CN108358930A - 一种枸橼酸托法替尼的制备方法 - Google Patents

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王坤鹏
陈晨
张有成
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种枸橼酸托法替尼的制备方法，具体涉及以4‑氯‑7‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶、(BOC)2O、(3R,4R)‑(1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)甲胺‑L‑二对甲苯甲酰酒石酸盐、Pd/C、氰基乙酸和枸橼酸为原料，经氨基保护反应、氨基化反应、脱苄基反应、缩合反应、脱保护反应和成盐反应六步高产率合成枸橼酸托法替尼。本合成路线提供了一种枸橼酸托法替尼的制备方法是一种高收率、低成本、易操作、适宜工业化的制备方法。

Description

一种枸橼酸托法替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及化学物质领域，具体涉及一种枸橼酸托法替尼的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替尼(tofacitinib citrate)，中文化学名为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，是辉瑞公司研发的一种新型口服Janus激酶(JAK)抑制剂，其对JAK3的抑制强度是对JAK1、JAK2的2～5倍。该药于2012年11月经美国FDA通过危险评估和减轻策略(REMS)批准，用于成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿性关节炎(RA)患者，商品名为Xeljanz。托法替尼与其他作用于细胞外靶点的类风湿性关节炎治疗药物不同，它是以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。此外，该药还适用于银屑病、胰腺病、白血病、骨髓增生异常综合征、强直性脊柱炎、移植排斥等的治疗。
枸橼酸托法替尼自上市以来，全球销售额不断攀升，年增长速度惊人，2015年全球销售额突破7亿美元，年增长率为77％。与此同时，FDA还批准了Xeljanz新的适应症，专家预测该品2017年将轻松冲破十亿美元。
文献报道了枸橼酸托法替尼及其关键中间体的合成方法，但这些方法存在部分原料成本较高，有些反应时间过长、收率低、副反应较多、存在安全隐患等问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种枸橼酸托法替尼的制备方法。
本发明采用以下技术方案：
一种枸橼酸托法替尼的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入溶剂，加入4-氯-7-吡咯并[2,3-d]嘧啶、碱，再滴加(BOC)2O，室温搅拌，中控反应；反应结束后，浓缩反应液，析晶，过滤，水洗，烘干，得中间体1；
步骤二：将所述中间体1加入到溶剂中，加入碱，加入(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐，升温80℃搅拌反应4个小时，浓缩，将残留液加入到水中，过滤，水洗，烘干，得中间体2；
步骤三：将所述中间体2加入到溶剂中，加入Pd/C，30℃搅拌，加氢反应8个小时，过滤，浓缩，析晶，过滤，烘干，得中间体3；
步骤四：将所述中间体3加入到溶剂中，加入三乙胺、EDCI、HOBt和氰基乙酸，升温反应5个小时，降温，过滤，得中间体4；
步骤五：将所述中间体4加入到乙酸乙酯中，通入氯化氢气体，搅拌反应，过滤，将固体加入到碱水中，打浆，过滤，水洗，烘干，得中间体5；
步骤六：将所述中间体5加入到溶剂中，加入枸橼酸，搅拌反应，过滤，烘干，得到枸橼酸托法替尼。
优选的，步骤一中所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
优选的，步骤一中所述的室温温度控制在0℃-30℃。
优选的，步骤一中所述的碱为三乙胺、N-甲基吗啉或N，N-二异丙基乙胺。
优选的，步骤二中所述的溶剂为DMF、DMSO、甲醇或乙醇，所述溶剂的体积为所述中间体1重量的5-10倍。
优选的，步骤二中所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠或氢化钠。
优选的，步骤三中所述的溶剂为甲醇或乙醇，所述溶剂的体积为所述中间体2重量的5-10倍。
优选的，步骤四中所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，所述溶剂的体积为所述中间体3重量的5-10倍，所述升温温度控制范围为20℃-50℃。
优选的，步骤五中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸氢钠。
优选的，步骤六中所述的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。
本发明与现有技术相比，其优点在于：本发明以4-氯-7-吡咯并[2,3-d]嘧啶、(BOC)2O、(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐、Pd/C、氰基乙酸和枸橼酸为原料，经氨基保护反应、氨基化反应、脱苄基反应、缩合反应、脱保护反应和成盐反应六步高产率合成枸橼酸托法替尼；本发明的合成路线提供了一种枸橼酸托法替尼的制备方法是一种高收率、低成本、易操作、适宜工业化的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例枸橼酸托法替尼的制备方法路线图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例提供一种枸橼酸托法替尼的制备方法，如图1所示，具体包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入100ml二氯甲烷，再加入10g 4-氯-7-吡咯并[2,3-d]嘧啶，再加入10g三乙胺，然后滴加15g(BOC)2O，室温搅拌，中控反应，反应结束后，浓缩反应液，析晶，过滤，水洗，烘干，得到18g中间体1，收率为95％；
步骤二：将15g中间体1加入到100ml DMF中，加入25g碳酸钾，加入20g(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐；升温80℃，搅拌反应4个小时，浓缩，将残留液加入到水中，过滤，水洗，烘干，得到29g中间体2，收率为85％；
步骤三：将20g中间体2加入到100ml甲醇中，加入3g Pd/C，30℃搅拌加氢反应8个小时，过滤，浓缩，析晶，过滤，烘干，得到13.8g中间体3，收率为91％；
步骤四：将10g中间体3加入到80ml二氯甲烷中，加入8g三乙胺、5g EDCI、6g HOBt和5g氰基乙酸，升温30℃反应5个小时，降温，过滤，得到10.6g中间体4，收率为86％；
步骤五：将10g中间体4加入到乙酸乙酯中，通入氯化氢气体，搅拌反应，过滤，将固体加入到碱水中，打浆，过滤，水洗，烘干，得到8.2g中间体5，收率为92％；
步骤六：将5g中间体5加入到30ml二氯甲烷中，加入3.5g枸橼酸，搅拌反应，过滤，烘干，得到7.7g枸橼酸托法替尼，收率为95％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入溶剂，加入4-氯-7-吡咯并[2,3-d]嘧啶、碱，再滴加(BOC)2O，室温搅拌，中控反应；反应结束后，浓缩反应液，析晶，过滤，水洗，烘干，得中间体1；
步骤二：将所述中间体1加入到溶剂中，加入碱，加入(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐，升温800C搅拌反应4个小时，浓缩，将残留液加入到水中，过滤，水洗，烘干，得中间体2；
步骤三：将所述中间体2加入到溶剂中，加入Pd/C，300C搅拌，加氢反应8个小时，过滤，浓缩，析晶，过滤，烘干，得中间体3；
步骤四：将所述中间体3加入到溶剂中，加入三乙胺、EDCI、HOBt和氰基乙酸，升温反应5个小时，降温，过滤，得中间体4；
步骤五：将所述中间体4加入到乙酸乙酯中，通入氯化氢气体，搅拌反应，过滤，将固体加入到碱水中，打浆，过滤，水洗，烘干，得中间体5；
步骤六：将所述中间体5加入到溶剂中，加入枸橼酸，搅拌反应，过滤，烘干，得到枸橼酸托法替尼。
2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
3.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的室温温度控制在0℃-30℃。
4.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的碱为三乙胺、N-甲基吗啉或N，N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的溶剂为DMF、DMSO、甲醇或乙醇，所述溶剂的体积为所述中间体1重量的5-10倍。
6.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠或氢化钠。
7.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的溶剂为甲醇或乙醇，所述溶剂的体积为所述中间体2重量的5-10倍。
8.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，所述溶剂的体积为所述中间体3重量的5-10倍，所述升温温度控制范围为20℃-50℃。
9.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：步骤五中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸氢钠。
10.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：步骤六中所述的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。
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