TW202216170A

TW202216170A - 脂質分泌促進劑

Info

Publication number: TW202216170A
Application number: TW110123314A
Authority: TW
Inventors: 遠藤健一; 藤澤幸史; 神村明日香
Original assignee: 日商參天製藥股份有限公司
Priority date: 2020-06-26
Filing date: 2021-06-25
Publication date: 2022-05-01
Also published as: JP2023133646A; WO2021261576A1

Abstract

本發明之脂質分泌促進劑含有迪夸磷索或其鹽作為有效成分，且脂質分泌為全泌型。本發明之眼科用組合物係用以促進脂質分泌之含有迪夸磷索或其鹽作為有效成分者，且脂質分泌為全泌型。本發明之眼科用組合物係用於以促進來自瞼板腺細胞之全泌型脂質分泌為目的之活體內處理方法，且該組合物含有迪夸磷索或其鹽。本發明之眼科用組合物係用於以促進來自瞼板腺細胞之脂質分泌為目的之活體內處理方法，該組合物含有迪夸磷索或其鹽，且該脂質係選自由蠟酯、三酸甘油酯、ω-羥化脂質、膽固醇、膽固醇酯、總膽固醇、磷脂質、脂肪酸及脂肪醇所組成之群中之至少一者。

Description

脂質分泌促進劑

本發明係關於一種脂質分泌促進劑，其含有迪夸磷索或其鹽(以下亦簡稱為「迪夸磷索」)作為有效成分，且脂質分泌為全泌型。又，本發明亦關於一種含有該脂質分泌促進劑之淚液層穩定劑。進而，本發明亦關於一種眼科用組合物，其係用於促進脂質分泌之含有迪夸磷索作為有效成分者，且脂質分泌為全泌型。

乾眼症為伴隨淚液之量或質的異常而產生眼不適感或視功能異常等乾眼症症狀之疾病，有時於眼表面(角膜等)引起疾病。量的異常主要係指淚液之分泌量少之狀態。另一方面，質的異常主要係指淚液成分之異常，例如因淚液中包含之脂質成分或蛋白質成分少等原因，導致淚液層之穩定性降低，即使分泌淚液，亦可能造成眼表面乾渴。

另一方面，迪夸磷索係被稱為P ¹,P ⁴-二(尿苷-5')四磷酸或Up4U之嘌呤受體促效劑，含有濃度3%(w/v)之迪夸磷索四鈉鹽(以下亦稱為「迪夸磷索鈉」)之滴眼液被用作乾眼症治療用藥(產品名：DIQUAS ⁽ ^註冊商 ^標 ⁾滴眼液3%)。迪夸磷索鈉藉由對結膜上皮及杯狀細胞膜上之P2Y ₂受體發揮作用，使細胞內之鈣濃度上升，而促進水分及黏蛋白之分泌(DIQUAS ⁽ ^註冊商 ^標 ⁾滴眼液3%附件(非專利文獻1))。又，迪夸磷索鈉具有含黏蛋白之淚液分泌促進作用及角膜上皮細胞之黏蛋白產生促進作用(非專利文獻1)。

且說，淚液層係由脂質層(油層)、水層、黏蛋白層這三層構成，存在於最外側之脂質層防止水自淚液蒸發，故認為其對淚液層之穩定化較重要。淚液中之絕大部分脂質係以瞼板之形式由瞼板腺供給。然而，目前仍不存在改善脂質層(油層)之藥劑。 [先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1]DIQUAS(註冊商標)滴眼液3%附件

[發明所欲解決之問題]

本發明之課題在於解析迪夸磷索之新機制，從而提供一種新劑。 [解決問題之技術手段]

本發明人等進行銳意研究，結果發現迪夸磷索對瞼板腺細胞發揮作用，並以全泌型促進脂質分泌，從而完成了本發明。就至今仍未發現對瞼板腺細胞發揮作用並以全泌型促進脂質分泌之藥劑之方面而言，本發明之結果令人震驚。因此，本發明對於藉由促進脂質分泌而得以預防或治療之眼病、必須補充脂質之眼病、脂質減少引起之眼病等之預防或治療有用。例如對瞼板腺功能障礙(亦稱為MGD(meibomian gland dysfunction))、眼瞼炎、乾眼症(包含脂質減少引起之乾眼症)等之預防或治療有用。

即，本發明係關於以下。 (1)一種脂質分泌促進劑，其係含有迪夸磷索或其鹽作為有效成分者，且脂質分泌為全泌型。

(2)如(1)中記載之脂質分泌促進劑，其中脂質分泌為來自瞼板腺細胞之分泌。

(3)如(1)或(2)中記載之脂質分泌促進劑，其中脂質係選自由蠟酯、三酸甘油酯、ω-羥化脂質、膽固醇、膽固醇酯、總膽固醇、磷脂質、脂肪酸及脂肪醇所組成之群中之至少一者。

(4)一種淚液層穩定劑，其含有如(1)至(3)中任一項記載之脂質分泌促進劑。

(5)一種眼科用組合物，其係用於促進脂質分泌之含有迪夸磷索或其鹽作為有效成分者，且脂質分泌為全泌型。

(6)一種眼科用組合物，其係用於以促進來自瞼板腺細胞之全泌型脂質分泌為目的之活體內處理方法，且該組合物含有迪夸磷索或其鹽。

(7)一種眼科用組合物，其係用於以促進來自瞼板腺細胞之脂質分泌為目的之活體內處理方法，該組合物含有迪夸磷索或其鹽，且該脂質係選自由蠟酯、三酸甘油酯、ω-羥化脂質、膽固醇、膽固醇酯、總膽固醇、磷脂質、脂肪酸及脂肪醇所組成之群中之至少一者。

(8)一種乾眼症之預防或治療劑，其含有如(1)至(3)中任一項記載之脂質分泌促進劑。

(9)一種乾眼症之預防或治療方法，其包括對患者投予如(1)至(3)中任一項記載之脂質分泌促進劑。

(10)如(1)至(3)中任一項記載之脂質分泌促進劑，其用於乾眼症之預防或治療。

(11)一種如(1)至(3)中任一項記載之脂質分泌促進劑之用途，其用於製造用以預防或治療乾眼症之醫藥。

(12)一種乾眼症之預防或治療劑，其含有如(4)中記載之淚液層穩定劑。 (13)一種乾眼症之預防或治療方法，其包括對患者投予如(4)中記載之淚液層穩定劑。

(14)如(4)中記載之淚液層穩定劑，其用於乾眼症之預防或治療。

(15)一種如(4)中記載之淚液層穩定劑之用途，其用於製造用以預防或治療乾眼症之醫藥。

(16)一種乾眼症之預防或治療劑，其含有如(5)至(7)中任一項記載之眼科用組合物。

(17)一種乾眼症之預防或治療方法，其包括對患者投予如(5)至(7)中任一項記載之眼科用組合物。

(18)如(5)至(7)中任一項記載之眼科用組合物，其用於乾眼症之預防或治療。

(19)一種如(5)至(7)中任一項記載之眼科用組合物之用途，其用於製造用以預防或治療乾眼症之醫藥。 [發明之效果]

迪夸磷索經由P2Y ₂受體訊號之傳遞而使瞼板腺細胞中之脂質分泌增強，因此，其具有優異之脂質分泌促進作用，且對於藉由促進脂質分泌而得以預防或治療之眼病、必須補充脂質之眼病、脂質減少引起之眼病等之預防或治療有用。例如對瞼板腺功能障礙(MGD)、眼瞼炎、乾眼症(包含脂質減少引起之乾眼症)等之預防或治療有用。

對本發明進一步詳細地說明。本發明之脂質分泌促進劑之特徵在於，其係含有迪夸磷索或其鹽作為有效成分者，且脂質分泌為全泌型。「迪夸磷索」為下述化學結構式所表示之化合物。

[化1]

作為「迪夸磷索之鹽」，只要為作為醫藥所容許之鹽，則並無特別限制，可例舉：與鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅等之金屬鹽；與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽；與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、雙羥萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機酸之鹽；與溴甲烷、碘甲烷等之四級銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子之鹽；與氨之鹽；與三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨糖醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等有機胺之鹽等。

於本發明中，「迪夸磷索或其鹽」中亦包含迪夸磷索(游離體)或其鹽之水合物及有機溶劑合物。

於「迪夸磷索或其鹽」中存在多晶型及多晶型群(多晶型系統)之情形時，該等多晶型體及多晶型群(多晶型系統)亦包含於本發明之範圍。此處，多晶型群(多晶型系統)意為，根據該等結晶之製造、晶化、保存等之條件及狀態之不同，而使晶形發生變化之情形時之各階段中之各晶形及其過程整體。

作為本發明中之「迪夸磷索或其鹽」，較佳者為迪夸磷索之鈉鹽，尤佳為下述化學結構式所表示之迪夸磷索四鈉鹽。

[化2]

關於迪夸磷索或其鹽，可藉由日本專利特表2001-510484號公報中揭示之方法等而製造。

亦如後文中敍述之試驗例中所示，就促進脂質分泌之方面而言，迪夸磷索作為淚液層之穩定劑亦有效。本發明亦提供一種含有上述脂質分泌促進劑之淚液層穩定劑。

又，本發明亦提供一種眼科用組合物，其係用於促進脂質分泌之含有迪夸磷索或其鹽作為有效成分者，且脂質分泌為全泌型。於本發明中，「眼科用組合物」係指用於眼病等之預防及/或治療之組合物。

本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物可含有除迪夸磷索或其鹽以外之有效成分，亦可含有迪夸磷索或其鹽作為唯一之有效成分。

於本發明中，迪夸磷索或其鹽之濃度並無特別限制，例如較佳為0.0001～10%(w/v)，更佳為0.001～10%(w/v)，進而較佳為0.01～10%(w/v)，進而更佳為0.1～10%(w/v)，進而更佳為1～10%(w/v)，進而更佳為1～5%(w/v)，尤佳為3%(w/v)。

本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物之用法可根據劑型、應投予之患者之症狀之輕重、年齡、體重、醫生之判斷等而適當改變，例如，於選擇滴眼劑作為劑型之情形時，可以1天1～6次、較佳為1天1～4次、更佳為1天2～4次、進而較佳為1天3次之每天～每週之頻率，按單次量1～5滴、較佳為1～3滴、更佳為1～2滴、尤佳為1滴進行滴眼投予。此處，更具體而言，滴眼次數例如較佳為1天6次、1天5次、1天4次、1天3次、1天2次或1天1次，更佳為1天6次、1天4次、1天3次或1天2次，進而較佳為1天4次、1天3次或1天2次，尤佳為1天3次。

亦如後文中敍述之試驗例所示，迪夸磷索對瞼板腺細胞(亦稱為瞼板腺分泌細胞(Meibocyte))發揮作用，促進全泌型脂質之分泌。此處，全泌係分泌物自細胞釋出方式之一種，係指腺細胞本身崩解而使細胞內之各種物質以分泌物質之形式被釋出之方式，認為其特徵在於：隨著細胞內容物之釋出而產生之細胞死亡為細胞凋亡等程式性細胞死亡方式。全泌亦被稱為全分泌(Holocrine)或全質分泌。再者，亦可將以全泌方式促進脂質之分泌稱為全泌型脂質分泌促進。

於本發明中，分泌之脂質並無特別限制，例如可例舉：蠟酯、三酸甘油酯(亦稱為三醯甘油)、ω-羥化脂質、膽固醇(亦稱為游離膽固醇)、膽固醇酯、總膽固醇、磷脂質、脂肪酸(例如油酸等)、脂肪醇等。再者，膽固醇酯與游離膽固醇之總和為總膽固醇(亦稱為TC(total cholesterol))。

亦如後文中敍述之試驗例所示，本發明係基於迪夸磷索經由P2Y ₂受體訊號傳遞自瞼板腺細胞以全泌型促進脂質分泌之結果而成。因此，本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物對於藉由促進脂質分泌而得以預防或治療之眼病、必須補充脂質之眼病、脂質減少引起之眼病等之預防或治療有用。眼病例如可例舉：瞼板腺功能障礙(MGD)、眼瞼炎、乾眼症(包含脂質減少引起之乾眼症)等，但並不限定於該等眼病。

乾眼症被定義為「由各種因素導致之淚液及角膜結膜上皮之慢性疾病，且為伴隨眼不適感或視覺異常之疾病」，乾性角膜結膜炎(KCS：keratoconjunctivitis sicca)包含於乾眼症。於本發明中，因佩戴軟性隱形眼鏡而產生之乾眼症症狀亦包含於乾眼症。

乾眼症症狀包括眼乾燥感、眼不適感、眼疲勞感、鈍重感、畏光、眼痛、霧視(視物模糊)等主觀症狀，此外還包括充血、角膜結膜上皮損傷等客觀跡象。

關於乾眼症之病因，未明點仍有很多，但報告有如下原因/起因：修格蘭氏症候群；先天性無淚腺症；類肉瘤病；骨髓移植導致之移植物抗宿主病(GVHD，Graft Versus Host Disease)；眼類天疱瘡；史帝文生-強生症候群；由沙眼等導致之淚道阻塞；糖尿病；由雷射屈光角膜層狀重塑術(LASIK，Laser(-assisted) in Situ Keratomileusis)等導致之反射性分泌之降低；瞼板腺功能障礙；淚液層之不穩定(穩定性降低)；淚液減少；脂質(脂質層)之減少；由眼瞼炎等導致之油層(脂質層)之減少；由眼球突出、兔眼等導致之瞬目不全或眼瞼閉合不全；來自杯狀細胞之黏蛋白分泌降低；VDT(Visual Display Terminals，視覺顯示終端)作業等。

瞼板腺功能障礙(MGD)例如定義為如下：「狀態為因各種原因導致瞼板腺之功能產生瀰漫性異常，常伴有慢性之眼不適感」。此處，「狀態為瞼板腺之功能產生瀰漫性異常」例如係指發現毛細血管擴張、瞼板腺開口部阻塞等瞼板腺異常呈瀰漫性，而非霰粒腫、內麥粒腫等中可見之局部瞼板腺異常。又，MGD分為分泌減少型MGD(low-delivery state，低分泌狀態)及分泌增加型MGD(high delivery state，高分泌狀態)，作為分泌減少型MGD(低分泌狀態MD)，可進一步例舉「低分泌性(hyposecretory)MGD(瞼板腺分泌不足)」及「阻塞性(obstructive)MGD(瞼板腺阻塞)」。

分泌減少型MGD中，因瞼板腺開口部之阻塞等引起瞼板腺脂之分泌減少。又，分泌增加型MGD中，因各種原因導致瞼板腺脂之分泌增加。

另一方面，亦有時將雖認定瞼板腺開口部阻塞，但未伴隨主觀症狀之狀態稱為例如「瞼板腺梗塞(Meibomian gland concretion)」，本發明中之MGD亦包含瞼板腺梗塞。作為迪夸磷索所能夠治療之MGD，尤佳為分泌減少型MGD。

且說，MGD有時亦會成為乾眼症之病因，又，亦有可能引起後部眼瞼炎。MGD包括：「伴隨乾眼症及/或後部眼瞼炎(併發)之MGD」、「成為乾眼症及/或後部眼瞼炎病因之MGD」、「未伴隨乾眼症(未併發)之MGD」、「未成為乾眼症病因之MGD」、「未伴隨後部眼瞼炎(未併發)之MGD」以及「未成為後部眼瞼炎病因之MGD」。眼瞼炎係指眼瞼產生炎症之症狀，包含前部眼瞼炎、眼瞼緣炎、後部眼瞼炎、眼瞼皮膚炎、眼角眼瞼炎等。

本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物可用於活體內投予。又，本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物可用於活體內處理方法。

本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物較佳為用於眼病等之預防及/或治療。

作為本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物之劑型，例如可例舉：滴眼劑、眼藥膏、注射劑、軟膏(例如可投予至眼瞼皮膚)等，較佳為滴眼劑。此處，滴眼劑與滴眼液或滴眼藥同義，隱形眼鏡用滴眼劑亦包含於滴眼劑之定義。

本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物較佳為以水為溶劑(基劑)，更佳為水性滴眼劑。

本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物根據有效成分或添加物之性質、含量等之不同，可為溶解型滴眼劑，亦可為懸浮型滴眼劑。

本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物中，可使用通用之技術，還可視需要進一步添加製藥學上容許之添加劑。例如可視需要選擇並添加：磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、乙酸鈉、ε-胺基己酸等緩衝劑；氯化鈣、氯化鈉、氯化鉀、濃甘油等等張劑；乙二胺四乙酸鈉等穩定劑；聚山梨糖醇酯等界面活性劑；抗壞血酸等抗氧化劑；氯化苄烷銨、雙氯苯雙胍己啶葡萄糖酸鹽等防腐劑；鹽酸、氫氧化鈉等pH值調節劑等。該等添加劑可單獨使用1種，又，亦可將2種以上任意地組合而使用。

本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物之pH值只要為作為醫藥被容許之範圍，則並不限定於特定值。然而，本發明之脂質分泌促進劑、淚液層穩定劑、眼科用組合物之pH值較佳為8以下、更佳為4～8之範圍，進而較佳為5～8之範圍，進而更佳為6～8之範圍，尤佳為7附近。

又，本發明亦提供一種含有迪夸磷索或其鹽之眼科用組合物，其用於以促進來自瞼板腺細胞之全泌型脂質分泌為目的之活體內處理方法。

進而，本發明亦提供一種含有迪夸磷索或其鹽之眼科用組合物：其用於以促進來自瞼板腺細胞之脂質分泌為目的之活體內處理方法，且該脂質係選自由蠟酯、三酸甘油酯、ω-羥化脂質、膽固醇、膽固醇酯、總膽固醇、磷脂質、脂肪酸及脂肪醇所組成之群中之至少一者。

以下展示藥理試驗之結果及製劑例，但該等例係用於更好地理解本發明，並不限定本發明之範圍。 [實施例]

[試驗例1] 對迪夸磷索對瞼板腺細胞中之細胞內鈣離子產生之影響進行研究。

(試樣製備) 將迪夸磷索鈉溶解於純化水中，製備8.5%(w/v)水溶液之後，利用Ham F-12進行稀釋，從而製備目標濃度之迪夸磷索鈉(以下簡稱為「DQS」)液。

(試驗方法) 利用酵素處理，自白色家兔單離出瞼板腺細胞，將其於包含各種培養添加物之Ham F-12培養基中進行無血清培養。於使用數天前誘導細胞分化，並在含有細胞內鈣指示螢光色素之緩衝液(Screen Quest Calibryte520 Calcium Assay Kit，AAT Bioquest公司)中進行培養。於室溫下靜置，其間向P2Y ₂受體拮抗劑應用群中添加AR-C118925XX(以下簡稱為「AR-C」，最終濃度：3 μM)。使用螢光讀板儀，開始進行鈣指示色素之經時螢光測定。自開始60秒後，以緩衝液：DQS液＝9：1添加DQS液(最終濃度：0.015%、0.04%、0.1%、0.3%、0.85%)，並繼續測定螢光強度。

(評價方法) 基於即將添加DQS液之前之螢光強度(RFU：相對螢光單位(relative fluorescence units))，算出添加後表現出最大螢光強度之時間點之螢光強度增加率(RFU增加率(基線%))。

(結果) 將結果示於圖1。如圖1所示，添加迪夸磷索之後，細胞內鈣離子之訊號傳遞急遽增加。又，該增加呈濃度依存性。另一方面，於作為P2Y ₂受體拮抗劑之AR-C之共存下，該增加幾乎完全被抑制。

(探討) 自上述結果表明，迪夸磷索之目標物即嘌呤能P2Y ₂受體訊號之傳遞機構存在於瞼板腺細胞中。

[試驗例2] 就迪夸磷索對來自瞼板腺細胞之脂質分泌產生之影響進行研究。

(試驗方法) 利用酵素處理，自白色家兔單離出瞼板腺細胞，將其於包含各種培養添加物之Ham F-12培養基中進行無血清培養。誘導細胞分化之後洗浄細胞，並添加各種濃度之迪夸磷索鈉(最終濃度：0.03%、0.3%、0.85%)。再者，向應用P2Y ₂受體拮抗劑之群中亦同時添加AR-C118925XX(以下簡稱為「AR-C」，最終濃度：3 μM)。培養4小時後，分別回收培養上清液及細胞。培養上清液試樣直接使用總膽固醇定量試劑(Amprex Red膽固醇檢測套組(Cholesterol Assay)，Invitrogen公司)測定總膽固醇(TC)含量，另一方面，細胞試樣係對脂質成分進行提取處理之後再使用總膽固醇定量試劑(Amprex Red膽固醇檢測套組(Cholesterol Assay)，Invitrogen公司)測定總膽固醇(TC)含量。

(評價方法) 算出存在於培養上清液中之TC相對於培養上清液中之TC含量與細胞內TC含量之總和的百分率(TC釋出率(Ratio of released TC))(%)，作為脂質分泌度之指標。

(結果) 將結果示於圖2。如圖2所示，TC以一定比率自瞼板腺細胞釋出至細胞外(培養上清液中)，該TC之釋出比率呈DQS濃度依存性地增加。另一方面，於作為P2Y ₂受體拮抗劑之AR-C之共存下，由DQS引起之TC分泌之增加被顯著抑制。

(探討) 自以上結果表明，迪夸磷索經由P2Y ₂受體訊號傳遞，促進瞼板腺細胞中之脂質分泌。

[試驗例3] 對經迪夸磷索處理之瞼板腺細胞中之細胞凋亡之表現進行研究。

(試樣製備) 將迪夸磷索鈉溶解於純化水中，製備8.5%(w/v)水溶液，以培養液：本迪夸磷索鈉(以下簡稱為「DQS」)液＝9：1之比率添加DQS液來使用。

(試驗方法) 利用酵素處理，自白色家兔單離出瞼板腺細胞，將其於包含各種培養添加物之Ham F-12培養基中進行無血清培養。誘導細胞分化之後進行洗浄，添加DQS液培養2小時～6小時。與培養上清液一同回收細胞，使用ApopLadder Ex(塔卡拉生物公司)獲得各種片段化DNA試樣。利用1.5%瓊脂糖凝膠對片段化DNA試樣進行電泳之後，利用SYBR Green I色素對凝膠體進行染色，使DNA帶可視化。又，同時向片段化DNA試樣中添加SYBR Green I色素，測定螢光強度，從而對片段化DNA量進行定量。

(結果) 將結果示於圖3。如圖3(a)所示，自由培養之瞼板腺細胞製備之片段化DNA中，檢測到細胞凋亡細胞具特徵性之DNA梯形帶。又，該特徵性之DNA梯形圖案於添加DQS後亦未被打亂。另一方面，數量方面，如圖3(b)所示，片段化DNA量於添加DQS 4小時後大幅增加。即，表明瞼板腺細胞中結構性產生之細胞凋亡性細胞死亡於添加DQS後得到促進。

(探討) 自以上結果表明，迪夸磷索促進瞼板腺細胞之自發性細胞死亡。亦一併考慮到試驗例2之結果，表明迪夸磷索促進瞼板腺細胞之全泌型脂質分泌。

[製劑例] 例舉製劑例對本發明之藥劑更具體地說明，但本發明並不僅限定於該等製劑例。

向殺菌純化水中添加迪夸磷索鈉及其以外之成分，並將該等充分地混合，藉此可製備滴眼劑等各製劑。

(配方例1：滴眼劑(3%(w/v))) 100 ml中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.1～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 氯化鉀 0.01～1 g 乙二胺四乙酸鈉水合物 0.0001～0.1g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例2：滴眼劑(3%(w/v))) 100 ml中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.1～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 氯化鉀 0.01～1 g BAK-C12 0.1～10 g 乙二胺四乙酸鈉水合物 0.0001～0.1 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例3：滴眼劑(3%(w/v))) 100 ml中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.1～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 氯化鉀 0.01～1 g BAK-C12 0.1～10 g 檸檬酸一水合物 0.0001～0.1 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例4：滴眼劑(3%(w/v))) 100 ml中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.1～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 氯化鉀 0.01～1 g BAK-C12 0.1～10 g 偏磷酸鈉 0.0001～0.1 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例5：滴眼劑(3%(w/v))) 100 ml中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.1～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 氯化鉀 0.01～1 g BAK-C12 0.1～10 g 聚磷酸鈉 0.0001～0.1 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例6：滴眼劑(3%(w/v)) 100 mL中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.01～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 乙二胺四乙酸鈉水合物 0.0001～0.1 g 聚乙烯吡咯啶酮K90 0.0001～10 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例7：滴眼劑(3%(w/v)) 100 mL中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.01～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 乙二胺四乙酸鈉水合物 0.0001～0.1 g 聚乙烯吡咯啶酮K60 0.0001～10 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例8：滴眼劑(3%(w/v)) 100 mL中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.01～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 乙二胺四乙酸鈉水合物 0.0001～0.1 g 聚乙烯吡咯啶酮K40 0.0001～10 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例9：滴眼劑(3%(w/v)) 100 mL中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.01～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 聚乙烯吡咯啶酮K90 0.0001～10 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例10：滴眼劑(3%(w/v)) 100 mL中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.01～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 聚乙烯吡咯啶酮K60 0.0001～10 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例11：滴眼劑(3%(w/v)) 100 mL中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.01～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 聚乙烯吡咯啶酮K40 0.0001～10 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例12：滴眼劑(3%(w/v)) 100 mL中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.01～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 檸檬酸水合物 0.0001～0.1 g 聚乙烯吡咯啶酮K90 0.0001～10 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例13：滴眼劑(3%(w/v))) 100 mL中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.1～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 氯化鉀 0.01～1 g 乙二胺四乙酸鈉水合物 0.0001～0.1 g 雙氯苯雙胍己啶葡萄糖酸鹽 0.0001～0.1 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例14：滴眼劑(3%(w/v))) 100 mL中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.1～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 氯化鉀 0.01～1 g 乙二胺四乙酸鈉水合物 0.0001～0.1 g 雙氯苯雙胍己啶葡萄糖酸鹽 0.0001～0.1 g 聚山梨糖醇酯80 0.0001～0.1 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 (配方例15：滴眼劑(3%(w/v))) 100 mL中迪夸磷索鈉 3 g 磷酸氫鈉水合物 0.1～0.5 g 氯化鈉 0.01～1 g 氯化鉀 0.01～1 g 氯化苄烷銨 0.0001～1 g pH值調節劑適量殺菌純化水適量 [產業上之可利用性]

迪夸磷索或其鹽經由P2Y ₂受體訊號傳遞而使瞼板腺細胞中之脂質分泌增強，因此，其具有優異之脂質分泌促進作用，對於藉由促進脂質分泌而得以預防或治療之眼病、必須補充脂質之眼病、脂質減少引起之眼病等之預防或治療有用。

圖1係表示添加迪夸磷索後之細胞內鈣離子增加率(RFU增加率(基線%))之圖。圖2係表示添加迪夸磷索後之總膽固醇之細胞外分泌比率之圖。圖3(a)係表示添加迪夸磷索後之細胞凋亡標記物之表現狀態之圖，圖3(b)係表示添加迪夸磷索後之細胞凋亡之產生量之圖。

Claims

一種脂質分泌促進劑，其係含有迪夸磷索或其鹽作為有效成分者，且脂質分泌為全泌型。
如請求項1之脂質分泌促進劑，其中脂質分泌為來自瞼板腺細胞之分泌。
如請求項1或2之脂質分泌促進劑，其中脂質係選自由蠟酯、三酸甘油酯、ω-羥化脂質、膽固醇、膽固醇酯、總膽固醇、磷脂質、脂肪酸及脂肪醇所組成之群中之至少一者。
一種淚液層穩定劑，其含有如請求項1至3中任一項之脂質分泌促進劑。
一種眼科用組合物，其係用於促進脂質分泌之含有迪夸磷索或其鹽作為有效成分者，且脂質分泌為全泌型。
一種眼科用組合物，其係用於以促進來自瞼板腺細胞之全泌型脂質分泌為目的之活體內處理方法，且該組合物含有迪夸磷索或其鹽。
一種眼科用組合物，其係用於以促進來自瞼板腺細胞之脂質分泌為目的之活體內處理方法，該組合物含有迪夸磷索或其鹽，且該脂質係選自由蠟酯、三酸甘油酯、ω-羥化脂質、膽固醇、膽固醇酯、總膽固醇、磷脂質、脂肪酸及脂肪醇所組成之群中之至少一者。