ES2552805T3

ES2552805T3 - Inhibidores piperidínicos de la cinasa Janus 3

Info

Publication number: ES2552805T3
Application number: ES10767652.0T
Authority: ES
Inventors: Tadimeti S. Rao; Chengzhi Zhang
Original assignee: Auspex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Auspex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-04-20
Filing date: 2010-04-20
Publication date: 2015-12-02
Anticipated expiration: 2030-04-20
Also published as: CN102459270B; CA3025627A1; EP3026052A9; EP2421867A2; EP3026052A1; JP2015129164A; BRPI1007737A2; CA2759026A1; AU2016206214B2; JP5709276B2; US8299084B2; CN104817561A; CN104817561B; AU2016206214A1; US20150322070A1; CN102459270A; KR20130009577A; US20100291026A1; US9856261B2; JP6145534B2

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural XII con un agente reductor apropiado, tal como gas hidrógeno o deuterio y un catalizador apropiado, tal como paladio en carbono o hidróxido de paladio en carbono, en un disolvente apropiado, tal como una combinación de agua u óxido de deuterio y metanol o d4-metanol, para dar un compuesto de Fórmula estructural XIII

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Como se usa en esta memoria, los términos posteriores tienen los significados indicados.

Las formas singulares “un”, “una” y “el/la” pueden referirse a artículos plurales a menos que se afirme específicamente otra cosa.

El término “aproximadamente”, como se usa en esta memoria, pretende cualificar los valores numéricos que modifica, denotando dicho valor como variable en un margen de error. Cuando no se dice un margen de error particular, tal como una desviación estándar a un valor medio dado en un gráfico o tabla de datos, el término “aproximadamente” debería entenderse que significa que ese intervalo que abarcaría el valor dicho y el intervalo que estaría incluido redondeando hacia arriba o abajo a esa figura también, teniendo en cuenta figuras significativas.

Cuando se describen intervalos de valores, y se usa la notación “de n1… a n2” o “n1-n2”, donde n1 y n2 son los números, entonces a menos que se especifique otra cosa, esta notación pretende incluir los números en sí mismos y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser integral o continuo entre medias e incluye los valores finales.

El término “enriquecimiento en deuterio” se refiere al porcentaje de incorporación de deuterio a una posición dada en una molécula en el lugar del hidrógeno. Por ejemplo, el enriquecimiento en deuterio de 1% a una posición dada significa que el 1% de moléculas en una muestra dada contienen deuterio en la posición especificada. Como la distribución que se da de forma natural de deuterio es aproximadamente 0,0156%, el enriquecimiento en deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado usando materiales de partida no enriquecidos es aproximadamente 0,0156%. El enriquecimiento en deuterio puede determinarse usando métodos analíticos convencionales conocidos por un experto en la técnica, incluyendo espectroscopia de masas y espectroscopia por resonancia magnética nuclear.

El término “es/son deuterio”, cuando se usa para describir una posición dada en una molécula tal como R1-R20 o el símbolo “D”, cuando se usa para representar una posición dada en un dibujo de una estructura molecular, significa que la posición especificada está enriquecida con deuterio por encima de la distribución que se da de forma natural de deuterio. En una realización el enriquecimiento en deuterio no es menor que aproximadamente 1%, en otro no menor que aproximadamente 5%, en otro no menor que aproximadamente 10%, en otro no menor que aproximadamente 20%, en otro no menor que aproximadamente 50%, en otro no menor que aproximadamente 70%, en otro no menor que aproximadamente 80%, en otro no menor que aproximadamente 90%, o en otro no menor que aproximadamente 98% de deuterio en la posición especificada.

El término “enriquecimiento isotópico” se refiere al porcentaje de incorporación de un isótopo menos prevalente de un elemento a una posición dada en una molécula en el sitio del isótopo más prevalente del elemento.

El término “enriquecido de forma no isotópica” se refiere a una molécula en que los porcentajes de los diversos isótopos son esencialmente iguales a los porcentajes que se dan de forma natural.

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Existen centros asimétricos en los compuestos descritos en esta memoria. Estos centros se designan por los símbolos “R” o “S”, dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debería entenderse que la invención abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, incluyendo formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, además de isómeros D e isómeros L, y mezclas de los mismos. Pueden prepararse estereoisómeros individuales de compuestos de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido por separación tal como conversión a una mezcla de diastereómeros seguido por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro método apropiado conocido en la técnica. Los compuestos de partida de estereoquímica particular o bien están disponibles comercialmente o pueden hacerse y resolverse por técnicas conocidas en la técnica. Adicionalmente, los compuestos descritos en esta memoria pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) además de las mezclas apropiadas de los mismos. De forma adicional, los compuestos pueden existir como tautómeros; todos los isómeros tautoméricos se proporcionan por esta invención. Adicionalmente, los compuestos descritos en esta memoria pueden existir en formas no solvatadas además de solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tal como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.

La definición de “grupo protector de carboxilo” incluye aunque no está limitado a: 2-N-(morfolino)etilo, colina, metilo, metoxietilo, 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, pivaloiloximetilo, fenilacetoximetilo, triisopropilsililmetilo, cianometilo, acetol, p-bromofenacilo, α-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, desilo, carboxamidometilo, p-azobencenocarboxamido-metilo, Nftalimidometilo, (metoxietoxi)etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 4-clorobutilo, 5-cloropentilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(ptoluenosulfonil)etilo, 2-(2’-piridil)etilo, 2-(p-metoxifenil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 2-(4-acetil-2nitrofenil)etilo, 2-cianoetilo, heptilo, terc-butilo, 3-metil-3-pentilo, diciclopropilmetilo, 2,4-dimetil-3-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, metalilo, 2-metilbut-3-en-2-ilo, 3-metilbut-2-(prenilo), 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, α-metilcinamilo, propargilo, fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,6-diisopropilfenilo, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenilo, 2,6-diterc-butil-4-metoxifenilo, p-(metiltio)fenilo, pentafluorofenilo, bencilo, trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo, 2,4,6trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, 4-azidometoxibencilo, 4-{N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-3metilbutil]amino}bencilo, piperonilo, 4-picolilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, isopropildimetilsililo, fenildimetilsililo, di-terc-butilmetilsililo, triisopropilsililo y similares.

La definición de “grupo protector de amino” incluye aunque no está limitado a:

2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 1-metil-1-(trifenilfosfonio)etilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, 2-dansiletilo, 2-(4-nitrofenil)etilo, 4fenilacetoxibencilo, 4-azidobencilo, 4-azidometoxibencilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5benzisoxazolilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo, m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, 1-metil-1-(3,5dimetoxifenil)etilo, o-nitrobencilo, α-metilnitropiperonilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, N-bencenosulfenilo, N-onitrobencenosulfenilo, N-2,4-dinitrobencenosulfenilo, N-pentaclorobencenosulfenilo, N-2-nitro-4metoxibencenosulfenilo, N-trifenilmetilsulfenilo, N-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-difenil)etilsulfenilo, N-3-nitro-2piridinasulfenilo, N-p-toluensulfonilo, N-bencenosulfonilo, N-2,3,6-trimetil-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6trimetoxibenceno-sulfonilo, N-2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonilo, N-pentametilbencenosulfonilo, N-2,3,5,6tetrametil-4-metoxibencenosulfonilo y similares;

-C(O)OR80, donde R80 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo y más específicamente R80 = metilo, etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 17tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo, 2-cloro-3-indenilmetilo, benz[flinden-3-ilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo, 1,1-dioxobenzo[b]tiofeno-2-ilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 2-cloroetilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-terc-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2’-piridil)etilo, 2-(4’-piridil)etilo, 2,2bis(4’-nitrofenil)etilo, N-(2-pivaloilamino)-1,1-dimetiletilo, 2-[(2-nitrofenil)ditio]-1-feniletilo, terc-butilo, 1-adamantilo, 2adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 3-(3-piridil)prop-2-enilo, 8-quinolilo, Nhidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4diclorobencilo, 4-metilsulfinilobencilo, 9-antrilmetilo, difenilmetilo, terc-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, butinilo, pcianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N’-dimetilcarboxamido)bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N’-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p’metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-4’-piridiletilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, 2,4,6-trimetilbencilo y similares.

El término “enlace” se refiere a una unión covalente entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se considera que son parte de una subestructura mayor. Un enlace puede ser sencillo, doble o triple a menos

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El término “terapéuticamente aceptable” se refiere a los compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas zwitteriónicas, etc.) que son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso previsto.

El término “vehículo farmacéuticamente aceptable”, “excipiente farmacéuticamente aceptable”, “vehículo fisiológicamente aceptable” o “excipiente fisiológicamente aceptable” se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. Cada componente debe ser “farmacéuticamente aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de una formulación farmacéutica. También debe ser adecuado para el uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Edición; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª Edición; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3ª Edición; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Ratón, FL, 2004).

Los términos “ingrediente activo”, “compuesto activo” y “sustancia activa” se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno.

Los términos “fármaco”, “agente terapéutico” y “agente quimioterapéutico” se refieren a un compuesto o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno.

El término “excipiente que controla la liberación” se refiere a un excipiente cuya función principal es modificar la duración o sitio de liberación de la sustancia activa desde una forma de dosificación en comparación con una forma de dosificación de liberación inmediata convencional.

El término “excipiente que controla la no liberación” se refiere a un excipiente cuya función principal no incluye modificar la duración o sitio de liberación de la sustancia activa desde una forma de dosificación en comparación con una forma de dosificación de liberación inmediata convencional.

El término “profármaco” se refiere a un derivado funcional de compuesto que es fácilmente convertible en el compuesto parental in vivo. Los profármacos son útiles a menudo porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto parental. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras el compuesto parental no. El profármaco puede también tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el compuesto parental. Un profármaco puede convertirse en el fármaco parental por diversos mecanismos, que incluyen procedimientos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Véase Harper, Progress in Drug Research, 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. en “Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs”, Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; “Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application”, Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; “Design of Prodrugs”, Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al. Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad en “Transport Processes in Pharmaceutical Systems”, Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane y Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis y Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci., 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani y Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu y Thakker, Adv. Drugs Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino y Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe y Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.

Los compuestos descritos en esta memoria pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. El término “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa en esta memoria, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos descritos en esta memoria que son terapéuticamente aceptables como se define en esta memoria. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar el compuesto apropiado con un ácido o base adecuado. Las sales terapéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida y básica. Para una discusión más completa de la preparación y selección de sales, referirse a “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use”, Stah y Wermuth, Ed., (Wiley-VCH y VHCA, Zúrich, 2002) y Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

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de manera que proporcione liberación lenta o controlada del ingrediente activo en él. Todas las formulaciones para administración oral estarían en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con cargas tal como lactosa, aglutinantes tal como almidones, y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tal como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizadores. Se proporcionan núcleos de gragea con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse disoluciones de azúcar concentradas, que puede contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados. Pueden añadirse tintes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de gragea para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.

Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo

: o infusión continua. Las formulaciones para la inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones pueden presentarse en envases uni-dosis o multi-dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en forma de polvo o en una condición seca por congelación (liofilizada) que necesita solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes del uso. Disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles, de la clase descrita anteriormente.

Las formulaciones para administración parenteral incluyen disoluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que dan la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen ácidos grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácido graso sintético, tal como oleato de etilo o triglicéridos,

: o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.

Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden formularse también como un preparado de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, de forma subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.

Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.

Los compuestos pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencional tal como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.

Ciertos compuestos descritos en esta memoria pueden administrarse de forma tópica, que es por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto descrito en esta memoria de forma externa a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de manera que el compuesto no entra de forma significativa en la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparados líquidos o semilíquidos adecuados para la penetración a través de la piel al sitio de inflamación tal como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz.

Para la administración por inhalación, los compuestos pueden repartirse desde un insuflador, paquetes presurizados de nebulizador u otros medios convenientes de reparto de un pulverizador de aerosol. Los paquetes presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para repartir una cantidad medida. De forma alternativa, para la administración por inhalación o insuflado, los compuestos según la invención pueden tomar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria,

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aproximadamente 30%, más que aproximadamente 40%, o por más de aproximadamente 50% en comparación con el correspondiente compuesto enriquecido de forma no isotópica.

Los niveles en plasma del compuesto como se describe en esta memoria, o metabolitos de los mismos, pueden medirse usando los métodos descritos por Li et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 19431950; Paniagua et al., Therapeutic Drug Monitoring 2005, 27(5), 608-616; Lawendy et al., J Clin Pharmacol 2009, 49, 423-429; y cualquier referencia enumerada en ella y cualquier modificación hecho de la misma.

Ejemplos de isoformas de citocromo P450 en un sujeto mamífero incluyen, aunque no están limitadas a, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46 y CYP51.

Ejemplos de isoformas de monoamina oxidasa en un sujeto mamífero incluyen, aunque no están limitados a, MAOA y MAOB.

La inhibición de la isoforma de citocromo P450 se mide por el método de Ko et al., British Journal of Clinical Pharmacology 2000, 49, 343-351. La inhibición de la isoforma MAOA se mide por el método de Weyler et al., J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207. La inhibición de la isoforma MAOB se mide por el método de Uebelhack et al., Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192.

Ejemplos de isoformas de citocromo P450 expresadas polimórficamente en un sujeto mamífero incluyen, aunque no están limitadas a CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.

Las actividades metabólicas de microsomas hepáticos, isoformas de citocromo P450 e isoformas de monoamina oxidasa se miden por los métodos descritos en esta memoria.

Ejemplos de puntos finales de función hepatobiliar diagnóstica incluyen, aunque no están limitados a, alanina aminotransferasa (“ALT”), glutámico-pirúvico transaminasa en suero (“SGPT”), aspartato aminotransferasa (“AST” o “SGOT”), relaciones ALT/AST, aldolasa en suero, fosfatasa alcalina (“ALP”), niveles de amoniaco, bilirrubina, gamma-glutamil transpeptidasa (“GGTP”, “γ-GTP” o “GGT”), leuquina aminopeptidasa (“LAP”), biopsia hepática, ultrasonografía hepática, barrido nuclear hepático, 5’-nucleotidasa y proteína en sangre. Los puntos finales hepatobiliares se comparan con los niveles normales expresados como se da en “Diagnostic and Laboratory Test Reference”, 4ª edición, Mosby, 1999. Estos ensayos se hacen marchar por laboratorios acreditados según el protocolo estándar.

Además de ser útil para el tratamiento humano, ciertos compuestos y formulaciones descritas en esta memoria pueden ser útiles también para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, que incluyen mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.

Terapia de combinación

Los compuestos descritos en esta memoria también pueden combinarse o usarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento de trastornos mediados por la cinasa Janus 3. O, solo por medio de ejemplo, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en esta memoria puede mejorarse por administración de un adyuvante (es decir, por si mismo el adyuvante solo puede tener mínimo beneficio terapéutico, aunque en combinación con otro agente terapéutico, se mejora el beneficio terapéutico total al paciente).

Dichos agentes, adyuvantes o fármacos distintos, pueden administrarse, por una ruta y en una cantidad usada normalmente para ello, simultánea o secuencialmente con el compuesto como se describe en esta memoria. Cuando un compuesto como se describe en esta memoria se usa de forma contemporánea con uno o más fármacos distintos, puede utilizarse una composición farmacéutica que contiene dichos fármacos distintos además del compuesto descrito en esta memoria, aunque no se necesiten.

En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en esta memoria pueden combinarse con uno o más inhibidores de H+, K+ATPasa, modulador de movilidad alimentaria, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, analgésicos de anilida, agentes anti-reumáticos, glucocorticoides e inmunosupresores.

En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en esta memoria pueden combinarse con uno o más inhibidores de H+, K+ATPasa, que incluyen, aunque no están limitado a, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol y tenatoprazol.

En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en esta memoria pueden combinarse con uno o más moduladores de movilidad alimentaria, que incluyen, aunque no están limitados a, solabegrona, tegaserod, alosetrona, cilansetrona, domperidona, metoclopramida, itoprida, cisaprida, renzaprida, zacoprida, octreotida, naloxona, eritromicina y betanecol.

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Puede incorporarse deuterio a diversas posiciones que tienen un protón intercambiable, tal como el N-H heterocíclico, por medio de intercambio de equilibrio protón-deuterio. Por ejemplo, para introducir deuterio a R19, este protón puede sustituirse con deuterio de forma selectiva o no selectiva a través del método de intercambio protóndeuterio conocido en la técnica.

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El compuesto 10 se hace reaccionar con el compuesto 11, en presencia de un agente reductor apropiado, tal como triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, para dar el compuesto 12. El compuesto 12 se cristaliza con un ácido quiral apropiado, tal como ácido L-di-p-toluoiltartárico, para dar el compuesto 4. El compuesto 4 se hace reaccionar con el compuesto 5, en presencia de una base apropiada, tal

10 como carbonato de potasio, en un disolvente apropiado, tal como agua, para dar el compuesto 6. El compuesto 6 se hace reaccionar con un agente reductor apropiado, tal como gas hidrógeno, en presencia de un catalizador apropiado, tal como hidróxido de paladio en carbono, en un disolvente apropiado, tal como agua, para dar el compuesto 7. El compuesto 7 se hace reaccionar con el compuesto 8, en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano, para dar un compuesto 9 de la Fórmula I.

15 El deuterio puede incorporarse a diferentes posiciones de forma sintética, según los procedimientos sintéticos como se muestra en el Esquema II, usando intermedios deuterados apropiados. Por ejemplo, para introducir deuterio a una o más posiciones de R3-R7 y R9-R13, puede usarse el compuesto 10 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a R8, puede usarse triacetoxiborodeuteriuro sódico. Para introducir deuterio a una o más posiciones de R17-R18 y R20, pueden usarse el compuesto 5 con las sustituciones de deuterio

20 correspondientes. Para introducir deuterio a una o más posiciones de R1-R2, puede usarse el compuesto 8 con las sustituciones de deuterio correspondientes.

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El compuesto 16 se hace reaccionar con alcohol bencílico en presencia de un ácido apropiado, tal como ácido toluensulfónico, en un disolvente apropiado, tal como tolueno, a una temperatura elevada, para dar el compuesto 17. El compuesto 17 se hace reaccionar con el compuesto 18 (en donde X es un grupo saliente apropiado, tal como 5 yodo), en presencia de una base apropiada, tal como terc-butóxido de potasio, en un disolvente apropiado, tal como tolueno, a temperatura elevada, para dar el compuesto 19. El compuesto 19 se hace reaccionar con un agente reductor apropiado, tal como un gas hidrógeno, en presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio en carbono, en un disolvente apropiado, tal como metanol, para dar compuesto 10. El compuesto 10 se hace reaccionar con el compuesto 11 en presencia de una base apropiada, tal como metóxido sódico, para dar un intermedio imina

10 que se hace reaccionar entonces con un agente reductor apropiado, tal como triacetoxiborohidruro sódico, en presencia de un ácido apropiado, tal como ácido acético, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, para dar compuesto 12.

El deuterio puede incorporarse a diferentes posiciones de forma sintética, según los procedimientos sintéticos como se muestra en el Esquema IV, usando intermedios deuterados apropiados. Por ejemplo, para introducir deuterio a 15 una o más posiciones de R3-R6 y R9-R10, puede usarse el compuesto 16 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a una o más posiciones de R11-R13, puede usarse el compuesto 18 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a R7, puede usarse gas deuterio y/o d4metanol. Para introducir deuterio a una o más posiciones de R14-R16, puede usarse el compuesto 11 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a R8, puede usarse triacetoxiborodeuteriuro

20 sódico.

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El compuesto 20 se hace reaccionar con cloruro de toluensulfonilo en presencia de una base apropiada, tal como hidróxido sódico, en un disolvente apropiado, tal como una mezcla apropiada de acetona y agua, para dar el compuesto 21. El compuesto 21 se hace reaccionar con el compuesto 4 en presencia de una base apropiada, tal

5 como carbonato de potasio, en un disolvente apropiado, tal como una mezcla apropiada de tetrahidrofurano y agua, para dar el compuesto 22. El compuesto 22 se hace reaccionar con un agente reductor apropiado, tal como gas hidrógeno, en presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio en carbono, en presencia de una base apropiada, tal como óxido de magnesio, en un disolvente apropiado, tal como agua, para dar el compuesto 23.

Puede incorporarse deuterio a diferentes posiciones de forma sintética, según los procedimientos sintéticos como se

10 muestra en el Esquema V, usando intermedios deuterados apropiados. Por ejemplo, para introducir deuterio a una o más posiciones de R17-R18, puede usarse compuesto 20 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a una o más posiciones de R3-R16, puede usarse compuesto 4 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a R20 puede usarse gas deuterio y/u óxido de deuterio.

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El compuesto 24 se hace reaccionar con d4-metanol y d3-metóxido sódico a aproximadamente 120ºC durante aproximadamente 16 horas para dar compuesto 25. El compuesto 24 se hace reaccionar con d4-metanol y d3metóxido sódico a aproximadamente 160ºC durante aproximadamente 16 horas para dar compuesto 26.

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El compuesto 5 se hace reaccionar con cloruro de toluensulfonilo en presencia de una base apropiada, tal como hidróxido sódico, en un disolvente apropiado, tal como una mezcla apropiada de acetona y agua, para dar el compuesto 27. El compuesto 27 se hace reaccionar con el compuesto 12 en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente apropiado, tal como una mezcla apropiada de tetrahidrofurano y agua, para dar compuesto 23. El compuesto 23 se hace reaccionar con una base apropiada, tal como hidróxido sódico, en

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un disolvente apropiado, tal como agua, para dar el compuesto 28. El compuesto 28 se resuelve usando cromatografía quiral, con una columna apropiada, tal como Chiralpak IA, usando un eluyente apropiado, tal como hexano (que contiene 0,1% de trietilamina)/isopropanol, para dar el compuesto 6. El compuesto 6 se hace reaccionar con un agente reductor apropiado, tal como gas hidrógeno, en presencia de un catalizador apropiado, tal

5 como paladio en carbono, en presencia de un ácido apropiado, tal como ácido acético, en un disolvente apropiado, tal como una combinación de isopropanol y agua, para dar el compuesto 7. El compuesto 7 se hace reaccionar con el compuesto 29 en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, en un disolvente apropiado, tal como tolueno, para dar el compuesto 9.

Puede incorporarse deuterio a diferentes posiciones de forma sintética, según los procedimientos sintéticos como se 10 muestra en el Esquema VII, usando intermedios deuterados apropiados. Por ejemplo, para introducir deuterio a una

o más posiciones de R17-R18 y R20, puede usarse el compuesto 5 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a una o más posiciones de R3-R16, puede usarse compuesto 12 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a R1-R2, puede usarse compuesto 29 con las sustituciones de deuterio correspondientes.

15 Puede incorporarse deuterio a diversas posiciones que tienen protón intercambiable, tal como el N-H heterocíclico, por medio de intercambio de equilibrio protón-deuterio. Por ejemplo, para introducir deuterio a R19, este protón puede sustituirse con deuterio de forma selectiva o no selectiva a través de un método de intercambio protón-deuterio conocido en la técnica.

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Puede incorporarse deuterio a diferentes posiciones de forma sintética, según los procedimientos sintéticos como se muestra en el Esquema VIII, usando intermedios deuterados apropiados. Por ejemplo, para introducir deuterio a una

o más posiciones de R17-R18, puede usarse compuesto 21 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a una o más posiciones de R3-R16, puede usarse compuesto 12 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a R20, puede usarse gas deuterio y/o d4-metanol.

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El compuesto 16 se hace reaccionar con un agente reductor apropiado, tal como gas hidrógeno y un catalizador apropiado, tal como paladio en carbono, en presencia de un ácido apropiado, tal como ácido acético, en un disolvente apropiado, tal como metanol, para dar compuesto 34. El compuesto 34 se hace reaccionar con un agente 10 protector apropiado, tal como dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, para dar el compuesto 35. El compuesto 35 se hace reaccionar con compuesto 18 (en donde X es un grupo saliente apropiado, tal como yodo), en presencia de una base apropiada, tal como hidruro sódico, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, a temperatura elevada, para dar compuesto 36. El compuesto 36 se hace reaccionar con un ácido apropiado, tal como ácido

15 clorhídrico, en un disolvente apropiado, tal como agua, para dar compuesto 37. El compuesto 37 se hace reaccionar con un agente protector apropiado, tal como bromuro de bencilo, en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, para dar compuesto 10.

Puede incorporarse deuterio a diferentes posiciones de forma sintética, según los procedimientos sintéticos como se muestra en el Esquema IX, usando intermedios deuterados apropiados. Por ejemplo, para introducir deuterio a una o

20 más posiciones de R3-R6 y R9-R10, puede usarse compuesto 16 con las sustancias de deuterio correspondiente. Para introducir deuterio a una o más posiciones de R11-R13, puede usarse compuesto 18 con las sustituciones de deuterio correspondientes. Para introducir deuterio a R7, puede usarse cloruro de deuterio y/u óxido de deuterio.

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El compuesto 38 se hace reaccionar con compuesto 39 en presencia de una base apropiada, tal como diisopropiletilamina, para dar compuesto 40. El compuesto 40 se hace reaccionar con compuesto 41 en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente apropiado, tal como una combinación de agua 5 y tetrahidrofurano, para dar el compuesto 42. El compuesto 42 se hacer reaccionar con una base apropiada, tal como etóxido sódico, en un disolvente apropiado, tal como una combinación de etanol y 1,4-dioxano, para dar el compuesto 43. El compuesto 43 se hace reaccionar con alcohol bencílico a temperatura elevada para dar el compuesto 44. El compuesto 44 se hace reaccionar con compuesto 18 (en donde X es un grupo saliente apropiado, tal como yodo), en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente apropiado, tal 10 como acetona, a temperatura elevada, para dar compuesto 45. El compuesto 45 se hacer reaccionar con un agente reductor apropiado, tal como hidrógeno y un catalizador apropiado, tal como paladio en carbono, en un disolvente apropiado, tal como acetato de etilo, para dar el compuesto 46. El compuesto 46 se hace reaccionar con un agente deshidratante apropiado, tal como ortoformiato de trimetilo, en presencia de un ácido apropiado, tal como ácido toluensulfónico, en un disolvente apropiado, tal como metanol, para dar el compuesto 47. El compuesto 47 se hace 15 reaccionar con una base apropiada, tal como hidróxido sódico, en un disolvente apropiado, tal como una combinación de agua y metanol, para dar compuesto 48. El compuesto 48 se hace reaccionar con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado, tal como agua, para dar el compuesto 49. El compuesto 49 se hacer reaccionar con compuesto 11 en presencia de un ácido apropiado, tal como ácido acético, y un agente reductor apropiado, tal como triacetoxiborohidruro, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano,

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Bromuro de 1-bencil-3-metoxicarbonilamino-4-metil-piridinio: Se añadió 1-(bromometil)benceno (19 g, 111 mmoles, 1,10 equiv.) a una disolución de 4-metilpiridin-3-ilcarbamato de metilo (17 g, 102 mmoles, 1,00 equiv.) en tolueno (500 mL). La disolución se agitó a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con tolueno para proporcionar el producto del título como un sólido marrón claro (35 g; rendimiento = 97%).

Etapa 4

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1-Bencil-4-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilcarbamato de metilo: Se añadió borohidruro sódico (4,4 g, 116 mmoles, 1,20 equiv.) en varias cargas a una disolución de bromuro de 1-bencil-3-metoxicarbonilamino-4-metil-piridinio (35 g, 104 mmoles, 1,00 equiv.) en metanol (300 mL). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y entonces se añadió agua (200 mL). Después de concentrar la mezcla al vacío, el trabajo extractivo estándar con éter (3 x 200 mL) dio un residuo en bruto que se purificó después por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (20:1)) para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo (18 g; rendimiento = 66%). LC-MS: m/z = 261 (M+H)+.

Etapa 5

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1-Bencil-4-metilpiperidin-3-il-carbamato de metilo: Se añadió óxido de platino (1,0 g, 4,41 mmoles, 0,11 equiv.) a una disolución de 1-bencil-4-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilcarbamato de metilo (10 g, 38,46 mmoles, 1,00 equiv.) en metanol (200 mL). Después de introducir gas hidrógeno, la mezcla se agitó a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 16 horas y después se filtró. El filtrado resultante se concentró para dar un residuo en bruto que se purificó después por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/petróleo (1:2)) para proporcionar el producto del título un sólido amarillo (7 g; rendimiento = 66%). LC-MS: m/z = 263 (M+H)+.

Etapa 6

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(1-Bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina: A aproximadamente 0ºC, se añadió hidruro de litio y aluminio (3,6 g, 92,8 mmoles, 5,00 equiv.) en varias cargas a una disolución de 1-bencil-4-metilpiperidin-3-il-carbamato de metilo (5,0 g, 18,1 mmoles, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (100 mL). La disolución resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas, y después se añadió agua (10 mL). La mezcla se filtró, y el filtrado resultante se concentró al vacío para dar un residuo en bruto que se purificó después por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (20:1)) para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo (3,0 g; rendimiento = 72%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,20-7,38 (m, 5H), 3,58 (d, J = 13,2, Hz, 1H), 3,48 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,60-2,82 (m, 2H), 2,46 (br s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,02-2,22 (m, 2H), 2,64-2,84 (m, 2H), 1,45-1,58 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LC-MS: m/z = 219 (M+H)+.

Etapa 7

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N-(1-Bencil-4-metilpiperidin-3-il)-N-metil-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina: Se añadieron 4-cloro-7-tosil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (2 g, 6,37 mmoles, 2,00 equiv.) y carbonato de potasio (2,7 g, 19,4 mmoles, 6,00 equiv.) a una disolución de (1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metilamina (700 mg, 2,89 mmoles, 1,00 equiv.) en agua (30 mL). La

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como un sólido de color crudo (140 mg; rendimiento = 81%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 10,60 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,88-4,98 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,25-3,37 (m, 1H), 2,80-3,10 (m, 3H), 2,45-2,58 (m, 1H), 1,82-2,00 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z = 246 (M+H)+.

Etapa 11

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3-((3R,4R)-4-Metil-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (CP-690550): Se añadieron 2-cianoacetato de etilo (140 mg, 1,23 mmoles, 6,00 equiv.) y trietilamina (40 mg, 0,39 mmoles, 2,00 equiv.) a una disolución de N-metil-N-((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 12 (50 mg, 0,19 mmoles, 1,00 equiv.) en tolueno (10 mL). La disolución resultante se agitó a aproximadamente 110ºC durante

10 aproximadamente 16 horas y después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol (50:1)) para dar el producto del título como un sólido amarillo claro (33 mg; rendimiento = 52%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (s, 1H), 7,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,00-5,10 (m, 1H), 3,80-4,00 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 5H), 2,40-2,55 (m, 1H), 1,82-2,00 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,05-1,20 (m, 3H). LC-MS: m/z = 313 (M+H)+.

15 Etapa 12

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Sal monocitrato de 3-((3R,4R)-4-metil-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (sal citrato de CP-690550): Se añadió ácido cítrico (20 mg, 0,10 mmoles, 1,00 equiv.) a una disolución de 3((3R,4R)-4-metil-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (33 mg, 0,10 mmoles, 20 1,00 equiv.) en agua/metanol (5/0,5 mL). La disolución resultante se agitó a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 10 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó entonces usando un secador por crio-congelación para dar el compuesto del título como un sólido de color crudo (40 mg; rendimiento = 76%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 8,15 (s, 1H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,95-5,15 (m, 1H), 3,85-4,08 (m, 4H), 3,58-3,80 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 2,92 (Abq, J = 15,6 Hz, 2H), 2,80 (Abq, J = 15,6 Hz,

25 2H), 2,40-2,60 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 1H), 1,68-1,85 (m, 1H), 1,05-1,20 (m, 3H). LC-MS: m/z = 313 (MH-C6H8O7)+.

Ejemplo 2

Sal monocitrato de 3-((3R,4R)-4-metil-3-(d3-metil(2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3oxopropanonitrilo (sal d4-citrato de CP-690550)

30 Etapa 1

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4-Cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina: Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (3,7 g, 19,32 mmoles, 1,20 equiv.) a una disolución de 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1 (3 g, 16,1 mmoles, 1,00 equiv.) en acetona

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(20 mL). A aproximadamente 0ºC, se añadió en gotas una disolución acuosa de hidróxido sódico (2 moles/L, 12 mL) a la disolución. La disolución se agitó entonces a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con acetona/agua para dar el producto del título como un sólido blanco (5,2 g; rendimiento = 95%). LC-MS: m/z = 342 (M+H)+.

Etapa 2

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(1-Bencil-4-metil-piperidin-3-il)-d3-metil-amina: El procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 6 se continuó pero sustituyendo deuteriuro de litio y aluminio por hidruro de litio y aluminio. El producto del título se aisló como un aceite amarillo (3,0 g; rendimiento = 72%). LC-MS: m/z = 222 (M+H)+.

10 Etapa 3

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N-(1-Bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-d3-metil-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina: Una mezcla de (1bencil-4-metil-piperidin-3-il)-d3-metil-amina (700 mg, 2,89 mmoles, 1,00 equiv.), 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2 g, 5,78 mmoles, 2,00 equiv.) y carbonato de potasio (2,7 g, 19,4 mmoles, 6,00 equiv.) en

15 tetrahidrofurano/agua (1:1) (60 mL) se calentó a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 16 horas, y después el disolvente se eliminó al vacío. Después del trabajo extractivo estándar con acetato de etilo (3 x 200 mL), el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el producto del título como un sólido amarillo claro (1,5 g; rendimiento = 96%). LC-MS: m/z = 527 (M+H)+.

Etapa 4

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4-Metil-3-(d3-metil(2-d1-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: Bajo una atmósfera de gas deuterio, una disolución de N-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-d3-metil-7-tosil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (400 mg, 0,80 mmoles, 1,00 equiv.), dicarbonato de di-terc-butilo (348 mg, 1,6 mmoles) e hidróxido de paladio en carbono (1,00 equiv.; pre-tratado con óxido de deuterio durante tres ciclos) en d4

25 metanol/óxido de deuterio (1:3) (30 mL) se calentó a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 16 horas. Después del trabajo extractivo estándar con acetato de etilo, el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto del título como un sólido (300 mg; rendimiento = 78,5%). LC-MS: m/z = 504 (M+H)+.

Etapa 5

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Etapa 3

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4-d3-Metil-3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-etilo: Se añadió hidruro sódico al 70% (3,54 g, 103 mmoles) en varias porciones a una disolución de 4-etil-3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (14 g, 51,6 mmoles, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (300 mL). La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 2 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de añadir yodometano (15 g, 103 mmoles), la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas y después se vertió en hielo. El trabajo extractivo estándar con acetato de etilo (3 x 100 mL) dio un residuo en bruto que se purificó después por cromatografía en columna para dar el producto del título como un sólido (7,4 g; rendimiento = 50%). LC-MS: m/z = 289 (M+H)+.

Etapa 4

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Hidrocloruro de 4-d3-metilpiperidin-3-ona: Se añadió cloruro de hidrógeno al 37% (30 mL) a 4-d3-metil-3oxopiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo-4-etilo (7 g, 25,6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 horas, y después el disolvente se eliminó por evaporación al vacío. El residuo resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: m/z = 117/125 (M+H)+.

Etapa 5

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1-Bencil-4-d3-metilpiperidin-3-ona: Se añadió en gotas (bromometil)benceno (2,23 g, 10,5 mmoles) a una disolución de hidrocloruro de 4-d3-metilpiperidin-3-ona (1,2 g, 10,3 mmoles, 1,00 equiv.) y trietilamina (2,1 g, 20,6 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y después se evaporó el disolvente al vacío. Después del trabajo extractivo estándar con acetato de etilo, el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el producto del título como un sólido (1,7 g; rendimiento = 80%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 7,21-7,39 (m, 5H), 3,5 (s, 2H), 3,23 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 1,98-2,01 (m, 1H), 1,59-1,71 (m, 341H). LC-MS: m/z = 207/225 (M+H)+.

Etapa 6

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(1-Bencil-4-d3-metil-piperidin-3-il)-d3-metilamina: A aproximadamente 0ºC, se añadió metóxido sódico (3,2 g, 38,2 mmoles) a una suspensión de hidrocloruro de d3-metilamina (1,4 g, 19,4 mmoles), 1-bencil-4-d3-metilpiperidin-3-ona (2 g, 9,7 mmoles) y tetrahidrofurano (60 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (8,5 g, 40 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas, y después se añadió hidróxido sódico al 5% (50 mL). Después del trabajo extractivo estándar con acetato de etilo, el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol) para proporcionar el producto del título (2,2 g; rendimiento = 50%). LC-MS: m/z = 225 (M+H)+.

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Etapa 7

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N-(1-Bencil-4-d3-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-d3-metil-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina: El procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3 se continuó pero sustituyendo (1-bencil-4-d3-metil-piperidin-3-il)-d3-metilamina por (1-bencil-4metil-piperidin-3-il)-d3-metilamina. El producto del título se aisló un sólido amarillo claro (1,4 g; rendimiento = 90%). LC-MS: m/z = 530 (M+H)+.

Etapa 8

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4-d3-metil-3-(d3-metil(2-d1-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo: El

10 procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 4 se continuó pero sustituyendo N-(1-bencil-4-d3-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-d3metil-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina por N-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-d3-metil-7-tosil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. El producto del título se aisló como un sólido (270 mg, rendimiento = 70%). LC-MS: m/z = 507 (M+H)+.

Etapa 9

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4-((1-terc-butoxicarbonil)-4-d3-metilpiperidin-3-il)-d3-metil)amino)-2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 4-d3-metil-3-(d3-meti(2-d1-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,4 mmoles) y d1-hidróxido sódico al 30% (60 mL) se calentó a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 16 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadieron

20 dicarbonato de di-terc-butilo (170 mg, 0,8 mmoles) y tetrahidrofurano (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y después el disolvente se eliminó al vacío. Después del trabajo extractivo estándar con acetato de etilo, el residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/petróleo (1:5)) para dar el producto del título como un sólido blanco. LC-MS: m/z = 453 (M+H)+.

25 Etapa 10

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4-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-d3-metilpiperidin-3-il)(d3-metil)amino)-2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo: El enantiómero 4-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-d3-metilpiperidin-3-il)(d3-metil)amino)-2-d1-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo se aisló a partir de 4-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-d3

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metilpiperidin-3-il)(d3-metil)amino)-2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butilo (300 mg) por resolución quiral usando HPLC preparativo quiral con las siguientes condiciones: columna: Chiralpak IA (Waters 2767-1), 0,46 x 25 cm; fase móvil: hexano/alcohol de isopropilo (90:10); detector: UV 254 nm. Tiempo de retención del enantiómero deseado: 6,08 minutos, tiempo de retención del enantiómero indeseado: 10,16 minutos. % de ee >99,8%. El producto del título se aisló como un sólido blanco (0,1 g; rendimiento = 35%). LC-MS: m/z = 353 (M+H)+.

Etapa 11

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Deuterocloruro de N-d3-metil-N-((3R,4R)-4-d3-metilpiperidin-3-il)-2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina: Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 7, pero sustituyendo 4-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-d3-metilpiperidin-3-il)(d3

10 metil)amino-2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo por terc-butiléster del ácido 3((3R,4R)-4-metil-3[d3-metil-(2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]piperidina)-1-carboxílico. El producto del título se aisló como un residuo en bruto y se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LC-MS: m/z = 253 (M+H)+.

Etapa 12

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3-((3R,4R)-4-d3-Metil-3-(d3-metil(2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (d7-CP690550). Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 11 aunque sustituyendo deuterocloruro de N-d3-metil-N((3R,4R)-4-d3-metilpiperidin-3-il)-2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. El producto del título se aisló como un sólido amarillo claro (40 mg; rendimiento = 56%). LC-MS: m/z = 320 (M+H)+.

20 Etapa 13

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Sal monicitrato de 3-((3R,4R)-4-d3-metil-3-(d3-metil(2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3oxopropanonitrilo (sal citrato de d7-CP-690550): Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 12 pero sustituyendo 3-((3R,4R)-4-d3-metil-3-(d3-metil(2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3

25 oxopropanonitrilo por 3-((3R,4R)-4-metil-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3oxopropanonitrilo. El producto del título se aisló como un sólido de color crudo (23 mg; rendimiento = 41%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 7,36 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,95-5,15 (m, 1H), 3,85-4,08 (m, 4H), 3,48-3,75 (m, 2H), 2,94 (Abq, J = 15,6 Hz, 2H), 2,81 (Abq, J = 15,9 Hz, 2H), 2,48-2,61 (m, 1H), 1,89-2,05 (m,1H), 1,69-1,88 (m,1H). LC-MS: m/z = 320 (MH-C6H8O7)+.

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Etapa 4

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4-d3-Metil-3-(d3-metil(2-d1-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2’,3,4-d4-piperidina-1-carboxilato de tercbutilo: Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 4, pero sustituyendo N-(1-bencil-4-d3-metil-2,2’,3,4-d4piperidin-3-il)-2-cloro-N-d3-metil-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina por N-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloroN-d3-metil-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. El producto del título se aisló como un sólido (270 mg; rendimiento = 70%). LC-MS: m/z = 411/511 (M+H)+.

Etapa 5

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10 4-d3-Metil-3-(d3-metil(2-d1-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2’,3,4-d4-piperidina-1-carboxilato de tercbutilo: Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 5, pero sustituyendo 4-d3-metil-3-(d3-metil(2-d1-7-tosil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2’,3,4-d4-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo por 4-metil-3-(d3-metil(2-d1-7-tosil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. El producto del título se aisló como un sólido espumoso (130 mg; rendimiento = 90%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 10,41-10,73 (brs, 1H), 7,07 (d, J = 3,6

15 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,38-3,71 (brs, 2H), 1,76-1,91 (m, 1H), 1,58-1,65 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). LC-MS: m/z = 257/357 (M+H)+.

Etapa 6

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(3R,4R)-Terc-butil-4-d3-metil-3-(d3-metil(2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2,3,4-d4-piperidina-1-carboxilato:

20 El enantiómero (3R,4R)-terc-butil-4-d3-metil-3-(d3-metil(2-d1-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2,3,4-d4piperidina-1-carboxilato se aisló a partir de 4-d3-metil-3-(d3-metil(2-d1-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)2,2’,3,4-d4-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo por resolución quiral usando HPLC preparativo quiral con las siguientes condiciones: columna: Chiralpak IC2 x 25 cm (Waters 2767-1), 5 um Chiral-P(IC)001C00CJ-LD016; fase móvil: hexano/alcohol isopropílico (85:15); detector: UV 254 nm. Tiempo de retención del enantiómero deseado:

25 12,01 minutos, tiempo de retención del enantiómero indeseado: 15,10 minutos. % de ee >99,8%. El producto del título se aisló como un sólido amarillo (0,1 g; rendimiento = 35%). LC-MS: m/z = 490 (M+H)+.

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Claims

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