EA027736B1 - Глазной раствор, содержащий диквафозол, способ его получения и способ ингибирования образования нерастворимого осадка - Google Patents

Глазной раствор, содержащий диквафозол, способ его получения и способ ингибирования образования нерастворимого осадка Download PDF

Info

Publication number
EA027736B1
EA027736B1 EA201390985A EA201390985A EA027736B1 EA 027736 B1 EA027736 B1 EA 027736B1 EA 201390985 A EA201390985 A EA 201390985A EA 201390985 A EA201390985 A EA 201390985A EA 027736 B1 EA027736 B1 EA 027736B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
ophthalmic solution
salt
chelating agent
sodium
Prior art date
Application number
EA201390985A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390985A1 (ru
Inventor
Акико Сакатани
Тацуо Икеи
Кодзи Инагаки
Масаки Сонода
Йоко ФУКУИ
Мицуаки Кувано
Original Assignee
Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201390985A1 publication Critical patent/EA201390985A1/ru
Publication of EA027736B1 publication Critical patent/EA027736B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к глазному раствору, содержащему диквафозол или его соль в концентрации от 0,1 до 10% (мас./об.), хелатирующее средство, которое представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, метафосфорной кислоты, полифосфорной кислоты и их солей. Изобретение также относится к способу получения вышеуказанного водного раствора содержащего диквафозол. Настояшее изобретение кроме того относится к способу ингибирования образования нерастворимых осадков в водном глазном растворе, содержащем диквафозол или его соль в концентрации от 0,1 до 10% (мас./об.), путем добавления хелатирующего средства, где хелатирующее средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, метафосфорной кислоты, полифосфорной кислоты и их солей в водный глазной раствор.

Description

Изобретение относится к водному глазному раствору, содержащему диквафозол или его соль в концентрации от 0,1 до 10% (мас./об.) (далее в настоящем описании также называемому как глазной раствор диквафозола), и дополнительно содержащему хелатирующее средство для ингибирования образования нерастворимых осадков, и относится к способу получения настоящего глазного раствора. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования образования нерастворимых осадков в водном глазном растворе, содержащем диквафозол или его соль, путем добавления хелатирующего средства в водный глазной раствор.
Предшествующий уровень техники
Диквафозол является агонистом пуринергических рецепторов, также называемый Р1,Р4-ди(уридин5')тетрафосфатом, или ИР4и, который, как известно, обладает эффектом стимуляции слезной секреции, как описано в Японской патентной заявке Νο. 3652707 (патентный документ 1). В Согпеа, 23(8), 784-792 (2004) (непатентный документ 1) описано, что закапывание глазного раствора, содержащего тетранатриевую соль диквафозола, нормализует нарушение роговичного эпителия у пациентов с сухостью в глазах. Таким образом, предполагают, что глазной раствор диквафозола может являться новым лекарственным средством для лечения сухости глаз.
В отношении глазного раствора необходимо, чтобы раствор обладал стабильными физикохимическими свойствами в течение изготовления и распространения, а также во время хранения у пациента. В частности, глазной раствор относится к раствору, в котором осадки образуются в течение распространения или в течение хранения пациентом, причем осадки не могут быть удалены впоследствии, и, таким образом, данный глазной раствор является нежелательным для применения в качестве глазного раствора.
Несмотря на то, что осадки, образуемые в глазном растворе в течение изготовления, могут быть удалены в процессе стерилизации фильтрованием глазного раствора, при этом во время фильтрации фильтр закупоривается, тем самым, снижается эффективность стерилизации фильтрованием, что приводит к проблеме повышения производственных затрат.
В отношении способа ингибирования образования осадков в глазном растворе, в выложенной японской патентной заявке Νο. 2007-182438 (патентный документ 2) описан способ, согласно которому в глазной раствор добавляют, например, глицерин. Как описано в данном описании, свойства и/или структура осадков варьирует в зависимости от типа активного ингредиента и/или типа добавки, и, таким образом, способ ингибирования образования осадков варьирует в зависимости от глазного раствора.
Список цитированной литературы
Патентный документ.
Патентный документ 1: Японский патент Νο. 3652707
Патентный документ 2: Выложенная Японская патентная заявка Νο. 2007-182438
Непатентный документ.
Непатентный документ 1: ί.’οηκ;·ι. 23(8), 784-792 (2004)
Сущность изобретения
Технические проблемы.
Таким образом, интерес заключается в поиске глазного раствора диквафозола, обладающего стабильными физико-химическими свойствами, и способа его получения.
Решение проблемы.
Авторы настоящего изобретения провели детальные исследования, чтобы, таким образом, обнаружить, что в глазном растворе диквафозола в течение хранения раствора со временем образуются нерастворимые осадки, и, что добавление хелатирующего средства может ингибировать образование нерастворимых осадков. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что добавление эдетата, который является хелатирующим средством для глазного раствора диквафозола, может улучшить консервирующую эффективность раствора.
В частности, настоящее изобретение относится к водному глазному раствору, содержащему диквафозол или его соль в концентрации от 0,1 до 10% (мас./об.), хелатирующее средство, добавляемое к глазному раствору для ингибирования образования нерастворимых осадков (далее в настоящем описании называемый как настоящий глазной раствор).
Хелатирующее средство в настоящем глазном растворе представляет собой предпочтительно, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, метафосфорной кислоты, пирофосфорной кислоты, полифосфорной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, фитиновой кислоты и их солей; более предпочтительно, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, метафосфорной кислоты, полифосфорной кислоты и их солей; и особенно предпочтительно соли этилендиаминтетрауксусной кислоты.
В настоящем глазном растворе хелатирующее средство предпочтительно содержится в концентрации от 0,001 до 0,1% (мас./об.) в глазном растворе.
В настоящем глазном растворе диквафозол или его соль содержится в концентрации предпочти- 1 027736 тельно от 1 до 5% (мас./об.), и особенно предпочтительно 3% (мас./об.) в глазном растворе.
Предпочтительно, хелатирующее средство представляет собой соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, хелатирующее средство содержится в концентрации от 0,001 до 0,1% (мас./об.) в глазном растворе, и диквафозол или его соль содержится в концентрации 3% (мас./об.) в глазном растворе.
Предпочтительно, настоящий глазной раствор дополнительно содержит консервант.
Настоящее изобретение также относится к способу получения водного глазного раствора, содержащего диквафозол или его соль в концентрации от 0,1 до 10% (мас./об.), включающему стадию смешивания диквафозола или его соли и хелатирующего средства, с получением водного раствора, где образование нерастворимых осадков ингибировано (далее в настоящем описании называемый как настоящий способ получения).
Предпочтительно, настоящий способ получения дополнительно включает стадию фильтрации полученного водного раствора с использованием фильтра для стерилизации фильтрованием, имеющего размер пор от 0,1 до 0,5 мкм.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования образования нерастворимых осадков в водном глазном растворе, содержащем диквафозол или его соль в концентрации от 0,1 до 10% (мас./об.), путем добавления хелатирующего средства в водный глазной раствор.
Преимущества настоящего изобретения
Как ясно из результатов теста на стабильность при хранении и теста на эффективность фильтрации, описанных далее в настоящем описании, было обнаружено, что в течение хранения в глазном растворе диквафозола, содержащем хелатирующее средство, образование нерастворимых осадков, которые обнаруживают в глазном растворе диквафозола, вместе со снижением эффективности фильтрации при изготовлении, было ингибировано (в течение стерилизации фильтрованием). Кроме того, как доказано результатами теста на консервирующую эффективность, описанного далее в настоящем описании, для глазного раствора диквафозола, содержащего хелатирующее средство, было подтверждено увеличение консервирующей эффективности. Таким образом, глазной раствор диквафозола по настоящему изобретению обладает физико-химическими свойствами, которые являются стабильными в течение изготовления и распространения, а также в течение хранения пациентом. В частности, глазной раствор диквафозола по настоящему изобретению можно эффективно подвергать стерилизации фильтрованием в течение изготовления, и, кроме того, он обладает превосходной консервирующей эффективностью.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлен график, показывающий результаты выполнения теста на эффективность фильтрации, проведенного для каждого глазного раствора диквафозола, содержащего эдетат и не содержащего эдетата, где на вертикальной оси показано количество отфильтрованного (г), и на горизонтальной оси показано время (минуты).
На фиг. 2 представлен график, показывающий результаты выполнения теста на эффективность фильтрации, проведенного для каждого глазного раствора диквафозола, не содержащего хелатирующего средства или содержащего эдетат, лимонную кислоту, метафосфат или полифосфат, где на вертикальной оси показано количество отфильтрованного на площадь эффективной фильтрации (г/см2), и на горизонтальной оси показано время (минуты).
Описание вариантов осуществления
Диквафозол представляет собой соединение, представленное следующей структурной формулой:
Соль диквафозола особенно не ограничена, при условии, что она представляет собой фармацевтически приемлемую соль и может, например, являться: солью металла с литием, натрием, калием, кальцием, магнием, цинком или подобными; солью с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; солью с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глю- 2 027736 коновая кислота, глюкогептовая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, изэтионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, сложный эфир лаурилсульфата, метилсульфат, нафталинсульфокислота или сульфосалициловая кислота; четвертичной аммониевой солью с метилбромидом, метилйодидом или подобное; солью с ионом галогена, таким как ион брома, ион хлора или ион йода; солью с аммиаком; или солью с органическим амином, таким как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол, 2,2-иминобис(этанол), 1дезокси-1-(метиламино)-2-Э-сорбит, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин или Ν,Νбис(фенилметил)-1,2-этандиамин. В отношении настоящего изобретения, диквафозол или его соль также включает гидрат и органический сольват диквафозола (свободная форма) или его соль.
В случае, где диквафозол или его соль имеют кристаллический полиморф или группу кристаллических полиморфов (систему кристаллических полиморфов), данный кристаллический полиморф и группа кристаллических полиморфов (система кристаллических полиморфов) также включены в объем настоящего изобретения. Группа кристаллических полиморфов (система кристаллических полиморфов) в настоящем описании означает отдельные кристаллические формы в соответствующих состояниях, где кристаллическая форма изменяется в зависимости от условий и состояния при изготовлении, кристаллизации, хранении и т.п. кристаллов, а также в зависимости от хода изменений в целом.
Диквафозол или его соль по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой натриевую соль диквафозола и, особенно предпочтительно, тетранатриевую соль диквафозола (далее в настоящем описании обозначаемая как натрий диквафозол), представленный следующей структурной формулой:
Диквафозол или его соль могут быть получены в соответствии со способом, например, описанным в публикации японской патентной заявки Νο. 2001-510484.
Наряду с тем, что настоящий глазной раствор также может содержать активный ингредиент, отличный от диквафозола или его соли, настоящий глазной раствор предпочтительно содержит диквафозол или его соль в качестве единственного активного ингредиента.
Концентрация диквафозола или его соли в настоящем глазном растворе составляет от 0,1 до 10% (мас./об.), предпочтительно от 1 до 5% (мас./об.) и особенно предпочтительно 3% (мас./об.).
В данном способе для получения используют диквафозол или его соль в таком количестве, чтобы конечная концентрация диквафозола или его соли в водном глазном растворе, полученном таким способом, составляла от 0,1 до 10% (мас./об.), предпочтительно в таком количестве, чтобы его конечная концентрация составляла от 1 до 5% (мас./об.), и особенно предпочтительно в таком количестве, чтобы его конечная концентрация составляла 3% (мас./об.).
В отношении настоящего изобретения, под водным глазным раствором понимают глазной раствор, где в качестве носителя используют воду.
В отношении настоящего изобретения, хелатирующее средство особенно не ограничено, так как представляет собой соединение, которое участвует в образовании хелатных комплексов с ионами металлов и может представлять собой, например: этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соль, такую как этилендиаминтетрауксусная кислота, мононатрий эдетат, динатрий эдетат, тринатрий эдетат, тетранатрий эдетат, дикалий эдетат, трикалий эдетат или тетракалий эдетат; лимонную кислоту или ее соль, такую как лимонная кислота, мононатрий цитрат, динатрий цитрат, тринатрий цитрат, монокалий цитрат, дикалий цитрат или трикалий цитрат; метафосфорную кислоту или ее соль, такую как метафосфорная кислота, метафосфат натрия или метафосфат калия; пирофосфорную кислоту или ее соль, такую как пирофосфорная кислота, тетрапирофосфат натрия или тетрапирофосфат калия; полифосфорную кислоту или ее соль, такую как полифосфорная кислота, полифосфат натрия или полифосфат калия; яблочную кислоту или ее соль, такую как мононатрий малат, динатрий малат, монокалий малат или дикалий малат; винную кислоту или ее соль, такую как тартрат натрия, тартрат калия или тартрат натрия-калия; или фитиновую кислоту или ее соль, такую как фитат натрия или фитат калия. В отношении настоящего изо- 3 027736 бретения этилендиаминтетрауксусная кислота, лимонная кислота, метафосфорная кислота, пирофосфорная кислота, полифосфорная кислота, яблочная кислота, винная кислота, фитиновая кислота и их соли также включают гидраты и органические сольваты соответствующих свободных форм или их соли.
В отношении настоящего изобретения, предпочтительные хелатирующие средства представляют собой этилендиаминтетрауксусную кислоту, соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (эдетат), лимонную кислоту, соль лимонной кислоты (цитрат), метафосфорную кислоту, соль метафосфорной кислоты (метафосфат), полифосфорную кислоту и соль полифосфорной кислоты (полифосфат), и особенно предпочтительно хелатирующие средства представляют собой натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (включая гидраты, такие как гидрат динатрия эдетата), лимонную кислоту (включая гидраты, такие как моногидрат лимонной кислоты), натриевую соль метафосфорной кислоты (метафосфат натрия) и натриевую соль полифосфорной кислоты (полифосфат натрия).
В отношении настоящего изобретения, наиболее предпочтительным эдетатом является гидрат динатрия эдетата (далее в настоящем описании также обозначаемый как гидрат эдетата натрия).
Концентрация хелатирующего средства, содержащегося в настоящем глазном растворе, не является конкретно ограниченной, при условии, что она позволяет ионам металла образовывать хелатные соединения. В случае, где хелатирующее средство представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, метафосфорную кислоту, пирофосфорную кислоту, полифосфорную кислоту, винную кислоту, фитиновую кислоту или их соли, его концентрация предпочтительно составляет от 0,0001 до 1% (мас./об.), более предпочтительно от 0,0005 до 0,5% (мас./об.) и особенно предпочтительно от 0,001 до 0,1% (мас./об.).
Количество хелатирующего средства, используемого в настоящем способе получения, не является конкретно ограниченным, при условии, что оно дает возможность ионам металла быть хелатированными. В случае, где хелатирующее средство представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, метафосфорную кислоту, пирофосфорную кислоту, полифосфорную кислоту, винную кислоту, фитиновую кислоту или их соли, количество хелатирующего средства предпочтительно составляет такое количество, при котором конечная концентрация хелатирующего средства в водном глазном растворе, полученном данным способом, составляет от 0,0001 до 1% (мас./об.), более предпочтительно, такое количество, при котором его конечная концентрация составляет от 0,0005 до 0,5% (мас./об.), и особенно предпочтительно, такое количество, при котором его конечная концентрация составляет от 0,001 до 0,1% (мас./об.).
Настоящий глазной раствор может дополнительно содержать консервант. Консервант по настоящему изобретению может представлять собой, например, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, хлоргексидин глюконат, парабен, сорбиновую кислоту, хлорбутанол, борную кислоту или хлорит, и особенно предпочтительно бензалконийхлорид.
Наиболее предпочтительным бензалконийхлоридом для добавления к настоящему глазному раствору является бензалконийхлорид, представленный общей формулой:
[СбН5СН2Ы(СНз)2К]С1, где количество атомов углерода алкильной группы К составляет 12 (далее в настоящем описании также называемый как ВАК-СУ).
В отношении настоящего способа получения, указанный выше консервант может быть дополнительно добавлен при смешивании диквафозола или его соли с хелатирующим средством.
В случае, где настоящий глазной раствор дополнительно содержит консервант, концентрация консерванта не является конкретно ограниченной, при условии, что он характеризуется заданной консервирующей эффективностью. В случае, где консервант представляет собой бензалконийхлорид, его концентрация предпочтительно составляет от 0,0001 до 0,1% (мас./об.), более предпочтительно от 0,0005 до 0,05% (мас./об.) и особенно предпочтительно от 0,001 до 0,01% (мас./об.).
В случае, когда в настоящем способе получения дополнительно используют консервант, количество консерванта для использования не является конкретно ограниченным, при условии, что он характеризуется заданной консервирующей эффективностью. В случае, где консервант представляет собой бензалконийхлорид, количество консерванта предпочтительно составляет такое количество, при котором конечная концентрация консерванта в водном глазном растворе, полученном данным способом, составляет от 0,0001 до 0,1% (мас./об.), более предпочтительно, такое количество, при котором его конечная концентрация составляет от 0,0005 до 0,05% (мас./об.), и особенно предпочтительно, такое количество, при котором его конечная концентрация составляет от 0,001 до 0,01% (мас./об.).
Для добавления к настоящему глазному раствору могут быть применены фармацевтически приемлемые добавки, как требуется, обычно используемые в данной области. Например, любое из: буферных соединений, таких как фосфат натрия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, ацетат натрия и эпсилон аминокапроновая кислота; средств для придания изотоничности, таких как хлорид натрия, хлорид калия и концентрированный глицерин; поверхностно-активных веществ, таких как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, полиоксил 40 стеарат и полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло и т.п., могут быть выбраны, как требуется, и добавлены к настоящему глазному раствору. рН настоящего глазного раствора может, по меньшей мере, попадать в офтальмологически приемлемый диапазон, и обычно
- 4 027736 предпочтительно попадает в диапазон от 4 до 8.
В отношении данного способа получения, указанную выше добавку можно дополнительно добавлять при смешивании диквафозола и хелатирующего средства.
Настоящий глазной раствор может быть подвергнут способу стерилизации фильтрованием или любому другому способу стерилизации, и стерилизованные таким образом настоящие глазные растворы также включены в объем настоящего изобретения.
В отношении настоящего способа получения, водный раствор, полученный при смешивании диквафозола или его соли с хелатирующим средством может быть дополнительно стерилизован. Наряду с тем, что способ стерилизации не является конкретно ограниченным, при условии, что способом можно стерилизовать полученный водный раствор, причем способ предпочтительно представляет собой стерилизацию фильтрованием.
В отношении настоящего изобретения, стерилизация фильтрованием не является конкретно ограниченной, при условии, что при этом можно стерилизовать водный раствор с помощью фильтрования. Предпочтительно раствор фильтруют с использованием фильтра для стерилизации фильтрованием, имеющего размер пор от 0,1 до 0,5 мкм.
В отношении настоящего изобретения, нерастворимый осадок означает инородное тело, которое образуется в течение изготовления, распространения и/или хранения настоящего глазного раствора и не растворяется повторно. Образование нерастворимого осадка в отношении настоящего изобретения означает оба или одно из:
(a) образования в глазном растворе видимого инородного тела; и (b) снижения процесса фильтрации в течение стерилизации фильтрованием еще до образования видимого инородного тела в глазном растворе.
В отношении настоящего изобретения, ингибирование образования нерастворимых осадков означает оба или одно из:
(a) снижения частоты образования и/или количества видимых инородных тел в глазном растворе, которые обнаруживаются сразу после изготовления или в течение хранения глазного раствора (включая случаи, когда видимые инородные тела не обнаруживаются вообще); и (b) ингибирования процесса снижения фильтрации в течение стерилизации фильтрованием (включая случай, когда снижение процесса фильтрации не происходит вообще), по сравнению со случаем, когда хелатирующее средство не добавляют.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования образования нерастворимых осадков из водного глазного раствора, содержащего диквафозол или его соль, путем добавления хелатирующего средства в водный глазной раствор. Определение для каждого из терминов, относящихся к способу ингибирования образования нерастворимых осадков по настоящему изобретению, представлены, как описано выше, и предпочтительные варианты осуществления аналогичны таким, как описано выше.
Далее представлены результаты теста на стабильность при хранении, эффективность фильтрации и теста на консервирующую эффективность, а также примеры состава лекарственных средств. Данные примеры представлены для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры
Тест на стабильность при хранении.
Визуально подтверждали наличие или отсутствие изменений в глазном растворе диквафозола в течение его хранения, и проверяли влияние эдетата, который представляет собой хелатирующее средство, на изменение внешнего вида раствора.
Получение образца.
Состав, не содержащий эдетата.
г натрий диквафозола, 0,2 г гидрофосфата натрия, 0,41 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия и 0,0075 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составлял 100 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,5, и коэффициента осмотического давления до 1,0.
Состав, содержащий 0,001 или 0,1% (мас./об.) эдетата.
г натрий диквафозола, 0,2 г гидрофосфата натрия, 0,41 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия, 0,001 г или 0,1 г гидрата эдетата натрия и 0,002 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составлял 100 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,5, и коэффициента осмотического давления до 1,0.
Способ тестирования.
Каждый из описанного выше состава, не содержащего эдетата, и состава, содержащего 0,001 или 0,1% (мас./об.) эдетата, хранили в стеклянном контейнере при 2 5°С в течение трех месяцев и затем визуально определяли наличие или отсутствие изменений.
Результаты тестов.
Результаты тестов представлены в табл. 1.
- 5 027736
Таблица 1
Состав Изменение внешнего вида
Не содержащий эдетата образование нерастворимых осадков (белые частицы)
Содержащий 0,001% (масс./об.) эдетата без изменений
Содержащий 0,1% (масс./об.) эдетата без изменений
Как ясно из табл. 1, подтверждено, что видимые нерастворимые осадки при хранении образовывались в составе без эдетата. Напротив, в составах, содержащих эдетат, показано ингибирование образования данных нерастворимых осадков.
Обсуждение.
Отмечено, что в глазном растворе диквафозола, содержащем хелатирующее средство, не образовывались нерастворимые осадки в течение распространения и в течение хранения пациентом, или снижалась частота образования и количество нерастворимых осадков в данных случаях.
Тест на эффективность фильтрации.
Подтверждали изменение процесса фильтрации с течением времени во время стерилизации фильтрованием глазного раствора диквафозола, и определяли влияние на процесс эдетата, который представлял собой хелатирующее средство.
Получение образца.
Состав, не содержащий эдетата.
г натрий диквафозола, 2 г гидрофосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия и 0,075 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составил 1000 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,5, и коэффициента осмотического давления до 1,0.
Состав, содержащий 0,001% (мас./об.) эдетата.
г натрий диквафозола, 2 г гидрофосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия, 0,01 г гидрата эдетата натрия и 0,075 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составлял 1000 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,5, и коэффициента осмотического давления до 1,0.
Способ тестирования.
Каждый препарат фильтровали с использованием в качестве фильтров для фильтрации двухступенчатые гидрофильные мембранные фильтры РУБТ (произведенные Νίποπ Ра11 Ыб., дисковый фильтр Пиогобупе II диаметром 47 мм, размером пор 0,2 мкм (модель РТКОРЬ)) при фильтрационном давлении 200 кПа и комнатной температуре. Измеряли время фильтрации и объем фильтрации в данный момент времени, и соотношение между ними наносили на график.
Результаты теста.
На фиг. 1 представлен график, на котором показаны результаты проведения фильтрации, проводимой для каждого глазного раствора диквафозола, содержащего эдетат, и не содержащего эдетат, где на вертикальной оси показано количество отфильтрованного (г), и на горизонтальной оси показано время (минуты). Как ясно из фиг. 1, в отношении состава, не содержащего эдетата, было обнаружено снижение количества отфильтрованного (снижение уровня фильтрации) в течение стерилизации фильтрованием. Напротив, в отношении состава, содержащего эдетат, показано полное ингибирование снижения уровня фильтрации.
Обсуждение.
Показано, что в отношении глазного раствора диквафозола, содержащего хелатирующее средство, полностью ингибировано снижение уровня фильтрации в течение изготовления (в течение стерилизации фильтрованием), и, таким образом, раствор можно подвергать стерилизации фильтрованием с большей эффективностью, по сравнению с глазным раствором диквафозола, не содержащим хелатирующего средства. В качестве причины снижения уровня фильтрации, которое было обнаружено в отношении глазного раствора диквафозола, не содержащего хелатирующего средства, рассматривают закупоривание пор нерастворимым осадком (включая невидимый).
Тест на эффективность фильтрации - 2.
Сравнение и анализ проводили в отношении соответствующего влияния хелатирующего средства, которое представляло собой эдетат, и хелатирующего средства, отличного от эдетата, на изменение фильтрации с течением времени в течение стерилизации фильтрованием глазного раствора диквафозола.
Получение образца.
Состав, не содержащий хелатирующего средства.
г натрий диквафозола, 2 г гидрофосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия и 0,075 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составлял 1000 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,5, и коэффициента осмотического давления до 1,0.
Состав, содержащий 0,01% (мас./об.) эдетата.
- 6 027736 г натрий диквафозола, 2 г гидрофосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия, 0,1 г гидрата эдетата натрия и 0,075 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составлял 1000 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,5, и коэффициента осмотического давления до 1,0.
Состав, содержащий 0,01% (мас./об.) лимонной кислоты.
г натрий диквафозола, 2 г гидрофосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия, 0,1 г моногидрата лимонной кислоты и 0,075 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составлял 1000 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,5, и коэффициента осмотического давления до 1,0.
Состав, содержащий 0,01% (мас./об.) метафосфата.
г натрий диквафозола, 2 г гидрофосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия, 0,1 г метафосфата натрия и 0,075 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составлял 1000 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,5, и коэффициента осмотического давления до 1,0.
Состав, содержащий 0,01% (мас./об.) полифосфат.
г натрий диквафозола, 2 г гидрофосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия, 0,1 г полифосфата натрия и 0,075 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составлял 1000 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,5, и коэффициента осмотического давления до 1,0.
Способ тестирования.
Каждый препарат фильтровали с использованием в качестве фильтров для фильтрации двухступенчатые гидрофильные мембранные фильтры РУЭР (произведенные Νίηοη Ра11 Ыб., дисковый фильтр Р1иогобуие II диаметром >25 мм, размером пор 0,2 мкм (модель РТКОРЬ)) при фильтрационном давлении 200 кПа и комнатной температуре. Измеряли время фильтрации и объем фильтрации на площадь эффективной фильтрации в данный момент времени, и соотношение между ними наносили на график.
Результаты теста.
На фиг. 2 представлен график, на котором представлены результаты эффективности фильтрации, проведенной для каждого глазного раствора диквафозола, не содержащего хелатирующего средства или содержащего эдетат, лимонную кислоту, метафосфат или полифосфат, где на вертикальной оси показано количество отфильтрованного на площадь эффективной фильтрации (г/см2), и на горизонтальной оси показано время (минуты). Как ясно из фиг. 2, в отношении состава, не содержащего хелатирующего средства, было обнаружено снижение количества отфильтрованного (снижение уровня фильтрации) в течение стерилизации фильтрованием. Напротив, в отношении состава, содержащего лимонную кислоту, метафосфат или полифосфат, показано полное ингибирование снижения уровня фильтрации, подобно составу, содержащему эдетат.
Обсуждение.
Показано, что в отношении глазного раствора диквафозола, содержащего хелатирующее средство, полностью ингибировано снижение уровня фильтрации в течение изготовления (в течение стерилизации фильтрованием), и, таким образом, раствор можно подвергать стерилизации фильтрованием с большей эффективностью, по сравнению с глазным раствором диквафозола, не содержащим хелатирующего средства.
Тест на консервирующую эффективность.
Тест на консервирующую эффективность проводили для подтверждения влияния хелатирующего средства на консервирующую эффективность глазного раствора диквафозола.
Получение образца.
Состав, не содержащий эдетата.
г натрий диквафозола, 0,2 г гидрофосфата натрия, 0,41 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия и 0,0036 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составлял 100 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,2-7,8, и коэффициента осмотического давления до 1,0-1,1.
Состав, содержащий 0,01% (мас./об.) эдетата.
г натрий диквафозола, 0,2 г гидрофосфата натрия, 0,41 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия, 0,01 г гидрата эдетата натрия и 0,0024 г бензалконийхлорида растворяли в воде таким образом, чтобы объем полученного раствора составлял 100 мл, в который добавляли регулятор рН для доведения рН до 7,2-7,8, и коэффициента осмотического давления до 1,0-1,1.
Способ тестирования.
Тест на консервирующую эффективность проводили в соответствии со способом определения консервирующей эффективности, определенного в японской фармакопее, 15-ое издание. Для данного теста использовали следующие микроорганизмы: ЕШепсЫа Сой (Е. сой), Ркеиботоиак аегидшока (Р. аегидшока), 81арйу1ососси§ аигеик (8. аигеик), СаиШба а1Ысаик (С. а1Ысаи8) и АкрегдШик Ьга/ШегШк (А. Ьга/Шеикгк).
Результаты теста.
- 7 027736
Результаты теста представлены в табл. 2.
Таблица 2
Состав Состав, не содержащий эдетата Состав, содержащий эдетат
Натрий диквафозол 3% 3%
Гидрофосфат натрия 0,2% 0,2%
Хлорид натрия 0,41% 0,41%
Хлорид калия 0, 15% 0, 15%
Гидрат эдетата натрия - 0, 01%
Бензалконийхлорид 0,0036% 0,0024%
Результаты теста (логарифмическое уменьшение) Е. соН 2 нед. н.о. Н.О.
4 нед. н.о. Н.О.
Р. аегидапоза 2 нед. н.о. Н.О.
4 нед. 4,2 Н.О.
3. аигеиз 2 нед. Н.О. Н.О.
4 нед. Н.О. Н.О.
С. а1Ысапз 2 нед. 5, б >4,3
4 нед. Н.О. Н.О.
А. ЬгагШепзиз 2 нед. 3,0 2,9
4 нед. 5,1 >4,4
Выводы Не прошло* Прошло
Н.О.: не определено * состав, не содержащий эдетата, не прошел по критерию из-за роста Р. аегидтоза, обнаруженного на 4-ой неделе.
По результатам теста в табл. 2 видно, до какой степени во время теста снижалось количество жизнеспособных микроорганизмов по отношению к количеству инокулированных микроорганизмов на основании логарифмического уменьшения. Например, логарифмическое уменьшение 1 обозначает, что количество жизнеспособных микроорганизмов в тесте снизилось на 10% по отношению к количеству инокулированных микроорганизмов.
Как показано в табл. 2, состав, не содержащий эдетата, не прошел по критерию (категория ΙΑ) консервирующей эффективности согласно японской фармакопее, несмотря на то, что концентрация смешанного бензалконийхлорида в качестве консерванта составляла 0,0036% (мас./об.). Напротив, состав, содержащий эдетат, прошел по описанному выше критерию, несмотря на то, что концентрация смешанного бензалконийхлорида составляла 0,0024% (мас./об.). Таким образом, состав, содержащий эдетат, проявил заметно повышенную консервирующую эффективность по сравнению с составом, не содержащим эдетата.
Обсуждение.
Описанные выше результаты показали, что добавление хелатирующего средства к глазному раствору диквафозола по существу усиливает консервирующую эффективность раствора. Консервант, содержащийся в глазном растворе в более высокой концентрации, как известно, вызывает нарушение роговичного эпителия или подобное. Учитывая это, увеличение консервирующей эффективности глазного раствора и снижение концентрации консерванта в глазном растворе имеет исключительную клиническую значимость.
Примеры препарата.
Примеры препарата указаны ниже для более конкретного описания лекарственного средства по настоящему изобретению. Настоящее изобретение, однако, не ограничено только данными примерами препарата.
Состав примера 1: глазной раствор (3% (мас./об.)) в 100 мл натрий диквафозол 3 г
0,1-0,5 г гидрофосфат натрия хлорид натрия хлорид калия гидрат эдетата натрия
0,01-1 г 0,01-1 г 0,0001-0,1 г стерильная очищенная вода в достаточном количестве
Натрий диквафозол и другие компоненты, перечисленные выше, добавляли в стерильную очищенную воду и тщательно перемешивали, с получением настоящего глазного раствора.
Состав примера 2: глазной раствор (3% (мас./об.)) в 100 мл натрий диквафозол гидрофосфат натрия хлорид натрия хлорид калия
ВАК-С12 гидрат эдетата натрия стерильная очищенная вода г
0,1-0,5 г
0,01-1 г
0,01-1 г
0,1-10 г
0,0001-0,1 г в достаточном количестве
- 8 027736
Натрий диквафозол и другие компоненты, перечисленные выше, добавляли в стерильную очищенную воду и тщательно перемешивали, с получением настоящего глазного раствора.
Состав примера 3: глазной раствор (3% (мас./об.)) в 100 мл натрий диквафозол гидрофосфат натрия хлорид натрия хлорид калия
ВАК-С12
Моногидрат лимонной кислоты Стерильная очищенная вода г
0,1-0,5 г
0,01-1 г
0,01-1 г
0,1-10 г
0,0001-0,1 г подходящее количество
Натрий диквафозол и другие компоненты, перечисленные выше, добавляли в стерильную очищенную воду и тщательно перемешивали, с получением настоящего глазного раствора.
Состав примера 4: глазной раствор (3% (мас./об.)) в 100 мл натрий диквафозол 3 г
0,1-0,5 г 0,01-1 г 0,01-1 г 0,1-10 г 0,0001-0,1 г гидрофосфат натрия хлорид натрия хлорид калия
ВАК-С12
Метафосфат натрия
Стерильная очищенная вода подходящее количество
Натрий диквафозол и другие компоненты, перечисленные выше, добавляли в стерильную очищенную воду и тщательно перемешивали, с получением настоящего глазного раствора.
Состав примера 5: глазной раствор (3% (мас./об.)) в 100 мл натрий диквафозол гидрофосфат натрия хлорид натрия хлорид калия
ВАК-С12
Полифосфат натрия Стерильная очищенная вода г
0, 1-0,5 г
0,01-1 г
0,01-1 г
0,1-10 г
0,0001-0,1 г подходящее количество
Натрий диквафозол и другие компоненты, перечисленные выше, добавляли в стерильную очищенную воду и тщательно перемешивали, с получением настоящего глазного раствора.
Промышленная применимость.
В отношении глазного раствора диквафозола, содержащего хелатирующее средство, обнаружено ингибирование образования нерастворимых осадков в течение хранения глазного раствора диквафозола, а также ингибирование снижения эффективности фильтрации в течение изготовления (в течение стерилизации фильтрованием). Кроме того, в глазном растворе диквафозола, содержащем хелатирующее средство, было подтверждено увеличение консервирующей эффективности. Таким образом, настоящее изобретение относится к глазному раствору диквафозола, обладающему стабильными физико-химическими свойствами в течение изготовления и распространения, а также в течение хранения пациентом. В частности, в течение изготовления раствор можно подвергать эффективной стерилизации фильтрованием, и он также обладает превосходной консервирующей эффективностью.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Водный глазной раствор, содержащий диквафозол или его соль в концентрации от 0,1 до 10% (мас./об.), хелатирующее средство, где хелатирующее средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, метафосфорной кислоты, полифосфорной кислоты и их солей для ингибирования образования нерастворимых осадков.
  2. 2. Глазной раствор по п.1, где хелатирующее средство представляет собой соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.
  3. 3. Глазной раствор по п.1, где концентрация хелатирующего средства в глазном растворе составляет от 0,001 до 0,1% (мас./об.).
  4. 4. Глазной раствор по п.1, где концентрация диквафозола или его соли в глазном растворе составляет от 1 до 5% (мас./об.).
  5. 5. Глазной раствор по п.1, где концентрация диквафозола или его соли в глазном растворе составляет 3% (мас./об.).
  6. 6. Глазной раствор по п.1, где хелатирующее средство представляет собой соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, концентрация хелатирующего средства в глазном растворе составляет от 0,001 до 0,1% (мас./об.), и концентрация диквафозола или его соли в глазном растворе составляет 3% (мас./об.).
    - 9 02ΊΊ36
    Ί. Глазной раствор по п.1, дополнительно содержащий консервант.
  7. 8. Способ получения водного глазного раствора, содержащего диквафозол или его соль в концентрации от 0,1 до 10% (мас./об.), включающий стадию смешивания диквафозола или его соли с хелатирующим средством, где хелатирующее средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, метафосфорной кислоты, полифосфорной кислоты и их солей, для получения водного раствора, в котором ингибировано образование нерастворимых осадков.
  8. 9. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию фильтрования полученного водного раствора с использованием фильтра для стерилизации фильтрованием, имеющего размер пор от 0,1 до 0,5 мкм.
  9. 10. Способ ингибирования образования нерастворимых осадков в водном глазном растворе, содержащем диквафозол или его соль в концентрации от 0,1 до 10% (мас./об.), путем добавления хелатирующего средства, где хелатирующее средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, метафосфорной кислоты, полифосфорной кислоты и их солей, в водный глазной раствор.
EA201390985A 2010-12-28 2011-12-27 Глазной раствор, содержащий диквафозол, способ его получения и способ ингибирования образования нерастворимого осадка EA027736B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010291463 2010-12-28
PCT/JP2011/080179 WO2012090994A1 (ja) 2010-12-28 2011-12-27 ジクアホソル含有点眼液およびその製造方法、不溶性析出物発生の抑制方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390985A1 EA201390985A1 (ru) 2013-11-29
EA027736B1 true EA027736B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=46383087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390985A EA027736B1 (ru) 2010-12-28 2011-12-27 Глазной раствор, содержащий диквафозол, способ его получения и способ ингибирования образования нерастворимого осадка

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20140221306A1 (ru)
EP (1) EP2659894A4 (ru)
JP (1) JP2012149057A (ru)
KR (1) KR20140003493A (ru)
CN (1) CN103282039A (ru)
AU (1) AU2011350762B2 (ru)
BR (1) BR112013016008B1 (ru)
CA (1) CA2823148A1 (ru)
EA (1) EA027736B1 (ru)
GE (1) GEP20166448B (ru)
MX (1) MX2013007502A (ru)
MY (1) MY161032A (ru)
SG (2) SG191389A1 (ru)
TW (1) TW201306844A (ru)
UA (1) UA113839C2 (ru)
WO (1) WO2012090994A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA113981C2 (xx) 2012-03-26 2017-04-10 Офтальмологічний розчин, що містить диквафасол
EA034517B1 (ru) 2014-12-25 2020-02-17 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Водный офтальмологический раствор
KR20180014768A (ko) 2015-06-05 2018-02-09 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 소프트 콘택트렌즈가 착용된 드라이아이 환자의 눈에 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 드라이아이 치료제
MX2020008925A (es) * 2018-02-28 2020-10-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Composicion oftalmica que comprende dicuafosol y polimero cationico.
CN108853016A (zh) * 2018-09-26 2018-11-23 广州大光制药有限公司 一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法
JPWO2020175525A1 (ja) * 2019-02-27 2021-12-23 参天製薬株式会社 ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物
WO2021039748A1 (ja) * 2019-08-27 2021-03-04 参天製薬株式会社 ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物
JP7230169B2 (ja) * 2020-12-25 2023-02-28 参天製薬株式会社 ジクアホソルまたはその塩、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液
CN113712910A (zh) * 2021-08-05 2021-11-30 广州市桐晖药业有限公司 一种滴眼液及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001504858A (ja) * 1997-02-06 2001-04-10 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド プリン受容体アゴニストによるドライアイ疾患の治療法
JP2002053492A (ja) * 2000-05-30 2002-02-19 Santen Pharmaceut Co Ltd 角膜上皮伸展促進剤
JP2003160491A (ja) * 2001-09-11 2003-06-03 Santen Pharmaceut Co Ltd ジウリジンリン酸含有点眼液

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3723227B2 (ja) 1997-07-25 2005-12-07 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ジ（ウリジン５’）−テトラホスフェート及びその塩の大規模生産のための方法
CA2413928C (en) * 2000-05-30 2011-01-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Corneal epithelial migration promoter
JP4168071B2 (ja) 2005-12-08 2008-10-22 興和株式会社 点眼用組成物
CN106729718A (zh) * 2010-09-10 2017-05-31 参天制药株式会社 以组合p2y2受体激动剂和透明质酸或其盐为特征的干眼症治疗剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001504858A (ja) * 1997-02-06 2001-04-10 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド プリン受容体アゴニストによるドライアイ疾患の治療法
JP2002053492A (ja) * 2000-05-30 2002-02-19 Santen Pharmaceut Co Ltd 角膜上皮伸展促進剤
JP2003160491A (ja) * 2001-09-11 2003-06-03 Santen Pharmaceut Co Ltd ジウリジンリン酸含有点眼液

Also Published As

Publication number Publication date
CA2823148A1 (en) 2012-07-05
EP2659894A1 (en) 2013-11-06
CN103282039A (zh) 2013-09-04
TW201306844A (zh) 2013-02-16
SG10201508591UA (en) 2015-11-27
AU2011350762B2 (en) 2017-04-06
KR20140003493A (ko) 2014-01-09
UA113839C2 (xx) 2017-03-27
AU2011350762A1 (en) 2013-07-25
MY161032A (en) 2017-04-03
SG191389A1 (en) 2013-07-31
US20140221306A1 (en) 2014-08-07
WO2012090994A1 (ja) 2012-07-05
EA201390985A1 (ru) 2013-11-29
EP2659894A4 (en) 2014-12-10
BR112013016008A2 (pt) 2018-07-10
MX2013007502A (es) 2013-08-01
GEP20166448B (en) 2016-03-25
JP2012149057A (ja) 2012-08-09
BR112013016008B1 (pt) 2021-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6483299B2 (ja) ジクアホソル含有点眼液
EA027736B1 (ru) Глазной раствор, содержащий диквафозол, способ его получения и способ ингибирования образования нерастворимого осадка