JP4003008B2 - 角膜上皮伸展促進剤 - Google Patents

角膜上皮伸展促進剤 Download PDF

Info

Publication number
JP4003008B2
JP4003008B2 JP2001161664A JP2001161664A JP4003008B2 JP 4003008 B2 JP4003008 B2 JP 4003008B2 JP 2001161664 A JP2001161664 A JP 2001161664A JP 2001161664 A JP2001161664 A JP 2001161664A JP 4003008 B2 JP4003008 B2 JP 4003008B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
uridine
corneal epithelial
corneal
triphosphate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2001161664A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002053492A (ja
Inventor
勝彦 中田
雅胤 中村
勉 藤原
広己 藤田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2001161664A priority Critical patent/JP4003008B2/ja
Publication of JP2002053492A publication Critical patent/JP2002053492A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4003008B2 publication Critical patent/JP4003008B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、P2Y受容体アゴニストを有効成分とする角膜上皮伸展促進剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
角膜は直径約1cm、厚さ約1mmの透明な無血管の組織である。角膜の透明性は視機能に重要な影響を与えており、角膜における種々の生理生化学的現象は、主として角膜の透明性の維持ということを目的として機能している。
【0003】
角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎またはドライアイ等の種々の疾患により引き起こされた角膜上皮欠損は、混合感染の併発がなければ自然に修復する。しかし、何らかの理由で修復が遅延したりあるいは修復が行われずに上皮欠損が遷延化すると、上皮の正常な構築に悪影響を与えるのみならず、実質や内皮の構造や機能まで害される。従来からの治療法の原理は、外界の刺激から角膜表面を保護することにより自然に上皮が伸展して欠損部の再被覆をはかるという受動的なものである。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展等に関与する因子が解明されており、角膜上皮欠損の修復には、角膜上皮の伸展を促進する化合物が重要な役割を担うことが報告されている(臨眼,46, 738-743 (1992)、眼科手術,5 , 719-727 (1992))。
【0004】
一方、本発明の有効成分であるP2Y受容体アゴニストに関する研究も種々報告されている。例えば、ウリジン5’−三リン酸(UTP)やアデノシン三リン酸(ATP)などを使用して粘液分泌の保持に特徴的に関与する肺疾患を治療することが米国特許第5,292,498号に、P2Y受容体アゴニストであるUTPや他のリン酸ヌクレオシドが中耳炎治療剤として有効であることがWO97/29756号に、また、UTPなどのP2Y受容体アゴニストが涙液分泌作用を有し、ドライアイや鼻涙管の障害の治療に有用であることがWO98/34593号に報告されている。しかし、これらのP2Y受容体アゴニストの角膜上皮伸展作用に関する研究は未だなされていない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
上記P2Y受容体アゴニストについて新たな用途を見出すことは興味深く、また、眼科領域において角膜上皮伸展促進効果を奏する化合物を探索することは非常に重要な課題である。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、種々の化合物を探索してその薬理作用を試験したところ、下記一般式[I]で表されるP2Y受容体アゴニストが角膜上皮伸展作用を有することを見い出し本発明に至った。
【0007】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記一般式[I]で表される化合物(以下特記なき限り「本化合物」という)またはその塩類であるP2Y受容体アゴニストを有効成分とする角膜上皮伸展促進剤を提供する。
本発明は、また、有効量の本化合物またはその薬理的に許容される塩を、薬理的に許容される添加剤と共に含む組成物を、患者に投与することからなる角膜上皮の伸展方法を提供する。
【0008】
本発明は、さらに、角膜上皮伸展促進剤の製造のための本化合物の使用を提供する。
【0009】
【化3】
Figure 0004003008
(式中、nは〜4の整数を、Xは水素原子または化学式[II]で表される基
【化4】
Figure 0004003008
を、R 、R は同一かまたは異なって、ウラシル基またはアデニル基をそれぞれ示す。)
本化合物中のウラシル基、アデニル基には、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖または分枝の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直鎖または分枝の低級アルコキシ基、フェニル基、トリル基等のアリール基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基、ヒドロキシル基などが置換していてもよい。また、アデニル基におけるアミノ基は、汎用される保護基で保護されていてもよく、保護基の例としては、アセチル基、ピバロイル基等の炭素数2〜6の低級アルカノイル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基が挙げられる
【0010】
本化合物の塩類としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩;アンモニアまたはジエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミンとの塩;塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩;乳酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸との塩などが挙げられる。
【0011】
本化合物には、光学異性体やジアステレオ異性体が存在するが、これらの異 性体も本発明に含まれる。また、本化合物は、例えば水和物の形態など溶媒和物となっていてもよい。
【0012】
本化合物のうち特に優れた作用を有するものとして、例えばウリジン5’−二リン酸、アデノシン5’−二リン酸、ウリジン5’−三リン酸、アデノシン5’−三リン酸、化学式[III ]で表されるP,P−ジ(ウリジン−5’)四リン酸またはこれらの塩類を挙げることができる。
【0013】
【化5】
Figure 0004003008
【0014】
これらの化合物のうち、とりわけ化学式[IV]で表されるナトリウム塩が優れた角膜上皮伸展作用を有する。
【0015】
【化6】
Figure 0004003008
【0016】
従来の技術の項で示したように、種々の原因により障害を受けた角膜の修復には角膜上皮伸展が密接に関与している。後述の薬理試験でも明らかなように、本発明に係るP2Y受容体アゴニストは優れた角膜上皮伸展作用を有するので、種々の角膜障害の治療に有用である。角膜障害の例としては、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎等が挙げられる。また、上皮伸展作用において角膜と結膜では実質的な差異が認められないことから、P2Y受容体アゴニストは角膜だけでなく、結膜障害に対しても修復作用を奏するものであり、総じていえば、P2Y受容体アゴニストは角結膜障害の治療に有用である。
【0017】
ところで、P2Y受容体にはいくつかのサブタイプが知られており、その中でも特にP2Y受容体が良く知られている。このP2Y受容体アゴニストの代表的な化合物例が、米国特許第5,292,498号、WO97/29756号等に開示されている。
【0018】
本発明に係るP2Y受容体アゴニストの投与方法は特に制限されないが、局所投与、特に点眼剤として投与することが好ましい。
【0019】
点眼剤におけるP2Y受容体アゴニストの濃度は症状、年齢等に応じて設定すればよく、特に限定する必要はないが、0.0001%〜15%、好ましくは0.01%〜10%である。投与量としては、点眼液を例にすれば1回1滴〜数滴、1日1〜数回点眼すればよい。点眼剤は、通常の点眼液のほか、用時溶解型の点眼液でもよい。剤型は眼軟膏であってもよい。
【0020】
製剤化に際しては、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の緩衝化剤、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸等の防腐剤、水酸化ナトリウム、希塩酸等のpH調整剤、白色ワセリン、流動パラフィン等の眼軟膏用基剤などの添加物を必要に応じて加え、常法により製剤化できる。
【0021】
以下に、本発明の実施例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【0022】
【実施例】
[薬理試験]
角膜上皮伸展に対する作用
雄性日本白色ウサギの角膜を用い、Nishida らの方法(J. Cell Biol., 97, 1653-1657 (1983) )に準じ、角膜片の組織培養系での角膜上皮伸展長を指標にして検討した。
【0023】
(実験方法)
ウサギ角膜片より切り出した角膜ブロック(1群6個)を、本化合物を含む培養液(TCM−199)中で、37℃・5%CO の条件下24時間培養した。培養後、角膜ブロックをエタノール−氷酢酸(容積比95:5)混合液中で固定し、パラフィンで包埋し切片を作製した。切片を脱パラフィンした後、ヘマトキシリン−エオジン染色し、顕微鏡下で上皮細胞層の伸展長を測定した。コントロールとしては本化合物を含まない培養液で同様に培養したものを用いた。
【0024】
(結果)
表1にP,P−ジ(ウリジン−5’)四リン酸四ナトリウム[DUTP−Na]、ウリジン5’−二リン酸二ナトリウム[UDP−Na]、アデノシン5’−二リン酸二ナトリウム[ADP−Na]、ウリジン5’−三リン酸三ナトリウム[UTP−Na]およびアデノシン5’−三リン酸三ナトリウム[ATP−N
a]の各化合物の角膜上皮伸展率を、コントロールを100%とした百分率で示す。
【0025】
【表1】
Figure 0004003008
【0026】
[製剤例]
本化合物の代表例としてP,P−ジ(ウリジン−5’)四リン酸四ナトリウム[DUTP−Na]、ウリジン5’−三リン酸三ナトリウム[UTP−Na]およびウリジン5’−二リン酸二ナトリウム[UDP−Na]を用いた代表的な製剤例を以下に示す。
【0027】
実施例1
100ml中
DUTP−Na 10mg
塩化ナトリウム 900mg
滅菌精製水 適量
【0028】
,P−ジ(ウリジン−5’)四リン酸四ナトリウム[DUTP−Na]の添加量を変えることにより、濃度が0.03%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1.0%(w/v)、3.0%(w/v)の点眼液も調製できる。
【0029】
実施例2
100ml中
UTP−Na 100mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
ウリジン5’−三リン酸三ナトリウム[UTP−Na]の添加量を変えることにより、濃度が0.3%(w/v)、0.5%(w/v)、1.5%(w/v)、3%(w/v)の点眼液も調製できる。
【0030】
実施例3
100g中
DUTP−Na 0.3g
流動パラフィン 10.0g
白色ワセリン 適量
【0031】
,P−ジ(ウリジン−5’)四リン酸四ナトリウム[DUTP−Na]の添加量を変えることにより、濃度が1%(w/w)、3%(w/w)の眼軟膏も調製できる。
【0032】
実施例4
100g中
UDP−Na 0.3g
流動パラフィン 10.0g
白色ワセリン 適量
【0033】
ウリジン5’−二リン酸二ナトリウム[UDP−Na]の添加量を変えることにより、濃度が1%(w/w)、5%(w/w)の眼軟膏も調製できる。
【0034】
【発明の効果】
表1に示すように、本発明のP,P−ジ(ウリジン−5’)四リン酸四ナトリウム[DUTP−Na]、ウリジン5’−二リン酸二ナトリウム[UDP−Na]、アデノシン5’−二リン酸二ナトリウム[ADP−Na]、ウリジン5’−三リン酸三ナトリウム[UTP−Na]、アデノシン5’−三リン酸三ナトリウム[ATP−Na]はいずれも顕著な角膜上皮伸展作用を有していることが認められる。かかる薬理試験の結果から、本発明に係るP2Y受容体アゴニストを有効成分とする薬剤は、優れた角膜上皮伸展促進効果を奏し、角結膜障害の治療に有用である。

Claims (2)

  1. P2Y受容体アゴニストを有効成分とする角膜上皮伸展促進剤であって、該P2Y受容体アゴニストが下記一般式[I]で表される化合物またはその塩類である角膜上皮伸展促進剤。
    Figure 0004003008
    (式中、nは〜4の整数を、Xは水素原子または化学式[II]で表される基
    Figure 0004003008
    を、R 、R は同一かまたは異なって、ウラシル基またはアデニル基をそれぞれ示す。)
  2. P2Y受容体アゴニストがP ,P −ジ(ウリジン−5’)四リン酸、ウリジン5’−二リン酸、アデノシン5’−二リン酸、ウリジン5’−三リン酸若しくはアデノシン5’−三リン酸またはその塩類である請求項1記載の角膜上皮伸展促進剤。
JP2001161664A 2000-05-30 2001-05-30 角膜上皮伸展促進剤 Expired - Lifetime JP4003008B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001161664A JP4003008B2 (ja) 2000-05-30 2001-05-30 角膜上皮伸展促進剤

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-159889 2000-05-30
JP2000159889 2000-05-30
JP2001161664A JP4003008B2 (ja) 2000-05-30 2001-05-30 角膜上皮伸展促進剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002053492A JP2002053492A (ja) 2002-02-19
JP4003008B2 true JP4003008B2 (ja) 2007-11-07

Family

ID=26592886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001161664A Expired - Lifetime JP4003008B2 (ja) 2000-05-30 2001-05-30 角膜上皮伸展促進剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP4003008B2 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4313033B2 (ja) 2002-12-27 2009-08-12 株式会社日本点眼薬研究所 眼科用治療組成物
EP1753445A4 (en) 2004-05-06 2009-05-20 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF EYE DISEASES AND EYE TREATMENTS WITH LANTIBIOTIC COMPOSITIONS
EP1750740A4 (en) 2004-05-06 2009-06-10 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF MEMBRANE-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS USING COMPOSITIONS CONTAINING LANTIBIOTICS
KR100870104B1 (ko) * 2005-11-28 2008-11-26 주식회사 머젠스 안구건조증 치료 및 예방용 조성물
SG10201508591UA (en) * 2010-12-28 2015-11-27 Santen Pharmaceutical Co Ltd Ophthalmic solution comprising diquafosol, method for producing the same, and method for inhibiting formation of insoluble precipitate
MX353874B (es) * 2012-03-26 2018-02-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Gotas para los ojos que contienen diquafosol.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002053492A (ja) 2002-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5373576B2 (ja) プリン受容体アゴニストによるドライアイ疾患の治療のための医薬組成物
KR100315612B1 (ko) N-알킬-2-치환아데노신트리포스페이트동족체
WO2012033189A1 (ja) P2y2受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤、ドライアイの治療方法、ならびにその使用
US6624150B2 (en) Method of treating gastrointestinal tract disease with purinergic receptor agonists
US8008274B2 (en) P1-(2′-deoxycytidine 5′-)P4-(uridine 5′-)tetraphosphate, tetra-(alkali metal) salt, for treating sinusitis
ES2357801T3 (es) Agente terapéutico para trastorno queratoconjuntival.
BRPI0714593A2 (pt) antagonistas de receptores da subfamÍlia 3 (edg-3, s1p3) do gene de diferenciaÇço endotelial para a prevenÇço e tratamento de doenÇas oculares, composiÇÕes compreendendo os referidos antagonistas, e usos dos mesmos
JP4003008B2 (ja) 角膜上皮伸展促進剤
US20060009415A1 (en) Corneal epithelial migration promoter
EP1213018A1 (en) Preventive and therapeutic agents for eye diseases
MXPA02008827A (es) Metodo para tratar la degeneracion retinal con agonistas de los receptores purinergicos.
KR20020069218A (ko) 퓨린성 수용체 작동제에 의한 위장관 질환 치료 방법
US20030186928A1 (en) Method for reducing intraocular pressure
JPH0611704B2 (ja) 角膜疾患治療用点眼剤
JPH10226704A (ja) 角膜上皮層伸展促進剤
JPH08291060A (ja) 角膜障害治療剤および角膜保護剤
TW201329084A (zh) 蛋白酪氨酸激酶活性選擇的抑制劑
JP2013010695A (ja) 角結膜障害の治療又は予防剤
MXPA99007235A (en) Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060404

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060704

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070710

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070806

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4003008

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100831

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100831

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110831

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110831

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110831

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130831

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130831

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130831

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term