JP4003008B2 - 角膜上皮伸展促進剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、P2Y受容体アゴニストを有効成分とする角膜上皮伸展促進剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
角膜は直径約1cm、厚さ約1mmの透明な無血管の組織である。角膜の透明性は視機能に重要な影響を与えており、角膜における種々の生理生化学的現象は、主として角膜の透明性の維持ということを目的として機能している。
【0003】
角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎またはドライアイ等の種々の疾患により引き起こされた角膜上皮欠損は、混合感染の併発がなければ自然に修復する。しかし、何らかの理由で修復が遅延したりあるいは修復が行われずに上皮欠損が遷延化すると、上皮の正常な構築に悪影響を与えるのみならず、実質や内皮の構造や機能まで害される。従来からの治療法の原理は、外界の刺激から角膜表面を保護することにより自然に上皮が伸展して欠損部の再被覆をはかるという受動的なものである。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展等に関与する因子が解明されており、角膜上皮欠損の修復には、角膜上皮の伸展を促進する化合物が重要な役割を担うことが報告されている(臨眼,46, 738-743 (1992)、眼科手術,5 , 719-727 (1992))。
【0004】
一方、本発明の有効成分であるP2Y受容体アゴニストに関する研究も種々報告されている。例えば、ウリジン5’−三リン酸(UTP)やアデノシン三リン酸(ATP)などを使用して粘液分泌の保持に特徴的に関与する肺疾患を治療することが米国特許第5,292,498号に、P2Y受容体アゴニストであるUTPや他のリン酸ヌクレオシドが中耳炎治療剤として有効であることがWO97/29756号に、また、UTPなどのP2Y受容体アゴニストが涙液分泌作用を有し、ドライアイや鼻涙管の障害の治療に有用であることがWO98/34593号に報告されている。しかし、これらのP2Y受容体アゴニストの角膜上皮伸展作用に関する研究は未だなされていない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
上記P2Y受容体アゴニストについて新たな用途を見出すことは興味深く、また、眼科領域において角膜上皮伸展促進効果を奏する化合物を探索することは非常に重要な課題である。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、種々の化合物を探索してその薬理作用を試験したところ、下記一般式[I]で表されるP2Y受容体アゴニストが角膜上皮伸展作用を有することを見い出し本発明に至った。
【0007】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記一般式[I]で表される化合物(以下特記なき限り「本化合物」という)またはその塩類であるP2Y受容体アゴニストを有効成分とする角膜上皮伸展促進剤を提供する。
本発明は、また、有効量の本化合物またはその薬理的に許容される塩を、薬理的に許容される添加剤と共に含む組成物を、患者に投与することからなる角膜上皮の伸展方法を提供する。
【0008】
本発明は、さらに、角膜上皮伸展促進剤の製造のための本化合物の使用を提供する。
【0009】
【化3】
(式中、nは2〜4の整数を、Xは水素原子または化学式[II]で表される基
【化4】
を、R1 、R2 は同一かまたは異なって、ウラシル基またはアデニル基をそれぞれ示す。)
本化合物中のウラシル基、アデニル基には、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖または分枝の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直鎖または分枝の低級アルコキシ基、フェニル基、トリル基等のアリール基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基、ヒドロキシル基などが置換していてもよい。また、アデニル基におけるアミノ基は、汎用される保護基で保護されていてもよく、保護基の例としては、アセチル基、ピバロイル基等の炭素数2〜6の低級アルカノイル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基が挙げられる。
【0010】
本化合物の塩類としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩;アンモニアまたはジエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミンとの塩;塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩;乳酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸との塩などが挙げられる。
【0011】
本化合物には、光学異性体やジアステレオ異性体が存在するが、これらの異 性体も本発明に含まれる。また、本化合物は、例えば水和物の形態など溶媒和物となっていてもよい。
【0012】
本化合物のうち特に優れた作用を有するものとして、例えばウリジン5’−二リン酸、アデノシン5’−二リン酸、ウリジン5’−三リン酸、アデノシン5’−三リン酸、化学式[III ]で表されるP1 ,P4 −ジ(ウリジン−5’)四リン酸またはこれらの塩類を挙げることができる。
【0013】
【化5】
【0014】
これらの化合物のうち、とりわけ化学式[IV]で表されるナトリウム塩が優れた角膜上皮伸展作用を有する。
【0015】
【化6】
【0016】
従来の技術の項で示したように、種々の原因により障害を受けた角膜の修復には角膜上皮伸展が密接に関与している。後述の薬理試験でも明らかなように、本発明に係るP2Y受容体アゴニストは優れた角膜上皮伸展作用を有するので、種々の角膜障害の治療に有用である。角膜障害の例としては、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎等が挙げられる。また、上皮伸展作用において角膜と結膜では実質的な差異が認められないことから、P2Y受容体アゴニストは角膜だけでなく、結膜障害に対しても修復作用を奏するものであり、総じていえば、P2Y受容体アゴニストは角結膜障害の治療に有用である。
【0017】
ところで、P2Y受容体にはいくつかのサブタイプが知られており、その中でも特にP2Y2 受容体が良く知られている。このP2Y2 受容体アゴニストの代表的な化合物例が、米国特許第5,292,498号、WO97/29756号等に開示されている。
【0018】
本発明に係るP2Y受容体アゴニストの投与方法は特に制限されないが、局所投与、特に点眼剤として投与することが好ましい。
【0019】
点眼剤におけるP2Y受容体アゴニストの濃度は症状、年齢等に応じて設定すればよく、特に限定する必要はないが、0.0001%〜15%、好ましくは0.01%〜10%である。投与量としては、点眼液を例にすれば1回1滴〜数滴、1日1〜数回点眼すればよい。点眼剤は、通常の点眼液のほか、用時溶解型の点眼液でもよい。剤型は眼軟膏であってもよい。
【0020】
製剤化に際しては、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の緩衝化剤、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸等の防腐剤、水酸化ナトリウム、希塩酸等のpH調整剤、白色ワセリン、流動パラフィン等の眼軟膏用基剤などの添加物を必要に応じて加え、常法により製剤化できる。
【0021】
以下に、本発明の実施例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【0022】
【実施例】
[薬理試験]
角膜上皮伸展に対する作用
雄性日本白色ウサギの角膜を用い、Nishida らの方法(J. Cell Biol., 97, 1653-1657 (1983) )に準じ、角膜片の組織培養系での角膜上皮伸展長を指標にして検討した。
【0023】
(実験方法)
ウサギ角膜片より切り出した角膜ブロック(1群6個)を、本化合物を含む培養液(TCM−199)中で、37℃・5%CO2 の条件下24時間培養した。培養後、角膜ブロックをエタノール−氷酢酸(容積比95:5)混合液中で固定し、パラフィンで包埋し切片を作製した。切片を脱パラフィンした後、ヘマトキシリン−エオジン染色し、顕微鏡下で上皮細胞層の伸展長を測定した。コントロールとしては本化合物を含まない培養液で同様に培養したものを用いた。
【0024】
(結果)
表1にP1 ,P4 −ジ(ウリジン−5’)四リン酸四ナトリウム[DUTP−Na]、ウリジン5’−二リン酸二ナトリウム[UDP−Na]、アデノシン5’−二リン酸二ナトリウム[ADP−Na]、ウリジン5’−三リン酸三ナトリウム[UTP−Na]およびアデノシン5’−三リン酸三ナトリウム[ATP−N
a]の各化合物の角膜上皮伸展率を、コントロールを100%とした百分率で示す。
【0025】
【表1】
【0026】
[製剤例]
本化合物の代表例としてP1 ,P4 −ジ(ウリジン−5’)四リン酸四ナトリウム[DUTP−Na]、ウリジン5’−三リン酸三ナトリウム[UTP−Na]およびウリジン5’−二リン酸二ナトリウム[UDP−Na]を用いた代表的な製剤例を以下に示す。
【0027】
実施例1
100ml中
DUTP−Na 10mg
塩化ナトリウム 900mg
滅菌精製水 適量
【0028】
P1 ,P4 −ジ(ウリジン−5’)四リン酸四ナトリウム[DUTP−Na]の添加量を変えることにより、濃度が0.03%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1.0%(w/v)、3.0%(w/v)の点眼液も調製できる。
【0029】
実施例2
100ml中
UTP−Na 100mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
ウリジン5’−三リン酸三ナトリウム[UTP−Na]の添加量を変えることにより、濃度が0.3%(w/v)、0.5%(w/v)、1.5%(w/v)、3%(w/v)の点眼液も調製できる。
【0030】
実施例3
100g中
DUTP−Na 0.3g
流動パラフィン 10.0g
白色ワセリン 適量
【0031】
P1 ,P4 −ジ(ウリジン−5’)四リン酸四ナトリウム[DUTP−Na]の添加量を変えることにより、濃度が1%(w/w)、3%(w/w)の眼軟膏も調製できる。
【0032】
実施例4
100g中
UDP−Na 0.3g
流動パラフィン 10.0g
白色ワセリン 適量
【0033】
ウリジン5’−二リン酸二ナトリウム[UDP−Na]の添加量を変えることにより、濃度が1%(w/w)、5%(w/w)の眼軟膏も調製できる。
【0034】
【発明の効果】
表1に示すように、本発明のP1 ,P4 −ジ(ウリジン−5’)四リン酸四ナトリウム[DUTP−Na]、ウリジン5’−二リン酸二ナトリウム[UDP−Na]、アデノシン5’−二リン酸二ナトリウム[ADP−Na]、ウリジン5’−三リン酸三ナトリウム[UTP−Na]、アデノシン5’−三リン酸三ナトリウム[ATP−Na]はいずれも顕著な角膜上皮伸展作用を有していることが認められる。かかる薬理試験の結果から、本発明に係るP2Y受容体アゴニストを有効成分とする薬剤は、優れた角膜上皮伸展促進効果を奏し、角結膜障害の治療に有用である。
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