩、打浆、离心和干燥；优选地，所述的成盐步骤包括：向反应液中加入30-40wt％盐酸进行成盐。

在另一优选例中，所述的成盐步骤包括：向反应液中加入30-40wt％盐酸，然后搅拌1-2小时。

在另一优选例中，所述的盐酸加入量为化合物A投料量的2-3.5eq，优选为2.35～3.15eq。

在另一优选例中，所述的浓缩步骤中，所述的浓缩真空度为-0.2Mpa～-0.05Mpa。

在另一优选例中，所述的浓缩步骤中，所述的浓缩温度为50-60℃。

在另一优选例中，所述的打浆步骤包括：将浓缩液置于溶剂中，升温至回流后，保温打浆。

在另一优选例中，所述的回流时间为3～4小时。

在另一优选例中，所述的打浆步骤还包括：保温打浆结束后，降温至15～25℃并保温搅拌。

在另一优选例中，所述的保温搅拌时间为2～3小时。

在另一优选例中，所述的溶剂为乙醇。

在另一优选例中，所述的打浆步骤中，所述的溶剂与化合物A质量比为4.5-5：1。

在另一优选例中，所述的打浆步骤中，所述的搅拌转速90～100rpm。

在另一优选例中，所述的离心转速为1200-2000rpm。

在另一优选例中，所述的离心时间为30min。

在另一优选例中，所述的干燥为真空干燥，真空度为≤0.09MPa。

在另一优选例中，所述的干燥温度为50～60℃。

在另一优选例中，所述的干燥时间为8小时。

在另一优选例中，所述的化合物B干品纯度为98.5～99.5％，收率为88.0～92.0％。

本发明的第二方面，提供了一种用于制备N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的反应系统，所述系统包括：

微通道反应器，所述的微通道反应器中具有催化剂，且优选地具有换热装置；

气体通路，所述的气体通路用于通入氢气和氦气；优选地，所述的气体通路上设置有气体流量计；

进料通路，所述的进料通路用于将N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺溶液通入微通道反应器中；

收集罐，所述的收集罐位于所述的微通道反应器下游，用于收集反应完毕的料液。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为本发明的微通道装置连接图。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，开发了一种流式反应制备枸橼酸托法替布中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法。所述的方法采用微通道反应器进行反应，通过对于反应参数的优化，可以以高收率(可高达＞90％)和高纯度(可高达＞99％)得到产物枸橼酸托法替布中间体。基于上述发现，发明人完成了本发明。

枸橼酸托法替布中间体

如本文所用，术语“枸橼酸托法替布中间体”或“化合物B”可以互换使用，均指化合物N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐：

所述的化合物可以作为中间体，用于制备枸橼酸托法替布，例如参考CN02823587.8中所述的方法进行制备。

微通道反应器

本发明中，采用微通道反应器制备枸橼酸托法替布中间体，一种优选的微通道反应器如图1中所示。所述的微通道反应器中，氢气和氮气各自独立地沿相应的气流通道进入反应器中，且所述的气流通道设置有气体流量计。物料溶液沿进料釜通入所述的微通道反应器中，反应完毕后，进入收集罐内。

流式反应制备枸橼酸托法替布中间体

为了解决本领域中枸橼酸托法替布中间体难以工业化生产的问题，本发明提供一种枸橼酸托法替布中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备方法，所述的方法包括以下步骤：

在微通道反应器中，将N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺溶于溶剂中，在酸性条件下与催化剂混合，于5～10bar背压、100～140℃和氢气气流下进行反应，得到所述的枸橼酸托法替布中间体。

其中，所述溶剂没有特别的限制，可以采用本领域中常用的极性溶剂，在本发明的优选实施例中，所述的溶剂选自下组：水、乙醇、或其组合。

所述的酸性条件可以由本领域常见的酸提供，例如常规的强酸等，优选的实施例中，所述的酸为盐酸。

在另一个优选的实施方式下，所述的酸为浓度为1-3M的盐酸(优选2M)。

在另一个优选的实施方式下，所述的酸的加入量为0.75～1.25eq，优选为0.75～1.0eq，以原料N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的量作为基准计算。

本发明中，所使用的催化剂可以是加氢反应中所使用的常规催化剂，例如Pt/C，Pd/C，Pd(OH)₂/Al₂O₃，Pd(OH)₂/C，Pd/Al₂O₃等，但在优选的实施方式下，所述催化剂为氢氧化钯炭。所述的催化剂用量可以根据反应器的规模和实际条件进行调节，在一个优选的实施方式下，催化剂用量为10～12％，例如11％。

所述的反应体系为加压体系，适当加压有助于反应进行，但出于生产安全性考虑，反应体系内的压强需要维持在一定的范围内。优选的实施方式下，所述压力为5～10bar，更优选为6～7bar。

所述的反应过程中，反应器内的温度可以维持在任何适宜的温度，优选的实施方式下，反应温度为115～130℃。

所述反应过程中，物料以流动相进入反应器，优选的实施方式下，反应物(化合物A)的流速为75～95g/min，优选为75～85g/min。

所述的反应过程中，氢气持续通入反应器内，优选地，氢气的通入流速为1.16～1.3eq，优选为1.16eq。

所述的反应结束后，收集反应液并分离产物。所述的产物可以任选地进行后处理。反应液的后处理可以采用本领域中常规用于大规模生产的方法，例如可以通过成盐、浓缩、打浆、离心和干燥等步骤，得到化合物B干品。

在一个优选的实施方式下，所述的成盐为向反应液中加入浓盐酸，例如35-40％盐酸搅拌，从而形成化合物B的盐酸盐。所述的浓盐酸加入之后，优选地可以搅拌1.5小时从而生成产物。在本发明的优选例中，所述盐酸当量为2.35～3.15eq，优选为3.15eq。

在一个优选的实施方式下，在成盐步骤之后可以进行减压浓缩，所述的浓缩真空度可以采用本领域常规的真空度，例如可＜0.09Mpa。在另一个优选的实施方式下，所述的浓缩在温度为50-60℃下进行。

在一个优选的实施方式下，在减压浓缩之后，对于产物进行打浆处理，所述的打浆过程具体为将浓缩液置于溶剂中，升温至回流3～4小时，然后降温至15～25℃并保温搅拌2～3小时。打浆所使用的溶剂可以为任意能够溶解化合物B的溶剂，优选为乙醇。在一个优选例中，所述的化合物B和乙醇的质量比为4.75。所述的搅拌过程中，优选的转速为90～100rpm。

所述的离心为常规离心操作，在一个优选的实施方式下，离心转速为1400-1800rpm，时间为20-40min。

所述的干燥为真空干燥，真空度为-0.09MPa，干燥温度为50～60℃，时间为8小时。

通过上述方法制备后，所得到的化合物B干品纯度为98.5～99.5％，收率为88.0～92.0％。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1

向氢化配制釜中依次加入化合物A(400g)和乙醇(6000g)，搅拌，升温至45℃，溶清后，加入2M盐酸溶液(520g，0.85eq)和Pd(OH)₂/C(44g，11％w/w)，搅拌30min后将料液用200目筛网过滤至烧杯，搅拌。

背压至6bar，微通道反应器温度达到115℃时，气体切换为氢气(340ml/min，1.16eq)，待温度和流速稳定时，以75g/min流速进料。

进料结束立即切换乙醇进料，换热器温度设为60℃，待反应器内温度低于75℃时，调节背压阀泄压，泄压完毕后打开底阀，收集反应液。

抽滤，除去反应液中的催化剂等固体，向滤液中加入浓盐酸(370g，3.15eq)，搅拌1.5小时后，于50～60℃，减压浓缩至干；分两次加入无水乙醇(2500g)，减压浓缩除水；加入无水乙醇(1900g，4.75eq)，升温至70～80℃，保温打浆3小时，降温至20℃，保温搅拌2.5小时。

离心，加入无水乙醇(400g)洗涤滤饼，及时将滤饼置于真空烘箱中，55℃干燥8小时，每2小时翻料。干燥结束后，降至室温，收料，得化合物B干品。纯度99.45％，收率91.82％。

实施例2

向氢化配制釜中依次加入化合物A(400g)和乙醇(6000g)，搅拌，升温至45℃，溶清后，加入2M盐酸溶液(765g，1.25eq)和Pd(OH)₂/C(44g，11％w/w)，搅拌30min后将料液用200目筛网过滤至烧杯，搅拌。

背压至7bar，微通道反应器温度达到120℃时，气体切换为氢气(340ml/min，1.16eq)，待温度和流速稳定时，以85g/min流速进料。

进料结束立即切换乙醇进料，换热器温度设为60℃，待反应器内温度低于75℃时，调节背压阀泄压，泄压完毕后打开底阀，收集反应液。

抽滤，除去反应液中的催化剂等固体，向滤液中加入浓盐酸(370g，3.15eq)，搅拌1.5小时后，于50～60℃，减压浓缩至干；分两次加入无水乙醇(2500g)，减压浓缩除水；加入无水乙醇(1900g，4.75eq)，升温至70～80℃，保温打浆4小时，降温至25℃，保温搅拌3小时。

离心，加入无水乙醇(400g)洗涤滤饼，及时将滤饼置于真空烘箱中，60℃干燥8小时，每2小时翻料。干燥结束后，降至室温，收料，得化合物B干品。纯度98.27％，收率91.51％。

实施例3

向氢化配制釜中依次加入化合物A(400g)和乙醇(6000g)，搅拌，升温至45℃，溶清后，加入2M盐酸溶液(460g，0.75eq)和Pd(OH)₂/C(40g，10％w/w)，搅拌30min后将料液用200目筛网过滤至烧杯，搅拌。

背压至10bar，微通道反应器温度达到130℃时，气体切换为氢气(340ml/min，1.16eq)，待温度和流速稳定时，以95g/min流速进料。

进料结束立即切换乙醇进料，换热器温度设为60℃，待反应器内温度低于75℃时，调节背压阀泄压，泄压完毕后打开底阀，收集反应液。

抽滤，除去反应液中的催化剂等固体，向滤液中加入浓盐酸(277g，2.35eq)，搅拌1.5小时后，于50～60℃，减压浓缩至干；分两次加入无水乙醇(2500g)，减压浓缩除水；加入无水乙醇(1900g，4.75eq)，升温至70～80℃，保温打浆4小时，降温至25℃，保温搅拌3小时。

离心，加入无水乙醇(400g)洗涤滤饼，及时将滤饼置于真空烘箱中，55℃干燥8小时，每2小时翻料。干燥结束后，降至室温，收料，得化合物B干品。纯度99.32％，收率88.13％。

实施例4

向氢化配制釜中依次加入化合物A(400g)和乙醇(6000g)，搅拌，升温至45℃，溶清后，加入2M盐酸溶液(520g，0.85eq)和Pd(OH)₂/C(40g，10％w/w)，搅拌30min后将料液用200目筛网过滤至烧杯，搅拌。

背压至6bar，微通道反应器温度达到125℃时，气体切换为氢气(385ml/min，1.30eq)，待温度和流速稳定时，以85g/min流速进料。

进料结束立即切换乙醇进料，换热器温度设为60℃，待反应器内温度低于75℃时，调节背压阀泄压，泄压完毕后打开底阀，收集反应液。

抽滤，除去反应液中的催化剂等固体，向滤液中加入浓盐酸(370g，3.15eq)，搅拌1.5小时后，于50～60℃，减压浓缩至干；分两次加入无水乙醇(2500g)，减压浓缩除水；加入无水乙醇(1900g，4.75eq)，升温至70～80℃，保温打浆4小时，降温至20℃，保温搅拌3小时；

离心，加入无水乙醇(400g)洗涤滤饼，及时将滤饼置于真空烘箱中，55℃干燥8小时，每2小时翻料。干燥结束后，降至室温，收料，得化合物B干品。纯度99.23％，收率90.90％。

对比例1

向氢化配制釜中依次加入化合物A(400g)和乙醇(6000g)，搅拌，升温至45℃，溶清后，加入2M盐酸溶液(520g，0.85eq)和Pd(OH)₂/C(20g，5％w/w)，搅拌30min后将料液用200目筛网过滤至烧杯，搅拌。

背压至6bar，微通道反应器温度达到115℃时，气体切换为氢气(340ml/min，1.16eq)，待温度和流速稳定时，以75g/min流速进料。

进料结束立即切换乙醇进料，换热器温度设为60℃，待反应器内温度低于75℃时，调节背压阀泄压，泄压完毕后打开底阀，收集反应液。HPLC检测，反应液中化合物B纯度92.34％，反应不完全，实验失败。

结果显示，在该反应体系中，钯催化剂的用量降低情况下，产物中化合物B纯度过低，原料剩余较多，反应无法顺利进行。

对比例2

向氢化配制釜中依次加入化合物A(400g)和乙醇(6000g)，搅拌，升温至45℃，溶清后，加入2M盐酸溶液(520g，0.85eq)和Pd(OH)₂/C(40g，10％w/w)，搅拌30min后将料液用200目筛网过滤至烧杯，搅拌。

背压至6bar，微通道反应器温度达到115℃时，气体切换为氢气(340ml/min，1.16eq)，待温度和流速稳定时，以55g/min流速进料。

进料结束立即切换乙醇进料，换热器温度设为60℃，待反应器内温度低于75℃时，调节背压阀泄压，泄压完毕后打开底阀，收集反应液。HPLC检测，反应液中化合物B纯度90.96％，反应不完全，实验失败。

结果显示，在进料流速降低(即物料流速和H₂流速的比例降低)的情况下，产物中化合物B纯度过低，原料剩余较多，反应无法顺利进行。

对比例3

向氢化配制釜中依次加入化合物A(400g)和乙醇(6000g)，搅拌，升温至45℃，溶清后，加入2M盐酸溶液(520g，0.85eq)和Pd(OH)2/C(44g，11％w/w)，搅拌30min后将料液用200目筛网过滤至烧杯，搅拌。

背压至6bar，微通道反应器温度达到100℃时，气体切换为氢气(340ml/min，1.16eq)，待温度和流速稳定时，以75g/min流速进料。

进料结束立即切换乙醇进料，换热器温度设为60℃，待反应器内温度低于75℃时，调节背压阀泄压，泄压完毕后打开底阀，收集反应液。HPLC检测，反应液中化合物B纯度51.84％，反应不完全，实验失败。

结果显示，在该反应体系中，微通道反应器温度降低情况下，产物中化合物B纯度低，原料剩余多，反应无法顺利进行。釜式反应下，催化加氢操作通常在25℃～35℃下进行，然而上述结果显示，在微通道反应器中，该反应需要在较高的温度下进行。

对比例4

向氢化配制釜中依次加入化合物A(400g)和乙醇(6000g)，搅拌，升温至45℃，溶清后，加入Pd(OH)₂/C(40g，10％w/w)，搅拌30min后将料液用200目筛网过滤至烧杯，搅拌。

背压至6bar，微通道反应器温度达到115℃时，气体切换为氢气(340ml/min，1.16eq)，待温度和流速稳定时，以75g/min流速进料。

进料结束立即切换乙醇进料，换热器温度设为60℃，待反应器内温度低于75℃时，调节背压阀泄压，泄压完毕后打开底阀，收集反应液。HPLC检测，反应液中化合物B纯度69.9％，反应不完全，实验失败。

结果显示，在该反应体系中不加入盐酸的情况下，反应无法顺利进行，产物中化合物B纯度过低，不适用于工业生产。常规釜式反应中，在反应后将盐酸一次性加入，微通道反应器做此步反应时盐酸分两次加入，第一次加少量盐酸，主要提供H+，以提高催化剂活性，第二次加盐酸为了充分生成盐酸盐。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种枸橼酸托法替布中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

在微通道反应器中，将N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺溶于溶剂中从而形成原料溶液，并通入反应器与催化剂混合，于氢气气流下，在115～130℃进行反应，得到所述的枸橼酸托法替布中间体；所述的反应在酸性条件下进行，且所述的酸性条件通过盐酸提供；所述的催化剂的用量为10～12wt％，以原料化合物A的质量作为基准；

且所述的氢气流速为1.16～1.3eq，以物料流速作为基准计；

所述的催化剂为Pd(OH)₂/C。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自下组：水、乙醇、或其组合。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸的投料量为0.75～1.25eq，以原料化合物A的用量计。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂为20wt％氢氧化钯/碳。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应体系中，物料流速为75～95g/min，以化合物A、盐酸和催化剂的悬浊液液流速计算。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应体系中，物料流速为75～85g/min，以化合物A、盐酸和催化剂的悬浊液液流速计算。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应体系中，压力为5～10bar。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的制备方法还包括：收集反应器中的反应液，并进行后处理，从而得到化合物B干品。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的后处理包括选自下组的一个或多个步骤：成盐、浓缩、打浆、离心和干燥。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的成盐步骤包括：向反应液中加入30-40wt％盐酸进行成盐。

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