JP4664027B2 - プリン受容体アゴニストによるドライアイ疾患の治療のための医薬組成物及び滅菌調製物 - Google Patents
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UTP 及びその類似体は、一般式I で示される:
X1、X2及びX3は、各々独立して、O - 又はS - のいずれかである。好ましくは、X2及びX3は O- である。
R1は、O 、イミド、メチレン又はジハロメチレン(例えば、ジクロロメチレン又はジフルオロメチレン)である。好ましくは、R1は酸素又はイミドである。
R2は、H 又はBrである。好ましくは、R2はH である。特に好ましい式I の化合物は、ウリジン-5'-三リン酸(UTP) 及びウリジン-5'-O-(3- チオ三リン酸)(UTP γS)である)。
X は、酸素、イミド、メチレン又はジフルオロメチレンであり;
n =0 又は1 ;
m =0 又は1 ;
n +m =0 、1 又は2 ;及び
B 及びB'は、それぞれ独立して、プリン成分であるか、もしくは、ピリミジン成分であり、各々、9-又は1-位で結合されている。)。B 及びB'がウラシルの場合、リボシル成分にN-1 位で連結し、ここでX が酸素の場合、m +n の合計は3 又は4 と等しくてもよい。このリボシル成分は、示されたように、D-立体配置であり、L-、又はD-及びL-であることができる。D-立体配置が好ましい。
R4は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、アラルコキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ及びジアルキルアミノであり、これらのアルキル基は、任意に結合してヘテロ環を形成している;
R5は、水素、アシル、C1-4アルキル、アロイル、C1-6アルカノイル、ベンゾイル又はスルホネートであり;
R6は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ、アラルコキシ、C1-6- アルキルチオ、C1-5ジ置換アミノ、トリアゾリル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、ここでアルキル基は、任意に結合してヘテロ環を形成するか、もしくは、N3に結合して任意に置換された環を形成している;
R7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルケニル成分が任意に酸素を介して連結しアルキル又はアリール基と共に酸素に隣接する炭素上に任意に置換された環を形成しているアルケニル、置換されたアルキニル、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ペルハロメチル(例えばCF3 )、C2-6アルキル、C2-3アルケニル、又は置換されたエテニル(例えば、アリルアミノ、ブロモビニル及びエチルプロペノエート、又はプロピオン酸)、C2-3アルキニル又は置換されたアルキニル;もしくは、R6-R7 は共に、N 又はO を介してR6で結合した、5-又は6-員環の飽和又は不飽和の環を形成し、このような環は、それ自身官能基を有する置換基を含むことができるが;但し、R8はアミノ又は置換されたアミノであり、R7は水素である;並びに
R8は、水素、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、カルボキシアミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ、又はフェニルチオである。)。
R1、X1、X2及びX3は、式I に定義したものであり;
R3及びR4は、R2が無く、かつN-1 及びC-6 の間に二重結合がある場合に、H である(アデニン)か;もしくは
R3及びR4は、R2がO であり、かつN-1 及びC-6 の間に二重結合がある場合に、H であり(アデニン1-オキシド);又は
R3、R4及びR2は一緒に、-CH=CH- であり、N-6 及びC-6 の間に二重結合を伴う、N-6 からN-1 への環を形成する(1,N6- エテノアデニン)。)。
R1、X1、X2及びX3は、式I に定義したものであり;
R5及びR6は、R7が無く、かつN-3 及びC-4 の間に二重結合がある場合に、H である(シトシン)か;もしくは
R5、R6及びR7は一緒に、-CH=CH- であり、N-4 及びC-4 の間に二重結合を伴う、N-3 からN-4 への環を形成し(3,N4- エテノシトシン)、任意にエテノ環の4-又は5-位で置換される。)。
本明細書に記された活性化合物は、いずれか適当な手段により、患者の眼に投与することができるが、好ましくは、液滴、スプレー又はゲルの形状で、該活性化合物の液体又はゲル懸濁液を投与することによって投与される。あるいは、該活性化合物は、リポソームにより、眼に適用される。更に該活性化合物は、ポンプ−カテーテルシステムにより、涙液膜に注入することができる。本発明の別の態様は、例えばOcusert (登録商標)システム(Alza Corp., Palo Alto, CA )において使用されたもののような膜であるが、これらに限定されない、連続又は選択的放出装置中に含まれた活性化合物に関連している。別の態様において、該活性化合物は、眼球の上に装着されるコンタクトレンズ内に含まれるか、運搬されるか、もしくは付着させることができる。別の本発明の態様は、眼の表面に適用することができる綿棒又はスポンジ内に含まれた該活性化合物に関連している。本発明の別の実施態様は、眼の表面に適用することができる液体スプレー中に含まれた該活性化合物に関連している。本発明の別の態様は、涙液組織内へ、又は眼表面上への直接の該活性化合物の注射に関連している。
ラットの結膜調製物におけるムチン放出の刺激
雄の12週齢のスプラーグ−ダルウェイ系ラット(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)を、ペントバアルビタールナトリウム(1300mg/kg )を腹腔内に注入し、屠殺し、かつ涙緩衝液(106.5mM NaCl、26.1mM NaHCO3 、18.7mM KCl、1.0mM MgCl2 、0.5mM NaH2PO4 、1.1mM CaCl2 、及び10mM HEPES、pH7.45)で希釈した1 %リドカイン20μL 滴を、眼球表面に10分間放置した。各眼から、眼瞼から角膜に伸びている下結膜、及び内側から外側への眼角を摘出し、ろ紙の上に置いた。各結膜を、縦方向に半分に切断し、4 個の得られた小片を、強度が半分のカーノブスキー液(カコジル酸緩衝液中に2.5 %グルタールアルデヒド及び2 %パラホルムアルデヒド、pH7.4 )を溶媒として、アゴニストを伴う又は伴わないケラチノサイト増殖培地(Clonetics Corp., San Diego, CA)の中で、4 ℃で1 時間インキュベーションし、メタクリレート中に包埋し、かつ3 μm 切片に切断した。各組織小片から得た6 切片を、アルシアン・ブルー(Alcian Blue) (pH5.0 )及び過ヨウ素酸シッフ試薬(AB-PAS)で染色した。各切片中のムチン含有杯細胞の数を、光学顕微鏡を用いて、マスクした形で、倍率×160 で計測した(正方形の指標とされた眼小片の細網構造(a square indexed eye piece reticule) を伴う標準の顕微鏡)。刺激しない結膜組織培養物において、杯細胞は、明確な境界を有し、かつ各杯細胞の先端部分のムチン含有の分泌顆粒のために、濃く染色された。刺激時には、このムチン顆粒は、培地へと放出された。単位面積(0.16mm2) 当たりの不活発なムチン含有杯細胞数を計測し、平均を算出した。単位面積当たりのムチン含有杯細胞数の減少は、未分泌細胞が染色されるので、ムチン分泌が増加したことを示している。データは、対照(未処理)組織に対する測定値の平均百分率で表わした。本実施例の方法は、本願明細書に参照として組み入れられている、D.Dartt らの論文、「Exp. Eye Res. 」63:27 (1996)から採用した。
細胞内カルシウムの測定
ビトロゲン(vitrogen)で被覆したカバーガラス上で培養したラットの結膜細胞に、最終濃度3 μM フラ-2/AMを、37℃で、30分間負荷した。その後これらの細胞をNaClリンガー液で洗浄し、かつ蛍光測定用チャンバーに設置した。フラ-2の細胞から細胞外空間への漏出速度を低下し、かつプローブの時間に依存した区画形成を避けるために、[Ca2+]i の全ての測定を、25℃で行った。この温度では、プローブの区画形成性の指標である小胞性の明るい点は認められなかった。
KCS のウサギモデルにおけるドライアイ疾患発症の逆行
8 匹のニュージーランド白ウサギの右眼に、涙腺の排出管を外科的に閉塞し、瞬膜、瞬目腺及びハーダー腺を除去することによって、乾性角結膜炎(KCS) を生じた。全てのウサギは、8 週間未処置のまま放置し、かつKCS は、先に示されたように(J. Gilbardらの論文、「Ophthalmol」96:677(1978))、涙検体を0.1 〜0.4 μl採取し、上昇した涙液膜の浸透圧モル濃度を測定することによって確認した。UTP 又は類似体の3.0mmol 溶液を、保存用等張緩衝液を溶媒として調製した。ウサギ4 匹を、UTP 又は類似体の溶液1 滴(10μl)で、1 日4 回、週末を除いて処置した。残りの4 匹の未処置のウサギは、対照として用いた。処置開始後、全てのウサギから、涙検体0.1 〜0.4 μlを浸透圧モル濃度の測定のために、月曜朝の初回投与前に採取した。20週目に、動物を屠殺し、杯細胞密度を、アルシアン・ブルー及び過ヨウ素酸シッフ試薬で染色することにより測定した(D. Darttらの論文、「Exp. Eye. Res.」67:27 (1996))。
ウサギにおける急性眼耐性
U2P4の急性の眼安全性の広範な適応を示すために、U2P4(P 1 ,P 4 - ジ(ウリジン-5')四リン酸)・四ナトリウム塩を、等張水溶液として調製し、かつ一連の実験において、アルビノウサギの眼に局所投与した。これらの実験は、GLP ガイドラインに準拠して実施した。変更されたDraize試験を用いて、U2P4の眼への投与に忍容性があるかどうかを判定した。
ウサギにおける角膜麻酔作用
U2P4の急性の眼安全性の広範な適応を示すために、U2P4(P 1 ,P 4 - ジ(ウリジン-5')四リン酸)・四ナトリウム塩を、等張水溶液として調製し、かつアルビノウサギの眼に局所投与した。これらの実験は、GLP ガイドラインに準拠して実施した。
ウサギにおける涙分泌
U2P4(P 1 ,P 4 - ジ(ウリジン-5')四リン酸)・四ナトリウム塩は、等張水溶液として調製し、かつアルビノウサギの眼に局所投与し、正常なウサギにおける効果を測定し、涙分泌実験を行った。
Claims (8)
- 有効量のP1,P4−ジ(ウリジン−5’)四リン酸・四ナトリウム塩を含む、涙液組織からの涙分泌を刺激するための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、液滴、液体洗浄液、ゲル、軟膏、スプレー及びリポソームからなる群から選択された担体賦形剤をさらに含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 点鼻剤又は鼻腔スプレー剤、もしくは患者の口腔又は鼻咽頭気道へのネブライザーによる噴霧による投与に適切な、該化合物の液体/懸濁液の形にあり、前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させる、請求項1記載の医薬組成物。
- 該化合物の経口用剤形であり、前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させる、請求項1記載の医薬組成物。
- 該化合物の注射用剤形であり、前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させる、請求項1記載の医薬組成物。
- 該化合物の坐薬の剤形であり、前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させる、請求項1記載の医薬組成物。
- 該化合物のゲル、クリーム、散剤、泡、結晶、リポソーム、スプレー剤又は懸濁液の剤形であり、前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させる、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、該患者の眼の表面上において10−7〜10−1モル/リットルの該化合物の溶解濃度を達成するのに十分な量で前記化合物を含む、請求項1記載の医薬組成物。
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