KR20100029823A - 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법 - Google Patents

안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

야누스 키나제-3(Jak3) 저해제는 안구 건조증 및 안구의 습윤화를 요하는 기타 질환을 치료하는데 유용하다. 안구 질환의 치료에 유용한 Jak3 저해제로는 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴이 포함된다.

Description

안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DRY EYE DISORDERS}
본 발명은 야누스 키나제-3(Jak3) 저해제를 포함하는 안구 건조증 및 안구의 습윤화를 요하는 기타 질환을 치료하기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본원은, 전체가 본원에 참고로 도입된 2007년 7월 11일자로 출원된 미국 가출원 제 60/949,216 호 및 2008년 6월 9일자로 출원된 미국 가출원 제 61/060,032 호를 우선권 주장한다.
일반적으로 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca)으로도 알려진 안구 건조증은 매년 수백만명의 미국인이 걸리는 통상적인 안과학적 질환이다. 안구 건조증은 불편함, 시각 장애, 및 안면(ocular surface) 손상의 가능성이 있는 누막(tear film) 불안정성의 증상을 초래하는 눈물 및 안면의 다인성 질병이다. 안구 건조증은 증가된 누막 삼투성 및 안면 염증을 수반한다.
안구 건조증은 다양한 중증도로 개개인을 괴롭힐 수 있다. 안구 건조증은 임신능력의 정지에 따른 호르몬 변화에 기인한 폐경기 후 여성들중에서 특히 널리 퍼져 있다. 경증의 경우, 환자는 화끈거림, 건조감, 눈꺼풀과 안구 표면 사이에 작은 물체가 박혀 종종 야기되는 것과 같은 지속적인 자극을 경험할 수 있다. 중증의 경우, 시력이 상당히 약해질 수 있다. 쇠그렌병(Sjogren's disease) 및 반흔성 천포창과 같은 기타 질병은 안구 건조증 합병증을 나타낸다.
안구 건조증의 질병원인론적 분류화는 국가 안구 협회/산업 안구 건조증 연수회(National Eye Institute/Industry Dry Eye Workshop)에 의해 1995년에 처음 전개되었고, 문헌[The Ocular Surface, Vol. 5, No. 2, pp 75-92 (2007)]에 따른 2007년 1월 정의에서 추가로 갱신되었다. 안구 건조증의 주요 부류로는 누액(aqueous tear) 결핍 안구 건조증 및 증발성 안구 건조증이 포함된다. 누액 결핍 안구 건조증은 2개의 주요 하위부류, 즉 쇠그렌 증후 안구 건조증 및 비-쇠그렌 증후 안구 건조증(제 1 및 제 2 눈물샘 결핍, 눈물샘 관 폐색, 반사적인 저분비, 반사적인 운동신경 차단)을 포함한다. 정상적인 눈물 분비 기능의 존재하의 노출된 안면으로부터의 과도한 물 손실에 기인한 증발성 안구 건조증은 내인성 원인(마이봄선 기능장애, 눈꺼풀 구멍 및 눈꺼풀/눈알 질환, 낮은 비율의 눈 깜박거림) 및 외인성 원인(안면 질환 및 질병, 콘택트 렌즈 착용, 알러지성 결막염, 예컨대 봄철 각결막염)의 하위부류를 포함한다.
안구 건조증은 다수의 관련되지 않은 병원성 원인에 기인할 수 있는 것으로 보이지만, 모든 합병증의 표시는 공통 효과, 즉 상기 개설된 다수의 증상 및 노출된 외부 표면의 탈수를 초래하는 눈 앞의 누막의 파손을 공유한다(문헌[Lemp, Report of the national Eye Institute/Industry workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, the CLAO Journal, Vol. 21, No. 4, pp 221-231 (1995)] 참조).
안구 건조증의 치료에 대한 몇가지 접근법이 시도되었다. 통상의 한 접근법은 하루 종일 한 방울씩 떨어뜨리는 소위 인공 눈물을 사용하여 눈의 누막을 보충하고 안정화하는 것이었다. 다른 접근법은 내생적인 눈물 생산의 자극 또는 대용 눈물을 제공하는 눈의 삽입물의 사용을 포함한다.
대용 눈물 접근법의 예는 완충된 등장성 염수 용액, 수용성 중합체를 함유하여 용액을 더 점성이 되게 하고 따라서 안구에 의해 덜 용이하게 흘려지게 하는 수용액의 사용을 포함한다. 또한, 인지질 및 오일과 같은 누막의 하나 이상의 성분을 제공함으로써 눈물 재구성이 시도되었다. 인지질 조성물은 안구 건조증 치료에 유용한 것으로 제시되었다(예를 들어 문헌[McCulley and Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologio, Vol. 20(4), pp 145-9 (1998)] 참조). 또한, 인지질, 추진체 및 활성 물질을 포함하는 인지질 약물 전달 시스템이 공지되어 있다(미국 특허 제 5,174,988 호 참조).
또하나의 접근법은 인공 눈물 대신에 윤활 물질을 구비하는 것을 포함한다. 예를 들면 미국 특허 제 4,818,537 호(구오(Guo))는 윤활 리포좀계 조성물의 사용을 개시하고 있고, 미국 특허 제 5,800,807 호(후(Hu) 외)는 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 안구 건조증 치료용 조성물을 개시하고 있다.
이들 접근법은 일부 성공하였지만, 그럼에도 불구하고 안구 건조증의 치료에 있어서 문제점이 남아있다. 일시적으로 효과가 있는 대용 눈물의 사용은 일반적으로 환자가 깨어 있는 시간동안 반복된 적용을 요구한다. 환자가 하루에 10 내지 20 시간 인공 눈물액을 적용해야 하는 것이 보통이다. 이러한 적용은 귀찮고 시간 소모적일 뿐만 아니라 비용이 매우 많이 들 수 있다. 굴절 수술과 연관된 안구 건조증의 일시적인 증상은 일부 경우에 수술 후 6 주 내지 6 개월 이상 지속되는 것으로 보고되었다.
주로 안구 건조증과 연관된 증상의 완화에 관한 노력과는 별개로 안구 건조증의 치료에 관한 방법 및 조성물이 또한 속행되었다. 예를 들면 미국 특허 제 5,041,434 호(룹킨(Lubkin))는 공액 에스트로겐과 같은 성 스테로이드를 사용하여 폐경기 후 여성들의 안구 건조증을 치료함을 개시하고 있고, 미국 특허 제 5,290,572 호(맥킨(MacKeen))는 미분된 칼슘 이온 조성물을 사용하여 눈 앞의 누막 생산을 자극함을 개시하고 있고, 미국 특허 제 4,966,773 호(그레셀(Gressel) 외)는 하나 이상의 레티노이드 초미립자를 사용하여 눈 조직을 정상화함을 개시하고 있다.
일부 문헌 보고는 안구 건조증을 겪는 환자가 눈물샘 및 마이봄선과 같은 관련 눈 조직의 과도한 염증의 특질을 불균형적으로 나타냄을 시사하였다. 안구 건조증 환자를 치료하는데 다양한 화합물, 예를 들어 스테로이드(예컨대 미국 특허 제 5,968,912 호; 문헌[Marsh et al., Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjogren syndrome, Ophthalmology, 106(5): 881-816 (1999)]; 미국 특허 제 6,153,607 호(플룩펠더(Plugfelder) 외)), 사이토킨 방출 저해제(국제특허출원공개 제 WO 0003705 A1 호(야니(Yanni J.M.) 외)), 사이클로스포린 A(문헌[Tauber, J. Adv. Exp. Med. Biol. 1998, 438, Lacrimal Gland, Tear Film and Dry Eye Syndromes 2, 969]) 및 15-HETE(미국 특허 제 5,696,166 호(야니 외))를 사용함이 개시되어 있다.
안구 건조증 외에 Jak3 저해제가 녹내장, 포도막염, 당뇨병성 망막증 및 노화에 따른 시력 감퇴를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 기타 염증 관련 눈 질환의 치료에 유용할 수 있다. CNIB-자금 지원 연구 결과, 염증성 생체표지자 안티카디오리핀을 갖는 환자가 4배 더 녹내장이 진행되었음이 밝혀졌다. Jak3 저해제는 종래 당뇨병 치료에 제안되었지만, 특히 당뇨병성 망막증에 대해 제시된 바는 없는 것으로 보인다(문헌[Cetkovic-Cvrle M. and Uckun F.M., Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 52(2), 69-82 (2004)]). 망막 색소 상피(RPE) 세포 및 정선에서 면역글로불린, 보체 단백질, 사이토킨 및 활성화된 소신경교세포의 단리가 건조 노화에 따른 시력 감퇴에서의 염증의 역할에 대한 증거를 제공하였음이 밝혀져 있다(문헌[Rodriguez E.B., Ophthalmologica, 221(3): 143-52 (2007)]).
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적 유효량의 Jak3 저해제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는 안구 건조증 치료 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, Jak3 저해제는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 2의 기이고;
Figure pct00002
[상기 화학식 2에서,
y는 0, 1 또는 2이고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐은 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, C1-C4 알콕시, C1-C6 아실옥시, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)2아미노, 시아노, 니트로, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 아실아미노에 의해 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R4는 C3-C10 사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬은 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, C1-C6 아실옥시, C1-C6 아실아미노, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)2아미노, 시아노, 시아노-C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬, 니트로, 니트로-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실아미노에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 C2-C9 헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬은 1 내지 5개의 카복시, 시아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 아실, C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-CO-NH-, C1-C6 알킬아미노-CO-, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 아실옥시-C1-C6 알킬, 니트로, 시아노-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 니트로-C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬, C1-C6 아실아미노, C1-C6 아실아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 아실아미노, 아미노-C1-C6 아실, 아미노-C1-C6 아실-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 아실, (C1-C6 알킬)2아미노-C1-C6 아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m-C1-C6 알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N-C1-C6 알킬로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 하기 화학식 3의 기이다:
Figure pct00003
[상기 화학식 3에서,
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 S(O)n(이때, n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-시아노)-이고;
Y는 S(O)n(이때, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때, n은 0, 1 또는 2이다)이고;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬은 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, C1-C6 아실옥시, C1-C6 아실아미노, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)2아미노, 시아노, 시아노-C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬, 니트로 또는 니트로-C1-C6 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
R12는 카복시, 시아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 아실, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)2아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-CO-NH-, C1-C6 알킬아미노-CO-, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬아미노, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 아실옥시-C1-C6 알킬, 니트로, 시아노-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 니트로-C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬, C1-C6 아실아미노, C1-C6 아실아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 아실아미노, 아미노-C1-C6 아실, 아미노-C1-C6 아실-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 아실, (C1-C6 알킬)2아미노-C1-C6 아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-C1-C6 알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, C1-C6 알킬-S(O)m, C1-C6 알킬-S(O)m-C1-C6 알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m-C1-C6 알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N-C1-C6 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택된다]]
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 니트로, 카복시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C10 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬은 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노-C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)2아미노, C5-C9 헤테로아릴, C2-C9 헤테로사이클로알킬, C3-C9 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알콕시, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)2아미노, C6-C10 아릴아미노, C1-C6 알킬티오, C6-C10 아릴티오, C1-C6 알킬설피닐, C6-C10 아릴설피닐, C1-C6 알킬설포닐, C6-C10 아릴설포닐, C1-C6 아실, C1-C6 알콕시-CO-NH-, C1-C6 알킬아미노-CO-, C5-C9 헤테로아릴, C2-C9 헤테로사이클로알킬 또는 C6-C10 아릴이고, 이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴은 1 내지 3개의 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-CO-NH-, C1-C6 알콕시-CO-NH-, C1-C6 알킬-CO-NH-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-CO-NH-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-CO-NH-C1-C6 알콕시, 카복시, 카복시-C1-C6 알킬, 카복시-C1-C6 알콕시, 벤질옥시카보닐-C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐-C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노, C6-C10 아릴-C1-C6 알콕시카보닐아미노, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)2아미노-C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 카복시, 카복시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-CO-NH-, C1-C6 알킬-CO-NH-, 시아노, C5-C9 헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, C1-C6 알킬아미노-CO-NH-, (C1-C6 알킬)2아미노-CO-NH-, C6-C10 아릴아미노-CO-NH-, C5-C9 헤테로아릴아미노-CO-NH-, C1-C6 알킬아미노-CO-NH-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)2아미노-CO-NH-C1-C6 알킬, C6-C10 아릴아미노-CO-NH-C1-C6 알킬, C5-C9 헤테로아릴아미노-CO-NH-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬설포닐아미노, C1-C6 알킬설포닐아미노-C1-C6 알킬, C6-C10 아릴설포닐, C6-C10 아릴설포닐아미노, C6-C10 아릴설포닐아미노-C1-C6 알킬, C5-C9 헤테로아릴 또는 C2-C9 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않는다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 갖는 Jak3 저해제를 약학적 유효량으로 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 녹내장, 포도막염, 당뇨병성 망막증 및 노화에 따른 시력 감퇴의 치료 방법에 관한 것이다.
구체적인 화학식 1의 화합물로는 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물이 포함된다:
메틸-[4-메틸-1-(프로판-1-설포닐)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;
4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터;
3,3,3-트라이플루오로-1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 다이메틸아미드;
({4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스터;
3-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴;
3,3,3-트라이플루오로-1-{4-메틸-3-[메틸-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-부트-3-인-1-온;
1-{3-[(5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{3-[(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
N-시아노-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-N'-프로필-피페리딘-1-카복스아미딘; 및
N-시아노-4,N,N'-트라이메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복스아미딘.
특정 실시양태에서, Jak3 저해제는 하기 화학식 4의 구조를 갖는 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴(CP0690550)이다:
Figure pct00004
본 발명의 하나의 양태에서, Jak3 저해제의 투여는 2 일내에 처리되지 않은 눈물 생산 부피에 비해 눈물 생산 부피를 상당히 증가시킨다. 본 발명의 추가의 양태에서, Jak3 저해제의 투여는 처음의 2 일 투여기간내에 초기 눈물 생산에 비해 30% 이상만큼 눈물 생산 부피를 증가시킨다. 추가의 양태에서, Jak3 저해제의 투여는 처음의 2 일 투여기간내에 초기 눈물 생산에 비해 50% 이상만큼 눈물 생산 부피를 증가시킨다. 본 발명의 추가의 양태에서, Jak3 저해제의 투여는 처음의 2 일 투여기간내에 초기 눈물 생산에 비해 100% 이상만큼 눈물 생산 부피를 증가시킨다. 다른 실시양태에서, Jak3 저해제는 정상적인 눈물 생산과 동등한 수준으로 눈물 생산 부피를 증가시킨다. 이 실시양태의 추가의 양태에서, Jak3 저해제는 초기 처리 8 일내에 정상적인 눈물 생산과 동등한 수준으로 눈물 생산 부피를 증가시킨다.
대체 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적 유효량의 Jak3 저해제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 정상적인 눈물 생산을 회복시키는 방법을 포함한다. 이 실시양태의 한 양태에서, Jak3 저해제는 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴(CP0690550)이다.
본 발명의 다른 양태에서, Jak3 저해제는 하루에 2회 이하로 투여된다(BID). 추가의 양태에서, Jak3 저해제는 매일 투여된다(QD).
본 발명의 추가의 양태에서, 조성물은 안구에 국소적으로 투여된다.
본 발명의 다른 양태에서, Jak3 저해제의 약학적 유효량은 0.0001% 내지 1.0% 미만(w/w)이다. 추가의 양태에서, Jak3 저해제의 양은 0.0003% 내지 0.1% 미만(w/w)이다. 본 발명의 다른 양태에서, Jak3 저해제의 양은 0.0003% 내지 0.03%(w/w)이다. 또다른 양태에서, Jak3 저해제의 양은 0.003% 내지 0.005%(w/w)이다. 또다른 양태에서, Jak3 저해제의 양은 0.01% 내지 0.03%(w/w)이다. 또다른 양태에서, Jak3 저해제의 양은 약 0.003%, 0.005%, 0.01% 또는 0.03%(w/w)이다.
본 발명의 다른 양태에서, 국소용 안과 조성물은 추가로 강장제(tonicity agent) 및 완충제를 포함한다. 본 발명의 또다른 양태에서, 강장제는 단순 당 또는 당 알콜이다. 본 발명의 또다른 양태에서, 완충제는 포스페이트 및 시트레이트 에서 선택된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 조성물은 추가로 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 계면활성제는 트리톤X114(TritonX114) 및 틸록사폴(tyloxapol)에서 선택된다. 이 실시양태의 추가의 양태에서, 조성물은 추가로 안정화 중합체를 포함한다. 본 발명의 추가의 양태에서, 안정화 중합체는 카보머 974P이다.
[도 1]
실시예 1에서 논의되는 대조군 C57 마우스 대 MRL/lpr 마우스(안구 건조증 마우스)의 눈물 생산량을 도시한다.
[도 2]
선별적(selective) Jak3 저해제, 즉 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴(CP0690550)이 투여되었을 때 C57 마우스 대 안구 건조증 마우스의 눈물 생산량을 도시한다.
[도 3]
선행 안구 건조증 치료제 레스타시스(Restasis, 등록상표)에 비교한 Jak3 저해제 CP0690550의 눈물 생산량을 도시한다.
[도 4]
정상 및 안구 건조증 대조군에 비교한 제형 1 부형약중 CP0690550 0.003%, 0.01% 및 0.03%(w/w)에서의 용량 반응 효과를 도시한다.
[도 5]
정상 및 안구 건조증 대조군에 비교한 제형 3 부형약중 CP0690550 0.001% 및 0.003%(w/w)에서의 용량 반응 효과를 도시한다.
[도 6]
정상 및 안구 건조증 대조군에 비교한 제형 4 부형약중 CP0690550 0.001%, 0.003% 및 0.01%(w/w)에서의 용량 반응 효과를 도시한다.
[도 7]
정상 안구 및 플라시보 부형약 대조군에 비교한 유도된 안구 건조증 마우스 모델에서 제형 3 부형약중 CP0690550 0.003% 및 0.01%(w/w)에서의 용량 반응 효과를 도시한다.
[도 8]
정상 안구 및 플라시보 부형약 대조군에 비교한 유도된 안구 건조증 마우스 모델에서 제형 5 부형약중 CP0690550 0.003% 및 0.005%(w/w)에서의 용량 반응 효과를 도시한다.
본 발명에 따르면, Jak3 저해제는 안구 건조증을 앓고 있는 포유동물, 특히 안구 건조증을 앓고 있는 인간 환자에게 투여된다. 한 양태에서 본 발명의 Jak3 선별적 저해제는 다른 단백질 티로신 키나제, 특히 밀접하게 관련된 계원인 Jak2에 비해 Jak3의 저해에 대해 선택성을 갖는다. 이는 Jak2가 에리트로포이에틴(EPO), 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF), 과립구 대식세포(GM)-CSF, 및 트롬보포이에틴(TPO) 수용체를 통해 신호화를 조절하기 때문이다. 더욱이, Jak2 결핍은 손상된 적혈구생성에 기인한 배 치사(embryonically lethal)이다. 생체내에서 Jak2의 유의한 약리학적 저해는 빈혈증, 혈소판감소증 및 백혈구감소증을 초래하는 것으로 예상될 수 있다(문헌[Pesu et al., Immunological Reviews 203, 127-142 (2005)]). 효소적 수준에서, 본 발명의 Jak3 저해제는 Jak2에 비해 Jak3에 대해 10배 이상 더 강력하고 다른 키나제에 비해 3000배 초과로 특이적이다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 상기한 바와 같은 화학식 1 및/또는 구체적 실시양태를 갖는 약학적 유효량의 Jak3 저해제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는 안구 건조증의 치료 방법에 관한 것이다. Jak3 저해제는 본원에 참고로 도입된 미국 특허 제 6,627,754 호 및 제 7,091,208 호에 개시되어 있다. 본 발명의 특정 실시양태는 약학적 유효량의 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴을 환자에게 투여함을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 지시되지 않는 한 직쇄 또는 분지쇄 부분 또는 이들의 조합을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 O-알킬기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 달리 지시되지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배열로서 및 이들의 혼합물로서 존재한다.
달리 지시되지 않는 한 본원에 언급된 알킬기 및 알케닐기 및 본원에 언급된 다른 기(예: 알콕시기)의 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있고, 또한 환형(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)이거나 선형 또는 분지형이고 환형 부분을 함유할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에 사용된 C2-C9 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌다이옥실, 크로메닐, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아다이아지닐, 모폴리닐, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 크로마닐 등을 지칭한다. 당업자라면 상기 C2-C9 헤테로사이클로알킬 고리의 연결이 탄소원자 또는 sp3 하이브리드화된 질소 헤테로원자를 통해서임을 이해할 수 있다.
본원에 사용된 C2-C9 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-티아다이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트라이아지닐, 1,2,3-트라이아지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일-, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤족사지닐 등을 지칭한다. 당업자라면 상기 C2-C9 헤테로아릴 고리의 연결이 탄소원자 또는 sp3 하이브리드화된 질소 헤테로원자를 통해서임을 이해할 수 있다.
본원에 사용된 C6-C10 아릴은 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 카보닐이고, c가 0이고, d가 0이고, e가 0이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 카보닐이고, c가 0이고, d가 1이고, e가 0이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 카보닐이고, c가 1이고, d가 0이고, e가 0이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 -C(=N=시아노)-이고, c가 1이고, d가 0이고, e가 0이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 0이고, c가 0이고, d가 0이고, e가 0이고, f가 0이고, g가 1이고, Z가 -C(O)-O-인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 S(O)n이고, n이 2이고, c가 0이고, d가 0이고, e가 0이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 S(O)n이고, n이 2이고, c가 0이고, d가 2이고, e가 0이고, f가 1이고, g가 1이고, Z가 카보닐인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 S(O)n이고, n이 2이고, c가 0이고, d가 2이고, e가 0이고, f가 1이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 카보닐이고, c가 1이고, d가 0이고, e가 1이고, Y가 S(O)n이고, n이 2이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 S(O)n이고, n이 2이고, c가 1이고, d가 0이고, e가 0이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 1이고, b가 1이고, X가 카보닐이고, c가 1이고, d가 0이고, e가 0이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 S(O)n이고, c가 0이고, d가 1이고, e가 1이고, Y가 S(O)n이고, n이 2이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 S(O)n이고, c가 0이고, d가 1이고, e가 1이고, Y가 S(O)n이고, n이 2이고, f가 1이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 산소이고, c가 0이고, d가 1이고, e가 1이고, Y가 S(O)n이고, n이 2이고, f가 1이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 산소이고, c가 0이고, d가 1이고, e가 1이고, Y가 S(O)n이고, n이 2이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 카보닐이고, c가 1이고, d가 1이고, e가 1이고, Y가 S(O)n이고, f가 0이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 a가 0이고, b가 1이고, X가 카보닐이고, c가 1이고, d가 1이고, e가 1이고, Y가 S(O)n이고, n이 2이고, f가 1이고, g가 0인 화합물이 포함된다.
부가적인 바람직한 화학식 1의 화합물로는 R12가 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)2아미노, C2-C6 알키닐, 시아노-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬-S(O)m(이때, m은 0, 1 또는 2이다)인 화합물이 포함된다.
본 발명에 따라 투여되는 조성물은 하나 이상의 특정 Jak3 저해제를 약학적 유효량으로 포함한다. 본원에 사용된 "약학적 유효량"은 안구 건조증 또는 안구의 습윤화를 요하는 기타 질환의 징후를 감소시키거나 제거하기에 충분한 양이다. 유효 투여량은 1 회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
임상적인 면에서, 유효량의 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 투여는 다른 약물, 화합물 또는 약학 조성물과 함께 달성되거나 달성되지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 즉, "유효량" 또는 "유효 투여량"은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련되어 고려될 수 있고, 하나의 시약이 하나 이상의 다른 시약과 함께 조합되어 원하는 결과를 달성할 수 있거나 달성하는 경우 유효량으로 주어지는 것으로 고려될 수 있다.
본원에 사용되는 "치료"는 임상 결과를 비롯한 유익한 또는 요망된 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명에 있어서, 유익한 또는 요망된 결과는 안구 건조증 또는 안구의 습윤화를 요하는 기타 질환의 징후를 감소시키고/시키거나 제거하는 것을 포함하나 이것으로 한정되지 않는다.
대부분의 임상의는 증상만에 기초하여 안구 건조증을 진단 및 치료한다(문헌[JAMA 2001; 286:2114-9]). 맥모니 및 호(McMonnies & Ho)의 안구 건조증 질문서에 대한 응답이 안구 건조증 평가 도구로서 사용될 수 있다(14.5 초과의 점수가 안구 건조증 진단과 일치한다). 그럼에도 불구하고, 안구 건조증에 대한 국가 안구 협회 연수회는 "안구 불편 증상"을 단지 "안구 건조증"의 하나의 양태로서만 정의하고 있다. 입증가능한 눈물 결핍 또는 과도한 눈물 증발 또는 안구의 노출된 표면 손상의 가능성을 분석하면 "안구 건조증" 진단을 확인할 수 있다.
본원에 사용된 "눈물 생산을 상당히 증가시킴"은 표준 안과 관행, 즉 셔머(Schirmer) 또는 페놀 레드 실(phenol red thread) 시험, 플루오레세인 붕괴 시간(Fluorescein BreakUp Time; FBUT), 또는 하기 임의의 시험에 의해 측정시 눈물 생산을 통계학적으로 유의하게(즉, p < 0.05) 증가시킴을 의미한다.
안구 건조증에 대한 가장 통상적인 시험은 누막 붕괴 시간, 셔머 시험 및 플루오레세인 염색이지만, 이들 시험은 비소모적이다. 하기 표 1은 안구 건조증에 대한 공지된 시험 및 비정상적으로 간주되고 안구 건조증의 척도가 되는 컷오프(cutoff) 값을 나타낸다:
Figure pct00005
셔머 I 시험
셔머 I 시험에서, 안구에서 생산되는 눈물의 양을 다음과 같이 측정한다. 눈물을 약 5 분동안 수집하여 안과의사가 생산된 양이 안구 건강을 유지하기에 충분한지 아닌지를 결정하도록 한다. 많은 양의 눈물이 생산되지 않으면, 눈물 결핍 안구 건조증이 진단될 수 있다. 충분한 눈물이 생산되지만 환자가 여전히 안구 불편 증상을 갖고 있으면, 증발성 안구 건조증이 진단될 수 있다.
셔머 I 시험에서, 35 mm x 5 mm 크기의 여과지 스트립을 사용하여 5 분간에 걸쳐 생산된 눈물의 양을 측정한다. 스트립을 주변 광(ambient light)하에 하부 눈꺼풀의 중간 및 측면 3/1의 접합부에 위치시킨다. 환자에게 시험과정 도중 앞쪽을 보고 정상적으로 눈을 깜박거리게 한다. 음성 시험(5 분내에 여과지의 10 mm 초과가 습윤됨)은 환자가 정상적인 양의 눈물을 생산함을 의미한다. 안구 건조증 환자는 5 분내에 5 mm 미만의 습윤 값을 갖는다.
셔머 시험의 중요한 한계는 상이한 시간에 의해 및 상이한 의사에 의해 수행된 시험 결과가 상당히 다양할 수 있다는 것이다. 실제로 셔머 시험은 심각한 안구 건조증의 환자 진단에서 주로 유용할 수 있다.
셔머 I 시험에 관하여 일부 토론이 있다. 마취 점안액이 사용되지 않은 경우, 이 시험은 기초적 및 반사적 눈물 분비를 측정하는 것으로 생각된다. 마취 점안액이 사용된 경우, 이 시험은 기초적 눈물 분비만을 측정하는 것으로 생각된다. 이들 2개의 상이한 방법에 의해 측정된 눈물이 기초적 및 반사적 눈물 생산을 충분히 구별지을 수 없는 것으로 여기는 어쩔 수 없는 이유가 있다. 대부분의 임상의는 안구의 감각을 잃게 하기 위해 마취 점안액을 사용한 후 이 시험을 수행한다. 안구 건조증에 대한 국가 안구 협회 연수회는 이 시험을 수행하기 전 마취 점안액을 사용하지 말 것을 권장하였다. 컷오프 값은 마취가 사용되든지 사용되지 않든지 유사하다. 반사적 눈물 분비를 측정하기 위해, 셔머 II 시험이 수행될 수 있다. 셔머 II 시험은 눈물 생산을 측정하기 전에 면봉으로 코 점막을 자극함으로써 수행된다.
일부 임상의가 부당히 침윤성이고 약한 내지 중간 정도의 안구 건조증에 대해 거의 가치가 없는 것으로 간주하는 셔머 I 또는 II 시험에 대한 대안으로서, 페놀 레드 실 시험(퀵 존(Quick Zone, 등록상표))을 사용할 수 있다. 페놀 레드 염료가 스며든 면사를 사용한다. 페놀 레드는 pH 민감성이고 눈물에 의해 습윤될 때 황색으로부터 적색으로 변한다. 70 mm 길이 실의 권축 말단을 하부 결막 원개에 위치시킨다. 15 초 후, 눈물에 의해 습윤된 실의 길이를 나타내는 실에서의 색 변화의 길이를 mm 단위로 측정한다. 습윤 길이는 정상적으로 9 내지 20 mm이다. 안구 건조증 환자는 9 mm 미만의 습윤 값을 갖는다.
눈물 붕괴 시간(BUT)
안구 건조증 환자에서, 누막은 불안정하고 더욱 신속하게 붕괴된다. 따라서, 안구 건조증 환자에서 눈물 붕괴 시간은 더욱 짧다. 플루오레세인 붕괴 시간(FBUT)이 가장 통상적으로 사용된다. 플루오레세인 스트립을 하부 눈꺼풀 원개에 적용한 후 제거한다. 환자에게 3 회 눈을 깜박거리게 한 후 깜박거리지 말고 똑바로 앞쪽을 보게 한다. 누막을 슬릿램프 현미경의 코발트블루 여과된 광하에서 관찰하고, 마지막 깜박거림과 누막의 제 1 중단(break)의 출현 사이에 경과된 시간을 스톱워치를 사용하여 기록한다(중단은 파란 바다에서 암점으로 보임). 10 초 이하의 FBUT 가 안구 건조증과 일치한다.
FBUT 시험의 침윤 가능성에 의해 야기된 한계를 극복하기 위해, 비침윤 붕괴 시간(Non Invasive BreakUp Time; NIBUT) 방법이 개발되었다. 이는 안구를 만지지 않기 때문에 비침윤으로 불린다. 각막계(keratometer), 손에 쥐어지는 각막경(hand-held keratoscope) 또는 눈물경(Tearscope)과 같은 기구가 NIBUT를 측정하는데 필요하다. 또한, 실제 누막 붕괴에 앞서는 파열 전 상(pre-rupture phase)을 일부 기법을 사용하여 관찰할 수 있다. 파열 전 상은 눈물 희석 시간(Tear Thinning Time; TTT)으로 명명된다. 각막계 마이어(각막계 그리드의 반사된 화상)의 변형(TTT) 및/또는 붕괴(NIBUT)를 관찰함으로써 측정을 수행한다. 임상의는 권축 마이어를 집중 관측한 후 마이어 화상이 변형(TTT) 및/또는 붕괴(NIBUT)하는데 소요된 시간을 기록한다. NIBUT 측정은 FBUT보다 길다. 15 초 미만의 NIBUT 값이 안구 건조증과 일치한다. TTT/NIBUT는 보다 환자 우호적이고 반복재현가능하고 정밀한 것으로 간주된다.
본원에 사용된 "함께" 투여는 동시 투여 및/또는 상이한 시간에의 투여를 포함한다. 또한, 함께 투여는 공-제형으로서의 투여 또는 별개 조성물로서의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 함께 투여는 Jak3 저해제 및 다른 시약을 개체에 투여하는 임의의 상황을 포함하는 것을 의미하며, 이러한 상황은 동시에 및/또는 별도로 일어날 수 있다. 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이, Jak3 저해제 및 다른 시약이 상이한 투여 횟수 또는 간격으로 투여될 수 있음은 물론이다. 예를 들면, Jak3 저해제는 매일 투여될 수 있는 반면, 다른 시약은 덜 자주 투여될 수 있다. Jak3 저해제 및 다른 시약이 동일한 경로의 투여 또는 상이한 경로의 투여를 사용하여 투여될 수 있음은 물론이다.
개체(다르게는 "대상"으로 지칭됨)는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. "포유동물"은 가축(예: 소), 경기용 동물, 애완동물(예: 고양이, 개, 말), 영장류, 마우스 및 래트를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
용어 "정상적인 눈물 생산의 회복"은, 예컨대 맥모니 및 호의 안구 건조증 질문서 및/또는 시험 결과에서(즉, 표 1에 기재된 바와 같은 셔머, 페놀 레드, 플루오레세인 등에서) 정상적인 가변 범위에 드는 14.5 미만의 응답 점수와 같이, 표준 안과 관행에 기재된 바와 같은 안구 건조증 증상의 정지를 지칭한다.
본 발명의 방법에 따르면, 하나 이상의 특정 Jak3 저해제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 안구의 결막낭 또는 전실내로의 국소적 안과 투여 또는 주입용 조성물을 포유동물에게 투여한다. 조성물은 목적하는 특정 투여 경로에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화된다.
일반적으로, 점안액 또는 안연고 형태로 안구에 국소 투여하고자 하는 조성물의 경우, Jak3 저해제의 총량은 약 0.0001% 내지 1.0% 미만(w/w)이다. Jak3 저해제의 바람직한 양은 0.0003% 내지 0.1% 미만(w/w)이고, Jak3 저해제의 보다 바람직한 양은 0.003% 내지 0.03%(w/w)이다. Jak3 저해제의 또한 바람직한 양은 0.005% 내지 0.05%(w/w)이고, 보다 더 바람직한 양은 0.01% 내지 0.03%(w/w)이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 투여되는 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액(emulsion) 및 기타 국소 투여 형태로 제형화된다. 병에 걸린 안구에 1 내지 2 방울의 용액을 적하함으로써 이러한 조성물을 용이하게 투여하는 환자의 능력 뿐만 아니라 제형화의 용이성에 근거할 때, 수용액이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 조성물은 또한 현탁액, 점성 또는 반점성 겔, 또는 다른 유형의 고체 또는 반고체 조성물일 수 있다. 물에 난용성인 Jak3 저해제의 경우는 현탁액이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 투여되는 조성물은 강장제, 완충제, 계면활성제, 안정화 중합체, 보존제, 보조용매 및 점도 증강제를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 다양한 다른 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 약학 조성물은 저해제를 강장제 및 완충제와 함께 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 계면활성제 및/또는 완화제 및/또는 안정화 중합체를 추가로 포함하거나 포함하지 않을 수도 있다.
다양한 강장제를 사용하여 조성물의 강장도를 조정하고, 바람직하게는 안과 조성물용 천연 눈물의 강장도로 조정할 수 있다. 예를 들면, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 마그네슘, 염화 칼슘, 단순 당, 예컨대 덱스트로스, 프럭토스, 갈락토스, 및/또는 단순 폴리올, 예컨대 당 알콜, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨, 및 수소화된 전분 가수분해물을 조성물에 첨가하여 생리적 강장도와 비슷해지게 할 수 있다. 이러한 강장제의 양은 첨가되는 특정 시약에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로 조성물은 최종 조성물이 안과학적으로 허용가능한 삼투성(일반적으로 약 150 내지 450 mOsm, 바람직하게는 250 내지 350 mOsm, 가장 바람직하게는 약 290 mOsm)을 갖도록 하기에 충분한 양으로 강장제를 갖는다. 일반적으로 본 발명의 강장제는 2% 내지 4%(w/w)로 존재한다. 본 발명의 바람직한 강장제로는 단순 당 또는 당 알콜이 포함된다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 D-만니톨이다.
적절한 완충 시스템(예: 인산 나트륨, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 붕산 나트륨 또는 붕산)을 조성물에 첨가하여 저장 조건하에 pH 이동을 방지할 수 있다. 특정 농도는 사용된 시약에 따라 다르다. 그러나, 바람직하게는 완충제는 표적 pH를 5 내지 8, 보다 바람직하게는 5 내지 7로 유지하도록 선택된다.
계면활성제는 선택적으로 사용되어 보다 높은 농도의 저해제를 전달할 수 있다. 계면활성제는 저해제를 용해하고 콜로이드 분산액, 예컨대 미셀 용액, 미세유탁액, 유탁액 및 현탁액을 안정화하는 기능을 한다. 선택적으로 사용될 수 있는 계면활성제의 예로는 폴리솔베이트, 폴록사머, 폴리오실 40 스테아레이트, 폴리옥실 피마자유, 틸록사폴, 트리톤, 및 솔비탄 모노라우레이트가 포함된다. 본 발명에 사용되는 바람직한 계면활성제는, 트리톤X114 및 틸록사폴과 같이, 12.4 내지 13.2 범위의 친수성/친유성 균형(HLB) 값을 갖고 안과용으로 허용가능하다.
안구 건조증 유형의 질병 및 질환의 치료용으로 제형화되는 조성물은 또한 안구 건조증 유형의 증상을 즉시 단기 경감시키도록 기획된 수성 담체를 포함할 수 있다. 이러한 담체는 인지질 담체 또는 인공 눈물 담체 또는 이들 둘다의 혼합물로서 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 "인지질 담체" 및 "인공 눈물 담체"는 (i) 윤활시키거나 습윤시키거나 내생성 눈물의 점조도와 비슷해지게 하거나 천연 눈물 증강을 보조하거나 눈에 투여시 안구 건조증 증상을 일시적으로 경감시키는 하나 이상의 인지질(인지질 담체의 경우) 또는 다른 화합물을 포함하고, (ii) 안전하고, (iii) 하나 이상의 특정 Jak3 저해제의 유효량을 국소 투여하기 위한 적절한 전달 부형약을 제공하는 수성 조성물을 지칭한다. 인공 눈물 담체로서 유용한 인공 눈물 조성물의 예로는 시판 제품, 예컨대 비신 퓨어 티어(Visine Pure Tears, 등록상표), 비신 티어 내츄럴 티어 포뮬라(Visine Tears Natural Tears Formula, 등록상표)(존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)), 티어 내츄럴레(Tears Naturale, 등록상표), 티어 내츄럴레 II(등록상표), 티어 내츄럴레 프리(Tears Naturale Free, 등록상표), 바이온 티어(Bion Tears, 등록상표)(미국 텍사스주 포스 워스 소재의 알콘 래보라토리스 인코포레이티드(Alcon Laboratories, Inc.)), 리프레시 티어(Refresh Tears, 등록상표), 리프레시 엔듀라(Refresh Endura, 등록상표), 리프레시 플러스(Refresh Plus, 등록상표)(알러간 인코포레이티드(Allergan Inc.))가 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 인지질 담체 제형의 예로는 미국 특허 제 4,804,539 호(구오 외), 제 4,883,658 호(홀리(Holly)), 제 4,914,088 호(글로넥(Glonek)), 제 5,075,104 호(그레셀 외), 제 5,278,151 호(코브(Korb) 외), 제 5,294,607 호(글로넥 외), 제 5,371,108 호(코브 외), 제 5,578,586 호(글로넥 외)에 개시된 것이 포함되며, 이들 특허는 본 발명의 인지질 담체로서 유용한 인지질 조성물을 개시하는 정도로 참고로 본원에 도입되었다.
윤활시키거나 습윤시키거나 내생성 눈물의 점조도와 비슷해지게 하거나 천연 눈물 증강을 보조하거나 눈에 투여시 안구 건조증 증상을 일시적으로 경감시키도록 기획된 완화제 화합물은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 완화제는 일부 경우에 예컨대 단량체 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜)과 같이 강장제로서 이중 기능을 할 수 있다. 완화제 화합물은 조성물의 점도를 향상시킬 수 있고, 단량체 폴리올, 중합체 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 카복시 메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시 프로필셀룰로스(HPC), 덱스트란, 예컨대 덱스트란 70; 수용성 단백질, 예컨대 젤라틴; 및 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리디논, 포비돈, 및 카보머, 예컨대 카보머 941, 카보머 940, 카보머 971P, 카보머 974P를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 안과 조성물에 첨가될 수 있는 부가적인 시약은 안정화 중합체로서 기능하는 자극완화제이다. 안정화 중합체는 국소적 안구 용도에 우선하는 이온/하전된 예, 보다 구체적으로는 물리적 안정성에 대해 (-)10 내지 50 mV의 제타 포텐셜을 나타내고 물중의 분산액을 만들 수 있는(즉, 수용성인) 표면상에 음전하를 갖는 중합체이다. 본 발명의 바람직한 안정화 중합체는 가교 폴리아크릴레이트 계로부터 선택된 다가전해질, 예컨대 카보머 및 페뮬렌(Pemulen, 등록상표), 구체적으로 카보머 974P(폴리아크릴산)(0.1% 내지 0.5%(w/w))이다. 상기한 바와 같이, 카보머는 또한 완화제 화합물로서 기능할 수도 있다.
또한, 다른 화합물을 본 발명의 안과 조성물에 첨가하여 담체의 점도를 증가시킬 수 있다. 점도 향상제의 예로는 다당류, 예컨대 히알루론산 및 그의 염, 콘드로이틴 설페이트 및 그의 염, 덱스트란, 셀룰로스 계의 다양한 중합체; 비닐 중합체; 및 아크릴산 중합체가 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 일반적으로, 인지질 담체 또는 인공 눈물 담체 조성물은 1 내지 400 센티포이즈(cps)의 점도를 나타낸다.
전형적으로, 국소용 안과 생성물은 다중투여 형태로 포장된다. 따라서, 사용 도중 미생물 오염을 방지하기 위해 보존제가 필요하다. 적당한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에덴테이트 다이나트륨, 소르브산, 폴리콰터늄-1 또는 당업계에 공지된 기타 시약이 포함된다. 이러한 보존제는 전형적으로 0.001% 내지 1.0%(w/v)의 수준으로 사용된다. 본 발명의 단위 투여 조성물은 무균 상태이지만 전형적으로 보존되지 않는다. 따라서, 이러한 조성물은 일반적으로 보존제를 함유하지 않는다.
본 발명의 바람직한 조성물은 안구 건조증 또는 안구 건조증 증상을 겪고 있는 인간 환자에게 투여되고자 한다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 국소적으로 투여된다. 일반적으로, 상기 목적에 사용되는 투여량은 다양하지만 안구 건조증을 제거하거나 개선시키는데 효과적인 양이다. 일반적으로, 이러한 조성물 1 내지 2 방울은 1 일 1 회 내지 다 회로 투여된다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 매일 1 회(QD) 또는 2 회(BID) 투여된다.
대표적인 점안 제형은 하기 실시예 2에 제공되어 있다.
[실시예]
실시예 1
1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-에탄온 및 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴
방법 A: (1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-아민
문헌[Iorio M.A. and Damia G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970)] 및 [Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 107, 1768 (1985)](보조용매로서 5% 메탄올을 사용하여 변형됨)(두 문헌 모두 전체가 본원에 참고로 도입됨)의 방법에 의해 제조되고 테트라하이드로푸란중의 2 M 메틸아민 23 ml중에 용해된 1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-온(2.3 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 1.4 ml(23 mmol)를 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 16 시간동안 밀봉관에서 교반하였다. 트라이아세톡시 나트륨 보로하이드라이드(4.9 g, 23 mmol)를 첨가하고 새로운 혼합물을 실온에서 밀봉관에서 24 시간동안 교반하고, 1 N 수산화 나트륨(50 ml)의 첨가시 반응이 중지되었다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르(3 x 80 ml)로 추출하고 합한 에테르 층을 황산 나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 진공하에 농축 건조시켜 표제 화합물 1.7 g(69%)을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS: 219.1 (M+1).
방법 B: (1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
문헌[Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960)](전체가 본원에 참고로 도입됨)의 방법에 의해 제조된 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘(2.4 g, 15.9 mmol) 및 방법 A로부터의 생성물(1.7 g, 7.95 mmol)이 2 당량의 트라이에틸아민중에 용해된 용액을 밀봉관에서 100 ℃에서 3 일동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고 감압하에 농축한 후 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카; 다이클로로메탄중 3% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 1.3 g(50%)을 무색 오일로서 수득하였다. LRMS: 336.1 (M+1).
방법 C: 메틸-(4-메틸-피페리딘-3-일)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
에탄올 15 ml중에 용해된 방법 B로부터의 생성물(0.7 g, 2.19 mmol)에 2 N 염산 1.5 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 질소 퍼지로 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물에 20% 수산화 팔라듐/탄소(50% 물)(알드리치(Aldrich)) 0.5 g을 첨가하고, 생성 혼합물을 수소 대기 50 psi하에 실온에서 2 일동안 진탕하였다(파르(Parr) 진탕기). 셀라이트(Celite) 여과된 반응 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카; 다이클로로메탄중 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 0.48 g(90%)을 수득하였다. LRMS: 246.1 (M+1).
방법 D: 1-{4- 메틸 -3-[ 메틸 -(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}- 에탄온
10:1 다이클로로메탄/피리딘 5 ml중에 용해된 방법 C로부터의 생성물(0.03 g, 0.114 mmol)의 교반된 용액에 아세틸클로라이드(0.018 g, 0.228 mmol)를 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 포화 중탄산 나트륨(NaHCO3) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3으로 다시 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(PTLC)(실리카; 다이클로로메탄중 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 0.005 mg(15%)을 무색 오일로서 수득하였다. LRMS: 288.1 (M+1).
방법 E: 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴(CP0690550)의 합성
표제 화합물 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴(CP0690550)을 상기한 방법 A 내지 D의 통상적 변형을 사용하여 제조하였다.
방법 F: 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 시트레이트 염의 제조
국제특허출원공개 제 WO 2007/012953 호에 기재된 방법을 사용하여 시트레이트 염을 제조하였다. 깨끗하고 건조한 질소 퍼지된 용량 500 ml의 반응기에 메틸-4-(메틸-피페리딘-3-일)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아민(25.0 g, 0.102 mmol) 및 메틸렌 클로라이드(250 ml)를 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 최소 2.5 시간동안 교반하였다. 깨끗하고 건조한 질소 퍼지된 용량 1 L의 반응기에 시아노아세트산(18.2 g, 0.214 mol), 메틸렌 클로라이드(375 ml) 및 트라이에틸 아민(30.1 ml, 0.214 mol)을 충전시켰다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 -15 내지 5.0 ℃로 냉각하고 트라이메틸아세틸 클로라이드(25.6 ml, 0.204 mol)를 0 ℃ 미만의 온도를 유지하는 비율로 첨가하였다. 반응을 최소 2.5 시간동안 보류한 후 아민 용액을 0 ℃ 미만의 온도를 유지하는 비율로 첨가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 1 M 수산화 나트륨(125 ml)을 첨가하였다. 유기층을 물(125 ml)로 세척하였다. 부피 500 ml 및 온도 55 내지 65 ℃가 달성될 때까지 메틸렌 클로라이드 용액을 아세톤으로 치환하였다. 온도를 55 내지 65 ℃로 유지하면서 물(75 ml)을 혼합물에 충전시켰다. 물(25.0 ml)중의 시트르산(20.76 g, 0.107 mol)의 용액을 충전시키고 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응기를 최소 5 시간동안 교반한 후 생성 고체를 여과하여 단리하고 아세톤(2 x 75 ml)으로 세척하여 여과기로 보냈다. 염을 2B 에탄올(190 ml) 및 물(190 ml)을 구비한 깨끗하고 건조한 질소 퍼지된 용량 1 L의 반응기에 충전시켰다. 슬러리를 최소 4 시간동안 75 내지 85 ℃로 가열하였다. 혼합물을 20 내지 30 ℃로 냉각하고 추가로 4 시간동안 교반하였다. 고체를 여과하여 단리하고 2B 에탄올(190 ml)로 세척하였다. 진공 오븐에서 50 ℃에서 약하게 흘러나오는 질소를 사용하여 건조시킨 후, 표제 화합물 34.6 g(67.3%)을 단리하였다.
Figure pct00006
방법 G: 유리 염기 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴의 제조
상기 방법 F에서 제조된 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 시트레이트 염을 다이클로로메탄중의 1 M 수산화 나트륨으로 처리하여 상응하는 유리 염기를 수득하였다. 이어서, 유리 염기를 메탄올 및 물로부터 결정화하여 결정 형태의 유리 염기를 수득하였다.
실시예 2
약학 제형
실시예 2a: 제형
하기 표 2는 저해제 CP0690550을 포함하는 다양한 약학 제형을 나타낸다:
Figure pct00007
실시예 2b: 제조
상기 제형 1 내지 5 각각을 Jak3 저해제 CP0690550을 3개 투여량(즉, 0.001%, 0.003% 및 0.01%(w/w))으로 포함하는 것으로 제조하였다. 또한, 제형 5를 Jak3 저해제 CP0690550을 0.005%(w/w)의 양으로 사용하여 제조하였다(도 8 참조). 제형 6 및 7을 Jak3 저해제 CP0690550을 0.03%(w/w)의 양으로 포함하는 것으로 제조하였다.
상기 제형을, 요구량의 강장제(하이프로멜로스 또는 만니톨, 존재하는 경우)를 플라스크에 첨가하고 완충제(지시된 바와 같이 포스페이트 또는 시트레이트 완충제)의 최종 부피의 절반에서 약 50 ℃로 가열함으로써 제조하였다. 저해제 CP0690550의 회분량을 가열한 후 부가적인 부형제(글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400), 지시된 경우)를 칭량하고 용해하였다. 원액으로서 Jak3 저해제 유리 염기의 회분량을 측정하고 첨가하였다. 정제수를 100%가 되기에 충분한 양으로 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반하여 균질화한 후 멸균 여과막을 통해 멸균 수용자내로 여과하였다. 필요에 따라, 1.0 NaOH의 혼합물로 pH를 조정하였다.
제형 6 및 7은 보다 많은 양(0.03%(w/w))의 저해제 CP0690550이 존재하는 안과 조성물을 나타낸다. 강장제 및 완충제 이외에 이러한 고 농축 제형은 또한 계면활성제 및 선택적으로 안정화 중합체를 포함한다. 본 발명의 바람직한 계면활성제로는 트리톤X114 및 틸록사폴이 포함된다. 바람직한 안정화 중합체로는 카보머974P가 포함된다.
제형 6 및 7의 제제를, 카보머를 먼저 그 최종 농도의 10배에서 완충제를 함유하는 계면활성제중에 분산시킴으로써 제조하였다(예를 들면 2.5% D-만니톨 및 5% 카보머 974P를 사용하여 pH 6.5에서 50 mM 포스페이트 완충제중의 3% 틸록사폴). Jak3 저해제 CP0690550을 또한 그 최종 농도의 10배에서 예비농축액중에 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 균질화하고, 매칭 완충제중에서 여과된 예비농축액을 10배 희석하여 최종 제형을 수득하였다.
실시예 3
눈물 생산 MRL/lpr(안구 건조증) 마우스에 대한 선별적 Jak3 저해제의 효과
경시적인 눈물 생산 수준을 연구하기 위해, 10 MRL/lpr 마우스 및 5 연령-매치된 C57 블랙/6 대조군 마우스(8주령)를 잭슨 래보라토리(Jackson Laboratory, 미국 메인주 바 하버 소재)로부터 구입하였다. 마우스 주 MRL/lpr은 쇠그렌 증후군과 유사한 안구 건조증에 예치하는 돌연변이를 갖는다.
안구 건조증이 C57 마우스에 비해 MRL/lpr 마우스에서 발생하였음을 확립하기 위해 1 주간에 걸쳐 4배의 눈물 부피를 측정함으로써 기저선 눈물 부피를 확립하였다. 눈물 생산량을, 집게로 보유되고 15 내지 30 초동안 측면 안각에서 안면에 적용된 면사(퀵 존)를 사용하여 측정하였다. 실의 습윤화를 mm 단위로 측정하였다. C57 대조군 마우스 대 MRL/lpr 마우스의 눈물 생산량 측정을 도 1에 도시하였다.
동물(5 내지 10 마리의 마우스/군)을 2 ㎕의 부형약(포스페이트 완충된 염수(PBS), 0.05% 트윈 80을 함유함) 또는 0.1%(w/w) CP0690550으로 1 일 2 회로 2 주동안 처리하였다. 또한, C57 마우스는 부형약을 수용하였다. 눈물 부피를 2, 3 및 6 일째 측정하였다. MRL/lpr 마우스에서 눈물 생산에 대한 CP0690550의 효과를 도 2에 도시하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, CP0690550은 적용한지 처음 2 일내에 눈물 생산 부피를 상당히 증가시킬 수 있었다. CP0690550은 적용한지 처음 2 일내에 안구 건조증 마우스의 초기 눈물 생산에 비해 100% 초과만큼 눈물 생산 부피를 증가시켰음이 주목된다.
실시예 4
CP0690550 과 레스타시스의 비교 데이터
눈물 측정을 페놀 레드가 스며든 실(퀵 존)을 사용하여 수행하고 각각의 약물을 적용하기 전에 기저선 측정을 수행하였다. 약물 또는 부형약을 2 ㎕로 1 일 2 회 적용하였다.
부형약 처리된 정상 C57 블랙/6 및 MRL/lpr 안구 건조증 마우스를 각각 정상 대조군 및 안구 건조증 대조군으로서 사용하였다. CP0690550용 부형약은 0.05% 트윈 80을 함유한 PBS이었다.
CP0690550 및 레스타시스의 효능을 비교하기 위한 실험을, 30 일동안 1 일 2 회로 적용된 0.01%에서 CP0690550 및 레스타시스(사이클로스포린 0.05%)를 사용하여 수행하였다. 대조군 동물은 정상 C57 블랙/6 마우스, 및 PBS 부형약으로 처리된 MRL/lpr 마우스, 및 리프레시 엔듀라(레스타시스용 부형약)로 처리된 MRL/lpr 마우스(5 내지 10 마리의 마우스/군)를 포함하였다. CP0690550 및 레스타시스의 눈물 생산량 비교를 도 3에 도시하였다.
도 3에 도시된 바와 같이, CP0690550은 레스타시스에 비교시 훨씬 더 신속한 반응 속도를 가졌고 레스타시스에 비교시 눈물 생산 부피의 상당한 개선을 나타냈다.
더욱이, 도 3 및 도 4는 CP0690550의 투여가 궁극적으로 정상적인 눈물 생산과 동등한 수준으로 눈물 생산 부피를 증가시켰음을 시사한다(정상 C57 마우스에 의한 눈물 생산의 5 내지 10%내).
실시예 5
MRL/lpr 마우스에서 CP0690550의 용량 반응 속도
상기 실시예 4에서와 같이, 부형약 처리된 정상 C57 블랙/6 및 MRL/lpr 안구 건조증 마우스(5 내지 10 마리의 마우스/군)를 각각 정상 대조군 및 안구 건조증 대조군으로서 사용하였다. CP0690550용 부형약은 상기 실시예 2에 지시된 바와 같이 제형 1, 3 및 4이었다. Jak3 저해제 CP0690550을 유리 염기 농도에 대해 계산시 0.003%(w/w), 0.1%(w/w) 및 0.03%(w/w)로 적용하였다. 제형 1에 대한 처리를 2 주동안 2 ㎕로 1 일 2 회 수행하였다. 제형 3 및 4에 대한 처리를 2 주동안 1 ㎕로 1 일 1 회 수행하였다.
도 4는 8 일내에 0.01%(w/w)로 1 일 2 회 제형 1 부형약중의 CP0690550을 투여한 결과 정상적인 눈물 생산과 동등한 수준으로 눈물 생산을 증가시켰음을 나타낸다(정상 C57 마우스에 의한 눈물 생산의 5 내지 10%내). 유사하게, 도 5 및 6은 제형 3 및 4 부형약중의 CP0690550의 용량 반응 속도를 나타낸다. 모든 비교에서, 눈물 생산의 상당한 개선이 처리 후 2 일에 나타났다.
실시예 6
유도된 안구 건조증 마우스 모델
주사가능한 염수(동물당 1 내지 1.5 ml)중의 스코폴라민(시그마(Sigma)) 2.5 mg/ml를 포함하는 주사액을 제조하였다. 정상 C57 마우스에서 스코폴라민 200 내지 250 ㎕를 교호 후방 1/4에서 2.5 시간마다 4 회 주사하였다. 마우스를 특정 우리(전방 및 후방에 구멍을 가짐)에 넣고 후드에 위치시켰다. 팬을 각 우리의 전방에 위치시키고 5 일동안 밤새 16 시간동안 불을 켜두었다. 매일 측정하였다. 5일째 마지막에, 모든 동물은 안구 건조증이 유도된 것으로 간주되었다.
상기 실시예 4 및 5에서 보는 바와 같이, 동물을 약물 또는 부형약 1 ㎕로 2 주동안 1 일 1 회 처리하였다. 부형약 처리된 C57 블랙/6 및 안구 건조증 유도된 마우스(5 내지 10 마리의 마우스/군)를 상기 실시예 2에서 제조된 제형 3 및 5로 처리하였다. 도 7 및 8은 눈물 생산의 상당한 증가가 처리 후 2 일에 나타났음을 보여준다. 처리 후 4일에, 제형 3중 CP0690550 저해제 0.01%(w/w) 및 제형 5중 CP0690550 저해제 0.003%를 포함하는 제형이 정상적인 눈물 생산 값과 비슷하였다.
이상 본 발명이 특정 실시양태를 참고로 하여 기술되었지만, 본 발명의 특수한 또는 필수적인 특징으로부터 벗어나지 않는 한 다른 특정 형태 또는 그의 변형태로 구현될 수 있음은 물론이다. 따라서, 상기한 실시양태는 모두 예시적이고 비제한적인 것으로 간주되어야 하고 본 발명의 범위는 상기 설명보다 첨부된 청구의 범위에 의해 지시된다.

Claims (15)

  1. 약학적 유효량의 야누스 키나제-3(Jak3) 저해제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 안구 건조증의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Jak3 저해제가 하기 화학식 4의 구조를 갖는 방법:
    화학식 4
    Figure pct00008
  3. 제 1 항에 있어서,
    2 일내에 처리되지 않은 눈물 생산 부피에 비해 눈물 생산 부피를 상당히 증가시키는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    2 일내에 초기 눈물 생산에 비해 50% 이상만큼 눈물 생산 부피를 증가시키는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    정상적인 눈물 생산과 동등한 수준으로 눈물 생산 부피를 증가시키는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Jak3 저해제를 1 일 2 회 이하로 투여하는(BID) 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Jak3 저해제를 매일 투여하는(QD) 방법.
  8. 약학적으로 허용가능한 담체 및 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴의 구조를 갖는 약학적 유효량의 Jak3 저해제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 정상적인 눈물 생산을 회복시키는 방법.
  9. 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적 유효량의 Jak3 저해제를 포함하는 국소용 안과 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    Jak3 저해제의 약학적 유효량이 0.0001% 내지 0.1% 미만(w/w)인 방법 또는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    Jak3 저해제의 약학적 유효량이 0.003% 내지 0.03% 미만(w/w)인 방법 또는 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    Jak3 저해제의 약학적 유효량이 0.01% 내지 0.03% 미만(w/w)인 방법 또는 조성물.
  13. 제 9 항에 있어서,
    포스페이트 및 시트레이트에서 선택된 완충제 및 강장제를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    계면활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    계면활성제가 틸록사폴인 조성물.
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