CN114644636A - 一种制备托法替尼关键中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备托法替尼关键中间体的方法，所述方法包括以下步骤：(1)
Figure DDA0003605285460000011
(2)
Figure DDA0003605285460000012
只需用浓盐酸断开亚甲基，从而得到两分子的产物。避免了其他工艺中贵金属的使用，从而降低了物料成本。同时吡咯环氮上的Ts也在浓盐酸条件下直接脱除。所以脱保护基和断亚甲基键可同时进行，缩减了反应步骤，简化了操作，大大节约了时间成本。

Description

一种制备托法替尼关键中间体的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，公开了一种制备托法替尼关键中间体的方法。
背景技术
枸橼酸托法替尼为一种JAK抑制剂。2012年11月6日，美国食品药品(FDA)批准该药品上市。目前，作为托法替尼的关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐是由其两个单独片段拼接，然后脱保护基Ts和Bn得到目标产物。如图1所示，其中片段1
Figure BDA0003605285440000011
主要有以下路线合成：
路线一：文献J.Med.Chem,2008,51,8102-8018
请参见图2，该路线较长，有6步反应，其中还原用到贵金属氧化铂进行催化，成本较高，且得到的产品为四种异构体，分离较为困难；
路线二:文献WO2014097150
请参见图3，以3-溴-4-甲基吡啶为起始原料，通过甲胺化，苄基保护，还原得到目标产物。其中第一步霍夫曼反应条件苛刻，产率低，后处理工艺复杂，不利于操作。
路线三:文献Org.Process.Res.Dev.2005,9,51-56
请参见图4，以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，用碳酸二甲酯对氨基进行保护，再直接对吡啶环进行氢化，再对酯基进行还原，氨基苄基化，最后拆分得到目标产物。该路线收率较低，同样用到贵金属钌碳催化氢化，成本较高。
路线四:文献CN108610279A
请参见图5，以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，用碳酸二甲酯对氨基进行保护。先对酯基进行还原，再上苄基对吡啶环上的氨基进行保护，再对吡啶环进行还原。最后拆分得到目标产物。但对吡啶环上苄基时，甲胺基同样也会上苄基，会产生较多杂质。
路线五:文献Org.Process.Res.Dev.2003,7,115-120
请参见图6，以4-甲基吡啶为原料，先与氯苄或溴苄反应。再对吡啶环进行还原。氧化，甲胺化，再还原，最后拆分得到目标产物。路线较长，且4-甲基吡啶为管制药品，刺激性较强。
以上路线最终得到的片段1是用苄基将环上的氨基保护起来，使得3号位的氨基与片段2
Figure BDA0003605285440000021
拼接。但保护的苄基最终是要离去的。该化合物的分子量为218.84g/mol，而离去的苄基分子量为91.13g/mol，占41.64％。所以片段1的原子利用率较低。且离去苄基用到贵金属催化，成本较大。
发明内容
为克服上述缺点，本发明的目的在于提供一种制备托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法，其能够避免使用贵金属，从而降低了物料成本。脱保护基和断亚甲基键可同时进行，缩减了反应步骤，简化了操作，大大节约了时间成本。
为了达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种制备托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)
Figure BDA0003605285440000031
(2)
Figure BDA0003605285440000032
本发明进一步的设置为：所述
Figure BDA0003605285440000033
的制备方法包括以下步骤：
(1.1)3-溴-4-甲基吡啶与甲醇钠反应制得
Figure BDA0003605285440000034
(1.2)
Figure BDA0003605285440000035
与二溴甲烷反应制得
Figure BDA0003605285440000036
(1.3)
Figure BDA0003605285440000037
与硼氢化钠反应制得
Figure BDA0003605285440000038
(1.4)
Figure BDA0003605285440000039
(1.5)
Figure BDA00036052854400000310
(1.6)向
Figure BDA0003605285440000041
的甲醇水溶液中添加L-二对甲基苯甲酰酒石酸进行拆分，之后添加碳酸钾溶液游离制得
Figure BDA0003605285440000042
本发明进一步的设置为：所述步骤(1)是将所述
Figure BDA0003605285440000043
悬浮于碳酸钾水溶液中，再分批加入4-氯-7-对甲苯磺酰基吡咯并[2,3-d]嘧啶，加热回流，待
Figure BDA0003605285440000044
耗尽，停止反应。冷却至0-5℃，过滤获得第一滤饼，加水洗涤第一滤饼，真空干燥，从而制得白色固体化合物
Figure BDA0003605285440000045
本发明进一步的设置为：所述步骤(2)是将所述白色固体化合物
Figure BDA0003605285440000046
悬浮于甲苯中，加入浓盐酸，控制温度范围为40-45℃，反应至
Figure BDA0003605285440000047
耗尽，再回流8h，降温至室温，加入碳酸钾溶液，搅拌后静置分层，第一有机层加水洗涤除盐。再次静置分层，第一有机层干燥后，向其中通氯化氢气体(过程中不断有固体析出)，通至第一有机层再无固体析出后，降温至0-5℃析晶，保温5h，过滤获得第二滤饼，使用预冷的甲苯润洗第二滤饼，制得N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐。
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.1)是指：在氮气氛围下，3-溴-4-甲基吡啶溶于DMF中，加入甲醇钠，在溴化亚铜催化下反应，回流5小时后降至室温，加水淬灭；使用甲基叔丁基醚萃取，静置分层后，获得第二有机层，第二有机层用水洗涤再干燥浓缩得
Figure BDA0003605285440000051
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.2)是指：将化合物
Figure BDA0003605285440000052
溶于甲苯中，在0℃环境中，滴加二溴甲烷，逐渐升温至回流，至反应完全，降温至0-5℃，并保温1h析晶，过滤制得第三滤饼，冷甲苯润洗第三滤饼，干燥制得化合物
Figure BDA0003605285440000053
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.3)是指：
将化合物
Figure BDA0003605285440000054
溶于乙醇中，在0-5℃温度范围内，分批加入硼氢化钠，回温至20-25℃，反应完全后，加水进行淬灭，过滤获取滤液，使用二氯甲烷萃取滤液，静置分层，获得第三有机层，干燥浓缩得化合物
Figure BDA0003605285440000061
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.4)是指：
将所述
Figure BDA0003605285440000062
加入DMSO溶解，然后向其中加入三乙胺，控制温度范围为20-25℃，滴加SO3/吡啶的DMSO溶液，保温，待化合物
Figure BDA0003605285440000063
耗至5％以下，控制温度范围为10℃以下，加水淬灭，然后加氨水调节体系pH＝10，静置分层,获得第四有机层，加水洗涤第四有机层，再次静置分层，在氮气保护下加热至40-50℃，保温1h后，得到化合物
Figure BDA0003605285440000064
的甲苯溶液。
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.5)是指：控制温度范围为20-25℃，向所述化合物
Figure BDA0003605285440000065
的甲苯溶液中，添加一甲胺/乙醇溶液和醋酸；待化合物
Figure BDA0003605285440000071
耗尽，控制温度范围为10-15℃，先后加入硼氢化钠和THF、醋酸；保温10h后，加水进行淬灭，之后向体系中加液碱调节pH＝11，静置分层获取第五有机层，加水洗涤。再次静置分层后，干燥浓缩第五有机层，得化合物
Figure BDA0003605285440000072
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.6)是指：
向所述化合物
Figure BDA0003605285440000073
中加入甲醇水溶液、L-二对甲基苯甲酰酒石酸，加热至55℃搅拌2h，过滤获得到白色固体。将该白色固体悬浮于碳酸钾溶液中，室温反应至固体消失，体系分层；加二氯甲烷萃取，静置分层，第六有机层干燥浓缩获得化合物
Figure BDA0003605285440000074
与现有技术相比，本发明的有益效果是：只需用浓盐酸断开
Figure BDA0003605285440000075
的亚甲基，从而得到两分子的产物。避免了贵金属的使用，从而降低了物料成本。同时吡咯环氮上的Ts也在浓盐酸条件下直接脱除。所以脱保护基和断亚甲基键可同时进行，缩减了反应步骤，简化了操作，大大节约了时间成本。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1为本背景技术中目前制备托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图；
图2为本背景技术中路线一所示的制备托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图；
图3为本背景技术中路线二所示的制备托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图；
图4为本背景技术中路线三所示的制备托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图；
图5为本背景技术中路线四所示的制备托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图；
图6为本背景技术中路线五所示的制备托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图；
图7为本发明的制备托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例：
参见附图7所示，首先制备化合物Ⅰ3-甲氧基-4-甲基吡啶，具体如下:氮气氛围下，250ml四口瓶中加入原料3-溴-4-甲基吡啶17.2g(100mmol)，100ml DMF。搅拌溶清后，加入甲醇钠10.8g(200mmol)和溴化亚铜0.72g(5mmol)。升温回流5小时。TLC监控反应完全。后处理：降至室温，加水40.0ml淬灭。再加甲基叔丁基醚60.0ml*3萃取。合并有机层，再加20.0ml水洗涤。有机层干燥浓缩得深黄色液体17.5g。粗品收率100％。过柱纯化得15g，收率85.71％。
制备化合物Ⅱ，具体如下：将12.3g(100.0mmol)化合物Ⅰ溶于60.0ml甲苯中，控制温度范围为0℃左右滴加二溴甲烷26.08g(150.0mmol)。加毕逐渐升温至回流，反应8h。TLC监控至反应完全。降温至0-5℃，并保温1h析晶。过滤，滤饼加冷甲苯20.0ml润洗，再转移至真空干燥箱40℃，5h得化合物Ⅱ40.11g，收率95.5％。
背景技术中的反应路线中吡啶环的氢化基本都是通过生成α位取代的苄基衍生物，将α位质子化，吸电子的诱导效应加强，使环上电子云密度降低，从而使得吡啶环的氢化更容易进行。而本发明是通过用亚甲基将吡啶环偶联，同样活化了吡啶环，氢化更易进行。同时也保护了环上的氨基，避免使用了苄基，原子利用率几乎100％。
制备化合物Ⅲ，具体如下：将21g(50.0mmol)化合物Ⅱ溶于200ml乙醇中，控制温度范围为0-5℃向其中分批加入12.3g硼氢化钠(325mmol)。加毕，回温至20-25℃反应24h。TLC监控反应完全后。加水50.0ml进行淬灭。过滤除盐，滤液加二氯甲烷100.0ml*2萃取。有机层干燥浓缩得化合物Ⅲ粗品13.25g，收率98.2％。
制备化合物Ⅳ，具体如下：取化合物Ⅲ粗品13.25g(48.95mmol)加50ml DMSO溶解，然后向其中加入三乙胺24.76g(244.75mmol)，控制温度范围为20-25℃，滴加SO3/吡啶的DMSO溶液(预先将SO3/吡啶31.16g(195.8mmol)溶解于100ml DMSO中)。加毕，保温1h后取样检测化合物Ⅲ耗至5％以下，停止反应。控制温度范围为10℃以下，滴加50ml水淬灭反应。随后加25％氨水调节体系pH＝10。静置分层，水层加甲苯20ml*2萃取。合并有机层，加20ml水洗涤。静置分层，有机层氮气保护下加热至40-50℃，保温1h后。减压浓缩掉部分甲苯，得到化合物Ⅳ的甲苯溶液，直接进行到后续反应。
制备化合物Ⅴ，具体如下：控制温度范围为20-25℃，向上述化合物Ⅳ的甲苯溶液中，滴加27.65g 33％的一甲胺/乙醇溶液(293.7mmol)。加毕，在此温度下滴加3.0g醋酸(48.95mmol)。反应约1h监控，化合物Ⅳ耗尽。控制温度范围为10-15℃，向其中加入4.6g硼氢化钠(122.5mmol)和50.0ml THF。混合液快速搅拌，随后在此温度下缓慢滴加醋酸23.52g(391.6mmol)。加毕，保温10h左右，取样监控，胺化物占99％以上停止反应。控制温度范围为10-15℃，加150ml水进行淬灭。随后向体系中加液碱调节pH＝11。静置分层，水解加甲苯20.0ml*3萃取。合并有机层，再加20.0ml水洗涤。静置分层有机层干燥浓缩得化合物Ⅴ粗品11.63g。两步收率88.5％。
制备化合物Ⅵ，具体如下：向上述化合物Ⅴ粗品10.0g(37.25mmol)中加入50ml50％的甲醇水溶液，再加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸15.83g(40.98mmol)，加热至55℃搅拌2h，趁热过滤得到白色固体。再将该固体悬浮于56.5g 10％的碳酸钾溶液中，室温反应约4h至固体消失，体系分层。游离结束后，加25.0ml*2二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥浓缩得化合物Ⅵ(即新片段1)3.66g，收率38％。
制备化合物Ⅶ，具体如下：将上述化合物Ⅵ3.5g(13.55mmol)悬浮于65.5g10％的碳酸钾水溶液中(47.42mmol)，再分批加入4-氯-7-对甲苯磺酰基吡咯并[2,3-d]嘧啶9.17g(29.80mmol)。加热回流约10h，取样TLC监测化合物Ⅵ耗尽。停止反应，冷却至0-5℃，过滤，滤饼加水10.0ml*2洗涤。真空干燥得白色固体化合物Ⅶ10.68g，收率97.2％。
制备目标产物N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐，具体如下：将上述化合物Ⅶ10g(12.33mmol)悬浮于50.0ml甲苯中，其中加入4ml浓盐酸(49.32mmol)。控制温度范围为40-45℃，反应约2.5h体系溶清，TLC监控至原料耗尽。再升温回流8h，TLC监控中间体(N-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺)耗尽，停止反应。降温至室温，向体系中加入35g10％的碳酸钾溶液，搅拌0.5h后静止分层。有机层再加水20.0ml*2洗涤。有机层干燥后，向其中通氯化氢气体，不断有固体析出。通至甲苯层再无固体析出后，降温至0-5℃析晶。保温5h，过滤。滤饼加预冷的甲苯25.0ml润洗。得目标产物N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐7.3g，收率93％。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种制备托法替尼关键中间体的方法，关键中间体为N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)
Figure FDA0003605285430000011
(2)
Figure FDA0003605285430000012
2.根据权利要求1所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述
Figure FDA0003605285430000013
的制备方法包括以下步骤：
(1.1)3-溴-4-甲基吡啶与甲醇钠反应制得
Figure FDA0003605285430000014
(1.2)
Figure FDA0003605285430000015
与二溴甲烷反应制得
Figure FDA0003605285430000016
(1.3)
Figure FDA0003605285430000017
与硼氢化钠反应制得
Figure FDA0003605285430000018
(1.4)
Figure FDA0003605285430000019
(1.5)
Figure FDA0003605285430000021
(1.6)向
Figure FDA0003605285430000022
的甲醇水溶液中添加L-二对甲基苯甲酰酒石酸进行拆分，之后添加碳酸钾溶液游离制得
Figure FDA0003605285430000023
3.根据权利要求1所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1)是将所述
Figure FDA0003605285430000024
悬浮于碳酸钾水溶液中，再分批加入4-氯-7-对甲苯磺酰基吡咯并[2,3-d]嘧啶，加热回流，待
Figure FDA0003605285430000025
耗尽，停止反应，冷却至0-5℃，过滤获得第一滤饼，加水洗涤第一滤饼，真空干燥第一滤饼，从而制得白色固体化合物
Figure FDA0003605285430000026
4.根据权利要求1所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(2)是将所述白色固体化合物
Figure FDA0003605285430000031
悬浮于甲苯中，加入浓盐酸，控制温度范围为40-45℃，反应至
Figure FDA0003605285430000032
耗尽，再回流8h，降温至室温，加入碳酸钾溶液，搅拌后静置分层制取第一有机层,加水洗涤除盐,再次静置分层，第一有机层干燥后，向其中通氯化氢气体(过程中不断有固体析出)，通至第一有机层再无固体析出后，降温至0-5℃析晶，保温5h，过滤获得第二滤饼，使用预冷的甲苯润洗第二滤饼，制得。
5.根据权利要求2所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1.1)是指：在氮气氛围下，3-溴-4-甲基吡啶溶于DMF中，加入甲醇钠，在溴化亚铜催化下反应，回流5小时后降至室温，加水淬灭；使用甲基叔丁基醚萃取，静置分层后，获得第二有机层，用水洗涤，再干燥浓缩得
Figure FDA0003605285430000033
6.根据权利要求2所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1.2)是指：将化合物
Figure FDA0003605285430000034
溶于甲苯中，在0℃环境中，滴加二溴甲烷，逐渐升温至回流，至反应完全，降温至0-5℃，并保温1h析晶，过滤制得第三滤饼，冷甲苯润洗第三滤饼，干燥制得化合物
Figure FDA0003605285430000035
7.根据权利要求2所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1.3)是指：
将化合物
Figure FDA0003605285430000041
溶于乙醇中，在0-5℃温度范围内，分批加入硼氢化钠，回温至20-25℃，反应完全后，加水进行淬灭，过滤获取滤液，使用二氯甲烷萃取滤液，静置分层，获得第三有机层，干燥浓缩第三有机层得化合物
Figure FDA0003605285430000042
8.根据权利要求2所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1.4)是指：
将所述
Figure FDA0003605285430000043
加入DMSO溶解，然后向其中加入三乙胺，控制温度范围为20-25℃，滴加SO3/吡啶的DMSO溶液，保温，待化合物
Figure FDA0003605285430000044
耗至5％以下，控制温度范围为10℃以下，加水淬灭，然后加氨水调节体系pH＝10，静置分层获得第四有机层，加水洗涤第四有机层，在氮气保护下加热至40-50℃，保温1h后，得到化合物
Figure FDA0003605285430000051
的甲苯溶液。
9.根据权利要求2所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1.5)是指：控制温度范围为20-25℃，向所述化合物
Figure FDA0003605285430000052
的甲苯溶液中，添加一甲胺/乙醇溶液和醋酸；待化合物
Figure FDA0003605285430000053
耗尽，控制温度范围为10-15℃，先后加入硼氢化钠和THF、醋酸；保温10h后，加水进行淬灭，之后向体系中加液碱调节pH＝11，静置分层获取第五有机层，加水洗涤第五有机层，再次静置分层后，干燥浓缩得化合物
Figure FDA0003605285430000054
10.根据权利要求2所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1.6)是指：
向所述化合物
Figure FDA0003605285430000055
中加入甲醇水溶液、L-二对甲基苯甲酰酒石酸，加热至55℃搅拌2h，过滤获得到白色固体。将该白色固体悬浮于碳酸钾溶液中，室温反应至固体消失，体系分层；加二氯甲烷萃取，静置分层，获得第六有机层，干燥浓缩获得化合物
Figure FDA0003605285430000061
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