JP2013147517A - ドライアイ障害を治療する医薬組成物および方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ヤヌスキナーゼ−３（「Ｊａｋ３」）の阻害剤は、ドライアイ障害および眼の湿潤を必要とする他の障害を治療するために有用である。
【解決手段】眼の障害を治療するのに有用なＪａｋ３阻害剤には、化合物３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルがある。
【選択図】図１

Description

本出願は、その内容がここに参照により完全に組み込まれる、２００７年７月１１日出願の米国仮特許出願第６０／９４９，２１６号、および２００８年６月９日出願の米国仮特許出願第６１／０６０，０３２号の利益を主張する。

総称的に乾性角結膜炎としても知られているドライアイは、毎年何百万もの米国人に影響を与えている一般的な眼科障害である。ドライアイは、不快感、視力障害、および眼の表面への潜在的な損傷を伴う涙液膜不安定の症状をもたらす涙および眼の表面の多因子性疾患である。これは、涙液膜の浸透圧モル濃度の増大および眼の表面の炎症を伴う。

ドライアイは、様々に異なる重症度で個々を苦しめ得る。ドライアイは、受精能力の停止後のホルモン変化を原因として、特に閉経後の女性の間で広まっている。軽症の場合、患者は、炎症、乾燥感、ならびに例えば眼瞼および目の表面の間にひっかかった小さな塊が原因であることが多い持続性の刺激を経験することがある。重症の場合、視力が実質的に損なわれることがある。シェーグレン病および瘢痕性類天疱瘡などの他の疾患は、ドライアイ合併症を発現する。

ドライアイの原因病理論による分類（ｅｔｉｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐによって１９９５年に最初に策定され、２００７年１月の定義でさらに更新された。Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ、ｖｏｌ．５、ｎｏ．２、７５〜９２（２００７）。ドライアイの主要な分類には、水性涙液欠乏性ドライアイおよび蒸発性ドライアイがある。水性涙液欠乏性ドライアイには、２つの主要な下位分類、シェーグレン症候群ドライアイおよび非シェーグレン症候群ドライアイ（原発性および続発性涙腺不全、涙腺管の閉塞、反射分泌不全、反射運動遮断）が含まれる。正常な涙液分泌機能の存在下での露出した眼の表面からの過剰な水分損失の結果として生じる蒸発性ドライアイには、内因性原因（マイボーム腺機能障害、眼瞼裂および眼瞼／眼球障害、低瞬目速度）および外因性原因（眼の表面の障害および疾患、コンタクトレンズ摩耗、春季角結膜炎などのアレルギー性結膜炎）の下位分類が含まれる。

ドライアイは、いくつかの関連性のない病原性の原因の結果として生じ得ると思われるが、合併症のすべての提示では、露出した外面の脱水および前述した多くの症状をもたらす前眼球涙液膜の破壊という共通した作用がある（Ｌｅｍｐ、Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｄｒｙ Ｅｙｅｓ、ｔｈｅ ＣＬＡＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、ｖｏｌ．２１、ｎｏ．４、２２１〜２３１頁（１９９５））。

開業医は、ドライアイの治療に対していくつかの手法をとってきた。一般的な一手法は、いわゆる人工涙液を１日中滴下することによって眼の涙液膜を補充および安定させることであった。他の手法には、涙液代替物または内因性涙液分泌の刺激をもたらす眼用インサートの使用がある。

涙液代替手法の例には、緩衝等張生理食塩水、溶液の粘性を高め、それによって目から容易に流れなくなる水溶性ポリマーを含有する水溶液の使用がある。涙液の再構成も、リン脂質および油など、涙液膜の１種または複数の成分を与えることにより試みられている。リン脂質組成物は、ドライアイを治療するのに有用であることがわかっている；例えばＭｃＣｕｌｌｅｙおよびＳｈｉｎｅ、Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｒｙ ｅｙｅ、Ｃｏｎｔａｃｔｏｌｏｇｉｏ、ｖｏｌ．２０（４）、１４５〜９頁（１９９８）を参照のこと。リン脂質、噴射剤および活性物質に関与するリン脂質薬物送達システムも知られている、米国特許第５，１７４，９８８号参照。

別の手法は、人工涙液の代わりに潤滑物質の供給を伴う。例えば、米国特許第４，８１８，５３７号（Ｇｕｏ）は、潤滑リポソーム系組成物の使用について開示しており、米国特許第５，８００，８０７号（Ｈｕら）は、ドライアイを治療するためにグリセリンおよびプロピレングリコールを含有する組成物について開示している。

これらの手法には成功したものもあるが、ドライアイの治療における問題がやはり残っている。涙液代替物の使用は、一時的に有効だが、一般に患者の起きている時間を通して繰り返し適用する必要がある。１日を通して１０〜２０回人工涙溶液を適用しなければならないことは患者にとって珍しいことではない。このような取り組みは面倒で、時間がかかるだけではなく、潜在的にとても費用がかかる。屈折手術に関連するドライアイの一過性の症状は、症例によっては、手術後６週間から６カ月、またはそれ以上続くことが報告されている。

主にドライアイに関連する症状の緩和に対する努力とは別に、ドライアイ状態の治療に対する方法および組成物も追究されている。例えば、米国特許第５，０４１，４３４号（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性のドライアイ状態を治療するための複合卵胞ホルモンなどの性ステロイドの使用について開示しており；米国特許第５，２９０，５７２号（ＭａｃＫｅｅｎ）は、前眼球涙液膜生成を刺激するための微粉砕したカルシウムイオン組成物の使用について開示しており；米国特許第４，９６６，７７３号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）は、眼組織正常化のための１種または複数のレチノイドの極微小粒子の使用について開示している。

いくつかの文献報告では、乾性眼症候群の患者は、涙腺およびマイボーム腺など関連する眼組織で過剰な炎症の特徴を偏って示すことを示唆している。ドライアイ患者を治療するための種々の化合物、例えばステロイド、例えば米国特許第５，９６８，９１２号；Ｍａｒｓｈら、Ｔｏｐｉｃａｌ ｎｏｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｔｙ ｆｏｒ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ｉｎ Ｓｊｏｇｒｅｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１０６（５）：８８１〜８１６（１９９９）；Ｐｌｕｇｆｅｌｄｅｒら、米国特許第６，１５３，６０７号］；サイトカイン放出阻害剤（Ｙａｎｎｉ，Ｊ．Ｍ．ら、ＷＯ０００３７０５Ａ１）、シクロスポリンＡ［Ｔａｕｂｅｒ、Ｊ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９８、４３８、（Ｌａｃｒｉｍａｌ Ｇｌａｎｄ、Ｔｅａｒ Ｆｉｏｍ ａｎｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ２）、９６９］および１５−ＨＥＴＥ（Ｙａｎｎｉら、米国特許第５，６９６，１６６号）の使用が開示されている。

Ｊａｋ３阻害剤は、ドライアイに加え、それだけには限らないが、緑内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性を含む他の炎症に関連した眼障害の治療に有用であることがある。ＣＮＩＢ資金による研究から、炎症バイオマーカーである抗カルジオリピンを有する患者は、緑内障に進行する可能性が４倍高いことが判明した。Ｊａｋ３阻害剤は、糖尿病の治療に既に提案されているが、とりわけ糖尿病性網膜症には提案されていないようである。Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｅ，Ｍ．およびＵｃｋｕｎ，Ｆ．Ｍ．、Ａｒｃｈ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｈｅｒ Ｅｘｐ（Ｗａｒｓｚ）、５２（２）、６９〜８２（２００４）。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞およびドルーゼン中の免疫グロブリン、補体タンパク質、サイトカインおよび活性化小膠細胞の単離により、乾燥加齢性黄斑変性における炎症の役割の証拠がもたらされたことを見つけた。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ Ｅ．Ｂ．、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ、２２１（３）：１４３〜５２（２００７）。

本発明は、薬学的に許容できる担体および薬学的に有効な量のヤヌスキナーゼ−３（「Ｊａｋ３」）阻害剤を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む、ドライアイの治療のための方法を対象とする。一態様では、Ｊａｋ３阻害剤は、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ^１は、式

の基
（ここで、ｙは、０、１または２である）であり、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノによって置換されていてもよく、またはＲ^４は、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノによって置換されていてもよく、
Ｒ^５は、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、Ｒ^１５Ｒ^１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ^１５Ｒ^１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｒ^１５Ｒ^１６ＮＳ（Ｏ）_ｍ、Ｒ^１５Ｒ^１６ＮＳ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^１５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１６Ｎ、Ｒ^１５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１６Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルによって置換されてなければならず（ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される）、または式

の基
（式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、Ｓ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）、またはカルボニルであり、
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立に水素または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノによって置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、Ｒ^１５Ｒ^１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ^１５Ｒ^１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ^１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ^１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^１５Ｒ^１６ＮＳ（Ｏ）_ｍ、Ｒ^１５Ｒ^１６ＮＳ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^１５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１６Ｎ、Ｒ^１５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１６Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される）である）であり、
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシもしくはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ、（Ｃ_５〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_９）シクロアルキルもしくは（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールから選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、またはＲ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ_５〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルもしくは（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ_５〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ_５〜Ｃ_９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールスルホニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_９）ヘテロアリールもしくは（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい］、またはその薬学的に許容できる塩を有する。

本発明はまた、式Ｉの化合物を有するＪａｋ３阻害剤を薬学的に有効な量含む組成物を哺乳動物に投与することを含む、緑内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性の治療のための方法を対象とする。

式Ｉの具体的な化合物には、前記化合物が
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
からなる群から選択されるものがある。

特定の実施形態では、Ｊａｋ３阻害剤は、構造

を有する、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ０６９０５５０）である。

本発明の一態様では、Ｊａｋ３阻害剤の投与により、未治療の涙液分泌量と比べて２日以内に涙液分泌量が著しく増加する。本発明の他の態様では、Ｊａｋ３阻害剤の投与により、投与から最初の２日以内に、開始時涙液分泌と比較して涙液分泌量が少なくとも３０％増加する。他の態様では、Ｊａｋ３阻害剤の投与により、投与から最初の２日以内に、開始時涙液分泌と比較して涙液分泌量が少なくとも５０％増加する。本発明の他の態様では、Ｊａｋ３阻害剤の投与により、投与から最初の２日以内に、開始時涙液分泌と比較して涙液分泌量が少なくとも１００％増加する。別の実施形態では、Ｊａｋ３阻害剤により、正常な涙液分泌のものに匹敵するレベルまで涙液分泌量が増加する。この実施形態の他の態様では、Ｊａｋ３阻害剤により、８日間の初期治療内で正常な涙液分泌のものに匹敵するレベルまで涙液分泌量が増加する。

他の実施形態では、本発明は、哺乳動物に薬学的に許容できる担体および薬学的に有効な量のヤヌスキナーゼ−３（「Ｊａｋ３」）阻害剤を含む組成物を投与することを含む、哺乳動物における正常な涙液分泌の回復を含む。この実施形態の一態様では、ＪＡＫ３阻害剤は、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ０６９０５５０）である。

本発明の別の態様では、Ｊａｋ３阻害剤を、多くて１日２回投与する（ＢＩＤ）。他の態様では、Ｊａｋ３阻害剤を毎日投与する（ＱＤ）。

本発明の他の態様では、組成物を目に局所投与する。

本発明の別の態様では、薬学的に有効な量のＪａｋ３阻害剤は、０．０００１％〜１．０％（ｗ／ｗ）未満である。他の態様では、Ｊａｋ３阻害剤の量は、０．０００３％〜０．１％（ｗ／ｗ）未満である。本発明の別の態様では、Ｊａｋ３阻害剤の量は、０．０００３〜０．０３％（ｗ／ｗ）である。さらに別の態様では、Ｊａｋ３阻害剤の量は、０．００３％〜０．００５％（ｗ／ｗ）である。さらに別の態様では、Ｊａｋ３阻害剤の量は、０．０１％〜０．０３％（ｗ／ｗ）である。さらに他の実施形態では、Ｊａｋ３阻害剤の量は、約０．００３％、０．００５％、０．０１％または０．０３％（ｗ／ｗ）である。

本発明の別の態様では、局所眼用組成物は、張度調節剤および緩衝液をさらに含む。本発明のさらに別の態様では、張度調節剤は、単糖または糖アルコールのいずれかである。本発明のさらに別の態様では、緩衝液は、リン酸塩またはクエン酸塩から選択される。

本発明のさらに別の態様では、組成物は、界面活性剤をさらに含む。本発明の好ましい実施形態では、界面活性剤は、トリトンＸ１１４およびチロキサポールから選択される。この実施形態の他の態様では、組成物は、安定化ポリマーをさらに含む。本発明のさらに他の態様では、安定化ポリマーは、カルボマー９７４ｐである。

本発明によれば、ヤヌスキナーゼ−３（Ｊａｋ３）の阻害剤は、ドライアイの哺乳動物、およびとりわけ、ドライアイのヒト患者に投与する。一態様の本発明のＪａｋ３選択的な阻害剤は、他のタンパク質チロシンキナーゼ、特に密接な関係があるファミリーメンバーのＪａｋ２に比べてＪａｋ３の阻害に関して選択性がある。これは、Ｊａｋ２がエリスロポエチン（ＥＰＯ）、マクロファージコロニー−刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ（ＧＭ）＿ＣＳＦ、およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体を介してシグナル伝達を制御するためである。さらに、Ｊａｋ２欠損は、赤血球生成障害によって胚致死である。ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＪａｋ２の著しい薬理学的阻害は、貧血、血小板減少、および白血球減少をもたらすと予想され得る。Ｐｅｓｕら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０３、１２７〜１４２（２００５）。酵素レベルでは、本発明のＪａｋ３阻害剤は、Ｊａｋ２と比較してＪａｋ３に対して少なくとも１０倍効力があり、他のキナーゼと比べて３０００倍以上特異的である。

本発明は、哺乳動物に薬学的に許容できる担体と式Ｉおよび／または上記の特定の実施形態を有する薬学的に有効な量のヤヌスキナーゼ−３（「Ｊａｋ３」）阻害剤とを含む組成物を投与することを含む、ドライアイを治療する方法に関する。Ｊａｋ３阻害剤は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６２７，７５４号および第７，０９１，２０８号に開示されている。本発明の特定の実施形態は、患者に薬学的に有効な量の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルを投与することを含む。

本明細書では、「アルキル」という用語は、特に指示がない限り、直鎖状もしくは分枝状部分またはその組合せを有する飽和一価炭化水素基を含む。

本明細書では、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を含み、その「アルキル」は上記で定義されている。

本明細書では、「ハロ」という用語は、特に指示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。

本発明の化合物は、二重結合を含有していてよい。かかる結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置ならびにその混合物として存在する。

特に指示がない限り、本明細書で言及しているアルキルおよびアルケニル基、ならびに本明細書で言及している他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直鎖状または分枝状であってよく、これらは、環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）であってもよく、または直鎖状もしくは分枝状で環状部分を含有していてもよい。特に指示がない限り、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。

本明細書で使用する場合、「（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル」は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを意味する。当業者は、前記（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル環の結合が、炭素またはｓｐ^３混成窒素ヘテロ原子を介して行われることを理解するであろう。

本明細書で使用する場合、「（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５、６、７、８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどを意味する。当業者は、前記（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル環の結合が、炭素またはｓｐ^３混成窒素ヘテロ原子を介して行われることを理解するであろう。

本明細書で使用する場合、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールは、フェニルまたはナフチルを意味する。

好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｎ＝シアノ）−であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。

別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが１であり、またＺが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが１であり、またＺがカルボニルであるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎが２であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが１であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが酸素であり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが酸素であり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｆが０であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）_ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、またｇが０であるものがある。別の好ましい式Ｉの化合物には、式中、Ｒ^１２が、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２アミノ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍであり、ここでｍが０、１または２であるものがある。

本発明に基づいて投与した組成物は、薬学的に有効な量の１種または複数の指定したＪａｋ３阻害剤を含む。本明細書では、「薬学的に有効な量」は、ドライアイまたは目の湿潤を必要とする他の障害の症状の徴候を低減または排除するのに十分なものである。有効な投与量は、１回または複数回投与で投与することができる。

臨床状況で理解されているように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて投与することも併せては投与しないこともある。したがって、「有効量」または「有効投与量」は、１種または複数の治療薬を投与することにおいて考慮でき、単一薬剤は、１種または複数の他の薬剤と併せると望ましい結果が達成できるまたは達成される場合に、有効量で与えると考えることができる。

本明細書では、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本発明において、有益なまたは所望の臨床結果には、ドライアイまたは目の湿潤を必要とする他の障害の症状の徴候を低減および／または排除することが含まれるが、それだけには限定されない。

ほとんどの臨床家は、症状のみに基づいて乾性眼症候群を診断および治療する（ＪＡＭＡ ２００１；２８６：２１１４〜９）。ＭｃＭｏｎｎｉｅｓ ＆ Ｈｏ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅへの回答は、ドライアイの症状を評価するためのツールとして使用することができる（１４．５より高いスコアは、ドライアイ診断と整合性がある）。それにもかかわらず、ドライアイに関する国立眼病研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の研究グループは、「眼の不快感の症状」を「ドライアイ」の一特徴としか定義していない。明白な涙液欠乏または過剰な涙液蒸発の可能性および露出した目の表面への損傷の分析から、「ドライアイ」診断の確認を得ることができる。

本明細書では、「涙液分泌を著しく増加させる」は、標準的な眼の診療（ｐｒａｃｔｉｃｅ）、すなわちシルマー試験またはフェノールレッド糸試験、フルオレセイン破壊時間、または後述の試験のいずれかによって測定した涙液分泌の統計的に有意な（すなわちｐ＜０．０５）増加を表す。

ドライアイに関する最も一般的な試験は、涙液膜破壊時間、シルマー試験およびフルオレセイン染色であるが、これらの試験は完全ではない。以下は、ドライアイに関する既知の試験と、異常およびドライアイを示していると判断されるカットオフ値である：

シルマーＩ試験
シルマーＩ試験では、目が生成した涙液の量を測定する：涙液を大体５分間くらい捕集して、生成した量が目の健康を維持するのに十分かどうか眼科医に判定させる。あまり多くの涙液が生成されていない場合、涙液欠乏性ドライアイと診断することができる。十分な涙液が生成されているが、患者が依然として目の不快感の症状がある場合、蒸発性ドライアイと診断することができる。

シルマーＩ試験では、３５ｍｍ×５ｍｍサイズのろ紙細片を使用して、５分間にわたって生成された涙液の量を測定する。細片は、周辺光の下で、下眼瞼の中央と外側３分の１の接合部に挿入する。試験の過程中、患者は、前方を見て普通に瞬きするように指示される。陰性試験（５分でろ紙の濡れが１０ｍｍ超）は、患者が涙液を正常な量生成することを表す。ドライアイの患者は、５分で５ｍｍ未満の濡れ値を有する。

シルマー試験の重要な限界は、異なる時間および異なる医者によって行われた試験の結果に相当のばらつきがあり得ることである。その主な有用性は、実際には、重篤なドライアイの患者を診断することかもしれない。

シルマーＩ試験について議論もある。麻酔点眼剤を使用しない場合、この試験は、基礎および反射性涙液分泌を測定すると考えられる。麻酔点眼剤を使用する場合、この試験は、基礎涙液分泌だけを測定すると考えられる。これら２つの異なる方法によって測定した涙液では、基礎および反射性涙液分泌を十分に区別できないと考えられる説得力のある理由がある。ほとんどの臨床家は、目を麻痺させるために麻酔点眼剤を用いた後、この試験を行う。しかし、ドライアイに関する国立眼病研究所の研究グループは、この試験を行う前に麻酔点眼剤を使用しないように推奨した。麻酔を使用してもしなくてもカットオフ値は同様である。反射性涙液分泌を測定するためには、シルマーＩＩ試験を行うことができる。シルマーＩＩ試験は、涙液分泌を測定する前に綿先端アプリケーター（ｃｏｔｔｏｎ−ｔｉｐｐｅｄ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）で鼻粘膜を刺激することによって行う。

シルマーＩまたはＩＩ試験に代わる方法として、一部の臨床家は、ひどく侵襲的であり、軽度から中程度のドライアイに対してほとんど価値がないと見なしているフェノールレッド糸試験（Ｑｕｉｃｋ Ｚｏｎｅ（登録商標））を使用することができる。フェノールレッド染料を含浸した木綿糸を使用する。フェノールレッドは、ｐＨ感受性であり、涙液で濡れると黄色から赤色に変化する。長さ７０ｍｍの糸の波状末端を下結膜円蓋に挿入する。１５秒後、涙液で濡れた糸の長さを示す糸上の色変化の長さをミリメートルで測定する。濡れ長さは、通常９ｍｍ〜２０ｍｍのはずである。ドライアイの患者は、９ｍｍ未満の濡れ値を有する。

涙液破壊時間（ＢＵＴ）
ドライアイの患者の場合、涙液膜は不安定であり、より速く破壊される。したがってドライアイを有する患者の涙液破壊時間は、より短い。フルオレセイン破壊時間（ＦＢＵＴ）は、最も一般的に使用されている。フルオレセインの細片を下眼瞼円蓋に付け、次いで取り除く。患者は、３回瞬きをして、次いで瞬きせずにまっすぐ前方を見るように求められる。涙液膜は、細隙灯顕微鏡のコバルトブルーフィルターを通した光下で観察し、最後の瞬きと涙液膜の最初の亀裂（ｂｒｅａｋ）の出現との間に経過した時間をストップウォッチで記録する（亀裂は、一面の青の中に暗点として見られる）。１０秒未満またはそれ以下のフルオレセインＢＵＴは、ドライアイと整合性がある。

ＦＢＵＴ試験の潜在的な侵襲性が原因である限界を克服するために、非侵襲的破壊時間（Ｎｏｎ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｂｒｅａｋ ｕｐ ｔｉｍｅ）（ＮＩＢＵＴ）法が開発された。目に接触しないため、それらは非侵襲的と呼ばれる。角膜曲率計、手持ち型角膜鏡またはティアスコープなどの測定器は、ＮＩＢＵＴを測定するために必要とされる。涙液膜の実際の破壊に先行する破壊前段階も、いくつかの技術を用いて観察することができる。この破壊前段階は、涙液薄層化時間（Ｔｅａｒ Ｔｈｉｎｎｉｎｇ Ｔｉｍｅ）（ＴＴＴ）と呼ばれている。歪み（ＴＴＴ）および／または角膜曲率計ミーア（角膜曲率計グリッドの反射像）の破壊（ＮＩＢＵＴ）を観察することによって測定を達成する。臨床家は、くっきりしたミーアに焦点を合わせ、眺め、次いでミーア像が歪む（ＴＴＴ）および／または破壊する（ＮＩＢＵＴ）までにかかった時間を記録する。ＮＩＢＵＴ測定は、フルオレセイン破壊時間よりも長い。１５秒未満のＮＩＢＵＴ値は、ドライアイと整合性がある。ＴＴＴ／ＮＩＢＵＴは、より患者にやさしく、繰り返し可能で正確であると考えられている。

本明細書では、「併用（ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ）」投与には、同時投与および／または異なる時間における投与が含まれる。併用投与には、共通製剤としての投与または別々の組成物としての投与も包含される。本明細書では、併用投与は、同時および／または別々に起こり得る、Ｊａｋ３阻害剤および別の薬剤を個体に投与するどんな状況も包含されることを表す。本明細書でさらに論じるように、Ｊａｋ３阻害剤およびその他の薬剤は、異なる投与頻度または間隔で投与できることを理解されたい。例えば、Ｊａｋ３阻害剤は、毎日投与してよいが、その他の薬剤は、投与頻度がより低くてもよい。Ｊａｋ３阻害剤およびその他の薬剤は、同じ投与経路または異なる投与経路を用いて投与できることを理解されたい。

「個体」（あるいは「対象」と呼ばれる）は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。「哺乳動物」には、家畜（ウシなど）、娯楽動物、ペット（ネコ、イヌ、ウマなど）、霊長類、マウスおよびラットが含まれるが、それだけには限定されない。

「正常な涙液分泌の回復」という単語は、標準的な眼の診療で説明したようなドライアイ症状の停止、例えばＭｃＭｏｎｎｉｅｓ ＆ Ｈｏ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅの回答スコア１４．５未満および／または通常の変数範囲内の試験結果（すなわち表１に記載したシルマー、レッドフェノール、フルオレセインなどから）を意味する。

本発明の方法によれば、局所眼投与または結膜嚢もしくは前眼房への移植のための１種または複数の指定したＪａｋ３阻害剤および薬学的に許容できる担体を含む組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与する。組成物は、所望の特定の投与経路に関して当技術分野で周知の方法に基づいて製剤する。

一般に、点眼剤または眼軟膏剤の形態で局所的に目に投与するものである組成物に関して、Ｊａｋ３阻害剤の合計量は、約０．０００１〜１．０％（ｗ／ｗ）未満になる。Ｊａｋ３阻害剤の量の好ましい範囲は、０．０００３％〜０．１％（ｗ／ｗ）未満であるが、Ｊａｋ３阻害剤の量のさらにより好ましい範囲は、０．００３〜０．０３％（ｗ／ｗ）である。Ｊａｋ３阻害剤の量の別の好ましい範囲は、０．００５％〜０．０５％（ｗ／ｗ）であり、さらにより好ましい範囲は、０．０１％〜０．０３％（ｗ／ｗ）である。

好ましくは、本発明に基づいて投与する組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤および局所投与のための他の剤形に製剤することになる。製剤の容易さ、ならびに冒された目に液剤１〜２滴を滴下することによってかかる組成物を容易に投与する患者の能力に基づき、水性液剤が一般に好ましい。しかし、組成物は、懸濁剤、粘性もしくは半粘性ゲル剤、または他のタイプの固体もしくは半固体組成物であってもよい。懸濁剤は、水にやや溶けにくいＪａｋ３阻害剤にとって好ましいことがある。

本発明に基づいて投与した組成物は、それだけには限らないが、張度調節剤、緩衝液、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、補助溶媒および粘度上昇剤を含めた種々の他の成分も含んでいてよい。本発明の好ましい医薬組成物は、張度調節剤および緩衝液と一緒に阻害剤を含む。本発明の医薬組成物は、界面活性剤および／または緩和剤および／または安定化ポリマーをさらに含んでいてもよい。

種々の張度調節剤は、眼用組成物に関して、好ましくは天然の涙のものに組成物の張度を調節するために使用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、単糖、例えばデキストロース、フルクトース、ガラクトース、および／または単純ポリオール、例えば糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトール、および水素化デンプン加水分解物を組成物に加えて生理学的張度に近づけることができる。加えるべき特定の薬剤に応じて、このような張度調節剤の量は異なるはずである。しかし、一般に、組成物は、眼が許容できる浸透圧重量モル濃度を最終組成物が有するようにするのに十分な量で張度調節剤を含むはずである（一般に約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ、最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）。一般に、本発明の張度調節剤は、２〜４％ｗ／ｗの範囲で存在することになる。本発明の好ましい張度調節剤には、単糖または糖アルコールがある。本発明の特定の実施形態は、Ｄ−マンニトールである。

貯蔵条件下でのｐＨ変動を防ぐために、適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を組成物に加えてもよい。特定の濃度は、使用する薬剤に応じて異なるはずである。しかし、好ましくは、ｐＨ５〜８の範囲内の標的ｐＨ、より好ましくはｐＨ５〜７の標的ｐＨを保持するために緩衝液を選択するはずである。

界面活性剤は、より高濃度の阻害剤を送達するために使用してもよい。界面活性剤は、阻害剤を可溶化し、コロイド分散系、例えばミセル溶液、マイクロエマルジョン、乳濁液および懸濁液を安定させるために作用する。使用してもよい界面活性剤の例には、ポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトン、およびソルビタンモノラウレートがある。トリトンＸ１１４およびチロキサポールなど本発明で使用すべき好ましい界面活性剤は、１２．４〜１３．２の範囲の親水性／親油性／バランス「ＨＬＢ」を有し、眼の使用に許容できる。

ドライアイ型疾患および障害の治療のために製剤した組成物は、ドライアイ型状態に速効性の短期軽減をもたらすために設計した水性担体も含んでいてよい。かかる担体は、リン脂質担体または人工涙液担体、または両者の混合物として製剤することができる。本明細書では、「リン脂質担体」および「人工涙液担体」は：（ｉ）潤滑し、「濡らし」、内因性涙液の稠度に近づけ、天然の涙の増加を助け、またはその他の方法で眼投与後のドライアイ症状および状態の一時的な軽減をもたらす、１種もしくは複数のリン脂質（リン脂質担体の場合）または他の化合物を含み；（ｉｉ）安全であり；かつ（ｉｉｉ）有効量の１種もしくは複数の特定のＪａｋ３阻害剤の局所投与のための適切な送達ビヒクルをもたらす水性組成物を意味する。人工涙液担体として有用な人工涙液組成物の例には、商品、例えばＶｉｓｉｎｅ Ｐｕｒｅ Ｔｅａｒｓ（登録商標）、Ｖｉｓｉｎｅ Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌ Ｔｅａｒｓ Ｆｏｒｍｕｌａ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ Ｆｒｅｅ（登録商標）、Ｂｉｏｎ Ｔｅａｒｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．米国テキサス州Ｆｏｒｔｈ Ｗｏｒｔｈ）、Ｒｅｆｒｅｓｈ Ｔｅａｒｓ（登録商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ Ｅｎｄｕｒａ（登録商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｃ．）があるが、それだけには限定されない。リン脂質担体製剤の例には、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇｕｏら）、第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、第４，９１４，０８８号（ｇｌｏｎｅｋ）、第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示されているものがあり；前述の特許は、それらが本発明のリン脂質担体として有用なリン脂質組成物を開示する範囲で参照により本明細書に組み込まれる。

潤滑し、「濡らし」、内因性涙液の稠度に近づけ、天然の涙の増加を助け、またはその他の方法で眼投与後のドライアイ症状および状態の一時的な軽減をもたらすために設計された緩和化合物は、当技術分野で既知である。単量体ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール）などのかかる緩和剤は、場合によっては、張度調節剤として二元機能を供給し得る。緩和化合物は、組成物の粘性を高めることができ、それだけには限らないが：単量体ポリオール、高分子量ポリオール、例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシルプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン、例えばデキストラン７０；水溶性タンパク質、例えばゼラチン；およびビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジノン、ポビドン、およびカルボマー、例えば、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７１Ｐ、カルボマー９７４Ｐがある。

本発明の眼用組成物に加えてもよい別の薬剤は、安定化ポリマーとして作用する粘滑剤である。安定化ポリマーは、局所眼使用に優先されるイオン性／帯電例、より具体的には物理的安定のために（−）１０〜５０ｍＶのζ電位を示し得るその表面上に負電荷を持ち、水中で分散可能な（すなわち水溶性の）ポリマーであるべきである。本発明の好ましい安定化ポリマーは、０．１〜０．５％ｗ／ｗの、カルボマーおよびＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、特にカルボマー９７４ｐ（ポリアクリル酸）など、架橋ポリアクリレートのファミリー由来の高分子電解質または２種以上の場合複数の高分子電解質となる。上で述べたように、カルボマーは、緩和化合物としても作用し得る。

担体の粘性を増大させるために、他の化合物も本発明の眼用組成物に加えることができる。粘性増強剤の例には、それだけには限らないが：多糖類、例えばヒアルロン酸およびその塩、硫酸コンドロイチンおよびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの種々のポリマー；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマーがある。一般に、リン脂質担体または人工涙液担体組成物は、１〜４００センチポアズ（「ｃｐｓ」）の粘性を示すはずである。

局所眼用生成物は、多回用量形態で通常包装される。したがって、使用中の微生物汚染を防ぐために防腐剤が必要とされる。適当な防腐剤には：塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に既知の他の薬剤がある。かかる防腐剤は、０．００１〜１．０％ｗ／ｖのレベルで通常使用する。本発明の組成物１回分は、無菌だが、通常保存処置がされないことになる。したがって、かかる組成物は、一般に防腐剤を含有しないことになる。

本発明の好ましい組成物は、ドライアイまたはドライアイの症状に苦しんでいるヒト患者への投与を対象としている。かかる組成物は、局所的に投与することが好ましい。一般に、上記目的のために使用する用量は、異なるが、ドライアイ状態を排除または改善するのに有効な量となる。一般に、かかる組成物１〜２滴を１日当たり１回から何回も投与することになる。かかる組成物を毎日１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）投与することが好ましい。

代表的な点眼剤は、以下の実施例２に示す。

１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンおよび３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル。方法Ａ：（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン
両方の参考文献を参照により完全に組み込む、Ｉｏｒｉｏ，Ｍ．Ａ．およびＤａｍｉａ，Ｇ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２６、５５１９（１９７０）とＧｒｉｅｃｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１０７、１７６８（１９８５）の方法（補助溶媒として５％メタノールを用いて変更した）によって調製した、２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液２３ｍＬに溶解した１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−オン（２．３グラム、１１．５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、酢酸１．４ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を封管中に室温で１６時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．９グラム、２３ｍｍｏｌ）を加え、新しい混合物を封管中に室温で２４時間攪拌し、その時点で、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。次いで反応混合物をエーテルで３×８０ｍＬ抽出し、混合エーテル層を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させ、表題化合物１．７グラム（６９％）を白色固体として生じた。ＬＲＭＳ：２１９．１（Ｍ＋１）。

方法Ｂ：（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
参照によりその全体を組み込む、Ｄａｖｏｌｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８２、１３１（１９６０）の方法によって調製した４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．４グラム、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液と、２当量のトリエチルアミン中に溶解させた方法Ａからの生成物（１．７グラム、７．９５ｍｍｏｌ）を、封管中に１００℃で３日間加熱した。室温まで冷却し、減圧下で濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；３％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、表題化合物１．３グラム（５０％）を無色油として生じた。ＬＲＭＳ：３３６．１（Ｍ＋１）。

方法Ｃ：メチル−（４−メチル−ピペリジン−３−イル）−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
エタノール１５ｍＬに溶解させた方法Ｂからの生成物（０．７グラム、２．１９ｍｍｏｌ）に、２Ｎ塩酸１．５ｍＬを加え、反応混合物を窒素パージによって脱ガスした。次いで反応混合物に２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％水）（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．５グラムを加え、得られた混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下に室温で２日間振盪した（Ｐａｒｒ振盪機）。セライトでろ過した反応混合物を真空中で濃縮乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；５％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、表題化合物０．４８グラム（９０％）を生じた。ＬＲＭＳ：２４６．１（Ｍ＋１）。

方法Ｄ：１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
１０：１ジクロロメタン／ピリジン５ｍＬに溶解させた方法Ｃからの生成物（０．０３グラム、０．１１４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、アセチルクロリド（０．０１８グラム、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）の間で分割した。有機層を再度飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）（シリカ；４％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、表題化合物０．００５ｍｇ（１５％）を無色油として生じた。ＬＲＭＳ：２８８．１（Ｍ＋１）。

方法Ｅ：３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ０６９０５５０）の合成
上記の方法Ａ〜Ｄの通常の変更形態を用いて表題化合物３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ０６９０５５０）を調製した。

方法Ｆ：３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルクエン酸塩の調製
ＷＯ２００７／０１２９５３に記載されている方法を用いてクエン酸塩を調製した。清浄な、乾燥した、窒素パージした５００ｍｌ反応器に、メチル−４（−メチル−ピペリジン−３イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４イル）アミン（２５．０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）および塩化メチレン（２５０ｍｌ）を充填した。混合物を室温で最低２．５時間攪拌した。清浄な、乾燥した、窒素パージした１Ｌ反応器に、シアノ酢酸（１８．２ｇ、０．２１４ｍｏｌ）、塩化メチレン（３７５ｍｌ）、およびトリエチルアミン（３０．１ｍｌ、０．２１４ｍｏｌ）を充填した。混合物を１時間にわたって−１５〜５．０℃まで冷却し、温度を０℃未満に保持する速度で塩化トリメチルアセチル（２５．６ｍｌ、０．２０４ｍｏｌ）を加えた。反応を最低２．５時間持続させ、次いで温度を０℃未満に保持する速度でアミン溶液を加えた。１時間攪拌した後、混合物を室温まで温め、１Ｍ水酸化ナトリウム（１２５ｍｌ）を加えた。有機層を水（１２５ｍｌ）で洗浄した。５００ｍｌの体積および５５〜６５℃の温度に達するまで塩化メチレン溶液をアセトンで置換した。温度を５５〜６５℃に保持しながら水（７５ｍｌ）を混合物に注入した。クエン酸（２０．７６ｇ、０．１０７ｍｏｌ）の水（２５．０）溶液を注入し、混合物を室温まで冷却した。反応器を最低５時間攪拌し、次いで得られた固体をろ過によって単離し、アセトン（２×７５ｍｌ）で洗浄し、それをフィルターに送った。塩を２Ｂエタノール（１９０ｍｌ）および水（１９０ｍｌ）と一緒に清浄な、乾燥した、窒素パージした１Ｌ反応器中に充填した。スラリーを最低４時間７５〜８５℃まで加熱した。混合物を２０〜３０℃まで冷却し、さらに４時間攪拌した。固体をろ過によって単離し、２Ｂエタノール（１９０ｍｌ）で洗浄した。真空乾燥機中に５０℃でわずかに窒素抽気しながら乾燥させた後、表題化合物３４．６ｇ（６７．３％）を単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ８．１４（ｓ，１Ｈ，７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８０（Ａｂ_ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（Ａｂｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２〜２．５０（ｍ，ｑＨ）、２．４５〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

方法Ｇ：遊離塩基３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルの調製
上記方法Ｆで調製した３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルクエン酸塩を、ジクロロメタン中における１Ｍ水酸化ナトリウムで処理して、対応する遊離塩基を生じた。次いで遊離塩基をメタノールおよび水から結晶化させて、遊離塩基の結晶形を整えた。

医薬品製剤
実施例２ａ：製剤
以下の表２は、阻害剤ＣＰ０６９０５５０を含む種々の医薬品製剤を例示する。

実施例２ｂ：調製
Ｊａｋ３阻害剤ＣＰ０６９０５５０を３通りの投与量：０．００１％、０．００３％および０．０１％ｗ／ｗで含む上記製剤１から５のすべてを調製した。０．００５％ｗ／ｗの量のＪａｋ３阻害剤ＣＰ９６９０５５０を含む製剤５も調製した（図８参照）。０．０３％ｗ／ｗの量のＪａｋ３阻害剤を含む製剤６および７を調製した。

必要量の張度調節剤（ヒプロメロース、または有する場合にはマンニトール）をフラスコに加え、最終体積の半分の緩衝液（指示された通りのリン酸塩またはクエン酸塩緩衝液）中で約５０℃まで加熱することによって、上記製剤を調製した。バッチ量の阻害剤ＣＰ６９０５５０を加熱した後、追加の賦形剤（指示された場合、グリセリン、ポリエチレングリコール４００）を計量し、溶解させた。バッチ量の、保存溶液としてのＪａｋ３阻害剤遊離塩基を測定し、加えた。精製水を十分量から１００％まで加えた。混合物を５分間攪拌してホモジナイズし、次いで滅菌ろ過膜を通して無菌の容器中にろ過した。必要に応じて、１．０ＮａＯＨを混合することによってｐＨを調整した。

製剤６および７は、より高い量の阻害剤ＣＰ６９０５５０（０．０３％ｗ／ｗ）が含まれる眼用組成物を表す。張度調節剤および緩衝液に加えて、かかるより高濃度製剤は、界面活性剤および任意選択により安定化ポリマーも含むことになる。本発明の好ましい界面活性剤には、トリトンＸ１１４およびチロキサポールがある。好ましい安定化ポリマーには、カルボマー９７４ｐがある。

製剤６および７の調製は、カルボマーをまず、それらの最終濃度の１０倍で緩衝液を含有する界面活性剤中に分散させることによって調製した（例えば２．５％Ｄ−マンニトールおよび５％カルボマー９７４ｐを含むｐＨ６．５における５０ｍＭリン酸塩緩衝液に溶かした３％チロキサポール）。Ｊａｋ３阻害剤ＣＰ６９０５５０もその最終濃度の１０倍で前濃縮物中に分散させた。次いで混合物をホモジナイズし、対応する緩衝液中でのろ過した前濃縮物の１０倍希釈によって最終製剤を得た。

涙液分泌ＭＲＬ／ｌｐｒ（ドライアイ）マウスに対する選択的なＪａｋ３阻害剤の効果
終時的に涙液分泌量を研究するために、８週齢のＭＲＬ／ｌｐｒマウス１０匹および齢の一致するＣ５７Ｂｌａｃｋ／６対照マウス５匹を、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、米国メイン州）から購入した。マウス系ＭＲＬ／ｌｐｒは、シェーグレン症候群に類似したドライアイに罹患しやすくなる変異を有する。

Ｃ５７マウスに比してＭＲＬ／ｌｐｒマウスでドライアイが生じたことを証明するために、１週間にわたって涙液体積を４回測定することによってベースライン涙液体積を確立した。木綿糸（Ｑｕｉｃｋ Ｚｏｎｅ（登録商標））を鉗子で保持し、外眼角で眼の表面に１５〜３０秒間付けて涙液分泌を測定した。糸の濡れをミリメートル単位で測定した。Ｃ５７対照マウスに比したＭＲＬ／ｌｐｒマウスの涙液分泌測定を図１に示す。

動物（５〜１０マウス／グループ）を、２μｌのビヒクル（０．０５％トウィーン８０を含有するリン酸緩衝溶液ＰＢＳ）または０．１％（ｗ／ｗ）ＣＰ−６９０５５０のいずれかを用いて２週間の間１日２回処置した。Ｃ５７マウスにもビヒクルを与えた。涙液体積を２、３、および６日目に測定した。ＭＲＬ／ｌｐｒマウスの涙液分泌に対するＣＰ−６９０５５０の効果を図２に示す。

図２に示す通り、ＣＰ０６９０５５０は、適用から最初の２日以内に涙液分泌量を著しく増加させることが可能であった。とりわけ、ＣＰ６９０５５０は、適用から最初の２日以内にドライアイマウスの開始時涙液分泌と比較して涙液分泌量を１００％超増加させた。

ＣＰ−６９０５５０とＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）を比較した比較データ
フェノールレッド含浸糸（Ｑｕｉｃｋ Ｚｏｎｅ（登録商標））を用いて涙液測定を行い、ベースライン測定を行ってから各薬物を適用した。薬物またはビヒクルを１日２回、２μｌで適用した。

ビヒクル処置正常Ｃ５７ｂｌａｃｋ／６およびＭＲＬ／ｌｐｒドライアイマウスを、それぞれ正常対照およびドライアイ対照として用いた。ＣＰ６９０５５０用のビヒクルは、０．０５％トウィーン８０を含有するリン酸緩衝溶液ＰＢＳであった。

ＣＰ６９０５５０およびＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）の有効性を比較するための実験は、３０日間１日２回適用したＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン０．０５％）および０．０１％のＣＰ−６９０５５０を用いて行った。対照動物には、ＰＢＳビヒクルで処置した正常Ｃ５７Ｂｌａｃｋ／６マウスおよびＭＲＬ／ｌｐｒマウス、ならびにＲｅｆｒｅｓｈ Ｅｎｄｕｒａ（登録商標）（Ｒｅｓｔａｓｉｓ用のビヒクル）（５〜１０マウス／グループ）で処置したＭＲＬ／ｌｐｒマウスが含まれていた。ＣＰ−６９０５５０およびＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）の比較涙液分泌を図３に示す。

図３に示す通り、ＣＰ６９０５５０は、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）と比べてはるかに速い反応速度を有しており、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）に対して涙液分泌の体積の著しい改善を示した。

さらに、図３も４も、ＣＰ６９０５５０の投与が、正常な涙液分泌に匹敵するレベル（「正常」Ｃ５７マウスによる涙液分泌の５〜１０％以内）まで涙液分泌量を究極的に増加させたことを示す。

ＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおけるＣＰ６９０５５０の用量反応速度
上記実施例４と同様に、ビヒクル処置正常Ｃ５７ｂｌａｃｋ／６およびＭＲＬ／ｌｐｒドライアイマウス（５〜１０マウス／グループ）を、それぞれ正常対照およびドライアイ対照として用いた。ＣＰ６９０５５０用のビヒクルは、上記実施例２に示したように製剤１、３および４であった。Ｊａｋ３阻害剤ＣＰ６９０５５０は、遊離塩基濃度について計算して、０．００３％（ｗ／ｗ）、０１％（ｗ／ｗ）および．０３％（ｗ／ｗ）で適用した。製剤１のための処置は、２μｌで１日２回、２週間続けた。製剤３および４のための処置は、１μｌで１日１回、２週間続けた。

図４は、０．０１％（ｗ／ｗ）１日２回の製剤１ビヒクル中ＣＰ６９０５５０の投与は、８日以内に、正常な涙液分泌のものに匹敵するレベル（Ｃ５７正常マウスによる涙液分泌の５〜１０％以内）まで涙液分泌を増加させたことを示す。同様に、図５および６は、製剤３および４ビヒクル中ＣＰ６９０５５０の用量反応速度を示す。すべての比較において、処置の２日後に涙液分泌の著しい改善が示された。

誘発ドライアイマウスモデル
注射用生理食塩水（動物１匹当たり１〜１．５ｍｌ）中に２．５ｍｇ／ｍｌスコポラミン（ｓｉｇｍａ）を含む注射液を調製した。正常Ｃ５７マウスの場合、スコポラミン２００〜２５０ｕｌを２．５時間毎に後肢に交互に４回注射した。マウスを特別なケージ（前面および背面に穴が空いている）に入れ、フードで覆った。扇風機を各ケージの前に置き、５日間の間終夜１６時間作動させた。

測定を毎日行った。５日目の終わりに、すべての動物がドライ誘発（ｄｒｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ）されたと見なした。

上記実施例４および５と同様に、動物は、薬物またはビヒクルを用いて１μｌで１日１回、２週間処置した。ビヒクル処置Ｃ５７ｂｌａｃｋ／６およびドライ誘発マウス（５〜１０マウス／グループ）を、上記実施例２で調製した製剤３および５で処置した。図７および８は、２日間の処置で涙液分泌の著しい増加が示されたことを示す。４日間の処置後、製剤３中に０．０１％（ｗ／ｗ）のＣＰ０６９０５５０阻害剤を含む製剤、および製剤５中に０．００３％のＣＰ６９０５５０阻害剤を含む製剤が、正常な涙液分泌値に近づいた。

本発明は、いくつかの好ましい実施形態を参照することにより説明しているが、その特別なまたは不可欠な特徴から逸脱することなく他の具体的な形態またはその変形形態で具体化していてもよいことを理解されたい。上記で説明した実施形態は、したがってすべての点で例示的であり、限定的ではないと考えられ、本発明の範囲は、前述の説明よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示されている。

上記実施例１で論じたＭＲＬ／ｌｐｒマウス（「ドライアイマウス」）対対照Ｃ５７マウスの涙液分泌を示す図である。 選択的なＪａｋ３阻害剤、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ０６９０５５０）を投与した場合のドライアイマウス対Ｃ５７マウスの涙液分泌を示す図である。 主要なドライアイ治療薬Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）と比べたＪａｋ３阻害剤ＣＰ０６９０５５０の涙液分泌を示す図である。 正常およびドライアイ対照と比べた製剤１ビヒクル中０．００３％、０．０１％、および０．０３％（ｗ／ｗ）のＣＰ６９０５５０の用量反応効果を示す図である。 正常およびドライアイ対照と比べた、製剤３ビヒクル中０．００１％および０．００３％（ｗ／ｗ）のＣＰ６９０５５０の用量反応効果を示す図である。 正常およびドライアイ対照と比べた、製剤４ビヒクル中０．００１％、０．００３％および０．０１％（ｗ／ｗ）のＣＰ６９０５５０の用量反応効果を示す図である。 正常眼およびプラセボビヒクル対照と比べた、誘発ドライアイマウスモデルにおける製剤３ビヒクル中０．００３％および０．０１％（ｗ／ｗ）のＣＰ６９０５５０の用量反応効果を示す図である。 正常眼およびプラセボビヒクル対照と比べた、誘発ドライアイマウスモデルにおける製剤５ビヒクル中０．００３％および０．００５％（ｗ／ｗ）のＣＰ６９０５５０の用量反応効果を示す図である。

Claims (13)

1. 薬学的に有効な量の
   

   

   の構造を有するＪａｋ３阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む、緑内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性の治療のための局所眼用組成物。
2. 未治療の涙液分泌量と比べて２日以内に涙液分泌量を著しく増加させる、請求項１に記載の眼用組成物。
3. 開始時涙液分泌と比較して２日以内に涙液分泌量を少なくとも５０％増加させる、請求項１に記載の眼用組成物。
4. 正常な涙液分泌のものに匹敵するレベルまで涙液分泌量を増加させる、請求項１に記載の眼用組成物。
5. 多くて１日２回（ＢＩＤ）投与するための、請求項１に記載の眼用組成物。
6. 毎日（ＱＤ）投与するための、請求項１に記載の眼用組成物。
7. 薬学的に有効な量の構造３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルを有するＪａｋ３阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む、正常な涙液分泌の回復のための局所眼用組成物。
8. Ｊａｋ３阻害剤の薬学的に有効な量が０．０００１〜０．１％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１から７のいずれか一項に記載の眼用組成物。
9. Ｊａｋ３阻害剤の薬学的に有効な量が０．００３〜０．０３％（ｗ／ｗ）である、請求項１から８のいずれか一項に記載の眼用組成物。
10. Ｊａｋ３阻害剤の薬学的に有効な量が０．０１〜０．０３％（ｗ／ｗ）である、請求項１から９いずれか一項に記載の眼用組成物。
11. 張度調節剤およびリン酸塩またはクエン酸塩から選択された緩衝液をさらに含む、請求項１に記載の眼用組成物。
12. 界面活性剤をさらに含む、請求項１１に記載の眼用組成物。
13. 界面活性剤がチロキサポールである、請求項１２に記載の眼用組成物。

Images