JPH11263729A - 乾燥眼の治療に使用することができる眼科用組成物を製造するためのフラビンアデニンジヌクレオチドの使用 - Google Patents
乾燥眼の治療に使用することができる眼科用組成物を製造するためのフラビンアデニンジヌクレオチドの使用Info
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- JPH11263729A JPH11263729A JP10368580A JP36858098A JPH11263729A JP H11263729 A JPH11263729 A JP H11263729A JP 10368580 A JP10368580 A JP 10368580A JP 36858098 A JP36858098 A JP 36858098A JP H11263729 A JPH11263729 A JP H11263729A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】乾燥眼の治療のため、特に涙分泌を増加させる
ために使用することができる局所眼科用組成物を提供す
る。 【解決手段】上記の課題は、乾燥眼の治療を目的とする
局所眼科用組成物を製造するための、フラビンアデニン
ジヌクレオチド（ＦＡＤ）、または薬学的に許容できる
塩基もしくは酸とのＦＡＤの塩類の一つの使用により解
決する。
ために使用することができる局所眼科用組成物を提供す
る。 【解決手段】上記の課題は、乾燥眼の治療を目的とする
局所眼科用組成物を製造するための、フラビンアデニン
ジヌクレオチド（ＦＡＤ）、または薬学的に許容できる
塩基もしくは酸とのＦＡＤの塩類の一つの使用により解
決する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、乾燥眼の治療のた
め、特に涙の分泌を増加させるために使用することがで
きる局所眼科用組成物に関する。
め、特に涙の分泌を増加させるために使用することがで
きる局所眼科用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】乾燥眼の病状は、今日しばしば見られる
病状である。
病状である。
【０００３】４種の主な病理学的疾患がこの病状の発現
と進行を決定すると思われる。これらの疾患は、涙産生
の減少、眼結膜粘液細胞および角膜グリコーゲンの密度
の減少、角膜上皮落屑の増加ならびに涙／角膜界面の不
安定性からなる。
と進行を決定すると思われる。これらの疾患は、涙産生
の減少、眼結膜粘液細胞および角膜グリコーゲンの密度
の減少、角膜上皮落屑の増加ならびに涙／角膜界面の不
安定性からなる。
【０００４】乾燥眼の病状を治療するために現在利用で
きる方法は、三種類の範疇に分類することができる。そ
れらは、人工涙もしくは涙ゲルにより涙欠乏の補充、涙
クロット（ｃｌｏｔｓ）を使用して涙が流れ出るのを防
止することによる既存の涙の保持、またはピロカルピン
のような薬物を用いて涙の産生を刺激するのいずれかを
目的とする（ピロカルピンはカナダで１９９７年に承認
され、経口経路により投与される薬物である）。
きる方法は、三種類の範疇に分類することができる。そ
れらは、人工涙もしくは涙ゲルにより涙欠乏の補充、涙
クロット（ｃｌｏｔｓ）を使用して涙が流れ出るのを防
止することによる既存の涙の保持、またはピロカルピン
のような薬物を用いて涙の産生を刺激するのいずれかを
目的とする（ピロカルピンはカナダで１９９７年に承認
され、経口経路により投与される薬物である）。
【０００５】これらの三種類の治療のうち、涙腺に作用
でき、したがって涙の薄膜の水相の分泌を薬理学的に刺
激できる分子を使用することが、治療の観点から確実で
最も興味を引く。それは、水分の欠乏を良くするばかり
でなく、角膜結膜上皮を十分作用させるのに必要な電解
質および蛋白質の欠乏も良好にする。
でき、したがって涙の薄膜の水相の分泌を薬理学的に刺
激できる分子を使用することが、治療の観点から確実で
最も興味を引く。それは、水分の欠乏を良くするばかり
でなく、角膜結膜上皮を十分作用させるのに必要な電解
質および蛋白質の欠乏も良好にする。
【０００６】現在のところ、ピロカルピンが動物モデル
において基準となる分泌促進剤である。ピロカルピン
は、投与される経路にかかわらず涙腺の分泌を効果的に
刺激する。しかし、同時に望ましくない副作用を引き起
こす。
において基準となる分泌促進剤である。ピロカルピン
は、投与される経路にかかわらず涙腺の分泌を効果的に
刺激する。しかし、同時に望ましくない副作用を引き起
こす。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、具体
的には、涙分泌を刺激できる新規な薬物の使用を提供す
ることである。
的には、涙分泌を刺激できる新規な薬物の使用を提供す
ることである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この化合物は、生物学的
分子、すなわちリボフラビンから誘導する。
分子、すなわちリボフラビンから誘導する。
【０００９】さらに具体的には、この化合物はフラビン
アデニンジヌクレオチドまたは薬学的に許容できる塩基
もしくは酸とフラビンアデニンジヌクレオチドとの塩類
の一種であり、略してＦＡＤとも称される。
アデニンジヌクレオチドまたは薬学的に許容できる塩基
もしくは酸とフラビンアデニンジヌクレオチドとの塩類
の一種であり、略してＦＡＤとも称される。
【００１０】ＦＡＤは、既に、眼科分野内で、特にビタ
ミンＢ２欠乏に関連した角膜炎症の治療に提案されてい
る分子である。
ミンＢ２欠乏に関連した角膜炎症の治療に提案されてい
る分子である。
【００１１】意外なことに、出願人は、この分子が涙の
量を顕著に増加させる能力があることを証明した。
量を顕著に増加させる能力があることを証明した。
【００１２】したがって、本発明は、乾燥眼の治療を目
的とする局所眼科用組成物を製造するための、フラビン
アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、または薬学的に許
容できる塩基もしくは酸とのＦＡＤの塩類の一つの使用
に関する。
的とする局所眼科用組成物を製造するための、フラビン
アデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、または薬学的に許
容できる塩基もしくは酸とのＦＡＤの塩類の一つの使用
に関する。
【００１３】さらに特別には、涙分泌を刺激することを
目的とする局所眼科用組成物を製造するための、フラビ
ンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、または薬学的に
許容できる塩基もしくは酸とのＦＡＤの塩類の一つの使
用に関する。
目的とする局所眼科用組成物を製造するための、フラビ
ンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、または薬学的に
許容できる塩基もしくは酸とのＦＡＤの塩類の一つの使
用に関する。
【００１４】ＦＡＤは、基準分泌促進分子ピロカルピン
に対して、効力の点からおよび毒性の点から魅力のある
代替性を示す。
に対して、効力の点からおよび毒性の点から魅力のある
代替性を示す。
【００１５】まず第一に、ＦＡＤを眼経路により投与す
るとき、ウサギにおいてピロカルピンの刺激効果に匹敵
するがそれがより低用量で得られる刺激効果を示す。
るとき、ウサギにおいてピロカルピンの刺激効果に匹敵
するがそれがより低用量で得られる刺激効果を示す。
【００１６】このようにして、ＦＡＤを１％水溶液の１
回点眼として投与すると、２％ピロカルピンを用いて観
察されると同様の、投与後２０分で約２倍に涙量を増加
させる。ＦＡＤによりもたらされる涙量におけるこの増
加は１１６％のオーダーである。
回点眼として投与すると、２％ピロカルピンを用いて観
察されると同様の、投与後２０分で約２倍に涙量を増加
させる。ＦＡＤによりもたらされる涙量におけるこの増
加は１１６％のオーダーである。
【００１７】水溶液状態のＦＡＤが、ウサギの涙産生の
刺激に関連するモデルにおいて、眼に一回局所投与後に
用量効果および経時効果の双方を示すことをさらに詳細
な検討で示す。すなわち、０．０１％の用量では効果が
観察されない。１％用量で、点眼後２０分で約２倍の涙
量の増加が観察され、０．１％用量を使用すると、中間
の値が観察される。
刺激に関連するモデルにおいて、眼に一回局所投与後に
用量効果および経時効果の双方を示すことをさらに詳細
な検討で示す。すなわち、０．０１％の用量では効果が
観察されない。１％用量で、点眼後２０分で約２倍の涙
量の増加が観察され、０．１％用量を使用すると、中間
の値が観察される。
【００１８】２％ピロカルピン溶液の場合と同様、ＦＡ
Ｄの０．１％溶液を使用するとき、点眼後１０〜２０分
で最適の活性がそして約４０分の作用の持続が観察され
る。
Ｄの０．１％溶液を使用するとき、点眼後１０〜２０分
で最適の活性がそして約４０分の作用の持続が観察され
る。
【００１９】さらに、ＦＡＤは、繰り返し投与後その刺
激効果の損失を示さない。１％眼科用溶液で日に二回の
割合で点眼して６日間処置後、涙腺薄膜の水相の分泌刺
激は、有利には、ウサギに１回投与後に観察されたのと
依然として同一のままである。
激効果の損失を示さない。１％眼科用溶液で日に二回の
割合で点眼して６日間処置後、涙腺薄膜の水相の分泌刺
激は、有利には、ウサギに１回投与後に観察されたのと
依然として同一のままである。
【００２０】毒性の観点から、ピロカルピンと対照的に
ＦＡＤは、眼に局所投与するとき、副作用をまったく示
さない。実際に、ＦＡＤはヒト体内に存在し、ビタミン
Ｂ２の活性体の一つであり、したがって、この理由のた
め無毒であることが予期できる。
ＦＡＤは、眼に局所投与するとき、副作用をまったく示
さない。実際に、ＦＡＤはヒト体内に存在し、ビタミン
Ｂ２の活性体の一つであり、したがって、この理由のた
め無毒であることが予期できる。
【００２１】より好ましくは、ＦＡＤはその二ナトリウ
ム塩の形態で使用される。ＦＡＤを配合する局所用眼科
用組成物は、ゲル剤、軟膏剤、洗眼剤または眼挿入剤の
形態で製剤化できる。
ム塩の形態で使用される。ＦＡＤを配合する局所用眼科
用組成物は、ゲル剤、軟膏剤、洗眼剤または眼挿入剤の
形態で製剤化できる。
【００２２】本発明で製造される眼科用組成物は好まし
くは洗眼剤である。洗眼剤はすぐ使用できる洗眼剤が好
ましい。洗眼剤中のＦＡＤは水溶液の状態に製剤化され
る。
くは洗眼剤である。洗眼剤はすぐ使用できる洗眼剤が好
ましい。洗眼剤中のＦＡＤは水溶液の状態に製剤化され
る。
【００２３】ＦＡＤは、本発明では眼科用組成物を基準
に約０．０５〜１０重量％の割合で製造される洗眼剤と
して使用される。洗眼剤は、好ましくは約０．１重量％
〜５重量％、より好ましくは０．５重量％〜２重量％の
割合である。
に約０．０５〜１０重量％の割合で製造される洗眼剤と
して使用される。洗眼剤は、好ましくは約０．１重量％
〜５重量％、より好ましくは０．５重量％〜２重量％の
割合である。
【００２４】本発明で製造される洗眼剤は、乾燥眼の治
療に提供されそしてゲル剤または非常に粘性のある溶液
の形態である通常の製剤と比較して液状で粘性が低いと
いう明白な利点をさらに有する。液状で非常にさらさら
した状態であるために、本発明の洗眼剤は、したがっ
て、点眼したときに視覚についての問題をまったく起こ
さない。
療に提供されそしてゲル剤または非常に粘性のある溶液
の形態である通常の製剤と比較して液状で粘性が低いと
いう明白な利点をさらに有する。液状で非常にさらさら
した状態であるために、本発明の洗眼剤は、したがっ
て、点眼したときに視覚についての問題をまったく起こ
さない。
【００２５】洗眼剤のｐＨは、有利には約５．０〜８．
０であり、好ましくは５．５〜７．０である。必要な
ら、水酸化ナトリウムで調整できる。
０であり、好ましくは５．５〜７．０である。必要な
ら、水酸化ナトリウムで調整できる。
【００２６】本発明で製造される洗眼剤は、さらに、抗
微生物防腐剤および／または等張剤のような洗眼剤用の
佐剤を含有させることができる。
微生物防腐剤および／または等張剤のような洗眼剤用の
佐剤を含有させることができる。
【００２７】洗眼剤中に存在させることができ、特に列
挙できる抗微生物防腐剤の例は、塩化ベンザルコニウ
ム、チオメルサール、クロロブタノール、チメロサー
ル、メチルパラベン、プロピルパラベン、エデト酸二ナ
トリウムおよびソルビン酸である。これらの抗微生物防
腐剤は０．００１重量％〜１重量％の間で変動する量で
使用できる。
挙できる抗微生物防腐剤の例は、塩化ベンザルコニウ
ム、チオメルサール、クロロブタノール、チメロサー
ル、メチルパラベン、プロピルパラベン、エデト酸二ナ
トリウムおよびソルビン酸である。これらの抗微生物防
腐剤は０．００１重量％〜１重量％の間で変動する量で
使用できる。
【００２８】特に列挙できる洗眼剤の等張性と浸透性を
調整する適切な薬物は、マンニトール、グルコース、グ
リセリン、プロピレングリコール、および塩化ナトリウ
ムのような無機塩である。これらを使用するとき、０．
１〜１０重量％の量で使用される。
調整する適切な薬物は、マンニトール、グルコース、グ
リセリン、プロピレングリコール、および塩化ナトリウ
ムのような無機塩である。これらを使用するとき、０．
１〜１０重量％の量で使用される。
【００２９】以下に示す実施例は例証のためであり、本
発明を制限するものではない。材料および方法 実験を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｆｒａｎｃｅ飼
育場（Ｓｔ Ａｕｂｉｎ ｌｅｓ Ｅｌｂｅｕｆ−７６
４１０ ＣＬＥＯＮ）から入手し、実験開始前に少なく
とも５日間動物小屋中（温度：１９±２℃；相対湿度：
５５±１０％；照明パターン：１２時間人工照明〜１２
時間夜）で順応させた体重２．４ｋｇ〜３．８ｋｇの雄
性ニュージランド白色ウサギについて行う。製品および材料 フルオレセインおよびブピバカイン塩酸塩はＳＩＧＭＡ
社（Ｓｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ−Ｆａｌｌａｖｉｅｒ）製品
である。ブピバカイン塩酸塩を、カルシウムおよびマグ
ネシウムを含有しないＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸塩緩衝
液（ＳＥＲＯＭＥＤ）中に溶解させた。
発明を制限するものではない。材料および方法 実験を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｆｒａｎｃｅ飼
育場（Ｓｔ Ａｕｂｉｎ ｌｅｓ Ｅｌｂｅｕｆ−７６
４１０ ＣＬＥＯＮ）から入手し、実験開始前に少なく
とも５日間動物小屋中（温度：１９±２℃；相対湿度：
５５±１０％；照明パターン：１２時間人工照明〜１２
時間夜）で順応させた体重２．４ｋｇ〜３．８ｋｇの雄
性ニュージランド白色ウサギについて行う。製品および材料 フルオレセインおよびブピバカイン塩酸塩はＳＩＧＭＡ
社（Ｓｔ Ｑｕｅｎｔｉｎ−Ｆａｌｌａｖｉｅｒ）製品
である。ブピバカイン塩酸塩を、カルシウムおよびマグ
ネシウムを含有しないＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸塩緩衝
液（ＳＥＲＯＭＥＤ）中に溶解させた。
【００３０】麻酔薬（ＲＯＭＰＵＭ（登録商標）：キシ
ラジンおよびＩＭＡＬＧＥＮＥ（登録商標）１０００：
ケタミン）は、ＣＯＶＥＬＹ（Ｇｅｎａｙ）から入手す
る。
ラジンおよびＩＭＡＬＧＥＮＥ（登録商標）１０００：
ケタミン）は、ＣＯＶＥＬＹ（Ｇｅｎａｙ）から入手す
る。
【００３１】１μｌ ＤＲＵＭＭＯＮＤ “Ｍｉｃｒｏ
ｃａｐｓ”微小毛管をＰＯＬＹＬＡＢＯ（Ｓｔｒａｓｂ
ｏｕｒｇ）により供給される。
ｃａｐｓ”微小毛管をＰＯＬＹＬＡＢＯ（Ｓｔｒａｓｂ
ｏｕｒｇ）により供給される。
【００３２】測定装置は、ＫＯＮＴＲＯＮ ＳＦＭ 分
光蛍光計である。使用するセルは４ｍｌ容量の５−面
（５−ｓｉｄｅｄ）石英セル（ＰＯＬＹＬＡＢＯ）であ
る。 （実施例１）本発明の洗眼剤の調製およびその有効性の測定 ２重量％のピロカルピン塩酸塩を含有する対照のすぐ使
用できる洗眼剤を調製する。その容量オスモル濃度（ｏ
ｓｍｏｌａｒｉｔｙ）を、０．４４ｇの塩化ナトリウム
を用いて−０．５３℃に調整する。ｐＨは４である。
光蛍光計である。使用するセルは４ｍｌ容量の５−面
（５−ｓｉｄｅｄ）石英セル（ＰＯＬＹＬＡＢＯ）であ
る。 （実施例１）本発明の洗眼剤の調製およびその有効性の測定 ２重量％のピロカルピン塩酸塩を含有する対照のすぐ使
用できる洗眼剤を調製する。その容量オスモル濃度（ｏ
ｓｍｏｌａｒｉｔｙ）を、０．４４ｇの塩化ナトリウム
を用いて−０．５３℃に調整する。ｐＨは４である。
【００３３】本発明の製剤は生理食塩水中にＦＡＤ二ナ
トリウム（Ｓｉｇｍａ社製）を１重量％含有する。その
容量オスモル濃度とｐＨはそれぞれ−０．６１℃と５．
８である。
トリウム（Ｓｉｇｍａ社製）を１重量％含有する。その
容量オスモル濃度とｐＨはそれぞれ−０．６１℃と５．
８である。
【００３４】予備的局所麻酔を、ブピバカインの０．５
％溶液２５μｌの眼投与により動物の右目に導入する。
５分後、試験条件下一滴（２５μｌ）の溶液を麻酔した
眼の低部結膜嚢に点眼する。次いで、手で一度まぶたを
閉じさせる。
％溶液２５μｌの眼投与により動物の右目に導入する。
５分後、試験条件下一滴（２５μｌ）の溶液を麻酔した
眼の低部結膜嚢に点眼する。次いで、手で一度まぶたを
閉じさせる。
【００３５】同じ条件で２５μｌの生理食塩水を与えた
一群の動物を各試験溶液の場合の対照として含めた（ピ
ロカルピンを含有する洗眼剤の場合、対照群は対応する
賦形剤で処置した）。涙量の測定 ヒトにおけるＭｉｓｉｍａ等およびＧｏｂｂｅｌｓ等に
より使用された方法（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍ
ｏｌ．１９９６；５（３）：２６４−２７６およびＧｒ
ａｆｅのＡｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｍ
ｏｌ．１９９１；２２９：１４７−１４９）に類似する
方法であるフルオレセイン溶液希釈技法を使用して測定
する。この方法の大体の原理は以下の通りである。すな
わち、既知の濃度のフルオレセイン溶液を可能な限り低
い量で点眼して反射的な流涙を避けるようにし、次い
で、直ちに繰り返し瞬きをすることにより涙の薄膜中に
均一に分配する。その後、直ちに涙の試料を採取し、こ
の試料の蛍光を蛍光計により決定する。涙量を式：
一群の動物を各試験溶液の場合の対照として含めた（ピ
ロカルピンを含有する洗眼剤の場合、対照群は対応する
賦形剤で処置した）。涙量の測定 ヒトにおけるＭｉｓｉｍａ等およびＧｏｂｂｅｌｓ等に
より使用された方法（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍ
ｏｌ．１９９６；５（３）：２６４−２７６およびＧｒ
ａｆｅのＡｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｍ
ｏｌ．１９９１；２２９：１４７−１４９）に類似する
方法であるフルオレセイン溶液希釈技法を使用して測定
する。この方法の大体の原理は以下の通りである。すな
わち、既知の濃度のフルオレセイン溶液を可能な限り低
い量で点眼して反射的な流涙を避けるようにし、次い
で、直ちに繰り返し瞬きをすることにより涙の薄膜中に
均一に分配する。その後、直ちに涙の試料を採取し、こ
の試料の蛍光を蛍光計により決定する。涙量を式：
【００３６】
【式１】
【００３７】にしたがって計算する。式中、Ｖは涙量で
あり、Ｖｓは採取した涙試料の量であり、Ｑｉは点眼し
たフルオレセインの量であり、Ｑｓは採取した涙試料中
のフルオレセインの量であり、そしてＶｉは点眼したフ
ルオレセイン溶液の量である。
あり、Ｖｓは採取した涙試料の量であり、Ｑｉは点眼し
たフルオレセインの量であり、Ｑｓは採取した涙試料中
のフルオレセインの量であり、そしてＶｉは点眼したフ
ルオレセイン溶液の量である。
【００３８】試験条件下溶液を点眼して１０分後、ケタ
ミン（３５ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋ
ｇ）の混合物を筋肉内投与して動物に麻酔をかけ、涙採
取を容易にし、涙量の測定をより容易にする。
ミン（３５ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋ
ｇ）の混合物を筋肉内投与して動物に麻酔をかけ、涙採
取を容易にし、涙量の測定をより容易にする。
【００３９】概ね麻酔が導入された１０分後、フルオレ
セインの１％水溶液の１μｌを微小毛管を使用して外眼
角中に点眼する。眼球に圧力をかけないようにしなが
ら、手で二度まぶたを閉じさせる。フルオレセインを点
眼して５秒後、１μｌの涙試料を、微小毛管とまぶたの
下もしくは眼球の表面との接触を避けながら、メニスカ
スの低部から毛管作用により採取する。
セインの１％水溶液の１μｌを微小毛管を使用して外眼
角中に点眼する。眼球に圧力をかけないようにしなが
ら、手で二度まぶたを閉じさせる。フルオレセインを点
眼して５秒後、１μｌの涙試料を、微小毛管とまぶたの
下もしくは眼球の表面との接触を避けながら、メニスカ
スの低部から毛管作用により採取する。
【００４０】採取した涙試料を４ｍｌの等張したリン酸
塩緩衝液、ｐＨ７．４（ＮａＨ2ＰＯ4：３２ｍＭ；Ｎａ
2ＨＰＯ4：１０４ｍＭ）中に希釈する。
塩緩衝液、ｐＨ７．４（ＮａＨ2ＰＯ4：３２ｍＭ；Ｎａ
2ＨＰＯ4：１０４ｍＭ）中に希釈する。
【００４１】これらの試料の蛍光を、周囲温度で分光蛍
光計中で測定（励起波長：４９６ｎｍ；発光波長：５０
６ｎｍ）し、４ｍｌのリン酸塩緩衝液中に１．６μｇの
フルオレセインを含有する（ピロカルピンの効果を検討
するときは２．８μｇ）基準溶液（１００％フルオレセ
イン）の蛍光と比較する。リン酸塩緩衝液単独を使用し
て０を設定した。
光計中で測定（励起波長：４９６ｎｍ；発光波長：５０
６ｎｍ）し、４ｍｌのリン酸塩緩衝液中に１．６μｇの
フルオレセインを含有する（ピロカルピンの効果を検討
するときは２．８μｇ）基準溶液（１００％フルオレセ
イン）の蛍光と比較する。リン酸塩緩衝液単独を使用し
て０を設定した。
【００４２】採取した涙試料中に含まれるフルオレセイ
ンの量（Ｑｓ）を、下式にしたがって試料の相対百分率
蛍光（ｘ）から計算する。
ンの量（Ｑｓ）を、下式にしたがって試料の相対百分率
蛍光（ｘ）から計算する。
【００４３】
【式２】
【００４４】前の式を使用してμｌで表される涙量を計
算し、ここで、Ｖｉ＝１μｌ，Ｑｉ＝１０μｌ，Ｖｓ＝
１μｌである。
算し、ここで、Ｖｉ＝１μｌ，Ｑｉ＝１０μｌ，Ｖｓ＝
１μｌである。
【００４５】涙量を、平均±標準偏差の形態で表す。下
記の表Ｉに結果を示す。
記の表Ｉに結果を示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】２％ピロカルピン塩酸塩を含有する洗眼剤
を２５μｌ点眼して２０分後、ウサギの涙量は、対応す
る賦形剤で処理した対照群と比較して約２倍に顕著に増
加する。
を２５μｌ点眼して２０分後、ウサギの涙量は、対応す
る賦形剤で処理した対照群と比較して約２倍に顕著に増
加する。
【００４８】同じ実験条件下、ＦＡＤも眼に投与後涙量
の顕著な増加をもたらすことが注目される（１１６
％）。この検討で観察される効果はこの分子の分泌刺激
効果を確認する。 （実施例２）点眼した用量に依存する涙分泌と経時にわたる涙分泌と
におけるＦＡＤの効果の分析 試験条件下種々の溶液の一回投与２０分後に涙量を測定
して用量−効果検討を行う。
の顕著な増加をもたらすことが注目される（１１６
％）。この検討で観察される効果はこの分子の分泌刺激
効果を確認する。 （実施例２）点眼した用量に依存する涙分泌と経時にわたる涙分泌と
におけるＦＡＤの効果の分析 試験条件下種々の溶液の一回投与２０分後に涙量を測定
して用量−効果検討を行う。
【００４９】下記の表ＩＩに結果を示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】ＦＡＤは涙量において顕著な用量−依存増
加性をもたらす。高濃度（１％）では、ＦＡＤの分泌刺
激効果はピロカルピンの分泌刺激効果に匹敵する。
加性をもたらす。高濃度（１％）では、ＦＡＤの分泌刺
激効果はピロカルピンの分泌刺激効果に匹敵する。
【００５２】速度論の検討について、試験条件下０．１
％のＦＡＤを含有する溶液の一滴（２５μｌ）を点眼
し、種々の時間経過して涙量を測定する。
％のＦＡＤを含有する溶液の一滴（２５μｌ）を点眼
し、種々の時間経過して涙量を測定する。
【００５３】下記の表ＩＩＩに結果を示す。表ＩＶに比
較のために２％ピロカルピンに基づく洗眼剤で得られた
結果を示す。
較のために２％ピロカルピンに基づく洗眼剤で得られた
結果を示す。
【００５４】
【表３】
【００５５】
【表４】
【００５６】０．１％溶液の一回点眼約１０分後に、Ｆ
ＡＤの最大活性を示すことが注目される。
ＡＤの最大活性を示すことが注目される。
【００５７】この製剤の作用の持続は（当該製剤は作用
部位の持続性を増加させることができる増粘性またはゲ
ル化添加剤を含まない水溶液で投与される）約４０分で
あり、これはピロカルピンを主剤とする基準洗眼剤の持
続と同様である。 （実施例３）タヒフィラキシー現象の検討 試験条件下１％ＦＡＤを含有する溶液を使用する。
部位の持続性を増加させることができる増粘性またはゲ
ル化添加剤を含まない水溶液で投与される）約４０分で
あり、これはピロカルピンを主剤とする基準洗眼剤の持
続と同様である。 （実施例３）タヒフィラキシー現象の検討 試験条件下１％ＦＡＤを含有する溶液を使用する。
【００５８】第一日目（Ｄ１）、実施例１に記載したプ
ロトコルにしたがい、一滴点眼２０分後に涙量を決定す
る。
ロトコルにしたがい、一滴点眼２０分後に涙量を決定す
る。
【００５９】次いで、前述の局所麻酔しないで日に２回
の点眼の割合で、Ｄ２からＤ７まで処置をし、週間では
日に２回の処置を８時間の間隔をおいて行い、週末では
５時間の間隔をおいて行う。
の点眼の割合で、Ｄ２からＤ７まで処置をし、週間では
日に２回の処置を８時間の間隔をおいて行い、週末では
５時間の間隔をおいて行う。
【００６０】第八日目（Ｄ８）、涙量をＤ１と同じ条件
で前述したプロトコルにしたがい測定する。
で前述したプロトコルにしたがい測定する。
【００６１】表Ｖに、対照洗眼剤および本発明の洗眼剤
で得られた結果を示す。
で得られた結果を示す。
【００６２】
【表５】
【００６３】日に２回の割合で６日間ＦＡＤを投与した
後、タヒフィラキシー現象は観察されない。 （実施例４）１０％ＦＡＤのウサギの涙量における効果
の検討では、本発明の洗眼剤の一滴点眼２０分後、３．
９１μｌの増加が得られ、生理食塩水溶液と比較して１
４７％の増加であることが示される。
後、タヒフィラキシー現象は観察されない。 （実施例４）１０％ＦＡＤのウサギの涙量における効果
の検討では、本発明の洗眼剤の一滴点眼２０分後、３．
９１μｌの増加が得られ、生理食塩水溶液と比較して１
４７％の増加であることが示される。
Claims (6)
- 【請求項１】 乾燥眼の治療を目的とする局所眼科用組
成物を製造するための、フラビンアデニンジヌクレオチ
ド（ＦＡＤ）、または薬学的に許容できる塩基もしくは
酸とのＦＡＤの塩類の一つの使用。 - 【請求項２】 涙分泌を刺激することを目的とする局所
眼科用組成物を製造するための、フラビンアデニンジヌ
クレオチド（ＦＡＤ）、または薬学的に許容できる塩基
もしくは酸とのＦＡＤの塩類の一つの使用。 - 【請求項３】 ＦＡＤをその二ナトリウム塩の形態で使
用することを特徴とする請求の範囲第１項または第２項
に記載の使用。 - 【請求項４】 局所眼科用組成物が洗眼剤の形態である
ことを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
に記載の使用。 - 【請求項５】 ＦＡＤが眼科用組成物中に当該眼科用組
成物を基準に約０．０５重量％〜１０重量％の割合で存
在することを特徴とする請求の範囲第４項に記載の使
用。 - 【請求項６】 ＦＡＤが前記眼科用組成物を基準に約
０．１重量％〜５重量％の割合で存在することを特徴と
する請求の範囲第５項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9716639A FR2773076B1 (fr) | 1997-12-29 | 1997-12-29 | Utilisation de la flavine-adenine-dinucleotide pour la preparation de compositions ophtalmiques utiles pour le traitement de l'oeil sec |
| FR9716639 | 1997-12-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11263729A true JPH11263729A (ja) | 1999-09-28 |
Family
ID=9515245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10368580A Pending JPH11263729A (ja) | 1997-12-29 | 1998-12-25 | 乾燥眼の治療に使用することができる眼科用組成物を製造するためのフラビンアデニンジヌクレオチドの使用 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0930071A1 (ja) |
| JP (1) | JPH11263729A (ja) |
| CA (1) | CA2255202A1 (ja) |
| FR (1) | FR2773076B1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013047568A1 (ja) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | 参天製薬株式会社 | ヒアルロン酸およびフラビンアデニンジヌクレオチドを組み合わせたことを特徴とする角膜上皮細胞死の抑制剤 |
| JP2013082696A (ja) * | 2011-09-27 | 2013-05-09 | Santen Pharmaceut Co Ltd | フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩を有効成分として含有する角膜上皮細胞死の抑制剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63188627A (ja) * | 1987-01-31 | 1988-08-04 | Rooto Seiyaku Kk | 抗アレルギ−・抗炎症剤 |
| FR2715303A1 (fr) * | 1991-04-02 | 1995-07-28 | Berque Jean | Utilisation du FAD et/ou du NAD comme médicaments. |
| JP3689123B2 (ja) * | 1993-10-22 | 2005-08-31 | ライオン株式会社 | ビタミンａ類可溶化水性点眼剤 |
| JP3734521B2 (ja) * | 1993-12-21 | 2006-01-11 | 千寿製薬株式会社 | 点眼製剤 |
-
1997
- 1997-12-29 FR FR9716639A patent/FR2773076B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-21 CA CA002255202A patent/CA2255202A1/fr not_active Abandoned
- 1998-12-21 EP EP98403241A patent/EP0930071A1/fr not_active Withdrawn
- 1998-12-25 JP JP10368580A patent/JPH11263729A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013047568A1 (ja) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | 参天製薬株式会社 | ヒアルロン酸およびフラビンアデニンジヌクレオチドを組み合わせたことを特徴とする角膜上皮細胞死の抑制剤 |
| JP2013082696A (ja) * | 2011-09-27 | 2013-05-09 | Santen Pharmaceut Co Ltd | フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩を有効成分として含有する角膜上皮細胞死の抑制剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2773076A1 (fr) | 1999-07-02 |
| CA2255202A1 (fr) | 1999-06-29 |
| EP0930071A1 (fr) | 1999-07-21 |
| FR2773076B1 (fr) | 2000-05-19 |
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