CN103282039A - 含有地夸磷索的滴眼液及其制备方法、抑制不溶性析出物产生的方法 - Google Patents

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Abstract

在含有螯合剂的地夸磷索滴眼液中，地夸磷索滴眼液所出现的在保存中的不溶性析出物的产生、及制备过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低被抑制。另外，也确认了在含有螯合剂的地夸磷索滴眼液中保存效力增强。因此，本发明提供一种地夸磷索滴眼液，所述地夸磷索滴眼液在制备及流通过程以及在由患者进行的保存过程中均具有稳定的物理化学性质，特别是在制备过程中能够进行有效的过滤灭菌，而且还具有优异的保存效力。另外，本发明还提供一种抑制不溶性析出物产生的方法，所述方法通过在含有地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入螯合剂来抑制从该水性滴眼液中产生不溶性析出物。

Description

含有地夸磷索的滴眼液及其制备方法、抑制不溶性析出物产生的方法
技术领域
本发明涉及一种滴眼液及其制备方法，所述滴眼液为含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索(Diquafosol)或其盐的水性滴眼液(以下也简单称作“地夸磷索滴眼液”)，该滴眼液通过含有螯合剂抑制了不溶性析出物的产生。另外，本发明还涉及通过在含有地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入螯合剂来抑制从该水性滴眼液中产生不溶性析出物的方法。
背景技术
地夸磷索(Diquafosol)是一种嘌呤受体激动剂，也被称作P1，P4-二(尿苷-5’)四磷酸或Up4U，如专利第3652707号公报(专利文献1)所公开的那样，已知其具有促进泪液分泌的作用。另外，Cornea，23(8)，784-792(2004)(非专利文献1)中公开了通过将含有地夸磷索四钠盐的滴眼液进行滴眼给与，干眼症患者的角膜上皮损伤得到了改善。因此，可以期待地夸磷索滴眼液成为一种新的干眼症治疗剂。
另一方面，关于滴眼液，必须在制备及流通过程、以及在由患者进行的保存过程中均具有稳定的物理化学性质。特别是对于在流通过程或由患者进行保存时产生析出物这样的滴眼液，由于事后无法除去析出物，所以作为滴眼液是不理想的。另外，在制备过程中产生析出物时，虽然在对滴眼液进行过滤灭菌的过程中可以除去析出物，但是由于过滤中引起过滤过滤器堵塞，所以会产生过滤灭菌的效率变差，制备成本增加之类的问题。
作为抑制滴眼液中的析出物的产生的方法，日本特开2007-182438号公报(专利文献2)中公开了在滴眼液中添加甘油的方法等，如该文献中所记载，析出物的性质和状态根据有效成分和添加物的种类的不同而各不相同，当然抑制析出物的产生的方法也根据滴眼液的不同而不同。
专利文献1：专利第3652707号公报
专利文献2：日本特开2007-182438号公报
非专利文献1：Cornea，23(8)，784-792(2004)
发明内容
如上所述，探索具有稳定的物理化学性质的地夸磷索滴眼液及其制备方法是非常有趣的课题。
本发明人等进行了深入研究，结果发现：在地夸磷索滴眼液的保存中经时地产生不溶性析出物，进而，通过添加螯合剂，能够抑制该不溶性析出物的产生，从而完成了本发明。另外，本发明人等还发现：通过在地夸磷索滴眼液中添加作为螯合剂的乙二胺四乙酸盐，可以提高该滴眼液的保存效力。
即，本发明为一种滴眼液，所述滴眼液为含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液，通过在该滴眼液中添加螯合剂抑制了不溶性析出物的产生(以下，也简单地将其称作“本滴眼液”)。
本滴眼液中的螯合剂优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸及它们的盐中的至少1种，更优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、多磷酸及它们的盐中的至少1种，特别优选为乙二胺四乙酸的盐。
另外，本滴眼液优选滴眼液中的该螯合剂的浓度为0.001～0.1％(w/v)。
另外，本滴眼液中，地夸磷索或其盐的浓度优选为1～5％(w/v)，特别优选为3％(w/v)。
另外，本滴眼液优选螯合剂为乙二胺四乙酸的盐，滴眼液中的该螯合剂的浓度为0.001～0.1％(w/v)，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为3％(w/v)。
另外，本滴眼液优选还含有防腐剂。
另外，本发明还提供一种制备方法，是含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液的制备方法，所述制备方法包括将地夸磷索或其盐及螯合剂混合、得到不溶性析出物的产生被抑制的水溶液的步骤(以下，也简单地将其称作“本制备方法”)。
另外，本制备方法优选包括将所得水溶液用孔径大小为0.1～0.5μm的过滤灭菌过滤器进行过滤的步骤。
本发明还提供一种抑制不溶性析出物产生的方法，所述方法通过在含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入螯合剂来抑制从该水性滴眼液中产生不溶性析出物。
由后述保存稳定性试验及过滤性能试验的结果可知，在含有螯合剂的地夸磷索滴眼液中，地夸磷索滴眼液中所发现的在保存中的不溶性析出物的产生、及制备过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低被抑制。另外，如后述保存效力试验的结果所示，在含有螯合剂的地夸磷索滴眼液中，还确认到保存效力的增强。因此，本发明的地夸磷索滴眼液在制备及流通过程以及在由患者进行的保存过程中均具有稳定的物理化学性质，特别是在制备过程中能够进行有效的过滤灭菌、且还具有优异的保存效力。
附图说明
[图1]为表示含有乙二胺四乙酸盐的处方、不含乙二胺四乙酸盐的处方的各自的地夸磷索滴眼液中的过滤性能试验的结果的曲线图，纵轴为过滤量(g)，横轴为时间(分钟)。
[图2]为表示不含螯合剂的处方、或含有乙二胺四乙酸盐、柠檬酸、偏磷酸盐或多磷酸盐的处方的各自的地夸磷索滴眼液中的过滤性能试验的结果的曲线图，纵轴为每单位有效过滤面积中的过滤量(g/cm2)，横轴为时间(分钟)。
具体实施方式
地夸磷索为下述结构式所示的化合物。
作为“地夸磷索的盐”，只要为作为药品允许的盐即可，没有特别限制，可以举出与锂、钠、钾、钙、镁、锌等形成的金属盐；与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoicacid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂基酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基二(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、普鲁卡因、N，N-二(苯基甲基)-1，2-乙烷二胺等有机胺形成的盐等。
本发明中，“地夸磷索或其盐”中还包含地夸磷索(游离体)或其盐的水合物及有机溶剂合物。
地夸磷索或其盐中存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)的情况下，上述多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明的范围内。此处所谓多晶型组(多晶型体系)，是指根据上述结晶的制备、结晶、保存等条件及状态，晶型发生变化时的各阶段中各晶型及其过程整体。
作为本发明的“地夸磷索或其盐”优选为地夸磷索的钠盐，特别优选下述结构式所示的地夸磷索四钠盐(以下也简单称作“地夸磷索钠”)。
Figure BPA00001736024000051
关于地夸磷索或其盐，可以利用日本特表2001-510484号公报中公开的方法等制备。
本滴眼液还可以含有地夸磷索或其盐以外的有效成分，但优选含有地夸磷索或其盐作为唯一的有效成分。
本滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为0.1～10％(w/v)，优选为1～5％(w/v)，特别优选为3％(w/v)。
本制备方法中的地夸磷索或其盐的使用量为利用本方法得到的水性滴眼液中的地夸磷索或其盐的最终浓度为0.1～10％(w/v)的量，优选为该浓度为1～5％(w/v)的量，特别优选为该浓度为3％(w/v)的量。
本发明中，所谓“水性滴眼液”，是指以水作为基剂的滴眼液。
本发明中，“螯合剂”只要为将金属离子螯合化的化合物即可，没有特别限制，可以举出例如乙二胺四乙酸(edetic acid)、乙二胺四乙酸一钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸三钾、乙二胺四乙酸四钾等乙二胺四乙酸或其盐；柠檬酸、柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸一钾、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾等柠檬酸或其盐；偏磷酸、偏磷酸钠、偏磷酸钾等偏磷酸或其盐；焦磷酸、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾等焦磷酸或其盐；多磷酸、多磷酸钠、多磷酸钾等多磷酸或其盐；苹果酸一钠、苹果酸二钠、苹果酸一钾、苹果酸二钾等苹果酸或其盐；酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钾钠等酒石酸或其盐；肌醇六磷酸钠、肌醇六磷酸钾等肌醇六磷酸或其盐、等。需要说明的是，本发明中，“乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸、及它们的盐”中还包含它们的游离体或它们的盐的水合物及有机溶剂合物。
本发明中，优选的螯合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的盐(乙二胺四乙酸盐)、柠檬酸、柠檬酸的盐(柠檬酸盐)、偏磷酸、偏磷酸的盐(偏磷酸盐)、多磷酸、多磷酸的盐(多磷酸盐)，特别优选乙二胺四乙酸的钠盐(包含乙二胺四乙酸二钠水合物等水合物)、柠檬酸(包含柠檬酸一水合物等水合物)、偏磷酸的钠盐(偏磷酸钠)、多磷酸的钠盐(多磷酸钠)。
本发明中，作为乙二胺四乙酸盐最优选的是乙二胺四乙酸二钠水合物(以下也简单称作“乙二胺四乙酸钠水合物”)。
本滴眼液含有的螯合剂的浓度只要为能将金属离子螯合化的浓度即可，没有特别限制，该螯合剂为“乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、酒石酸、肌醇六磷酸、或它们的盐”时，优选为0.0001～1％(w/v)，更优选为0.0005～0.5％(w/v)，特别优选为0.001～0.1％(w/v)。
本制备方法中的螯合剂的使用量只要为能将金属离子螯合化的量即可，没有特别限制，该螯合剂为“乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、酒石酸、肌醇六磷酸、或它们的盐”时，优选为使利用本方法得到的水性滴眼液中的该螯合剂的最终浓度为0.0001～1％(w/v)的量，更优选使该浓度为0.0005～0.5％(w/v)的量，特别优选使该浓度为0.001～0.1％(w/v)的量。
本滴眼液可以进一步含有防腐剂。需要说明的是，作为本发明中的“防腐剂”，可以举出苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定、对羟基苯甲酸酯(paraben)、山梨酸、氯代丁醇、硼酸、亚氯酸盐等，特别优选苯扎氯铵。
作为添加到本滴眼液中的苯扎氯铵最优选的是在其通式：[C6H5CH2N(CH3)2R]Cl中，烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵(以下也简单称作“BAK-C12”)。
另外，本制备方法中，将地夸磷索或其盐及螯合剂混合时，也可以进一步加入上述防腐剂。
本滴眼液进一步含有防腐剂时，该防腐剂浓度只要为发挥规定的保存效力的浓度即可，没有特别限制，该防腐剂为苯扎氯铵的情况下，该防腐剂浓度优选为0.0001～0.1％(w/v)，更优选为0.0005～0.05％(w/v)，特别优选为0.001～0.01％(w/v)。
本制备方法中进一步使用防腐剂时，该防腐剂的使用量只要为发挥规定的保存效力的量即可，没有特别限制，该防腐剂为苯扎氯铵的情况下，优选为使利用本方法得到的水性滴眼液中的该防腐剂的最终浓度为0.0001～0.1％(w/v)的量，更优选为使该浓度为0.0005～0.05％(w/v)的量，特别优选为使该浓度为0.001～0.01％(w/v)的量。
可以根据需要，利用常用的技术在本滴眼液中添加制药学上允许的添加剂，可以根据需要选择并添加例如磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乙酸钠、ε-氨基己酸等缓冲剂；氯化钠、氯化钾、浓甘油等等渗剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂等。本滴眼液的pH只要在眼科制剂允许的范围内即可，通常优选在4～8的范围内。
另外，本制备方法中，将地夸磷索及螯合剂混合时，也可以进一步加入上述添加剂。
本滴眼液可以进行过滤灭菌或其他灭菌处理，上述经过灭菌的本滴眼液也包含在本发明的范围内。
在本制备方法中，对于将混合地夸磷索或其盐及螯合剂得到的水溶液，也可以进一步进行灭菌处理。灭菌方法只要为能将所得水溶液进行灭菌的方法即可，没有特别限定，优选为过滤灭菌。
本发明中所谓“过滤灭菌”，只要为能将水溶液过滤灭菌的方法即可，没有特别限定，优选使用孔径大小为0.1～0.5μm的过滤灭菌过滤器进行过滤。
本发明中，所谓“不溶性析出物”是指在本滴眼液的制备、流通及/或保存过程中产生的不会再溶解的异物。需要说明的是，本发明中的所谓“不溶性析出物的产生”，是指下述(a)及(b)两种情况或其中任意一种情况：(a)滴眼液中产生能目视到的异物；(b)滴眼液中虽然没有产生能目视到的异物、但在过滤灭菌中过滤性降低。
本发明中的所谓“抑制不溶性析出物的产生”，是指下述(a)及(b)两种情况或其中任意一种情况：与不添加螯合剂的情况相比，(a)在滴眼液刚刚制备后至保存中发现的能目视到的滴眼液中的异物的产生频率及/或量降低(也包括完全没有发现能目视到的异物的情况)；(b)过滤灭菌中的过滤性的降低被抑制(也包括完全未发生过滤性降低的情况)。
本发明还提供一种通过在含有地夸磷索或其盐的水性滴眼液加入螯合剂来抑制从该水性滴眼液中产生不溶性析出物的方法。本发明的不溶性析出物的产生的抑制方法中的各用语的定义如上所述，对于优选的方案也与上述相同。
以下给出保存稳定性试验、过滤能试验及保存效力试验的结果及制剂例，但这些例子是为了更好地理解本发明而列举的，不限定本发明的范围。
实施例
[保存稳定性试验]
目视确认地夸磷索滴眼液在保存中有无性状变化，同时研究了作为螯合剂的乙二胺四乙酸盐对该性状变化的影响。
(试样配制)
·不含乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠3g、磷酸氢二钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g及苯扎氯铵0.0075g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.001或0.1％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠3g、磷酸氢二钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g、乙二胺四乙酸钠水合物0.001g或0.1g及苯扎氯铵0.002g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
(试验方法)
于25℃，将上述不含乙二胺四乙酸盐的处方及含有0.001或0.1％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方在玻璃容器中保存3个月后，通过目视确认其性状有无变化。
(试验结果)
试验结果示于表1。
[表1]
处方 性状的变化
不含乙二胺四乙酸盐的处方 产生不溶性析出物(白色微粒)
含有0.001％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方 无
含有0.1％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方 无
由表1可知，对于不含乙二胺四乙酸盐的处方，确认到在保存中产生能目视的不溶性析出物。而对于含有乙二胺四乙酸盐的处方，显示出能够抑制上述不溶性析出物的产生。
(讨论)
对于含有螯合剂的地夸磷索滴眼液，在流通过程及由患者进行的保存过程中均没有产生不溶性析出物，或该析出物的发生频率及量被降低。
[过滤性能试验]
确认了地夸磷索滴眼液的过滤灭菌时的过滤性能的经时变化，同时研究了作为螯合剂的乙二胺四乙酸盐对该变化的影响。
(试样配制)
·不含乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢二钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂。使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.001％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢二钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g、乙二胺四乙酸钠水合物0.01g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
(试验方法)
作为过滤器使用2层亲水性PVDF薄膜过滤器(日本Pall公司制、Fluorodyne II disc filter
Figure BPA00001736024000101
孔径大小0.2μm(型号FTKDFL))，将各配制物在过滤压力200kPa下、于室温下进行过滤。测定此时的过滤时间和过滤量，对其关系进行绘图。
(试验结果)
图1为表示含有乙二胺四乙酸盐的处方、不含乙二胺四乙酸盐的处方的各自的地夸磷索滴眼液中的过滤性能试验的结果的曲线图，纵轴为过滤量(g)，横轴为过滤时间(分钟)。由图1可知，对于不含乙二胺四乙酸盐的处方，确认到在过滤灭菌中过滤量降低(过滤率降低)，另一方面，在含有乙二胺四乙酸盐的处方中，显示出过滤率降低完全被抑制。
(讨论)
对于含有螯合剂的地夸磷索滴眼液，由于在制备过程(过滤灭菌过程)中的过滤率的降低完全被抑制，所以与不含螯合剂的地夸磷索滴眼液相比，能够有效地进行过滤灭菌。需要说明的是，一般认为在不含螯合剂的地夸磷索滴眼液中所发现的过滤率降低的原因在于不溶性析出物(也包括不能目视到的物质)的堵塞网孔。
[过滤性能试验-2]
比较研究了乙二胺四乙酸盐及乙二胺四乙酸盐以外的螯合剂对地夸磷索滴眼液的过滤灭菌时的过滤性能的经时变化的影响。
(试样配制)
·不含螯合剂的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢二钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.01％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢二钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g、乙二胺四乙酸钠水合物0.1g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.01％(w/v)柠檬酸的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢二钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g、柠檬酸一水合物0.1g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.01％(w/v)偏磷酸盐的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢二钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g、偏磷酸钠0.1g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.01％(w/v)多磷酸盐的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢二钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g、多磷酸钠0.1g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
(试验方法)
作为过滤器使用2层亲水性PVDF薄膜过滤器(日本Pall公司制、Fluorodyne II disc filter
Figure BPA00001736024000121
孔径0.2μm(型号FTKDFL))，将各配制物在过滤压力200kPa下、于室温下进行过滤。测定此时的过滤时间和每单位有效过滤面积中的过滤量，对其关系进行绘图。
(试验结果)
图2为表示不含螯合剂的处方、或含有乙二胺四乙酸盐、柠檬酸、偏磷酸盐或多磷酸盐的处方的各自的地夸磷索滴眼液中的过滤性能试验的结果的曲线图，纵轴表示每单位有效过滤面积中的过滤量(g/cm2)，横轴表示过滤时间(分钟)。由图2可知，对于不含螯合剂的处方，在过滤灭菌中确认到过滤量降低(过滤率降低)，另一方面，对于含有柠檬酸、偏磷酸盐或多磷酸盐的处方，与含有乙二胺四乙酸盐的处方同样地过滤率的降低被完全抑制。
(讨论)
对于含有螯合剂的地夸磷索滴眼液，在制备过程(过滤灭菌过程)中的过滤率的降低被完全抑制，因此与不含螯合剂的地夸磷索滴眼液相比，可以有效地进行过滤灭菌。
[保存效力试验]
为了确认螯合剂对地夸磷索滴眼液的保存效力产生的影响，进行了保存效力试验。
(试样配制)
·不含乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠3g、磷酸氢二钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g及苯扎氯铵0.0036g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.2～7.8、渗透压比为1.0～1.1。
·含有0.01％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠3g、磷酸氢二钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g、乙二胺四乙酸钠水合物0.01g及苯扎氯铵0.0024g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.2～7.8、渗透压比为1.0～1.1。
(试验方法)
保存效力试验按照第十五版日本药典的保存效力试验法进行。本试验中，作为试验菌，使用Esherichia Coli (E.coli)、Pseudomonasaeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candidaalbicans(C.albicans)及Aspergillus braziliensis(A.braziliensis)。
(试验结果)
试验结果示于表2。
[表2]
Figure BPA00001736024000131
N.D.：没有检测到
*对于不含乙二胺四乙酸盐的处方，确认到P.aeruginosa在第4周增殖，因此不符合
需要说明的是，表2的试验结果中，对于检查时的活菌数相对于接种的菌数减少了何种程度，用log reduction表示，例如在logreduction为“1”的情况下，表示检查时的活菌数减少至接种菌数的10％。
如表2所示，不含乙二胺四乙酸盐的处方中，即使作为防腐剂的苯扎氯铵的配合浓度为0.0036％(w/v)时，也不符合日本药典的保存效力试验基准(CategoryIA)。另一方面，含有乙二胺四乙酸盐的处方中，即使苯扎氯铵的配合浓度为0.0024％(w/v)也符合上述基准。因此，表明含有乙二胺四乙酸盐的处方与不含乙二胺四乙酸盐的处方相比，其保存效力大幅增强。
(讨论)
由上述结果可知，通过在地夸磷索滴眼液中添加螯合剂，其保存效力明显提高。需要说明的是，对于滴眼液中的防腐剂，已知变为高浓度时会引起角膜上皮损伤等，因此提高滴眼液的保存效力、降低该滴眼液中的防腐剂浓度具有重大的临床意义。
[制剂例]
列举制剂例进一步具体地说明本发明的药剂，但本发明不限于这些制剂例。
(处方例1：滴眼剂(3％(w/v)))
Figure BPA00001736024000141
在灭菌蒸馏水中加入地夸磷索钠及除此之外的上述成分，将它们充分地混合，由此可以配制上述滴眼剂。
(处方例2：滴眼剂(3％(w/v)))
Figure BPA00001736024000151
在灭菌蒸馏水中加入地夸磷索钠及除此之外的上述成分，将它们充分地混合，由此可以配制上述滴眼剂。
(处方例3：滴眼剂(3％(w/v)))
Figure BPA00001736024000152
在灭菌蒸馏水中加入地夸磷索钠及除此之外的上述成分，将它们充分地混合，由此可以配制上述滴眼剂。
(处方例4：滴眼剂(3％(w/v)))
Figure BPA00001736024000153
Figure BPA00001736024000161
在灭菌蒸馏水中加入地夸磷索钠及除此之外的上述成分，将它们充分地混合，由此可以配制上述滴眼剂。
(处方例5：滴眼剂(3％(w/v)))
在灭菌蒸馏水中加入地夸磷索钠及除此之外的上述成分，将它们充分地混合，由此可以配制上述滴眼剂。
产业上的可利用性
在含有螯合剂的地夸磷索滴眼液中，地夸磷索滴眼液中所发现的在保存中的不溶性析出物的产生、及在制备过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低被抑制。另外，在含有螯合剂的地夸磷索滴眼液中，也确认到保存效力的增强。因此，本发明提供一种地夸磷索滴眼液，所述地夸磷索滴眼液在制备及流通过程以及在由患者进行的保存过程中均具有稳定的物理化学性质，特别是在制备过程中能进行有效的过滤灭菌，而且还具有优异的保存效力。

Claims (12)

1.一种滴眼液，所述滴眼液为含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液，所述滴眼液含有螯合剂，由此抑制了不溶性析出物的产生。
2.如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸及它们的盐中的至少1种。
3.如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、多磷酸及它们的盐中的至少1种。
4.如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为乙二胺四乙酸的盐。
5.如权利要求1所述的滴眼液，其中，滴眼液中的所述螯合剂的浓度为0.001～0.1％(w/v)。
6.如权利要求1所述的滴眼液，其中，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为1～5％(w/v)。
7.如权利要求1所述的滴眼液，其中，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为3％(w/v)。
8.如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为乙二胺四乙酸的盐，滴眼液中的所述螯合剂的浓度为0.001～0.1％(w/v)，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为3％(w/v)。
9.如权利要求1所述的滴眼液，其中，进一步含有防腐剂。
10.一种制备方法，是含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液的制备方法，所述制备方法包括将地夸磷索或其盐及螯合剂混合、得到不溶性析出物的产生被抑制的水溶液的步骤。
11.如权利要求10所述的方法，其中，还包括将所得水溶液用孔径大小为0.1～0.5μm的过滤灭菌过滤器进行过滤的步骤。
12.一种抑制不溶性析出物产生的方法，所述方法通过在含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入螯合剂来抑制从所述水性滴眼液中产生不溶性析出物。
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