CZ301169B6 - Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C - Google Patents

Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C Download PDF

Info

Publication number
CZ301169B6
CZ301169B6 CZ20024149A CZ20024149A CZ301169B6 CZ 301169 B6 CZ301169 B6 CZ 301169B6 CZ 20024149 A CZ20024149 A CZ 20024149A CZ 20024149 A CZ20024149 A CZ 20024149A CZ 301169 B6 CZ301169 B6 CZ 301169B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetyl
alkyl
triphosphate
diphosphate
monophosphate
Prior art date
Application number
CZ20024149A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20024149A3 (cs
Inventor
Sommadossi@Jean-Pierre
Lacolla@Paulo
Original Assignee
Idenix (Cayman) Limited
Universita Degli Studi Di Cagliari
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301169(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idenix (Cayman) Limited, Universita Degli Studi Di Cagliari filed Critical Idenix (Cayman) Limited
Publication of CZ20024149A3 publication Critical patent/CZ20024149A3/cs
Publication of CZ301169B6 publication Critical patent/CZ301169B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • G03C1/0051—Tabular grain emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Použití nukleosidových derivátu, které mají protivirovou úcinnost proti viru hepatitidy C, pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení a prevenci infekce virem hepatitidy C.

Description

Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení hepatitidy C
Oblast techniky
Vynalez se týká použití nukleosidového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení hepatitidy C.
Dosavadní stav techniky
Virus hepatitidy C, HCV je hlavní příčinou chronických onemocnění jater na celém světě (Boyer, N. a další, J. Hepatol. 32: 98—112, 2000). HCV způsobuje pomalu se zhoršující virovou infekci a je hlavní příčinou cirhózy a hepatocelulámího karcinomu podle publikací Di Besceglie, ío A. M. a Bacon B. R., Scientific American, říjen, 80-85, 1999, Boyer, N. a další, J. Hepatol, 32:
98-112, 2000. Pravděpodobně až 170 milionů osob na světě je infikováno HCV podle publikace
Boyer N. a další, J, Hepatol. 32,98-112,2000. Cirhóza, vyvolaná chronickou infekcí hepatitidou
C zaviní 8000 až 12 000 úmrtí ročně jen ve Spojených státech a infekce HCV je rovněž hlavní příčinou, vedoucí k transplantaci jater.
HCV je také příčinou alespoň 80 % hepatitid po transfuzích a tvoří také podstatný podíl sporadických akutních hepatitid, předpokládá se také, že infekce HCV je příčinou řady případů tak zvaných „idiopatických“ chronických hepatitid, „kryptogenní“ cirhózy a pravděpodobně také hepatocelulámích karcinomů, které nejsou spojeny sjinými viry hepatitidy, například virem hepatitidy B, HBV. Malý počet zdravých lidí je také možno zařadit mezi chronické nosiče HCV v různých zeměpisných oblastech. Počet těchto nosičů je pravděpodobně podstatně vyšší než počet nosičů HBV, přestože informace je prozatím předběžná. Je nejasné, jak velký podíl těchto osob má subklinické chronické onemocnění jater podle The Merck Manual, kap. 69, s. 901, 16. vydání, 1992.
HCV je klasifikován jako Člen skupiny virů z čeledi Flaviviridae, který zahrnuje rody flavivirů, pestivirů a hepaceivirů, které zahrnují viry hepatitidy C podle publikace Rice, C. M., Flavíviridae: The viruses and theír replication. Fields Virology, ed.: Fields, Β. N., Knipe, D. M., a Howley, P. M., Líppincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, kap. 30, 931-959, 1996. HCV je virus, který má obal, obsahující v genomu pozitivní RNA s jednoduchým řetězcem o přibližně 9,4 kb. Genom viru je tvořen 5-nepřenášenou oblastí UTR, dlouhým otevřeným čtecím rámcem, který je kódovou sekvencí pro prekursor polyproteinu s obsahem přibližně 3011 zbytků aminokyselin a krátkým 3' UTR. 5' UTR je nejkonzervovanější částí genomu HCV a je důležitý pro zahájení a řízení translace polyproteinu. Translace genomu HCV je zahájena mechanismem, který je označován za vnitřní vstup ribosomu. Tento mechanismus zahrnuje vazbu ribosomů na sekvenci RNA, označovanou jako místo vnitřního vstupu ribosomu, IRES. V poslední době bylo prokázá35 no, že jedna ze struktur RNA je podstatným strukturním prvkem IRES HCV. Virové strukturní proteiny zahrnují nukleokapsidový protein jádra (C) a dva obalové glykoproteiny, El a E2. HCV rovněž obsahuje kódovou sekvenci pro dvě proteinázy, jde o metaloproteinázu, závislou na zinku s kódovou oblastí NS2-NS3 a o serinproteázu s kódovou oblastí NS3. Tyto proteinázy jsou nezbytné pro odštěpení specifických oblastí v prekursorovém polyproteinu za vzniku úplných peptidů. Karboxylová polovina nestruktumího proteinu 5, NS5B, obsahuje RNA polymerázu, závislou na RNA. Funkce zbývajících nestruktumích proteinů, NS4A a NS4B a funkce NS5A (aminoterminální polovina nestruktumího proteinu 5) zůstává prozatím neobjasněna.
Snahy vědeckých pracovníků se v současné době soustřeďují na vývoj prostředků pro léčení chronických infekcí HCV u člověka podle publikace Di Besceglie, A. M. a Bacon, B. R., Scientific American, říjen, 80-85, 1999. V současné době jsou k dispozici především 2 protivirové látky, ribavirin a interferon a, které je možno použití k léčení chronických infekcí HCV u lidí.
Léčení infekce HCV ribavirinem so Ribavirin, l-p-D-ribofuranosyl-l-l,2,4-triazol-3-karboxamid je syntetický nukleosidový analog se širokým spektrem účinku, nevyvolávající tvorbu interferonu a dodávaný pod obchodním
-lCZ 301169 B6 názvem Virazole (The Merck Index, 11. vydání, ed.: Budavari, S., Merck a spol., Inc., Rahway, NJ, s. 1304, 1989). US 3 798 209 a RE29835 popisují tuto látku jako ribavirin. Ribavirin je strukturně podobný guanosinu aje in vitro účinný proti několika typům DNA a RNA virů včetně čeledí Flavíviridae podle Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114,2000.
Ribavirin snižuje koncentrace aminotransferázy v krevním séru na normální koncentrace u 40 % nemocných, avšak nesnižuje koncentraci RNA HCV v krevním séru podle Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114, 2000. To znamená, že ribavirin samotný účinně nesnižuje koncentraci virové RNA. Mimoto je ribavirin poměrně toxický a vyvolává anemii.
Léčení infekce HCV interferonem
Interferony 1FN jsou látky, které se užívají a běžně dodávají pro léčení chronické hepatitídy přibližně v posledním desetiletí. Jde o glykoproteiny, produkované buňkami imunitního systému jako odpověď na virovou infekci. Interferonu vyvolávají inhibici replikace u řady virů včetně
HCV a v případě, že jsou užity jako jediné látky k léčení infekce hepatitídy C, potlačují koncentraci RNA HCV na neměřitelné hodnoty. Mimoto 1FN normalizují koncentraci aminotransferázy v krevním séru. Na neštěstí jsou všechny tyto účinky dočasné a trvalé odpovědi je možno dosáhnout pouze u 8 až 9 % nemocných s chronickou infekcí HCV podle Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114, 2000.
Řada patentových dokumentů popisuje léčení HCV podáváním interferonu. Například v US 5980884 (Blatt a další) se popisují způsoby léčení nemocných s infekcí HCV interferony. US 5 942 223 (Bazer a další) popisuje léčení HCV při použití interferonu tau ovce nebo skotu. US 5 928 636 (Alber a další) popisuje kombinační léčení interleukínem 12 a interferonem a pro infekční onemocnění včetně HCV. V US 5 908 621 (Glue a další) se popisuje použití interferonu, modifikovaného polyethylenglykolem pro léčení HCV. Dokument US 5 849 696 (Chretíen a další) navrhuje použití thymosinů jako takových nebo v kombinaci s interferonem při léčení infekce HCV. US 5 830 455 (Valtuena a další) uvádí kombinaci interferonu a látky, vychytávající volné radikály pro léčení HCV. V US 5 738 845 (Imakawa) se popisuje použití lidského inter30 feronu tau při léčení HCV, Další způsoby léčení HCV pri použití interferonů jsou popsány v US 5 676 942 (Těsta a další), US 5 372 808 (Blatt a další) a US 5 849 696.
Kombinace interferonu a ribavirinu
Uvádí se, že kombinace IFN a ribavirinu při léčení infekce HCV je účinná u nemocných, u nichž ještě IFN nebyl použit podle Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother. 34: 487-494, 2000.
Výsledky jsou slibné u lidí, u nichž se ještě hepatitida nevytvořila, i u lidí, kde je již možno prokázat histologické onemocnění podle Berenguer M. a další, Antivir Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998. Vedlejší účinky, které mohou tento způsob léčení doprovázet jsou hemolýza, příznaky, podobné chřipce, anemie a únava podle Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114, 2000.
Další literární údaje o léčení infekce HCV
Řada možností léčení infekce HCV je uvedena v souhrnné publikaci Bymock a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 11:2, 79-95, 2000.
V literatuře již bylo identifikováno několik inhibitorů proteázy NS3, v nichž je amidová vazba v rozštěpeném substrátu nahrazena elektrofilní vazbou, která se pak dostává do interakce s katalytickým serinem, jak je popsáno v publikacích Attwood a další, 1998, Antiviral Peptide derivatives, 98/22496, Attwood a další, 1999, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259273, Attwood a další, 1999, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents,
DE 199 14 474, Tung a další, 1998, Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679. Uvedené inhibitory končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu, jak je uvedeno v publikaci Llinas-Brunet a další, 1999, Hepatitis
-2CZ J01I09 BO
C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734. Byly popsány dvě skupiny inhibitorů na bázi elektrofilních skupin, α-ketonamidy a hydrazinomočoviny.
V literatuře je rovněž popsána řada dalších inhibitorů, které nejsou založeny na substrátu. Napří5 klad byly vyhodnoceny inhibiční účinky 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidových derivátů proti proteáze HCV a dalším serinproteázám podle publikací Sudo K. a další, 1997, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, Sudo, K. a další, 1998, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9: 186. S použitím HPLC v reverzní fázi byly identifikovány dvě nejúčinnější sloučeniny, RD3^4082 a RD3-4078, první z těchto látek je na amidové skupině ío substituována řetězcem s obsahem 14 atomů uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylové skupiny.
Dále byly identifikovány thiazolidinové deriváty jako mikromolámí inhibitory při použití HPLC v reverzní fázi spolu sfúzním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B, podle publikace
Sudo, K. a další, 1996, Antiviral Research 32: 9-18. Sloučenina RD-1-6250, která obsahuje kondenzovaný zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alky lovým řetězcem, byla proti izolovanému enzymu nejúčinněiší. Jako dva další příklady účinných látek je možno uvést RD4 6205 a RD4 6193.
Další literární údaje popisují poměrně malou banku při použití zkoušky ELISA, dále se popisuje identifikace 3 látek jako účinných inhibitorů, jedna z těchto látek je thiazolidin a dvě látky jsou benzanilidy podle Kakiuchi N. a další, J. EBS Letters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242-246, 1997. Několik US patentových spisů popisuje inhibitory proteázy pro použití k léčení infekce HCV. Např. US 6 004 933 (Spruce a další) popisuje skupinu inhibitorů proteázy cysteinu pro inhibici endopeptidázy 2 HCV. V US 5 990 276 (Zhang a další) jsou popsány syntetické inhibitory proteázy NS3 viru hepatitidy C. Inhibitor je tvořen subsekvencí substrátu proteázy NS3 nebo substrátu kofaktoru NS4A. Použití restrikčních enzymů k léčení infekce HCV je popsáno v US 5 538 865 (Reyes a další).
Izolát z fermentačního živného prostředí Streptomyces sp., Sch 68631, phenan-threneguinon má molekulární účinnost proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografických zkouškách podle publikace Chu M. a další Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996. Totiž autoři popsali další látku, Sch 351633, izolovanou zPenicillium griseofulvum, tato látka má mikromolámí účinnost při scintilační zkoušce podle publikace Chu M. a další Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters 9: 1949-1952. Nanomolámí účinnosti proti NS3 proteáze HCV bylo možno dosáhnout konstrukcí selektivních inhibitorů na bázi makromolámí sloučeniny eglin c. Tato látka, izolovaná z póru, je účinným inhibitorem několika serinproteáz, například proteázy A a B S. griseus, α-chymotrypsinu, chymásy a subtilisimu podle Qasim M. A. a další, Biochemistry, 36: 1598-1607,1997.
Byly popsány také inhibitory hekázy HCV v US 5 633 358 (Diana G. D. a další a ve WO 97/36554 (Diana G. D. a další). Existuje také několik literárních údajů po inhibitorech HCV polymerázy. Jde o některé nukleotidové analogy, gliotoxin a přírodní produkt cerulenin podle publikací Ferrari R. a další, Journal of Virology, 73: 1649-1654, 1999, Lohmann V. a další,
Virology 249: 108-118, 1998.
Antimediatorové fosfothiátové oligodeoxynukleotidy, komplementární k prodlouženým sekvencím v 5 -nekódové oblasti HCV se uvádějí jako účinné inhibitory exprese genu HCV při translaci in vitro a v buněčných kulturách buněk IlcpG2, produkujících HCV-luciferázu podle Alt M. a so další, Hepatology, 22: 707-717, 1995. V poslední době bylo prokázáno, že nukleotidy 326-348, tvořící 3-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra HCV RNA jsou účinnými cílovými strukturami pro inhibici virové translace, vyvolanou antimediátorovými strukturami podle Atl M. a další, Archives of Virology, 142: 589-599, 1997. US 6 001 990 (Wands a další) popisuje oligonukleotidy, vyvolávající inhibici replikace HCV. WO 99/29350 popisuje prostředky a způsoby léčení infekce hepatitidou C, při níž se podávají antimediátorové
-3CZ 301169 B6 oligonukleotidy, kteréjsou komplementární kHCV RNA a jsou sní hybridizovatelné. US
922 857 (Han a další) popisuje nukleové kyseliny, odpovídající sekvenci úseku IV pasti viru pro řízení translace HCV. V poslední době se uvádějí antimediátorové oligonukleotidy jako látky, vhodné pro léčebné účely podle Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181: 251 —
257, 1999.
Jako inhibitory translace, závislé na IRES jsou uváděny ještě další látky, například v publikacích JP-08 268 890 (lkeda N. a další). JP-10 101 591 (Kai Y. a další). Pomocí IRES byly zacíleny ríbozymy, odolné proti nukleáze a uvádějí se jako inhibitory při zkoušce s chimémím HCVio poliovirem podle Maccjak D. J. a další, Hepatology 30 abstract 995, 1999. Použití ribozymů k léčení HCV je popsáno také v US 6 043 077 (Barber a další), US 5 869 253 a US 5 610 054 (oba Draper a další).
Další patentové spisy popisují použití látek, potencujících imunitní systém při léčení HCV.
Například US 5 001 799 (Chretien a další) navrhuje způsob léčení hepatitidy C u nemocných, kteří nereagují na léčení interferonem podáním thymosinu nebo fragmentu thymosinu jako látek, potencujících činnost imunitního systému. V US 5 972 347 (Eder a další) a US 5 969 109 (Bona a další) se popisuje léčení HCV na bázi protilátek.
2o US 6 034 134 (Gold a další) uvádí některé látky s imunomodulačním, antimalarickým účinkem a s účinností proti viru Boma a proti viru hepatitidy C, jde o agonistické látky na NMDA receptorech. Uvedené látky náleží do skupiny 1-aminoalkylcyklohexanů. V US 6 030 960 (MorrisNatschke a další) se navrhuje použití určitých alkyllipidú pro inhibici produkce antigenů, vyvolaných virem hepatitidy, včetně antigenů, produkovaných virem HCV. US 5 922 757 (Chojkier a další) popisuje použití vitaminu D a dalších antioxidačních látek pro léčení různých jatemích poruch včetně HCV. US 5 858 389 (Elsherbi a další) navrhuje použití skvalenu pro léčení hepatitidy C. US 5 849 800 (Smith a další) popisuje použití amantadinu k léčení hepatitidy C. V US 5 846 964 (Ozeki a další) se navrhuje pro léčení HCV použití žlučových kyselin. Podle US 5 491 135 (Blough a další) je možno použít kyselinu N-(fosfonoacetyl)-L-asparagovou k léčení infekcí flaviviry, například HCL.
Další sloučeniny, které jsou navrhovány pro léčení HCV zahrnují rostlinné extrakty podle US 5 837 257 (Tsai a další), US 57258549 (Omer a další) a US 6 056 961, dále piperidiny podle US 5 830 905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5 633 388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5 496 546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5 026 687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5 891 874 (Colacino a další).
Vzhledem k tomu, že infekce hepatitidou C dosáhla na celém světě epidemické úrovně a má tragické důsledky pro infikované nemocné, přetrvává potřeba nalézt nové farmaceutické prostředky pro léčení tohoto onemocnění. Uvedené prostředky by přitom měly mít nízkou toxicitu.
Podstata vynálezu
-4CL JUllO? DO nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, kde: báze je purinová nebo pyrimidinová báze;
R1 je nezávisle H; fosfát; stabilizovaný fosfátový prekurzor; nebo Cj-Cioacyl; R6 je Ci-C)Oalkyl, azido, kyano, C|-CjOalkenyl, C2-C1()alkynyl, Br-vinyl, nebo-C(0)0(Ci-Cioalkyl);
R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR1, hydroxy, NO2, NH2, nebo -NH(Ci-CiOacyl);
R10 je H, Ci-CiOalkyl, chlor, brom nebo jód; a X je O nebo S, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
o
Výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho ester, pri výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
Další výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
Další výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho ester, pri výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
-5CZ 301169 B6
Další výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
Další výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
Další výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
O
OH OH nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
Další výhodné provedení se týká použití popsaných výše, kde sloučenina je ve formě dávkové jednotky.
Ve výhodném provedení tohoto provedení dávková jednotka obsahuje 10 až 1500 mg uvedené sloučeniny.
Ve výhodném provedení je dávkovou jednotkou tableta nebo kapsle.
Ve výhodném provedení je báze zvolená ze skupiny, kterou tvoří thymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-methylcytosin, 6-azapyrimidin, přičemž zahrnuty jsou také 6-azacytosin, 2- a/nebo 4-merkaptopyrimidin, uráčil, 5-halouracil, C5-alkylpyrimidiny, C5-benzytpyrimidiny, C5-halo25 pyrimidiny, ď-vinylpyrimidin, C5-acetylenpyrimidin, C5-acylpyrimidin, C5 amidopyrimidin. C5-kyanopyrimidin, C5-nitropyrimidin, a C5-aminopyrimidin.
-6LZ junoy do
V dalším výhodném provedení ie báze purinová báze zvolená ze skupiny, kterou tvoří Nó-alkylpuriny, N6-acylpuriny, N -benzylpurin, N6-halopurin, NĎ-vinylpurin, N6-acetylenpurin, Nó-acylpurin, Nó-hydroxyalkylpurin, N6-thioalkylpurin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6-thiopuriny, 5-azacytidinyl, guanin, adenin, hypoxanthin, 2,6-diaminopurin, a 6-chlorpurin.
V dalším výhodném provedení R6 je Ci-CiOalkyl, ještě výhodněji R6je methyl.
S výhodou R7 je hydroxyl.
V dalším výhodném provedení R7 a R9 znamenají každá hydroxy.
S výhodou R10 je atom vodíku.
io Ve výhodném provedení R1 je atom vodíku.
Ve výhodném provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučenina je alespoň z 90 % hmotnostních prostá β-L-izomeru,
Ve výhodném provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučenina je alespoň z 95 % hmotnostních prostá β-L-izomeru.
Ve výhodném provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde hostitelem je člověk.
Ve výhodném provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde farmaceutický prostře20 dek dále obsahuje jeden nebo více dalších prostředků proti HCV.
S výhodou je prostředek proti HCV zvolen ze skupiny, kterou tvoří interferon, ribavirin, thiazolidinový derivát, inhibitor proteázy, inhibitor polymerázy, a inhibitor helikázy,
Ještě výhodněji je prostředek proti HCV inhibitor polymerázy.
Ve výhodném provedení je prostředek proti HCV inhibitor helikázy.
Ve výhodném provedení je prostředek proti HCV interferon.
Ve výhodném provedení je prostředek proti HCV ribavirin.
β-D- a β-L-nukleosidy podle vynálezu jsou schopné vyvolat inhibici HCV polymerázy. Tyto nukleosidy je možno podrobit zkouškám in vitro na inhibici HCV polymerázy postupy, které budou dále uvedeny. Je možno určit spektrum účinnosti pro každou sloučeninu pomocí dále popsaných zkoušek.
Jedna možnost sledování účinkuje měření účinnosti sloučeniny podle koncentrace látky, která je nezbytná pro snížení počtu plaků in vitro na 50 %, jde tedy o ECS0 pro uvedenou látku. Ve výhodném provedení mají sloučeniny hodnotu EC50 nižší než 25,15,10, 5 nebo 1 pmol.
Podle dalšího možného provedení je možno účinné látky podávat v kombinaci nebo střídavě sjinými látkami s účinností proti HCV. Při této kombinační léčbě se podává účinná látka dvou nebo většího počtu sloučenin společně, kdežto při střídavém léčení se tyto látky podávají střídavě. Dávky účinných látek budou záviset na rychlosti vstřebávání, inaktivace a vylučování a na dalších známých faktorech. Je zřejmé, že použitá dávka bude záviset také na závažnosti léčebného onemocnění. Je dále nutno uvést, že u jednotlivých nemocných je zapotřebí specifické dávky a způsoby jejich podávání v průběhu času upravit podle potřeb nemocného.
Dále budou uvedeny příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu:
I. Interferon a/nebo ribavirin (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother. 34: 487-494,
2 0 00), Borenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl, 3): 125-136, 1998,
-7CZ 301169 B6
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, DE
199 14 474, Tung a další, Inhíbitors of serine proteases, paricularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátů podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734.
io 3. Inhibitory, nezávislé na substrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3~nitrobenzamidové deriváty podle Sudo K. a další, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, 1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3-4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxy feny lovou skupinu.
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fusním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 918, 1996, specifickou sloučeninou je RD—1—6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací KakiuchiN. a další, J. EBS Latters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytícal Biochemistry 247: 242-246,1997.
6. Fenanthrenchinon s účinností proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografii, látka byla izolována z fermentačního prostředí Streptomyces sp, Sch 68631 podle Chu, M. a další,
Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována zPenicillium griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované sporu podle
Quasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
8. Inhibitory HCV helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5 633 358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and theír use in the treatment of hepatitis C, WO 97/36554.
9. Inhibitory HCV polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohman V. a další, Virology 249:108-118,1998.
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru HCV podle Alt M. a další, Hepatology 22:707717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:58945 599, 1997, Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na 1RES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08 268 890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP—10 101 591.
12. Ribozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak, D. J, a další, Hepatology 30, abstract 995, 1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6 034 134 (Gold a další), alkyllipidy podle US 5 922 757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle
-8CZ 301169 B6
US 5 846 964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)-L-asparagová podle US 5 830 905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5 633 388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5 496 546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5 026 687 (Yarchoan a další), a benzimidazoly podle US 5 891 874 (Colacíno a další).
Praktické provedení vynálezu bude dále osvětleno přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech io
Na obr. 1 je uvedena jako příklad struktura některých nukleosidů podle vynálezu a dalších známých nukleosidů FIAU a Ribavirinu, které jsou použity v textu přihlášky vynálezu pro srovnání.
Na obr. 2 je znázorněn graf pro koncentraci p-D-2'-CH3-riboG. podaný šesti opicím
Cynomolgus v krevní plazmě v průběhu času od okamžiku podání.
Na obr. 3a a 3b jsou znázorněny grafy pro koncentraci |3-D-2'-CH3-riboG v krevní plazmě po podání opicím Cynomolgus nitrožilně (3a) nebo perorálně (3b) v průběhu času od okamžiku podání.
Podstatu vynálezu tedy tvoří nové látky, které mají protivirový účinek nebojsou metabolizovány na látky s takovou účinností. Tyto látky je možno podávat v účinném množství nemocným s infekcí hepatitidou C. Jde zejména o β-D- nebo β-L-nukleosidy, tak jak byly popsány svrchu a o jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory, podávané obvykle ve formě farmaceu25 tického prostředku spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Popisují se tedy následující provedení:
a) β-D- a β-L-nukleosidy, tak jak jsou popsány svrchu ajejich farmaceuticky přijatelné soli a prekursory,
b) β-D- a β—I -nukleosidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekursory pro použití při léčení nebo profylaxi infekce HCV, zvláště u jednotlivců, u nichž již byla infekce diagnostikována nebo kteří jsou vystaveni nebezpečí této infekce,
c) použití uvedených nukleosidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a prekursorů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení infekce HCV,
d) farmaceutické prostředky, obsahující uvedené nukleosidy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem,
e) β-D- a β-L-nukleosidy, tak jak byly svrchu popsány, v podstatě prosté enanciomerů nebo v podstatě izolované od jiných chemických látek,
f) způsob výroby β-D- a β-L-nukleosidů, tak jak bude dále podrobněji popsán a
g) způsob výroby β-D- a β-L-nukleosidů v podstatě prostých enanciomerů nebo v podstatě izolovaných od jiných chemických látek,
I. Účinné látky ajejich fyziologicky přijatelné soli a prekursory
Popisují se sloučeniny obecného vzorce XVII
-9CZ 301169 B6
R^O báze
(XVII) kde bází je purinová nebo pyrimidinová báze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acy lové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelio nou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R‘ nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxy skup inu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupínu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(aIkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl),
-O( nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu,
NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alky1)2, -N(acyl)2 a
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupínu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyI), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), —O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acy lové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
- 10CZ 301169 B6
Podle druhého výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená puri novou nebo pyrim idinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) Rl znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansuÍfony 1 a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, io (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoty těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle Čtvrtého výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž Rl znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižŠí)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu,
-11 CZ 301169 B6 peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di5 (nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze io znamená purinovou nebo pyrimidinovou bází ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di20 (nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle sedmého výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde:
(1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfo30 nátový ester včetně alkyl- nebo aiylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u aiylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné solí nebo prekursory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (l)báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (l)báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylamino-12CZ 301169 B6 skupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O,
S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny 5 obecného vzorce XVII, kde: (l)báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R* znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
io Podle dalších výhodnějších provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde:
(1) házeje adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je guanin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je cytosin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R'° je atom vodíku a (6) Xje O.
20 (l) báze je thymin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R' a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je uráčil, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, 25 (5) R,oje atom vodíku a (6) Xje O.
(1) baze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je butyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, 40 (5) R10je atom vodíku a (6) Xje S.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) Xje SO2.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R'° je atom vodíku a (6) Xje CH2.
(1) báze je uráčil, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, 55 (5) R8 je atom vodíku a (6) Xje O.
-13CZ 301169 B6 (1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) Rfr je propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) házeje adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) Ró je butyl, (4) R7 a R9jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je S.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je $O2.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8je atom vodíku a (6) X je CH2.
β-D- a β-L-nukleosidy podle vynálezu mají schopnost vyvolávat inhibici HCV polymerázy. Tyto nukleosidy je možno podrobit zkouškám na uvedenou schopnost in vitro dále uvedenými postupy. Je možno stanovit spektrum účinnosti ve srovnání se známými látkami.
Podle jednoho z možných provedení se účinnost uvedených látek měří na základě koncentrace sloučeniny, již je zapotřebí ke snížení počtu plaků viru in vitro o 50 %, jde tedy o hodnotu EC50 pro uvedenou látku. Ve výhodných provedeních mají sloučeniny hodnotu EC5o nižší než 15 nebo 10 gmol pri měření testem podle publikací Ferrari a další, Jnl. ofVir., 73:1649-1654, 1999, íshii a další, Hepatology, 29:1227-1235,1999, Lohman a další, Jnl. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999 nebo Yamashita a další, Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
Účinné látky je možno podávat ve formě jakékoliv soli nebo prekursorů, z nichž se přímo nebo nepřímo po podání uvolní účinná látka, neboje možno použít přímo účinnou látku. Jako příklady je možno uvést farmaceuticky přijatelné soli a jako prekursor sloučeninu, která byla alkylována nebo acylována v poloze 5' purinové nebo pyrimidinové báze, jde o farmaceuticky přijatelný prekursor. Uvedené modifikace mohou ovlivnit biologickou účinnost sloučeniny a v někteiých případech dokonce tuto účinnost zvýšit. Tyto skutečnosti je možno snadno prokázat přípravou soli nebo prekursorů a následnými zkouškami s těmito látkami na protivirovou účinnost popsa35 ným způsobem nebo jiným známým způsobem.
II. Definice
Pojem alkyl, jak je v průběhu přihlášky užíván, znamená nasycený primární, sekundární nebo terciární uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, obsahující typicky 1 až 10 atomu uhlíku, specificky jde o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, butyl, isobutyl, zerc-butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 3-methylpenty 1, 2,2-dimethylbutyl a 2,3-dimethylbutyl. Pojem zahrnuje substituované i nesubstituované alkylové skupiny. Ze skupin, jimiž mohou být alkylové skupiny substituovány je možno uvést hydroxyskupinu, aminoskupinu, alky lam inoskupinu, arylamino45 skupinu, alkoxyskupinu, ary loxy skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, zbytek kyseliny sulfonové, sulfátu, kyseliny fosfonové, fosfátu nebo fosfonátu, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě opatřeny ochrannou skupinou, například způsobem podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Nižší alkyl znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě cyklický alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný. Pokud není výslovně uvedeno jinak, v případě, že alkyl je vhodnou použitelnou skupinou, je výhodnější nižší alkyl. Podobně v případě, kdy alkyl nebo nižší alkyl je vhodnou skupinou, je výhodnější nesubstituovaný alkyl nebo nižší alkyl.
- 14cz junt» Bť>
Alkylaminoskupína nebo arylaminoskupina znamená aminoskupinu, která má 1 nebo 2 alkylové nebo arylové substituenty. Ochranná skupina je skupina, která se váže na atom kyslíku, dusíku nebo fosforu k zábraně další reakce nebo k jinému účelu. Je známa široká škála ochranných skupin, zejména pro atomy kyslíku a dusíku pro účely organické syntézy.
Pojem aryl, pokud není výslovně uvedeno jinak, znamená fenyl, bifenyl nebo naftyl, s výhodou fenyl. Pojem zahrnuje nesubstituované i substituované skupiny. Ary lová skupina může být substituována jednou nebo větším počtem skupin, které se volí ze skupiny hydroxyskupina, aminoio skupina, alkylaminoskupína, arylaminoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, nítroskupina, kyanoskupina, zbytek kyseliny sulfonové, sulfátu, kyseliny fosfonové, fosfátu nebo fosfonátu, skupiny mohou popřípadě být opatřeny ochrannou skupinou, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Pojem alkaryl nebo alkylaryl znamená alkylové skupiny sarylovými substituenty. Pojem aralkyl nebo arylalkyl zahrnuje arylové skupiny s alkylovými substituenty.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, bromu, jodu a fluoru.
Pojem purinové nebo pyrimidinové báze zahrnuje například Nó-alkylpuriny, NĎ-acylpuriny (v nichž acyl znamená C(O)(alkyl, aryl, alkylaryl nebo arylalkyl), N6-benzylpurin, N6-halogenpurin, N6-vinylpurin, N6-acetylenpurin, N6-acylpurin, N6-hydroxyaIkylpurin, N6-thioalkylpurin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6-thiopuriny, thymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-methylcytosin, 6-azapyrimidin včetně 6-azacytosinu, 2- a/nebo 4-merkaptopyrimidin, uráčil, 5-halogenuracil včetně 5-fluoruracilu, C5-alkylpyrimidiny, C5-benzylpyrimidiny, C5-halogenpyrimidiny, C5-vinylpyrimidiny, C5-acetylenpyrimidiny, C5-acylpyrimidiny, C5-hydroxyalkylpurin, C5-amidopyrimidin, C5-kyanopyrimidin, Cs-nitropyrimidin, C5-aminopyrimidin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl6-thiopuriny, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyrídínyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl a pyrazolopyrimidinyl. Purinové báze zahrnují například guanin, adenin, hypoxanthin,
2,6-diaminopurin a 6-chlorpurin. Funkční atomy kyslíku a dusíku v těchto bázích je v případě potřeby možno opatřit ochrannými skupinami. Vhodné ochranné skupiny jsou obecně známé a zahrnují například trimethyIsily 1, dimethylhexylsilyl, terc-butyldimethylsilyl a férc-butyldifenylsilyl, trityl, alkylové skupiny a acylové skupiny, jako acetyl, propionyl, methansulfonyl a p-toluensulfonyl.
Acyl znamená ester karboxylové kyseliny, v němž skupina, netvořící karbonyl je zvolena ze skupiny přímý, rozvětvený a cyklický alkyl nebo nižší alkyl, alkoxyalkyl včetně methoxymethylové skupiny, aralkyl, například benzyl, aryloxyalkyl, jako fenoxymethyl, aryl, například fenyl, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, fluoru, jodu, alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, sulfonát, jako alkyl- nebo aralkylsulfonyl včetně methansulfonylové skupiny, mono-, di- nebo trifosfát, trityl nebo monomethoxytrityl, substituovaný benzyl, trialkylsilyl jako dimethyl-fórc-butylsilyl nebo difenylmethylsilyl. Výhodným významem arylové skupiny v těchto esterech je fenyl. Nižší acyl znamená acylovou skupinu, obsahující nižší alkylovou skupinu.
Pod pojmem „v podstatě prostý“ se rozumí nukleosid, který obsahuje 85 až 90, s výhodou 95 až 98 a zvláště 99 až 100 % hmotnostních uváděného enanciomeru tohoto nukleosidu. Ve výhodném provedení jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě prosté enanciomeru.
Pod pojmem „izolovaný“ se rozumí nukleosid, který obsahuje alespoň 85 až 90, s výhodou 95 až
98 a zvláště 99 až 100 % hmotnostních nukleosidu, zbytek tvoří jiné chemické látky nebo enanciomery.
Pod pojmem „nezávisle“ se rozumí, že uváděný substituent nebo skupina se užívají nezávisle pro jednotlivé použití. To znamená, že například ve sloučenině RXYR, kde R nezávisle znamená
-15CZ 301169 B6 atom uhlíku nebo dusíku, mohou znamenat oba symboly R atom uhlíku nebo dusíku nebo znamená jeden z nich atom uhlíku a druhý atom dusíku.
Pod pojmem hostitel se v průběhu přihlášky rozumí jednobuněčný nebo vícebuněčný organismus, v němž může docházet k replikaci viru, včetně buněčných linií a živočichů včetně člověka. Hostitel může nést část genomu viru hepatitidy C, přičemž replikace nebo funkce tohoto genomu může být pozměněna působením sloučenin podle vynálezu. Pod pojem hostitele zvláště spadají infikované buňky, buňky po transfekci celým genomem HCV nebo částí tohoto genomu a živočichové, zvláště primáti včetně šimpanzů a také člověk. Ve většině případů je hostitelem člověk. Předlo pokládají se i veterinární aplikace, například v případě šimpanzů.
Pod pojmem „farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekursor“ se v průběhu přihlášky rozumí jakákoliv farmaceuticky přijatelná forma (například ester, fosfát, sůl esteru nebo příbuzná skupina) nukleosidové sloučeniny, z níž se po podání nemocnému uvolní nukleosidové sloučenina. Farma15 ceuticky přijatelné soli mohou být odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických bází a kyselin. Jde například o soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a horečnaté, které se běžně ve farmacii používají. Farmaceuticky přijatelné prekursory jsou sloučeniny, které jsou v organismu hostitele metabolizovány, například hydrolyzovány nebo oxidovány za vzniku sloučeniny podle vynálezu.
Typickými příklady prekursorů jsou látky, které nesou biologicky labilní ochrannou skupinu na funkční skupině účinné látky. Jde tedy o látky, které je možno podrobit oxidaci, redukci, aminaci, deaminaci, hydroxylaci, dehydroxylaci, hydrolýze, dehydrolýze, alkylaci, dealkylaci, acylaci, deacylaci, fosforylaci nebo defosforylací za vzniku účinné sloučeniny. Volné látky podle vynálezu mají protivirovou účinnost proti HCV nebo jsou metabolizovány na látky, které mají tuto účinnost.
III. Použití solí nebo prekursorů nukleotidů
V případech, kdy sloučeniny jsou dostatečně alkalické nebo kyselé pro tvorbu stálých netoxických solí s kyselinami nebo bázemi, může být nejvhodnější podávání těchto látek ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s organickými kyselinami, poskytujícími fyziologicky přijatelný anion, jde například o tosylát, methansulfonát, soli s kyselinou octovou, citrónovou, malonovou, vinnou, jantarovou, benzoovou, askorbovou, α-ketoglutarovou a α-glycerofosforečnou. Je také možno tvořit soli s anorganickými kyselinami, jako sírany, dusičnany, hydrogenuhličitany a uhličitany.
Farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit při použití běžných postupů, které jsou v oboru známé, například tak, že se alkalická sloučenina, jako amin, nechá reagovat s vhodnou kyselinou s fyziologicky přijatelným an iontem. Je také možno vytvořit soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithné nebo s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté.
Kterýkoliv ze svrchu popsaných nukleosidů může být podáván jako nukleotidový prekursor ke zvýšení účinnosti, biologické dostupnosti, stálosti nebo k dosažení jiné změny vlastnosti nukleosidu. Je známa celá řada ligandů pro tvorbu těchto prekursorů. Například stálost nukleotidů je možno zvýšit alkylaci, acylaci nebo jinou lipofilní modifikací mono-, di- nebo trifosfátové skupiny nukleosidu. Příkladem substituentů, jimiž je možno nahradit jeden nebo větší počet atomů vodíku na fosfátové skupině, může být alkyl, aryl, steroidní skupiny, zbytky uhlohydrátů včetně cukrů, 1,2-diacyIglycerol a alkoholy. Řada těchto látek je popsána v publikaci R. Jones aN. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995), 1-17. Jakoukoliv z těchto skupin je možno použít so v kombinaci s nukleosidy k dosažení požadovaného účinku.
Účinné nukleosidy mohou mít také formu 5-fosfoetheru lipidu nebo 5'-etheru lipidu, jak je popsáno v publikacích Kučera, L. S., N. íyer, E. Leake, A. Raben, Modet Ε. K., D. L. W., a C. Piantadosi, 1990, Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1
-16CZ JVUW Bť>
production and induce defective virus formation, AIDS Res. Hum. Retro Viruses, 6: 491-501,
Piantadosí, C., J. Marasco, C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles,
K. S., Ishaq, L. S. Kučera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosí a E. J. Modest. 1991, Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity, J. Med. Chem.
34: 1408-1414, Hosteller, Κ. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. m. T. van
Wijk, a H. van den Bosch. 1992, Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dímyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine, Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025-2029, Hosetler, Κ. Y-, L. M. Stuhmiller, Η. B. Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richman, 1990. ío Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides. J. Biol. Chem. 265: 61127.
Jako příklady patentových dokumentů, v nichž se popisují vhodné lipofilní substituenty, které je možno kovalentně vázat na nukleosid, s výhodou do polohy 5'-OH je možno uvést US 5 149 794 z 22. září 1992 (Yatvin a další), US 5 194 654 ze 16, března 1993 (Hostetíer a další), US 5 223 263 z 29. června 1993 (Hostetíer a další), US 5 256 641 z 26. října 1993 (Yatvin a další),
US 5 411 947 z 2. května 1995 (Hostetíer a další), US 5 463 092 31. října 1995 (Hostetíer a další), US 5 543 389 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další), US 5 543 390 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další), US 5 543 391 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další) a US 5 554 728 z 10. září 1996 (Basava a další). Lipofilní substituenty, které je možno navázat na nukleosidy podle vynálezu a výsledné produkty jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 350 287, EP 93917054.4 a WO 91/19721.
IV. Kombinační a altemační léčení
Bylo prokázáno, že po delším léčení protivirovými látkami mohou vzniknout varianty HCV, které jsou odolné proti působení těchto látek. V typických případech k této odolnosti dochází mutací kódového genu pro enzym, účastnící se replikace viru. Účinnost látek proti HCV je možno prodloužit, zvýšit nebo regenerovat podáváním takových látek v kombinaci s druhou a popřípadě třetí protivirovou látkou nebo střídavým podáváním s takovou látkou, která vyvolává jiný typ mutace. Kombinačním nebo altemačním léčením je také možno měnit farmakokinetiku účinných látek, jejich biologickou distribuci nebo jiné parametry těchto látek. Obecně je kombinační léčení výhodnější než altemační vzhledem k tomu, že dochází k současnému poškození viru na dvou místech.
Jako neomezující příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, je možno uvést následující skupiny látek:
(1) Interferon a/nebo ribavirin podle publikací (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother, 34:
4ΰ 487-494, 2000), Berenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998.
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistty and Chemotherapy 10.259273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents,
DE 199 14 474, Tung a další, Inhibitors of serine proteases, paricularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734.
3. Inhibitory, nezávislé na substrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidové deriváty podle Sudo K. a další, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, 1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3—4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylovou skupinu.
- 17CZ 301169 B6
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fúsním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 9-18, 1996, specifickou sloučeninou je RD-1-6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací Kakiuchi N. a další, J. EBS Latters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242-246, 1997.
ío 6. Fenanthrenchinon s účinností proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografií, látka byla izolována z fermentaěního prostředí Streptomyces sp. Sch 68631 podle Chu, M, a další, Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována z Penicillium griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované s póru podle Qasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
8. Inhibitory HCV helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5 633 358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, WO 97/36554.
9. Inhibitory HCV polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohmann V. a další, Virology 249:108-118,1998.
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru HCV podle Alt M. a další, Hepatology 22:707717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:589599, 1997, Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na IRES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08 268 890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP-10 101 591.
12. Ribozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak, D. J. a další, Hepatology 30, abstract 995, 1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6 034 134 (Gold a další), alkyllipidy podle US 5 922 757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle
US 5846964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)~L-asparagová podle US 5 830 905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5 633 388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5 496 546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5 026 687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5 891 874 (Colacino a další),
V, Farmaceutické prostředky
Hostitel, infikovaný HCV nebo fragmentem jeho genu, může být léčen tak, že se podává účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Obvyklým hostitelem je člověk. Účinné materiály je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně, parenterálně, nitrožilně, intradermálně, podkožně nebo místně v kapalné nebo pevné formě.
Výhodná dávka účinné látky se bude pohybovat v rozmezí 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně, s výhodou půjde o dávku 1 až 20 mg/kg a zvláště 0,1 až 100 mg/kg. Účinnou dávku
-18CZ 301169 B6 farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru je možno vypočítat v závislosti na molekulové hmotnosti nukleosidu. V případě, že je sůl nebo prekursor sám o sobě účinný, je možno účinnou látku stanovit na základě hmotnosti soli nebo prekursoru nebo jiným běžně užívaným způsobem.
Účinné látky se podávají ve vhodných lékových formách, které mohou obsahovat 7 až 3000, s výhodou 70 až 1400 mg účinné látky v jednotlivé dávce. Obvykle se podává perorální dávka 50 až 1000 mg.
V ideálním případě by měla být účinná látka podávána tak, aby bylo dosaženo její nejvyšší koncentrace v krevní plasmě v rozmezí 0,2 až 70, s výhodou 1,0 až 10 μΜ. Toho je možno io dosáhnout například nitrožilním podáním 0,1 až 5% roztoku účinné látky, popřípadě ve fyziologickém roztoku chloridu sodného.
Koncentrace účinné látky ve farmaceutickém prostředku bude záviset na rychlosti jejího vstřebávání, její inaktivace a jejího vylučování a na dalších známých faktorech. Je třeba uvést, že dávky is budou také záviset na závažnosti léčeného onemocnění. Je také nutno zdůraznit, že pro jednotlivého nemocného je nutno upravit specifické dávky v průběhu času podle jeho potřeby, takže uvedené dávky byly uvedeny jenom jako příklad a neznamenají žádné omezení při praktickém používání sloučenin podle vynálezu. Účinnou látku je možno podat najednou v celodenní dávce neboje možno tuto dávku rozdělit na dílčí dávky, podávané v různých intervalech v průběhu dne.
Výhodným způsobem podávání účinných látek je perorální podávání. Při perorálním podávání se obvykle jako nosič užívá inertní ředidlo nebo jiný poživatelný nosič. Výsledným prostředkem může být želatinová kapsle nebo lisovaná tableta. Pro perorální podávání se tedy účinná látka smísí s pomocnými látkami a pak se lisuje na tablety nebo se plní do kapslí. Je možno přidávat vhodná pojiva a/nebo jiné pomocné látky.
Tablety, pilulky, kapsle a podobně mohou obsahovat následující pomocné látky: pojivá, například mikrokrystalickou celulózu, tragakantovou gumu nebo želatinu, plnivo, jako škrob nebo laktózu, desintegrační činidlo, například kyselinu alginovou, Primogel nebo kukuřičný Škrob, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, Sterotes nebo koloidní oxid křemičitý, sladidla, například sacharózu nebo sacharin a látky pro úpravu chuti, jako mentol, methylsalicylát nebo pomerančovou příchuť. V případě kapsle může tato kapsle navíc obsahovat kapalný nosič, například olej. Mimoto mohou tyto lékové formy obsahovat další materiály, které mění jejich fyzikální formu, například povlaky z cukru, šelaku nebo jiné enterosolventní látky.
35
Účinné látky je také možno podávat ve formě elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkací gumy a podobně. Sirup může obsahovat jako sladidlo sacharózu a mimoto může obsahovat konzervační prostředky, barviva a různé látky pro úpravu chuti.
Účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo prekursor je také možno mísit s dalšími účinnými látkami, které nenarušují požadovaný účinek nebo s materiály, které mohou tento účinek doplnit, jako jsou antibiotika, antifungální látky, protizánětlivé látky nebo další protivirové látky včetně jiných nukleosidu. Roztoky nebo suspenze pro parenterální, intradermální, podkožní nebo místní podání mohou obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, například vodu pro injekční podání, fyziologický roztok chloridu sodného, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, polyethylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační látky, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřiČitan sodný, chelataČní činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufiy, jako acetáty, citráty nebo fosfáty a látky pro úpravu osmotického tlaku, jako je chlorid sodný nebo dextróza.
Prostředky pro parenterální podání mohou být uloženy do ampulí nebo může jít o předem naplněné injekční stříkačky nebo o skleněné nebo plastové lahvičky s obsahem většího počtu jednotlivých dávek.
V případě nitrožilního podání je výhodným nosičem fyziologický roztok chloridu sodného, popřípadě s fosfátovým pufrem, PBS.
- 19CZ 301169 B6
Ve výhodném provedení se farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek připravují tak, aby účinná látka byla chráněna před rychlým vyloučením z organismu, jde tedy například o prostředky s řízeným uvolňováním účinné látky včetně implantátů a mikrokapsli. Biologicky degradovatelné biologicky kompatibilní polymery je rovněž možno použít. Jde například o ethylenvinylacetát, polyanhydridy, polyglykolové kyseliny, kolagen, polyorthoestery a kyselinu polymléčnou. Způsoby výroby takových prostředků jsou známé. Uvedené materiály je také možno běžně získat od Alza Corporation.
io Výhodným farmaceuticky přijatelným nosičem jsou také liposomální suspenze, které obsahují liposomy, zacílené na infikované buňky pomocí monoklonálních protilátek proti virovým antigenům. Tyto liposomální suspenze je možno připravit známých způsobem, například podle US 4 522 811. Je možno postupovat například tak, že se příslušné lipidy, jako stearoylfosfatidylethanolamin, stearoylfosfatidylcholin arachidoylfosfatidylcholin nebo cholesterol rozpustí v anor15 ganickém rozpouštědle, které se pak odpaří a zanechá na povrchu tenký film sušeného lipidu. Pak se do nádobky, opatřené uvnitř takovým povlakem přidá vodný roztok účinné látky nebo jejího monofosfátu, difosfátu a/nebo trifosfátu. Nádobka se pak ručně protřepává, čímž se lipidový materiál uvolní ze stěn nádobky a disperguje za vzniku suspenze liposomů.
ίο VI. Způsob výroby účinných látek
Nukleosidy podle vynálezu je možno syntetizovat jakýmkoliv známým způsobem. Může jít například o alkylací příslušně modifikovaného cukru s následnou glykosylací nebo o glykosylaci s následnou alkylací. Dále budou uvedena některá výhodná obecná provedení způsobů pro získání nukleosidů podle vynálezu.
A. Syntéza T-C-rozvětvených nukleosidů Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
3o kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -<(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), —O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a Rt0, R8 a R9 nebo R8 a Ri0 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alky40 love skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfoIípidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
-20CZ 301169 B6
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená O, S, SO2 nebo CH2.
1. Příprava výsledné látky z laktonu
Klíčovým výchozím materiálem tohoto postupu je příslušně substituovaný lakton. Tyto laktony se běžně dostávají nebo je možno je připravit jakýmkoliv známým způsobem včetně standardní epimerace, substituce a cyklizace. Lakton je možno chránit vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovou nebo silylovou skupinou známým způsobem podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991. Chráněný ío lakton je pak možno navázat na vhodné vazné činidlo, například na organokovovou nukleofilní látku na bázi uhlíku, jako je Grignardovo reakční Činidlo, organické sloučeniny lithia, dialkylměďnaté sloučeniny lithia nebo Ró-SiMei vTBAF v přítomnosti vhodného neprotického rozpouštědla při vhodné teplotě, získá se T-alkylovaný cukr.
Případně aktivovaný cukr je pak možno navázat na bázi známým způsobem, například podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Například je možno navázat acylovaný cukr na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, například chloridu cíniěitého, chloridu titaniČitého nebo trimethy Isilyltriflátu v příslušném rozpouštědle při vhodné teplotě.
Nukleosid je pak možno zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace
Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován Γ-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 1. Může také být požadován deoxy ribonukleosid. K získání těchto nukleosidů je možno vytvořený ribonukleosid popřípadě chránit známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak je možno skupinu 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. Popřípadě je možno 2-hydroxylovou skupinu aktivovat k usnadnění redukce, jde například o tak zvanou Bartoňovu redukci.
Schéma 1
aktivace , BASE 1) případná
R 0^ ochrana
OH OH
OR3
2) případná redukce případná dfeprotekce
BASE
-21 CZ 301169 B6
2. Alternativní postup pro přípravu 1 '-C-rozvětvených nukleosidu
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaná hexóza. Tyto látky se dodávají nebo je možno je připravit známým způsobem včetně standardní epimerace, například působením zásady, substitucí a vazbou. Hexózu je možno selektivně chránit za vzniku příslušné hexafuranózy podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994.
Γ-hydroxylovou skupinu je popřípadě možno aktivovat na vhodnou odštěpitelnou skupinu, io například na acylovou skupinu nebo atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu acylací nebo halogenací. Případně aktivovaný cukr je pak možno navázat na bázi známým způsobem podle publikace
Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Acylovaný cukr je například možno navázat na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě.
Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethylsiiyltriflátu.
V případě, že skupina r-CH2-OH je chráněna, je možno ji selektivně zbavit ochranné skupiny známým způsobem. Výslednou primární hydroxylovou skupinu je pak možno substituovat, čímž je možno získat různé C-rozvětvené nukleosidy. Například je možno primární hydroxylovou sku20 pinu redukovat na methylovou skupinu při použití vhodného redukčního činidla. Hydroxylovou skupinu je možno před redukcí aktivovat k usnadnění této reakce, tato reakce se pak označuje jako Bartoňova redukce. Primární hydroxylovou skupinu je také možno oxidovat na aldehyd a výsledný produkt pak vázat na nukleofilní sloučeninu, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 vTBAF pri použití příslušného neprotického rozpouštědla při vhodné teplotě.
Ve specifickém provedení může být požadován Γ-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 2. Může být požadován také deoxyribonukleosid. V tomto případě je možno vytvořený ribonukleosid popřípadě chránit známým způsobem, naprí30 klad podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak je možno redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. Popřípadě je 2-hydroxyskupinu možno aktivovat k usnadnění redukce.
Způsobem podle reakčních schémat 1 nebo 2 je možno připravit také L-enanciomery, odpovídající sloučeninám podle vynálezu, přičemž se vychází zodpovídajícího L-cukru nebo L-enanciomeru nukleosidu.
B. Obecná syntéza 2'-C-rozvětvených nukleosidu
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
-22CZ 301169 B6
kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(niŽší acyl), —O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyly, -N(acyl)2, io R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo aiylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceu20 ticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená O, S, SO2 nebo CH2.
1. Glykosylace báze příslušně modifikovaným cukrem
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný cukr s 2'-OH a 2-H, s příslušnou odštěpitelnou skupinou LG, například acylovou skupinou nebo atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Cukry se běžně dodávají, neboje možno je připravit známým způsobem, například standardní epimerací, substitucí, oxidací a redukcí. Substituovaný cukr je pak možno oxidovat vhodným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž vznikne 2-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním Činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichrotnan, dichromová kyse35 lina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, neboje možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrOr-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (fórc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Vazbou organokovové uhlíkové nukleofilní sloučeniny, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF na keton v příslušném neprotickém rozpouštědle při vhodné teplotě se získá 2'-alkylovaný cukr. Tento alkylovaný cukr je možno popřípadě chránit při použití příslušné ochranné skupiny, s výhodou acylové nebo silylové skupiny známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
23CZ 301169 Bó
Popřípadě chráněný cukr se pak naváže na bázi známým způsobem, například podle publikace
Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Postupuje se například tak, že se acylovaný cukr naváže na silylovanou bázi pří použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethylsily 1triflátu.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
io Ve specifickém provedení může být požadován 2'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 3. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, je možno vytvořený ribonukleosid chránit, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. 2-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění reakce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
oxidace
HO,
V^LG r fb 2) případná ochrana
R?Q,
O-*
-LG
OR2 OR3
RO,
BASE 1) případná ochrana
2) případná redukce
připadlá deprotekce
2. Modifikace předem vytvořeného nukleosidu
Klíčovým materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný nukleosid se skupinami 2'-OH a 2-H. Tyto nukleosidy se dodávají neboje možno je připravit standardními postupy. Nukleosid může být chráněn vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovým i nebo silylovými skupinami známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Příslušně chráněný nukleosid je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž se získá 2-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním Činidlem je například Jonesovo reakění činidlo (směs kyseliny chromové a sírové),
-24CZ 3111109 BO
Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrO^-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (fórc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin, například podle publikace Greene a další, io Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován 2'^C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna na schématu 4. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, postupuje se tak, že se vytvořený ribonukleosid popřípadě chrání známým způsobem, například podle publi15 kace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991, načež je možno 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. 2'-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění redukce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
BASE
případná deprotekce
HO.
BASE
HO. á
OH
BASE
*0·
OH OH
Podle dalšího možného provedení mohou být požadovány L-enanciomery, které odpovídají sloučeninám podle vynálezu. Tyto látky je možno připravit stejnými obecnými postupy až na to, že se jako výchozí látky použijí odpovídající L-cukiy nebo L-enanciomery nukleosidů.
C. Obecná syntéza 3'-C-rozvětvených nukleosidů
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
-25CZ 301169 B6 r‘o.
BASE
R* R8
R? ./
R7 kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), ~C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2, io R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methan’ sulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená O, S, SO2 nebo CH2.
1. Gly kosy láce báze příslušně modifikovaným cukrem
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný cukr s 3'-OH a 3'-H, s příslušnou odštěpitelnou skupinou LG, například acylovou skupinou nebo atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Tento cukr se dodává nebo je možno jej připravit známými způsoby, jako jsou epimerace, substituce, oxidace a redukce. Substituovaný cukr je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě za vzniku 3-modifikovaného cukru. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collínsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyseli35 na, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, neboje možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBr2O2-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (Zerc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid,
Vazbou organokovové uhlíkové nukleofilní sloučeniny, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo Rt’-SiMe3 v TBAF na keton v příslušném neprotickém rozpouštědle při vhodné teplotě se získá 3'-C-rozvětvený cukr. Tento cukr je možno popřípadě chránit při použití příslušné ochranné skupiny, s výhodou acylové nebo silylové skupiny známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
-26CZ BO
Popřípadě chráněný cukr se pak naváže na bázi známým způsobem, například podle publikace
Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Postupuje se například tak, že se acylovaný cukr naváže na silylovanou bází při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle pří vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethyIsily 1triflátu.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
io Ve specifickém provedení může být požadován 3'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 5. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, je možno vytvořený ribonukleosid chránit, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem, is 2'-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění reakce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 5
HCk 1) prípadnáRlc<
ochrana
1)R-M
HO OH 2) oxidace
O OR3 2) ochrana iTl t OR2 OR1
OR3 base 1) případná ochrana
2) případná redjkce
případná deprotekce
2. Modifikace předem vytvořeného nukleosidu
Klíčovým materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný nukleosid se skupinami 3'-OH a 3-H. Tyto nukleosidy se dodávají neboje možno je připravit standardními postupy, Nukleosid může být chráněn vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovými nebo silylovými skupinami známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Příslušně chráněný nukleosid je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž se získá 2'~modifikovaný cukr. Použitelným
-27CZ 301169 B6 oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové),
Collinsovo reakční Činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrCb-CAN, NaOCI v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (zerc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
io Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991,
Ve specifickém provedení může být požadován 3'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna na schématu 6. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, postupuje se tak, že se vytvořený ribonukleosid popřípadě chrání známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991, načež je možno 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem 2-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění redukce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 6
případná deprotekce
BASE 1) případná ochrana
2) případná redukce
BASE
OH OH případná deprotekce
OH
Podle dalšího možného provedení mohou být požadovány L-enanciomery, které odpovídají sloučeninám podle vynálezu. Tyto látky je možno připravit stejnými obecnými postupy až na to, že se jako výchozí látky použijí odpovídající L-cukry nebo L-enanciomery nukleosidů.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-28CL juiiov bo
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Příprava l'-C-methylriboadeninu přes 6-amino-9-(l-deoxy-3-D-psicofuranosyl)5 purin
Uvedenou sloučeninu je možno připravit také způsobem, uvedeným v publikacích J. Farkas a F. Sorm, Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(l-deoxy-(3-D-psicofurano$yl)purin, Collect. Czech. Chem. Commun. 1967, 32, 2663-2667, io J. Farkas, Collect Czech Chem. Commun. 1966,31, 1535), schéma 7.
Schéma 7
Obdobným způsobem, avšak při použití příslušného cukru a příslušné pyrimidinové nebo purinové házeje možno připravit nukleosidy obecného vzorce I, uvedené v následující tabulce.
-29CZ 301169 B6
O) kde
RJ R2 R3 X1 X1 Y
H 1 H H H H H
H H H H H NHz
H H H H H NH-cyclopropyl
H H H H H NH-methyl
H H H H H NH-ethyí
H H H H H NH-acetyl
H H H H OH
H H H H H OMe
;H H H H H OEt
ÍH H H H H O-cyclopropyl
H H H H H O-acetyl
H H H H H SH
H H H H H SMe
H H H H H SEt
H H H H H S-cyclopropyl
H H H H H F
H H H H H Cl
H H H H H Br
H H H H H I
monophosphate H H H H nh2
monophosphate H H H H NH-acetyl
monophosphate H - 1 H H H NH-cyclopropyl
-30CZ 3U1109 BO
R1 R2 R3 x1— j?— Y
monophosphate H H H H NH-methyl
monophosphate H H H H NH-ethyl
monophosphate H H H H ÓH
monophosphate H H H H O-acetyl
monophosphate H H H H OMe
monophosphate H H H H OEt
monophosphate H H H H O-cyclopropyí
monophosphate H H H fí SH
monophosphate H H Ή H SMe
| monophosphate H H H H SEt
monophosphate H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H H F
monophosphate H H H H Cl
monophosphate H H H H Br
monophosphate H H H H I
1 diphosphate H H H H nh2
| diphosphate H H H H NH-acetyl
diphosphate H .... H H fí NH-cyclopropyl
diphosphate H H H H NH-methyl
diphosphate H H H H NH-ethyl
diphosphate H H H H OH
diphosphate H H H H O-acetyl
diphosphate H H H H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H H SH
diphosphate H H H H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H fí H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H H F
diphosphate H H H H Cl
-31 CZ 301169 B6
ra R3 ΊΡ— Y
diphosphate H H H H Br
diphosphate H H H H i
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H H H NH-cyciopropyl
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H fí H H NH-ethyl
triphosphate H H H H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H H H fí 0<yclopropyl
triphosphate H H H fí O-acetyl
triphosphate H H H H SH
triphosphate H H H H SMe
triphosphate H fí H H SEt
triphosphate H H H H S-cycloprapyl
triphosphate H H H H F
triphosphate ÍH t H H H Cl
triphosphate fí H H H Br
triphosphate íH H H H I
monophosphate monophosphate monophosphate H fí NHi
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyciopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H H OH
monophosphate monophosphate monophosphate H H F
monophosphate monophosphate monophosphate H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H H NH2
díphosphatc diphosphate diphosphate H H NH-cyclopropyi
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H fí F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H H nh2
-32CZ 301169 B6
R1 B? Rj X1 X1 Y
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH-cycIopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H H OH
| triphosphate triphosphate triphosphate fí H F
triphosphate triphosphate triphosphate H H Cl
H H H F H nh2
H H H F H NH-cyclopropyl
H H H F H OH
H H H F H F
H H H i F H Cl
H H H Cl H NHi
H H H Cl H NH-cyclopropyl
H H H ČI H OH
H H H Cl H F
H H H a H CI
H H H Br H nh2
H H H Br H NH-cyclopropyl
H H H Br H OH
Ή H H Br H F
H H H Br H Cl
H H H NH2 H nh2
H Η H NH2 H ŇH-cyclopropyl
H H H NHi H OH
H H H NH2 H F
H H H ňh2 H Cl
H H H SH H NH2
H H H SH H NH-cyclopropyl
H H H SH H OH
H H H SH H F
H H H SH H ČI
acetyl H H H H NHi
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
-33CZ 301169 B6
R1 R2 R T— X1 Y
acetyl H H H H OH
acetyl H H H H F
acetyl H H H H CI
acetyl H H F H NHi
acetyl H H F H NH-cyclopropyl
acetyl H H F H OH
acetyl H H F H F
acetyl H H F H Cl
H acetyl acetyl H H nh2
H | acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H H OH
H acetyl acetyl Ή H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyl H H nh2
acetyl acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H H OH
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl H H Cl
monophosphate acetyl acetyl H H nh2
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H H OH
monophosphate acetyl acetyl H H F
monophosphate acetyl acetyl H H Cl
diphosphate acetyl acetyl H H nh2
diphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
diphosphate acetyl acetyl H H F
diphosphate acetyl acetyl H H CI
triphosphate acetyl acetyl H H NHj
triphosphaíe acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H H OH
-34CZ 3(11169 Bó
R1 R2 R3 x1— x3— Y
triphosphate acetyl acetyl H H F
ínphosphate acetyl acetyl H H α
H H H H nh2 H
H H H H NHa nh2
H H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H H nh2 NH-methyl
H H H H NHi NH-ethyl
H H H H NH2 NH-acctyl
H H H H nh2 OH
H J H H H nh2 OMe
H H H H NHj OEt
H H H H nh2 O-cyclopropyl
H H H H i nh2 O-acetyl
H f H H H nh2 SH
H H H H nh2 SMe
H H H H nh2 SEl
H H H H nh2 S-cyclopropyl
H H H Ή nh2 F
H H H H nh2 Cl
H H H H nh2 Br
H H H H nh2 1
monophosphaxe H H H nh2 nh2
monophosphaxe H H H ňh2 NH-acetyl
monophosphate H H | H ňh2 NH-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 NH-methyl
monophosphate H H H nh2 NH-ethyl
monophosphate H H H nh2 OH
monophosphate H H H nh2 O-acetyl
monophosphate H H H nh2 OMe
monophosphate H H H nh2 OEt
monophosphate H H H ňh2 O-cyclopropyl
-35CZ 301169 B6
R1 R2 R3 x1— x1- Y
monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H |h H nh2 SMe
monophosphate H 1 H nh2 SEt
monophosphate H .... H H nh2 S-cyclopropyl
monophosphate H H H NH: F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H nh2 Br
monophosphate H H H nh2 I
diphosphate H H H nh2 nh2
diphosphate H H H nh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate H H TT xx NHi NH-methyl
diphosphate H H N% NH-ethyl
diphosphate ÍH H H NH2 OH
diphosphate H H H NH: O-acetyl
diphosphate H H H NH: OMe
diphosphate H H H ΝΉ: OEt
diphosphate H H H NH: O-cyclopropyl
diphosphate H H H NH: SH
diphosphate H H H nh2 SMc
diphosphate H H H nh2 SEt
diphosphate H 1 Η 1 H NH: S-cyclopropyl
diphosphate H H H ŇH: F
diphosphate H H H NH: CI
diphosphate H H H NH: Br
diphosphate H H H NH: I
triphosphate H H H NH: nh2
triphosphate H H H NH: NH-acetyl
triphosphate H H H NH: NH-cyclopropyl
triphosphate H H H NH: NH-methyl
triphosphate H 1 H H NH: NH-ethyl
-36CZ 3U1I09 tíO
R* R* x>— X1 Y
-triphosphate H H H nh2 OH
triphosphate H H H nh2 OMe
| triphosphate H H H NH2 OEt
triphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
triphosphate H H H í -- nh2 O-acetyl
triphosphate H H H NHj SH
triphosphate H H H NH? SMe
triphosphate H H H NHi SEt
triphosphate H H H nh2 S-cycIopropyl
triphosphate H H H nh2 F
triphosphate H H H nh2 Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H H NHj Ϊ
monophosphate monophosphate monophosphate H nh3 nh2
monophosphaíe monophosphate monophosphate H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H ňh2 OH
monophosphate monophosphate monophosphate H NHz F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H NHi NH-cyclopropyl ...
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H NHí nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate í triphosphate H nh2 OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 F
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 ČI
H fí H F nh2 NH2
H H H F NH2 NH-cyclopropyl
H fí H F nh2 OH
-37CZ 301169 B6
R1 R2 R3 ' x1— Y
H 1 H H F nh2 F
H H H F nh2 Cl
H H H Cl nh2 nh2
H H H ČI nh2 NH-cyclopropyl
H H H Cl NHz OH
H H lH Cl nh2 F
H H H Cl nh2 Cl
H H H Br nh2 NHi
H H H Br nh2 NH-cyclopropyl
H H |H Br nh2 OH
H H H Br nh2 F
H H H Br nh2 Cl
H H H nh2 nh2 νή2
H H H nh2 nh2 NH-cyclopropyl
H H NH2 nh2 OH
H H H nh2 nh2 F
H H H nh2 nh2 Cl
H fí H SH nh2 nh2
H H H SH nh2 NH-cyclopropyl
H H H SH nh2 OH
H i , H H SH nh2 F
H Ή H SH ňh2 Cl
acetyl H H H nh2 nh2
acetyl H H H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H í H nh2 OH
acetyl H H H nh2 F
aceryl H H H nh2 Cl
acetyl H H F nh2 nh2
acetyl H H F nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H F nh2 OH
acetyl H H F nh2 F
-38CZ 3U1169 B6
R1 R* R3 X1“ Y
acetyl H H F nh2 Cl
H acetyl acetyl fí nh2 1 NHa
H acetyl acetyl H ŇH3 NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H NHi OH
H acetyl acetyl H nh2 F
H acetyl acetyl H nh2 Cl
acetyl acetyl acetyl H NH2 nh2
acetyí acetyl acetyl H NH2 NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H nh2 OH
acetyl acetyl acetyl H nh2 F
acetyl acetyl acetyl H nh2 Cl
monophosphate acetyl acetyl H NH2 nh2
monophosphate acetyl acetyl H NH2 NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2 F
monophosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
diphosphate acetyl acetyl fí nh2 nh2
diphosphate acetyl acetyl Ph nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2 F
diphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
tnphosphate acetyl acetyl H nh2 NH2
tríphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
tnphosphate acetyl acetyl H ŇHj OH
tnphosphate acetyl acetyl H NHa F
tnphosphate acetyl acetyl H NHi Cl
H H H H Cl H
H Ή H H Cl H
H H H H Cl ŇBg
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H Cl NH-methyl
-39CZ 301169 B6
R1 T Ř3 x1— X1“ Y
H 1 H H H Cl NH-ethyl
H tí tí H Cl NH-acetyl
H tí H H Cl OH
H H H tí Cl OMe
H H H H Cl OEt
H H H H Cl O-cyclopropyl
H H H H Cl O-acetyl
H H H H Cl SH
H H H H Cl SMe
H H H H Cl SEt
H H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl nh2
monophosphate H H H Cl NH-acetyl
monophosphate H H H 1 Cl NH-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl NH-methyl
monophosphate H H H Cl NH-cthyl
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H tí Cl O-acetyl
monophosphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H Cl OEt
monophosphate H i H 1 H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl SH
monophosphate H H H Cl SMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate H H H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl nh2
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH-methyl
diphosphate H H H Cl NH-ethyl
diphosphate H H Ή Cl OH
-40CZ 301169 B6
R1 R1 x1— X2 Y
diphosphate H H H Cl O-acetyl
díphosphate H H H ČI OMe
diphosphate H H H Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-oyclopropyl
diphosphate H H H Cl SH
diphosphate H H H Cl SMc
diphosphate H H H Cl SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NHi
triphosphate H H Jh Cl NH-acetyi
triphosphate H H H Cl NH-cycloprapyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H H Cl NH-ethyl
triphosphate H H fí Cl OH
triphosphate H H fí Cl OMe
triphosphate H H H Cl OEt
triphosphate H H H Cl O-oyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H Cl SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H Cl SEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl OH
diphosphate diphosphate diphosphate H cl nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphate triphosphate triphosphate H a NHi
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H a OH
-41 CZ 301169 B6
R1 Ř? š3 ' X1 X2 Y
H H H Jf Cl NHZ
H H H F Cl NH-cyclopropyl
H H H F Cl OH
H H H Cl Cl nh2
H H H Cl Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl Cl OH
H H H Br Cl nh2
H H H Br Cl NH-cyclopropyl
H H H Br Cl ÓH
Ή H H nh2 ČI nh2
H H H nh2 Cl NH-cyclopropyl
H H H MHz Čl OH
H H H SH Cl nh2
H H H SH Cl NH-cyclopropyl
H H H SH Cl OH
acetyl H H H Cl nh2
acetyl H H H Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H H Cl OH
acetyl H H F CI nh2
acetyl H H F Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H í F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl nh2
H acetyl 1 acetyl H Cl NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H Cl OH
acetyl acetyl acetyl H Cl nh2
acetyl acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H Cl OH
monophosphaie acetyl acetyl H Cl NHj
monophosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
monophosphaie acetyl acetyl H Cl OH
diphosphate acetyl acetyl H Cl nh2
-42CZ 301169 B6
R1 R5 i? X1 x3— Y
diphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H Cl OH
triphosphate acetyl acetyl H 1C1 NHj
triphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl ÍH Cl OH
H ! fH H H Cl nh2
h lH H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H ά OH
H ! Ή H H Br NHz
|H ! IH H H Br NH-cyclopropyl
Η ! H H Br OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo 5 sidy vzorce IV.
(IV) kde
B? R* R3 X1 Y
Η Η H H H
H H H H nh2
H H H H NH-cyclopropyl
H H H H ŇH-methyi
H H H H NH-ethyl
H H H H NH-acetyl
-43CZ 301169 B6
R* R* RJ X1 Y
Ih H H H OH
H H H !H OMe
H H H H OEt
H H H H O-cyclopropyl
H H H H O-acetyl
H H H H SH
H H H H SMe
H H H lH SEt
H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyciopropyl
monophosphate H H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
monophosphate H H H O-acetyl
monophosphate H H H OMe
monophosphate H ΊΓ H OEt
monophosphate H H H O-cyclopropyl
| monophosphate H H Ή SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
1 monophosphate H H H S-cyclopropyí
diphosphate H H H nh2
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H NH-methyl
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH
diphosphate H H H O-acetyl
diphosphate H H H ÓMc
-44CZ 301169 B6
Rl R2 R’ X1 Y
diphospbate H H H OEt
diphosphate H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H SH
diphosphate H H H SMe
diphosphate H H H SEt
diphosphate H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2
triphosphate H H H NH-acetyl
triphosphate H H H NH-cyclopropyl
tnphosphate H H H NH-mcthyi
triphosphate H H H NH-ethyl
triphosphate H H H OH
triphosphate H H H OMe
triphosphate H H H OEt
triphosphate H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H 0-acetyl
triphosphate H H H SH
triphosphate H H H SMe
triphosphate H H H SEt
triphosphate H H H S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H ŇHi
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H ÓH
H H H F nh2
H H H F NH-cyclopropyl
-45CZ 301169 B6
R1 R2 RJ Y
H H H F OH
H H H Cl NHj
H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl OH
H H H Br NHi
H H H Br NH-cyclopropyl
H H H Br ÓH
H H H nh2 nh2
H H H NHi ŇH-cyclopropyl
H H H NH2 OH
H H H SH nh2
H H H SH NH-cyclopropyl
H H H SH ÓH
acetyl H H H nh2
acetyl H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
acetyl H H F NH2
acetyl H H F NH-cyclopropyl
acetyl H H F OH
H acetyl acetyl H nh2
H acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H OH
acetyl acetyl acetyl H nh2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2
diphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H OH
-46CL ÓU1105# bO
Rl R X1 Y
triphosphate ; 1 acetyl acetyl H 'nh2
triphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl j i acetyl H OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo5 sidy vzorce VII.
-Ř1- R1 R3 R6 X Base
H H i H CHj 0 2,4-0- Díacetyluracil
Η Η H ch3 0 Hypoxanthine
H H H ch3 0 2,4-0* Oiacetylthymine
H H H CHj 0 1 Thymine
H H H CH3 0 Cyíosine
H H H ch3 0 4<N-mono- acetyl)cytosine
H H H CHj 0 4-(NJí- diacetyi)cytosine
H H H ch3 0 Uráčil
H H H CHj 0 5-Fluorouracil
H H H CHj s 2,4-0- Diacetyluracil
H H H ČHj s Hypoxanthine
-47CZ 301169 B6
Ř1 R1 R3 R6 X Base
H H H Cfí3 s 2,4-0- Diacetylthymine
fí H H CHi s Thyminc
H H H ch3 s Cytosine
H H H čh3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosme
H fí H ch3 s 4-{N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 s Uráčil
H H H i ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H 1 H i CHa i í 1 1 0 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate IH i H (CHs 0 Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthym
monophosphate H H ch3 0 Thymine
monophosphate 1 H H ch3 0 Cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H 1 ch3 0 5-FIuorouráčil
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate H i fí ch3 s Hypoxanthine
monophosphate fí H ch3 s 2,4-0- Di acetyIthymíri
monophosphate H H čh3 s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N-mono- acetyi)cytosine
-48CZ 301169 B6
R1 lRl R* R* X Base
monophosphate H H CH3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s Uráčil
monophosphate H H CH3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Díacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
diphosphate H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H ch3 0 Cytosine
diphosphate H H CH3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H ÍH ch3 0 4-(NJí- diaceťyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 Uráčil
diphosphate H H CH3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymifl
diphosphate H H ch3 s Thymine
diphosphate H H ch3 s Cytosine
triphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H čh3 0 Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacctylthymine
triphosphate H H CHj 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 Cytosine
-49CZ 301169 B6
R1 R2 R3 R6 X Base
triphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- aoetyl)cytosme
triphosphate H H CHj 0 4-(N,N- diacetyljcytosine
triphosphate H H ch3 0 Uradí
triphosphate H H CHj 0 5-Fluorouracil
triphosphate Ή H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H CHj s Hypoxanthine
triphosphate H H CHj s 2,4-0- Díacetylthymine
triphosphate H H |ch3 s Thymine
triphosphate H H CH3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-0- Diacetyluradl
monophosphate monophosphate monophosphate CF3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate CTj 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 2,4-0- Diacetylnracil
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s Thymine
-50CL MU 10? BO
R* R2- R3 R* X Base
monophosphate | monophosphate monophosphate cf3 s Čytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophospbate CT, s Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate CT, s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl acetyl cf3 0 44NJÍ- diacetyl)cytosíne
acetyl acetyl acetyl CT, s 4-(N,N- diacetyljcýtosíne
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-{N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H CHj 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
H H H ch3 0 Muoro guanine
H H H ch3 0 guanine
H H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)~ adenine
H H H ch3 0 2-fluoro adenine
H H H ch3 0 8-fluoroadenine
H H H ch3 0 2,8-ďifluoro- adenine
H H H ch3 0 adenine
H H H ch3 s 2-(N^N-diacetyl> guanine
H H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
-51 CZ 301169 B6
R1 R2 R3 R* X Base
H H H CHj s 8-fluoroguanine
H H H CHj s guanine
H H H ch3 s 6-{N,N-diacetyl)- adenine
H H H ch3 s 2-fluoroadenine
H H H CHj s 8-fluoroadenme
H H H CHj s 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 s adenine
monophosphate H H CHj 0 2-(N,N-diacetyl> guanine
monophosphate H H CHj 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H CHj 0 8-fluoroguanine
monophosphate H H CHj 0 guanine
monophosphate H H 1 |ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H CHj 0 2-fhiaroadeninc
monophosphate H H CHj 0 8-fluoroadenine
monophosphate i H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
t monophosphate H H CHj 0 adenine
monophosphate H H CHj s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H CHj s 6-0-ace tyl guanine
monophosphate H H CHj s 8-fluoroguanine
monophosphate H H CHj s guanine
monophosphate H H CHj s 6-(N,N-diacetyl> adenine
monophosphate H H CHj s 2-fluoroadenine
monophosphate H fí CHj s 8-fluoroadenine
-52CZ 3U11WJ BO
R1 Ř* Ř5 R* X Base
monophosphate H H GH3 s 2,8-difhioro- adenine
monophosphate H H ch3 s adeníne
diphosphate H H ch3 0 2-{N,N-diacetyl)- guantne
diphosphate H H CH3 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H CHa 0 8-fluoroguanine
diphosphate H H ch3 0 guanine
diphosphate H H ch3 0 6-(Ň^ř-diacetyl)- adeninc
diphosphate H H ch3 0 2-flttoroadenine
diphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H CHi 0 adenine
diphosphate H H ch3 s 2-(NrN-diacetyl)- guanine
diphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H CHj s 8-fluoro guanine
diphosphate H H ch3 s guanine
diphosphate H H ch3 s ó-fNjN-diacetyl)- adenine
diphosphate H H CH3 s 2-fluoroadenine
diphosphate H H CH3 s 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H CH3 s adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyi)- guanine
-53CZ 301169 B6
R1 R* R3 R* X Base
triphosphate H H Cfí3 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H Cfí3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 0 guanine
triphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl}- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H fí CHj 0 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyI)- guanine
triphosphate fí H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H čh3 s 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 s guanine
triphosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s S-fluoroadeninc
triphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H fí ch3 s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF3 0 2-(N,N-diacetyI)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate . CT, 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CT, 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-{NJ4-diacetyi)- adecinc
monophosphate monophosphate monophosphate CT, 0 2-fluoroadenine
-54cz junoy uč
R1 j R2 R* R* X Base
monophosphate monophosphate monophosphate čf3 0 S-fluoxoadeníne
monophosphate monophosphate monophosphate CF, 0 2,8-difluoro- adenmc
monophosphate monophosphate monophosphate cf, 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-(NJs-díacetyí)’ guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CF} s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf, s 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf, s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate 4 i CF, s 8-fiuoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf. s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate j Ch s adenine
acetyl acetyl acetyl cf3 0 guanine
acetyl acetyl acetyl j CF, s guanine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 guanine
acetyl acetyl J i acetyl 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce VIII.
-55CZ 301169 B6 kde:
R1 R2 R* X Base
H H CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
H Ή ch3 0 Hypoxanthine
H H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
H H ch3 0 I Thvminc 1
H H CHj 0 Cytosine
H H CHj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H H CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme
H H CHj 0 Uráčil
H H CHj 0 5-FhiorouraciI
H H CHj 1 s 2,4-O-Diacetyluracil
H H CHj s Hypoxanthine
H H CHj s I 2,4-O-Diacetylthymine
H H CHj s Thymine
H H CHj s Cytosine
H H CHj s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H H CHj s 4-(N>N-diacetyí)cytosine
H H CHj s Uráčil
H H CHj s 5-Ruorouracil
monophosphate H CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H CHj 0 Hypoxanthine
monophosphate H CHj 0 2,4-O-DiacetyIthymine
monophosphate H CHj 0 Thymine
monophosphate H CHj 0 Cytosine
monophosphate H CHj . í 0 4-(N-mono-acetyl)cytosme
monophosphate H CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme
monophosphate H CHj 0 Uráčil
monophosphate H CHj 0 5-FIuorouracil
monophosphate H CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H CHj s Hypoxanthine
monophosphate H CHj s 2,4-ODiacetylthymine j
-56CA JU11O7 DO
R1 R3 a'- X Base
monophosphate H ch3 s Thymine
monophosphate H ch3 s Cytosine
monophosphate H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate H CHj s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H ch3 s Uráčil
monophosphate H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphaie H oh3 0 2,4-0-DiacetyIuracil
diphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
díphosphate H ch3 0 Thymine
diphosphate H ch3 0 Cytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate [H ch3 0 4-{NJ4-diacetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 Uráčil
diphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 s 2,4-0-DiacetyIuracil
diphosphate H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate ' H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H rCH3 s Thymine
diphosphate H ch3 s Cytosine
diphosphate H čh3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate H ch3 s 4-(N,N-diacetyí)cytosine
diphosphate H CHj s Uracíl
diphosphate H ch3 s 5-Fluorouracil
triphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H ch3 0 2,4-O-diacethylthymine
triphosphate H ch3 0 Thymine
triphosphate H čh3 0 Cytosine
triphosphate H ch3 0 4^N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate H CHj 0 4-(N^N-diacetyl)cytosinc
-57CZ 301169 B6
R1 RT R* X Base
triphosphate H ch3 0 Uráčil
triphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H ch3 s 2,4-O-DiacetyluraciÍ
triphosphate H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H ch3 s Thymine
triphosphate H ch3 s Cytosine
triphosphate H ch3 s 4-<N-mono-acetyÍ)cytosine
triphosphate H ch3 s 4-(N^Í-diacetyl)cytosine
triphosphate H ch, s Uráčil
1 triphosphate H čh3 s 5-FIuorouracil
monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyiuracil
monophosphate monophosphate cf3 0 1 Hypoxanťhine
monophosphate monophosphate CF3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate cf. 0 Thymine
monophosphate monophosphate CF, 0 Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate CF, 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate CF, 0 Uráčil
monophosphate monophosphate CF, 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate CF, s 2,4-O-Diacetyluiacil
monophosphate monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate CF, s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate CT, s Thymine
monophosphate monophosphate CF, s Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 s 4-{N,N-diacetyl)cytoeine
monophosphate monophosphate CF, s Uráčil
monophosphate monophosphate cf3 s 5-FIuorouracil
acetyl acetyl cf3 0 4-<NřN-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl cf3 s 4-<N,Ň“diacetyI)cytosme
-58CZ 301169 B6
R1 R5- I? X Base
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-{NJ4-dáacetyl)cytosine
H H ch3 0 2-(N,N-diacetyí)-guanine
H H ch3 0 6-Oacetyl gnanine
H H ch3 0 8-flnoro guanine
H H ch3 0 guanine
H H ch3 0 6-(NJ4-diacetyl)-adenÍne
H H ch3 0 2-fluoroadenine
H H ch3 0 8-fluoroadenine
H H ch3 0 2,8-difluoro-adenme
H H ch3 0 adenine
H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)-guanÍne
H H ch3 s ó-Oacetyl guanine
H H ch3 s 8-fluoraguanine
H H CHj s guanine
H H ch3 s 6-{N,N-diacetyl)-aáemne
H H ch3 s 2-fluoroadenine
H H ch3 s 8-fluoroadenine
H H CHj s 2,8-difluoro-adenme
H H ch3 s adenine
monophosphate H ch3 0 2-(N,N-diacetyI)-guanine
monophosphate H CHj 0 ó-O-acetyl guanine
monophosphate H CHj 0 8-fluoroguanine
monophosphate H ČHj 0 guanine
monophosphate H ch3 0 6-(NJ4-diacetyl)-adenine
monophosphate H CHj 0 2-fluoroadenine
monophosphate H CHj 0 8-fluoroadenine
monophosphate H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H CHj 0 adenine
-59CZ 301169 B6
R* R* R6 X Base
monophosphaíe H CH} s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphaíe H CHa s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H ch3 s 8-fluoroguanine
monophosphate H ch3 s guanine
monophosphate H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate H CHa s 2-fluoroadenine
monophosphate H ch3 s 8-fluoro adenine
monophosphate H CH3 s 2,8-difluoro-adenme
monophosphate H CHj s adenine
diphosphate H CHa 0 2-(NJ4-diacetyl)-guanine
diphosphate H CH3 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H CH3 0 8-fluoroguanine
diphosphate H CH3 0 guanine
diphosphate H CH3 1° ó-(N,N-dxacetyl)-adenine
diphosphate H CH3 0 2-fluoroadenine
diphosphate H CH3 0 8-fluoroadenine
diphosphate H CHa 0 2,8-difluoro-adenine
diphosphate H CHa 0 adenine
diphosphate H CH3 s 2-{NJ9-diacetyl)-gnanine
diphosphate H CH, s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H CHa s 8-fluoroguanine
diphosphate H CHa s guanine
diphosphate H CHa s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
diphosphate H CH3 s 2-fluoroadenine
diphosphate H CH3 s 8-fluoroadenine
diphosphate H CHa s 2,8-difluoro-adenme
diphosphate H CH3 s adenine
triphosphate H CHa 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
triphosphate H CHa 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H CHa 0 8-fluoro guanine
triphosphate H CHa 0 guanine
-60CZ 301169 B6
R1 Έ Řfi X Base
triphosphate H ch3 0 6-(N^-diacetyl)-adenine
triphosphate H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H ch3 0 8-fluoroademne
triphosphate H ch3 0 2,8-dífluoro-adenine
triphosphate H CHí 0 adenine
triphosphate H CHj s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
triphosphate H Oí3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H CHj s 8-fluoroguanine
triphosphate H Cfí3 s guanine
triphosphate H |ch3 s 6-(N,N-di acetyl)-adenine
triphosphate H CHj s 2-fluoroadeninc
triphosphate H CHa s 8-fhioroadenine
triphosphate H ch3 s 2,8-dífluoro-adenine
triphosphate H ch3 s adenine
monophosphate | monophosphate cf3 0 2-(N,N-diacetyl)-guaníne
monophosphate monophosphate cf3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate cf3 0 guanine
monophosphate monophosphate pČFa 0 6-(N,N-diacetyI)-adenine
monophosphate monophosphate CF3 0 2-fluoroadeníne
monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate CF, 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate CF, 0 adenine
monophosphate monophosphate CFj s 2-(N,N-diacetyi)-guanÍne
monophosphate monophosphate CFj s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate cf3 s guanine
monophosphate monophosphate CFj s 6-(N,N-diacetyl)-adenáne
monophosphate monophosphate CFj s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroadcnÍne
monophosphate monophosphate cf3 s 2,8-dífluoro-adenine
-61 CZ 301169 B6
R1 Ř2- R* X Base 1 [
monophosphate monophosphate cf3 s adeninc
acetyl acetyl CFj 0 guaníne
acetyl acetyl (¾ |s guanin e
acetyl i - - acetyl 2-bromo- vinyl 0 euanine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s guaníne
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce IX,
(IX) kde:
R1 R6 X Base
H CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
H CHj 0 Hypoxanthine
H CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
H CHj ό Thymine
H CHj 0 Cytosine
!H CHj 0 4-(N-monO'acetyl)cytosúie
H CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytúsine
H CHj 0 Uráčil
H CHj 0 5-Fluorouracil
H CHj s 2,4-O-Diacetyiuracil
H CHj s Hypoxanthine
fí CHj s 2,4-O-Diacetyithymine
-62CZ 3U1109 HO
R1 X Base
H ch3 s Thymine
H ch3 s Cytosine
H ch3 s 4<N-irLono-acetyl)cytosíiLe
H ch3 s 4-(N,N-díacctyl)cytosme
H CHj s Uradí
H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 0 2,4-O-DiacetyluracÍl
monophosphate 1 CH} 0 Hypoxanthine
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 0 Thymine
monophosphate ch3 0 Cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 4?(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 Uradí
monophosphate ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluiacil
monophosphate ch3 s Hypoxanthine
monophosphate CHa s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate 0¾ s Thymine
monophosphate ch3 s Cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosbie
monophosphate ch3 s I 4-(N,N-diacetyl)cytos
monophosphate ch3 s Uradí
monophosphate ch3 s ! 5-Fluoíouracil
diphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetyhiracil
diphosphate ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 0 Thymine
diphosphate ch3 0 Cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosme
diphosphate CH3 0 4-(N^'-diacetyl)cytosine
-63CZ 301169 B6
R* R* X Base
diphosphate CHa 0 Uráčil
diphosphate CH3 0 5-Fluorouracil
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 s Hypoxanthine
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 s Thymine
diphosphate ch3 s Cytosine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymáne
triphosphate ch3 0 Thymine
triphosphate |ČHj 0 Cytosine
triphosphate ch3 0 4-{N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 Uráčil
triphosphate ch3 0 1 5-Fluorouracil 1
triphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate i ch3 s Hypoxanthine
triphospahate 1 t ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphospahate ch3 s Thymine
triphospahate CHj s Cytosine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetylthymme S
monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate CTs 0 4-(N-mono-acetyi)cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytos
monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate cf3 s 2,4-O-DiacetyIuračil
-64CL JUllOy DO
R* R° X Base
monophosphate CFj s Hypoxanthine
monophosphate CFj ÍS 1 2ř4-O-Díacetylthymine
monophosphate čf3 |s j Thymine
monophosphate CFj s Cytosine
i monophosphate CF, s 4-(N-nicmo-acetyl)cytosÍnc
| monophosphate CF, s 4-(N^i-diacetyl)cytosine
monophosphate CF, ls Uráčil
monophosphaie CF, s 5-Fluorouracil
acetyl CFj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl CFj s 4-(N,N-diacetyi)cyMsine
acetyl j 2-bromo-vinyl 0 4-(NJN'-díacetyi)cytosine
acetyl [ 2-bromo-vinyl s 4-{N,N-diacetyl)cytosine
Při použití příslušných cukrů a pyrimídinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce XVI.
kde:
-Ř1- R* R' ΊΓ~ X Base r7- 'iT
H CHj H H 0 2,4^0-Diacetyluracil OH Me
H CH, H 0 Hypoxanthine OH Me
H CHj iH H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
H CH, ] H 0 Thymine OH Me
H CHj H H 0 Cytosine OH Me
H CHj i |H H 0 4-(N-mom>acetyl)cytosine OH Me
H CHj 1 H H 0 4-{N,N-diacetyl)cytosme OH Me
-65CZ 301169 B6
-Ř1- R4 r’ R* X Base Ř™ R3
H ch3 H H 0 Uráčil OH Me
H ch3 H H 0 5-Fluorouracil OH Me
H CHj H H s 2,4-O-DiacetyluraciI OH Me
H CHj Η H s Hypoxanthine OH Me
H ch3 H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
H ch3 H H s Thymine OH Me
H CHj H H s Cytosine OH Me
H CHj H H s 4-(N-mono-acetyl)oytosinc OH Me
H CHj H H s 4-(N ,N-diacctyl)cytosíne OH Me
H CHj H H s Uradí OH Me
H CHj H H s 5-Fluorouracii OH Me
monophosphate CHj H H 0 2,4-ODiacetyiuracil OH Me
monophosphate CHj H H 0 Hypoxanthine OH Me
monophosphate CHj H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate CHj H H 0 Thymine OH Me
monophosphate CHj H H 0 Cytosine OH Me
monophosphate CHj H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosinc OH Me
monophosphate CHj H H 0 4-(N^N*-diacctyl)cytosine OH Me
monophosphate CHj H H 0 Uráčil OH Me
monophosphate CHj H H 0 5-Fluorouracil OH Me
monophosphate CHj H H s 2,4-O-Diacetyhiracil OH Me
1 monophosphate CHj H H s Hypoxanthine OH Me
monophosphate CHj H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate CHj H H s Thymine OH Me
monophosphate CHj H H s Cytosine OH Me
monophosphate CHj H H s 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Mo
monophosphate CHj H H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
monophosphate CHj H H s Uradí OH Me
monophosphate CHj H H s 5-Fluorouracil OH Me
diphosphate CHj H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
diphosphate CHj H H 0 Hypoxanthine OH Me
-66CZ 3011W BO
Rl R6 X Base R1· R5
diphosphate CHj H H 0 2,4-O-Ďiacetylthymme OH Me
diphosphate | CHj H H 0 Thymine OH Me
diphosphate CHj H H 0 Cytosine OH Me
diphosphate CHj H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
diphosphate CHj H H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
diphosphate CHj H H 0 Uráčil OH Me
diphosphate CHj H H 0 5-Fluoro uráčil OH Me
diphosphate CHj H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
diphosphate CHj H H s Hypoxanthine OH Me
diphosphate CHj H H IS i 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
diphosphate CHj H H s Thymine OH Me
diphosphate ch3 H H s Cytosine OH Me
tríphosphate CHj H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
tríphosphate CHj H H 0 Hypoxanthine OH Me
tríphosphate ČHj H H 0 2,4-O-DiacetyIthymine OH Me
tríphosphate CHj H H 0 Thymine OH Me
tríphosphate CHj H H 0 Cytosine OH Me
tríphosphate CHj H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
tríphosphate CHj H H 0 1 J 4-(NJ4-diacetyl)cytosine OH Me
tríphosphate CHj H H 0 Uráčil OH Me
tríphosphate CHj H H 0 5-Fluorouracil OH Me
tríphosphate CHj jH H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
tríphosphate CHj H H s Hypoxanthine OH Me
tríphosphate CHj H H s 2,4-O-Diacetylťhymine j OH Me
tríphosphate CHj H H s Thymine OH Me
tríphosphate CHj H H s Cytosine OH Me
monophosphate CF, H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
monophosphate CFj H H 0 Hypoxanthine OH Me
monophosphate CF, H H 0 2,4-O-Diacetylthyminc OH Me
monophosphate CF, H H 0 Thymine OH Me
monophosphate j CFj H H 0 Cytosine OH Me
-67CZ 301169 B6
Ř1 R6 r’ IT X Base JŘ“- R*
monophosphate CF3 H H 0 ] 4-(N-moDG-acctyl)cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H 0 | 4-(N>4-diacetyl)cytosme OH Me
monophosphate cf3 H H 0 I Uráčil 1 OH Me
monophosphate cf3 H H 0 | 5’Fluorouracil OH Me
monophosphate cf3 H H s 2,4-O-Diaeetyluracil OH Me
monophosphate cf3 fí H s fíypoxanthine OH Me
monophosphate CFs H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate CF3 H H s Thymíne OH Me
monophosphate cf3 H H s Cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H s , | 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
monophosphate cf3 H fí s d-(N,N-óiaccryl)cytosine OH Me j
monophosphate cf3 H 1 H s Uráčil OH Me
monophosphate cf3 H H s ó-Fluarouracil OH Me
í acetyl CHj H H 0 4-(NJí-diacetyd)cytosme H ' Br
acetyl CHj H H s 4-{N,N-diacetyl)cytosme H Br
acetyl ch3 OH H 0 1 4-(N,N-diacctyl)cytosine H Br
acetyl CHj OH H S í 1 4-(N’,N‘-diacctyljcytosme J H Br
Příklad 2. Příprava 2'-C-methyIriboadeninu
Sloučenina byla připravena podle publikace R. E. HarryO'kuru a další, J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759, schéma 8.
Schéma 8
(a) Dess-Martin jodistan, (b) MeMgBr/TiCl4, (c) BzCI, DMAP, Et2N, (d) bis(trimethylsilyl)acetamin, N6-benzoyladenín, TMSOTf, (e) NH3/MeOH.
-68CZ 301169 B6
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce II.
kde:
R1 R2 I? Ί?— Y
H H H H. fí H
H S H H |H INHj
fí H H |H 1H I NH-cyclopropyl
H H H H H NH-methyl
H H H H fí Ňfí-ethyl
H H H 1 IH i H NH-acetyl
H fí H H H OH
H H H i H OMe
H H H H fí OEt
H H H H H O-cyclopropyl
H H H H H O-acetyl
H H H H H SH
H H H I H H SMe
H H H H H SEt
fí H H H H S-cyclopropyl
H H H fí H F
H H H fí H Cl
-69CZ 301169 Bó
Rl R2 R3 'xT~ Xs Y
H H H H H Br
H H H H H I
monophosphate H H H H nh2
monophosphate H H H H NH-acetyl
monophosphate H H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H H NH-methyl
monophosphate H H H H NH-ethyl
monophosphate H H H H OH
monophosphate H H H H O-acetyl
monophosphate H H H H OMe
monophosphate H H H H OEt
monophosphate H H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H H SH
monophosphate H H H H SMe
monophosphate H H H H SEt
monophosphate ; H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H H F
monophosphate H H H H Cl
monophosphate H h H H Br
monophosphate H H H H I
diphosphate H H H H NH2
diphosphate H H H H NH-acetyl
diphosphate H H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H H NH-methyl
diphosphate H H H H NH-ethyl
diphosphate H H H H OH
diphosphate H H fí H O-acetyl
diphosphate H H H H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyi
diphosphate H Η H H SH
-70CZ 301169 B6
Rl R2 Ř3- X1 x1— Y
diphosphate H fí H H SMe
diphosphate H fí H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H )H H F
diphosphate H fí H Cl
diphosphate H H H H Br
diphosphate H H Ů H I
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H fí fí NH-cyclopropyl
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H fí H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H ÓÉt
triphosphate H- H H H O-cyclopropyl
triphosphate H fí H H O-acetyl
triphosphate H H H H SH
triphosphate H rH H H SMe
triphosphate H H H H SEt
triphosphate H H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H H F
triphosphate H H H H Cl
triphosphate H H H H Br
triphosphate fí fí H H I
monophosphate monophosphate monophosphate H H NHj
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H H OH
monophosphate monophosphate monophosphate H H F
monophosphate monophosphate monophosphate H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H H nh2
-71 CZ 301169 B6
R1 R3 Ř3- X1“ Y
diphosphate diphosphate diphosphate fí H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H H nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H H F
triphosphate triphosphate triphosphate H H Cl
H H H F H nh2
H H H F H NH-cyclopropyi
H H H F H OH
H H H F H F
H H H F H Cl
H H H Cl H NHz
H H H Cl H NH-cyclopropyl
H H H Cl H OH
H H Γη Cl H F
H H H J Cl H Cl
fí fí H Br H nh2
H H H Br H NH-cyclopropyl
H fí H ! Br H OH
H H H j Br H F
H H H Br H Cl
H H H nh2 H nh2
H H H nh2 H NH-cyclopropyl
H H H Nfíí H OH
fí H H nh2 H F
H H H Ňfí2 H Čí
H H H ŠH H NHa
H H H SH H NH-cyclopropyl
-72CZ 301169 B6
R1 R2 l5 X1 X2 Y
H H H SH H ÓH
H H H SH H F
H H H SH H Cl
acetyl H H H H ŇHi
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H H ÓH
acetyl H H H H F
acetyl H H H H Cl
acetyl H H F H NHj
acetyl H H F H NH-cyclopropyl
acetyl |H H F H OH
acetyl H H F H F
acetyl H H F H Cl
H acetyl acetyl H H nh2
H acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H H OH
H acetyl acetyl H H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyl H H nh2
acetyl acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H H OH
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl H H ČI
monophosphate acetyl acetyl H H nh2
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H H OH
monophosphate acetyl acetyl H H F
monophosphate acetyl acetyl H H ČI
diphosphate acetyl acetyl H H nh2
diphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
-73CZ 301169 B6
T? R1 R1 x1— Y
diphosphate acetyl acetyl H H F
diphosphate acetyl acetyl H H Cl
tríphosphate acetyl acetyl H H nh2
tríphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
tríphosphate acetyl acetyl H H OH
triphosphate acetyl acetyl H H F
triphosphate acetyl acetyl H H Cl
H H H H nh2 H
H H H H nh2 nh2
H H H H NH2 NH-cyclopropyl
H H Ή H ính2 NH-methyl
H H H H |nh2 NH-ethyl
H H H H nh2 NH-acetyl
H H H H nh2 OH
H H H H nh2 OMe
H i H 1 H H nh2 OEt
H H H H NHi O-cyclopropyl
fí H H H NH2 O-acetyl
H H H H NHz SH
H H H H nh2 SMe
H H H H nh2 SEt
H H H H nh2 S-cyclopropyl
H H H H nh2 F
H H H H nh2 Cl
H H j H H nh2 Br
H H H H ňh2 I
monophosphate H H H NH2 NHj
monophosphate H H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H H nh2 NH-cyclopropyí
monophosphate H H H nh2 NH-methyl
monophosphate H H H NHí NH-ethyl
-74CZ JUllW BO
R1 Rz RJ X1 Y
monophosphate H H H NHi OH
monophosphate H H H NH2 O-acetyl
monophosphate H H H NHj OMe
monophosphate H H H NHz OÉt
monophosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H H nh2 SMe
monophosphate H H H NHj ŠEt
monophosphate H H H nh2 S-cycíopropyl
monophosphate H H H nh2 F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H nh2 Br
monophosphate H H H nh2 I
diphosphate H H H nh2 nh2
diphosphate H H H nh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 NH-methyl
diphosphate H H H NECj NH-ethyí
diphosphate H H H nh2 OH
diphosphate H H H nh2 O-acetyi
diphosphate H H H ňh2 OMe
diphosphate H H H nh2 OEt
diphosphate fí H H nh2 O-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 SH
diphosphate H H H nh2 SMe
diphosphate H H H nh2 SEt
diphosphate H H H NHj S-cyclopropyí
diphosphate H S H nh2 F
diphosphate H H H NHj Cl
diphosphate H H H NHj Br
diphosphate H H H NHj I
-75CZ 301169 B6
R1 R1 ’ R* p?“ X1 Y
triphosphate JH H H nh2 nh2
triphosphate H H H nh2 NH-acetyl
triphosphate H H H NHj NH-cyclopropyl
triphosphate H H H NH2 NH-methyl
triphosphate H H H NHz NH-ethyl
triphosphate H H H NHj OH
triphosphate H H H ňh2 OMe
triphosphate H H H MH2 OEt
triphosphate H H H MHz O-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 O-acetyl
triphosphate H fí H nh2 SH
triphosphate H H H nh2 SMe
triphosphate H H H NHz SEt
triphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 F
triphosphate H H H nh2 Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H H nh2 I
monophosphate monophosphate monophosphate h 1 nh2 nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 OH
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H NH2 NHz
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate Ή nh2 OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 ÓH
-76CZ 301109 BO
Rl R1 K5 X1 Xi Y
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 F
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 Cl
H H H F NHj nh2
H H H F ňh2 NH-cyclopropyl
H H H F NHi OH
H H H F NHi F
H H H F NHi Cl
H H H Cl nh2 nh2
H H H Cl nh2 NH-cyclopropyl
H H H Cl nh2 OH
H H H Cl nh2 F
H H fí Cl nh2 Cl
H H H Br nh2 nh2
H H H Br nh2 NH-cyclopropyl
H H H Br nh2 OH
H H H Br ňh2 F
H H H Br nh2 Cl
H H H ňh2 nh2 ňh2
H H H nh2 nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 nh2 OH
H H fí nh2 nh2 F
H H H nh2 nh2 Cl
H H H SH nh2 nh2
H H H SH NHz NH-cyclopropyl
H H H SH NHi OH
H H H SH nh2 F
H H H SH nh2 Cl
acetyl H H H nh2 NHa
acetyl H H H NH2 NH-cyclopropyl
acetyl H H H NHj OH
acetyi H H H nh2 F
-77CZ 301169 B6
Řr Ě? R3 ' X1 Y
acetyl H H H nh2 Cl
acetyl H H F nh2 nh2
acetyl H H F nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H F nh2 OH
acetyl H H F ňh2 F
acetyl H H F nh2 Cl
H acetyl acetyl H nh2 nh2
H acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H nh2 OH
H acetyl acetyl H nh2 F
H acetyl acetyl H nh2 Cl
acetyl acetyl acetyl H NHz NHi
acetyl acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H nh2 OH
acetyl acetyl acetyl H nh2 F
acetyl acetyl acetyl H nh2 : Cl
monophosphate acetyl acetyl H NH2 nh2
monophosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H NHi OH
monophosphate acetyl acetyl H NHz F
monophosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
diphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2 F
diphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
triphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2 F
triphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
-78CZ 3UH69 B6
R* TP x1— 7?“ Y
H H H H Cl H
H H H H ČI H
H H H H či nh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H či NH-methyi
H H H H Cl NH-ethyl
H H H H ČI NH-acetyl
H H H H Cl OH
H H H H Cl OMe
H H H H Cl OEt
H H H H Cl O-cyclopropyi
H H H H Cl O-acetyl
H H H H Cl SH
H H H H Cl SMe
H H H H Cl SEt
H H H H Cl S-cyclopropyi
monophosphate H H H Cl nh2
monophosphate H H H Cl NH-acetyl
monophosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl NH-methyl
monophosphate H H H Cl NH-ethyl
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H H Cl O-acetyl
monophosphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H Cl OEt
monophosphate H H H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl SH
monophosphate H H H Cl SMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate H H H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H H H ČI nh2
-79CZ 301169 B6
Ř1- R2 R* X* X2 Y
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl t NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Ci NH-methyl
diphosphate H H H Cl ŇH-ethyl
diphosphate H H H Cl OH
diphosphate H H H Cl O-acetyl
diphosphate H H H Cl OMe
diphosphate H H H Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-cyclopropyí
diphosphate H H H Cl SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H fí H Cl SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl nh2
triphosphate H H H Cl NH-acetyl
triphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H H Cl NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H H H a OMe
triphosphate H H H Cl OEt
triphosphate H H H Cl Ó-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H Cl SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H Cl SEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NHj
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl OH
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl nh2
-80CZ 3U1109 Bó
Rl R5 RJ X1 x1^ Y
diphosphate diphosphate diphosphate H cí NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NHz
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl OH
H H H F Cl NHj
H H H F Cl NH-cyclopropyl
H H H F Cl OH
H H H Cl Cl NHz
H H H Cl cí NH-cyclopropyl
H H H Cl Cl OH
H H H Br Cl ŇHz
H H H Br Cl NH-cyclopropyl
H H H Br Cl OH
H H H NHz Cl NHz
H H H NHz Cl NH-cyclopropyl
H H H n% I |Č1 OH
H H H SH Cl NHz
H H H SH Cl NH-cyclopropyl
H H H SH Cl OH
acetyl H H H Cl ŇHz
acetyl H H H Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H H Cl OH
acetyl H H F Cl NHz
acetyl H H F Cl NH-cyclopropyi
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl NHz
H acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyi
H acetyl acetyl H Cl OH
acetyl acetyl acetyl H Cl NHz
acetyl acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
-81CZ 301169 B6
Rl R1 R3 x1— “x1— Y
acetyl acetyl acetyl H Cl ÓH
monophosphate I acetyl 1 acetyl fí Cl NH2
monophosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H Cl OH
diphosphate acetyl acetyl H Cl nh2
diphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl Cl OH
triphosphate acetyl acetyl H Cl nh2
triphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate j , acetyl acetyl H cí OH
H í H H H Cl NH2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H Cl OH
H H H H. Br nh2
H fí H H ! Br NH-cyclopropyl
H a H H Br OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimídinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce V.
kde:
R1 R1 R3 χ1—: Y
H H H H H
H fí H H nh2
-82cz Jinioy bo
R1 R2 RJ X1 Y
fí H H H ŇH-cyclopropyl
H H H |H 1 NH-methyl
H H H H NH-ethyl
H H H H NH-acetyl
H H H H OH
H H H H OMe
H H H H OEt
H H H H O-cyclopropyl
H H H H O-acetyl
H H H H SH
H H H fí SMe
H H H H SEt
H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H fí H NH-cyclopropyi
monophosphate H H K NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
monophosphate H lí H O-acetyl
monophosphate H H fí OMe
monophosphate H H H OEt
monophosphate H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H NHi
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H NH-methyl
-83CZ 301169 B6
R1 R3 RJ x1— Y
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH
diphosphate H H H O-acetyl
diphosphate H H H 1 OMe
diphosphate H H H OEt
diphosphate H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H SH
diphosphate H H H SMe
diphosphate H H H SEt
diphosphate H H H S-cyclopropyí
triphosphate H H H nh2
triphosphate H H H NH-acetyl
triphosphate H H H NH-cyciopropyl
triphosphate fí H H NH-methyl
triphosphate H H H NH-ethyl
triphosphate fí H H OH
triphosphate H H H OMe
triphosphate fí H H OEt
triphosphate H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H O-acetyl
triphosphate H H H SH
triphosphate H H H SMe
triphosphate H H H SEt
triphosphate H H H S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H NH2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyi
diphosphate diphosphate diphosphate H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2
-84cz ουιιον bó
R1 Ί? jŘ3 Y
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H OH
H H H F NHz
H H H F NH-cyclopropyl
H H H F OH
H H H Cl NHi
H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H ČI OH
H H H Br NH2
H H H Br NH-cyclopropyl
H jH H Br OH
H H H NHj NHj
H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 OH
H H H SH nh2
H H H SH NH-cyclopropyl
H H H SH OH
acetyl H H H NHz
acetyl H rH H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
acetyl H H F NH2
acetyl H H F NH-cyclopropyl
acetyl H H F OH
H acetyl acetyl H NHz
H acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H OH
acetyl acetyl acetyl H nh2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monophosphate acetyl acetyl H NHi
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
-85CZ 301169 B6
1 R‘ r R1 Rj X1 Y
monophosphate acetyl acetyl H OH
diphosphate acetyl acetyl H NHi
diphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H OH
tríphosphate acetyl acetyl H NHi
tríphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
tríphosphate acetyl acetyl H OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce X.
kde:
R1 R2 RJ R* X Base
H H H CHj i 1 0 2,4-O- Diacetyluracil
H H 1 H ch3 0 Hypoxanthine
H 1 1 H i H ch3 0 2,4-O- Diacetylthymine
H H H 1 CH, 0 Thymine
H H H ch3 0 Cytosine
H H H CH, 0 4-(N-mano- acetyl)cytosine
H H H ch3 0 4-<NJs- diaeetyOcytosme
H H H ch3 0 Uráčil
-86CZ 3ϋ11(>9 Bó
-R1 Ř5 R3 Ra X Base
H H H CH, 0 5-Fluorouracil
H H H CHj s 2,4-0- Diacetyluracií
H H H CH3 s Hypoxanthine
H H H CHj 5 2,4-O- Diacetylthymine
H H H CHj S Thymine
H H H CHj S Cytosine
H H H CHj S 4-CN-mono- acetyl)cytosine
H H H CHj S 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H CHj s Uráčil
H H H CHj s 5-Fluorouracil
monophosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetyluiacil
monophosphate H H CHj 0 Hypoxanthine
monophosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetyithymifl
monophosphate H H CH3 0 Thymine
monophosphate H H CH, 0 Cytosine
monophosphate H H CHj 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H CHj 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H CHj 0 Uráčil
monophosphate H H CHj 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H CH3 s 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate H H CH3 s Hypoxanthine
monophosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetylthymin
-87CZ 301169 B6
- gl R3- R* X Base
monophosphate H H CH, s Thymine
monophosphate H H ch3 s Čytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H CH, s Uráčil
monophosphate H H ch3 s 5-Fluorouxacíl
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
diphosphate H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H CHj 0 Čytosine
diphosphate H H ch3 0 4~(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H CHj 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
diphosphate H H CH3 0 Uráčil
diphosphate H H CHj 0 5-Fluorouracíl
diphosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H CHj s Hypoxanthine
diphosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetylthymm
diphosphate H H CHj s Thymine
diphosphate H H ch3 s Čytosine
triphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluiacil
triphosphate Η H CH, 0 Hypoxanthine
-88CZ JUllOV BO
R1 Řz R* R6 X Base
triphosphate H H ch3 0 i 2,4-0- Díacetylťhymine
triphosphate H H CHS 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 Cytosine
triphosphate 1 H H CH3 0 4-(N-mono- acetyljcytosine
triphosphate H H ch3 0 diacetyi)cytosine
triphosphate H H ch3 0 Uradí
triphosphate H H CHj 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacctyluracil
triphosphate H H čh3 s Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 s 2,4-0- Uiacetylthymine
triphosphate H H CHj s Thymine
triphosphate H H CHj s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-0- Diacetylťhymine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono- acetyjQcytosine
I monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N,N- diacetyQcytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate CF, 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 2,40- Diacetyluracil
-89CZ 30Π69 B6
R1 TT RJ R* X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 I s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate ct3. s 2,4-0* Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Thymíne
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate f monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosíne
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 5-Flnorouracil
acetyl acetyl acetyl CFj 0 4-CNJNr- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl <3, s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo* vinyl 0 4-(NJ4- diacetyl)cytosíne
acetyl acetyi acetyl 2-bromo- vinyl s 4-φί,Ν- diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 2-(N,N*diacetyl)- guanine
H H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
H H H ch3 0 8-fluoroguanine
H H H ch3 0 guanine
H H H ch3 0 ó-(N,N-diacetyl)- adenine
H H H ' 1 ch3 0 2-fluoroadenine
H H H ch3 0 8-fluoroadenine
H H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 0 adenine
-90CZ 301169 B6
R1 R1 R3 R* X Base
H H H | ČH, i s 2-(N»N-diacetyi)- guanine
H H H CHj s 6-O-acetyl guanine
H H H j CHj s 8-fluoroguanine
H H H CH, s guanine
H H H CHj 1 s 6<N,N-diacetyl)- adenine
H H H [σξ s 2-fluoroadenine
H H H i CHj s 8-fluoroadenine
H H H CHj s 2,8-difluoro- adenine
H H H CHj s adenine
monophosphate H H |CH3 i 0 2-(N,N-diacetyl)- I guanine
monophosphate H H t CHj i 1 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H CH, 0 8-flnoiOguanine
monophosphate H H ! j CHj 0 guanine
monophosphate H H CHj 0 6-(NJ4-diacetyL)- adenine
monophosphate H H ! CHj 0 2-fluoroadcninc
monophosphate H H CHj 0 8-fluoroadenine
monophosphate 1 H H cfi. 0 2,S-difluoro- adenine
monophosphate H H CHj 0 adenine
monophosphate H H CHj s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H CHj s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H CHj s 8-fluoroguanine
monophosphate H H CHj s guanine
-91CZ 301169 B6
R1 R2 ΊΡ- R4 X Base
monophosphate H H CHj s ó-ÍKN-diacetyl)- adenine
monophosphate H H CHj s 2-fluoroadenine
monophosphate H H CHj s 8-fluoro adenine
monophosphate H H CHj s 2,8-difluoro- adenme
monophosphate H H CHj s adenine
diphosphate H H CHj 0 2-(N,N-díacetyI)- guanine
diphosphate H H CHj i o 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H CHj 0 8-fluoroguanine
diphosphate H H CHj 0 guanine
diphosphate H H CHj 0 6-(N,N-diacetyí)- adenine
diphosphate H H CHj 0 2-fluoroadenine
diphosphate H H CHj 0 8-fluoroadcnine
diphosphate H H CHj 0 2,8-difluoro- adenme
diphosphate H H CHj 0 adenine
diphosphate H H CHj s 2-(NJ4-diacetyl)- guanine
diphosphate H H i CHj s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
diphosphate H H CHj - s guanine
diphosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H CHj s 2-fluoroadenme
diphosphate H H CHj s 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenme
-92CZ JU110V BO
R1 R* Ί? R* X Base
diphosphate H H CH3 s adenine
triphosphate H H CHj 0 2-(NJ4-diacetyl)- guanine
triphosphate H H CH} 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H CHj 0 guanine
triphosphate H H CHj 0 6<N,N-díacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 o 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
triphosphate lH H ch3 0 2,8-difíuoro- adenine
triphosphate !h H ch3 0 2-{N,N-diacetyÍ)- guanine
triphosphate H H ch3 s ó-O-acetyl guanine
triphosphate H H CHj s 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 s guanine
triphosphate H H ch5 s 6-(N,N-diacetyl)- adeninc
triphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adeoine
triphosphate H H ch3 s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate 0 2-fN^N-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 guanine
-93CZ 301169 B6
Rl 1Rl R3 R6 X Base
monophosphate monophosphate monophosphate CF; 0 6-<N,N-di acetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphaie jCF3 0 2-fhioroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 8 -fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-(NJs-diacetyl)- guanine
monophasphate monophosphate monophosphare cf3 s ó-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate 1 monophosphate CFj s 8-fiuoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 6’(N,N-diacetyí)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate í cf3 s 2-fluoro adenine
monophosphate monophosphate monophosphate J cf3 s 8-fiuoroademne
monophosphate monophosphate monophosphaie J I cf3 s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s adenine
acetyl acetyl acetyl 1 cf3 0 guanine
acetyl acetyl acetyl cf3 s guanine
acetyl acetyl acetyl j J Ϊ 2-bromo- vinyi 0 i guanine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s guanine
-94CZ 301169 B6
Při použití příslušných cukrů a pyrímidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XI.
kde:
R* T 3R? R* X Base
H H H ch3 0 2,4-0-DiacetyIuracil
H H H ch3 0 Hypoxanthine
H H fí ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
H H H ch3 0 Thymine
H Ή H ch3 0 ' Cytosine
H H H ČH3 0 4-(N-mono- acetyQcytosíne
H H H ch3 0 4-(N,N-diacetyi)cytosine
H H H ch3 0 Uráčil
H H H ch3 0 5-Fluorouracil
H H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
H H H ch, s Hypoxanthine
H H H ch3 s 2,4-O-Díacetylthymme
fí H H ch3 s Thymine
H H H ch3 s Cytosine
fí H H CH3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosiu
H H H ch3 s 4-{NŤN-diacetyl)cytosine
H fí H ch3 s Uráčil
H H H CHj s 5-Fluorouracil
ch3
monophosphate H H ch3 0 2,4-O-UiacctyIuracil
monophosphate fí H CHj 0 Hypoxanthine
i monophosphate fí H ch3 0 %4-O-Diacetylthymine
-95CZ 301169 B6
R1 R2 R* R4 X Base
monophosphate H fí CH3 0 Thymine
monophosphate H H CHa 0 Cytosine
monophosphate H H CH3 J0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H CHa 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme
monophosphate H H CHj 0 Uracíl
monophosphate H H CHa 0 5-FluorouraciÍ
monophosphate H H CHa s 2,4-O-Diacetyluiacil
monophosphate H H CHa s Hypoxanthine
monophosphate H H CHj s 2,4-O-Diacetyíthymme
monophosphate H H CHa s Thymine
monophosphate H H CHa s Cytosine
monophosphate H H CHa s 4-(N-mono- acetyl)cytosme
monophosphate H ί H CHj s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H H CH3 s Uráčil
monophosphate H h' ch3 s 5-Fhiorouracil
diphosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacetyhirac
diphosphate H H CH3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H H CHj 0 Thymine
diphosphate | H H CHj 0 Cytosine
diphosphate H H CHj 0 4-(N-mono- acetyljcytosme
diphosphate H H ch3 0 4-(N,N“diaceiyl)cytosme
diphosphate H H CHj 0 Uráčil
diphosphate H H CHa 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H CH3 s 2,4-O-Diacetyluiacil
diphosphate H H CH3 s Hypoxanthine
diphosphate H H CHj s 2,4-O-Diacetylthym
diphosphate H H CHa s ‘Thymine
-96CZ 3Ullt>9 B6
-H1 Rz R? Ř* X Base
diphosphate H H CH, s Cytosine
triphosphate Ή H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H H čh3 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 i 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 Cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
triphosphate H H CHj 0 4-{N,N-diacetyl)cytos
triphosphate H H ch3 0 Uráčil
triphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s 2,4-Ó-Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetylťhym
triphosphate H H ch3 s Thymine
triphosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate Br cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate Br CF, 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate . .. Br cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate Br CF, 0 Cytosine
monophosphate monophosphate Br CF3 o 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate Br CT, 0 4-(N,N-diacetyl)cytosmc
monophosphate monophosphate Br CT, 0 Uráčil
monophosphate monophosphate Br CT, 0 5-Flnorouracil
moaophosphate monophosphate Br cf3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate Br CT, s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate Br CT, s 2,4-O-DÍacetylthyniine
monophosphate monophosphate Br CT, s Thymine
monophosphate --—- monophosphate Br CF, s cytosine
-97CZ 301169 B6
R1 R- R7 Ré |X 1 | Base
monophosphate monophosphate Br cf3 s 4-(N-mono- acetyi)cytosine
monophosphate monophosphate Br CFs s 1 4-(N,N~diacctyl)cytos
monophosphate monophosphate Br cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate Br : s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl NO2 ' cf3 0 4-(N,N-diaccryl)cytosine
acetyl acetyl NO2 cf3 s 4-(NJ4-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl NO2 cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytoswe
acetyl acetyl ΝΌ2 2-bromo- vinyl s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XII.
POD kde:
! Rl R5 X | Base
h ch3 0 2,4-Q-Diacecyluracil
ΓΗ ch3 0 Hypoxanthine
H ch3 0 2,4-G-Diacetyithymine
H ch3 0 Thymine
H ch3 0 Cytosine
H ch3 0 4-(N-mono-acctyl)cytosine
H 1 í c% 0 4-{N,N-diacetyl)cytosiiie
H , ch3 0 Uráčil
H CHj 0 5-Huorquracil
-98CZ 3U110* bO
ff R* X Base
H ch3 s 2,4-O-Ďiacetyluracil
H ch3 s Hypoxanthine
H CHj s 2,4-O-Diacetyithymine
H CHj s Thymine
H CHj s Cytosine
fí CHj s1 4-(N-mono-acetyl)cytosinc
H ČHj s 4-(ŇJ4-diacetyl)cytosine
H CHj s Uradí
H CHj s 5-Fluorouracil
monophosphate CHj 0 2,4-Ó-Diacetyluracil
monophosphate CHj 0 Hypoxanthine
monophosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate CHj 0 Thymine
monophosphate CHj ; 0 Cytosine
monophosphate CHj 0 4-(N-wono-acetyi)cytosme
monophosphate CHj 0 4-{N,N-diacetyi)cytosme
monophosphate CHj 0 Uráčil
monophosphate ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate CHj s 2,4-O-Ďiacetyluracil
monophosphate CHj s Hypoxanthine
monophosphate CHj s 2,4-O-Díacetylthymine
monophosphate CHj s Thymine
monophosphate CH3 s Cytosine
monophosphate CHj s f 4-(N-mono-acctyl)cytosinc
monophosphate CHj s 4-(N,N-diacetyÍ)cytosine
monophosphate ČHj s Uráčil
monophosphate čh3 s 5-Fluorouracil
diphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate CHj 0 Hypoxanthine
diphosphate CH3 0 2,4-O-Diacetyithymine
diphosphate CHj 0 Thymine
-99CZ 301169 B6
-Ř1- R* X Base
diphosphate CHi 0 Cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytasine
diphosphate CHj 0 4-{N2í-diacetyl)cyiosine
diphosphate CH3 0 Uráčil
diphosphate CHj 0 5-Fluorouracil
diphosphate CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate CHj S Hypoxanthine
diphosphate CHj S 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate CHj S Thymine
diphosphate CHj S Cytosine
tnphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
tríphosphate CHj 0 Hypoxanthine
tríphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
tríphosphate OIj 0 Thymine
tríphosphate ch3 0 Cytosine
tríphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyI)cytosine
tríphosphate CH3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
tríphosphate CHj 0 Uráčil
tríphosphate ch3 0 5-Fluorouracil
tríphosphate CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
tríphosphate ch3 s Hypoxanthine
tríphosphate CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
tríphosphate CHj s Thymine
tríphosphate CHj s Cytosine
monophosphate cf3 0 2,4- O-Ďiacetyluracil
monophosphate CFj 0 Hypoxanthine
monophosphate CFj 0 2,4-O-Díacetylthyraine
monophosphate CFj 0 Thymine
monophosphate CFj 0 Cytosine
monophosphate CFj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosíne
monophosphate CFj 0 4-(Nd^-diacetyl)cytosine
- 100CZ 301169 B6
R1 RB X Base
monophosphate cf3 0 Uradí
monophosphate CFs 0 | 5-Fluorouracil
monophosphate CFa s . 2,4-O-DiacctyIuracil
monophosphate CF3 s Hypoxanthine
monophosphate CF3 . - s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ČFa s J Thymine
monophosphate CFj s Cytosme
monophosphate CFa s 4-<N-mono-acetyi)cytosine - - I - - -
monophosphate CFj s 4-(N>í-diacetyl)cytosine
monophosphate CF3 s Uracíl
monophosphate čf3 s 5’Fluorouiacil
acetvl 1 l ČF, 0 4-{N,N-diacetyI)cytosíne
acetyl | CF? s 4-{N,N-diaceryI)cyrosme
acetyl 2-bromo-vínyl 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme
acetyl j 2-bromo-vinyI s ! 4-(N,N-diacetyi)cytosme
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XVII.
(XVU)
R1 R4 R' X Base R? T
H čh3 H 0 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
H CHŠ H 0 Hypoxanttune NH2 Me
H CHi H 0 2,4-O-DiacetyÍtíiymine NHAc Me
H CHj H 0 Thymine NH2 Me
-101CZ 301169 B6
R* R4 R7 X Base R* R1*
H ch3 H 0 Cytosine NH2 Me
H ch3 H 0 4*(N-mono-acetyí)cytosine NHAc Me
H CHj H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme NHAc Me
H CHj H 0 Uráčil NH2 Me
H CHj H 0 5-Fluorouracil ŇH2 Me
H CHj H s 2,4-O-Diacetyluracil ŇHAc Me
H CHj H s Hypoxanthine NH2 Me
H CHj H s 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
H CHj H s Thymine NH2 .. . . Me
H ČHj H s Cytosine [ NH2 Me
H CHj [h 1 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
H CHj H s 4-(N,N-díacetyl)cytosine NHAc Me
H CHj H s Uráčil NH2 Me
H CHj H s 5-Fluorouracil NH2 Me
monophosphate CHj 1 H ř 0 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
monophosphate CHj H 0 Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate CH, H 0 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
monophosphate CHj H 0 Thymine NH2 Me
monophosphate CHj H 0 Cytosine NH2 Me
monophosphate CHj H 0 4-(N-mono-acetyl) cytosine NHAC Me
monophosphate CHj H 0 4-(N,N-diacetyl)cyt0SÍne NHAc Me
monophosphate CHj H 0 Uráčil NH2 Me
monophosphate CHj 1 H 0 5-Fluorouracil ŇH2 Me
monophosphate CHj H s 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
monophosphate CH, H s Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate CHj fí s 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
monophosphate CHj H s Thymine NH2 Me
monophosphate CHj H s Cytosine NH2 Me
monophosphate CHj H s 4-(N-mono-acetyi)cytosine NHAc Me
monophosphate CHj H s 4-(N^í-diacetyl)cytosine NHAc Me
monophosphate CHj H s Uráčil NH2 Me
- 102CZ 301169 B6
Rl RÍ ic X Base Ř5 R11“
monophosphate ch3 H s 5-Fluorouracil NH2 Me
diphosphate CH, H 0 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
diphosphate CH, H 0 ' Hypoxanthine NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 2,4-O-Diacetylthymine NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 Thymine NH2 Me
diphosphate CHj H 0 Čytosine NH2 Me
diphosphate CHj H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
diphosphate CHj H 0 4-(N,N-diacetyI)cytos NHAc Me
diphosphate CHj H 0 Uráčil NH2 Me
diphosphate CHj H 0 5-Fluorouracij NH2 Me
diphosphate CHj H s 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
diphosphate CHj H s Hypoxanthine NH2 Me
diphosphate CHj H s 2,4-O-Díacetylthymine NHAc Me
diphosphate ČH3 H s Thymine NH2 Me
diphosphate CHj H . s Čytosine NH2 Me
triphosphate CHj H 0 1 2,4-O-Diacetyluracil NHAc 'Me
triphosphate CHj H 0 Hypoxanthine NHAc Me
triphosphate CHj H 0 2,4*O-Diacetylthynrine NHAc Me
triphosphate CHj H 0 Thymine NH2 Me
triphosphate CHj H 0 Čytosine NH2 Me
triphosphate CHj H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosinc NHAc Me
triphosphate CHj ,H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine NH2 Me
triphosphate CHj H 0 Uráčil NH2 Me
triphosphate CHj H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
triphosphate CHj H s 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
triphosphate CHj H s Hypoxanthine NH2 Me
triphosphate čh3 H s 2,4-O-Diacetylthymine NH2 Me
triphosphate CHj H s Thymine NH2 Me
triphosphate CHj H s Cytosiae NH2 Me
monophosphate CFj H 0 2,4-C-Diacetyluracil NH2 Me
monophosphate CFj H 0 Hypoxanthine NH2 Me
- 103CZ 301169 B6
R? Ř* R7 X j Base τ’
monophosphate cf3 H 0 | 2,4-O-Diacetyithymine ΝΉ2 Me
monophosphate cf3 H 0 Thymine NH2 Me
monophosphate cf3 H 10 Cytosine j ΝΉ2 Me
monophosphate CFj H 0 4-{N-mono-acetyI)cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 ÍH 1 0 4-{N^í-diacetyl)cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 UxacU NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
monophosphate cf3 H s 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
monophosphate Ch H s Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate i : Ch H s 2,4-O-Diacetyithymine NH2 Me
monophosphate | CF3 H s Thymine NH2 Me
monophosphate | cf3 H í s Cytosine NH2 Me
monophosphate ch H s 4-(N‘-mono-acetyl)cytosine NH2 Me
monophosphate Ch H s 4-(N,N-diacetyl)cytosme ΝΉ2 Me
monophosphate Ch H s Uráčil ΝΉ2 | Me
monophosphate Ch H s 5-FIuorouracil ΝΉ2 j Me
acetyl ! Cfí3 H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Br
acetyl CHj H s 4-(N,N-óiacetyl)cytosine H Br [
acetyl ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme H Br
acetyl ch3 OH j s 4-(N,N-diacetyl)cytosme H Br
Příklad 3. Příprava 3'-C-methylriboadeninu
Sloučenina se připraví podle publikace R. F. Nutí, M. J. Dickinson, F. W, Holly, a E. Walton, Branched-chain sugar nucleosides. III. 3'-C-methyladenine, J. Org. Chem, 1968, 33, 1789-1795, schéma 9.
- 104CZ 301169 B6
Schéma 9
OH OH
NHBz
BzO BzO
OCH, í
OBz OBz (a) RuO2/NaIO4, (b) MeMgI/TiCl4, (c) HCl/MeOH/H2O, (d) BzCl/pyridin, (e) AcBr, HBr/AcOH, 5 (f) chlorměďnatý derivát 6-benzamidopurinu, (g) NHj/MeOH.
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce III.
(Π) kde:
R1 R1 RJ x1— X1 Y
H H H H H H
H H H H H NH:
Η H H H H NH-cyclopropyl
H H < H 1 H H NH-msíayl
H Η H H H Nfí-ethyi
H H H H H NH-acetyl
H H H H H OH
-105CZ 301169 B6
R1 R2 rT χ1— x2— Y
H H H fí H OMe
H H H fí H OEt
fí H H H H O-cyclopropyl
H H H H H O-acetyl
H H H H H SH
fí H H H H SMe
H H H H H SEt
H H H H H Š-cyclopropyl
H H H H H F
H H H H t H Cl
fí H H H H Br
H H H H H I
monophosphate H H H H NH:
monophosphate H H H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H H NH-meihyl
monophosphate H H H H NH-ethyl
monophosphate H H H H OH
monophosphate H H H H O-acetyl
monophosphate H H H H OMe
monophosphate H H H H OEt
monophosphate H H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H H SH
monophosphate H H H H SMe
monophosphate H H H H SEt
monophosphate H fí H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H H F
monophosphate H H H H Cl
monophosphate H H H H Br
monophosphate H H H H I
diphosphate H H H H nh2
- 106CZ 301169 B6
R1 B5 R3 X1“ n?— Y
diphosphate H H H H NH-acetyi
diphosphate H H H H ŇH-cyclopropyl
diphosphate H H H H NH-methyl
diphosphate H H H H NH-ethyl
diphosphate H H H H OH
diphosphate H H H H O-acetyi
diphosphate H H - H H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H H J SH
diphosphate H H H H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H fí F
diphosphate H H H H Cl
diphosphate H H H H Br
diphosphate H H H H I
triphosphate H H H H ňh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H H fí OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H H O-acetyi
triphosphate H H H H SH
triphosphate H H H H SMe
triphosphate H H H H SEt
triphosphate H H H H Š-cyclopropyl
- 107CZ 301169 B6
1 Rl Ř1 JR3 X1“ X1 Y
tnphosphate H H H H F
tríphosphate H fí H H Cl
tríphosphate H H H H Br
tríphosphate H H H H I
monophosphate monophosphate monophosphate H H NHz
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate lH H OH
monophosphate monophosphate monophosphate H fí F
monophosphate monophosphate monophosphate H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H H NHi
diphosphate diphosphate diphosphate H H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H CÍ
tríphosphate tríphosphate tríphosphate H H nh2
tríphosphate tríphosphate tríphosphate H H NH-cyclopropyl
tríphosphate tríphosphate tríphosphate H H OH
tríphosphate tríphosphate tríphosphate H H F
tríphosphate tríphosphate tríphosphate H H Cl
H H H F H NHi
H 1 H H F H NH-cyclopropyl
H H H F H OH
H H H F H F
H H H F H Cl
H H H Cl H nh2
H H H Cl H NH-cyclopropyl
H H - H Cl H OH
H H H Cl H F
H H H ČI H Cl
H fí H Br H nh2
H H H Br H NH-cyclopropyl
- 108CZ 3U1169 B6
Rl R1 Ř3 ΊΓ x1— Y
H H H Br H OH
Ή H H Br H F
H H H Br H Cl
H ih H NHj H nh2
H H H NHi H ŇH-cyclopropyl
H H H NH2 H OH
H H H nh2 H F
H H H nh2 H Cl
H IH H SH H ňh2
H H H SH H NH-cyclopropyl
H H H SH H OH
H H ÍH SH H F
H H H SH H Cl
acetyl H H H H NH2
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
acetyl fí H H H OH
acetyl H H H H F
acetyl H H H H Cl
acetyl H Γη F H nh2
acetyl H H F H NH-cyclopropyl
acetyl H H F H OH
acetyl H H F H F
acetyl | H H F H Cl
H acetyi acetyi H H nh2
H acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H H OH
H acetyl acetyl H H F
H acetyi acetyl H H Cl
acetyl acetyi acetyl H H NHa
acetyl acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H H OH
-109CZ 301169 B6
R1 R* R3 X1 X*- Ϋ
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl H H Cl
monophosphate acetyl acetyl H H NHz
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H H OH
monophosphate acetyl acetyl H H F
monophosphate acetyl acetyl H H Cl
diphosphate acetyl acetyl H H NHz
diphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
diphosphate acetyl acetyl H H F
diphosphate acetyl acetyl H H Cl
triphosphate acetyl acetyl H H NHz
triphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H H OH
Ϊ triphosphate 1 acetyl acetyl H H F
triphosphate acetyl acetyl H H ČI
H H H H NH2 H
H H H H NHz NHz
H H H H NHz NH-cyclopropyl
H H 1 H H NH2 NH-methyl
H H H H NHz NH-ethyl
H H H H NHz NH-acetyl
H R H fí NHz OH
H H H H NHz OMe
H H H H NHz OEt
H H H H NHz O-cyclopropyl
H H H H NHz O-acetyl
H H H H NHz SH
H H H H NHz SMe
H H H H NHz SEt
- 110CZ 301169 B6
1 Ř1 R2 R3 X1 X1 Y
H H H H NHj S-cyclopropyl
H H H H NHí F
H tí H H NHz α
H H H H NHz Br
H H H H NHz I
monophosphate H Ή H nh2 nh2
monophosphate H H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H H NHz NH-cyclopropyl
monophosphate H H H NHz NH-methyl
monophosphate H H H nh2 NH-ethyl
monophosphate H H H nh2 ÓH
monophosphate Ή H H nh2 O-acetyl
monophosphate H H H NHz OMe
monophosphate H H H nh2 OEt
monophosphate H E H nh2 O-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H H nh2 SMe
monophosphate H H H nh2 SEt
monophosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
monophosphate H H H ŇHz F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H nh2 Br
monophosphate tt H H NHz I
díphosphate f H H H nh2 nh2
diphosphate H H H NHz NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cycloptopyl
diphosphate H H H nh2 NH-methyl
diphosphate H H H NHz NH-ethyl
diphosphate H H H NHz OH
diphosphate H H H nh2 O-acetyl
diphosphate H H H nh2 OMe
-111CZ 301169 B6
Ř1 R2 r? T— v- Y
diphosphate H H H NH3 OEt
diphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 SH
diphosphate H H H nh2 SMe
diphosphate H H H nh2 SEt
diphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
diphosphate H H fí ňh2 F
diphosphate H H H nh2 Cl
diphosphate H H nh2 Br
diphosphate H H H |NH2 I
triphosphate H H fí nh2 nh2
triphosphate H H H nh2 NH-acetyl
triphosphate H H H nh2 NH-cyciopropyl
triphosphate H H H NH2 NH-methyl
triphosphate jH H H NHí NH-ethyl
triphosphate H H H nh2 OH
triphosphate H H H nh2 OMe
triphosphate H H H nh2 OEt
triphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
triphosphate H H 1 H nh2 O-acetyl
triphosphate H H H nh2 SH
triphosphate H H í H nh2 SMe
triphosphate H H H nh2 SEt
triphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 F
triphosphate H H H nh2 Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H H nh2 1
monophosphate monophosphate monophosphate H ňh2 nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 OH
- 112CZ 301169 B6
R* Ř1 R3 [F- - 1
monophosphate monophosphate monophosphate (h nh2 F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH2 NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate | diphosphate diphosphate H nh2 Cl
tnphosphate [ triphosphate triphosphate H nh2 ’nh2
triphosphate | triphosphate triphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H NHi OH
triphosphate triphosphate triphosphate fí nh2 F
triphosphate 1 triphosphate triphosphate H NHí Cl
H H H F nh2 NHi
H H H F nh2 NH-cyclopropyl
H H 1 H F nh2 OH
H H H F NH3 : F
H H H F NHi Cl
H ί iH H Cl NHj nh2
H j H H Cl NHi NH-cyclopropyl
H i [H H Cl NHj OH
H H H Cl ne2 F
H H H Cl NH2 ČI
H H H Br MHz nh2
H H H i Br NH2 NH-cyclopropyl
H H H Br nh2 ÓH
H H H Br nh2 F
H H H Br nh2 Cl
H H H nh2 nh2 NHj
H H H nh2 nh2 NH-cyclopropyl
H H H ΝΗ» NHj OH
H H H NH, nh2 F
-113CZ 301169 Bó
R1 RJ R5 X1 X1“ 'Y i
H H H NHj nh, čl
H !H H SH nh2 NH2
H H H SH nh2 NH-cyclopropyl
H fí H SH né2 OH
H H H SH nh2 F
H H H SH nh2 Cl
acetyl H fí H nh2 nh2
acetyl H H H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl ! H H H nh2 OH
acetyl H H H nh2 F
acetyl H H H nh3 Cl
acetyl H H F nh2 nh2
acetyl H H F nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H F nh2 OH
acetyl H fí F nh2 F
acetyl H H F nh2 Cl
H acetyl acetyl H NHz nh2
H acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl lí NH, OH
H acetyl acetyl H nh2 F
H acetyl acetyl H nh2 Cl
acetyl acetyl acetyl H nh2 nh2
acetyl acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H nh2 OH
acetyl acetyl acetyl H NH, F
acetyl acetyl acetyl H NB Cl
monophosphate acetyl acetyl H NH, nh2
monophosphate acetyl acetyl H NHj NH-cyclopropyl
monophosphate j acetyl acetyl H NH, OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2 F
monophosphate acetyl acetyl ----- H nh2 Cl
- 114 CL JU11O7 DO
R1 R* K3 X1 Y
diphosphate acetyl acetyl H NH2 nh2
diphosphate acetyl acetyl H NHj NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
diphosphate acetyl acetyl fí NH2 F
diphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 ňh2
triphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2 F
triphosphate acetyl acetyl H NHz Cl
H H H H Cl H
H H H H Cl H
H H H H Cl ňh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl NH-methyl
H H H H Cl NH-ethyl
H ’ H H H CI NH-acetyl
H H H H Cl OH
H ' i IH H H Cl OMe
H H H H Cl OEt
H H H H Cl O-cyclopropyl
H H H H Cl O-acetyl
H H H fí Cl SH
H H H H Cl SMe
H H H H Cl SEt
H H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl nh2
monophosphate H H H CI NH-acetyl
monophosphate H H fí Cl NH-cyclopropyi
monophosphate H H H Cl NH-methyí
monophosphate H H H Cl NH-ethyl
-115CZ 301169 B6
R1 ŘJ Έ x1— X1 Y
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H H Cl O-acetyl
monophosphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H Cl OEt
monophosphate H H H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H H Ξ Cl SH
monophosphate H H H Cl ŠMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate H Ξ H ČI S-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl nh2
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH-methyl
diphosphate H H H ct Ί NH-ethyl
ďiphosphate H H H Cl OH
diphosphate fí H H Cl O-acetyl
diphosphate H H H ci OMe
diphosphate H H H Cl OEt
diphosphate 1 |H hh H Cl O-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H H H či SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate H H H Ci NHi
triphosphate H H H Cl NH-acetyl
triphosphate H H H CL NH-cyclopropyl
triphosphate H H H Či NH-methyl
triphosphate H H H CI NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H Ξ H Cl OMe
triphosphate H H H Cl OEt
-116CZ JIHKW BO
Ř1 R* R3 X1 X1 Y
triphosphate fí H H Cl O-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H jCl SH
triphosphate H H H Cl ŠMe
triphosphate H H H Cl SEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphaie monophosphate H Cl nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl OH
diphosphate diphosphate diphosphate H Ci nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl ŇH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl OH
H H H F Cl nh2
H H H F Cl NH-cyclopropyl
H H H F Cl OH
H H H Cl Cl nh2
H H H Čl Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl Ci OH
H H H Br Cl nh2
Ή H H Br Cl NH-cyclopropyl
H H H Br Cl OH
H H H Cl ňh2
H H H NHj CI NH-cyclopropyl
H H H NHí Cl OH
H H H SH Cl nh2
H H H ŠH Cl NH-cyclopropyl
H H H SH Cl OH
acetyl H H H Cl NHj
-117CZ 301169 B6
R* R3 R3 1 x: 1Y
acetyl H H fí Cl | NH-cyclopropyl
acetyl H H H CI OH j
acetyl H fí ! IF Cl nh2
acetyl H fí | F Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl NH:
H 1 acetyl acetyl 1 H Cl NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl | H Cl OH
acetyl acetyl acetyl | H Cl nh2
acetyl acetyl acetyl j Γ H j Cl NH-cyclopropyl
! acetyl acetyl acetyl i H Cl OH
• monophosphate acetyl | acetyl ; H Cl nh2
1 monophosphate acetyl acetyl j fí Cl NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl | H 1 Cl 1 OH
diphosphate acetyl acetyl i H 1C1 NH:
diphosphate acetyl acetyl ; fí Cl NH-cyclopropyl
' diphosphate acetyl acetyl H Cl OH
triphosphate acetyl acetyl j H Cl j NH:
triphosphate acetyl acetyl | H Ci j NH-cyclopropyl
trwhosphate í ..... acetyl acetyl ( H | Cl OH
Η 1 H H i fí j Cl NH:
H H H | fí | Cl NH-cyciopropyi
H H H | H Cl OH
H | H H i H Br NH:
H H H j 1 H Br NH-cyclopropyl
H 1 H H ! H Br | OH
- 118CZ 301169 B6
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce VI.
(VĎ kde:
R1 R2 Ř3 p?— Ϋ '
H H H H H
H H H H ňh2
H Ή fí H NH-cyclopropyl
H H H H NH-methyl
H H H H NH-ethyl ...
H H H H NH-acetyl
H H H H OH
H H H H ÓMe
Η n H H H OBt
H H H H O-cyclopropyl
H H H H Ó-acetyl
H H H H SH
H ' H H H SMe
H H H H SEt
H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H fí NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
monophosphate H H H O-acetyl
-119CZ 301169 B6
R1 R5- Ί?- T— Ý
monophosphate H H H OMe
monophosphate H H H OEt
monophosphate fí H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H NH2
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H NH-methyl
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH
diphosphate H H O-acetyl
diphosphate H H H OMe
diphosphate H H H OEt
diphosphate H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H jH SH
diphosphate H H ; H SMe
díphosphate H H Ή SEt
diphosphate H H | H S-cyclopropyl
triphosphate H H H NHz
triphosphate H H H NH-acetyl
triphosphate H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H NH-methyl
triphosphate Ή H H NH-ethyl
triphosphate H H H ÓH
triphosphate H H H OMe
triphosphate H H H OEt
triphosphate H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H O-acetyi
- 120CZ 301169 B6
R1 1? R3 X1 Y
triphosphate H H H SH
triphosphate H H H SMe
triphosphate H H H SEt
triphosphate H H H S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate !H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H OH
H H H F nh2
H H H F NH-cyclopropyl
H H H F OH
H H H ČI nh2
H H H ČI NH-cyclopropyl
H H H Cl OH
H H H Br nh2
H H H Br NH-cyclopropyl
H H H Br OH
H H H nh2 nh2
H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H NHz OH
H H H SH nh2
H H H SH NH-cyclopropyl
H H H SH OH
acetyl H H H nh2
acetyl H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
-121CZ 301169 B6
Rx R2 R3 x1— Y
acetyl H H lF NHj
acetyl H Ξ ] F NH-cyclopropyi
acetyl H H F OH
H acetyl acetyl H nh2
H acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H OH
acetyl acetyl acetyl H ŇHí
acetyl acetyl acetyl ÍH NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H ÓH
monophosphate acetyl acetyl H NHj
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H OH
| diphosphate acetyl acetyl H NHi
diphosphate aCetyi acetyl H NH-cyclopropyi
diphosphate acetyl acetyl H OH
triphosphate acetyl acetyl H NHz
triphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl J
triphosphate acetyl | acetyl H OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XIII.
kde:
R1 Ř3- R3 R* X Base
H H H ch3 0 2,4-O- Diacetyluracil
H H H CHj 0 Hypoxanthine
- 122CZ 301169 B6
R1 |R3 ! R3 R* X Base '
H H H ch3 0 2,4-O- Diacetylthymine
H H H ch3 0 Thymine
H H H ch3 0 Cytosine
H H H CHj ó 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H CH3 0 4-(N> diacetyOcytosine
H H H ch3 0 Uráčil
H H H ch3 0 5-Fhiorouracil
H H H CHj s 2,4-0- Diacetyluraci
H H H ch3 s Hypoxanthine
H H H CHj s 2,4-O- Diacetylthymine
H H H CHj s Thymine
H H H CHj s Cytosine
H H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H ch3 s 4-(N> diacetyl)cytosine
H H H ch3 s Uráčil
H H H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H H CHí 0 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate H H CH3 0 Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthym
monophosphate H H ch3 0 Thymine
monophosphate H H ch3 0 Cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-{N-mono- acetyl)cytosine
- 123CZ 301169 B6
R1 R2 R3 Rfc X Base
monophosphate H H CH3 0 4-<N,N- diacetyl)cytosme
monophosphate H H ČHj 0 Uráčil
monophosphate H H CH3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 s Hypoxanlhine
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymifi
monophosphate H H ch3 s Thymine
monophosphate H H CHj s Cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N,N- diacetyi)cytosine
monophosphate H H CHj s Uráčil
monophosphate H H ČHj s 5-Fluorouracil
ďiphosphate i iH H CH, 0 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetylthymine
diphosphate H H ČHj 0 Thymine
diphosphate H H CH, 0 Cytosine
diphosphate H H CH, 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H CHj 0 4-(N,N- diacetyljcytosine
diphosphate H H CHj 0 Uráčil
ďiphosphate H H CHj 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetyluracil
- 124CZ 3U1169 Bó
R1 sT R* R* X Base
diphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyithym
diphosphate H H CHj s Thymine
diphosphate H H ch3 s Cytosine
triphosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H CHj 0 Hypoxanthine
triphosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetylthymine
triphosphate H H CHj 0 Thymine
triphosphate H H CHj 0 Cytosine
triphosphate H H CHj 0 4-{N-mono- acetyljcytosine
triphosphate H H ČHj 0 4-<N,N- diasetyl)oytosioe
triphosphate H H CHj 0 Úracii
triphosphate H H CHj 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H CHj s Hypoxanthine
triphosphate H H CHj s 2,4-O- Diacetylthymine
triphosphate H H CHj s Thymine
triphosphate H H CHj s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-0- Diacetyluracii
monophosphate 1 f monophosphaie CFj 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate | monophosphate monophosphate CFj 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate σ?3 0 Cytosine
-125CZ 301169 B6
R1 R3 Ré X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 HKŇ- diacetyl)cytosine
monophosphaie monophosphate monophosphate cf3 ď Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate CF, 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate CF, s 2,4-0- Diacetyluiacil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CF, s 2,4-O- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate 1 cf3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-{N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CF, s 4-(N> diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CF, s Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate CF, s 5-FIuorouracil
acetyl acetyl acetyl CF, 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl CF, s 4-<N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,Ň- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(Ň,Ň- diacetyl)cytosine
H H H CH, 0 2-(N,N-diacetyi)- guanine
H H H ch3 0 6-0-acetyI guanine
H H H ch3 0 S-fluoroguanine
-126CZ 301169 B6
R* R1 R? R* X Base
H H H CHj 0 guanine
H H H CHj 0 L r. ó-flQT-diacetyl)- adenine
H H H CHj 0 2-fluoroadenme
H fí H ČHj 0 8-fluoroadenine
H H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
H H H CHj 0 adenine
H H H CHj s 2-(N^?-<hacetyl>- guanine
|h 1 i 1 H H CHj s 6-O-acetyl guanine
|H H H CHj s 8-fluoroguanine
H H H CHj s guanine
H H H CHj s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
H fí ...... H ČHj s 2-fluoroadenine
H H H CH, s 8-fluoroadenine
H fí H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 s adenine
monophosphate H H CHj 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H fí CHj 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H CHj 0 8-fluoroguanine
monophosphate H H CHj 0 guanine
monophosphate H fí ch3 0 6-(N,N-diacetyi)- adeninc
monophosphate H fí CHj 0 2-fluoroadenine
monophosphate H H CHj 0 8-fluoroadenine
-127CZ 301169 B6
R1 |R2 RJ Rf X Base
monophosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H ch3 0 adenine
monophosphate H H CHj s 2-(N,N-diacetyI)- guanine
monophosphate H H CHj s 6-O-acetyÍ guanine
monophosphate H H CHj s 8-ťluoro guanine
monophosphate H H CHj s guanine
monophosphate H H CHj s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H CHj s 2-fluoroadenine
monophosphate H H CHj s 8-fhioroadeuine
monophosphate H H CHj s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H 1 CHj s adenine
diphosphate 1 | H H CHj o 2-(N,N-diacetyl)- guanine
j diphosphate H IH CHj 0 6-O-acetyi guanine
diphosphate H H CHj 0 8-fluoroguanine
diphosphate H H CHj 0 guanine
diphosphate H H 1 CHj 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ! CHj 0 2-fluoroadenine
diphosphate H H CHj 0 8-duoroadenine
diphosphate H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H CHj 0 adenine
diphosphate H H CHj s 2-(N,N-diacetyl> guanine
- 128 CZ 301169 B6
-Ř1 Ř2 R3 R‘ X Base 1
diphosphate H H CHj s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H CHj s 8-fluoroguaaine
diphosphate H H CHj s guaníne
.. diphosphate H H CHj s ^{NjN-diacetylj- adenine
diphosphate H H CHj s 2-fluoroadenme
diphosphate H H CHj s 8-fiuoroadenine
diphosphate H H CHj s 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H CH3 s adenine
triphosphate H H CHj 0 2-(KN-diacetyl)- guanine
triphosphate H H CHj 0 6-O-acetyl 1 guanine
triphosphate H H CHj 0 8-fhioro guanine
triphosphate H H CHj 0 guanine
triphosphaie H H CHj 0 6riNJí-diacetyl)- adenina
triphosphate fí rH CHj 0 2-fluoroadenme
triphosphate H H CHj 0 8-fluoroadenme
triphosphate H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H CHj 0 2-{N,N-diacetyi)- guanine
triphosphate H H CHj s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H CHj s 8-fluoroguanine
triphosphate H H CHj s guanine
triphosphate H H CHj s 6-<N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H CHj s 2-fluoroadenine
-129CZ 301169 B6
R1 R2 R3 R* X Base
triphosphate H H ČHj s 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2-(N,N-diacetyl)- guaninc
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate ’cf3 0 guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 e-fN.N-díacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2ř8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-(NJ4-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s ó-(N,N-diacetyl}- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate ČFj s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF, s adenine
acetyl acetyl acetyl CFj 0 guanine
acetyl acetyl acetyl CFj s guanine
- 130CZ 301169 B6
R1 7? RJ R* X Base
acetyl acetyl acetyl 2-bioniO’ vinyl 0 guanine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s' guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XIV.
(XIV) kde:
i R1 i R2 R* X Base
’H I . . H ch3 0 2AO-Diacetyluracíl
H CHj 0 Hypoxanthine
ÍH-' 1 H CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
H H CHj 0 Thymine
H H CHj 0 Cytosine
H H CHj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H H CHj 0 4-(NJN-diacetyl)cytosine
H H CHj 0 1 Uracíl
H H CHj 0 5-Fluorouracíl
H H CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
H H CHj s Hypoxanthine
H H CHj s 2,4O-Diacetylthymine
H H CHj s 1 Thymine
H H CHj s Cytosine
H H CH, j s 4-<N-flwno*acetyl)cytosin
-131CZ 301169 B6
Řr T R* X Base
H H ch3 s 4-(N,N*diacetyl)cytosme
H H ch3 s Uracii
H H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthym
monophosphate H ch3 0 Thymine
monophosphate H ch3 0 Cytosine
monophosphate H ch3 0 4<N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytos
monophosphate H ch3 1 0 Uracii
monophosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthym
monophosphate H ch3 s Thymine
monophosphate H ch3 s Cytosine
monophosphate H CHj s 4-(N-mono’acetyl)cytosine
monophosphate H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H ch3 s Uracii
monophosphate H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 0 2,4-O-biacetyiuracil
diphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymme
diphosphate H ch3 0 Thymine
diphosphate H ch3 0 Cytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 Uracii
diphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacctyiuracil
- 132CZ 301169 B6
Rl RS R* X Base
diphosphate H CH3 s Hypoxanthine
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H C% s Thymine
diphosphate H CHj s Cytosine
triphosphate H CHj 0 2,4-O-Diacetyhiracil
triphosphate H ČH, 0 Hypoxanthine
triphosphate H CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H CHj 0 Thymine
triphosphate H CHj 0 Cytosine
triphosphate H CH, 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate H CHj 0 4-{N^-diacetyl)cytosine
triphosphate H CHj 0 Uráčil
triphosphate H CHj 0 ! 5-Flnorouracil
triphosphate H CHj s [ 2 AO-Diacetyluracil
triphosphate Η n CHj s Hypoxanthine
triphosphate H CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H CHj s Thymine
triphosphate H CHa s Cytosine
monophosphate monophosphate CT, 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate CFj 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate j CF, 0 2,4-O-DiacetvIthymine
monophosphate monophosphate CFj 0 Thymine
monophosphate monophosphate CT, 0 Cytosine
monophosphate monophosphate CFj 0 4-(N’-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate CF, 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate CT, 0 Uráčil
monophosphate monophosphate CFj 0 5 -Fluoro uráčil
monophosphate monophosphate CFj s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate CFj s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate CFj s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate ČF, s Thymine
- 133CZ 301169 B6
i R1 R1 ' Ré !x Base
monophosphate monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate monophosphate CFj 1s 4-{N-mono-ac etyl)cytosine
monophosphate monophosphate CF; 1 !s i j 4-(N,N-diacetyl)cytosme
monophosphate monophosphate CF3 s Uracil !
monophosphate monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil 1
acetyl acetyl cf3 0 4-(N^í-diacetyl)cytosine
acetvi 1 t acetyl cf3 i s I ^-(N^N-diacety^cytosine
aceryl acetyl 2-bromo- | vinyl f 0 4-<N,N~diacecvl)cytosine
acetyl acetyl 2-bromo- | vinyl j s 4-(N ^i-di acetyl) cytosine 1
Při použití příslušných cukrů a pyrimid i nových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XV.
(XV) kde:
Ř1 R* X Base
H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracíí
H CHj 0 Hypoxanthine
ÍH CH3 0 2,4-O-Diacetylthymine
H ch3 0 Thymine
H ch3 0 Cytosine
H ch3 0 4-{N-mono-acetyl)cytosine
H ch3 0' 4-(N,N-díacetyl)cytosiiie
H CHj !0 Uiacil
-134LL 301109 tJO
R1 R* X Base
H ch3 0 5-FIuoronracil
H CHj s 2,4-O-Ďiacetyluracil
H ch3 s Hypoxanthine
H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
H ch3 s Thymine
H ch3 s Cytosine
H ch3 s 4-(Ň-mono-acetyl)cytosine
H ch3 s 4-(N,N*diacetyÍ)cytosme
H ch3 s Uráčil
H CHj s 5-Fluorouracíl
monophosphate ch3 0 2,4-0-Diacetyluracil
j monophosphate ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 0 Thymine
monophosphate ch3 0 Cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 Uráčil
monophosphate CHj 0 5-Fluorouiacil
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyiuracil
monophosphate ch3 s Hypoxanthine
monophosphate ČH3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 s Thymine
monophosphate ch3 s Cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosme
monophosphate ch3 s Uráčil
monophosphate CHj s 5-FluorouraciI
diphosphate ch3 0 2,4-O-Ďiacetyluracil
diphosphate ch3 ó Hypoxanthine
diphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
-135CZ 301169 B6
-Ř1 R6 X Base
diphosphate CHj 0 Thymine
diphosphate CH3 0 Cvtosine
diphosphate CHj 0 4-(N-mono-aceryi)cytosme
diphosphate CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate čh3 0 Uráčil
diphosphate CHj 0 5-Fluorouracil
diphosphate CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 s Hypoxanthine
diphosphate CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate CHj s Thymine
diphosphate CHj s Čytosine
triphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate CHj 0 Hypoxanthine
triphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate CHj 0 ! Thymine
triphosphate CHj 0 Čytosine
triphosphate CHj 0 4-{N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate CHj 0 4^N,N-diacetyi)cytosinc
triphosphate CHj 0 Uráčil
triphosphate CHj 0 5-Fluorouracil
triphosphate CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 s Hypoxanthine
triphosphate CH3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate CH] s Thymine
triphosphate ch3 s Čytosine
monophosphate CFj 0 1 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate CFj 0 Hypoxanthine
monophosphate CF, 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate CFj 0 Thymine
monophosphate CFj 0 Čytosine
monophosphate CFj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
- 136 CZ 301169 B6
Rl R6 X Base
monophosphate CF, 0 4-(N,N-diacetyÍ)cyTosme
monophosphate ch 0 Uráčil
monophosphate cf3 0 5-Fluorouracíl
monophosphate CT, s 2,4-O-Diacetyhxracil
monophosphate Ch s Hypoxanthine
monophosphate Čh s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate CT, s Thymine
monophosphate Ch s Cytosine
monophosphate CT, s 4-(N-mono-acctyl)cytosinc
monophosphate i CT, S i 1 4-(N, N-diacetyl)cytosine
i monophosphate Ch s Úracii
! monophosphate Ch s 5-Fluorouracil
| acetyl Ch 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme
acetyl 1 Ch s 4-(N,N-diacetyl)cytosme
acetyl 2-bromo-vinyl 0 4-(Nd4-diacetyl)cytosine
j acetyl 2-bromo-vinyl 1 s 4-(N,N-diacetyl)cytosmc
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo· sidy vzorce XVIII
R* R7 (XVffi)
R1 Ré r’ |x Base ť* Ry
H CHj OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
H ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
H CH3 OH 0 2,4-O-DiacetyÍthyniine H Me
- 137 CZ 301169 B6
R1 R* R7 X Base ... R* Ry
H CHj OH 0 Thymine H Mc
Ή CHj OH 0 Čytosine H Me
H CHj OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me |
H CHj OH 0 4-(N,N-diaceryl)cytosme H Me
H CHj OH 0 Uráčil H Me
H CHj OH 0 5-Fluorouracil H Me
H CHj OH s 2,4-O-Diacetyluracil H Me
H CHj OH s Hypoxanthine H Me
H' CHj OH s 2,4-O’Diacetylthynnne H Me
H CHj OH s Thymine H Me
H CHj OH s Čytosine H Me
H ch3 OH s ^(N-mono-acetyljcytosine H Me
H I CHj OH s 4-(NJí-diacetyI)cytosine .. H Me í
H CHj OH s Uráčil H Me
H | CHj OH s 5-Fluorouracil H i [Me
monophosphate CHj OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
monophosphate CHj OH 0 Hypoxanthine H Me
monophosphate CHj OH 0 2,4-O-Diacetylťhymine H Me
monophosphate CHj OH 0 Thymine H Me
monophosphate CHj OH 0 Čytosine H Me
monophosphate CHj OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
monophosphate CHj OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
monophosphate CHj OH 0 Uráčil H Me
monophosphate CHj OH 0 5-Fluorouracil H Me
monophosphate CHj OH s 2.4-O-Diacetyluracil H Me
monophosphate CHj OH s Hypoxanthine H Me
monophosphate CHj OH s 2,4-O’Diacetylthymine H Me
monophosphate CHj OH s Thymine ... H Me
monophosphate CHj OH s Čytosine H Me
monophosphate ch3 OH s 4-(N-mono-acetyl)cytosrae H Me
monophosphate CH3 OH s 4-(N,N-diacetyl)cytQsme H Me
- 138CZ 301169 B6
R1 R* r’ X Base R8 R5
monophosphaxe ch3 OH s Uráčil H Me
monophosphate CHj OH s 5-Fluorouracil H Me
diphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
diphosphate ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
diphosphate CHj OH 0 2,4-Q-Diacetylthywáne H Me
diphosphate CHj OH 0 Thymine H Me
diphosphate CHj OH 0 Cytosine H Me
diphosphate ch3 OH 0 4HN-mono-acetyl)cytosíne H Me
díphosphate ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
diphosphate CHj OH 0 Uráčil H Me
diphosphate ch3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
j diphosphate CH3 OH s 2,4-0-ĎiacetyluraciI H Me
i diphosphate ch3 OH s Hypoxanthine H Me
diphosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine ! H Me
diphosphate ch3 OH· 1 s Thymine H Me
diphosphate ch3 OH s Cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 2,4-0-DiacetyIuracil H Me
triphosphate ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
triphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
triphosphate j ch3 OH 0 Thymine H Me
triphosphate ch3 OH ó Cytosine H Me
triphosphate cS3 OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 4-(N\N-dLacetyi)cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 Uráčil H Me
triphosphate čh3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
triphosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetyluiacil H Me
triphosphate ch3 OH s Hypoxanthine H Me
triphosphate ch3 OH s 2,4-0-Diacetyithynrine H Me
triphosphate ch3 OH s Thymine H Me
triphosphate ch3 OH s Cytosine H Me
monophosphate CF3 OH 0 2,4-O-Diacetyiuracil H Me
- 139CZ 301169 B6
R1 R4 R7 X Base Ř8 R9
monophosphate C?3 OH O Hypoxanthine H Me
monophosphate I CFj OH O 2,4-O’Diacetylthymine H Me
monophosphate 1 CFj OH 0 Thymine H Me
monophosphate CFj OH 0 Cytosine H Me
monophosphate CFj OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
monophosphate CFj OH 0 4-(N,N’diacetyl)cytosine H Me
monophosphate CFj OH 0 Uracil H Me
monophosphate CF, OH 0 5-Fluorouracil H Me
monophosphate CFj OH s 2,4-O-DiacetyIuracil H Me
monophosphate CFj OH s Hypoxanthine H Me
monophosphate j CFj OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
monophosphate CFj ÓH s Thymine H Me
monophosphate CFj OH s Cytosine H Me
monophosphate j CFj OH' s 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
monophosphate CF, OH s 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
monophosphate CFj OH s Uracíl fí Me
monophosphate CFj 1 OH s 5-Fluorouracil H Me
acetyl | CH, OH 0 4-(N,N-diacetyi)cytosine H Br
acetyl ] CHj OH s 4-(N,N-diacetyI)cytosine H Br
VII. Účinnost proti hepatitidě C
Sloučeniny jsou účinné proti hepatitidě C tak, že vyvolávají inhibici HCV polymerázy, inhibici jiných enzymů, nezbytných pro replikační cyklus nebo jiným způsobem. K určení této účinnosti byla provedena celá řada pokusů. Obecný postup pro stanovení rozmnožování viru HCV v kultuře je uveden v dokumentu US 5738985 (Miles a další). Zkoušky in vitro byly popsány v publikacích Ferrai a další, JnL of Vir., 73, 1649-1654, 1999, Ishii a další, Hepatology, 29, 1227-1235, 1999, Lohmann a další, Jnl. of Bio. Chem. 274, 10807-10815, 1999, a Yamashita a io další, Jnl. of Bio. Chem., 273, 15479-15486, 1998.
V dokumentu WO 97/12033 z 27. září 1996 (Emory University, vynálezci C. Hagedom a A. Reinoldus s právem přednosti zU.S.S.N. 60/004383 ze září 1995 popisuje zkoušku na HCV polymerázu, kterou je možno použít k vyhodnocení sloučenin podle vynálezu. Další zkouška na
HCV polymerázu byla popsána v publikaci Bartholomeusz a další, Hepatitis C virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural protein, Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4), 18-24.
Sériové zkoušky na snížení účinnosti kinázy různými látkami jsou popsány v US 6 030 785 (Katze a další), US 6 010 848 (Devecchio a další) a US 5 759 795 (Jibin a další). Sériové zkoušky na inhibici proteázy jsou uvedeny v US 5 861 267 (Su a další), US 5 739 002 (De Francesco a další) a US 5 597 691 (Houghton a další).
-140 CZ 301169 B6
Příklad 4. Fosforylační zkouška
Aby bylo možno zjistit metabolismus sloučenin v buňkách, byly odebrány buňky HepG2 z veřejné sbírky kultur American Type Culture Collection (Rickville, MD) a byly pěstovány v lahvích s plochou 225 cm2 v minimálním základním prostředí, které bylo doplněno neesenciálními aminokyselinami a 1 % penicilinu a streptomycinu. Prostředí bylo měněno každé tři dny a buňky byly rozdělovány jednou týdně. Lnoucí jednoduchá vrstva buněk byla pak oddělena od podkladu tak, že byla 10 minut zpracovávána působením 30 ml směsi trypsinu a EDTA, pak byly buňky třikrát promyty živným prostředím, načež byly tyto buňky HepG2 naočkovány v množství 2,5 x ίο 106 buněk najedno vyhloubení do ploten se šesti vyhloubeními a do vyhloubení bylo přidáno množství ΙΟμιηοΙ [’H]-značené účinné látky (500 dpm/pmol) po určenou dobu. Buňky byly udržovány při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Po určené době byly buňky třikrát promyty ledově chladným fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS. Účinná látka uvnitř buněk a její případné metabolity byly extrahovány tak, že usazenina buněk byla přes noc inkubována při teplotě -20 °C s 60% methanolem, pak byly buňky extrahovány ještě 20 μί chladného ethanolu po dobu jedné hodiny na ledové lázni. Extrakty byly spojeny, vysušeny pod mírným proudem filtrovaného vzduchu a uloženy při teplotě -20 °C až do analýzy pomocí HPLC. Předběžné výsledky této analýzy jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
(pmol/milion buněk)
Čas (h) P-D-2'-CH3- riboA-TP p-D-2'-CH3- riboO-TP P-O-2'-CH3- riboC-TP p-D-2'-CH3- riboG-TP
2 33/1 0,40 2,24 ND
4 67,7 1,21 3,99 ND
8 147 1,57 9,76 2,85’
24 427 6,39 34,9 0,91
30 456 7,18 36,2 3,22
48 288 9,42 56,4 6,26
Příklad 5. Biologická dostupnost u opic Cynomolgus
Týden před zahájením zkoušek byla opicím implantována chronická žilní cévka a podkožní vstup do žíly VAP k usnadnění odběru krve, opice byly fyzicky vyšetřeny včetně hematologických zkoušek a analýzy krevního séra a byla také zaznamenána jejich hmotnost. Pokusná skupina obsahovala 6 opic. Opicím bylo s každou dávkou účinné látky podáno 250 pCi 3H ve formě p-D-2'-CH3-riboG v dávce 10 mg/kg v koncentraci 5 mg/ml, a to nitrožilně v případě tří opic, IV nebo perorální sondou u tří opic, PO. Každá dávka byla před podáním zvážena, aby bylo známo přesné množství podaného prostředku. Pak byly odebírány vzorky moče v příslušných intervalech, a to přibližně 18 až 0 hodin před podáním účinné látky, 0až4, 4až8a8až 12 hodin po podání a tyto vzorky byly zpracovány. Mimoto byly ještě odebrány krevní vzorky před podáním účinné látky a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání účinné látky zavedenou žilní cévkou a VAP z periferní krve v případě, že nebylo možno krev odebrat cévkou. Vzorky krve a moči byly analyzovány na maximální koncentraci účinné látky Cmax, na čas, po němž bylo této maximální koncentrace dosaženo Tmax, na plochu pod křivkou AUC, poločas T|,2, clearance
- 141CZ 301169 B6
CL a distribuci VSs a také na biologickou dostupnost F, tyto hodnoty jsou uvedeny v následujících tabulkách 2 a 3 a graficky znázorněny na obr. 2 a 3.
Tabulka 2. Biologická dostupnost u opic při perorálním podání
Pávka {mg; AUC (ng/mi.h) Norm ACC (ng/ml,h/mg) Prúm. Norm AUC (ng/ml.h/mg) F (%)
iv opice 1 46, 44 13614 293,2
IV opice 2 24,53 6581 268,3
IV opice 3 20,72 6079 293,4 284,9
?O opice 1 29,04 758 26,1
PC opice 2 30,93 898 29,0
PO opice 3 30,04 1842 61,3 38,8 13,6
Tabulka 3. Farmakok i netiká j3-D-2'-CH3-riboG u opic Cynomolgus
Způsob podání IV PO
Dávka (mg/kg) 10 10
(ng/ml) 6945,6 ± 1886,0 217,7 ± 132,1
(h) 0,25 ± 0,00 2,00 ± 1,00
AOC (ng/ml.h) 8758,0 + 4212,9 1166,0 ± 589,6
Tl/2 (h) 7,9 ± 5,4 10,3 + 4,1
CL (1/h/kg) 1,28 ± 0,48
VM (1/kg) 2,09 + 0,54
F (%) 13,8
Příklad 6. Stanovení toxicity na buňkách kostní dřeně
Buňky lidské kostní dřeně byly odebrány od normálních zdravých dobrovolníků a mononukleámí podíl byl oddělen odstředěním při použití gradientu Ficoll-Hypaque podle publikace Somma15 dossi J-P., CarlisleR., Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normál human hematopoietic progenitor cells in vitro, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987, 31: 452 454, a Sommadossi, J-P, Schinazi, RF, Chu CK, Xie M-Y, Comparison of cytotoxicity of the (-)- a (+)-enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normál human bone marrow progenitor cells, Biochemical Pharmacology 1992, 44: 192120 1 925. Zkoušky na buněčných kulturách na CFU-GM a BFU-E byly provedeny při použití dvouvrstvého měkkého agaru nebo methy [celulózy. Účinné látky byly zředěny živným prostředím a roztok byl zfiltrován. Po době 14 az 18 dnů při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5 % oxidu uhličitého byly spočítány kolonie s více než 50 buňkami v inverzním mikroskopu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 jako inhibice tvorby kolonií v procentech za přítomnosti účinné látky ve srovnání s kontrolními kulturami, k nimž bylo přidáno pouze rozpouštědlo.
- 142 CZ 301169 B6
Tabulka 4. Toxicita pro buňky kostní dřeně
IC50 v μΜ
Účinná látka CFU-GM BFU-E
ribavirin -5 -1
P-D«2'-CH2-riboA >ioo >100
P-D-2'-CH3-riboO >100 >100
P-D-2'-CH3-riboC >10 >10
P-D-2'-CHj-riboG >10 >100
Příklad Ί. Stanovení toxicity pro mitochondrie
Buňky HepG2 byly pěstovány na plotnách s 12 vyhloubeními svrchu popsaným způsobem a pak vystaveny působení různých koncentrací účinných látek způsobem podle publikace Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer, VM. Diťferential effects of antiretroviio ral nucleoside analogs on mitochondrial fimction in HepG2 cells, Antimicrob Agents Chemother
2000, 44: 496-503. Po 4 dnech působení účinné látky byla měřena koncentrace kyseliny mléčné v živném prostředí při použití zkušebního balíčku pro stanovení kyseliny mléčné (Boehringer). Koncentrace kyseliny mléčné byla upravena s ohledem na počet buněk, který byl stanoven hemocytometrem. Předběžné výsledky této zkoušky jsou uvedeny v následující tabulce 5.
Tabulka 5. Toxicita pro mitochondrie, stanovení kyseliny L-mléčné
Koncentrace (μΜ) Mléčnan {mg/106 buněk) % kontroly
Kontrola 2,18
FIAU 10 3,73 170,4
P-D-2' -CHj-riboC 1 2,52 115,3
10 2,36 107,9
50 2,26 103,4
100 2,21 101,2
- 143CZ 301169 B6
FIAU P-D-2’-CH3-riboC
Vynález byl popsán v souvislosti s některými výhodnými provedeními. Je zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě různé modifikace, rovněž spadající do rozsahu vynálezu.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (XVII) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, kde; báze je purinová nebo pyrimidinová báze;
    15 R1 je nezávisle H; fosfát; stabilizovaný fosfátový prekurzor; nebo Ci-C|Oacyl; R6 je C(-Cl0alkyI, azido, kyano, C|^CiOalkenyl, C2-Cioalkynyl, Br-vinyl, nebo -C(O)O(Ci-CiQalkyl); R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR1, hydroxy, NO2, NH2, nebo -NH(Ci-CiOacyl);
    R10 je H, C|-C10alkyl, chlor, brom nebo jód; a
    X je O nebo S,
    20 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:
    -144CZ JUI109 hb nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:
    nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:
    nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, ph výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
  5. 5. Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:
    nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
  6. 6, Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:
    -145CZ 301169 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
  7. 7. Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:
    O nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
  8. 8. Použití podle některého z nároků 1 až 7, kde sloučenina je ve formě dávkové jednotky.
    io
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde dávková jednotka obsahuje 10 až 1500 mg uvedené sloučeniny.
  10. 10. Použití podle nároku 8 nebo 9, kde dávkovou jednotkou je tableta nebo kapsle.
    15
  11. 11. Použití podle nároku 1, kde báze je zvolená ze skupiny, kterou tvoří thymin, cytosin,
    5-fluorcytosin, 5-methylcytosin, 6-azapyrimidin, přičemž zahrnuty jsou také 6-azacytosin, 2- a/nebo 4-merkaptopyrimidin, uráčil, 5-halouracil, C5-alkyl pyrim idiny, C5-benzylpyrim idiny, C5-haIopyrimidiny, C-vinylpyrimidin, C5-acetyIenpyrimidin, C5-acylpyrimidin, C5-amidopyrimidin, C5-kyanopyrimidin, C5-nitropyrimidin, a C5-aminopyrimidin.
  12. 12. Použití podle nároku 1, kde báze je purinová báze zvolená ze skupiny, kterou tvoří N6-alkylpuriny, N%acylpuriny, N6-benzylpurin, N6~halopurin, N6-vinylpurin, N°-acetylenpurin, N6-acylpurin, N6-hydroxyalkylpurin, N6-thioalkylpurin, N2-alkylpuriny, N2alkyl6-thiopuriny, 5-azacytidinyl, guanin, adenin, hypoxanthin, 2,6-diaminopurin, a 6-chlorpurin.
  13. 13. Použití podle některého z nároků 1 až 12, kde R6 ve vzorci je Cp-Cioalkyl,
  14. 14. Použití podle nároku 13, kde R6je methyl.
    30
  15. 15. Použití podle nároku 14, kde R7 je hydroxyl.
  16. 16. Použití podle nároku 14, kde R7 a R9 znamenají každá hydroxy.
  17. 17. Použití podle nároku 16, kde R10 je atom vodíku.
  18. 18. Použití podle některého z nároků 1 až 17, kde R1 ve vzorci je atom vodíku.
  19. 19. Použití podle některého z nároků 1 až 18, kde sloučenina je alespoň z 90% hmotnostních prostá β-L-izomeru.
  20. 20. Použití podle některého z nároků 1 až 18, kde sloučenina je alespoň z 95 % hmotnostních prostá β-L-izomeru.
  21. 21. Použití podle některého z nároků 1 až 19, kde hostitelem je člověk.
    -146CZ 3G1169 Bó
  22. 22. Použití podle některého z nároků 21, kde farmaceutický prostředek dále obsahuje jeden nebo více dalších prostředků proti HCV.
  23. 23. Použití podle nároku 22, kde prostředek proti HCV je zvolen ze skupiny, kterou tvoří 5 interferon, ribavirin, thiazol ídinový derivát, inhibitor proteázy, inhibitor polymerázy, a inhibitor helikázy.
  24. 24. Použití podle nároku 22, kde prostředek proti HCV je inhibitor polymerázy. io
  25. 25. Použití podle nároku 22, kde prostředek proti HCV je inhibitor helikázy.
  26. 26. Použití podle nároku 22, kde prostředek proti HCV je interferon.
  27. 27. Použití podle nároku 22, kde prostředek proti HCV je ribavirin.
CZ20024149A 2000-05-23 2001-05-23 Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C CZ301169B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20658500P 2000-05-23 2000-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024149A3 CZ20024149A3 (cs) 2003-09-17
CZ301169B6 true CZ301169B6 (cs) 2009-11-25

Family

ID=22767031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024149A CZ301169B6 (cs) 2000-05-23 2001-05-23 Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C

Country Status (27)

Country Link
US (10) US6914054B2 (cs)
EP (3) EP1292603B8 (cs)
JP (6) JP2004533401A (cs)
KR (3) KR20070036806A (cs)
CN (3) CN101367856A (cs)
AP (2) AP2006003817A0 (cs)
AR (1) AR035336A1 (cs)
AU (5) AU2001274906B2 (cs)
BR (1) BR0111127A (cs)
CA (3) CA2910995C (cs)
CZ (1) CZ301169B6 (cs)
EA (2) EA011720B1 (cs)
ES (2) ES2620807T3 (cs)
IL (3) IL152934A0 (cs)
MA (1) MA27292A1 (cs)
MX (1) MXPA02011635A (cs)
MY (1) MY164523A (cs)
NO (3) NO325352B1 (cs)
NZ (2) NZ540755A (cs)
PE (2) PE20100363A1 (cs)
PL (3) PL227118B1 (cs)
RS (2) RS53722B1 (cs)
SG (5) SG189556A1 (cs)
TW (4) TWI331528B (cs)
UY (2) UY26724A1 (cs)
WO (1) WO2001090121A2 (cs)
ZA (2) ZA200210101B (cs)

Families Citing this family (323)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
ES2531928T3 (es) * 1998-08-10 2015-03-20 Novartis Ag Beta-L-2'-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B
US20020056123A1 (en) * 2000-03-09 2002-05-09 Gad Liwerant Sharing a streaming video
CN100457118C (zh) * 2000-04-13 2009-02-04 法玛塞特有限公司 用于治疗肝炎病毒感染的3′-或2′-羟甲基取代的核苷衍生物
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA200601591A1 (ru) 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
CA2433878C (en) 2001-01-22 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1404694A1 (en) * 2001-06-21 2004-04-07 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
WO2003000200A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pharmasset Ltd. β-2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDES
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
WO2003051898A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
EP1572705A2 (en) * 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7217815B2 (en) 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
AU2003209045B2 (en) 2002-02-13 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
BR0309581A (pt) * 2002-05-06 2005-03-29 Genelabs Tech Inc Derivados de nucleosìdeo para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c
AU2003269890A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004003138A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN101172993A (zh) * 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
JP2005533817A (ja) * 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
JP2005533824A (ja) 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン
RU2005102096A (ru) * 2002-06-28 2005-11-20 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) 2'и 3'-нуклеозидные пролекарства для лечения инфекций, вызываемых flaviviridae
WO2004003000A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 1’-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
WO2004007512A2 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) * 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
ATE427352T1 (de) 2002-07-26 2009-04-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Modifizierte kleine irns molekule und methoden zu deren anwendung
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
AU2003257157C1 (en) * 2002-08-01 2010-03-18 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1] nonane system for the treatment of Flaviviridae infections
CA2499253A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
KR101026294B1 (ko) 2002-10-31 2011-03-31 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 1,3-프로판-1-아릴 디올의 신규 시클릭 포스페이트디에스테르 및 프로드럭 제조에서의 이들의 용도
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
CN1849142A (zh) * 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
JP5116972B2 (ja) * 2002-12-12 2013-01-09 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドの製造方法
EP1575971A4 (en) * 2002-12-23 2008-03-05 Idenix Cayman Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-NUCLEOSIDE PRODRUGS
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
KR20060008297A (ko) * 2003-03-20 2006-01-26 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 제조방법
CN1980678A (zh) * 2003-03-28 2007-06-13 法莫赛特股份有限公司 治疗黄病毒感染的化合物
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP3521297B1 (en) * 2003-05-30 2021-12-22 Gilead Pharmasset LLC Modified fluorinated nucleoside analogues
US7304085B2 (en) 2003-06-04 2007-12-04 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
CN1852915A (zh) 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯（开曼）有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
ZA200600424B (en) 2003-08-01 2007-05-30 Genelabs Tech Inc Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
EP1660511B1 (en) 2003-08-27 2010-11-03 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与
CA2538252C (en) 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
AU2004274051A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20080234288A1 (en) * 2003-09-30 2008-09-25 Kenneth Alan Simmen Hcv Inhibiting Sulfonamides
CN103145715B (zh) 2003-10-14 2016-08-03 F·霍夫曼-罗须公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
US7151089B2 (en) 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
MXPA06004680A (es) 2003-10-27 2007-04-17 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosido para el tratamiento de infecciones virales.
WO2005044835A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES
JP2007509943A (ja) 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブス テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症治療のためのヌクレオシド化合物
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
US7582770B2 (en) 2004-02-20 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006000922A2 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CA2571079A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7871991B2 (en) 2004-07-27 2011-01-18 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
AU2005285045B2 (en) 2004-09-14 2011-10-13 Gilead Sciences, Inc. Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
US7414031B2 (en) 2004-11-22 2008-08-19 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
BRPI0607769A2 (pt) 2005-02-28 2009-10-06 Genelabs Tech Inc pró-fármacos nucleosìdeo-tricìclicos para tratamento de infecções virais
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
WO2006094347A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
US7879797B2 (en) 2005-05-02 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CN102718744A (zh) 2005-05-13 2012-10-10 Viro化学制药公司 治疗或预防黄病毒感染的组合物和方法
KR20080033274A (ko) 2005-06-17 2008-04-16 노파르티스 아게 Ｈｃｖ에서 상글리페린의 용도
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
EP1913016B1 (en) 2005-08-01 2013-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
WO2007025043A2 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
CN101336247B (zh) 2005-12-09 2013-01-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗病毒核苷
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
CA2633760A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CA2633757A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
JP5254033B2 (ja) * 2005-12-23 2013-08-07 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法
JP2009526850A (ja) * 2006-02-14 2009-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
CN101460488A (zh) 2006-04-04 2009-06-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于hcv治疗的3’,5’-二-o-酰化核苷
BRPI0710878A2 (pt) 2006-04-11 2015-03-31 Novartis Ag Compostos orgânicos e seus usos
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008011337A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
MY145314A (en) 2006-10-10 2012-01-13 Medivir Ab Hcv nucleoside inhibtor
PT2084174E (pt) 2006-10-10 2013-10-08 Hoffmann La Roche Preparação de nucleósidos de ribofuranosil pirimidinas
CA2667146C (en) 2006-10-24 2016-01-19 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667266C (en) 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007318164B2 (en) 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008057209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CN101528717B (zh) 2006-11-09 2013-04-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 噻唑和*唑-取代的芳基酰胺类化合物
MX2009005185A (es) 2006-11-15 2009-07-07 Virochem Pharma Inc Analogos de tiofeno para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625283D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8148349B2 (en) * 2006-12-20 2012-04-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080261913A1 (en) * 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
JP2010519179A (ja) * 2007-01-17 2010-06-03 アンスティトゥ・ドゥ・ルシェルシュ・クリニーク・ドゥ・モントリオール ヌクレオシドおよび四級炭素中心を有するヌクレオチド類似体ならびに使用方法
AU2008219622A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of liver diseases using specified matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2178885A1 (en) 2007-07-17 2010-04-28 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
PL2203430T3 (pl) 2007-09-17 2011-12-30 Abbvie Bahamas Ltd N-fenylo-diokso-hydropirymidyny użyteczne jako inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)
ES2523864T3 (es) 2007-09-17 2014-12-02 Abbvie Bahamas Ltd. Pirimidinas antiinfecciosas y usos de las mismas
KR101552474B1 (ko) 2007-09-17 2015-09-11 애브비 바하마스 리미티드 Ｃ형 간염 치료용 우라실 또는 티민 유도체
BR122018070508B8 (pt) 2007-12-17 2021-07-27 Hoffmann La Roche derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso
DK2234976T3 (da) 2007-12-17 2013-06-24 Hoffmann La Roche Nye pyrazol-substituerede arylamider
CA2708791C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists
EP2234989B1 (en) 2007-12-17 2014-08-13 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
US8227431B2 (en) * 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
EP2265626B1 (en) 2008-03-18 2019-05-15 LCB Pharma Inc Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
RS57092B1 (sr) 2008-04-23 2018-06-29 Gilead Sciences Inc 1' –supstituisani karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju
JP2011518882A (ja) 2008-04-28 2011-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
PL2307002T3 (pl) 2008-06-09 2013-05-31 Cyclacel Ltd Kombinacje sapacytabiny lub cndac z inhibitorami metylotransferazy dna, takimi jak decytabina i prokaina
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CN102177172A (zh) 2008-07-02 2011-09-07 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
CA2729769C (en) 2008-07-08 2017-09-05 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
EP2540349B1 (en) 2008-07-22 2014-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions comprising a macrocyclic quinoxaline compound which is an hcv ns3 protease inhibitor
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
TW201026716A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
WO2010081082A2 (en) * 2009-01-09 2010-07-15 University College Of Cardiff Consultants Limited Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8609627B2 (en) 2009-02-06 2013-12-17 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
PE20160858A1 (es) 2009-02-10 2016-09-03 Gilead Sciences Inc Analogos carba-nucleosidicos para tratamiento antiviral
EP2403860B1 (en) 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
EP2623104A1 (en) * 2009-03-20 2013-08-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
JP5476467B2 (ja) 2009-06-22 2014-04-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なビフェニルピリジンアミドおよびフェニルピリジンアミド
JP5465782B2 (ja) 2009-06-22 2014-04-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規オキサゾロン及びピロリジノン置換アリールアミド
WO2010149634A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel indole, indazole and benzimidazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
EP2461811B1 (en) 2009-08-05 2016-04-20 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
CN102596958A (zh) 2009-09-21 2012-07-18 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物
WO2011035250A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR20120104239A (ko) 2009-11-14 2012-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈｃｖ 치료에 대한 신속한 반응을 예측하기 위한 바이오마커
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
BR112012011393A2 (pt) 2009-12-02 2017-06-20 Hoffmann La Roche biomarcadores para a previsão da resposta sustentada ao tratamento de hcv
EP2513113B1 (en) 2009-12-18 2018-08-01 Idenix Pharmaceuticals LLC 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
US20130072523A1 (en) 2009-12-24 2013-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
WO2011119674A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010919A (es) 2010-03-24 2013-02-01 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
BR112012024661A2 (pt) * 2010-04-01 2015-09-15 Centre Nat Rech Scient composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um hospedeiro infectado com vírus de hepatite c
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
JP6030057B2 (ja) 2010-07-16 2016-11-24 アッヴィ・バハマズ・リミテッド 触媒反応用ホスフィンリガンド
MX344148B (es) 2010-07-16 2016-12-07 Abbvie Ireland Unlimited Co Proceso para la preparacion de compuestos antivirales.
EP2805960A1 (en) 2010-07-19 2014-11-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
SI2595980T1 (sl) 2010-07-22 2014-11-28 Gilead Sciences, Inc. Postopki in sestavki za zdravljenje paramyxoviridae virusnih infekcij
CA2808291A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
JP2013538230A (ja) 2010-09-20 2013-10-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス治療用の２’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体
UY38339A (es) 2010-09-21 2020-12-31 Enanta Pharm Inc Inhibidores de las proteasas de serina del vhc derivados de prolinas macrocíclicas
MX2013003153A (es) 2010-09-22 2013-05-01 Alios Biopharma Inc Analogos de nucleotidos sustituidos.
EP2624826B1 (en) 2010-10-08 2018-07-18 Novartis AG Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
WO2012092484A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AU2012242978A1 (en) 2011-04-13 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-Cyano Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
ES2744587T3 (es) 2011-04-13 2020-02-25 Gilead Sciences Inc Análogos de N-nucleósido de pirimidina 1-sustituidos para un tratamiento antiviral
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
PH12013502141A1 (en) 2011-04-13 2014-01-06 Merck Sharp & Dohme 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012140436A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Cyclacel Limited Dosage regimen for sapacitabine and decitabine in combination for treating acute myeloid leukemia
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
CN103687866A (zh) * 2011-05-19 2014-03-26 Rfs制药公司 用于治疗病毒性感染的嘌呤单磷酸酯前药
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
TW201313697A (zh) 2011-07-26 2013-04-01 Vertex Pharma 製備噻吩化合物之方法
CN103906759A (zh) 2011-09-12 2014-07-02 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TR201802537T4 (tr) 2011-09-16 2018-03-21 Gilead Pharmasset Llc HCV'nin tedavi edilmesine yönelik yöntemler.
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
PE20142102A1 (es) 2011-12-06 2015-01-04 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
JP2015517975A (ja) 2012-02-14 2015-06-25 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置のためのスピロ［２．４］ヘプタン
HK1206362A1 (zh) 2012-03-21 2016-01-08 Alios Biopharma, Inc. 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
NZ702744A (en) 2012-05-22 2016-12-23 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
AU2013265194B2 (en) 2012-05-25 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
EP2890704B1 (en) 2012-08-31 2018-02-28 Novartis AG 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
JP2015532277A (ja) 2012-09-29 2015-11-09 ノバルティス アーゲー 環状ペプチドおよび医薬としてのその使用
EA030189B8 (ru) 2012-10-08 2018-10-31 Иденикс Фармасьютикалз Ллс Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
PE20151433A1 (es) 2012-12-21 2015-10-16 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos
CN104144682A (zh) 2013-01-31 2014-11-12 吉利德法莫赛特有限责任公司 两个抗病毒化合物的联用制剂
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US20140309164A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3650014B1 (en) 2013-08-27 2021-10-06 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
EP3043803B1 (en) 2013-09-11 2022-04-27 Emory University Nucleotide and nucleoside compositions and their uses
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN104211748B (zh) * 2013-11-15 2017-05-31 南京济群医药科技股份有限公司 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
CA2937548C (en) 2014-02-13 2022-10-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI767201B (zh) 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
BR112017012859A2 (pt) 2014-12-15 2017-12-26 Univ Emory fosforamidatos para o tratamento do vírus da hepatite b
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis
PT4215527T (pt) * 2015-02-26 2025-01-07 Univ Kentucky Res Found Composições e métodos para tratar a degradação retinal
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. β-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-α-ФТОР-2'-β-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N6-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
CN108350016B (zh) 2015-09-02 2021-07-27 艾伯维公司 抗病毒四氢呋喃衍生物
KR20180050742A (ko) 2015-09-16 2018-05-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 아레나비리다에 및 코로나비리다에 바이러스 감염의 치료 방법
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP4491236A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-RELATED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017223421A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
AU2017324939B2 (en) 2016-09-07 2021-10-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment
AU2018215203B2 (en) 2017-02-01 2022-12-08 Atea Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis C virus
EP3595672B1 (en) 2017-03-14 2023-09-06 Gilead Sciences, Inc. Compounds for use in methods of treating feline coronavirus infections
US10836787B2 (en) 2017-05-01 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S)-2-ethylbutyl 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- (4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
EP3645836B1 (en) 2017-06-26 2025-02-26 HRL Laboratories, LLC System and method for generating output of a downhole inertial measurement unit
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
AU2019207625A1 (en) 2018-01-09 2020-07-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
KR20200140865A (ko) 2018-04-10 2020-12-16 아테아 파마슈티컬즈, 인크. 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료
CA3115712A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Xibin Liao 6-mercaptopurine nucleoside analogues
CN113167802B (zh) 2018-12-04 2025-02-07 百时美施贵宝公司 通过多同位素体反应监测使用样品内校准曲线的分析方法
CN112898292A (zh) 2019-12-03 2021-06-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型极光激酶抑制剂及其用途
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
AU2021234308C1 (en) 2020-03-12 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
AU2021251689B2 (en) 2020-04-06 2024-06-13 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
US11975012B2 (en) 2020-05-29 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Remdesivir treatment methods
TWI819321B (zh) 2020-06-24 2023-10-21 美商基利科學股份有限公司 1'-氰基核苷類似物及其用途
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
KR20230057419A (ko) 2020-08-24 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인지질 화합물 및 이의 용도
HUE067491T2 (hu) 2020-08-27 2024-10-28 Gilead Sciences Inc Vegyületek és eljárások vírusfertõzések kezelésére
TW202344257A (zh) 2020-10-16 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
US20230295172A1 (en) 2022-03-02 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1209654A (en) * 1967-07-03 1970-10-21 Merck & Co Inc Substituted ribofuranosyl pyrimidine nucleosides
WO1999043691A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides

Family Cites Families (382)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
DE140254C (cs)
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US55483A (en) * 1866-06-12 Improvement in pruning-hooks
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
US50229A (en) * 1865-10-03 Improvement in cultivators
US147160A (en) * 1874-02-03 Improvement in seed-planters
US19363A (en) * 1858-02-16 Improved harpoon-and lance
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) * 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
FR1498856A (cs) 1965-11-15 1968-01-10
GB1163103A (en) * 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
JPS4621872Y1 (cs) 1968-02-27 1971-07-28
DE2122991C2 (de) * 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS4848495A (cs) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) * 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) * 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
EP0380558A4 (en) 1987-09-22 1991-07-31 The Regents Of The University Of California Liposomal nucleoside analogues for treating aids
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6252060B1 (en) * 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6599887B2 (en) * 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) * 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5969109A (en) 1990-02-28 1999-10-19 Bona; Constantin Chimeric antibodies comprising antigen binding sites and B and T cell epitopes
ATE433460T1 (de) 1990-04-04 2009-06-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Protease von hepatitis c virus
KR100217483B1 (ko) 1990-04-06 1999-09-01 프랭크 쿵 C형 간염 바이러스 에피토프
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
FR2662165B1 (fr) * 1990-05-18 1992-09-11 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
JPH05507279A (ja) 1990-05-29 1993-10-21 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成
CA2083961A1 (en) * 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
AU651835B2 (en) 1990-06-13 1994-08-04 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) * 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
JP3479068B2 (ja) 1991-03-06 2003-12-15 エモリー・ユニバーシティ ５−フルオロ−２’−デオキシ−３’−チアシチジンのｂ型肝炎治療への使用
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH07500573A (ja) 1991-07-12 1995-01-19 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性リポヌクレオシド：ｂ型肝炎の治療
JPH0525152A (ja) * 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (cs) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
ZA931934B (en) 1992-03-18 1993-03-18 Us Bioscience Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
WO1994001117A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-20 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
KR100252451B1 (ko) 1992-09-01 2000-04-15 피터 지. 스트링거 뉴클레오사이드의아노머화방법
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
DK0662157T3 (da) 1992-09-10 2001-08-27 Isis Pharmaceuticals Inc Præparater og fremgangsmåde til behandling af Hepatitis C-virus-associerede sygdomme
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6057093A (en) 1992-09-28 2000-05-02 Chiron Corporation Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
EP0686043B1 (en) 1993-02-24 1999-06-23 WANG, Jui, H. Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
DE69434931T2 (de) 1993-04-02 2007-11-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Methode zur selektiven inaktivierung der viralen replication
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3693357B2 (ja) 1993-04-09 2005-09-07 峯郎 実吉 逆転写酵素阻害剤
JPH08510236A (ja) 1993-05-12 1996-10-29 カール ワイ． ホステトラー 局所使用のためのアシクロビル誘導体
EP0702556B1 (en) 1993-06-10 2002-10-23 Wake Forest University (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection
WO1995003056A1 (fr) 1993-07-19 1995-02-02 Tokyo Tanabe Company Limited Inhibiteur de proliferation du virus de l'hepatite c
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
JPH10503364A (ja) 1994-05-10 1998-03-31 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルスのアンチセンス阻害
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
CA2182707C (en) * 1994-12-13 2000-05-30 Akira Matsuda 3'-substituted nucleoside derivative
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
DE19531226C1 (de) 1995-08-24 1997-04-03 Immuno Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein neutralisiertes Virus, und Verwendung derselben
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
JPH11512397A (ja) 1995-09-07 1999-10-26 ユニバーシティー オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド 治療用アジド化合物
WO1997012033A1 (en) 1995-09-27 1997-04-03 Emory University Recombinant hepatitis c virus rna replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
JP2000506010A (ja) 1996-02-29 2000-05-23 イミューソル インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスリボザイム
US5759795A (en) 1996-03-08 1998-06-02 Schering Corporation Assay for determining inhibitors of ATPase
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
PL188660B1 (pl) * 1996-10-16 2005-03-31 Icn Pharmaceuticals Purynowe L-nukleozydy, ich analogi oraz zastosowanie
DE69720811T2 (de) 1996-10-16 2004-03-11 Ribapharm, Inc., Costa Mesa L-Ribavirin und dessen Verwendung
CN1133649C (zh) 1996-10-18 2004-01-07 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
US6063628A (en) * 1996-10-28 2000-05-16 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
HUP0001526A3 (en) 1997-01-17 2002-10-28 Icn Pharmaceuticals Inc Costa Use of nucleozides for producing pharmaceutical compositions for cytokine related treatments of disease and the pharmaceutical compositions
NZ337703A (en) 1997-03-05 2001-05-25 Univ Washington A screening method to identify agents that selectively inhibit Hepatitis C virus replication in viruses that contain an ISDR region
US6071922A (en) 1997-03-19 2000-06-06 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus, and anti-hepatitis B virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
US5849800A (en) 1997-03-28 1998-12-15 The Penn State Research Foundation Use of amantadine for treatment of Hepatitis C
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
IL133235A (en) 1997-06-30 2004-02-19 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists and pharmaceutical compositions comprising them
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
WO1999007734A2 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
ATE230999T1 (de) 1997-09-21 2003-02-15 Schering Corp Kombinationstherapie zur entfernung von nachweisbarer hcv-rns in patienten mit chronischer hepatitis c-infection
US6172046B1 (en) * 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
CA2307002C (en) 1997-10-30 2008-07-29 Raymond W. Klecker Antitumour uridine analogues
KR100389853B1 (ko) * 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU767599B2 (en) 1998-03-06 2003-11-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
TWI277424B (en) 1998-05-15 2007-04-01 Schering Corp Combination therapy for eradicating detectable NCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
US6833361B2 (en) * 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
DE69927971T2 (de) 1998-06-08 2006-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
ES2531928T3 (es) 1998-08-10 2015-03-20 Novartis Ag Beta-L-2'-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
MXPA01004505A (es) 1998-11-05 2005-04-19 Centre Nat Rech Scient Beta-l-2'desoxinucleosidos para el tratamiento de la infeccion por vih.
IL142983A0 (en) 1998-11-05 2002-04-21 Centre Nat Rech Scient Nucleosides with anti-hepatisis b virus activity
WO2000037110A2 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
WO2000050424A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Biochem Pharma Inc. [1,8] naphthyridine derivatives having antiviral activity
AU775332B2 (en) 1999-03-05 2004-07-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrugs
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
WO2001018013A1 (en) 1999-09-08 2001-03-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
MXPA02006156A (es) 1999-12-22 2003-09-22 Metabasis Therapeutics Inc Nuevos profarmacos de bisamidato fosfonato.
US20020061896A1 (en) 1999-12-30 2002-05-23 Arshad Siddiqul Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-HIV activity
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6455508B1 (en) * 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
KR20030005197A (ko) 2000-02-18 2003-01-17 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법
CN100457118C (zh) * 2000-04-13 2009-02-04 法玛塞特有限公司 用于治疗肝炎病毒感染的3′-或2′-羟甲基取代的核苷衍生物
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
AU2001255495A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
ES2227203T3 (es) 2000-05-26 2005-04-01 Idenix (Cayman) Limited Metodos para tratar la infeccion por el virus de la hepatitis delta con beta-1-2'-desoxinucleosidos.
EA200601591A1 (ru) * 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2001286959B2 (en) 2000-09-01 2007-09-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Methods for synthesizing nucleosides, nucleoside derivatives and non-nucleoside derivatives
BR0114636A (pt) 2000-10-18 2004-02-10 Schering Corp Terapia combinada para hcv de interferon-alfa peguilado/ribavirina
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
EP2180064A3 (en) 2000-10-18 2010-08-11 Pharmasset, Inc. Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells
WO2002048165A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
CA2433878C (en) * 2001-01-22 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
MXPA03007853A (es) 2001-03-01 2004-05-24 Pharmasset Ltd Metodo para la sintesis de 2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidronucleosidos.
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000200A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pharmasset Ltd. β-2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDES
EP1409467B1 (en) * 2001-07-16 2012-04-18 Genzyme Corporation A n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitor
DE10137252A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Voith Paper Patent Gmbh Verfahren zum Aufwickeln einer laufenden Materialbahn sowie Wickelmaschine zur Durchführung des Verfahrens
TWI239270B (en) * 2001-08-02 2005-09-11 Primax Electronics Ltd Shredder which can shred small object
WO2003024461A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
US20040006002A1 (en) * 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
KR100978904B1 (ko) 2001-12-14 2010-08-31 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 치료용 ｎ4-아실사이토신 뉴클레오사이드
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
AU2003209045B2 (en) 2002-02-13 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
MXPA04007876A (es) 2002-02-14 2005-06-20 Pharmasset Ltd Analogos de nucleosido fluorado modificados.
WO2003072757A2 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
AU2003214199A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Massachusetts Institute Of Technology Event-driven charge-coupled device design and applications therefor
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
BR0309581A (pt) 2002-05-06 2005-03-29 Genelabs Tech Inc Derivados de nucleosìdeo para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
CA2488842A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as rna-antivirals
AU2003269890A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004003138A2 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
JP2005533817A (ja) 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
WO2004003000A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 1’-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
JP2005533824A (ja) * 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン
WO2004007512A2 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
AU2003261659A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Kyeong Ho Kim Decoration band
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
CA2499253A1 (en) 2002-09-30 2004-04-08 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1567169A4 (en) 2002-11-04 2009-10-21 Xenoport Inc GEMCITABINE PROMOTERS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2004043977A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2’-fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
WO2004043979A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
JP5116972B2 (ja) 2002-12-12 2013-01-09 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドの製造方法
EP1575971A4 (en) 2002-12-23 2008-03-05 Idenix Cayman Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-NUCLEOSIDE PRODRUGS
WO2004065398A2 (en) 2003-01-15 2004-08-05 Ribapharm Inc. Synthesis and use of 2'-substituted-n6-modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
KR20060008297A (ko) 2003-03-20 2006-01-26 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 제조방법
CN1980678A (zh) 2003-03-28 2007-06-13 法莫赛特股份有限公司 治疗黄病毒感染的化合物
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7595390B2 (en) 2003-04-28 2009-09-29 Novartis Ag Industrially scalable nucleoside synthesis
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP3521297B1 (en) 2003-05-30 2021-12-22 Gilead Pharmasset LLC Modified fluorinated nucleoside analogues
ATE346078T1 (de) * 2003-06-19 2006-12-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von 4'- azidonukleosidderivaten
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
EP1660511B1 (en) 2003-08-27 2010-11-03 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
AU2004275770A1 (en) 2003-09-22 2005-04-07 Acidophil Llc Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7151089B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) * 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
JP2007509943A (ja) * 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブス テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症治療のためのヌクレオシド化合物
MXPA06004680A (es) * 2003-10-27 2007-04-17 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosido para el tratamiento de infecciones virales.
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
WO2006000922A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CA2571079A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
KR101235548B1 (ko) 2004-07-21 2013-02-21 길리어드 파마셋 엘엘씨 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-Ｃ-메틸-β-Ｄ-리보퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조 방법
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7871991B2 (en) 2004-07-27 2011-01-18 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
WO2006021341A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral 4’-azido-nucleosides
AU2005289517A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus
WO2006037227A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Migenix Inc. Combination anti-viral compositions comprising castanospermine and methods of use
US20080280842A1 (en) 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US7414031B2 (en) * 2004-11-22 2008-08-19 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
EP1827460A4 (en) 2004-12-09 2012-03-14 Univ Minnesota NUCLEOSIDE WITH ANTIVIRAL AND ANTI-CANCER EFFECT
EP1828217A2 (en) 2004-12-16 2007-09-05 Febit Biotech GmbH Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
CN101304762A (zh) 2005-02-09 2008-11-12 米珍尼克斯公司 治疗或预防黄病毒科感染的组合物和方法
WO2007144686A1 (en) 2005-03-09 2007-12-21 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
US8163744B2 (en) 2005-03-18 2012-04-24 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolin-1-ones for the treatment of cancer
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
TW200720285A (en) 2005-04-25 2007-06-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
BRPI0610873A2 (pt) 2005-05-31 2010-08-03 Novartis Ag tratamento de doenças hepáticas em que o ferro desempenhe um papel na patogênese
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
CA2618560A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
JP2009504677A (ja) 2005-08-12 2009-02-05 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 新規２’−ｃ−メチル及び４’−ｃ−メチルヌクレオシド誘導体
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
CA2623522C (en) 2005-09-26 2015-12-08 Pharmasset, Inc. Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
CN101336247B (zh) 2005-12-09 2013-01-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗病毒核苷
JP5254033B2 (ja) 2005-12-23 2013-08-07 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法
JP2009526850A (ja) 2006-02-14 2009-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
PT2084174E (pt) 2006-10-10 2013-10-08 Hoffmann La Roche Preparação de nucleósidos de ribofuranosil pirimidinas
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US8148349B2 (en) 2006-12-20 2012-04-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008143846A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
RS57092B1 (sr) 2008-04-23 2018-06-29 Gilead Sciences Inc 1' –supstituisani karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
TW201026716A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8609627B2 (en) 2009-02-06 2013-12-17 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
PE20160858A1 (es) 2009-02-10 2016-09-03 Gilead Sciences Inc Analogos carba-nucleosidicos para tratamiento antiviral
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
WO2011060408A2 (en) 2009-11-16 2011-05-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2'-fluoro-6'-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
BR112012024661A2 (pt) 2010-04-01 2015-09-15 Centre Nat Rech Scient composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um hospedeiro infectado com vírus de hepatite c
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
TW201211047A (en) 2010-06-10 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Methods for treating HCV
EP2805960A1 (en) 2010-07-19 2014-11-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
TW201306841A (zh) 2010-12-20 2013-02-16 Gilead Sciences Inc 治療ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）之方法
WO2012092484A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2744587T3 (es) 2011-04-13 2020-02-25 Gilead Sciences Inc Análogos de N-nucleósido de pirimidina 1-sustituidos para un tratamiento antiviral
AU2012242978A1 (en) 2011-04-13 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-Cyano Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
PH12013502141A1 (en) 2011-04-13 2014-01-06 Merck Sharp & Dohme 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103687866A (zh) 2011-05-19 2014-03-26 Rfs制药公司 用于治疗病毒性感染的嘌呤单磷酸酯前药
CN103906759A (zh) * 2011-09-12 2014-07-02 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
NZ702744A (en) 2012-05-22 2016-12-23 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EA030189B8 (ru) 2012-10-08 2018-10-31 Иденикс Фармасьютикалз Ллс Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
EP2909210A4 (en) 2012-10-17 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme 2'-DISUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9309275B2 (en) * 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US9765107B2 (en) 2013-06-18 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1209654A (en) * 1967-07-03 1970-10-21 Merck & Co Inc Substituted ribofuranosyl pyrimidine nucleosides
WO1999043691A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. MATSUDA ET AL.: "Alkyl addition reaction of pyrimidine 2'-ketonucleosides: synthesis of 2'-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides" CHEM. PHARM. BULL., vol. 36, (1988), str. 945-953 *
A. MATSUDA et al.: "Radical deoxygenation of tert-alcohols in 2'-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides: synthesis and antileukemic activity of 2'-deoxy-2'(S)-methylcytidine" CHEM. PHARM. BULL., vol. 35, (1987), str. 3967-3970 *
E. ROGERS ET AL.: "2'C-alkylribonucleosides: design, synthesis, and conformation" NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 16,( 1997), str. 1457-1460, *
P. FRANCHETTI ET AL.: "2'-C-Methyl analogues of selective adenosine receptor agonists: Synthesis and binding studies" J. MED. CHEM., vol. 41 (1998), pages 1708-1715 *
WOLFE M. S. et al: "A Concise Synthesis of 2'-C-Methylribonucleosides" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 36 (1995), no. 42, 16 October 1995, pages 7611-7614) *

Also Published As

Publication number Publication date
SG156517A1 (en) 2009-11-26
SG192287A1 (en) 2013-08-30
YU92102A (sh) 2006-01-16
AP2006003817A0 (en) 2006-12-31
WO2001090121A2 (en) 2001-11-29
US8299038B2 (en) 2012-10-30
US20050137161A1 (en) 2005-06-23
MXPA02011635A (es) 2004-07-30
SG189556A1 (en) 2013-05-31
US20090280086A1 (en) 2009-11-12
US10363265B2 (en) 2019-07-30
US20190290670A1 (en) 2019-09-26
JP2018012702A (ja) 2018-01-25
TW200925164A (en) 2009-06-16
KR20080030670A (ko) 2008-04-04
CA2910995C (en) 2019-03-05
JP5926211B2 (ja) 2016-05-25
NO20025627L (no) 2003-01-06
AU2006203121B2 (en) 2009-10-01
CA2409613A1 (en) 2001-11-29
CN1443191A (zh) 2003-09-17
EA200600582A1 (ru) 2006-08-25
EA200201279A1 (ru) 2003-06-26
AR035336A1 (es) 2004-05-12
IL152934A0 (en) 2003-06-24
PL366159A1 (en) 2005-01-24
TWI317735B (en) 2009-12-01
US6914054B2 (en) 2005-07-05
UY26724A1 (es) 2001-06-29
AU2006203122B2 (en) 2009-08-20
RS53722B1 (en) 2015-06-30
KR20070036806A (ko) 2007-04-03
CZ20024149A3 (cs) 2003-09-17
US20130149283A1 (en) 2013-06-13
CA2712547A1 (en) 2001-11-29
CN101469009A (zh) 2009-07-01
MY164523A (en) 2017-12-29
EA011720B1 (ru) 2009-04-28
JP2019069968A (ja) 2019-05-09
CN100402545C (zh) 2008-07-16
JP2013151508A (ja) 2013-08-08
US7157441B2 (en) 2007-01-02
EP1292603B1 (en) 2017-02-22
NO332750B1 (no) 2013-01-07
IL196301A0 (en) 2009-09-22
RS20120201A3 (en) 2013-06-28
ZA200404305B (en) 2008-04-30
EP1669364A3 (en) 2006-09-13
EA007178B1 (ru) 2006-08-25
JP2014097972A (ja) 2014-05-29
PL389775A1 (cs) 2005-01-24
RS52394B (en) 2013-02-28
MA27292A1 (fr) 2005-05-02
NZ522863A (en) 2005-07-29
CN101367856A (zh) 2009-02-18
NO20073151L (no) 2003-01-06
TW200730537A (en) 2007-08-16
CA2409613C (en) 2010-11-16
UY35542A (es) 2014-05-30
AP2002002704A0 (en) 2002-12-31
SG10201710373RA (en) 2018-02-27
AU2006203121A1 (en) 2006-08-10
US20130017171A1 (en) 2013-01-17
NO20025627D0 (no) 2002-11-22
NO20121146L (no) 2003-01-06
AU2010200077B2 (en) 2012-07-12
US10758557B2 (en) 2020-09-01
TWI331528B (en) 2010-10-11
AU2010200077A1 (en) 2010-01-28
PL220775B1 (pl) 2016-01-29
NZ540755A (en) 2007-09-28
AU7490601A (en) 2001-12-03
US20040101535A1 (en) 2004-05-27
JP5753563B2 (ja) 2015-07-22
WO2001090121A3 (en) 2002-05-02
EP2319856B1 (en) 2014-11-26
KR20030036188A (ko) 2003-05-09
NO325352B1 (no) 2008-04-07
JP6240699B2 (ja) 2017-11-29
SG193778A1 (en) 2013-10-30
CA2910995A1 (en) 2001-11-29
PL227118B1 (pl) 2017-10-31
US20130315862A1 (en) 2013-11-28
EP1669364A2 (en) 2006-06-14
PE20100363A1 (es) 2010-05-22
PE20020206A1 (es) 2002-03-19
AP1782A (en) 2007-09-28
US20050124532A1 (en) 2005-06-09
IL152934A (en) 2010-12-30
BR0111127A (pt) 2003-06-24
US7169766B2 (en) 2007-01-30
ZA200210101B (en) 2004-06-14
AU2001274906B2 (en) 2006-08-17
US20040097461A1 (en) 2004-05-20
RS20120201A2 (en) 2012-12-31
AU2006203122A1 (en) 2006-08-10
ES2620807T3 (es) 2017-06-29
EP1292603A2 (en) 2003-03-19
TW200602350A (en) 2006-01-16
EP1292603B8 (en) 2017-05-03
EP2319856A1 (en) 2011-05-11
TWI335334B (en) 2011-01-01
JP2016172736A (ja) 2016-09-29
ES2531011T3 (es) 2015-03-10
JP2004533401A (ja) 2004-11-04
US7608597B2 (en) 2009-10-27
PL409123A1 (pl) 2014-12-22
US20030050229A1 (en) 2003-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301169B6 (cs) Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C
JP2006507235A (ja) フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ［４．２．１］ノナン系を有する化合物
AU2001274906A1 (en) Methods and compositions for treating Hepatitis C virus
JP2005504087A (ja) ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
AU2014203816B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus
AU2012233015B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210523