KR100987870B1 - 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 이들의 중간체 및 합성 - Google Patents

피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 이들의 중간체 및 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 합성 방법 및 이들의 합성에 유용한 중간체에 관한 것이다. 특히, 3-{(3R,4R)-4-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노}-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로피오나이트릴 및 그의 상응하는 시트레이트 염의 신규 합성 방법 및 중간체들이 개시되고 있다.

Description

피롤로[2,3-Ｄ]피리미딘 유도체, 이들의 중간체 및 합성{PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES, THEIR INTERMEDIATES AND SYNTHESIS}
본 발명은 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 합성 방법 및 이들의 합성에 유용한 중간체에 관한 것이다.
피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물은 효소 야누스 키나아제 3(Janus Kinase 3; JAK3)과 같은 단백질 키나아제의 억제제이며, 따라서 다양한 면역 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애로는 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 백혈병이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 상기 화합물들은 만성 또는 급성 기관 이식(동종이식 및 이종이식) 거부의 치료에 유용하다.
특정 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물들, 이들의 사용 방법, 및 이들의 합성 및 중간체는 종래 본 발명의 양수인에게 통상 양도된 US 특허 6,627,754호, WO 02096909호, WO 03048162호 및 US 공개 출원 2004/0102627A1호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용하고 있다. US 특허 6,627,754호는, 단백질 키나 아제(예컨대 효소 JAK 3)의 유용한 억제제로서, 및 기관 이식, 이종 이식, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병, 및 면역 억제가 요구되는 다른 징후들을 위한 면역억제제로서 치료에 유용한 화합물 3-{4-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노}-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로피오나이트릴 및 그의 상응하는 시트레이트 염을 기재하고 있다. US 공개 출원 2004/0102627A1호는 3-{(3R,4R)-4-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노}-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로피오나이트릴 및 이의 상응하는 시트레이트 염의 합성에 유용한 중간체 시스-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-아민 하이드로클로라이드 염의 합성을 기재하고 있다.
발명의 요약
전술된 피롤로피리미딘 화합물들 및 특히 3-{(3R,4R)-4-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노}-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로피오나이트릴의 종래 합성에서는 불량한 수율의 어려움을 가지며, 4-클로로 피롤로 피리미딘을 친핵기(nucleophile), 특히 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸아민 및 이의 염들과 커플링시키기 위한 반응 시간이 지체되었다. 놀랍게도, 4-위치에서 이탈기와 함께 피롤로 피리미딘 핵 상의 제거 가능한 활성화 기의 도입이 친핵기, 특히 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸아민 및 이의 염들과의 반응에 대한 반응시간 및 수율을 현저히 개선시키는 것이 밝혀졌다. 전술된 합성 순서의 한 양태를 실시하는데 유용한 주요 중간체, 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘의 합성은 종래 문헌에 기술되어 있다(삭세나(Saxena.S.K.) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 31,1501 ,1988]; 보고된 수율 26.5%; WO 04021979호; 보고된 수율 41%). 그러나, 상기 문헌에 기재된 합성은 목적하는 생성물에 대해 낮은 수율을 산출하였다. 놀랍게도, 출발 물질, 7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-2,4 다이올과 반응하도록 사용된 인 옥시클로라이드 및 트라이알킬 아민 염기의 양을 조심스럽게 제어함으로써, 목적하는 생성물의 수율을 유의적으로 개선시킬 수 있음이 밝혀졌다.
부착된 키랄 보조자(auxiliary)를 사용하지 않는 피리디늄 염들의 비대칭 수소화에서의 종래 시도들(글로리우스(Glorius, F.) 등의 문헌 [Angew, Chem. Int. Ed., 43, 2859, 2004] 및 그 안에 인용된 참고문헌들; 또한 레걸트(Legault, C. Y.) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 127, 8966, 2005]; 이들 모두는 본원에 참고로 인용하고 있음)은 전형적으로 피페리딘을 형성시키지만, 거울상이성질체가 불량하고 과도하게 형성된다(ee). 놀랍게도, 특정 비대칭 수소화 촉매들을 사용하는, 적합하게 치환된 N-벤질 또는 치환된 N-벤질 피리디늄 염들 또는 적합하게 치환된 N-벤질 또는 치환된 N-벤질 테트라하이드로피리딘의 비대칭 수소화가, 전술된 피롤로피리미딘 화합물들 및 특히 3-{(3R,4R)-4-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노}-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로피오나이트릴의 합성에 유용한 거울상이성질체-풍부화된 피페리딘 유도체를 생성시키는 것이 밝혀졌다.
본원에 구체화되고 광범위하게 기재되어 있는 바와 같이, 한 양태에서 본 발명은, 하기 화학식 IIa의 활성화된 피롤로 피리미딘 화합물을 염기, 바람직하게는 알칼리 또는 트라이알킬 아민 염기, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 가장 바람직하게는 탄산칼륨의 존재 하에서 하기 화학식 IIIa의 아민 또는 이의 염과 커플링시켜서 하기 화학식 IVa의 커플링된 생성물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식 IVa의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008006887618-pct00001
Figure 112008006887618-pct00002
상기 식에서,
L1은 이탈기, 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도, 또는 플루오로, 가장 바람직하게는 클로로이고,
X1은 활성화 기, 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, CO2R', COCO2R', SO2Ar 및 COAr로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 O, NR' 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 (C1-C6)알킬, 할로젠, 나이트로 및 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 (C3-C12) 방향족 기이고, R'는 (C1-C6)알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 X1은 클로로이다.
Figure 112008006887618-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
a는 0 내지 4의 정수이고;
R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
P는 질소 보호 기, 바람직하게는 벤질이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 단계는 화학식 IVa의 화합물로부터 활성화 기, 바람직하게는 클로로, 및 질소 보호 기, 바람직하게는 벤질을 어느 순서로나 연속적으로 또는 단일 반응 용기 내에서 제거하여 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 IVa
Figure 112008006887618-pct00004
Figure 112008006887618-pct00005
추가의 실시양태에서, 활성화 기(활성화 기가 클로로인 경우) 및 보호 기(보호 기가 가수소분해(hydrogenolysis)되기 쉬운 경우), 바람직하게는 벤질 또는 치환된 벤질의 제거는, 단일 반응 용기 내에서 수소 또는 수소 공급원, 및 촉매, 바람직하게는 팔라듐 하이드록사이드, 탄소 상의 팔라듐 및 탄소 상의 백금, 가장 바람직하게는 팔라듐 하이드록사이드의 존재 하에서 달성된다.
추가의 실시양태에서, 화학식 IIIa의 아민 또는 이의 염은 하기 화학식 IIIb 또는 IIIc의 라세미체 또는 이의 거울상이성질체적으로 풍부화된 혼합물이다.
Figure 112008006887618-pct00006
Figure 112008006887618-pct00007
추가의 실시양태에서, 화학식 IIIa의 아민 또는 이의 염은 하기 화학식 IIId 또는 IIIe의 라세미체 또는 이의 거울상이성질체적으로 풍부화된 혼합물이다.
Figure 112008006887618-pct00008
Figure 112008006887618-pct00009
추가의 실시양태에서, 화학식 IIIa의 아민 또는 이의 염은 3R,4R 배치구조를 갖는 화학식 IIId를 갖는다.
화학식 IIId
Figure 112008006887618-pct00010
추가의 실시양태에서, 3R,4R 배치구조를 갖는 화학식 IIId의 아민 염은 화학식 IIIf를 갖는다.
Figure 112008006887618-pct00011
추가의 실시양태에서, 화학식 IIIb 내지 화학식 IIIf의 P는 가수소분해되기 쉬운 보호 기, 바람직하게는 벤질 또는 치환된 벤질이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 IVa의 화합물은 하기 화학식 IVb-1를 갖는다.
Figure 112010019546033-pct00012
추가의 실시양태에서, 화학식 IVb-1의 화합물로부터의 클로로 활성화 기 및 N-벤질 보호 기의 제거는 단일 반응 용기 내에서 수소 또는 수소 공급원, 및 수소화 촉매, 바람직하게는 팔라듐 하이드록사이드, 탄소 상의 팔라듐, 또는 탄소 상의 백금, 가장 바람직하게는 팔라듐 하이드록사이드의 존재 하에서 달성되어서 하기 화학식 Va의 화합물을 수득한다.
Figure 112008006887618-pct00013
추가의 실시양태에서, 화학식 Va의 화합물은 하기 화학식 VI의 아실화제로 선택적으로 염기의 존재 하에서 아실화되어서 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
Figure 112008006887618-pct00014
Figure 112008006887618-pct00015
상기 식에서,
L은 -OCOR3, OR3, 할로젠, 하이드록실 석신이미딜, 설폰에이트, 예컨대 토실 및 메실로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이되, R3은 C1-C6 알킬이고;
바람직하게는 L은 -OCOR3이되, R3은 t-뷰틸이다.
상기 아실화 단계에 적합한 아민, 및 활성화된 및 비활성화된 카복실산 유도체 사이의 아마이드 형성을 위한 추가의 커플링 시약과 조건들은 문헌 [Benz, G Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost Ed., Volume 6, Chapter 2.3, tables 1-7]에서 알 수 있으며, 이는 본원에 참고로 인용하고 있다.
추가의 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 시트르산과 반응하여 상응하는 시트르산 염을 수득한다.
본 발명의 추가의 실시양태는, 하기 화학식 IIb의 활성화된 피롤로 피리미딘 화합물을 염기, 바람직하게는 알칼리 또는 트라이알킬 아민 염기, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 가장 바람직하게는 탄산칼륨의 존재 하에서 하기 화학식 IIIa의 아민 또는 이의 염과 커플링시켜서 하기 화학식 IVb의 커플링된 생성물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식 IVb의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112010019546033-pct00016
삭제
Figure 112008006887618-pct00017
상기 식에서,
L1은 이탈기, 바람직하게는 클로로, 요오도, 브로모, 또는 플루오로, 가장 바람직하게는 클로로이고,
X2는 활성화 기, 바람직하게는 벤질, SO2Ar, CO2R' 및 COAr이되, Ar은 O, NR' 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 (C1-C6)알킬, 할로젠, 나이트로 및 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 (C3-C12) 방향족 기이고, R'는 (C1-C6)알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 X2는 토실 기(p-톨루엔 설폰일 기; -SO2C6H4CH3)이다.
화학식 IIIa
Figure 112008006887618-pct00018
상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
a는 0 내지 4의 정수이고;
R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
P는 질소 보호 기, 바람직하게는 벤질이다.
추가의 실시양태에서, X2가 토실 기인 경우, 토실 기 및 질소 보호 기는 화학식 IVb의 화합물로부터 어느 순서로나 연속적으로 또는 단일 반응 용기 내에서 제거되어서 하기 화학식 V의 화합물을 수득한다.
화학식 V
Figure 112008006887618-pct00019
추가의 실시양태에서, 토실 기는 수성 알칼리 염기, 바람직하게는 수성 수산화나트륨에 의해 제거된다.
추가의 실시양태에서, 화학식 IIIa의 아민 또는 이의 염은 하기 화학식 IIIb 또는 IIIc의 라세미체 또는 이의 거울상이성질체적 혼합물이다.
화학식 IIIb
Figure 112008006887618-pct00020
화학식 IIIc
Figure 112008006887618-pct00021
추가의 실시양태에서, 화학식 IIIa의 아민 또는 이의 염은 하기 화학식 IIId 또는 IIIe의 라세미체 또는 이의 혼합물이다.
화학식 IIId
Figure 112008006887618-pct00022
화학식 IIIe
Figure 112008006887618-pct00023
추가의 실시양태에서, 화학식 IIIa의 아민 또는 이의 염은 3R,4R 배치구조를 갖는 화학식 IIId를 갖는다.
화학식 IIId
Figure 112008006887618-pct00024
추가의 실시양태에서, 3R,4R 배치구조를 갖는 화학식 IIId의 아민 염은 화학식 IIIf를 갖는다.
화학식 IIIf
Figure 112008006887618-pct00025
추가의 실시양태에서, 화학식 IIIf의 P는 가수소분해되기 쉬운 보호 기, 바람직하게는 벤질이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 IVb의 화합물은 하기 화학식 IVc를 갖는다.
Figure 112008006887618-pct00026
추가의 실시양태에서, 화학식 IVc의 화합물의 토실 기 및 벤질 기의 제거는, 수성 알칼리 염기에 의해 토실 기를 제거함으로써, 그리고 수소 또는 수소 공급원, 및 촉매, 바람직하게는 팔라듐 하이드록사이드, 탄소 상의 팔라듐, 또는 탄소 상의 백금, 가장 바람직하게는 팔라듐 하이드록사이드에 의해 선택적으로 산, 바람직하게는 아세트산의 존재 하에서 벤질 기를 제거함으로써 달성되어서 하기 화학식 Va의 화합물을 수득한다.
화학식 Va
Figure 112008006887618-pct00027
토실 기 및 벤질 기의 제거는 임의의 순서대로 달성될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, a) 7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-2,4 다이올을 방향족 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서 인 옥시클로라이드와 반응시켜서 제 1 온도, 바람직하게는 약 O℃ 내지 약 5O℃, 가장 바람직하게는 약 25℃에서 제 1 용액을 형성하는 단계; b) 상기 제 1 용액의 제 1 온도를 제 2 온도, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 10O℃, 가장 바람직하게는 약 75℃까지 상승시키는 단계; c) 상기 제 1 용액에 제 2 온도에서 t-아민 염기, 바람직하게는 다이아이소프로필에틸아민을 첨가하여 제 2 온도에서 제 2 용액을 형성하는 단계; 및 d) 상기 제 2 용액의 제 2 온도를 제 1 시간 간격, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 24시간, 가장 바람직하게는 약 16시간 동안 제 3 온도, 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하게는 약 105℃까지 상승시키는 단계를 포함하되; 상기 7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-2,4 다이올에 기초하여, 상기 인 옥시클로라이드는 약 1.5 내지 약 6당량으로 존재하고, 상기 t-아민 염기, 바람직하게는 다이아이소프로필에틸아민은 약 1.0 내지 약 8.0당량으로 존재하고; 바람직하게는 상기 인 옥시클로라이드는 약 2.0 내지 약 3당량으로 존재하고, 상기 t-아민 염기는 약 1.1 내지 약 2당량으로 존재하고; 가장 바람직하게는 상기 인 옥시클로라이드는 약 3.0당량으로 존재하고, 상기 t-아민 염기는 약 2.0당량으로 존재하는 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘의 합성 방법이다.
추가의 실시양태에서, a) 화학식 Xd의 벤질 피리디늄 염을, 수소 또는 수소 공급원의 존재 하에서 로듐, 이리듐 또는 류테늄 촉매, 바람직하게는 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 트라이플루오로메테인설폰에이트 및 키랄 포스파인 리간드, 바람직하게는 (R)-(-)-1-{(S)-2-(다이페닐 포스피노)페로세닐]에틸 다이-t-뷰틸포스파인; (R)-(-)-1-{(S)-2-(다이사이클로헥실 포스피노)페로세닐]에틸 다이-t-뷰틸포스파인, 또는 (R)-(-)-1-{(S)-2-다이-(p-트라이플루오로메틸 페닐) 포스피노)페로세닐]에틸 다이-t-뷰틸포스파인으로 비대칭적으로 수소화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Xc의 거울상이성질체적으로 풍부화된 피페리딘의 제조방법이 제공된다.
Figure 112008006887618-pct00028
상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
a는 0 내지 4의 정수이고;
R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R"는 수소, C1-C6 알킬 및 CF3 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b는 0 내지 4의 정수이다.
Figure 112008006887618-pct00029
상기 식에서,
X-는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트라이플레이트, 토실에이트 또는 -BF4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 브로모이고,
R'"는 C1-C6 알킬이다.
또한, 벤질 피리디늄 염이 하기 화학식 Xe을 갖는 것이 바람직하다.
Figure 112008006887618-pct00030
또한, 벤질 피리디늄 염이 하기 화학식 Xf를 갖는 것이 바람직하다.
Figure 112008006887618-pct00031
추가의 실시양태에서, a) 하기 화학식 Xh의 테트라하이드로피리딘을, 수소 또는 수소 공급원의 존재 하에서 로듐, 이리듐 또는 류테늄 촉매, 바람직하게는 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 트라이플루오로메테인설폰에이트 및 키랄 포스파인 리간드, 바람직하게는 (R)-(-)-1-{(S)-2-(다이페닐 포스피노)페로세닐]에틸 다이-t-뷰틸포스파인; (R)-(-)-1-{(S)-2-(다이사이클로헥실 포스피노)페로세닐]에틸 다이-t-뷰틸포스파인, 또는 (R)-(-)-1-{(S)-2-다이-(p-트라이플루오로메틸 페닐) 포스피노)페로세닐]에틸 다이-t-뷰틸포스파인으로 비대칭적으로 수소화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Xg의 거울상이성질체적으로 풍부화된 피페리딘의 제조방법이 제공된다.
Figure 112008006887618-pct00032
상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2는 (C1-C6)알킬이고;
R"는 수소, C1-C6 알킬 및 CF3 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b는 0 내지 4의 정수이다.
Figure 112008006887618-pct00033
상기 식에서,
R'"는 C1-C6 알킬이다.
또한, 테트라하이드로피리딘이 하기 화학식 Xi을 갖는 것이 바람직하다.
Figure 112008006887618-pct00034
본 발명은, 이하 본 발명의 예시적인 실시양태들 및 그 안에 포함된 예를 참고하면 더욱 용이하게 이해될 수 있다.
이하 명세서 및 청구의 범위에서, 정의되는 여러 용어들은 다음의 의미들을 가짐을 참조한다.
용어 "알킬"은 직쇄 분지쇄 또는 사이클릭 잔기들 또는 이들의 조합을 갖는 포화 일가 C1-C20 탄화수소 라디칼을 포함한다. 이러한 기들의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "알콕시"는 O-알킬 기를 포함하되, 여기서 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 그의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, t-뷰톡시, 사이클로프로폭시, 사이클로뷰톡시 및 사이클로펜톡시가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "할로" 또는 "할로젠"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중결합들을 함유하는 일가 직쇄 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 포함한다. 그 예로는 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "알킨일"은 하나 이상의 삼중결합을 갖는 일가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 그 예로는 에틴일, 프로핀일 및 뷰틴일이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "아실"은 -C(O)-잔기를 지칭한다.
용어 "질소 보호 기" 또는 "아미노 보호 기"는 본원에서 사용된 바와 같이 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wutz, Wiley lnterscience(1991)]에서 언급된 것, 특히 상기 문헌의 218 내지 222면에 색인되어진 것을 포함함을 알 것이며, 이 문헌의 내용은 본원에 참고로 인용하고 있다. 적합한 보호 기의 예로는 벤질, 카보벤질옥시, t-뷰톡시 카본일(BOC) 9-플루오렌일-메틸렌옥시 카본일 및 알릴옥시카본일이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "이탈기"은 본원에서 사용된 바와 같이 친핵기에 의해 교체될 수 있는 기를 나타낸다. 이탈기의 예로는 할로젠, 메실옥시, 토실옥시, 및 카본산의 무수물 잔여물, 예컨대 t-뷰톡시-카본일옥시가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "활성화 기"는 친핵기와의 추가 제거 유형 반응들을 향하는 이의 반응성을 증진시키는 본 발명의 피롤로 피리미딘 잔기들 상의 임의의 기를 지칭한다. 활성화 기들은 전형적으로 전자 당김 기, 예컨대 할로젠, 예를 들면 클로로, 설폰에이트, 예를 들면 토실에이트, 메실에이트 등, 에스터, 카본에이트, 카밤에이트, 및 아실 유도체들이다. 또한, 벤질 유도체들이 포함된다.
용어 "산"은 무기 및 유기 산을 의미한다. 무기 산은 염산, 하이드로브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 유기 산은 타르타르산, 아세트산, 메테인-설폰산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 락트산, 퓨마르산, 벤조산, 석신산, 메테인설폰산, 옥살산 및 p-톨루엔 설폰산을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
용어 '염기'는 무기 및 유기 염기를 의미한다. 무기 염기는 탄산나트륨, 탄 산칼륨, 리튬 하이드록사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 리튬 카본에이트, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 리튬 하이드라이드, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 리튬 수소 카본에이트, 소듐 수소 카본에이트 및 포타슘 수소 카본에이트를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 유기 염기는 금속 알콕사이드, 금속-알킬 착체, 피리딘, 알킬 아민, 다이알킬아민 및 트라이알킬아민을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 알킬, 다이알킬 및 트라이알킬 아민의 예로는 메틸 아민, 다이메틸 아민, 트라이에틸 아민 및 다이아이소프로필 에틸 아민이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 또한, 사이클릭 아민, 예컨대 DBU이 포함된다. 금속 알콕사이드의 예로는 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 t-뷰톡사이드, 포타슘 t-뷰톡사이드 및 소듐 에톡사이드가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 금속 알킬 착체는 알킬 리튬 시약, 예컨대 n-뷰틸 리튬, s-뷰틸 리튬 및 t-뷰틸 리튬을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 또한, 이 정의에는 그리나드(Grignard) 시약, 예컨대 페닐 마그네슘 브로마이드 및 에틸 마그네슘 브로마이드가 포함된다.
전술된 화학식 Ia의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염들을 제조하는데 사용되는 산들은, 비독성 산 부가 염들, 즉 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염들, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 석신에이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 글루콘에이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메테인설폰에이트, 에테인설폰에이트, 벤젠설폰에이트, p-톨루엔설폰에이트 및 파 모에이트, [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염들을 형성한다.
용어 t-아민(3급 아민)은 C1-C8 트라이알킬 아민을 지칭한다. 그 예로는 트라이에틸 아민, 다이아이소프로필에틸 아민 및 트라이메틸아민이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 또한, 이 정의에는 피리딘이 포함된다.
용어 "약"은 본원에서 사용된 바와 같이 각 수치 단위의 + 또는 -10%를 의미한다.
용어 "거울상이성질체 과다(enantiomerically enriched)"(ee)는 본원에서 사용된 바와 같이 다른 것에 비해 2개의 거울상이성질체들 중 하나가 과다한 것을 의미한다. 따라서, 90%의 거울상이성질체 과다는 해당 혼합물 중에 하나의 거울상이성질체 95% 및 다른 것 5%가 존재한다는 것에 해당한다. 용어 "거울상이성질체적으로 풍부화된"은 하나의 거울상이성질체가 다른 것에 비해 과다하게 존재함을 의미한다. 즉, 하나의 거울상이성질체가 혼합물의 50%보다 많게 존재함을 의미한다. 또한, 이 정의에는 단일 거울상이성질체들가 포함된다(즉, 100% ee).
용어 "치환된 벤질"은 페닐 고리 상에서 C1-C6알킬, -CF3, OMe, NO2 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 벤질 기를 지칭한다.
용어 "psi"는 제곱 인치당 파운드를 지칭한다.
용어 "1 내지 6개의 헤테로원자로 선택적으로 치환된 (C3-C12) 아릴"은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조퓨란일, 벤조싸이오펜, 인돌 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "수소 공급원"은 동일반응계에서 생성될 수 있는 임의의 수소 공급원을 지칭한다. 상-이동 수소화의 경우, 폼산 및 이의 염들, 예컨대 암모늄 포미에이트(formiate), 알칼리성 금속 포미에이트 등이 수소 공급원으로서 사용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
하기 반응식들은 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시한다. 달리 지적되지 않는 한, 이하의 반응식 및 그의 논의 내용에서의 모든 R 기, L, X1, X2 및 P 기는 앞서 정의한 바와 같다.
Figure 112010019546033-pct00058
화학식 VII의 적합하게 치환된 3-아미노피리딘은 다이알킬 카본에이트 또는 알킬클로로폼에이트와 반응되어서 화합물(VIII)을 수득할 수 있다. 그 다음, 화합물(VIII)은 수소의 존재 하에서 바람직하게는 가압된 수소 분위기 하에서, 바람직하게는 약 70 내지 약 80 psi, 및 탄소 상의 5% 로듐 또는 알루미나 상의 로듐의 존재 하에 산, 바람직하게는 아세트산의 존재 하에서 약 50℃ 내지 약 15O℃, 바람직하게는 70 내지 80℃의 상승된 온도에서 환원되어 시스-피페리딘일 카밤에이트(IXa 및 b)를 수득할 수 있다. 그 다음, 피페리딘일 질소는 화합물(IXa 및 b)을 적합한 보호 시약과 반응시킴으로써 보호되어서 화합물(Xa 및 b)을 수득할 수 있다(예를 들면, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd Edition, T. W. Greene and P.G.M. Wutz, Wiley lnterscience(1991)] 참조). 예를 들면, 시약, 예컨대 P-L(여기서, P는 보호 기이고, L은 이탈기이다)은 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재 하에서 화학식 IXa 및 b의 피페리딘일 질소와 반응되어서 화학식 Xa 및 b의 N-보호된 시스-피페리딘일 카밤에이트를 수득할 수 있다. 다르게는, 알데하이드 PCHO(여기서, P는 보호 기이다)는 수소화 조건 하에서 피페리딘일 질소와 반응될 수 있다. 반응 조건들은 사용되는 보호 기에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 그 다음, 화학식 Xa 및 b의 카밤에이트 기는 약 -78℃ 내지 약 7O℃, 전형적으로 70℃의 감소된 온도에서 에터성 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원되어서 화학식 IIIb 및 c(여기서, R2는 메틸이다)를 수득할 수 있다. 다르게는, 화학식 Xa 및 b의 카밤에이트 기는 가수분해에 의해 분할될 수 있고, 이어서 생성된 유리 아민은 다양한 알킬화제, 예를 들면 R2-L(여기서, L은 이탈기이다)와 극성 비양성자성 용매, 예컨대 다이메틸 폼아마이드(DMF), 선택적으로 염기, 예컨대 트라이알킬아민 염기의 존재 하에서 반응되어서 중간체 IIIb 및 c를 수득할 수 있다.
다르게는, 화학식 VIIIa의 벤질 또는 치환된 벤질 피리디늄 염(여기서, X-는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트라이플레이트, 토실에이트 또는 -BF4, 바람직하게는 브로모이고; R"는 치환 가능한 각 위치에서 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3 기로부터 선택된다), 또는 적합하게 치환된 테트라하이드로피리딘 유도체(여기서, R"는 앞서 진술된 바와 같다)는 예컨대 로듐, 이리듐 또는 류테늄 촉매 및 키랄 포스파인 리간드, 예컨대 모노포스파인 및 비스포스파인 리간드를 사용하여 비대칭 수소화 조건들에 가해질 수 있다. 적절한 키랄 포스파인 리간드의 예는 문헌 [Chem Rev 2003, 103, 3029]에서 알 수 있으며, 이는 본원에 참고로 인용하고 있다. 바람직한 촉매들은 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 트라이플루오로메테인설폰에이트 및 키랄 조시포스형(Josiphos-type) 리간드로부터 형성된 것들이다. 이들 바람직한 리간드는 솔비아스(Solvias)(스위스 바젤 소재)로부터 구입될 수 있다. 변환을 달성하는데 바람직한 시약 및 조건들은, 가압된 수소 분위기의 존재 하에서 바람직하게는 약 50 내지 약 200 psi, 용매, 바람직하게는 THF 에탄올 혼합물 중에서 상승된 온도, 바람직하게는 약 5O℃ 내지 약 7O℃에서의 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 트라이플루오로메테인설폰에이트 및 (R)-(-)-1-{(S)-2-(다이페닐, 다이사이클로헥실 또는 다이-(p-트라이플루오로메틸 페닐)포스피노)페로세닐]에틸 다이-t-뷰틸포스파인이며; 거울상이성질체적으로 풍부화된 피페리딘 Xa(예를 들면, 화합물(Xb)에 대해 50 내지 70% ee Xa)를 생성시킨다. 이렇게 생성된 풍부화된 화합물(Xa)은 이후 키랄 용해 단계에 옮겨지고 후속적으로 사용되거나, 또는 화합물(IIIb 및 c)의 형성(즉, 거울상이성질체적으로 풍부화된 화합물(IIIb) 형성) 후에 활성화된 피롤로피리미딘에 직접 커플링시키는데 사용될 수 있다.
R1 치환된 시스 및 트랜스 3 아미노 피페리딘(IIIa)의 혼합물이, 이오리오(Iorio, M.A.) 및 다미아(Damia, G.)의 문헌 [Tetrahedron, Vol. 26: p.55-59(1970)] 및 그리에코(Grieco) 등의 문헌 [Journal of the American Chemical Society, Vol. 107: p.1768(1985)]의 방법에 의해 제조된 적합하게 치환된 N-보호된-피페리딘-3-온으로부터 합성될 수 있다. 이들 문헌은 본원에 또한 참고로 인용하고 있는 US 공개 출원 2004/0053947호의 실시예 1에 기재된 절차에 따라 R2-NH2 아세트산, 및 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드와의 반응에 의해 공용매로서 5% 메탄올을 사용하는 변형된 형태로 본원에 참고로 인용하고 있다. 화학식 IIIa의 피페리딘은 활성화된 피롤로 피리미딘과의 후속적인 커플링에 사용되어서 모든 가능한 부분입체이성질체(diastereomer)들의 혼합물로서의 커플링된 생성물을 생성시킬 수 있다.
Figure 112008006887618-pct00036
그 다음, 시스 N-보호된 3-아미노 피페리딘(IIIb 및 c)은 염기, 예컨대 탄산 칼륨 또는 탄산나트륨의 존재 하에서 극성 용매 또는 극성 용매들의 혼합물, 예컨대 물 또는 물 및 아세토나이트릴 또는 DMSO(다이메틸설폭사이드) 중에서 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 100℃의 상승된 온도에서 화학식 IIa의 활성화된 피롤로 피리미딘과 커플링되어서 커플링된 생성물(IVa)을 수득할 수 있다.
Figure 112008006887618-pct00037
다르게는, 화합물(IIIb 및 c)은 우선 다이-p-톨루오일 타르타르산의 하나의 거울상이성질체, 바람직하게는 L 거울상이성질체로 또는 다른 키랄 산들에 의해 용해되고, 생성된 단일 부분입체이성질체 아민 염은 염기의 존재 하에서 용매 또는 극성 용매들의 혼합물, 예컨대 물 또는 물 및 아세토나이트릴 또는 DMSO 중에서 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 100℃의 상승된 온도에서 활성화된 피롤로 피리미딘(IIa)과 직접 반응되거나, 또는 우선적으로 수성 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨과의 반응에 의해 아민 염으로부터 단일 거울상이성질체 유리 아민을 형성시킴으로써 단일 거울상이성질체로서 화합물(IVa)을 수득할 수 있다. (다른 용해 방법에 대해, 잭(Jacques, J) 등의 문헌 ["Enantiomers, Racemates and Resolutions", Wiley, New York, 1981]; 이는 본원에 참고로 인용하고 있음)
Figure 112008006887618-pct00038
그 다음, 화합물(IVa)은 단일 거울상이성질체 또는 거울상이성질체들의 혼합물로서 특정의 사용 질소-보호 기에 적절한 탈보호 조건들에 가해진다. 전형적으로, 이들 탈보호 조건들은 또한 활성화 기를 제거하여 화학식 V의 화합물을 수득할 것이다. 예를 들면, P가 가수소분해되기 쉬운 기이고, X1이 클로로 보호 기인 경우, 활성화 기는 촉매의 존재 하에서 수소 또는 수소 공급원에 의해 제거될 수 있다. 바람직하게는, 사용될 수 있는 조건들은 가압된 수소, 전형적으로 50 psi, 및 극성 용매, 예컨대 물 중에 선택적으로 산, 예컨대 아세트산 또는 HCl의 존재 하의 수소화 촉매, 예컨대 Pd(OH)2이다. 다르게는, 보호 기 또는 활성화 기는 우선 한 세트의 조건들을 사용하여 제거된 후, 제 2 세트의 조건들 하에서 잔여 기를 제거할 수 있다.
Figure 112008006887618-pct00039
화학식 V의 화합물의 피페리딘일 질소는 화학식 VII의 아실화제 및 임의의 화합물(L은 이탈기임)을 선택적으로 염기, 예컨대 트라이알킬아민 염기의 존재 하에서 극성 양성자성 또는 비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중에서 사용하여 아실화되어서 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 유기 산, 예컨대 시트르산, 염산 등의 활성에 의해 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 선택적으로, 화학식 VII의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물로부터 재결정화될 수 있다.
Figure 112008006887618-pct00040
다르게는, 화학식 IIb의 활성화된 피롤로 피리미딘은, 염기의 존재 하에서 극성 용매 또는 극성 용매들의 혼합물, 예컨대 물 또는 물 및 아세토나이트릴 중에 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 100℃의 상승된 온도에서 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조된 시스 N-보호된 3 아미노 피페리딘 IIIb 및 c에 커플링되어서, 커플링된 생성물(IVb)을 거울상이성질체들의 혼합물로서 수득할 수 있다.
Figure 112008006887618-pct00041
다르게는, 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물(IIIb 및 c)은, 우선 다이-p-톨루오일 타르타르산의 하나의 거울상이성질체, 바람직하게는 L 거울상이성질체로 또는 표준 용해 기술, 즉 단일 부분입체이성질체 염의 결정화 기술을 사용하는 다른 키랄 산에 의해 용해될 수 있고, 생성된 단일 부분입체이성질체 아민 염은
염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에서 극성 용매 또는 극성 용매들의 혼합물, 예컨대 물 또는 물 및 메탄올 중에서 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 100℃의 상승된 온도에서 활성화된 피롤로 피리미딘(IIb)과 직접 반응되거나, 또는 우선적으로 수성 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨과의 반응에 의해 아민 염으로부터 단일 거울상이성질체 유리 아민을 형성시킴으로써 단일 거울상이성질체로서 화합물(IVb)을 수득할 수 있다. (다른 용해 방법에 대해, 잭 등의 문헌 ["Enantiomers, Racemates and Resolutions", Wiley, New York, 1981]; 이는 본원에 참고로 인용하고 있음)
Figure 112008006887618-pct00042
그 다음, 커플링된 생성물(IVb)은 특정의 질소 보호 기에 적절한 탈보호 조건들, 및 토실 활성화 기를 제거하기 위한 조건들에 가해진다. 보호 기가 가수소분해되기 쉬운 기인 경우, 수소화 조건들, 예컨대 활성화 기(활성화 기가 토실인 경우)를 제거하도록 질소 보호 기 및 이어서 알칼리 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨을 제거하는 10 내지 100 psi로 가압된 수소, 및 수소화 촉매, 예컨대 Pd(OH)2를, 극성 용매 또는 극성 용매들의 혼합물, 예컨대 아이소프로필 알코올과 물의 혼합물 중에서 선택적으로 산, 예컨대 아세트산 또는 염산의 존재 하에서 사용하여서, 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다. 활성화 기 및 보호 기 모두가 가수소분해되기 쉬운 경우, 둘다는 단일 반응 용기 내에서 수소화 조건들에 의해 제거될 수 있다. 다르게는, 보호 기 또는 활성화 기는 우선 한 세트의 조건들을 사용하여 제거된 후, 나머지 기는 제 2 세트의 조건들 하에서 제거될 수 있다.
이렇게 제조된 화학식 V의 화합물은 앞서 기재된 바와 같이 추가로 반응될 수 있다.
실험
실시예 1
비대칭 수소화를 통한 풍부화된-(3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸아민의 제조
단계 A. 1-벤질-3-메톡시카본일아미노-4-메틸-피리디늄 브로마이드의 제조
맑고 건조한 질소 퍼징된 500 mL 플라스크에 (4-메틸-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터(25.0 g, 150 밀리몰), 톨루엔(250 ml) 및 벤질 브로마이드(28.3 g, 165 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 20 시간 이상 동안 110℃까지 가열하였다. 20 내지 25℃로 냉각한 후, 반응물을 여과하고, 생성된 고체를 톨루엔으로 세척하였다(100 ml). 약간의 질소 블리드(bleed)와 함께 진공 하에 12 시간 이상 동안 40 내지 50℃에서 건조시킨 후, (1-벤질-4-메틸-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터 브로마이드(48.6 g, 144 밀리몰)를 96.1% 수율로 단리시켰다(NMR에 의한 95% 초과의 순도).
적합한 크기의 반응 용기에 1-벤질-3-메톡시카본일아미노-4-메틸-피리디늄 브로마이드(150 mg, 0.446 밀리몰), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 트라이플루오로메테인설폰에이트(11 mg, 0.0223 밀리몰, 메사츄세츠주 뉴베리포트 소재의 스트렘 케미칼 캄파니(Strem Chemical Co.)로부터 입수 가능함), 및 (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이페닐포스피노)페로세닐]에틸다이-t-뷰틸포스파인(32 mg, 0.033 밀리몰, 스위스 바젤 소재의 솔비아스로부터 입수 가능함)을 첨가하였다. 고체들을 질 소로 퍼징한 후(5x, 90 psi), 탈기된 THF(2 ml) 및 탈기된 에탄올(1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후(5x, 90 psi), 수소(1x, 210 psi)로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열한 후, 수소로 200 psi까지 가압하였다. 48시간 후, 혼합물을 30 ℃로 냉각시키고, 질소로 퍼징하였다(5x, 90 psi). 분취물을 GCMS 분석을 위해 제거하였다.
샘플 제조: 반응 혼합물의 100 μL 분취물을 1 mL MeOH 중에 희석시킨다. 10 μL 트라이에틸아민을 첨가한다. 혼합한다. 침전물을 여거(filter off)한다. GC MS(칼럼 사이클로실(cyclosil) B, 온도 구배 140 내지 240 ℃, 분당 2°)에 대해 분석한다. GC MS 분석: 84% 시스 생성물 68% ee, 2 % 트랜스 생성물, 4% 탈벤질화 부산물, 3% 알켄 중간체)
다르게는, 또한 분석을 위해 키랄 HPLC를 사용할 수도 있다. Agilent 1100 시스템 상에서 실시된 분석: HPLC 조건들: 다이셀 키랄(Daicel Chiralcel) OJ 4.6 mm x 250 mm 분석 칼럼, 5% 에탄올/헥세인, 유량 1 ml/분, 210 nm, 20분 진행.
실시예 2
1-벤질-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터의 제조
벤질 클로라이드(2.1 mL, 18.3 밀리몰)를 80 ℃에서 톨루엔(15 mL) 중의 (4-메틸-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터(3.16 g, 19.0 밀리몰)의 슬러리에 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물이 10분 후에 생성되고, 30분 후에 고체가 침전되었다. 슬러리를 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체들을 여 과시키고 톨루엔으로 세척하였다. 건조시킨 후, 생성물을 회색 고체로서 단리시켰다(4.17 g, 78 %).
EtOH(에탄올)(20 mL) 중의 1-벤질-3-메톡시카본일아미노-4-메틸-피리디늄 클로라이드(4.0 g, 13.0 밀리몰)의 반응 혼합물에 소듐 보로하이드라이드(0.645 g, 17.0 밀리몰)를 첨가하였다. 가스 방출이 관찰되고 반응은 발열반응이었다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 EtOH로 세척하였다(2X10 mL). 용매 부피는 진공 하에서 감소되었다. 생성된 혼합물을 1 N 수산화나트륨로 pH 9까지 염기화시킨 후, MTBE(메틸 t-뷰틸 에터)로 추출하였다(2X15 mL). 합쳐진 유기 상들을 H2O(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 황색 오일을 수득하였다(2.44 g, 72 %).
실시예 3
1-벤질-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터의 비대칭 수소화를 통한 풍부화된 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸아민의 제조
반응 용기에 1-벤질-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터(150 mg, 0.577 밀리몰), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 트라이플루오로메테인설폰에이트(13 mg, 0.0288 밀리몰-메사츄세츠주 뉴베리포트 소재의 스트렘 케미칼 캄파니로부터 입수 가능함) 및 (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실포 스피노)페로세닐]에틸다이-t-뷰틸포스파인(32 mg, 0.033 밀리몰-스위스 바젤 소재의 솔비아스로부터 입수 가능함)을 첨가하였다. 고체들을 질소로 퍼징한 후(5x, 90 psi), 탈기된 THF(2 ml) 및 탈기된 에탄올(1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후(5x, 90 psi), 수소로 퍼징하였다(1x, 210 psi). 반응 혼합물을 70 ℃로 가열한 후, 수소로 200 psi까지 가압하였다. 48시간 후, 혼합물을 30 ℃로 냉각시키고 질소로 퍼징하였다(5x, 90 psi). GCMS 분석을 위해 분취물을 제거하였다. GC MS 분석: 97% 시스 생성물 66% ee, 2 % 트랜스 생성물. GCMS 또는 키랄 HPLC에 의해 앞서 기재한 바와 같이 동일하게 분석하였다.
실시예 4
3-{(3R,4R)-4-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노}-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로피오나이트릴의 합성
비스-(3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸아민 다이-p-톨루오일-L-타르타르산의 제조
맑고 건조한 질소-퍼징된 250 ml 플라스크에 라세미체 시스-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸아민 비스 하이드로클로라이드(20.0 g, 68.7 밀리몰), 다이-p-톨루오일-L-타르타르산(L-DPTT)(15.9 g, 41.2 밀리몰) 및 메탄올(100 ml)을 첨가하였다. 수산화나트륨(5.5 g, 물(100 ml)중 137.3 밀리몰)의 용액을 3O℃ 미만의 온도로 유지하는 비율로 상기 반응물에 첨가하였다. 반응물을 70 내지 80℃로 가열하고, 이 온도에서 60분 이상 동안 고정시켰다. 반응물을 4 시간 이상에 걸쳐 5 내지 15℃로 냉각시키고, 이 온도에서 12 시간 이상 동안 고정시켰다. 고체들을 여과하고, MeOH:물(60 ml)의 1:1 혼합물로 세척하였다. 습윤-케이크를 250 ml 플라스크로 되돌려 보내고, 메탄올(100 ml) 및 물(100 ml)을 충전시켰다. 반응물을 70 내지 80℃로 가열시키고, 이 온도에서 120분 동안 고정시켰다. 반응물을 4 시간 이상 동안 5 내지 15℃로 냉각시키고, 이 온도에서 12 시간 이상 동안 고정시켰다. 고체들을 여과하고, MeOH:물(60 ml)의 1:1 혼합물로 세척하였다. 습윤-케이크를 추가 리펄프(repulp)가 필요하지 않음을 보증하기 위해 순도에 대해 샘플링하였다(99.4% ee). 40 내지 50℃에서 24 시간 이상 동안 진공 하에 건조시킨 후, 약간의 질소 블리드와 함께, 표제 화합물(11.9 g, 28.9 밀리몰)을 42.1% 수율로 단리시켰다(98.6% 거울상이성질체 과다, 0.63% 트랜스 이성질체, GC(사이클로실 B 칼럼 30 m x I.D. 0.25 mm; 입구 온도 250; 2.0 ml/분 유량; 15 분 진행;160C 등온 방법)).
실시예 5
N-[(3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일]-2-클로로-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(화학식 IVb)의 제조:
맑고 건조한 질소-퍼징된 500 ml 반응기에 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(앞서 기재된 바와 같이 제조됨, 20.0 g, 0.106 몰), 비스-(3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸아민 다이-p-톨루오일-L-타르타르산(20 g, 0.106 몰), 탄산칼륨(44.6 g, 0.319 몰) 및 물(200 ml)을 충전시켰다. 반응기를 95 내지 105℃로 10 시간 이상 동안 가열한 후, 20 내지 30℃로 냉각시키고, 3 시간 이상 동안 고정시켰다. 생성된 고체들을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고(60 ml), 50℃에서 건조시켜서 표제 화합물 39.5 g(100%)을 수득하였다.
C20H24ClN5에 대한 분석 계산치: C, 64.94; H, 6.54, N, 18.93. 실측치: C, 64.78; H, 6.65; N, 18.83. 1H NMR(400 MHz, d6-아세톤): δ 10.80(bs, 1H), 7.36(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.30(t, J=7.0 Hz, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.13(d, J=3.7 Hz, 1H), 6.66(bs, 1H), 5.15(bs, 1H), 3.69(bs, 3H), 3.54(ABq, J=13.3 Hz, 1H), 3.50(ABq, J=13.3 Hz, 1H), 2.92(dd, J=12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.88-2.83(m, 1H), 2.77(bs, 1H), 2.64-2.59(m, 1H), 2.29(bs, 1H), 2.16(bs, 1H), 1.75-1.69(m, 2H), 0.94(d, J=6.6 Hz1 3H). 13C NMR(400 MHz, d6-DMSO, 이성질체들의 혼합물): δ 158.0, 152.5, 151.8, 138.3, 129.1, 128.6, 128.1, 127.6, 126.8, 121.0, 102.3, 100.8, 62.5, 54.6, 53.1, 50.8, 35.3, 32.0, 30.9, 15.3.
실시예 6
메틸-[(3R,4R)-4-메틸-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아민의 제조
맑고 건조한 질소-퍼징된 500 ml 수소화 반응기에 20 중량% Pd(OH)2/C(탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드)(5.0 g, 50% 물 습윤), 물(200 ml), 및 N-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-2-클로로-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50.0 g, 0.135 몰)을 충전시켰다. 반응기를 50 psi에서 질소로 3회 퍼징시키고, 50 psi에서 수소로 3회 퍼징시켰다. 일단 퍼징이 완료되면, 반응기를 70 내지 75℃로 가열하고, 수소로 연속적인 공급을 통해 50 psi까지 가압하였다. 1시간 이상 동안 수소가 소모되지 않을 때까지 수소 흡수를 모니터링하였다. 반응기를 20 내지 30℃로 냉각시키고, 50 psi에서 질소로 3회 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 물-습윤 셀라이트를 통해 여과시키고, 연속 가공을 위해 맑고 건조한 질소-퍼징된 500 ml 반응기에 전달하였다.
실시예 7
4-클로로-7-(톨루엔-4-설폰일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조:
맑고 건조한 질소-퍼징된 반응기에 아세톤(87.5 ml), p-톨루엔설폰일 클로라이드(17.1 g, 0.09 몰) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(25.0 g, 0.16 몰)을 충전시켰다. 반응기를 -5.0 내지 5.0℃로 냉각시키고, 2.5 M 수산화나트륨(78.1 ml)을 5.0℃ 미만의 온도로 유지하는 비율로 첨가하였다. 반응기를 20 내지 30℃로 가온시키고, 5 시간 이상 동안 교반하였다. 생성된 고체들을 여과에 의해 단리시키고, 아세톤/물(1:1, 각 25 ml)로 세척하였다. 12 시간 이상 동안 진공 하에 40 내지 50℃에서 약간의 질소 블리드와 함께 건조시킨 후, 표제 화합물 44.9 g(90.1%)을 단리시켰다.
Mp 140.2-147.7℃. C13H10ClN3O2S에 대한 분석 계산치: C, 50.73; H, 3.28; N, 13.65. 실측치: C, 50.50; H, 3.06; N, 13.63. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ 8.79(s, 1H), 8.09(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.92(d, J=4.2 Hz, 1H), 2.32(s, 3H). 13C NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ 153.2, 152.7, 151.2, 147.2, 134.3, 131.0, 129.3, 128.5, 119.9, 103.9, 21.8.
실시예 8
[(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일]-메틸-[7-(4-메틸-벤젠설폰일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아민의 제조:
맑고 건조한 질소-퍼징된 반응기에 4-클로로-7-(4-메틸-벤젠설폰일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(25.12 g, 0.082 몰), 비스-(3R,4R)-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸아민 다이-p-톨루오일-L-타르타르산(40.31 g, 0.041 몰), 탄산칼륨(34.2 g, 0.245 몰) 및 물(125.6 ml)을 충전시켰다. 혼합물을 95 내지 105℃로 10 시간 이상 동안 가열한 후, 45 내지 55℃로 냉각시켰다. 아세토나이트릴(25 ml)를 충전시키고, 슬러리를 45 내지 55℃에서 1 시간 이상 동안 고정시켰다. 혼합물을 20 내지 30℃로 추가 냉각시키고, 5 시간 이상 동안 교반하였다. 생성된 고체들을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하였다(50 ml). 건조시킨 후, 표제 화합물 32.8 g(82.1%)을 단리시켰다.
Mp 181.7-184.4C. C27H31N5O2S에 대한 분석 계산치: C, 66.231; H, 6.38; N, 14.3. 실측치: C, 66.04; H, 6.47; N, 14.44. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.34(s, 1H), 8.06(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.43(d, J=4.2 Hz, 1H), 7.30-7.29(m, 6H), 7.25-7.21(m, 1H), 6.67-6.66(m, 1H), 5.14(bs, 1H), 3.56-3.44(m, 5H), 2.82-2.78(m, 1H), 2.73(bs, 1H), 2.58-2.55(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.31(bs, 1H), 2.12(bs, 1H), 1.74(bs, 1H), 1.69-1.61(m, 1H), 0.90(d, J=7.0 Hz, 3H). 13C NMR(400 MHz, CDCl3): δ 158.2, 152.9, 152.1, 145.5, 138.7, 135.4, 129.9, 129.1, 128.5, 128.4 127.3, 120.8, 106.6, 104.9, 63.7, 55.5(b), 53.0(b), 51.8(b), 35.9(b), 32.8, 31.4, 21.7 15.9(b).
실시예 9
[(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일]-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민의 제조:
맑은 질소-퍼징된 반응기에 50% 수산화나트륨 용액(210 ml) 및 (1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-[7-(톨루엔-4-설폰일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민(30.0 g, 0.061 몰)을 충전시켰다. 혼합물을 95 내지 105℃로 5 시간 이상 동안 가열한 후, 70 내지 90℃로 냉각시키고, 물(300 ml)을 첨가하였다. 슬러리를 1.5 시간 이상에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 실온에서 1 시간 동안 고정시켰다. 고체들을 여과에 의해 단리시키고, 물(120.0 ml)로 세척하여 표제 화합물(물 습윤) 25.2 g을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.05(s, 1H), 7.36-7.28(m, 5H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.06(d, J=3.7 Hz, 1H), 6.62(d, J=3.7 Hz, 1H), 5.08(bs, 1H), 3.58-3.52(m, 5H), 2.85(dd, J=11.2, 7.0 Hz, 1H), 2.68(dd, J=11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.45-2.39(m, 1H), 2.29-2.20(m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.70-1.63(m, 1H), 0.98(d, J=7.0 Hz, 3H). 13C NMR(400 MHz, d6-DMSO, 이성질체들의 혼합물): δ 166.8, 164.4, 158.6, 155.1, 138.4, 137.9, 137.8, 136.6, 135.5, 135.3, 112.7, 110.0, 72.4, 64.3(b), 62.4,(b), 60.3(b), 44.5, 41.8, 40.9, 30.5, 24.8.
실시예 10
메틸-[(3R,4R)-4-메틸-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민의 제조:
맑고 건조한 질소-퍼징된 2 L 수소화 반응기에 20중량% Pd(OH)2/C(24.0 g, 50% 물 습윤), 물(160 ml), 아이소프로판올(640 ml), (1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민(160.0 g, 0.48 몰) 및 아세트산(28.65 g, 0.48 몰)을 충전시켰다. 반응기를 50 psi에서 질소로 3회 퍼징시키고, 50 psi에서 수소로 3회 퍼징시켰다. 일단 퍼징이 완료되면, 반응기를 45 내지 55℃로 가열하고, 50 psi까지 수소로 연속 공급을 통해 가압시켰다. 1시간 이상 동안 수소가 소모되지 않을 때까지 수소 흡수를 모니터링하였다. 반응기를 20 내지 30℃로 냉각시키고, 50 psi에서 질소로 3회 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 습윤 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 맑고 건조한 질소-퍼징된 용기에 전송하였다. 물(290 ml) 중의 수산화나트륨(39.33 g)의 용액을 충전시키고, 혼합물을 1 시간 이상 동안 교반한 후, 75 내지 90℃로 가열하였다. 아이소프로판올을 증류에 의해 제거하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시키고, 2-메틸테트라하이드로퓨 란(1.6 L)을 첨가하였다. 수성 상을 배수 제거하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란을 톨루엔(1.6 L)으로 교체하였다. 최종 부피가 800 ml일 때까지 증류를 계속 실시하였다. 슬러리를 20 내지 30℃로 냉각시키고, 7 시간 이상 동안 고정시켰다. 생성된 고체들을 여과에 의해 단리시키고, 톨루엔으로 세척하였다(480 ml). 진공 하에 40 내지 50℃에서 24 시간 이상 동안 약간의 질소 블리드와 함께 건조시킨 후, 표제 화합물 102.3 g(87.3%)을 단리시켰다.
Mp 158.6-159.8℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 11.38(bs, 1H), 8.30(s, 1H), 7.05(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.54(d, J=3.5 Hz, 1H), 4.89-4.87(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.27(dd, J=12.0, 9.3 Hz, 1H), 3.04(dd, J=12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.94(td, J=12.6, 3.1 Hz, 1H0, 2.84(dt, J=12.6, 4.3 Hz, 1H), 2.51-2.48(m, 1H), 2.12 (bs, 2H), 1.89(ddt, J=13.7, 10.6, 4 Hz, 1H), 1.62(dq, J=13.7, 4Hz, 1H), 1.07(d, J=7.3 Hz, 3H). 13C NMR(400 MHz, CDCl3): δ 157.9, 152.0, 151.0, 120.0, 103.0, 102.5, 56.3, 46.2, 42.4, 34.7, 33.4, 32.4, 14.3.
실시예 11
3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오나이트릴의 제조
맑고 건조한 질소-퍼징된 1.0 L 반응기에 메틸-(4-메틸-피페리딘-3-일)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민(32.0 g, 0.130 몰), 톨루엔(160 ml), 에틸 사이 아노아세테이트(88.53 g, 0.783 몰) 및 트라이에틸 아민(26.4 g, 0.261 몰)을 충전시켰다. 반응물을 100℃로 가열하고, 24 시간 동안 고정시켰다. 반응물을 물로 세척하였다(160 ml). 유기 상을 10 ml의 부피로 농축시키고, 물(20 ml)을 첨가하였다. 잔여 톨루엔을 증류에 의해 제거하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세톤(224 ml)을 첨가한 후, 물(76 ml) 중에 시트르산(27.57 g, 0.144 몰)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 7 시간 동안 교반하였다. 고체들을 여과에 의해 단리시키고, 아세톤으로 세척하고(96 ml), 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물 42.85 g(65.3%)을 수득하였다.
실시예 12
산 클로라이드를 통한 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오나이트릴의 다른 제조
맑고 건조한 질소-퍼징된 반응기에 사이아노아세트산(2.30 g, 27.0 밀리몰), 메틸렌 클로라이드(20 ml), 옥살릴 클로라이드(3.36 g, 26.5 밀리몰) 및 DMF(1 소적)를 충전시켰다. 반응물을 실온에서 40분 이상 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 -15 내지 -1O℃로 냉각시키고, 이에 고정시켰다. 별도의 건조한 질소-퍼징된 반응기에 메틸-(4-메틸-피페리딘-3-일)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민(1.3 g, 5.3 밀리몰), DMF(7 ml) 및 트라이에틸아민(5.5 g, 54.0 밀리몰)을 첨가하였다. 균질한 혼합물이 수득될 때까지 반응물을 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 5℃ 미만의 온도로 유지시키면서 산 클로라이드에 서서히 첨가하였다. 반응물을 -10 내지 5℃로 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 이어서 1 시간 이 상 동안 고정시켰다. 에틸 아세테이트(30 ml)를 충전시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다(2x30 ml). 휘발물질을 증류에 의해 제거하고, 잔여물을 아세톤(27 ml) 및 물(5 ml) 중에 용해시켰다. 시트르산(1.02 g, 5.3 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 고체들을 12 시간 이상 동안 교반하였다. 고체들을 여과하고, 아세톤(3 ml) 및 물(5 ml)로 세척한 후, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 2.0 g(74%)을 수득하였다.
실시예 13
3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오나이트릴 시트레이트 염의 제조:
맑고 건조한 질소-퍼징된 500 ml 반응기에 메틸-(4-메틸-피페리딘-3-일)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민(25.0 g, 0.102 몰) 및 메틸렌 클로라이드(250 ml)를 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 이상 동안 교반하였다. 맑고 건조한 질소-퍼징된 1 L 반응기에 사이아노아세트산(18.2 g, 0.214 몰), 메틸렌 클로라이드(375 ml) 및 트라이에틸 아민(30.1 ml, 0.214 몰)을 충전시켰다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 -15.0 내지 5.0℃로 냉각시키고, 트라이메틸아세틸 클로라이드(25.6 ml, 0.204 몰)를 0℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 반응물을 2.5 시간 이상 동안 고정시킨 후, 아민의 용액을 0℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 M 수산화나트륨(125 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하였다(125 ml). 메틸렌 클로라이드 용액을 500 ml의 부피 및 55 내지 65℃의 온도가 달성될 때까지 아 세톤으로 교체하였다. 상기 혼합물에 온도를 55 내지 65℃로 유지시키면서 물(75 ml)을 충전시켰다. 물(25.0) 중의 시트르산(20.76 g, 0.107 몰)의 용액을 충전시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응기를 5 시간 이상 동안 교반한 후, 생성된 고체들을 여과에 의해 단리시키고, 아세톤으로 세척하였으며(2x75 ml), 이는 필터에 전송하였다. 염을 2B 에탄올(190 ml) 및 물(190 ml)과 함께 맑고 건조한 질소-퍼징된 1L 반응기 내에 충전시켰다. 슬러리를 75 내지 85℃로 4 시간 이상 동안 가열하였다. 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시키고, 4 시간 더 교반하였다. 고체들을 여과에 의해 단리시키고, 2B 에탄올로 세척하였다(190 ml). 진공 오븐 내 50℃에서 약간의 질소 블리드와 함께 건조시킨 후, 표제 화합물 34.6 g(67.3%)을 단리시켰다.
1H NMR(500 MHz, d6-DMSO): δ 8.14(s, 1H), 7.11(d, J=3.6 Hz, 1H), 6.57(d, J=3.6 Hz, 1H), 4.96(q, J=6.0 Hz, 1H), 4.00-3.90(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.80(Abq, J=15.6 Hz, 2H), 2.71(Abq, J=15.6 Hz, 2H), 2.52-2.50(m, 1H), 2.45-2.41(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.69-1.65(m, 1H), 1.04(d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 14
2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조:
반응기를 교반하면서 이에 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이올(10.0g, 66.2 밀리몰) 및 톨루엔(30 ml)을 구비시켰다. 인 옥시클로라이드(18.5 ml, 198.5 밀리몰)를 첨가하고, 반응기를 7O℃로 가온시켰다. 다이아이소프로필에틸아민(23.0 m, 132.3 밀리몰)을 2.5 시간에 걸쳐 첨가하여 발열반응을 제어하였다. 염기 첨가를 완료한 후, 반응기를 106℃로 가열하고, 상기 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(230 ml) 및 에틸 아세테이트(120 ml)이 함유된 플라스크에 실온에서 서서히 첨가한 후, 밤새도록 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 층들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시켰다(3 x 75 ml). 유기 상들을 합치고, 염수로 세척하였다(100 ml). 다코(Darco) KBB(1.24 g)를 유기물질에 첨가한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다(10.0 g). 용액을 진공 하에 농축시켜서 표제 화합물을 수득하였다(52% 수율).

Claims (47)

  1. 하기 화학식 IIa의 활성화된 피롤로피리미딘 화합물을 염기의 존재 하에서 하기 화학식 IIIa의 아민 또는 이의 염과 커플링시켜서 하기 화학식 IVa의 커플링된 생성물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 IVa의 화합물의 제조방법:
    화학식 IVa
    Figure 112010019546033-pct00043
    화학식 IIa
    Figure 112010019546033-pct00044
    화학식 IIIa
    Figure 112010019546033-pct00045
    상기 식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬이고;
    a는 0 내지 4의 정수이고;
    R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    X1은 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, CO2R', COCO2R', SO2Ar 및 COAr로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 O, NR' 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 (C1-C6)알킬, 할로젠, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 (C3-C12) 방향족 기이고, R'는 (C1-C6)알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 활성화 기이고;
    L1은 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기이고;
    P는 가수소분해되기 쉬운 질소 보호 기인 벤질이다.
  2. 하기 화학식 IVa의 화합물로부터 활성화 기 및 질소 보호 기를 어느 순서로나 연속적으로 제거하여 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 V의 화합물의 제조방법:
    화학식 IVa
    Figure 112010019546033-pct00059
    화학식 V
    Figure 112010019546033-pct00046
    상기 식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬이고;
    a는 0 내지 4의 정수이고;
    R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    X1은 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, CO2R', COCO2R', SO2Ar 및 COAr로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 O, NR' 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 (C1-C6)알킬, 할로젠, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 (C3-C12) 방향족 기이고, R'는 (C1-C6)알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 활성화 기이고;
    P는 가수소분해되기 쉬운 질소 보호 기인 벤질이다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    L1이 클로로인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X1이 클로로인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기가 알칼리 염기 및 트라이알킬아민 염기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 염기가 탄산칼륨인 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 2 항에 있어서,
    X1이 클로로이고, P가 벤질인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    클로로 활성화 기 및 벤질 보호 기의 제거를 수소 또는 수소 공급원, 및 촉매의 존재 하에서 달성하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 촉매가 팔라듐 하이드록사이드, 탄소 상의 팔라듐 및 탄소 상의 백금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 IIIa의 아민 또는 그의 염이 하기 화학식 IIIe의 화합물 또는 그의 염인 방법:
    화학식 IIIe
    Figure 112010019546033-pct00047
    .
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 화학식 IIIe의 아민이 하기 화학식 IIIf의 아민 염인 방법:
    화학식 IIIf
    Figure 112010019546033-pct00048
    .
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    P가 벤질인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    X1이 클로로인 방법.
  18. 하기 화학식 IVb의 화합물:
    화학식 IVb
    Figure 112010019546033-pct00060
    .
  19. 하기 화학식 IIb의 활성화된 피롤로 피리미딘 화합물을 염기의 존재 하에서 하기 화학식 IIIa의 아민 또는 이의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 IVb의 화합물의 제조방법:
    화학식 IVb
    Figure 112010019546033-pct00061
    화학식 IIb
    Figure 112010019546033-pct00051
    화학식 IIIa
    Figure 112010019546033-pct00052
    상기 식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬이고;
    a는 0 내지 4의 정수이고;
    R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    X2는 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 벤질, SO2Ar, CO2R' 및 COAr로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 O, NR' 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 (C1-C6)알킬, 할로젠, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 (C3-C12) 방향족 기이고, R'는 (C1-C6)알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 활성화 기이고;
    L1은 이탈기인 클로로이고;
    P는 질소 보호 기인 벤질이다.
  20. 하기 화학식 IVb의 화합물로부터 활성화 기 및 질소 보호 기를 어느 순서로나 연속적으로 제거하여 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 V의 화합물의 제조방법:
    화학식 IVb
    Figure 112010019546033-pct00062
    화학식 V
    Figure 112010019546033-pct00053
    상기 식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬이고;
    a는 0 내지 4의 정수이고;
    R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    X2는 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 벤질, SO2Ar, CO2R' 및 COAr로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 O, NR' 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 (C1-C6)알킬, 할로젠, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 (C3-C12) 방향족 기이고, R'는 (C1-C6)알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 활성화 기이고;
    P는 질소 보호 기인 벤질이다.
  21. 제 19 항에 있어서,
    상기 염기가 알칼리 염기 및 트라이알킬아민 염기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 염기가 탄산칼륨인 방법.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제 20 항에 있어서,
    X2 활성화 기가 토실 기이며, 이를 알칼리 염기에 의해 제거하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 알칼리 염기가 수산화나트륨인 방법.
  27. 제 19 항에 있어서,
    상기 화학식 IIIa의 아민 또는 그의 염이 하기 화학식 IIId의 화합물 또는 그의 염인 방법:
    화학식 IIId
    Figure 112010019546033-pct00054
    .
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 화학식 IIId의 아민이 하기 화학식 IIIf의 아민 염인 방법:
    화학식 IIIf
    Figure 112010019546033-pct00055
    .
  29. 삭제
  30. 제 20 항에 있어서,
    X2 활성화 기가 토실 기이고 이를 알칼리 염기에 의해 제거하고, P 질소 보호 기가 벤질 기이고 이를 수소 또는 수소 공급원, 및 촉매의 존재 하에서 및 선택적으로 산의 존재 하에서 제거하여 하기 화학식 Va의 화합물을 수득하는 방법:
    화학식 Va
    Figure 112010019546033-pct00056
    .
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 촉매가 팔라듐 하이드록사이드, 탄소 상의 팔라듐 및 탄소 상의 백금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 촉매가 팔라듐 하이드록사이드인 방법.
  33. 제 30 항에 있어서,
    상기 산이 아세트산인 방법.
  34. 하기 화학식 IVc의 화합물:
    화학식 IVc
    Figure 112010019546033-pct00057
    상기 식에서,
    Ts는 토실 기이다.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
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