KR100832821B1 - 각막 상피 신장 촉진제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안과 영역에 있어서 각막 상피 신장 촉진 효과를 발휘하는 화합물을 탐색한 결과, 아데노실기, 우리딜기, 크산토실기, 구아노실기 또는 티미딜기를 갖는 인산 화합물 또는 이의 염류로 대표되는 P2Y 수용체 작용물질이 우수한 각막 상피 신장 촉진 작용을 발휘하는 것을 발견하여 달성된 것이다.

Description

각막 상피 신장 촉진제{ECTOCORNEA EXTENSION PROMOTERS}
본 발명은 P2Y 수용체 작용물질을 유효 성분으로 하는 각막 상피 신장 촉진제에 관한 것이다.
각막은 직경 약 1 ㎝, 두께 약 1 ㎜의 투명한 무혈관 조직이다. 각막의 투명성은 시각 기능에 중요한 영향을 미치고 있으며, 각막에서의 여러 가지 생리생화학적 현상은 주로 각막의 투명성의 유지라는 것을 목적으로 하여 기능하고 있다.
각막 궤양, 각막 상피 박리, 각막염 또는 안구 건조증 등의 여러 가지 질환에 의해 야기된 각막 상피 결손은 혼합 감염의 병발이 없으면 자연스럽게 회복된다. 그러나, 어떠한 이유로 회복이 지연되거나 또는 회복이 이루어지지 않고서 상피 결손이 천연화(遷延化)되면, 상피의 정상적인 구축에 악영향을 미칠 뿐만 아니라, 실질이나 내피의 구조나 기능까지 해치게 된다. 종래부터의 치료법의 원리는 외계의 자극으로부터 각막 표면을 보호함으로써 자연스럽게 상피가 신장하여 결손부의 재피복을 도모한다고 하는 수동적인 원리인 것이다. 최근, 세포 생물학의 발전에 따라, 세포의 분열·이동·접착·신장 등에 관여하는 인자가 해명되고 있고, 각막 상피 결손의 회복에는 각막 상피의 신장을 촉진하는 화합물이 중요한 역할을 담당한다는 것이 보고되고 있다. 문헌[臨眼, 46, 738-743 (1992), 眼科手術, 5, 719-727(1992)].
한편, 본 발명의 유효 성분인 P2Y 수용체 작용물질에 관한 연구도 여러 가지 보고되어 있다. 예컨대, 우리딘 5'-삼인산(UTP)이나 아데노신 삼인산(ATP) 등을 사용하여 점액 분비의 유지에 특징적으로 관여하는 폐 질환을 치료하는 것이 미국 특허 제5,292,498호에, P2Y 수용체 작용물질인 UTP나 다른 인산 뉴클레오시드가 중이염 치료제로서 유효하다는 것이 WO97/29756호에, 또한, UTP 등의 P2Y 수용체 작용물질이 누액 분비 작용을 가지며, 안구 건조증이나 비루관의 장애 치료에 유용하다는 것이 WO98/34593호에 보고되어 있다. 그러나, 이들 P2Y 수용체 작용물질의 각막 상피 신장 작용에 관한 연구는 아직 이루어지지 않고 있다.
상기 P2Y 수용체 작용물질에 관해 새로운 용도를 발견하는 것은 흥미 깊고, 또한, 안과 영역에서 각막 상피 신장 촉진 효과를 발휘하는 화합물을 탐색하는 것은 매우 중요한 과제이다.
발명의 개시
본 발명자들은 여러 가지 화합물을 탐색하여 그 약리 작용을 시험한 바, P2Y 수용체 작용물질이 각막 상피 신장 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.
본 발명은 예컨대, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 (이하 특별한 기재가 없는 한, 「본 화합물」이라 함) 또는 이의 염류인 P2Y 수용체 작용물질을 유효 성 분으로 하는 각막 상피 신장 촉진제를 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 P2Y 수용체 작용물질 또는 그 약리적 허용염을, 약리적 허용 첨가제와 함께 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 각막 상피의 신장 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 각막 상피 신장 촉진제의 제조를 위한 P2Y 수용체 작용물질의 용도를 제공한다.
Figure 112002039421892-pct00001
상기 화학식에서, n은 1∼4의 정수이고, X는 수소 원자 또는 하기 화학식 II로 표시되는 기를 나타내며,
Figure 112002039421892-pct00002
R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 우라실기, 티밀기, 아데닐기, 크산틸기 또는 구아닐기를 각각 나타낸다.
본 화합물 중 우라실기, 티밀기, 아데닐기, 크산틸기, 구아닐기에는 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 헥실기 등의 탄소수 1 ∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알콕시기, 페닐기, 톨릴기 등의 아릴기, 페녹시기 등의 아릴옥시기, 벤질기, 페네틸기 등의 아랄킬기, 히드록실기 등이 치환되어 있어도 좋다. 또한, 아데닐기 또는 구아닐기에서의 아미노기는 범용되는 보호기로 보호되어 있어도 좋고, 보호기의 예로서는, 아세틸기, 피발로일기 등의 탄소수 2∼6의 저급 알카노일기, 벤조일기 등의 아릴카르보닐기를 들 수 있다. R1 및 R2의 바람직한 기로서 아데닐기, 우라실기를 들 수 있다.
본 화합물의 염류로서는 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속과의 염; 암모니아 또는 디에틸아민, 트리에탄올아민 등의 유기 아민과의 염; 염산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 젖산, 말레산, 푸마르산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염 등을 들 수 있다.
본 화합물에는 광학 이성체나 부분입체 이성체가 존재하지만, 이들의 이성체도 본 발명에 포함된다. 또한, 본 화합물은, 예컨대 수화물의 형태 등 용매화물로 되어 있어도 좋다.
본 화합물 중 특히 우수한 작용을 갖는 것으로서, 예컨대 우리딘 5'-이인산, 아데노신 5'-이인산, 우리딘 5'-삼인산, 아데노신 5'-삼인산, 하기 화학식 III으로 표시되는 P1,P4-디(우리딘-5')사인산 또는 이들의 염류를 들 수 있다.
Figure 112002039421892-pct00003
이들 화합물 중, 특히 하기 화학식 IV로 표시되는 나트륨염이 우수한 각막 상피 신장 작용을 갖는다.
Figure 112002039421892-pct00004
종래 기술의 항목에서 나타낸 바와 같이, 여러 가지 원인에 의해 장애를 받은 각막의 회복에는 각막 상피 신장이 밀접하게 관여하고 있다. 후술하는 약리 시험에서도 분명한 바와 같이, 본 발명에 따른 P2Y 수용체 작용물질은 우수한 각막 상피 신장 작용을 갖기 때문에, 여러 가지 각막 장애의 치료에 유용하다. 각막 장애의 예로서는, 각막 궤양, 각막 상피 박리, 각막염 등을 들 수 있다. 또한, 상피 신장 작용에 있어서 각막과 결막에서는 실질적인 차이를 확인할 수 없기 때문에, P2Y 수용체 작용물질은 각막 뿐만 아니라, 결막 장애에 대해서도 회복 작용을 발휘하는 것으로, 일반적으로 말하면 P2Y 수용체 작용물질은 각결막 장애의 치료에 유용하다.
그런데, P2Y 수용체에는 몇 개의 서브타입이 알려져 있고, 그 중에서도 특히 P2Y2 수용체가 잘 알려져 있다. 이 P2Y2 수용체 작용물질의 대표적인 화합물 예가 미국 특허 제5,292,498호, WO97/29756호 등에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 P2Y 수용체 작용물질의 투여 방법은 특별히 제한되지 않지만, 국소 투여, 특히 점안제로서 투여하는 것이 바람직하다.
점안제에 있어서의 P2Y 수용체 작용물질의 농도는 증상, 연령 등에 따라서 설정하면 좋고, 특별히 한정할 필요는 없지만, 0.0001%∼15%, 바람직하게는 0.01%∼10%이다. 투여량으로서는 점안액을 예로 하면 1회에 한 방울∼수 방울, 1일 1회∼수회 점안하면 좋다. 점안제는 통상의 점안액 외에, 사용시 용해형의 점안액이라도 좋다. 제형은 안연고라도 좋다.
제제화에 있어서는, 염화나트륨, 염화칼륨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 등의 완충화제, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 소르브산 등의 방부제, 수산화나트륨, 묽은 염산 등의 pH 조정제, 백색 와세린, 유동 파라핀 등의 안연고용 기제 등의 첨가물을 필요에 따라 첨가하여 통상법에 의해 제제화할 수 있다.
이하에, 본 발명의 실시예를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
약리 시험
각막 상피 신장에 대한 작용
수컷 일본 백색 토끼의 각막을 이용하여, Nishida의 방법 [J. Cell Biol., 97, 1653-1657 (1983)]에 준하여, 각막편의 조직 배양계에서의 각막 상피 신장 길이를 지표로 하여 검토하였다.
실험 방법
토끼 각막편으로부터 잘라낸 각막 블록(1군 6개)을 본 화합물을 포함하는 배양액(TCM-199) 중에서, 37℃, 5% CO2의 조건하에서 24 시간 배양하였다. 배양후, 각막 블록을 에탄올-빙초산(용적비 95:5) 혼합액 중에서 고정하고, 파라핀으로 함몰시켜 절편을 제작하였다. 절편을 탈파라핀한 후, 헤마톡실린-에오신으로 염색하고, 현미경 하에서 상피 세포층의 신장 길이를 측정하였다. 대조로서는 본 화합물을 포함하지 않는 배양액에서 동일하게 배양한 것을 이용하였다.
결과
하기 표 1에 P1,P4-디(우리딘-5')사인산사나트륨 [DUTP-Na], 우리딘 5'-이인산이나트륨 [UDP-Na], 아데노신 5'-이인산이나트륨 [ADP-Na], 우리딘 5'-삼인산삼나트륨 [UTP-Na] 및 아데노신 5'-삼인산삼나트륨 [ATP-Na]의 각 화합물의 각막 상피 신장률을 대조를 100%로 한 백분률로 나타낸다.
약제 (농도) 각막 상피 신장율(%)
DUTP-Na (100 μM) 118.9
UDP-Na (100 μM) 115.3
ADP-Na (10 μM) 116.1
UTP-Na (100 μM) 123.1
ATP-Na (10 μM) 119.3
대조 100.0
제제예
본 화합물의 대표예로서 P1,P4-디(우리딘-5')사인산사나트륨 [DUTP-Na], 우리딘 5'-삼인산삼나트륨 [UTP-Na] 및 우리딘 5'-이인산이나트륨 [UDP-Na]를 이용한 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
실시예 1
100 ㎖ 중
DUTP-Na 10 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
멸균 정제수 적량

P1,P4-디(우리딘-5')사인산사나트륨 [DUTP-Na]의 첨가량을 변화시킴으로써 농도가 0.03% (w/v), 0.1% (w/v), 0.3% (w/v), 1.0% (w/v), 3.0% (w/v)의 점안액도 조제할 수 있다.
실시예 2
100 ㎖ 중
UTP-Na 100 ㎎
염화나트륨 800 ㎎
인산수소이나트륨 100 ㎎
인산이수소나트륨 적량
멸균 정제수 적량

우리딘 5'-삼인산삼나트륨 [UTP-Na]의 첨가량을 변화시킴으로써 농도가 0.3% (w/v), 0.5% (w/v), 1.5% (w/v), 3% (w/v)의 점안액도 조제할 수 있다.
실시예 3
100 g 중
DUTP-Na 0.3 g
유동 파라핀 10.0 g
백색 와세린 적량

P1,P4-디(우리딘-5')사인산사나트륨 [DUTP-Na]의 첨가량을 변화시킴으로써 농도가 1% (w/w), 3% (w/w)의 안연고도 조제할 수 있다.
실시예 4
100 g 중
UDP-Na 0.3 g
유동 파라핀 10.0 g
백색 와세린 적량

우리딘 5'-이인산이나트륨 [UDP-Na]의 첨가량을 변화시킴으로써 농도가 1% (w/w), 5% (w/w)의 안연고도 조제할 수 있다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 P1,P4-디(우리딘-5')사인산사나트륨 [DUTP-Na], 우리딘 5'-이인산이나트륨 [UDP-Na], 아데노신 5'-이인산이나트륨 [ADP-Na], 우리딘 5'-삼인산삼나트륨 [UTP-Na], 아데노신 5'-삼인산삼나트륨 [ATP-Na]은 모두 현저한 각막 상피 신장 작용을 갖는 것이 확인되었다. 이러한 약리 시험의 결과로부터, 본 발명에 따른 P2Y 수용체 작용물질을 유효 성분으로 하는 약제는 우수한 각막 상피 신장 촉진 효과를 발휘하여, 각결막 장애의 치료에 유용하다.
P2Y 수용체 작용물질은 우수한 각막 상피 신장 촉진 작용을 발휘하여, 각결막 장애의 치료에 유용하다.

Claims (9)

  1. P2Y 수용체 작용물질을 유효 성분으로 하는 각막 상피의 신장을 촉진하는 것에 의한 각막 궤양, 각막 상피 박리, 각막염 또는 안구 건조증 치료제로서, 상기 P2Y 수용체 작용물질이 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염류인 것인 각막 궤양, 각막 상피 박리, 각막염 또는 안구 건조증 치료제:
    화학식 I
    Figure 712008000243805-pct00005
    상기 화학식에서, n은 1∼4의 정수이고, X는 수소 원자 또는 하기 화학식 II로 표시되는 기를 나타내며,
    화학식 II
    Figure 712008000243805-pct00006
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 우라실기, 티밀기, 아데닐기, 크산틸기 또는 구아닐기를 각각 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, P2Y 수용체 작용물질이 P1,P4-디(우리딘-5')사인산, 우리딘 5'-이인산, 아데노신 5'-이인산, 우리딘 5'-삼인산 또는 아데노신 5'-삼인산 또는 이의 염류인 것인 각막 궤양, 각막 상피 박리, 각막염 또는 안구 건조증 치료제.
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