CZ301169B6 - Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C - Google Patents
Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301169B6 CZ301169B6 CZ20024149A CZ20024149A CZ301169B6 CZ 301169 B6 CZ301169 B6 CZ 301169B6 CZ 20024149 A CZ20024149 A CZ 20024149A CZ 20024149 A CZ20024149 A CZ 20024149A CZ 301169 B6 CZ301169 B6 CZ 301169B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acetyl
- alkyl
- triphosphate
- diphosphate
- monophosphate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
- G03C1/00—Photosensitive materials
- G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
- G03C1/0051—Tabular grain emulsions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Použití nukleosidových derivátu, které mají protivirovou úcinnost proti viru hepatitidy C, pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení a prevenci infekce virem hepatitidy C.
Description
Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení hepatitidy C
Oblast techniky
Vynalez se týká použití nukleosidového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení hepatitidy C.
Dosavadní stav techniky
Virus hepatitidy C, HCV je hlavní příčinou chronických onemocnění jater na celém světě (Boyer, N. a další, J. Hepatol. 32: 98—112, 2000). HCV způsobuje pomalu se zhoršující virovou infekci a je hlavní příčinou cirhózy a hepatocelulámího karcinomu podle publikací Di Besceglie, ío A. M. a Bacon B. R., Scientific American, říjen, 80-85, 1999, Boyer, N. a další, J. Hepatol, 32:
98-112, 2000. Pravděpodobně až 170 milionů osob na světě je infikováno HCV podle publikace
Boyer N. a další, J, Hepatol. 32,98-112,2000. Cirhóza, vyvolaná chronickou infekcí hepatitidou
C zaviní 8000 až 12 000 úmrtí ročně jen ve Spojených státech a infekce HCV je rovněž hlavní příčinou, vedoucí k transplantaci jater.
HCV je také příčinou alespoň 80 % hepatitid po transfuzích a tvoří také podstatný podíl sporadických akutních hepatitid, předpokládá se také, že infekce HCV je příčinou řady případů tak zvaných „idiopatických“ chronických hepatitid, „kryptogenní“ cirhózy a pravděpodobně také hepatocelulámích karcinomů, které nejsou spojeny sjinými viry hepatitidy, například virem hepatitidy B, HBV. Malý počet zdravých lidí je také možno zařadit mezi chronické nosiče HCV v různých zeměpisných oblastech. Počet těchto nosičů je pravděpodobně podstatně vyšší než počet nosičů HBV, přestože informace je prozatím předběžná. Je nejasné, jak velký podíl těchto osob má subklinické chronické onemocnění jater podle The Merck Manual, kap. 69, s. 901, 16. vydání, 1992.
HCV je klasifikován jako Člen skupiny virů z čeledi Flaviviridae, který zahrnuje rody flavivirů, pestivirů a hepaceivirů, které zahrnují viry hepatitidy C podle publikace Rice, C. M., Flavíviridae: The viruses and theír replication. Fields Virology, ed.: Fields, Β. N., Knipe, D. M., a Howley, P. M., Líppincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, kap. 30, 931-959, 1996. HCV je virus, který má obal, obsahující v genomu pozitivní RNA s jednoduchým řetězcem o přibližně 9,4 kb. Genom viru je tvořen 5-nepřenášenou oblastí UTR, dlouhým otevřeným čtecím rámcem, který je kódovou sekvencí pro prekursor polyproteinu s obsahem přibližně 3011 zbytků aminokyselin a krátkým 3' UTR. 5' UTR je nejkonzervovanější částí genomu HCV a je důležitý pro zahájení a řízení translace polyproteinu. Translace genomu HCV je zahájena mechanismem, který je označován za vnitřní vstup ribosomu. Tento mechanismus zahrnuje vazbu ribosomů na sekvenci RNA, označovanou jako místo vnitřního vstupu ribosomu, IRES. V poslední době bylo prokázá35 no, že jedna ze struktur RNA je podstatným strukturním prvkem IRES HCV. Virové strukturní proteiny zahrnují nukleokapsidový protein jádra (C) a dva obalové glykoproteiny, El a E2. HCV rovněž obsahuje kódovou sekvenci pro dvě proteinázy, jde o metaloproteinázu, závislou na zinku s kódovou oblastí NS2-NS3 a o serinproteázu s kódovou oblastí NS3. Tyto proteinázy jsou nezbytné pro odštěpení specifických oblastí v prekursorovém polyproteinu za vzniku úplných peptidů. Karboxylová polovina nestruktumího proteinu 5, NS5B, obsahuje RNA polymerázu, závislou na RNA. Funkce zbývajících nestruktumích proteinů, NS4A a NS4B a funkce NS5A (aminoterminální polovina nestruktumího proteinu 5) zůstává prozatím neobjasněna.
Snahy vědeckých pracovníků se v současné době soustřeďují na vývoj prostředků pro léčení chronických infekcí HCV u člověka podle publikace Di Besceglie, A. M. a Bacon, B. R., Scientific American, říjen, 80-85, 1999. V současné době jsou k dispozici především 2 protivirové látky, ribavirin a interferon a, které je možno použití k léčení chronických infekcí HCV u lidí.
Léčení infekce HCV ribavirinem so Ribavirin, l-p-D-ribofuranosyl-l-l,2,4-triazol-3-karboxamid je syntetický nukleosidový analog se širokým spektrem účinku, nevyvolávající tvorbu interferonu a dodávaný pod obchodním
-lCZ 301169 B6 názvem Virazole (The Merck Index, 11. vydání, ed.: Budavari, S., Merck a spol., Inc., Rahway, NJ, s. 1304, 1989). US 3 798 209 a RE29835 popisují tuto látku jako ribavirin. Ribavirin je strukturně podobný guanosinu aje in vitro účinný proti několika typům DNA a RNA virů včetně čeledí Flavíviridae podle Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114,2000.
Ribavirin snižuje koncentrace aminotransferázy v krevním séru na normální koncentrace u 40 % nemocných, avšak nesnižuje koncentraci RNA HCV v krevním séru podle Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114, 2000. To znamená, že ribavirin samotný účinně nesnižuje koncentraci virové RNA. Mimoto je ribavirin poměrně toxický a vyvolává anemii.
Léčení infekce HCV interferonem
Interferony 1FN jsou látky, které se užívají a běžně dodávají pro léčení chronické hepatitídy přibližně v posledním desetiletí. Jde o glykoproteiny, produkované buňkami imunitního systému jako odpověď na virovou infekci. Interferonu vyvolávají inhibici replikace u řady virů včetně
HCV a v případě, že jsou užity jako jediné látky k léčení infekce hepatitídy C, potlačují koncentraci RNA HCV na neměřitelné hodnoty. Mimoto 1FN normalizují koncentraci aminotransferázy v krevním séru. Na neštěstí jsou všechny tyto účinky dočasné a trvalé odpovědi je možno dosáhnout pouze u 8 až 9 % nemocných s chronickou infekcí HCV podle Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114, 2000.
Řada patentových dokumentů popisuje léčení HCV podáváním interferonu. Například v US 5980884 (Blatt a další) se popisují způsoby léčení nemocných s infekcí HCV interferony. US 5 942 223 (Bazer a další) popisuje léčení HCV při použití interferonu tau ovce nebo skotu. US 5 928 636 (Alber a další) popisuje kombinační léčení interleukínem 12 a interferonem a pro infekční onemocnění včetně HCV. V US 5 908 621 (Glue a další) se popisuje použití interferonu, modifikovaného polyethylenglykolem pro léčení HCV. Dokument US 5 849 696 (Chretíen a další) navrhuje použití thymosinů jako takových nebo v kombinaci s interferonem při léčení infekce HCV. US 5 830 455 (Valtuena a další) uvádí kombinaci interferonu a látky, vychytávající volné radikály pro léčení HCV. V US 5 738 845 (Imakawa) se popisuje použití lidského inter30 feronu tau při léčení HCV, Další způsoby léčení HCV pri použití interferonů jsou popsány v US 5 676 942 (Těsta a další), US 5 372 808 (Blatt a další) a US 5 849 696.
Kombinace interferonu a ribavirinu
Uvádí se, že kombinace IFN a ribavirinu při léčení infekce HCV je účinná u nemocných, u nichž ještě IFN nebyl použit podle Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother. 34: 487-494, 2000.
Výsledky jsou slibné u lidí, u nichž se ještě hepatitida nevytvořila, i u lidí, kde je již možno prokázat histologické onemocnění podle Berenguer M. a další, Antivir Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998. Vedlejší účinky, které mohou tento způsob léčení doprovázet jsou hemolýza, příznaky, podobné chřipce, anemie a únava podle Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114, 2000.
Další literární údaje o léčení infekce HCV
Řada možností léčení infekce HCV je uvedena v souhrnné publikaci Bymock a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 11:2, 79-95, 2000.
V literatuře již bylo identifikováno několik inhibitorů proteázy NS3, v nichž je amidová vazba v rozštěpeném substrátu nahrazena elektrofilní vazbou, která se pak dostává do interakce s katalytickým serinem, jak je popsáno v publikacích Attwood a další, 1998, Antiviral Peptide derivatives, 98/22496, Attwood a další, 1999, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259273, Attwood a další, 1999, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents,
DE 199 14 474, Tung a další, 1998, Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679. Uvedené inhibitory končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu, jak je uvedeno v publikaci Llinas-Brunet a další, 1999, Hepatitis
-2CZ J01I09 BO
C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734. Byly popsány dvě skupiny inhibitorů na bázi elektrofilních skupin, α-ketonamidy a hydrazinomočoviny.
V literatuře je rovněž popsána řada dalších inhibitorů, které nejsou založeny na substrátu. Napří5 klad byly vyhodnoceny inhibiční účinky 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidových derivátů proti proteáze HCV a dalším serinproteázám podle publikací Sudo K. a další, 1997, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, Sudo, K. a další, 1998, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9: 186. S použitím HPLC v reverzní fázi byly identifikovány dvě nejúčinnější sloučeniny, RD3^4082 a RD3-4078, první z těchto látek je na amidové skupině ío substituována řetězcem s obsahem 14 atomů uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylové skupiny.
Dále byly identifikovány thiazolidinové deriváty jako mikromolámí inhibitory při použití HPLC v reverzní fázi spolu sfúzním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B, podle publikace
Sudo, K. a další, 1996, Antiviral Research 32: 9-18. Sloučenina RD-1-6250, která obsahuje kondenzovaný zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alky lovým řetězcem, byla proti izolovanému enzymu nejúčinněiší. Jako dva další příklady účinných látek je možno uvést RD4 6205 a RD4 6193.
Další literární údaje popisují poměrně malou banku při použití zkoušky ELISA, dále se popisuje identifikace 3 látek jako účinných inhibitorů, jedna z těchto látek je thiazolidin a dvě látky jsou benzanilidy podle Kakiuchi N. a další, J. EBS Letters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242-246, 1997. Několik US patentových spisů popisuje inhibitory proteázy pro použití k léčení infekce HCV. Např. US 6 004 933 (Spruce a další) popisuje skupinu inhibitorů proteázy cysteinu pro inhibici endopeptidázy 2 HCV. V US 5 990 276 (Zhang a další) jsou popsány syntetické inhibitory proteázy NS3 viru hepatitidy C. Inhibitor je tvořen subsekvencí substrátu proteázy NS3 nebo substrátu kofaktoru NS4A. Použití restrikčních enzymů k léčení infekce HCV je popsáno v US 5 538 865 (Reyes a další).
Izolát z fermentačního živného prostředí Streptomyces sp., Sch 68631, phenan-threneguinon má molekulární účinnost proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografických zkouškách podle publikace Chu M. a další Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996. Totiž autoři popsali další látku, Sch 351633, izolovanou zPenicillium griseofulvum, tato látka má mikromolámí účinnost při scintilační zkoušce podle publikace Chu M. a další Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters 9: 1949-1952. Nanomolámí účinnosti proti NS3 proteáze HCV bylo možno dosáhnout konstrukcí selektivních inhibitorů na bázi makromolámí sloučeniny eglin c. Tato látka, izolovaná z póru, je účinným inhibitorem několika serinproteáz, například proteázy A a B S. griseus, α-chymotrypsinu, chymásy a subtilisimu podle Qasim M. A. a další, Biochemistry, 36: 1598-1607,1997.
Byly popsány také inhibitory hekázy HCV v US 5 633 358 (Diana G. D. a další a ve WO 97/36554 (Diana G. D. a další). Existuje také několik literárních údajů po inhibitorech HCV polymerázy. Jde o některé nukleotidové analogy, gliotoxin a přírodní produkt cerulenin podle publikací Ferrari R. a další, Journal of Virology, 73: 1649-1654, 1999, Lohmann V. a další,
Virology 249: 108-118, 1998.
Antimediatorové fosfothiátové oligodeoxynukleotidy, komplementární k prodlouženým sekvencím v 5 -nekódové oblasti HCV se uvádějí jako účinné inhibitory exprese genu HCV při translaci in vitro a v buněčných kulturách buněk IlcpG2, produkujících HCV-luciferázu podle Alt M. a so další, Hepatology, 22: 707-717, 1995. V poslední době bylo prokázáno, že nukleotidy 326-348, tvořící 3-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra HCV RNA jsou účinnými cílovými strukturami pro inhibici virové translace, vyvolanou antimediátorovými strukturami podle Atl M. a další, Archives of Virology, 142: 589-599, 1997. US 6 001 990 (Wands a další) popisuje oligonukleotidy, vyvolávající inhibici replikace HCV. WO 99/29350 popisuje prostředky a způsoby léčení infekce hepatitidou C, při níž se podávají antimediátorové
-3CZ 301169 B6 oligonukleotidy, kteréjsou komplementární kHCV RNA a jsou sní hybridizovatelné. US
922 857 (Han a další) popisuje nukleové kyseliny, odpovídající sekvenci úseku IV pasti viru pro řízení translace HCV. V poslední době se uvádějí antimediátorové oligonukleotidy jako látky, vhodné pro léčebné účely podle Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181: 251 —
257, 1999.
Jako inhibitory translace, závislé na IRES jsou uváděny ještě další látky, například v publikacích JP-08 268 890 (lkeda N. a další). JP-10 101 591 (Kai Y. a další). Pomocí IRES byly zacíleny ríbozymy, odolné proti nukleáze a uvádějí se jako inhibitory při zkoušce s chimémím HCVio poliovirem podle Maccjak D. J. a další, Hepatology 30 abstract 995, 1999. Použití ribozymů k léčení HCV je popsáno také v US 6 043 077 (Barber a další), US 5 869 253 a US 5 610 054 (oba Draper a další).
Další patentové spisy popisují použití látek, potencujících imunitní systém při léčení HCV.
Například US 5 001 799 (Chretien a další) navrhuje způsob léčení hepatitidy C u nemocných, kteří nereagují na léčení interferonem podáním thymosinu nebo fragmentu thymosinu jako látek, potencujících činnost imunitního systému. V US 5 972 347 (Eder a další) a US 5 969 109 (Bona a další) se popisuje léčení HCV na bázi protilátek.
2o US 6 034 134 (Gold a další) uvádí některé látky s imunomodulačním, antimalarickým účinkem a s účinností proti viru Boma a proti viru hepatitidy C, jde o agonistické látky na NMDA receptorech. Uvedené látky náleží do skupiny 1-aminoalkylcyklohexanů. V US 6 030 960 (MorrisNatschke a další) se navrhuje použití určitých alkyllipidú pro inhibici produkce antigenů, vyvolaných virem hepatitidy, včetně antigenů, produkovaných virem HCV. US 5 922 757 (Chojkier a další) popisuje použití vitaminu D a dalších antioxidačních látek pro léčení různých jatemích poruch včetně HCV. US 5 858 389 (Elsherbi a další) navrhuje použití skvalenu pro léčení hepatitidy C. US 5 849 800 (Smith a další) popisuje použití amantadinu k léčení hepatitidy C. V US 5 846 964 (Ozeki a další) se navrhuje pro léčení HCV použití žlučových kyselin. Podle US 5 491 135 (Blough a další) je možno použít kyselinu N-(fosfonoacetyl)-L-asparagovou k léčení infekcí flaviviry, například HCL.
Další sloučeniny, které jsou navrhovány pro léčení HCV zahrnují rostlinné extrakty podle US 5 837 257 (Tsai a další), US 57258549 (Omer a další) a US 6 056 961, dále piperidiny podle US 5 830 905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5 633 388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5 496 546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5 026 687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5 891 874 (Colacino a další).
Vzhledem k tomu, že infekce hepatitidou C dosáhla na celém světě epidemické úrovně a má tragické důsledky pro infikované nemocné, přetrvává potřeba nalézt nové farmaceutické prostředky pro léčení tohoto onemocnění. Uvedené prostředky by přitom měly mít nízkou toxicitu.
Podstata vynálezu
-4CL JUllO? DO nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, kde: báze je purinová nebo pyrimidinová báze;
R1 je nezávisle H; fosfát; stabilizovaný fosfátový prekurzor; nebo Cj-Cioacyl; R6 je Ci-C)Oalkyl, azido, kyano, C|-CjOalkenyl, C2-C1()alkynyl, Br-vinyl, nebo-C(0)0(Ci-Cioalkyl);
R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR1, hydroxy, NO2, NH2, nebo -NH(Ci-CiOacyl);
R10 je H, Ci-CiOalkyl, chlor, brom nebo jód; a X je O nebo S, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
o
Výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho ester, pri výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
Další výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
Další výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho ester, pri výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
-5CZ 301169 B6
Další výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
Další výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
Další výhodné provedení se týká použití popsaného výše, kde nukleosidový derivát je:
O
OH OH nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
Další výhodné provedení se týká použití popsaných výše, kde sloučenina je ve formě dávkové jednotky.
Ve výhodném provedení tohoto provedení dávková jednotka obsahuje 10 až 1500 mg uvedené sloučeniny.
Ve výhodném provedení je dávkovou jednotkou tableta nebo kapsle.
Ve výhodném provedení je báze zvolená ze skupiny, kterou tvoří thymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-methylcytosin, 6-azapyrimidin, přičemž zahrnuty jsou také 6-azacytosin, 2- a/nebo 4-merkaptopyrimidin, uráčil, 5-halouracil, C5-alkylpyrimidiny, C5-benzytpyrimidiny, C5-halo25 pyrimidiny, ď-vinylpyrimidin, C5-acetylenpyrimidin, C5-acylpyrimidin, C5 amidopyrimidin. C5-kyanopyrimidin, C5-nitropyrimidin, a C5-aminopyrimidin.
-6LZ junoy do
V dalším výhodném provedení ie báze purinová báze zvolená ze skupiny, kterou tvoří Nó-alkylpuriny, N6-acylpuriny, N -benzylpurin, N6-halopurin, NĎ-vinylpurin, N6-acetylenpurin, Nó-acylpurin, Nó-hydroxyalkylpurin, N6-thioalkylpurin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6-thiopuriny, 5-azacytidinyl, guanin, adenin, hypoxanthin, 2,6-diaminopurin, a 6-chlorpurin.
V dalším výhodném provedení R6 je Ci-CiOalkyl, ještě výhodněji R6je methyl.
S výhodou R7 je hydroxyl.
V dalším výhodném provedení R7 a R9 znamenají každá hydroxy.
S výhodou R10 je atom vodíku.
io Ve výhodném provedení R1 je atom vodíku.
Ve výhodném provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučenina je alespoň z 90 % hmotnostních prostá β-L-izomeru,
Ve výhodném provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučenina je alespoň z 95 % hmotnostních prostá β-L-izomeru.
Ve výhodném provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde hostitelem je člověk.
Ve výhodném provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde farmaceutický prostře20 dek dále obsahuje jeden nebo více dalších prostředků proti HCV.
S výhodou je prostředek proti HCV zvolen ze skupiny, kterou tvoří interferon, ribavirin, thiazolidinový derivát, inhibitor proteázy, inhibitor polymerázy, a inhibitor helikázy,
Ještě výhodněji je prostředek proti HCV inhibitor polymerázy.
Ve výhodném provedení je prostředek proti HCV inhibitor helikázy.
Ve výhodném provedení je prostředek proti HCV interferon.
Ve výhodném provedení je prostředek proti HCV ribavirin.
β-D- a β-L-nukleosidy podle vynálezu jsou schopné vyvolat inhibici HCV polymerázy. Tyto nukleosidy je možno podrobit zkouškám in vitro na inhibici HCV polymerázy postupy, které budou dále uvedeny. Je možno určit spektrum účinnosti pro každou sloučeninu pomocí dále popsaných zkoušek.
Jedna možnost sledování účinkuje měření účinnosti sloučeniny podle koncentrace látky, která je nezbytná pro snížení počtu plaků in vitro na 50 %, jde tedy o ECS0 pro uvedenou látku. Ve výhodném provedení mají sloučeniny hodnotu EC50 nižší než 25,15,10, 5 nebo 1 pmol.
Podle dalšího možného provedení je možno účinné látky podávat v kombinaci nebo střídavě sjinými látkami s účinností proti HCV. Při této kombinační léčbě se podává účinná látka dvou nebo většího počtu sloučenin společně, kdežto při střídavém léčení se tyto látky podávají střídavě. Dávky účinných látek budou záviset na rychlosti vstřebávání, inaktivace a vylučování a na dalších známých faktorech. Je zřejmé, že použitá dávka bude záviset také na závažnosti léčebného onemocnění. Je dále nutno uvést, že u jednotlivých nemocných je zapotřebí specifické dávky a způsoby jejich podávání v průběhu času upravit podle potřeb nemocného.
Dále budou uvedeny příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu:
I. Interferon a/nebo ribavirin (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother. 34: 487-494,
2 0 00), Borenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl, 3): 125-136, 1998,
-7CZ 301169 B6
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, DE
199 14 474, Tung a další, Inhíbitors of serine proteases, paricularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátů podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734.
io 3. Inhibitory, nezávislé na substrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3~nitrobenzamidové deriváty podle Sudo K. a další, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, 1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3-4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxy feny lovou skupinu.
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fusním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 918, 1996, specifickou sloučeninou je RD—1—6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací KakiuchiN. a další, J. EBS Latters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytícal Biochemistry 247: 242-246,1997.
6. Fenanthrenchinon s účinností proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografii, látka byla izolována z fermentačního prostředí Streptomyces sp, Sch 68631 podle Chu, M. a další,
Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována zPenicillium griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované sporu podle
Quasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
8. Inhibitory HCV helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5 633 358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and theír use in the treatment of hepatitis C, WO 97/36554.
9. Inhibitory HCV polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohman V. a další, Virology 249:108-118,1998.
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru HCV podle Alt M. a další, Hepatology 22:707717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:58945 599, 1997, Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na 1RES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08 268 890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP—10 101 591.
12. Ribozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak, D. J, a další, Hepatology 30, abstract 995, 1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6 034 134 (Gold a další), alkyllipidy podle US 5 922 757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle
-8CZ 301169 B6
US 5 846 964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)-L-asparagová podle US 5 830 905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5 633 388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5 496 546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5 026 687 (Yarchoan a další), a benzimidazoly podle US 5 891 874 (Colacíno a další).
Praktické provedení vynálezu bude dále osvětleno přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech io
Na obr. 1 je uvedena jako příklad struktura některých nukleosidů podle vynálezu a dalších známých nukleosidů FIAU a Ribavirinu, které jsou použity v textu přihlášky vynálezu pro srovnání.
Na obr. 2 je znázorněn graf pro koncentraci p-D-2'-CH3-riboG. podaný šesti opicím
Cynomolgus v krevní plazmě v průběhu času od okamžiku podání.
Na obr. 3a a 3b jsou znázorněny grafy pro koncentraci |3-D-2'-CH3-riboG v krevní plazmě po podání opicím Cynomolgus nitrožilně (3a) nebo perorálně (3b) v průběhu času od okamžiku podání.
Podstatu vynálezu tedy tvoří nové látky, které mají protivirový účinek nebojsou metabolizovány na látky s takovou účinností. Tyto látky je možno podávat v účinném množství nemocným s infekcí hepatitidou C. Jde zejména o β-D- nebo β-L-nukleosidy, tak jak byly popsány svrchu a o jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory, podávané obvykle ve formě farmaceu25 tického prostředku spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Popisují se tedy následující provedení:
a) β-D- a β-L-nukleosidy, tak jak jsou popsány svrchu ajejich farmaceuticky přijatelné soli a prekursory,
b) β-D- a β—I -nukleosidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekursory pro použití při léčení nebo profylaxi infekce HCV, zvláště u jednotlivců, u nichž již byla infekce diagnostikována nebo kteří jsou vystaveni nebezpečí této infekce,
c) použití uvedených nukleosidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a prekursorů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení infekce HCV,
d) farmaceutické prostředky, obsahující uvedené nukleosidy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem,
e) β-D- a β-L-nukleosidy, tak jak byly svrchu popsány, v podstatě prosté enanciomerů nebo v podstatě izolované od jiných chemických látek,
f) způsob výroby β-D- a β-L-nukleosidů, tak jak bude dále podrobněji popsán a
g) způsob výroby β-D- a β-L-nukleosidů v podstatě prostých enanciomerů nebo v podstatě izolovaných od jiných chemických látek,
I. Účinné látky ajejich fyziologicky přijatelné soli a prekursory
Popisují se sloučeniny obecného vzorce XVII
-9CZ 301169 B6
R^O báze
(XVII) kde bází je purinová nebo pyrimidinová báze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acy lové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelio nou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R‘ nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxy skup inu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupínu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(aIkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl),
-O( nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu,
NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alky1)2, -N(acyl)2 a
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupínu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyI), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), —O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acy lové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
- 10CZ 301169 B6
Podle druhého výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená puri novou nebo pyrim idinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) Rl znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansuÍfony 1 a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, io (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoty těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle Čtvrtého výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž Rl znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižŠí)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu,
-11 CZ 301169 B6 peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di5 (nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze io znamená purinovou nebo pyrimidinovou bází ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di20 (nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle sedmého výhodného provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde:
(1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfo30 nátový ester včetně alkyl- nebo aiylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u aiylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné solí nebo prekursory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (l)báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (l)báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylamino-12CZ 301169 B6 skupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O,
S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny 5 obecného vzorce XVII, kde: (l)báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R* znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
io Podle dalších výhodnějších provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde:
(1) házeje adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je guanin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je cytosin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R'° je atom vodíku a (6) Xje O.
20 (l) báze je thymin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R' a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je uráčil, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, 25 (5) R,oje atom vodíku a (6) Xje O.
(1) baze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je butyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, 40 (5) R10je atom vodíku a (6) Xje S.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) Xje SO2.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R'° je atom vodíku a (6) Xje CH2.
(1) báze je uráčil, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, 55 (5) R8 je atom vodíku a (6) Xje O.
-13CZ 301169 B6 (1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) Rfr je propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) házeje adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) Ró je butyl, (4) R7 a R9jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je S.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je $O2.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8je atom vodíku a (6) X je CH2.
β-D- a β-L-nukleosidy podle vynálezu mají schopnost vyvolávat inhibici HCV polymerázy. Tyto nukleosidy je možno podrobit zkouškám na uvedenou schopnost in vitro dále uvedenými postupy. Je možno stanovit spektrum účinnosti ve srovnání se známými látkami.
Podle jednoho z možných provedení se účinnost uvedených látek měří na základě koncentrace sloučeniny, již je zapotřebí ke snížení počtu plaků viru in vitro o 50 %, jde tedy o hodnotu EC50 pro uvedenou látku. Ve výhodných provedeních mají sloučeniny hodnotu EC5o nižší než 15 nebo 10 gmol pri měření testem podle publikací Ferrari a další, Jnl. ofVir., 73:1649-1654, 1999, íshii a další, Hepatology, 29:1227-1235,1999, Lohman a další, Jnl. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999 nebo Yamashita a další, Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
Účinné látky je možno podávat ve formě jakékoliv soli nebo prekursorů, z nichž se přímo nebo nepřímo po podání uvolní účinná látka, neboje možno použít přímo účinnou látku. Jako příklady je možno uvést farmaceuticky přijatelné soli a jako prekursor sloučeninu, která byla alkylována nebo acylována v poloze 5' purinové nebo pyrimidinové báze, jde o farmaceuticky přijatelný prekursor. Uvedené modifikace mohou ovlivnit biologickou účinnost sloučeniny a v někteiých případech dokonce tuto účinnost zvýšit. Tyto skutečnosti je možno snadno prokázat přípravou soli nebo prekursorů a následnými zkouškami s těmito látkami na protivirovou účinnost popsa35 ným způsobem nebo jiným známým způsobem.
II. Definice
Pojem alkyl, jak je v průběhu přihlášky užíván, znamená nasycený primární, sekundární nebo terciární uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, obsahující typicky 1 až 10 atomu uhlíku, specificky jde o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, butyl, isobutyl, zerc-butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 3-methylpenty 1, 2,2-dimethylbutyl a 2,3-dimethylbutyl. Pojem zahrnuje substituované i nesubstituované alkylové skupiny. Ze skupin, jimiž mohou být alkylové skupiny substituovány je možno uvést hydroxyskupinu, aminoskupinu, alky lam inoskupinu, arylamino45 skupinu, alkoxyskupinu, ary loxy skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, zbytek kyseliny sulfonové, sulfátu, kyseliny fosfonové, fosfátu nebo fosfonátu, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě opatřeny ochrannou skupinou, například způsobem podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Nižší alkyl znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě cyklický alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný. Pokud není výslovně uvedeno jinak, v případě, že alkyl je vhodnou použitelnou skupinou, je výhodnější nižší alkyl. Podobně v případě, kdy alkyl nebo nižší alkyl je vhodnou skupinou, je výhodnější nesubstituovaný alkyl nebo nižší alkyl.
- 14cz junt» Bť>
Alkylaminoskupína nebo arylaminoskupina znamená aminoskupinu, která má 1 nebo 2 alkylové nebo arylové substituenty. Ochranná skupina je skupina, která se váže na atom kyslíku, dusíku nebo fosforu k zábraně další reakce nebo k jinému účelu. Je známa široká škála ochranných skupin, zejména pro atomy kyslíku a dusíku pro účely organické syntézy.
Pojem aryl, pokud není výslovně uvedeno jinak, znamená fenyl, bifenyl nebo naftyl, s výhodou fenyl. Pojem zahrnuje nesubstituované i substituované skupiny. Ary lová skupina může být substituována jednou nebo větším počtem skupin, které se volí ze skupiny hydroxyskupina, aminoio skupina, alkylaminoskupína, arylaminoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, nítroskupina, kyanoskupina, zbytek kyseliny sulfonové, sulfátu, kyseliny fosfonové, fosfátu nebo fosfonátu, skupiny mohou popřípadě být opatřeny ochrannou skupinou, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Pojem alkaryl nebo alkylaryl znamená alkylové skupiny sarylovými substituenty. Pojem aralkyl nebo arylalkyl zahrnuje arylové skupiny s alkylovými substituenty.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, bromu, jodu a fluoru.
Pojem purinové nebo pyrimidinové báze zahrnuje například Nó-alkylpuriny, NĎ-acylpuriny (v nichž acyl znamená C(O)(alkyl, aryl, alkylaryl nebo arylalkyl), N6-benzylpurin, N6-halogenpurin, N6-vinylpurin, N6-acetylenpurin, N6-acylpurin, N6-hydroxyaIkylpurin, N6-thioalkylpurin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6-thiopuriny, thymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-methylcytosin, 6-azapyrimidin včetně 6-azacytosinu, 2- a/nebo 4-merkaptopyrimidin, uráčil, 5-halogenuracil včetně 5-fluoruracilu, C5-alkylpyrimidiny, C5-benzylpyrimidiny, C5-halogenpyrimidiny, C5-vinylpyrimidiny, C5-acetylenpyrimidiny, C5-acylpyrimidiny, C5-hydroxyalkylpurin, C5-amidopyrimidin, C5-kyanopyrimidin, Cs-nitropyrimidin, C5-aminopyrimidin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl6-thiopuriny, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyrídínyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl a pyrazolopyrimidinyl. Purinové báze zahrnují například guanin, adenin, hypoxanthin,
2,6-diaminopurin a 6-chlorpurin. Funkční atomy kyslíku a dusíku v těchto bázích je v případě potřeby možno opatřit ochrannými skupinami. Vhodné ochranné skupiny jsou obecně známé a zahrnují například trimethyIsily 1, dimethylhexylsilyl, terc-butyldimethylsilyl a férc-butyldifenylsilyl, trityl, alkylové skupiny a acylové skupiny, jako acetyl, propionyl, methansulfonyl a p-toluensulfonyl.
Acyl znamená ester karboxylové kyseliny, v němž skupina, netvořící karbonyl je zvolena ze skupiny přímý, rozvětvený a cyklický alkyl nebo nižší alkyl, alkoxyalkyl včetně methoxymethylové skupiny, aralkyl, například benzyl, aryloxyalkyl, jako fenoxymethyl, aryl, například fenyl, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, fluoru, jodu, alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, sulfonát, jako alkyl- nebo aralkylsulfonyl včetně methansulfonylové skupiny, mono-, di- nebo trifosfát, trityl nebo monomethoxytrityl, substituovaný benzyl, trialkylsilyl jako dimethyl-fórc-butylsilyl nebo difenylmethylsilyl. Výhodným významem arylové skupiny v těchto esterech je fenyl. Nižší acyl znamená acylovou skupinu, obsahující nižší alkylovou skupinu.
Pod pojmem „v podstatě prostý“ se rozumí nukleosid, který obsahuje 85 až 90, s výhodou 95 až 98 a zvláště 99 až 100 % hmotnostních uváděného enanciomeru tohoto nukleosidu. Ve výhodném provedení jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě prosté enanciomeru.
Pod pojmem „izolovaný“ se rozumí nukleosid, který obsahuje alespoň 85 až 90, s výhodou 95 až
98 a zvláště 99 až 100 % hmotnostních nukleosidu, zbytek tvoří jiné chemické látky nebo enanciomery.
Pod pojmem „nezávisle“ se rozumí, že uváděný substituent nebo skupina se užívají nezávisle pro jednotlivé použití. To znamená, že například ve sloučenině RXYR, kde R nezávisle znamená
-15CZ 301169 B6 atom uhlíku nebo dusíku, mohou znamenat oba symboly R atom uhlíku nebo dusíku nebo znamená jeden z nich atom uhlíku a druhý atom dusíku.
Pod pojmem hostitel se v průběhu přihlášky rozumí jednobuněčný nebo vícebuněčný organismus, v němž může docházet k replikaci viru, včetně buněčných linií a živočichů včetně člověka. Hostitel může nést část genomu viru hepatitidy C, přičemž replikace nebo funkce tohoto genomu může být pozměněna působením sloučenin podle vynálezu. Pod pojem hostitele zvláště spadají infikované buňky, buňky po transfekci celým genomem HCV nebo částí tohoto genomu a živočichové, zvláště primáti včetně šimpanzů a také člověk. Ve většině případů je hostitelem člověk. Předlo pokládají se i veterinární aplikace, například v případě šimpanzů.
Pod pojmem „farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekursor“ se v průběhu přihlášky rozumí jakákoliv farmaceuticky přijatelná forma (například ester, fosfát, sůl esteru nebo příbuzná skupina) nukleosidové sloučeniny, z níž se po podání nemocnému uvolní nukleosidové sloučenina. Farma15 ceuticky přijatelné soli mohou být odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických bází a kyselin. Jde například o soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a horečnaté, které se běžně ve farmacii používají. Farmaceuticky přijatelné prekursory jsou sloučeniny, které jsou v organismu hostitele metabolizovány, například hydrolyzovány nebo oxidovány za vzniku sloučeniny podle vynálezu.
Typickými příklady prekursorů jsou látky, které nesou biologicky labilní ochrannou skupinu na funkční skupině účinné látky. Jde tedy o látky, které je možno podrobit oxidaci, redukci, aminaci, deaminaci, hydroxylaci, dehydroxylaci, hydrolýze, dehydrolýze, alkylaci, dealkylaci, acylaci, deacylaci, fosforylaci nebo defosforylací za vzniku účinné sloučeniny. Volné látky podle vynálezu mají protivirovou účinnost proti HCV nebo jsou metabolizovány na látky, které mají tuto účinnost.
III. Použití solí nebo prekursorů nukleotidů
V případech, kdy sloučeniny jsou dostatečně alkalické nebo kyselé pro tvorbu stálých netoxických solí s kyselinami nebo bázemi, může být nejvhodnější podávání těchto látek ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s organickými kyselinami, poskytujícími fyziologicky přijatelný anion, jde například o tosylát, methansulfonát, soli s kyselinou octovou, citrónovou, malonovou, vinnou, jantarovou, benzoovou, askorbovou, α-ketoglutarovou a α-glycerofosforečnou. Je také možno tvořit soli s anorganickými kyselinami, jako sírany, dusičnany, hydrogenuhličitany a uhličitany.
Farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit při použití běžných postupů, které jsou v oboru známé, například tak, že se alkalická sloučenina, jako amin, nechá reagovat s vhodnou kyselinou s fyziologicky přijatelným an iontem. Je také možno vytvořit soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithné nebo s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté.
Kterýkoliv ze svrchu popsaných nukleosidů může být podáván jako nukleotidový prekursor ke zvýšení účinnosti, biologické dostupnosti, stálosti nebo k dosažení jiné změny vlastnosti nukleosidu. Je známa celá řada ligandů pro tvorbu těchto prekursorů. Například stálost nukleotidů je možno zvýšit alkylaci, acylaci nebo jinou lipofilní modifikací mono-, di- nebo trifosfátové skupiny nukleosidu. Příkladem substituentů, jimiž je možno nahradit jeden nebo větší počet atomů vodíku na fosfátové skupině, může být alkyl, aryl, steroidní skupiny, zbytky uhlohydrátů včetně cukrů, 1,2-diacyIglycerol a alkoholy. Řada těchto látek je popsána v publikaci R. Jones aN. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995), 1-17. Jakoukoliv z těchto skupin je možno použít so v kombinaci s nukleosidy k dosažení požadovaného účinku.
Účinné nukleosidy mohou mít také formu 5-fosfoetheru lipidu nebo 5'-etheru lipidu, jak je popsáno v publikacích Kučera, L. S., N. íyer, E. Leake, A. Raben, Modet Ε. K., D. L. W., a C. Piantadosi, 1990, Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1
-16CZ JVUW Bť>
production and induce defective virus formation, AIDS Res. Hum. Retro Viruses, 6: 491-501,
Piantadosí, C., J. Marasco, C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles,
K. S., Ishaq, L. S. Kučera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosí a E. J. Modest. 1991, Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity, J. Med. Chem.
34: 1408-1414, Hosteller, Κ. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. m. T. van
Wijk, a H. van den Bosch. 1992, Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dímyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine, Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025-2029, Hosetler, Κ. Y-, L. M. Stuhmiller, Η. B. Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richman, 1990. ío Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides. J. Biol. Chem. 265: 61127.
Jako příklady patentových dokumentů, v nichž se popisují vhodné lipofilní substituenty, které je možno kovalentně vázat na nukleosid, s výhodou do polohy 5'-OH je možno uvést US 5 149 794 z 22. září 1992 (Yatvin a další), US 5 194 654 ze 16, března 1993 (Hostetíer a další), US 5 223 263 z 29. června 1993 (Hostetíer a další), US 5 256 641 z 26. října 1993 (Yatvin a další),
US 5 411 947 z 2. května 1995 (Hostetíer a další), US 5 463 092 31. října 1995 (Hostetíer a další), US 5 543 389 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další), US 5 543 390 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další), US 5 543 391 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další) a US 5 554 728 z 10. září 1996 (Basava a další). Lipofilní substituenty, které je možno navázat na nukleosidy podle vynálezu a výsledné produkty jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 350 287, EP 93917054.4 a WO 91/19721.
IV. Kombinační a altemační léčení
Bylo prokázáno, že po delším léčení protivirovými látkami mohou vzniknout varianty HCV, které jsou odolné proti působení těchto látek. V typických případech k této odolnosti dochází mutací kódového genu pro enzym, účastnící se replikace viru. Účinnost látek proti HCV je možno prodloužit, zvýšit nebo regenerovat podáváním takových látek v kombinaci s druhou a popřípadě třetí protivirovou látkou nebo střídavým podáváním s takovou látkou, která vyvolává jiný typ mutace. Kombinačním nebo altemačním léčením je také možno měnit farmakokinetiku účinných látek, jejich biologickou distribuci nebo jiné parametry těchto látek. Obecně je kombinační léčení výhodnější než altemační vzhledem k tomu, že dochází k současnému poškození viru na dvou místech.
Jako neomezující příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, je možno uvést následující skupiny látek:
(1) Interferon a/nebo ribavirin podle publikací (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother, 34:
4ΰ 487-494, 2000), Berenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998.
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistty and Chemotherapy 10.259273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents,
DE 199 14 474, Tung a další, Inhibitors of serine proteases, paricularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734.
3. Inhibitory, nezávislé na substrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidové deriváty podle Sudo K. a další, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, 1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3—4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylovou skupinu.
- 17CZ 301169 B6
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fúsním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 9-18, 1996, specifickou sloučeninou je RD-1-6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací Kakiuchi N. a další, J. EBS Latters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242-246, 1997.
ío 6. Fenanthrenchinon s účinností proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografií, látka byla izolována z fermentaěního prostředí Streptomyces sp. Sch 68631 podle Chu, M, a další, Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována z Penicillium griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované s póru podle Qasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
8. Inhibitory HCV helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5 633 358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, WO 97/36554.
9. Inhibitory HCV polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohmann V. a další, Virology 249:108-118,1998.
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru HCV podle Alt M. a další, Hepatology 22:707717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:589599, 1997, Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na IRES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08 268 890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP-10 101 591.
12. Ribozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak, D. J. a další, Hepatology 30, abstract 995, 1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6 034 134 (Gold a další), alkyllipidy podle US 5 922 757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle
US 5846964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)~L-asparagová podle US 5 830 905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5 633 388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5 496 546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5 026 687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5 891 874 (Colacino a další),
V, Farmaceutické prostředky
Hostitel, infikovaný HCV nebo fragmentem jeho genu, může být léčen tak, že se podává účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Obvyklým hostitelem je člověk. Účinné materiály je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně, parenterálně, nitrožilně, intradermálně, podkožně nebo místně v kapalné nebo pevné formě.
Výhodná dávka účinné látky se bude pohybovat v rozmezí 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně, s výhodou půjde o dávku 1 až 20 mg/kg a zvláště 0,1 až 100 mg/kg. Účinnou dávku
-18CZ 301169 B6 farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru je možno vypočítat v závislosti na molekulové hmotnosti nukleosidu. V případě, že je sůl nebo prekursor sám o sobě účinný, je možno účinnou látku stanovit na základě hmotnosti soli nebo prekursoru nebo jiným běžně užívaným způsobem.
Účinné látky se podávají ve vhodných lékových formách, které mohou obsahovat 7 až 3000, s výhodou 70 až 1400 mg účinné látky v jednotlivé dávce. Obvykle se podává perorální dávka 50 až 1000 mg.
V ideálním případě by měla být účinná látka podávána tak, aby bylo dosaženo její nejvyšší koncentrace v krevní plasmě v rozmezí 0,2 až 70, s výhodou 1,0 až 10 μΜ. Toho je možno io dosáhnout například nitrožilním podáním 0,1 až 5% roztoku účinné látky, popřípadě ve fyziologickém roztoku chloridu sodného.
Koncentrace účinné látky ve farmaceutickém prostředku bude záviset na rychlosti jejího vstřebávání, její inaktivace a jejího vylučování a na dalších známých faktorech. Je třeba uvést, že dávky is budou také záviset na závažnosti léčeného onemocnění. Je také nutno zdůraznit, že pro jednotlivého nemocného je nutno upravit specifické dávky v průběhu času podle jeho potřeby, takže uvedené dávky byly uvedeny jenom jako příklad a neznamenají žádné omezení při praktickém používání sloučenin podle vynálezu. Účinnou látku je možno podat najednou v celodenní dávce neboje možno tuto dávku rozdělit na dílčí dávky, podávané v různých intervalech v průběhu dne.
Výhodným způsobem podávání účinných látek je perorální podávání. Při perorálním podávání se obvykle jako nosič užívá inertní ředidlo nebo jiný poživatelný nosič. Výsledným prostředkem může být želatinová kapsle nebo lisovaná tableta. Pro perorální podávání se tedy účinná látka smísí s pomocnými látkami a pak se lisuje na tablety nebo se plní do kapslí. Je možno přidávat vhodná pojiva a/nebo jiné pomocné látky.
Tablety, pilulky, kapsle a podobně mohou obsahovat následující pomocné látky: pojivá, například mikrokrystalickou celulózu, tragakantovou gumu nebo želatinu, plnivo, jako škrob nebo laktózu, desintegrační činidlo, například kyselinu alginovou, Primogel nebo kukuřičný Škrob, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, Sterotes nebo koloidní oxid křemičitý, sladidla, například sacharózu nebo sacharin a látky pro úpravu chuti, jako mentol, methylsalicylát nebo pomerančovou příchuť. V případě kapsle může tato kapsle navíc obsahovat kapalný nosič, například olej. Mimoto mohou tyto lékové formy obsahovat další materiály, které mění jejich fyzikální formu, například povlaky z cukru, šelaku nebo jiné enterosolventní látky.
35
Účinné látky je také možno podávat ve formě elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkací gumy a podobně. Sirup může obsahovat jako sladidlo sacharózu a mimoto může obsahovat konzervační prostředky, barviva a různé látky pro úpravu chuti.
Účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo prekursor je také možno mísit s dalšími účinnými látkami, které nenarušují požadovaný účinek nebo s materiály, které mohou tento účinek doplnit, jako jsou antibiotika, antifungální látky, protizánětlivé látky nebo další protivirové látky včetně jiných nukleosidu. Roztoky nebo suspenze pro parenterální, intradermální, podkožní nebo místní podání mohou obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, například vodu pro injekční podání, fyziologický roztok chloridu sodného, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, polyethylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační látky, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřiČitan sodný, chelataČní činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufiy, jako acetáty, citráty nebo fosfáty a látky pro úpravu osmotického tlaku, jako je chlorid sodný nebo dextróza.
Prostředky pro parenterální podání mohou být uloženy do ampulí nebo může jít o předem naplněné injekční stříkačky nebo o skleněné nebo plastové lahvičky s obsahem většího počtu jednotlivých dávek.
V případě nitrožilního podání je výhodným nosičem fyziologický roztok chloridu sodného, popřípadě s fosfátovým pufrem, PBS.
- 19CZ 301169 B6
Ve výhodném provedení se farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek připravují tak, aby účinná látka byla chráněna před rychlým vyloučením z organismu, jde tedy například o prostředky s řízeným uvolňováním účinné látky včetně implantátů a mikrokapsli. Biologicky degradovatelné biologicky kompatibilní polymery je rovněž možno použít. Jde například o ethylenvinylacetát, polyanhydridy, polyglykolové kyseliny, kolagen, polyorthoestery a kyselinu polymléčnou. Způsoby výroby takových prostředků jsou známé. Uvedené materiály je také možno běžně získat od Alza Corporation.
io Výhodným farmaceuticky přijatelným nosičem jsou také liposomální suspenze, které obsahují liposomy, zacílené na infikované buňky pomocí monoklonálních protilátek proti virovým antigenům. Tyto liposomální suspenze je možno připravit známých způsobem, například podle US 4 522 811. Je možno postupovat například tak, že se příslušné lipidy, jako stearoylfosfatidylethanolamin, stearoylfosfatidylcholin arachidoylfosfatidylcholin nebo cholesterol rozpustí v anor15 ganickém rozpouštědle, které se pak odpaří a zanechá na povrchu tenký film sušeného lipidu. Pak se do nádobky, opatřené uvnitř takovým povlakem přidá vodný roztok účinné látky nebo jejího monofosfátu, difosfátu a/nebo trifosfátu. Nádobka se pak ručně protřepává, čímž se lipidový materiál uvolní ze stěn nádobky a disperguje za vzniku suspenze liposomů.
ίο VI. Způsob výroby účinných látek
Nukleosidy podle vynálezu je možno syntetizovat jakýmkoliv známým způsobem. Může jít například o alkylací příslušně modifikovaného cukru s následnou glykosylací nebo o glykosylaci s následnou alkylací. Dále budou uvedena některá výhodná obecná provedení způsobů pro získání nukleosidů podle vynálezu.
A. Syntéza T-C-rozvětvených nukleosidů Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
3o kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -<(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), —O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a Rt0, R8 a R9 nebo R8 a Ri0 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alky40 love skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfoIípidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
-20CZ 301169 B6
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená O, S, SO2 nebo CH2.
1. Příprava výsledné látky z laktonu
Klíčovým výchozím materiálem tohoto postupu je příslušně substituovaný lakton. Tyto laktony se běžně dostávají nebo je možno je připravit jakýmkoliv známým způsobem včetně standardní epimerace, substituce a cyklizace. Lakton je možno chránit vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovou nebo silylovou skupinou známým způsobem podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991. Chráněný ío lakton je pak možno navázat na vhodné vazné činidlo, například na organokovovou nukleofilní látku na bázi uhlíku, jako je Grignardovo reakční Činidlo, organické sloučeniny lithia, dialkylměďnaté sloučeniny lithia nebo Ró-SiMei vTBAF v přítomnosti vhodného neprotického rozpouštědla při vhodné teplotě, získá se T-alkylovaný cukr.
Případně aktivovaný cukr je pak možno navázat na bázi známým způsobem, například podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Například je možno navázat acylovaný cukr na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, například chloridu cíniěitého, chloridu titaniČitého nebo trimethy Isilyltriflátu v příslušném rozpouštědle při vhodné teplotě.
Nukleosid je pak možno zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace
Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován Γ-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 1. Může také být požadován deoxy ribonukleosid. K získání těchto nukleosidů je možno vytvořený ribonukleosid popřípadě chránit známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak je možno skupinu 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. Popřípadě je možno 2-hydroxylovou skupinu aktivovat k usnadnění redukce, jde například o tak zvanou Bartoňovu redukci.
Schéma 1
aktivace , BASE 1) případná
R 0^ ochrana
OH OH
OR3
2) případná redukce případná dfeprotekce
BASE
-21 CZ 301169 B6
2. Alternativní postup pro přípravu 1 '-C-rozvětvených nukleosidu
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaná hexóza. Tyto látky se dodávají nebo je možno je připravit známým způsobem včetně standardní epimerace, například působením zásady, substitucí a vazbou. Hexózu je možno selektivně chránit za vzniku příslušné hexafuranózy podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994.
Γ-hydroxylovou skupinu je popřípadě možno aktivovat na vhodnou odštěpitelnou skupinu, io například na acylovou skupinu nebo atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu acylací nebo halogenací. Případně aktivovaný cukr je pak možno navázat na bázi známým způsobem podle publikace
Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Acylovaný cukr je například možno navázat na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě.
Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethylsiiyltriflátu.
V případě, že skupina r-CH2-OH je chráněna, je možno ji selektivně zbavit ochranné skupiny známým způsobem. Výslednou primární hydroxylovou skupinu je pak možno substituovat, čímž je možno získat různé C-rozvětvené nukleosidy. Například je možno primární hydroxylovou sku20 pinu redukovat na methylovou skupinu při použití vhodného redukčního činidla. Hydroxylovou skupinu je možno před redukcí aktivovat k usnadnění této reakce, tato reakce se pak označuje jako Bartoňova redukce. Primární hydroxylovou skupinu je také možno oxidovat na aldehyd a výsledný produkt pak vázat na nukleofilní sloučeninu, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 vTBAF pri použití příslušného neprotického rozpouštědla při vhodné teplotě.
Ve specifickém provedení může být požadován Γ-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 2. Může být požadován také deoxyribonukleosid. V tomto případě je možno vytvořený ribonukleosid popřípadě chránit známým způsobem, naprí30 klad podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak je možno redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. Popřípadě je 2-hydroxyskupinu možno aktivovat k usnadnění redukce.
Způsobem podle reakčních schémat 1 nebo 2 je možno připravit také L-enanciomery, odpovídající sloučeninám podle vynálezu, přičemž se vychází zodpovídajícího L-cukru nebo L-enanciomeru nukleosidu.
B. Obecná syntéza 2'-C-rozvětvených nukleosidu
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
-22CZ 301169 B6
kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(niŽší acyl), —O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyly, -N(acyl)2, io R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo aiylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceu20 ticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená O, S, SO2 nebo CH2.
1. Glykosylace báze příslušně modifikovaným cukrem
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný cukr s 2'-OH a 2-H, s příslušnou odštěpitelnou skupinou LG, například acylovou skupinou nebo atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Cukry se běžně dodávají, neboje možno je připravit známým způsobem, například standardní epimerací, substitucí, oxidací a redukcí. Substituovaný cukr je pak možno oxidovat vhodným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž vznikne 2-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním Činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichrotnan, dichromová kyse35 lina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, neboje možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrOr-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (fórc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Vazbou organokovové uhlíkové nukleofilní sloučeniny, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF na keton v příslušném neprotickém rozpouštědle při vhodné teplotě se získá 2'-alkylovaný cukr. Tento alkylovaný cukr je možno popřípadě chránit při použití příslušné ochranné skupiny, s výhodou acylové nebo silylové skupiny známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
23CZ 301169 Bó
Popřípadě chráněný cukr se pak naváže na bázi známým způsobem, například podle publikace
Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Postupuje se například tak, že se acylovaný cukr naváže na silylovanou bázi pří použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethylsily 1triflátu.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
io Ve specifickém provedení může být požadován 2'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 3. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, je možno vytvořený ribonukleosid chránit, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. 2-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění reakce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
oxidace
HO,
V^LG r fb 2) případná ochrana
R?Q,
O-*
-LG
OR2 OR3
RO,
BASE 1) případná ochrana
2) případná redukce
připadlá deprotekce
2. Modifikace předem vytvořeného nukleosidu
Klíčovým materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný nukleosid se skupinami 2'-OH a 2-H. Tyto nukleosidy se dodávají neboje možno je připravit standardními postupy. Nukleosid může být chráněn vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovým i nebo silylovými skupinami známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Příslušně chráněný nukleosid je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž se získá 2-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním Činidlem je například Jonesovo reakění činidlo (směs kyseliny chromové a sírové),
-24CZ 3111109 BO
Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrO^-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (fórc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin, například podle publikace Greene a další, io Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován 2'^C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna na schématu 4. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, postupuje se tak, že se vytvořený ribonukleosid popřípadě chrání známým způsobem, například podle publi15 kace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991, načež je možno 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. 2'-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění redukce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
BASE
případná deprotekce
HO.
BASE
HO. á
OH
BASE
*0·
OH OH
Podle dalšího možného provedení mohou být požadovány L-enanciomery, které odpovídají sloučeninám podle vynálezu. Tyto látky je možno připravit stejnými obecnými postupy až na to, že se jako výchozí látky použijí odpovídající L-cukiy nebo L-enanciomery nukleosidů.
C. Obecná syntéza 3'-C-rozvětvených nukleosidů
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
-25CZ 301169 B6 r‘o.
BASE
R* R8
R? ./
R7 kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), ~C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2, io R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methan’ sulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená O, S, SO2 nebo CH2.
1. Gly kosy láce báze příslušně modifikovaným cukrem
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný cukr s 3'-OH a 3'-H, s příslušnou odštěpitelnou skupinou LG, například acylovou skupinou nebo atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Tento cukr se dodává nebo je možno jej připravit známými způsoby, jako jsou epimerace, substituce, oxidace a redukce. Substituovaný cukr je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě za vzniku 3-modifikovaného cukru. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collínsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyseli35 na, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, neboje možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBr2O2-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (Zerc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid,
Vazbou organokovové uhlíkové nukleofilní sloučeniny, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo Rt’-SiMe3 v TBAF na keton v příslušném neprotickém rozpouštědle při vhodné teplotě se získá 3'-C-rozvětvený cukr. Tento cukr je možno popřípadě chránit při použití příslušné ochranné skupiny, s výhodou acylové nebo silylové skupiny známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
-26CZ BO
Popřípadě chráněný cukr se pak naváže na bázi známým způsobem, například podle publikace
Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Postupuje se například tak, že se acylovaný cukr naváže na silylovanou bází při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle pří vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethyIsily 1triflátu.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
io Ve specifickém provedení může být požadován 3'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 5. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, je možno vytvořený ribonukleosid chránit, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem, is 2'-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění reakce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 5
HCk 1) prípadnáRlc<
ochrana
1)R-M
HO OH 2) oxidace
O OR3 2) ochrana iTl t OR2 OR1
OR3 base 1) případná ochrana
2) případná redjkce
případná deprotekce
2. Modifikace předem vytvořeného nukleosidu
Klíčovým materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný nukleosid se skupinami 3'-OH a 3-H. Tyto nukleosidy se dodávají neboje možno je připravit standardními postupy, Nukleosid může být chráněn vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovými nebo silylovými skupinami známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Příslušně chráněný nukleosid je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž se získá 2'~modifikovaný cukr. Použitelným
-27CZ 301169 B6 oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové),
Collinsovo reakční Činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrCb-CAN, NaOCI v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (zerc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
io Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991,
Ve specifickém provedení může být požadován 3'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna na schématu 6. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, postupuje se tak, že se vytvořený ribonukleosid popřípadě chrání známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991, načež je možno 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem 2-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění redukce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 6
případná deprotekce
BASE 1) případná ochrana
2) případná redukce
BASE
OH OH případná deprotekce
OH
Podle dalšího možného provedení mohou být požadovány L-enanciomery, které odpovídají sloučeninám podle vynálezu. Tyto látky je možno připravit stejnými obecnými postupy až na to, že se jako výchozí látky použijí odpovídající L-cukry nebo L-enanciomery nukleosidů.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-28CL juiiov bo
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Příprava l'-C-methylriboadeninu přes 6-amino-9-(l-deoxy-3-D-psicofuranosyl)5 purin
Uvedenou sloučeninu je možno připravit také způsobem, uvedeným v publikacích J. Farkas a F. Sorm, Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(l-deoxy-(3-D-psicofurano$yl)purin, Collect. Czech. Chem. Commun. 1967, 32, 2663-2667, io J. Farkas, Collect Czech Chem. Commun. 1966,31, 1535), schéma 7.
Schéma 7
Obdobným způsobem, avšak při použití příslušného cukru a příslušné pyrimidinové nebo purinové házeje možno připravit nukleosidy obecného vzorce I, uvedené v následující tabulce.
-29CZ 301169 B6
O) kde
RJ | R2 | R3 | X1 | X1 | Y |
H 1 | H | H | H | H | H |
H | H | H | H | H | NHz |
H | H | H | H | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | H | H | NH-methyl |
H | H | H | H | H | NH-ethyí |
H | H | H | H | H | NH-acetyl |
H | H | H | H | OH | |
H | H | H | H | H | OMe |
;H | H | H | H | H | OEt |
ÍH | H | H | H | H | O-cyclopropyl |
H | H | H | H | H | O-acetyl |
H | H | H | H | H | SH |
H | H | H | H | H | SMe |
H | H | H | H | H | SEt |
H | H | H | H | H | S-cyclopropyl |
H | H | H | H | H | F |
H | H | H | H | H | Cl |
H | H | H | H | H | Br |
H | H | H | H | H | I |
monophosphate | H | H | H | H | nh2 |
monophosphate | H | H | H | H | NH-acetyl |
monophosphate | H - 1 | H | H | H | NH-cyclopropyl |
-30CZ 3U1109 BO
R1 | R2 | R3 | x1— | j?— | Y |
monophosphate | H | H | H | H | NH-methyl |
monophosphate | H | H | H | H | NH-ethyl |
monophosphate | H | H | H | H | ÓH |
monophosphate | H | H | H | H | O-acetyl |
monophosphate | H | H | H | H | OMe |
monophosphate | H | H | H | H | OEt |
monophosphate | H | H | H | H | O-cyclopropyí |
monophosphate | H | H | H | fí | SH |
monophosphate | H | H | Ή | H | SMe |
| monophosphate | H | H | H | H | SEt |
monophosphate | H | H | H | H | S-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | H | F |
monophosphate | H | H | H | H | Cl |
monophosphate | H | H | H | H | Br |
monophosphate | H | H | H | H | I |
1 diphosphate | H | H | H | H | nh2 |
| diphosphate | H | H | H | H | NH-acetyl |
diphosphate | H .... | H | H | fí | NH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | H | NH-methyl |
diphosphate | H | H | H | H | NH-ethyl |
diphosphate | H | H | H | H | OH |
diphosphate | H | H | H | H | O-acetyl |
diphosphate | H | H | H | H | OMe |
diphosphate | H | H | H | H | OEt |
diphosphate | H | H | H | H | O-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | H | SH |
diphosphate | H | H | H | H | SMe |
diphosphate | H | H | H | H | SEt |
diphosphate | H | fí | H | H | S-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | H | F |
diphosphate | H | H | H | H | Cl |
-31 CZ 301169 B6
ra | R3 | ΊΡ— | Y | ||
diphosphate | H | H | H | H | Br |
diphosphate | H | H | H | H | i |
triphosphate | H | H | H | H | nh2 |
triphosphate | H | H | H | H | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | H | H | NH-cyciopropyl |
triphosphate | H | H | H | H | NH-methyl |
triphosphate | H | fí | H | H | NH-ethyl |
triphosphate | H | H | H | H | OH |
triphosphate | H | H | H | H | OMe |
triphosphate | H | H | H | H | OEt |
triphosphate | H | H | H | fí | 0<yclopropyl |
triphosphate | H | H | H | fí | O-acetyl |
triphosphate | H | H | H | H | SH |
triphosphate | H | H | H | H | SMe |
triphosphate | H | fí | H | H | SEt |
triphosphate | H | H | H | H | S-cycloprapyl |
triphosphate | H | H | H | H | F |
triphosphate | ÍH t | H | H | H | Cl |
triphosphate | fí | H | H | H | Br |
triphosphate | íH | H | H | H | I |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | fí | NHi |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | NH-cyciopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | OH |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | F |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | Cl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | NH2 |
díphosphatc | diphosphate | diphosphate | H | H | NH-cyclopropyi |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | fí | F |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | Cl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | H | nh2 |
-32CZ 301169 B6
R1 | B? | Rj | X1 | X1 | Y |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | H | NH-cycIopropyl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | H | OH |
| triphosphate | triphosphate | triphosphate fí | H | F | |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | H | Cl |
H | H | H | F | H | nh2 |
H | H | H | F | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | F | H | OH |
H | H | H | F | H | F |
H | H | H i | F | H | Cl |
H | H | H | Cl | H | NHi |
H | H | H | Cl | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | ČI | H | OH |
H | H | H | Cl | H | F |
H | H | H | a | H | CI |
H | H | H | Br | H | nh2 |
H | H | H | Br | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Br | H | OH |
Ή | H | H | Br | H | F |
H | H | H | Br | H | Cl |
H | H | H | NH2 | H | nh2 |
H | Η H | NH2 | H | ŇH-cyclopropyl | |
H | H | H | NHi | H | OH |
H | H | H | NH2 | H | F |
H | H | H | ňh2 | H | Cl |
H | H | H | SH | H | NH2 |
H | H | H | SH | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | SH | H | OH |
H | H | H | SH | H | F |
H | H | H | SH | H | ČI |
acetyl | H | H | H | H | NHi |
acetyl H | H | H | H | NH-cyclopropyl |
-33CZ 301169 B6
R1 | R2 | R | T— | X1 | Y |
acetyl | H | H | H | H | OH |
acetyl | H | H | H | H | F |
acetyl | H | H | H | H | CI |
acetyl | H | H | F | H | NHi |
acetyl | H | H | F | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | F | H | OH |
acetyl | H | H | F | H | F |
acetyl | H | H | F | H | Cl |
H | acetyl | acetyl | H | H | nh2 |
H | | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | H | H | OH |
H | acetyl | acetyl | Ή | H | F |
H | acetyl | acetyl | H | H | Cl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | nh2 |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | F |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | Cl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | nh2 |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | OH |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | F |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | Cl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | nh2 |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | OH |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | F |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | CI |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | H | NHj |
triphosphaíe | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | H | OH |
-34CZ 3(11169 Bó
R1 | R2 | R3 | x1— | x3— | Y |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | H | F |
ínphosphate | acetyl | acetyl | H | H | α |
H | H | H | H | nh2 | H |
H | H | H | H | NHa | nh2 |
H | H | H | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | H | nh2 | NH-methyl |
H | H | H | H | NHi | NH-ethyl |
H | H | H | H | NH2 | NH-acctyl |
H | H | H | H | nh2 | OH |
H J | H | H | H | nh2 | OMe |
H | H | H | H | NHj | OEt |
H | H | H | H | nh2 | O-cyclopropyl |
H | H | H | H i | nh2 | O-acetyl |
H f | H | H | H | nh2 | SH |
H | H | H | H | nh2 | SMe |
H | H | H | H | nh2 | SEl |
H | H | H | H | nh2 | S-cyclopropyl |
H | H | H | Ή | nh2 | F |
H | H | H | H | nh2 | Cl |
H | H | H | H | nh2 | Br |
H | H | H | H | nh2 | 1 |
monophosphaxe | H | H | H | nh2 | nh2 |
monophosphaxe | H | H | H | ňh2 | NH-acetyl |
monophosphate | H | H | | H | ňh2 | NH-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | NH-methyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | NH-ethyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | OH |
monophosphate | H | H | H | nh2 | O-acetyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | OMe |
monophosphate | H | H | H | nh2 | OEt |
monophosphate | H | H | H | ňh2 | O-cyclopropyl |
-35CZ 301169 B6
R1 | R2 | R3 | x1— | x1- | Y |
monophosphate | H | H | H | nh2 | SH |
monophosphate | H | |h | H | nh2 | SMe |
monophosphate | H | 1 | H | nh2 | SEt |
monophosphate | H .... | H | H | nh2 | S-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | NH: | F |
monophosphate | H | H | H | nh2 | Cl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | Br |
monophosphate | H | H | H | nh2 | I |
diphosphate | H | H | H | nh2 | nh2 |
diphosphate | H | H | H | nh2 | NH-acetyl |
diphosphate | H | H | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | TT xx | NHi | NH-methyl |
diphosphate | H | H | N% | NH-ethyl | |
diphosphate | ÍH | H | H | NH2 | OH |
diphosphate | H | H | H | NH: | O-acetyl |
diphosphate | H | H | H | NH: | OMe |
diphosphate | H | H | H | ΝΉ: | OEt |
diphosphate | H | H | H | NH: | O-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | NH: | SH |
diphosphate | H | H | H | nh2 | SMc |
diphosphate | H | H | H | nh2 | SEt |
diphosphate | H 1 | Η 1 | H | NH: | S-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | ŇH: | F |
diphosphate | H | H | H | NH: | CI |
diphosphate | H | H | H | NH: | Br |
diphosphate | H | H | H | NH: | I |
triphosphate | H | H | H | NH: | nh2 |
triphosphate | H | H | H | NH: | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | H | NH: | NH-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | NH: | NH-methyl |
triphosphate | H 1 | H | H | NH: | NH-ethyl |
-36CZ 3U1I09 tíO
R* | R* | x>— | X1 | Y | |
-triphosphate | H | H | H | nh2 | OH |
triphosphate | H | H | H | nh2 | OMe |
| triphosphate | H | H | H | NH2 | OEt |
triphosphate | H | H | H | nh2 | O-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H í -- | nh2 | O-acetyl |
triphosphate | H | H | H | NHj | SH |
triphosphate | H | H | H | NH? | SMe |
triphosphate | H | H | H | NHi | SEt |
triphosphate | H | H | H | nh2 | S-cycIopropyl |
triphosphate | H | H | H | nh2 | F |
triphosphate | H | H | H | nh2 | Cl |
triphosphate | H | H | H | nh2 | Br |
triphosphate | H | H | H | NHj | Ϊ |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh3 | nh2 |
monophosphaíe | monophosphate | monophosphate | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | ňh2 | OH |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | NHz | F |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh2 | Cl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | nh2 |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | NHi | NH-cyclopropyl ... |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | F |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | Cl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | NHí | nh2 |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
triphosphate | triphosphate í | triphosphate | H | nh2 | OH |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 | F |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 | ČI |
H | fí | H | F | nh2 | NH2 |
H | H | H | F | NH2 | NH-cyclopropyl |
H | fí | H | F | nh2 | OH |
-37CZ 301169 B6
R1 | R2 | R3 | ' x1— | Y | |
H 1 | H | H | F | nh2 | F |
H | H | H | F | nh2 | Cl |
H | H | H | Cl | nh2 | nh2 |
H | H | H | ČI | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Cl | NHz | OH |
H | H | lH | Cl | nh2 | F |
H | H | H | Cl | nh2 | Cl |
H | H | H | Br | nh2 | NHi |
H | H | H | Br | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | |H | Br | nh2 | OH |
H | H | H | Br | nh2 | F |
H | H | H | Br | nh2 | Cl |
H | H | H | nh2 | nh2 | νή2 |
H | H | H | nh2 | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | NH2 | nh2 | OH | |
H | H | H | nh2 | nh2 | F |
H | H | H | nh2 | nh2 | Cl |
H | fí | H | SH | nh2 | nh2 |
H | H | H | SH | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | SH | nh2 | OH |
H i | , H | H | SH | nh2 | F |
H | Ή | H | SH | ňh2 | Cl |
acetyl | H | H | H | nh2 | nh2 |
acetyl | H | H | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H í | H | nh2 | OH |
acetyl | H | H | H | nh2 | F |
aceryl | H | H | H | nh2 | Cl |
acetyl | H | H | F | nh2 | nh2 |
acetyl | H | H | F | nh2 | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | F | nh2 | OH |
acetyl | H | H | F | nh2 | F |
-38CZ 3U1169 B6
R1 | R* | R3 | X1“ | Y | |
acetyl | H | H | F | nh2 | Cl |
H | acetyl | acetyl | fí | nh2 1 | NHa |
H | acetyl | acetyl | H | ŇH3 | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | H | NHi | OH |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 | Cl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | NH2 | nh2 |
acetyí | acetyl | acetyl | H | NH2 | NH-cyclopropyl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 | Cl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NH2 | nh2 |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NH2 | NH-cyclopropyl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | OH |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | Cl |
diphosphate | acetyl | acetyl | fí | nh2 | nh2 |
diphosphate | acetyl | acetyl | Ph | nh2 | NH-cyclopropyl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | OH |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | Cl |
tnphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | NH2 |
tríphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
tnphosphate | acetyl | acetyl | H | ŇHj | OH |
tnphosphate | acetyl | acetyl | H | NHa | F |
tnphosphate | acetyl | acetyl | H | NHi | Cl |
H | H | H | H | Cl | H |
H | Ή | H | H | Cl | H |
H | H | H | H | Cl | ŇBg |
H | H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | H | Cl | NH-methyl |
-39CZ 301169 B6
R1 | T | Ř3 | x1— | X1“ | Y |
H 1 | H | H | H | Cl | NH-ethyl |
H | tí | tí | H | Cl | NH-acetyl |
H | tí | H | H | Cl | OH |
H | H | H | tí | Cl | OMe |
H | H | H | H | Cl | OEt |
H | H | H | H | Cl | O-cyclopropyl |
H | H | H | H | Cl | O-acetyl |
H | H | H | H | Cl | SH |
H | H | H | H | Cl | SMe |
H | H | H | H | Cl | SEt |
H | H | H | H | Cl | S-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | nh2 |
monophosphate | H | H | H | Cl | NH-acetyl |
monophosphate | H | H | H 1 | Cl | NH-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | NH-methyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | NH-cthyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | OH |
monophosphate | H | H | tí | Cl | O-acetyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | OMe |
monophosphate | H | H | H | Cl | OEt |
monophosphate | H i | H 1 | H | Cl | O-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | SH |
monophosphate | H | H | H | Cl | SMe |
monophosphate | H | H | H | Cl | SEt |
monophosphate | H | H | H | Cl | S-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | nh2 |
diphosphate | H | H | H | Cl | NH-acetyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | NH-methyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | NH-ethyl |
diphosphate | H | H | Ή | Cl | OH |
-40CZ 301169 B6
R1 | R1 | x1— | X2 | Y | |
diphosphate | H | H | H | Cl | O-acetyl |
díphosphate | H | H | H | ČI | OMe |
diphosphate | H | H | H | Cl | OEt |
diphosphate | H | H | H | Cl | O-oyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | SH |
diphosphate | H | H | H | Cl | SMc |
diphosphate | H | H | H | Cl | SEt |
diphosphate | H | H | H | Cl | S-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | NHi |
triphosphate | H | H | Jh | Cl | NH-acetyi |
triphosphate | H | H | H | Cl | NH-cycloprapyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | NH-methyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | NH-ethyl |
triphosphate | H | H | fí | Cl | OH |
triphosphate | H | H | fí | Cl | OMe |
triphosphate | H | H | H | Cl | OEt |
triphosphate | H | H | H | Cl | O-oyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | O-acetyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | SH |
triphosphate | H | H | H | Cl | SMe |
triphosphate | H | H | H | Cl | SEt |
triphosphate | H | H | H | Cl | S-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | Cl | nh2 |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | Cl | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | Cl | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | cl | nh2 |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | Cl | NH-cyclopropyl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | Cl | OH |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | a | NHi |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | Cl | NH-cyclopropyl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | a | OH |
-41 CZ 301169 B6
R1 | Ř? | š3 | ' X1 | X2 | Y |
H | H | H | Jf | Cl | NHZ |
H | H | H | F | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | F | Cl | OH |
H | H | H | Cl | Cl | nh2 |
H | H | H | Cl | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Cl | Cl | OH |
H | H | H | Br | Cl | nh2 |
H | H | H | Br | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Br | Cl | ÓH |
Ή | H | H | nh2 | ČI | nh2 |
H | H | H | nh2 | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | MHz | Čl | OH |
H | H | H | SH | Cl | nh2 |
H | H | H | SH | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | SH | Cl | OH |
acetyl | H | H | H | Cl | nh2 |
acetyl | H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | H | Cl | OH |
acetyl | H | H | F | CI | nh2 |
acetyl | H | H | F | Cl | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H í | F | Cl | OH |
H | acetyl | acetyl | H | Cl | nh2 |
H | acetyl 1 | acetyl | H | Cl | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | H | Cl | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | H | Cl | nh2 |
acetyl | acetyl | acetyl | H | Cl | NH-cyclopropyl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | Cl | OH |
monophosphaie | acetyl | acetyl | H | Cl | NHj |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | NH-cyclopropyl |
monophosphaie | acetyl | acetyl | H | Cl | OH |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | nh2 |
-42CZ 301169 B6
R1 | R5 | i? | X1 | x3— | Y |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | NH-cyclopropyl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | OH |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | 1C1 | NHj |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | NH-cyclopropyl |
triphosphate | acetyl | acetyl | ÍH | Cl | OH |
H ! | fH | H | H | Cl | nh2 |
h | lH | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | H | ά | OH |
H ! | Ή | H | H | Br | NHz |
|H ! | IH | H | H | Br | NH-cyclopropyl |
Η ! | H | H | Br | OH |
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo 5 sidy vzorce IV.
(IV) kde
B? R* R3 | X1 | Y | ||
Η Η H | H | H | ||
H | H | H | H | nh2 |
H | H | H | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | H | ŇH-methyi |
H | H | H | H | NH-ethyl |
H | H | H | H | NH-acetyl |
-43CZ 301169 B6
R* | R* | RJ | X1 | Y |
Ih | H | H | H | OH |
H | H | H | !H | OMe |
H | H | H | H | OEt |
H | H | H | H | O-cyclopropyl |
H | H | H | H | O-acetyl |
H | H | H | H | SH |
H | H | H | H | SMe |
H | H | H | lH | SEt |
H | H | H | H | S-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 |
monophosphate | H | H | H | NH-acetyl |
monophosphate | H | H | H | NH-cyciopropyl |
monophosphate | H | H | H | NH-methyl |
monophosphate | H | H | H | NH-ethyl |
monophosphate | H | H | H | OH |
monophosphate | H | H | H | O-acetyl |
monophosphate | H | H | H | OMe |
monophosphate | H | ΊΓ | H | OEt |
monophosphate | H | H | H | O-cyclopropyl |
| monophosphate | H | H | Ή | SH |
monophosphate | H | H | H | SMe |
monophosphate | H | H | H | SEt |
1 monophosphate | H | H | H | S-cyclopropyí |
diphosphate | H | H | H | nh2 |
diphosphate | H | H | H | NH-acetyl |
diphosphate | H | H | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | NH-methyl |
diphosphate | H | H | H | NH-ethyl |
diphosphate | H | H | H | OH |
diphosphate | H | H | H | O-acetyl |
diphosphate | H | H | H | ÓMc |
-44CZ 301169 B6
Rl | R2 | R’ | X1 | Y |
diphospbate | H | H | H | OEt |
diphosphate | H | H | H | O-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | SH |
diphosphate | H | H | H | SMe |
diphosphate | H | H | H | SEt |
diphosphate | H | H | H | S-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | nh2 |
triphosphate | H | H | H | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | H | NH-cyclopropyl |
tnphosphate | H | H | H | NH-mcthyi |
triphosphate | H | H | H | NH-ethyl |
triphosphate | H | H | H | OH |
triphosphate | H | H | H | OMe |
triphosphate | H | H | H | OEt |
triphosphate | H | H | H | O-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | 0-acetyl |
triphosphate | H | H | H | SH |
triphosphate | H | H | H | SMe |
triphosphate | H | H | H | SEt |
triphosphate | H | H | H | S-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | ŇHi |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | OH |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | NH-cyclopropyl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | ÓH |
H | H | H | F | nh2 |
H | H | H | F | NH-cyclopropyl |
-45CZ 301169 B6
R1 | R2 | RJ | Y | |
H | H | H | F | OH |
H | H | H | Cl | NHj |
H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Cl | OH |
H | H | H | Br | NHi |
H | H | H | Br | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Br | ÓH |
H | H | H | nh2 | nh2 |
H | H | H | NHi | ŇH-cyclopropyl |
H | H | H | NH2 | OH |
H | H | H | SH | nh2 |
H | H | H | SH | NH-cyclopropyl |
H | H | H | SH | ÓH |
acetyl | H | H | H | nh2 |
acetyl | H | H | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | H | OH |
acetyl | H | H | F | NH2 |
acetyl | H | H | F | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | F | OH |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 |
H | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | H | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 |
acetyl | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | OH |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | OH |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | OH |
-46CL ÓU1105# bO
Rl | R | X1 | Y | |
triphosphate ; | 1 acetyl | acetyl | H | 'nh2 |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
triphosphate | acetyl j | i acetyl | H | OH |
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo5 sidy vzorce VII.
-Ř1- | R1 | R3 | R6 | X | Base |
H | H i | H | CHj | 0 | 2,4-0- Díacetyluracil |
Η Η H | ch3 | 0 | Hypoxanthine | ||
H | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0* Oiacetylthymine |
H | H | H | CHj | 0 1 | Thymine |
H | H | H | CH3 0 | Cyíosine | |
H | H | H | ch3 | 0 | 4<N-mono- acetyl)cytosine |
H | H | H | CHj | 0 | 4-(NJí- diacetyi)cytosine |
H | H | H | ch3 | 0 | Uráčil |
H | H | H | CHj | 0 | 5-Fluorouracil |
H | H | H | CHj | s | 2,4-0- Diacetyluracil |
H | H | H | ČHj | s | Hypoxanthine |
-47CZ 301169 B6
Ř1 | R1 | R3 | R6 | X | Base |
H | H | H | Cfí3 | s | 2,4-0- Diacetylthymine |
fí | H | H | CHi | s | Thyminc |
H | H | H | ch3 | s | Cytosine |
H | H | H | čh3 | s | 4-(N-mono- acetyl)cytosme |
H | fí | H | ch3 | s | 4-{N,N- diacetyl)cytosine |
H | H | H | ch3 | s | Uráčil |
H | H | H | i ch3 | s | 5-Fluorouracil |
monophosphate | H 1 | H | i CHa i í 1 1 | 0 | 2,4-0- Diacetyluracil |
monophosphate | IH i | H | (CHs | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0- Diacetylthym |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | Thymine |
monophosphate 1 | H | H | ch3 | 0 | Cytosine |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | Uráčil |
monophosphate | H | H 1 | ch3 | 0 | 5-FIuorouráčil |
monophosphate | H | H | ch3 | s | 2,4-0- Diacetyluracil |
monophosphate | H i | fí | ch3 | s | Hypoxanthine |
monophosphate | fí | H | ch3 | s | 2,4-0- Di acetyIthymíri |
monophosphate | H | H | čh3 | s | Thymine |
monophosphate | H | H | ch3 | s | Cytosine |
monophosphate | H | H | ch3 | s | 4-(N-mono- acetyi)cytosine |
-48CZ 301169 B6
R1 | lRl | R* | R* | X | Base |
monophosphate | H | H | CH3 | s | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
monophosphate | H | H | ch3 | s | Uráčil |
monophosphate | H | H | CH3 | s | 5-Fluorouracil |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0- Díacetyluracil |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0- Diacetylthymine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | Thymine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | Cytosine |
diphosphate | H | H | CH3 | 0 | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
diphosphate | H | ÍH | ch3 | 0 | 4-(NJí- diaceťyl)cytosine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | Uráčil |
diphosphate | H | H | CH3 | 0 | 5-Fluorouracil |
diphosphate | H | H | ch3 | s | 2,4-0- Diacetyluracil |
diphosphate | H | H | ch3 | s | Hypoxanthine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | 2,4-0- Diacetylthymifl |
diphosphate | H | H | ch3 | s | Thymine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | Cytosine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0- Diacetyluracil |
triphosphate | H | H | čh3 | 0 | Hypoxanthine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0- Diacctylthymine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | Thymine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | Cytosine |
-49CZ 301169 B6
R1 | R2 | R3 | R6 | X | Base |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 4-(N-mono- aoetyl)cytosme |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 4-(N,N- diacetyljcytosine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | Uradí |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 5-Fluorouracil |
triphosphate | Ή | H | ch3 | s | 2,4-0- Diacetyluracil |
triphosphate | H | H | CHj | s | Hypoxanthine |
triphosphate | H | H | CHj | s | 2,4-0- Díacetylthymine |
triphosphate | H | H | |ch3 | s | Thymine |
triphosphate | H | H | CH3 | s | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 2,4-0- Diacetyluradl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF3 | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 2,4-0- Diacetylthymine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | Thymine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CTj | 0 | 5-Fluorouracil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | 2,4-0- Diacetylnracil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | Hypoxanthine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | 2,4-0- Diacetylthymine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | Thymine |
-50CL MU 10? BO
R* | R2- | R3 | R* | X | Base |
monophosphate | | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | Čytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophospbate | CT, | s | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CT, | s | 5-Fluorouracil |
acetyl | acetyl | acetyl | cf3 | 0 | 44NJÍ- diacetyl)cytosíne |
acetyl | acetyl | acetyl | CT, | s | 4-(N,N- diacetyljcýtosíne |
acetyl | acetyl | acetyl | 2-bromo- vinyl | 0 | 4-{N,N- diacetyl)cytosine |
acetyl | acetyl | acetyl | 2-bromo- vinyl | s | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
H | H | H | CHj | 0 | 2-(N,N-diacetyl)- guanine |
H | H | H | ch3 | 0 | 6-O-acetyl guanine |
H | H | H | ch3 | 0 | Muoro guanine |
H | H | H | ch3 | 0 | guanine |
H | H | H | ch3 | 0 | 6-(N,N-diacetyl)~ adenine |
H | H | H | ch3 | 0 | 2-fluoro adenine |
H | H | H | ch3 | 0 | 8-fluoroadenine |
H | H | H | ch3 | 0 | 2,8-ďifluoro- adenine |
H | H | H | ch3 | 0 | adenine |
H | H | H | ch3 | s | 2-(N^N-diacetyl> guanine |
H | H | H | ch3 | s | 6-O-acetyl guanine |
-51 CZ 301169 B6
R1 | R2 | R3 | R* | X | Base |
H | H | H | CHj | s | 8-fluoroguanine |
H | H | H | CHj | s | guanine |
H | H | H | ch3 | s | 6-{N,N-diacetyl)- adenine |
H | H | H | ch3 | s | 2-fluoroadenine |
H | H | H | CHj | s | 8-fluoroadenme |
H | H | H | CHj | s | 2,8-difluoro- adenine |
H | H | H | ch3 | s | adenine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 2-(N,N-diacetyl> guanine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 8-fluoroguanine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | guanine |
monophosphate | H | H 1 | |ch3 | 0 | 6-(N,N-diacetyl)- adenine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 2-fhiaroadeninc |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 8-fluoroadenine |
monophosphate i | H | H | CHj | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
t monophosphate | H | H | CHj | 0 | adenine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 2-(N,N-diacetyl)- guanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 6-0-ace tyl guanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 8-fluoroguanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | guanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 6-(N,N-diacetyl> adenine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 2-fluoroadenine |
monophosphate | H | fí | CHj | s | 8-fluoroadenine |
-52CZ 3U11WJ BO
R1 | Ř* | Ř5 | R* | X | Base |
monophosphate | H | H | GH3 | s | 2,8-difhioro- adenine |
monophosphate | H | H | ch3 | s | adeníne |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2-{N,N-diacetyl)- guantne |
diphosphate | H | H | CH3 | 0 | 6-O-acetyl guanine |
diphosphate | H | H | CHa | 0 | 8-fluoroguanine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | guanine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 6-(Ň^ř-diacetyl)- adeninc |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2-flttoroadenine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 8-fluoroadenine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
diphosphate | H | H | CHi | 0 | adenine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | 2-(NrN-diacetyl)- guanine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | 6-O-acetyl guanine |
diphosphate | H | H | CHj | s | 8-fluoro guanine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | guanine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | ó-fNjN-diacetyl)- adenine |
diphosphate | H | H | CH3 | s | 2-fluoroadenine |
diphosphate | H | H | CH3 | s | 8-fluoroadenine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | 2,8-difluoro- adenine |
diphosphate | H | H | CH3 | s | adenine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2-(N,N-diacetyi)- guanine |
-53CZ 301169 B6
R1 | R* | R3 | R* | X | Base |
triphosphate | H | H | Cfí3 | 0 | 6-O-acetyl guanine |
triphosphate | H | H | Cfí3 | 0 | 8-fluoroguanine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | guanine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 6-(N,N-diacetyl}- adenine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2-fluoroadenine |
triphosphate | H | fí | CHj | 0 | 8-fluoroadenine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2-(N,N-diacetyI)- guanine |
triphosphate | fí | H | ch3 | s | 6-O-acetyl guanine |
triphosphate | H | H | čh3 | s | 8-fluoroguanine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | guanine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 6-(N,N-diacetyl)- adenine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 2-fluoroadenine |
triphosphate | H | H | ch3 s | S-fluoroadeninc | |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 2,8-difluoro- adenine |
triphosphate | H | fí | ch3 | s | adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF3 | 0 | 2-(N,N-diacetyI)- guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate . | CT, | 0 | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CT, | 0 | 8-fluoroguanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 6-{NJ4-diacetyi)- adecinc |
monophosphate | monophosphate monophosphate | CT, | 0 | 2-fluoroadenine |
-54cz junoy uč
R1 | j R2 | R* | R* | X | Base |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | čf3 | 0 | S-fluoxoadeníne |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF, | 0 | 2,8-difluoro- adenmc |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf, | 0 | adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 2-(NJs-díacetyí)’ guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF} | s | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf, | s | 8-fluoroguanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf, | s | 6-(N,N-diacetyl)- adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 2-fluoroadenine |
monophosphate | monophosphate | 4 i | CF, | s | 8-fiuoroadenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf. | s | 2,8-difluoro- adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate j | Ch | s | adenine |
acetyl | acetyl | acetyl | cf3 | 0 | guanine |
acetyl | acetyl | acetyl j | CF, | s | guanine |
acetyl | acetyl | acetyl | 2-bromo- vinyl | 0 | guanine |
acetyl | acetyl J i | acetyl | 2-bromo- vinyl | s | guanine |
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce VIII.
-55CZ 301169 B6 kde:
R1 | R2 | R* | X | Base |
H | H | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
H | Ή | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
H | H | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
H | H | ch3 | 0 | I Thvminc 1 |
H | H | CHj | 0 | Cytosine |
H | H | CHj | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
H | H | CHj | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosme |
H | H | CHj | 0 | Uráčil |
H | H | CHj | 0 | 5-FhiorouraciI |
H | H | CHj 1 | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
H | H | CHj | s | Hypoxanthine |
H | H | CHj | s | I 2,4-O-Diacetylthymine |
H | H | CHj | s | Thymine |
H | H | CHj | s | Cytosine |
H | H | CHj | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
H | H | CHj | s | 4-(N>N-diacetyí)cytosine |
H | H | CHj | s | Uráčil |
H | H | CHj | s | 5-Ruorouracil |
monophosphate | H | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
monophosphate | H | CHj | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | H | CHj | 0 | 2,4-O-DiacetyIthymine |
monophosphate | H | CHj | 0 | Thymine |
monophosphate | H | CHj | 0 | Cytosine |
monophosphate | H | CHj . í | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosme |
monophosphate | H | CHj | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosme |
monophosphate | H | CHj | 0 | Uráčil |
monophosphate | H | CHj | 0 | 5-FIuorouracil |
monophosphate | H | CHj | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
monophosphate | H | CHj | s | Hypoxanthine |
monophosphate | H | CHj | s | 2,4-ODiacetylthymine j |
-56CA JU11O7 DO
R1 | R3 | a'- | X | Base |
monophosphate | H | ch3 | s | Thymine |
monophosphate | H | ch3 | s | Cytosine |
monophosphate | H | ch3 | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
monophosphate | H | CHj | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
monophosphate | H | ch3 | s | Uráčil |
monophosphate | H | ch3 | s | 5-Fluorouracil |
diphosphaie | H | oh3 | 0 | 2,4-0-DiacetyIuracil |
diphosphate | H | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
diphosphate | H | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
díphosphate | H | ch3 | 0 | Thymine |
diphosphate | H | ch3 | 0 | Cytosine |
diphosphate | H | ch3 | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
diphosphate | [H | ch3 | 0 | 4-{NJ4-diacetyl)cytosine |
diphosphate | H | ch3 | 0 | Uráčil |
diphosphate | H | ch3 | 0 | 5-Fluorouracil |
diphosphate | H | ch3 | s | 2,4-0-DiacetyIuracil |
diphosphate | H | ch3 | s | Hypoxanthine |
diphosphate ' | H | ch3 | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
diphosphate | H | rCH3 | s | Thymine |
diphosphate | H | ch3 | s | Cytosine |
diphosphate | H | čh3 | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
diphosphate | H | ch3 | s | 4-(N,N-diacetyí)cytosine |
diphosphate | H | CHj | s | Uracíl |
diphosphate | H | ch3 | s | 5-Fluorouracil |
triphosphate | H | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
triphosphate | H | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
triphosphate | H | ch3 | 0 | 2,4-O-diacethylthymine |
triphosphate | H | ch3 | 0 | Thymine |
triphosphate | H | čh3 | 0 | Cytosine |
triphosphate | H | ch3 | 0 | 4^N-mono-acetyl)cytosine |
triphosphate | H | CHj | 0 | 4-(N^N-diacetyl)cytosinc |
-57CZ 301169 B6
R1 | RT | R* | X | Base |
triphosphate | H | ch3 | 0 | Uráčil |
triphosphate | H | ch3 | 0 | 5-Fluorouracil |
triphosphate | H | ch3 | s | 2,4-O-DiacetyluraciÍ |
triphosphate | H | ch3 | s | Hypoxanthine |
triphosphate | H | ch3 | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
triphosphate | H | ch3 | s | Thymine |
triphosphate | H | ch3 | s | Cytosine |
triphosphate | H | ch3 | s | 4-<N-mono-acetyÍ)cytosine |
triphosphate | H | ch3 | s | 4-(N^Í-diacetyl)cytosine |
triphosphate | H | ch, | s | Uráčil |
1 triphosphate | H | čh3 | s | 5-FIuorouracil |
monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 2,4-O-Diacetyiuracil |
monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 1 | Hypoxanťhine |
monophosphate | monophosphate | CF3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | monophosphate | cf. | 0 | Thymine |
monophosphate | monophosphate | CF, | 0 | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | CF, | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | CF, | 0 | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | CF, | 0 | 5-Fluorouracil |
monophosphate | monophosphate | CF, | s | 2,4-O-Diacetyluiacil |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | Hypoxanthine |
monophosphate | monophosphate | CF, | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | monophosphate | CT, | s | Thymine |
monophosphate | monophosphate | CF, | s | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 4-{N,N-diacetyl)cytoeine |
monophosphate | monophosphate | CF, | s | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 5-FIuorouracil |
acetyl | acetyl | cf3 | 0 | 4-<NřN-diacetyl)cytosine |
acetyl | acetyl | cf3 | s | 4-<N,Ň“diacetyI)cytosme |
-58CZ 301169 B6
R1 | R5- | I? | X | Base |
acetyl | acetyl | 2-bromo- vinyl | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
acetyl | acetyl | 2-bromo- vinyl | s | 4-{NJ4-dáacetyl)cytosine |
H | H | ch3 | 0 | 2-(N,N-diacetyí)-guanine |
H | H | ch3 | 0 | 6-Oacetyl gnanine |
H | H | ch3 | 0 | 8-flnoro guanine |
H | H | ch3 | 0 | guanine |
H | H | ch3 | 0 | 6-(NJ4-diacetyl)-adenÍne |
H | H | ch3 | 0 | 2-fluoroadenine |
H | H | ch3 | 0 | 8-fluoroadenine |
H | H | ch3 | 0 | 2,8-difluoro-adenme |
H | H | ch3 | 0 | adenine |
H | H | ch3 | s | 2-(N,N-diacetyl)-guanÍne |
H | H | ch3 | s | ó-Oacetyl guanine |
H | H | ch3 | s | 8-fluoraguanine |
H | H | CHj | s | guanine |
H | H | ch3 | s | 6-{N,N-diacetyl)-aáemne |
H | H | ch3 | s | 2-fluoroadenine |
H | H | ch3 | s | 8-fluoroadenine |
H | H | CHj | s | 2,8-difluoro-adenme |
H | H | ch3 | s | adenine |
monophosphate | H | ch3 | 0 | 2-(N,N-diacetyI)-guanine |
monophosphate | H | CHj | 0 | ó-O-acetyl guanine |
monophosphate | H | CHj | 0 | 8-fluoroguanine |
monophosphate | H | ČHj | 0 | guanine |
monophosphate | H | ch3 | 0 | 6-(NJ4-diacetyl)-adenine |
monophosphate | H | CHj | 0 | 2-fluoroadenine |
monophosphate | H | CHj | 0 | 8-fluoroadenine |
monophosphate | H | ch3 | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
monophosphate | H | CHj | 0 | adenine |
-59CZ 301169 B6
R* | R* | R6 | X | Base |
monophosphaíe | H | CH} | s | 2-(N,N-diacetyl)-guanine |
monophosphaíe | H | CHa | s | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | H | ch3 | s | 8-fluoroguanine |
monophosphate | H | ch3 | s | guanine |
monophosphate | H | ch3 | s | 6-(N,N-diacetyl)-adenine |
monophosphate | H | CHa | s | 2-fluoroadenine |
monophosphate | H | ch3 | s | 8-fluoro adenine |
monophosphate | H | CH3 | s | 2,8-difluoro-adenme |
monophosphate | H | CHj | s | adenine |
diphosphate | H | CHa | 0 | 2-(NJ4-diacetyl)-guanine |
diphosphate | H | CH3 | 0 | 6-O-acetyl guanine |
diphosphate | H | CH3 | 0 | 8-fluoroguanine |
diphosphate | H | CH3 | 0 | guanine |
diphosphate | H | CH3 | 1° | ó-(N,N-dxacetyl)-adenine |
diphosphate | H | CH3 | 0 | 2-fluoroadenine |
diphosphate | H | CH3 | 0 | 8-fluoroadenine |
diphosphate | H | CHa | 0 | 2,8-difluoro-adenine |
diphosphate | H | CHa | 0 | adenine |
diphosphate | H | CH3 | s | 2-{NJ9-diacetyl)-gnanine |
diphosphate | H | CH, | s | 6-O-acetyl guanine |
diphosphate | H | CHa | s | 8-fluoroguanine |
diphosphate | H | CHa | s | guanine |
diphosphate | H | CHa | s | 6-(N,N-diacetyl)-adenine |
diphosphate | H | CH3 | s | 2-fluoroadenine |
diphosphate | H | CH3 | s | 8-fluoroadenine |
diphosphate | H | CHa | s | 2,8-difluoro-adenme |
diphosphate | H | CH3 | s | adenine |
triphosphate | H | CHa | 0 | 2-(N,N-diacetyl)-guanine |
triphosphate | H | CHa | 0 | 6-O-acetyl guanine |
triphosphate | H | CHa | 0 | 8-fluoro guanine |
triphosphate | H | CHa | 0 | guanine |
-60CZ 301169 B6
R1 | Έ | Řfi | X | Base |
triphosphate | H | ch3 | 0 | 6-(N^-diacetyl)-adenine |
triphosphate | H | ch3 | 0 | 2-fluoroadenine |
triphosphate | H | ch3 | 0 | 8-fluoroademne |
triphosphate | H | ch3 | 0 | 2,8-dífluoro-adenine |
triphosphate | H | CHí | 0 | adenine |
triphosphate | H | CHj | s | 2-(N,N-diacetyl)-guanine |
triphosphate | H | Oí3 | s | 6-O-acetyl guanine |
triphosphate | H | CHj | s | 8-fluoroguanine |
triphosphate | H | Cfí3 | s | guanine |
triphosphate | H | |ch3 | s | 6-(N,N-di acetyl)-adenine |
triphosphate | H | CHj | s | 2-fluoroadeninc |
triphosphate | H | CHa | s | 8-fhioroadenine |
triphosphate | H | ch3 | s | 2,8-dífluoro-adenine |
triphosphate | H | ch3 | s | adenine |
monophosphate | | monophosphate | cf3 | 0 | 2-(N,N-diacetyl)-guaníne |
monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 8-fluoroguanine |
monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | guanine |
monophosphate | monophosphate | pČFa | 0 | 6-(N,N-diacetyI)-adenine |
monophosphate | monophosphate | CF3 | 0 | 2-fluoroadeníne |
monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 8-fluoroadenine |
monophosphate | monophosphate | CF, | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
monophosphate | monophosphate | CF, | 0 | adenine |
monophosphate | monophosphate | CFj | s | 2-(N,N-diacetyi)-guanÍne |
monophosphate | monophosphate | CFj | s | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 8-fluoroguanine |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | guanine |
monophosphate | monophosphate | CFj | s | 6-(N,N-diacetyl)-adenáne |
monophosphate | monophosphate | CFj | s | 2-fluoroadenine |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 8-fluoroadcnÍne |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 2,8-dífluoro-adenine |
-61 CZ 301169 B6
R1 | Ř2- | R* | X | Base 1 [ |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | adeninc |
acetyl | acetyl | CFj | 0 | guaníne |
acetyl | acetyl | (¾ | |s | guanin e |
acetyl i - - | acetyl | 2-bromo- vinyl | 0 | euanine |
acetyl | acetyl | 2-bromo- vinyl | s | guaníne |
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce IX,
(IX) kde:
R1 | R6 | X | Base |
H | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
H | CHj | 0 | Hypoxanthine |
H | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
H | CHj | ό | Thymine |
H | CHj | 0 | Cytosine |
!H | CHj | 0 | 4-(N-monO'acetyl)cytosúie |
H | CHj | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytúsine |
H | CHj | 0 | Uráčil |
H | CHj | 0 | 5-Fluorouracil |
H | CHj | s | 2,4-O-Diacetyiuracil |
H | CHj | s | Hypoxanthine |
fí | CHj | s | 2,4-O-Diacetyithymine |
-62CZ 3U1109 HO
R1 | X | Base | |
H | ch3 | s | Thymine |
H | ch3 | s | Cytosine |
H | ch3 | s | 4<N-irLono-acetyl)cytosíiLe |
H | ch3 | s | 4-(N,N-díacctyl)cytosme |
H | CHj | s | Uradí |
H | ch3 | s | 5-Fluorouracil |
monophosphate | ch3 | 0 | 2,4-O-DiacetyluracÍl |
monophosphate | 1 CH} | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | ch3 | 0 | Thymine |
monophosphate | ch3 | 0 | Cytosine |
monophosphate | ch3 | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
monophosphate | ch3 | 0 | 4?(N,N-diacetyl)cytosine |
monophosphate | ch3 | 0 | Uradí |
monophosphate | ch3 | 0 | 5-Fluorouracil |
monophosphate | ch3 | s | 2,4-O-Diacetyluiacil |
monophosphate | ch3 | s | Hypoxanthine |
monophosphate | CHa | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | 0¾ | s | Thymine |
monophosphate | ch3 | s | Cytosine |
monophosphate | ch3 | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosbie |
monophosphate | ch3 | s I | 4-(N,N-diacetyl)cytos |
monophosphate | ch3 | s | Uradí |
monophosphate | ch3 | s ! | 5-Fluoíouracil |
diphosphate | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetyhiracil |
diphosphate | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
diphosphate | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
diphosphate | ch3 | 0 | Thymine |
diphosphate | ch3 | 0 | Cytosine |
diphosphate | ch3 | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosme |
diphosphate | CH3 | 0 | 4-(N^'-diacetyl)cytosine |
-63CZ 301169 B6
R* | R* | X | Base |
diphosphate | CHa | 0 | Uráčil |
diphosphate | CH3 | 0 | 5-Fluorouracil |
diphosphate | ch3 | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
diphosphate | ch3 | s | Hypoxanthine |
diphosphate | ch3 | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
diphosphate | ch3 | s | Thymine |
diphosphate | ch3 | s | Cytosine |
triphosphate | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
triphosphate | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
triphosphate | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthymáne |
triphosphate | ch3 | 0 | Thymine |
triphosphate | |ČHj | 0 | Cytosine |
triphosphate | ch3 | 0 | 4-{N-mono-acetyl)cytosine |
triphosphate | ch3 | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
triphosphate | ch3 | 0 | Uráčil |
triphosphate | ch3 | 0 1 | 5-Fluorouracil 1 |
triphosphate | ch3 | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
triphosphate | i ch3 | s | Hypoxanthine |
triphospahate 1 | t ch3 | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
triphospahate | ch3 | s | Thymine |
triphospahate | CHj | s | Cytosine |
monophosphate | cf3 | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
monophosphate | cf3 | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | cf3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthymme S |
monophosphate | cf3 | 0 | Thymine |
monophosphate | cf3 | 0 | Cytosine |
monophosphate | CTs | 0 | 4-(N-mono-acetyi)cytosine |
monophosphate | cf3 | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytos |
monophosphate | cf3 | 0 | Uráčil |
monophosphate | cf3 | 0 | 5-Fluorouracil |
monophosphate | cf3 | s | 2,4-O-DiacetyIuračil |
-64CL JUllOy DO
R* | R° | X | Base |
monophosphate | CFj | s | Hypoxanthine |
monophosphate | CFj | ÍS 1 | 2ř4-O-Díacetylthymine |
monophosphate | čf3 | |s | j Thymine |
monophosphate | CFj | s | Cytosine |
i monophosphate | CF, | s | 4-(N-nicmo-acetyl)cytosÍnc |
| monophosphate | CF, | s | 4-(N^i-diacetyl)cytosine |
monophosphate | CF, | ls | Uráčil |
monophosphaie | CF, | s | 5-Fluorouracil |
acetyl | CFj | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
acetyl | CFj | s | 4-(N,N-diacetyi)cyMsine |
acetyl j | 2-bromo-vinyl | 0 | 4-(NJN'-díacetyi)cytosine |
acetyl [ | 2-bromo-vinyl | s | 4-{N,N-diacetyl)cytosine |
Při použití příslušných cukrů a pyrimídinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce XVI.
kde:
-Ř1- | R* | R' | ΊΓ~ | X | Base | r7- | 'iT |
H | CHj | H | H | 0 | 2,4^0-Diacetyluracil | OH | Me |
H | CH, | H | 0 | Hypoxanthine | OH | Me | |
H | CHj | iH | H | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine | OH | Me |
H | CH, ] | H | 0 | Thymine | OH | Me | |
H | CHj | H | H | 0 | Cytosine | OH | Me |
H | CHj i | |H | H | 0 | 4-(N-mom>acetyl)cytosine | OH | Me |
H | CHj 1 | H | H | 0 | 4-{N,N-diacetyl)cytosme | OH | Me |
-65CZ 301169 B6
-Ř1- | R4 | r’ | R* | X | Base | Ř™ | R3 |
H | ch3 | H | H | 0 | Uráčil | OH | Me |
H | ch3 | H | H | 0 | 5-Fluorouracil | OH | Me |
H | CHj | H | H | s | 2,4-O-DiacetyluraciI | OH | Me |
H | CHj | Η | H | s | Hypoxanthine | OH | Me |
H | ch3 | H | H | s | 2,4-O-Diacetylthymine | OH | Me |
H | ch3 | H | H | s | Thymine | OH | Me |
H | CHj | H | H | s | Cytosine | OH | Me |
H | CHj | H | H | s | 4-(N-mono-acetyl)oytosinc | OH | Me |
H | CHj | H | H | s | 4-(N ,N-diacctyl)cytosíne | OH | Me |
H | CHj | H | H | s | Uradí | OH | Me |
H | CHj | H | H | s | 5-Fluorouracii | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | 0 | 2,4-ODiacetyiuracil | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | 0 | Hypoxanthine | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | 0 | Thymine | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | 0 | Cytosine | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosinc | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | 0 | 4-(N^N*-diacctyl)cytosine | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | 0 | Uráčil | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | 0 | 5-Fluorouracil | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | s | 2,4-O-Diacetyhiracil | OH | Me |
1 monophosphate | CHj | H | H | s | Hypoxanthine | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | s | 2,4-O-Diacetylthymine | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | s | Thymine | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | s | Cytosine | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | OH | Mo |
monophosphate | CHj | H | H | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosine | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | s | Uradí | OH | Me |
monophosphate | CHj | H | H | s | 5-Fluorouracil | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | 0 | Hypoxanthine | OH | Me |
-66CZ 3011W BO
Rl | R6 | X | Base | R1· | R5 | ||
diphosphate | CHj | H | H | 0 | 2,4-O-Ďiacetylthymme | OH | Me |
diphosphate | | CHj | H | H | 0 | Thymine | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | 0 | Cytosine | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | 0 | Uráčil | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | 0 | 5-Fluoro uráčil | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | s | 2,4-O-Diacetyluracil | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | s | Hypoxanthine | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | IS i | 2,4-O-Diacetylthymine | OH | Me |
diphosphate | CHj | H | H | s | Thymine | OH | Me |
diphosphate | ch3 | H | H | s | Cytosine | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | 0 | Hypoxanthine | OH | Me |
tríphosphate | ČHj | H | H | 0 | 2,4-O-DiacetyIthymine | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | 0 | Thymine | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | 0 | Cytosine | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | 0 1 J | 4-(NJ4-diacetyl)cytosine | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | 0 | Uráčil | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | 0 | 5-Fluorouracil | OH | Me |
tríphosphate | CHj jH | H | s | 2,4-O-Diacetyluracil | OH | Me | |
tríphosphate | CHj | H | H | s | Hypoxanthine | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | s | 2,4-O-Diacetylťhymine j | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | s | Thymine | OH | Me |
tríphosphate | CHj | H | H | s | Cytosine | OH | Me |
monophosphate | CF, | H | H | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil | OH | Me |
monophosphate | CFj | H | H | 0 | Hypoxanthine | OH | Me |
monophosphate | CF, | H | H | 0 | 2,4-O-Diacetylthyminc | OH | Me |
monophosphate | CF, | H | H | 0 | Thymine | OH | Me |
monophosphate j | CFj | H | H | 0 | Cytosine | OH | Me |
-67CZ 301169 B6
Ř1 | R6 | r’ | IT | X | Base | JŘ“- | R* |
monophosphate | CF3 | H | H | 0 | ] 4-(N-moDG-acctyl)cytosine | OH | Me |
monophosphate | cf3 | H | H | 0 | | 4-(N>4-diacetyl)cytosme | OH | Me |
monophosphate | cf3 | H | H | 0 | I Uráčil 1 | OH | Me |
monophosphate | cf3 | H | H | 0 | | 5’Fluorouracil | OH | Me |
monophosphate | cf3 | H | H | s | 2,4-O-Diaeetyluracil | OH | Me |
monophosphate | cf3 | fí | H | s | fíypoxanthine | OH | Me |
monophosphate | CFs | H | H | s | 2,4-O-Diacetylthymine | OH | Me |
monophosphate | CF3 | H | H | s | Thymíne | OH | Me |
monophosphate | cf3 | H | H | s | Cytosine | OH | Me |
monophosphate | cf3 | H | H | s , | | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | OH | Me |
monophosphate | cf3 | H | fí | s | d-(N,N-óiaccryl)cytosine | OH | Me j |
monophosphate | cf3 | H 1 | H | s | Uráčil | OH | Me |
monophosphate | cf3 | H | H | s | ó-Fluarouracil | OH | Me |
í acetyl | CHj | H | H | 0 | 4-(NJí-diacetyd)cytosme | H ' | Br |
acetyl | CHj | H | H | s | 4-{N,N-diacetyl)cytosme | H | Br |
acetyl | ch3 | OH | H | 0 1 | 4-(N,N-diacctyl)cytosine | H | Br |
acetyl | CHj | OH | H | S í 1 | 4-(N’,N‘-diacctyljcytosme J | H | Br |
Příklad 2. Příprava 2'-C-methyIriboadeninu
Sloučenina byla připravena podle publikace R. E. HarryO'kuru a další, J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759, schéma 8.
Schéma 8
(a) Dess-Martin jodistan, (b) MeMgBr/TiCl4, (c) BzCI, DMAP, Et2N, (d) bis(trimethylsilyl)acetamin, N6-benzoyladenín, TMSOTf, (e) NH3/MeOH.
-68CZ 301169 B6
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce II.
kde:
R1 | R2 | I? | Ί?— | Y | |
H | H | H | H. | fí | H |
H | S | H | H | |H | INHj |
fí | H | H | |H | 1H | I NH-cyclopropyl |
H | H | H | H | H | NH-methyl |
H | H | H | H | fí | Ňfí-ethyl |
H | H | H 1 | IH i | H | NH-acetyl |
H | fí | H | H | H | OH |
H | H | H i | H | OMe | |
H | H | H | H | fí | OEt |
H | H | H | H | H | O-cyclopropyl |
H | H | H | H | H | O-acetyl |
H | H | H | H | H | SH |
H | H | H I | H | H | SMe |
H | H | H | H | H | SEt |
fí | H | H | H | H | S-cyclopropyl |
H | H | H | fí | H | F |
H | H | H | fí | H | Cl |
-69CZ 301169 Bó
Rl | R2 | R3 | 'xT~ | Xs | Y |
H | H | H | H | H | Br |
H | H | H | H | H | I |
monophosphate | H | H | H | H | nh2 |
monophosphate | H | H | H | H | NH-acetyl |
monophosphate | H | H | H | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | H | NH-methyl |
monophosphate | H | H | H | H | NH-ethyl |
monophosphate | H | H | H | H | OH |
monophosphate | H | H | H | H | O-acetyl |
monophosphate | H | H | H | H | OMe |
monophosphate | H | H | H | H | OEt |
monophosphate | H | H | H | H | O-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | H | SH |
monophosphate | H | H | H | H | SMe |
monophosphate | H | H | H | H | SEt |
monophosphate ; | H | H | H | H | S-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | H | F |
monophosphate | H | H | H | H | Cl |
monophosphate | H | h | H | H | Br |
monophosphate | H | H | H | H | I |
diphosphate | H | H | H | H | NH2 |
diphosphate | H | H | H | H | NH-acetyl |
diphosphate | H | H | H | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | H | NH-methyl |
diphosphate | H | H | H | H | NH-ethyl |
diphosphate | H | H | H | H | OH |
diphosphate | H | H | fí | H | O-acetyl |
diphosphate | H | H | H | H | OMe |
diphosphate | H | H | H | H | OEt |
diphosphate | H | H | H | H | O-cyclopropyi |
diphosphate | H | Η H | H | SH |
-70CZ 301169 B6
Rl | R2 | Ř3- | X1 | x1— | Y |
diphosphate | H | fí | H | H | SMe |
diphosphate | H | fí | H | H | SEt |
diphosphate | H | H | H | H | S-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | )H | H | F |
diphosphate | H | fí | H | Cl | |
diphosphate | H | H | H | H | Br |
diphosphate | H | H | Ů | H | I |
triphosphate | H | H | H | H | nh2 |
triphosphate | H | H | H | H | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | fí | fí | NH-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | H | NH-methyl |
triphosphate | H | H | H | H | NH-ethyl |
triphosphate | H | H | fí | H | OH |
triphosphate | H | H | H | H | OMe |
triphosphate | H | H | H | H | ÓÉt |
triphosphate | H- | H | H | H | O-cyclopropyl |
triphosphate | H | fí | H | H | O-acetyl |
triphosphate | H | H | H | H | SH |
triphosphate | H | rH | H | H | SMe |
triphosphate | H | H | H | H | SEt |
triphosphate | H | H | H | H | S-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | H | F |
triphosphate | H | H | H | H | Cl |
triphosphate | H | H | H | H | Br |
triphosphate | fí | fí | H | H | I |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | NHj |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | OH |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | F |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | Cl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | nh2 |
-71 CZ 301169 B6
R1 | R3 | Ř3- | X1“ | Y | |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | fí | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | F |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | Cl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | H | nh2 |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | H | NH-cyclopropyl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | H | OH |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | H | F |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | H | Cl |
H | H | H | F | H | nh2 |
H | H | H | F | H | NH-cyclopropyi |
H | H | H | F | H | OH |
H | H | H | F | H | F |
H | H | H | F | H | Cl |
H | H | H | Cl | H | NHz |
H | H | H | Cl | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Cl | H | OH |
H | H | Γη | Cl | H | F |
H | H | H J | Cl | H | Cl |
fí | fí | H | Br | H | nh2 |
H | H | H | Br | H | NH-cyclopropyl |
H | fí | H ! | Br | H | OH |
H | H | H j | Br | H | F |
H | H | H | Br | H | Cl |
H | H | H | nh2 | H | nh2 |
H | H | H | nh2 | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Nfíí | H | OH |
fí | H | H | nh2 | H | F |
H | H | H | Ňfí2 | H | Čí |
H | H | H | ŠH | H | NHa |
H | H | H | SH | H | NH-cyclopropyl |
-72CZ 301169 B6
R1 | R2 | l5 | X1 | X2 | Y |
H | H | H | SH | H | ÓH |
H | H | H | SH | H | F |
H | H | H | SH | H | Cl |
acetyl | H | H | H | H | ŇHi |
acetyl | H | H | H | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | H | H | ÓH |
acetyl | H | H | H | H | F |
acetyl | H | H | H | H | Cl |
acetyl | H | H | F | H | NHj |
acetyl | H | H | F | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | |H | H | F | H | OH |
acetyl | H | H | F | H | F |
acetyl | H | H | F | H | Cl |
H | acetyl | acetyl | H | H | nh2 |
H | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | H | H | OH |
H | acetyl | acetyl | H | H | F |
H | acetyl | acetyl | H | H | Cl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | nh2 |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | F |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | ČI |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | nh2 |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | OH |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | F |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | ČI |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | nh2 |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | OH |
-73CZ 301169 B6
T? | R1 | R1 | x1— | Y | |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | F |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | Cl |
tríphosphate | acetyl | acetyl | H | H | nh2 |
tríphosphate | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
tríphosphate | acetyl | acetyl | H | H | OH |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | H | F |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | H | Cl |
H | H | H | H | nh2 | H |
H | H | H | H | nh2 | nh2 |
H | H | H | H | NH2 | NH-cyclopropyl |
H | H | Ή | H | ính2 | NH-methyl |
H | H | H | H | |nh2 | NH-ethyl |
H | H | H | H | nh2 | NH-acetyl |
H | H | H | H | nh2 | OH |
H | H | H | H | nh2 | OMe |
H i | H 1 | H | H | nh2 | OEt |
H | H | H | H | NHi | O-cyclopropyl |
fí | H | H | H | NH2 | O-acetyl |
H | H | H | H | NHz | SH |
H | H | H | H | nh2 | SMe |
H | H | H | H | nh2 | SEt |
H | H | H | H | nh2 | S-cyclopropyl |
H | H | H | H | nh2 | F |
H | H | H | H | nh2 | Cl |
H | H j | H | H | nh2 | Br |
H | H | H | H | ňh2 | I |
monophosphate | H | H | H | NH2 | NHj |
monophosphate | H | H | H | nh2 | NH-acetyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | NH-cyclopropyí |
monophosphate | H | H | H | nh2 | NH-methyl |
monophosphate | H | H | H | NHí | NH-ethyl |
-74CZ JUllW BO
R1 | Rz | RJ | X1 | Y | |
monophosphate | H | H | H | NHi | OH |
monophosphate | H | H | H | NH2 | O-acetyl |
monophosphate | H | H | H | NHj | OMe |
monophosphate | H | H | H | NHz | OÉt |
monophosphate | H | H | H | nh2 | O-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | SH |
monophosphate | H | H | H | nh2 | SMe |
monophosphate | H | H | H | NHj | ŠEt |
monophosphate | H | H | H | nh2 | S-cycíopropyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | F |
monophosphate | H | H | H | nh2 | Cl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | Br |
monophosphate | H | H | H | nh2 | I |
diphosphate | H | H | H | nh2 | nh2 |
diphosphate | H | H | H | nh2 | NH-acetyl |
diphosphate | H | H | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | nh2 | NH-methyl |
diphosphate | H | H | H | NECj | NH-ethyí |
diphosphate | H | H | H | nh2 | OH |
diphosphate | H | H | H | nh2 | O-acetyi |
diphosphate | H | H | H | ňh2 | OMe |
diphosphate | H | H | H | nh2 | OEt |
diphosphate | fí | H | H | nh2 | O-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | nh2 | SH |
diphosphate | H | H | H | nh2 | SMe |
diphosphate | H | H | H | nh2 | SEt |
diphosphate | H | H | H | NHj | S-cyclopropyí |
diphosphate | H | S | H | nh2 | F |
diphosphate | H | H | H | NHj | Cl |
diphosphate | H | H | H | NHj | Br |
diphosphate | H | H | H | NHj | I |
-75CZ 301169 B6
R1 | R1 ’ | R* | p?“ | X1 | Y |
triphosphate | JH | H | H | nh2 | nh2 |
triphosphate | H | H | H | nh2 | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | H | NHj | NH-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | NH2 | NH-methyl |
triphosphate | H | H | H | NHz | NH-ethyl |
triphosphate | H | H | H | NHj | OH |
triphosphate | H | H | H | ňh2 | OMe |
triphosphate | H | H | H | MH2 | OEt |
triphosphate | H | H | H | MHz | O-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | nh2 | O-acetyl |
triphosphate | H | fí | H | nh2 | SH |
triphosphate | H | H | H | nh2 | SMe |
triphosphate | H | H | H | NHz | SEt |
triphosphate | H | H | H | nh2 | S-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | nh2 | F |
triphosphate | H | H | H | nh2 | Cl |
triphosphate | H | H | H | nh2 | Br |
triphosphate | H | H | H | nh2 | I |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | h 1 | nh2 | nh2 |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh2 | OH |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh2 | F |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh2 | Cl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | NH2 | NHz |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | Ή | nh2 | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | F |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | Cl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 | nh2 |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 | ÓH |
-76CZ 301109 BO
Rl | R1 | K5 | X1 | Xi | Y |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 | F |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 | Cl |
H | H | H | F | NHj | nh2 |
H | H | H | F | ňh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | F | NHi | OH |
H | H | H | F | NHi | F |
H | H | H | F | NHi | Cl |
H | H | H | Cl | nh2 | nh2 |
H | H | H | Cl | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Cl | nh2 | OH |
H | H | H | Cl | nh2 | F |
H | H | fí | Cl | nh2 | Cl |
H | H | H | Br | nh2 | nh2 |
H | H | H | Br | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Br | nh2 | OH |
H | H | H | Br | ňh2 | F |
H | H | H | Br | nh2 | Cl |
H | H | H | ňh2 | nh2 | ňh2 |
H | H | H | nh2 | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | nh2 | nh2 | OH |
H | H | fí | nh2 | nh2 | F |
H | H | H | nh2 | nh2 | Cl |
H | H | H | SH | nh2 | nh2 |
H | H | H | SH | NHz | NH-cyclopropyl |
H | H | H | SH | NHi | OH |
H | H | H | SH | nh2 | F |
H | H | H | SH | nh2 | Cl |
acetyl | H | H | H | nh2 | NHa |
acetyl | H | H | H | NH2 | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | H | NHj | OH |
acetyi | H | H | H | nh2 | F |
-77CZ 301169 B6
Řr | Ě? | R3 | ' X1 | Y | |
acetyl | H | H | H | nh2 | Cl |
acetyl | H | H | F | nh2 | nh2 |
acetyl | H | H | F | nh2 | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | F | nh2 | OH |
acetyl | H | H | F | ňh2 | F |
acetyl | H | H | F | nh2 | Cl |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 | nh2 |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 | OH |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 | Cl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | NHz | NHi |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 : | Cl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NH2 | nh2 |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NHi | OH |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NHz | F |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | Cl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | nh2 |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | OH |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | Cl |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | nh2 |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | OH |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | Cl |
-78CZ 3UH69 B6
R* | TP | x1— | 7?“ | Y | |
H | H | H | H | Cl | H |
H | H | H | H | ČI | H |
H | H | H | H | či | nh2 |
H | H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | H | či | NH-methyi |
H | H | H | H | Cl | NH-ethyl |
H | H | H | H | ČI | NH-acetyl |
H | H | H | H | Cl | OH |
H | H | H | H | Cl | OMe |
H | H | H | H | Cl | OEt |
H | H | H | H | Cl | O-cyclopropyi |
H | H | H | H | Cl | O-acetyl |
H | H | H | H | Cl | SH |
H | H | H | H | Cl | SMe |
H | H | H | H | Cl | SEt |
H | H | H | H | Cl | S-cyclopropyi |
monophosphate | H | H | H | Cl | nh2 |
monophosphate | H | H | H | Cl | NH-acetyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | NH-methyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | NH-ethyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | OH |
monophosphate | H | H | H | Cl | O-acetyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | OMe |
monophosphate | H | H | H | Cl | OEt |
monophosphate | H | H | H | Cl | O-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | SH |
monophosphate | H | H | H | Cl | SMe |
monophosphate | H | H | H | Cl | SEt |
monophosphate | H | H | H | Cl | S-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | ČI | nh2 |
-79CZ 301169 B6
Ř1- | R2 | R* | X* | X2 | Y |
diphosphate | H | H | H | Cl | NH-acetyl |
diphosphate | H | H | H | Cl t | NH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | Ci | NH-methyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | ŇH-ethyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | OH |
diphosphate | H | H | H | Cl | O-acetyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | OMe |
diphosphate | H | H | H | Cl | OEt |
diphosphate | H | H | H | Cl | O-cyclopropyí |
diphosphate | H | H | H | Cl | SH |
diphosphate | H | H | H | Cl | SMe |
diphosphate | H | fí | H | Cl | SEt |
diphosphate | H | H | H | Cl | S-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | nh2 |
triphosphate | H | H | H | Cl | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | NH-methyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | NH-ethyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | OH |
triphosphate | H | H | H | a | OMe |
triphosphate | H | H | H | Cl | OEt |
triphosphate | H | H | H | Cl | Ó-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | O-acetyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | SH |
triphosphate | H | H | H | Cl | SMe |
triphosphate | H | H | H | Cl | SEt |
triphosphate | H | H | H | Cl | S-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | Cl | NHj |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | Cl | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | Cl | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | Cl | nh2 |
-80CZ 3U1109 Bó
Rl | R5 | RJ | X1 | x1^ | Y |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | cí | NH-cyclopropyl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | Cl | OH |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | Cl | NHz |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | Cl | NH-cyclopropyl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | Cl | OH |
H | H | H | F | Cl | NHj |
H | H | H | F | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | F | Cl | OH |
H | H | H | Cl | Cl | NHz |
H | H | H | Cl | cí | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Cl | Cl | OH |
H | H | H | Br | Cl | ŇHz |
H | H | H | Br | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Br | Cl | OH |
H | H | H | NHz | Cl | NHz |
H | H | H | NHz | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | n% I | |Č1 | OH |
H | H | H | SH | Cl | NHz |
H | H | H | SH | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | SH | Cl | OH |
acetyl | H | H | H | Cl | ŇHz |
acetyl | H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | H | Cl | OH |
acetyl | H | H | F | Cl | NHz |
acetyl | H | H | F | Cl | NH-cyclopropyi |
acetyl | H | H | F | Cl | OH |
H | acetyl | acetyl | H | Cl | NHz |
H | acetyl | acetyl | H | Cl | NH-cyclopropyi |
H | acetyl | acetyl | H | Cl | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | H | Cl | NHz |
acetyl | acetyl | acetyl | H | Cl | NH-cyclopropyl |
-81CZ 301169 B6
Rl | R1 | R3 | x1— | “x1— | Y |
acetyl | acetyl | acetyl | H | Cl | ÓH |
monophosphate | I acetyl 1 | acetyl | fí | Cl | NH2 |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | NH-cyclopropyl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | OH |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | nh2 |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | NH-cyclopropyl |
diphosphate | acetyl | acetyl | Cl | OH | |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | nh2 |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | NH-cyclopropyl |
triphosphate j | , acetyl | acetyl | H | cí | OH |
H í | H | H | H | Cl | NH2 |
H | H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | H | Cl | OH |
H | H | H | H. | Br | nh2 |
H | fí | H | H ! | Br | NH-cyclopropyl |
H | a | H | H | Br | OH |
Při použití příslušných cukrů a pyrimídinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce V.
kde:
R1 | R1 | R3 | χ1—: | Y |
H | H | H | H | H |
H | fí | H | H | nh2 |
-82cz Jinioy bo
R1 | R2 | RJ | X1 | Y |
fí | H | H | H | ŇH-cyclopropyl |
H | H | H | |H 1 | NH-methyl |
H | H | H | H | NH-ethyl |
H | H | H | H | NH-acetyl |
H | H | H | H | OH |
H | H | H | H | OMe |
H | H | H | H | OEt |
H | H | H | H | O-cyclopropyl |
H | H | H | H | O-acetyl |
H | H | H | H | SH |
H | H | H | fí | SMe |
H | H | H | H | SEt |
H | H | H | H | S-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 |
monophosphate | H | H | H | NH-acetyl |
monophosphate | H | fí | H | NH-cyclopropyi |
monophosphate | H | H | K | NH-methyl |
monophosphate | H | H | H | NH-ethyl |
monophosphate | H | H | H | OH |
monophosphate | H | lí | H | O-acetyl |
monophosphate | H | H | fí | OMe |
monophosphate | H | H | H | OEt |
monophosphate | H | H | H | O-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | SH |
monophosphate | H | H | H | SMe |
monophosphate | H | H | H | SEt |
monophosphate | H | H | H | S-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | NHi |
diphosphate | H | H | H | NH-acetyl |
diphosphate | H | H | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | NH-methyl |
-83CZ 301169 B6
R1 | R3 | RJ | x1— | Y |
diphosphate | H | H | H | NH-ethyl |
diphosphate | H | H | H | OH |
diphosphate | H | H | H | O-acetyl |
diphosphate | H | H | H | 1 OMe |
diphosphate | H | H | H | OEt |
diphosphate | H | H | H | O-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | SH |
diphosphate | H | H | H | SMe |
diphosphate | H | H | H | SEt |
diphosphate | H | H | H | S-cyclopropyí |
triphosphate | H | H | H | nh2 |
triphosphate | H | H | H | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | H | NH-cyciopropyl |
triphosphate | fí | H | H | NH-methyl |
triphosphate | H | H | H | NH-ethyl |
triphosphate | fí | H | H | OH |
triphosphate | H | H | H | OMe |
triphosphate | fí | H | H | OEt |
triphosphate | H | H | H | O-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | O-acetyl |
triphosphate | H | H | H | SH |
triphosphate | H | H | H | SMe |
triphosphate | H | H | H | SEt |
triphosphate | H | H | H | S-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh2 |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | NH2 |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | NH-cyclopropyi |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | OH |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 |
-84cz ουιιον bó
R1 | Ί? | jŘ3 | Y | |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | NH-cyclopropyl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | OH |
H | H | H | F | NHz |
H | H | H | F | NH-cyclopropyl |
H | H | H | F | OH |
H | H | H | Cl | NHi |
H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | ČI | OH |
H | H | H | Br | NH2 |
H | H | H | Br | NH-cyclopropyl |
H jH | H | Br | OH | |
H | H | H | NHj | NHj |
H | H | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | nh2 | OH |
H | H | H | SH | nh2 |
H | H | H | SH | NH-cyclopropyl |
H | H | H | SH | OH |
acetyl | H | H | H | NHz |
acetyl | H | rH | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | H | OH |
acetyl | H | H | F | NH2 |
acetyl | H | H | F | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | F | OH |
H | acetyl | acetyl | H | NHz |
H | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | H | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 |
acetyl | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | OH |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NHi |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
-85CZ 301169 B6
1 R‘ r | R1 | Rj | X1 | Y |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | OH |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | NHi |
diphosphate | acetyl acetyl | H | NH-cyclopropyl | |
diphosphate | acetyl acetyl | H | OH | |
tríphosphate | acetyl acetyl | H | NHi | |
tríphosphate | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
tríphosphate | acetyl | acetyl | H | OH |
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce X.
kde:
R1 | R2 | RJ | R* | X | Base |
H | H | H | CHj i 1 | 0 | 2,4-O- Diacetyluracil |
H | H 1 | H | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
H 1 1 | H i | H | ch3 | 0 | 2,4-O- Diacetylthymine |
H | H | H 1 | CH, | 0 | Thymine |
H | H | H | ch3 | 0 | Cytosine |
H | H | H | CH, | 0 | 4-(N-mano- acetyl)cytosine |
H | H | H | ch3 | 0 | 4-<NJs- diaeetyOcytosme |
H | H | H | ch3 | 0 | Uráčil |
-86CZ 3ϋ11(>9 Bó
-R1 | Ř5 | R3 | Ra | X | Base |
H | H | H | CH, | 0 | 5-Fluorouracil |
H | H | H | CHj | s | 2,4-0- Diacetyluracií |
H | H | H | CH3 | s | Hypoxanthine |
H | H | H | CHj | 5 | 2,4-O- Diacetylthymine |
H | H | H | CHj | S | Thymine |
H | H | H | CHj | S | Cytosine |
H | H | H | CHj | S | 4-CN-mono- acetyl)cytosine |
H | H | H | CHj | S | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
H | H | H | CHj | s | Uráčil |
H | H | H | CHj | s | 5-Fluorouracil |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 2,4-0- Diacetyluiacil |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 2,4-0- Diacetyithymifl |
monophosphate | H | H | CH3 | 0 | Thymine |
monophosphate | H | H | CH, | 0 | Cytosine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | Uráčil |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 5-Fluorouracil |
monophosphate | H | H | CH3 | s | 2,4-0- Diacetyluracil |
monophosphate | H | H | CH3 | s | Hypoxanthine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 2,4-0- Diacetylthymin |
-87CZ 301169 B6
- gl | R3- | R* | X | Base | |
monophosphate | H | H | CH, | s | Thymine |
monophosphate | H | H | ch3 | s | Čytosine |
monophosphate | H | H | ch3 | s | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | H | H | ch3 | s | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
monophosphate | H | H | CH, | s | Uráčil |
monophosphate | H | H | ch3 | s | 5-Fluorouxacíl |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0- Diacetyluracil |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0- Diacetylthymine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | Thymine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | Čytosine |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 4~(N-mono- acetyl)cytosine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
diphosphate | H | H | CH3 | 0 | Uráčil |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 5-Fluorouracíl |
diphosphate | H | H | CHj | s | 2,4-0- Diacetyluracil |
diphosphate | H | H | CHj | s | Hypoxanthine |
diphosphate | H | H | CHj | s | 2,4-0- Diacetylthymm |
diphosphate | H | H | CHj | s | Thymine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | Čytosine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0- Diacetyluiacil |
triphosphate | Η H | CH, | 0 | Hypoxanthine |
-88CZ JUllOV BO
R1 | Řz | R* | R6 | X | Base |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 i | 2,4-0- Díacetylťhymine |
triphosphate | H | H | CHS | 0 | Thymine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | Cytosine |
triphosphate 1 | H | H | CH3 | 0 | 4-(N-mono- acetyljcytosine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | diacetyi)cytosine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | Uradí |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 5-Fluorouracil |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 2,4-0- Diacctyluracil |
triphosphate | H | H | čh3 | s | Hypoxanthine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 2,4-0- Uiacetylthymine |
triphosphate | H | H | CHj | s | Thymine |
triphosphate | H | H | CHj | s | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 2,4-0- Diacetyluracil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 2,4-0- Diacetylťhymine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | Thymine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 4-(N-mono- acetyjQcytosine |
I monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 4-(N,N- diacetyQcytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF, | 0 | 5-Fluorouracil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | 2,40- Diacetyluracil |
-89CZ 30Π69 B6
R1 | TT | RJ | R* | X | Base |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 I | s | Hypoxanthine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | ct3. | s | 2,4-0* Diacetylthymine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | Thymíne |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | Cytosine |
monophosphate f | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 4-(N,N- diacetyl)cytosíne |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 5-Flnorouracil |
acetyl | acetyl | acetyl | CFj | 0 | 4-CNJNr- diacetyl)cytosine |
acetyl | acetyl | acetyl | <3, | s | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
acetyl | acetyl | acetyl | 2-bromo* vinyl | 0 | 4-(NJ4- diacetyl)cytosíne |
acetyl | acetyi | acetyl | 2-bromo- vinyl | s | 4-φί,Ν- diacetyl)cytosine |
H | H | H | ch3 | 0 | 2-(N,N*diacetyl)- guanine |
H | H | H | ch3 | 0 | 6-O-acetyl guanine |
H | H | H | ch3 | 0 | 8-fluoroguanine |
H | H | H | ch3 | 0 | guanine |
H | H | H | ch3 | 0 | ó-(N,N-diacetyl)- adenine |
H | H | H ' 1 | ch3 | 0 | 2-fluoroadenine |
H | H | H | ch3 | 0 | 8-fluoroadenine |
H | H | H | CHj | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
H | H | H | ch3 | 0 | adenine |
-90CZ 301169 B6
R1 | R1 | R3 | R* | X | Base |
H | H | H | | ČH, i | s | 2-(N»N-diacetyi)- guanine |
H | H | H | CHj | s | 6-O-acetyl guanine |
H | H | H | j CHj | s | 8-fluoroguanine |
H | H | H | CH, | s | guanine |
H | H | H | CHj 1 | s | 6<N,N-diacetyl)- adenine |
H | H | H | [σξ | s | 2-fluoroadenine |
H | H | H | i CHj | s | 8-fluoroadenine |
H | H | H | CHj | s | 2,8-difluoro- adenine |
H | H | H | CHj | s | adenine |
monophosphate | H | H | |CH3 i | 0 | 2-(N,N-diacetyl)- I guanine |
monophosphate | H | H | t CHj i 1 | 0 | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | H | CH, | 0 | 8-flnoiOguanine | |
monophosphate | H | H ! | j CHj | 0 | guanine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 6-(NJ4-diacetyL)- adenine |
monophosphate | H | H ! | CHj | 0 | 2-fluoroadcninc |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 8-fluoroadenine |
monophosphate 1 | H | H | cfi. | 0 | 2,S-difluoro- adenine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | adenine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 2-(N,N-diacetyl)- guanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 8-fluoroguanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | guanine |
-91CZ 301169 B6
R1 | R2 | ΊΡ- | R4 | X | Base |
monophosphate | H | H | CHj | s | ó-ÍKN-diacetyl)- adenine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 2-fluoroadenine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 8-fluoro adenine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 2,8-difluoro- adenme |
monophosphate | H | H | CHj | s | adenine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 2-(N,N-díacetyI)- guanine |
diphosphate | H | H | CHj i | o | 6-O-acetyl guanine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 8-fluoroguanine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | guanine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 6-(N,N-diacetyí)- adenine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 2-fluoroadenine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 8-fluoroadcnine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 2,8-difluoro- adenme |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | adenine |
diphosphate | H | H | CHj | s | 2-(NJ4-diacetyl)- guanine |
diphosphate | H | H i | CHj | s | 6-O-acetyl guanine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | 8-fluoroguanine |
diphosphate | H | H | CHj - | s | guanine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | 6-(N,N-diacetyl)- adenine |
diphosphate | H | H | CHj | s | 2-fluoroadenme |
diphosphate | H | H | CHj | s | 8-fluoroadenine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | 2,8-difluoro- adenme |
-92CZ JU110V BO
R1 | R* | Ί? | R* | X | Base |
diphosphate | H | H | CH3 | s | adenine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 2-(NJ4-diacetyl)- guanine |
triphosphate | H | H | CH} | 0 | 6-O-acetyl guanine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 8-fluoroguanine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | guanine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 6<N,N-díacetyl)- adenine |
triphosphate | H | H | ch3 | o | 2-fluoroadenine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 8-fluoroadenine |
triphosphate | lH | H | ch3 | 0 | 2,8-difíuoro- adenine |
triphosphate | !h | H | ch3 | 0 | 2-{N,N-diacetyÍ)- guanine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | ó-O-acetyl guanine |
triphosphate | H | H | CHj | s | 8-fluoroguanine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | guanine |
triphosphate | H | H | ch5 | s | 6-(N,N-diacetyl)- adeninc |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 2-fluoroadenine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 8-fluoroadenine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 2,8-difluoro- adeoine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | 0 | 2-fN^N-diacetyl)- guanine | |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 8-fluoroguanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | guanine |
-93CZ 301169 B6
Rl | 1Rl | R3 | R6 | X | Base |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF; | 0 | 6-<N,N-di acetyl)- adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphaie | jCF3 | 0 | 2-fhioroadenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 8 -fluoroadenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 2-(NJs-diacetyl)- guanine |
monophasphate | monophosphate | monophosphare | cf3 | s | ó-O-acetyl guanine |
monophosphate | monophosphate | 1 monophosphate | CFj | s | 8-fiuoroguanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 6’(N,N-diacetyí)- adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate í | cf3 | s | 2-fluoro adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate J | cf3 | s | 8-fiuoroademne |
monophosphate | monophosphate | monophosphaie J I | cf3 | s | 2,8-difluoro- adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | adenine |
acetyl | acetyl | acetyl 1 | cf3 | 0 | guanine |
acetyl | acetyl | acetyl | cf3 | s | guanine |
acetyl | acetyl | acetyl j J Ϊ | 2-bromo- vinyi | 0 i | guanine |
acetyl | acetyl | acetyl | 2-bromo- vinyl | s | guanine |
-94CZ 301169 B6
Při použití příslušných cukrů a pyrímidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XI.
kde:
R* | T | 3R? | R* | X | Base |
H | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0-DiacetyIuracil |
H | H | H | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
H | H | fí | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
H | H | H | ch3 | 0 | Thymine |
H | Ή | H | ch3 | 0 ' | Cytosine |
H | H | H | ČH3 | 0 | 4-(N-mono- acetyQcytosíne |
H | H | H | ch3 | 0 | 4-(N,N-diacetyi)cytosine |
H | H | H | ch3 | 0 | Uráčil |
H | H | H | ch3 | 0 | 5-Fluorouracil |
H | H | H | ch3 | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
H | H | H | ch, | s | Hypoxanthine |
H | H | H | ch3 | s | 2,4-O-Díacetylthymme |
fí | H | H | ch3 | s | Thymine |
H | H | H | ch3 | s | Cytosine |
fí | H | H | CH3 | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosiu |
H | H | H | ch3 | s | 4-{NŤN-diacetyl)cytosine |
H | fí | H | ch3 | s | Uráčil |
H | H | H | CHj | s | 5-Fluorouracil |
ch3 | |||||
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-O-UiacctyIuracil |
monophosphate | fí | H | CHj | 0 | Hypoxanthine |
i monophosphate | fí | H | ch3 | 0 | %4-O-Diacetylthymine |
-95CZ 301169 B6
R1 | R2 | R* | R4 | X | Base |
monophosphate | H | fí | CH3 | 0 | Thymine |
monophosphate | H | H | CHa | 0 | Cytosine |
monophosphate | H | H | CH3 | J0 | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | H | H | CHa | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosme |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | Uracíl |
monophosphate | H | H | CHa | 0 | 5-FluorouraciÍ |
monophosphate | H | H | CHa | s | 2,4-O-Diacetyluiacil |
monophosphate | H | H | CHa | s | Hypoxanthine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 2,4-O-Diacetyíthymme |
monophosphate | H | H | CHa | s | Thymine |
monophosphate | H | H | CHa | s | Cytosine |
monophosphate | H | H | CHa | s | 4-(N-mono- acetyl)cytosme |
monophosphate | H ί | H | CHj | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
monophosphate | H | H | CH3 | s | Uráčil |
monophosphate | H | h' | ch3 | s | 5-Fhiorouracil |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetyhirac |
diphosphate | H | H | CH3 | 0 | Hypoxanthine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | Thymine |
diphosphate | | H | H | CHj | 0 | Cytosine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 4-(N-mono- acetyljcytosme |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | 4-(N,N“diaceiyl)cytosme |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | Uráčil |
diphosphate | H | H | CHa | 0 | 5-Fluorouracil |
diphosphate | H | H | CH3 | s | 2,4-O-Diacetyluiacil |
diphosphate | H | H | CH3 | s | Hypoxanthine |
diphosphate | H | H | CHj | s | 2,4-O-Diacetylthym |
diphosphate | H | H | CHa | s | ‘Thymine |
-96CZ 3Ullt>9 B6
-H1 | Rz | R? | Ř* | X | Base |
diphosphate | H | H | CH, | s | Cytosine |
triphosphate | Ή | H | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
triphosphate | H | H | čh3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
triphosphate | H | H | ch3 i | 0 | Thymine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | Cytosine |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 4-{N,N-diacetyl)cytos |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | Uráčil |
triphosphate | H | H | ch3 | 0 | 5-Fluorouracil |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 2,4-Ó-Diacetyluracil |
triphosphate | H | H | ch3 | s | Hypoxanthine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 2,4-O-Diacetylťhym |
triphosphate | H | H | ch3 | s | Thymine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | Br | cf3 | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
monophosphate | monophosphate | Br | cf3 | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | monophosphate | Br | CF, | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | monophosphate . .. | Br | cf3 | 0 | Thymine |
monophosphate | monophosphate | Br | CF, | 0 | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | Br | CF3 | o | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | Br | CT, | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosmc |
monophosphate | monophosphate | Br | CT, | 0 | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | Br | CT, | 0 | 5-Flnorouracil |
moaophosphate | monophosphate | Br | cf3 | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
monophosphate | monophosphate | Br | CT, | s | Hypoxanthine |
monophosphate | monophosphate | Br | CT, | s | 2,4-O-DÍacetylthyniine |
monophosphate | monophosphate | Br | CT, | s | Thymine |
monophosphate --—- | monophosphate | Br | CF, | s | cytosine |
-97CZ 301169 B6
R1 | R- | R7 | Ré | |X 1 | | Base |
monophosphate | monophosphate | Br | cf3 | s | 4-(N-mono- acetyi)cytosine |
monophosphate | monophosphate | Br | CFs | s 1 | 4-(N,N~diacctyl)cytos |
monophosphate | monophosphate | Br | cf3 | s | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | Br : | s | 5-Fluorouracil | |
acetyl | acetyl | NO2 ' | cf3 | 0 | 4-(N,N-diaccryl)cytosine |
acetyl | acetyl | NO2 | cf3 | s | 4-(NJ4-diacetyl)cytosine |
acetyl | acetyl | NO2 | cf3 | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytoswe |
acetyl | acetyl | ΝΌ2 | 2-bromo- vinyl | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XII.
POD kde:
! Rl | R5 | X | | Base |
h | ch3 | 0 | 2,4-Q-Diacecyluracil |
ΓΗ | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
H | ch3 | 0 | 2,4-G-Diacetyithymine |
H | ch3 | 0 | Thymine |
H | ch3 | 0 | Cytosine |
H | ch3 | 0 | 4-(N-mono-acctyl)cytosine |
H 1 | í c% | 0 | 4-{N,N-diacetyl)cytosiiie |
H | , ch3 | 0 | Uráčil |
H | CHj | 0 | 5-Huorquracil |
-98CZ 3U110* bO
ff | R* | X | Base |
H | ch3 | s | 2,4-O-Ďiacetyluracil |
H | ch3 | s | Hypoxanthine |
H | CHj | s | 2,4-O-Diacetyithymine |
H | CHj | s | Thymine |
H | CHj | s | Cytosine |
fí | CHj | s1 | 4-(N-mono-acetyl)cytosinc |
H | ČHj | s | 4-(ŇJ4-diacetyl)cytosine |
H | CHj | s | Uradí |
H | CHj | s | 5-Fluorouracil |
monophosphate | CHj | 0 | 2,4-Ó-Diacetyluracil |
monophosphate | CHj | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | CHj | 0 | Thymine |
monophosphate | CHj ; | 0 | Cytosine |
monophosphate | CHj | 0 | 4-(N-wono-acetyi)cytosme |
monophosphate | CHj | 0 | 4-{N,N-diacetyi)cytosme |
monophosphate | CHj | 0 | Uráčil |
monophosphate | ch3 | 0 | 5-Fluorouracil |
monophosphate | CHj | s | 2,4-O-Ďiacetyluracil |
monophosphate | CHj | s | Hypoxanthine |
monophosphate | CHj | s | 2,4-O-Díacetylthymine |
monophosphate | CHj | s | Thymine |
monophosphate | CH3 | s | Cytosine |
monophosphate | CHj | s f | 4-(N-mono-acctyl)cytosinc |
monophosphate | CHj | s | 4-(N,N-diacetyÍ)cytosine |
monophosphate | ČHj | s | Uráčil |
monophosphate | čh3 | s | 5-Fluorouracil |
diphosphate | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
diphosphate | CHj | 0 | Hypoxanthine |
diphosphate | CH3 | 0 | 2,4-O-Diacetyithymine |
diphosphate | CHj | 0 | Thymine |
-99CZ 301169 B6
-Ř1- | R* | X | Base |
diphosphate | CHi | 0 | Cytosine |
diphosphate | ch3 | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytasine |
diphosphate | CHj | 0 | 4-{N2í-diacetyl)cyiosine |
diphosphate | CH3 | 0 | Uráčil |
diphosphate | CHj | 0 | 5-Fluorouracil |
diphosphate | CHj | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
diphosphate | CHj | S Hypoxanthine | |
diphosphate | CHj | S | 2,4-O-Diacetylthymine |
diphosphate | CHj | S | Thymine |
diphosphate | CHj | S | Cytosine |
tnphosphate | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
tríphosphate | CHj | 0 | Hypoxanthine |
tríphosphate | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
tríphosphate | OIj | 0 | Thymine |
tríphosphate | ch3 | 0 | Cytosine |
tríphosphate | ch3 | 0 | 4-(N-mono-acetyI)cytosine |
tríphosphate CH3 | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine | |
tríphosphate | CHj | 0 | Uráčil |
tríphosphate | ch3 | 0 | 5-Fluorouracil |
tríphosphate | CHj | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
tríphosphate | ch3 | s | Hypoxanthine |
tríphosphate | CHj | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
tríphosphate | CHj | s | Thymine |
tríphosphate | CHj | s | Cytosine |
monophosphate | cf3 | 0 | 2,4- O-Ďiacetyluracil |
monophosphate | CFj | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | CFj | 0 | 2,4-O-Díacetylthyraine |
monophosphate | CFj | 0 | Thymine |
monophosphate | CFj | 0 | Cytosine |
monophosphate | CFj | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosíne |
monophosphate | CFj | 0 | 4-(Nd^-diacetyl)cytosine |
- 100CZ 301169 B6
R1 | RB | X | Base |
monophosphate | cf3 | 0 | Uradí |
monophosphate | CFs | 0 | | 5-Fluorouracil |
monophosphate | CFa | s . | 2,4-O-DiacctyIuracil |
monophosphate | CF3 | s | Hypoxanthine |
monophosphate | CF3 . - | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | ČFa | s | J Thymine |
monophosphate | CFj | s | Cytosme |
monophosphate | CFa | s | 4-<N-mono-acetyi)cytosine - - I - - - |
monophosphate | CFj | s | 4-(N>í-diacetyl)cytosine |
monophosphate | CF3 | s | Uracíl |
monophosphate | čf3 | s | 5’Fluorouiacil |
acetvl 1 l | ČF, | 0 | 4-{N,N-diacetyI)cytosíne |
acetyl | | CF? | s | 4-{N,N-diaceryI)cyrosme |
acetyl | 2-bromo-vínyl | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosme |
acetyl j | 2-bromo-vinyI | s ! | 4-(N,N-diacetyi)cytosme |
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XVII.
(XVU)
R1 | R4 | R' | X | Base | R? | T |
H | čh3 | H | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil | NHAc | Me |
H | CHŠ | H | 0 | Hypoxanttune | NH2 | Me |
H | CHi | H | 0 | 2,4-O-DiacetyÍtíiymine | NHAc | Me |
H | CHj | H | 0 | Thymine | NH2 | Me |
-101CZ 301169 B6
R* | R4 | R7 | X | Base | R* | R1* |
H | ch3 | H | 0 | Cytosine | NH2 | Me |
H | ch3 | H | 0 | 4*(N-mono-acetyí)cytosine | NHAc | Me |
H | CHj | H | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosme | NHAc | Me |
H | CHj | H | 0 | Uráčil | NH2 | Me |
H | CHj | H | 0 | 5-Fluorouracil | ŇH2 | Me |
H | CHj | H | s | 2,4-O-Diacetyluracil | ŇHAc | Me |
H | CHj | H | s | Hypoxanthine | NH2 | Me |
H | CHj | H | s | 2,4-O-Diacetylthymine | NHAc | Me |
H | CHj | H | s | Thymine | NH2 .. . . | Me |
H | ČHj | H | s | Cytosine | [ NH2 | Me |
H | CHj | [h 1 | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | NHAc | Me |
H | CHj | H | s | 4-(N,N-díacetyl)cytosine | NHAc | Me |
H | CHj | H | s | Uráčil | NH2 | Me |
H | CHj | H | s | 5-Fluorouracil | NH2 | Me |
monophosphate | CHj 1 | H ř | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil | NHAc | Me |
monophosphate | CHj | H | 0 | Hypoxanthine | NH2 | Me |
monophosphate | CH, | H | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine | NHAc | Me |
monophosphate | CHj | H | 0 | Thymine | NH2 | Me |
monophosphate | CHj | H | 0 | Cytosine | NH2 | Me |
monophosphate | CHj | H | 0 | 4-(N-mono-acetyl) cytosine | NHAC | Me |
monophosphate | CHj | H | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cyt0SÍne | NHAc | Me |
monophosphate | CHj | H | 0 | Uráčil | NH2 | Me |
monophosphate | CHj 1 | H | 0 | 5-Fluorouracil | ŇH2 | Me |
monophosphate | CHj | H | s | 2,4-O-Diacetyluracil | NHAc | Me |
monophosphate | CH, | H | s | Hypoxanthine | NH2 | Me |
monophosphate | CHj | fí | s | 2,4-O-Diacetylthymine | NHAc | Me |
monophosphate | CHj | H | s | Thymine | NH2 | Me |
monophosphate | CHj | H | s | Cytosine | NH2 | Me |
monophosphate | CHj | H | s | 4-(N-mono-acetyi)cytosine | NHAc | Me |
monophosphate | CHj | H | s | 4-(N^í-diacetyl)cytosine | NHAc | Me |
monophosphate | CHj | H | s | Uráčil | NH2 | Me |
- 102CZ 301169 B6
Rl | RÍ | ic | X | Base | Ř5 | R11“ |
monophosphate | ch3 | H | s | 5-Fluorouracil | NH2 | Me |
diphosphate | CH, | H | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil | NHAc | Me |
diphosphate | CH, | H | 0 ' | Hypoxanthine | NH2 | Me |
diphosphate | ch3 | H | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine | NH2 | Me |
diphosphate | ch3 | H | 0 | Thymine | NH2 | Me |
diphosphate | CHj | H | 0 | Čytosine | NH2 | Me |
diphosphate | CHj | H | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | NHAc | Me |
diphosphate | CHj | H | 0 | 4-(N,N-diacetyI)cytos | NHAc | Me |
diphosphate | CHj | H | 0 | Uráčil | NH2 | Me |
diphosphate | CHj | H | 0 | 5-Fluorouracij | NH2 | Me |
diphosphate | CHj | H | s | 2,4-O-Diacetyluracil | NH2 | Me |
diphosphate | CHj | H | s | Hypoxanthine | NH2 | Me |
diphosphate | CHj | H | s | 2,4-O-Díacetylthymine | NHAc | Me |
diphosphate | ČH3 | H | s | Thymine | NH2 | Me |
diphosphate | CHj | H . | s | Čytosine | NH2 | Me |
triphosphate | CHj | H | 0 1 | 2,4-O-Diacetyluracil | NHAc | 'Me |
triphosphate | CHj | H | 0 | Hypoxanthine | NHAc | Me |
triphosphate | CHj | H | 0 | 2,4*O-Diacetylthynrine | NHAc | Me |
triphosphate | CHj | H | 0 | Thymine | NH2 | Me |
triphosphate | CHj | H | 0 | Čytosine | NH2 | Me |
triphosphate | CHj | H | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosinc | NHAc | Me |
triphosphate | CHj | ,H | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine | NH2 | Me |
triphosphate | CHj | H | 0 | Uráčil | NH2 | Me |
triphosphate | CHj | H | 0 | 5-Fluorouracil | NH2 | Me |
triphosphate | CHj | H | s | 2,4-O-Diacetyluracil | NH2 | Me |
triphosphate | CHj | H | s | Hypoxanthine | NH2 | Me |
triphosphate | čh3 | H | s | 2,4-O-Diacetylthymine | NH2 | Me |
triphosphate | CHj | H | s | Thymine | NH2 | Me |
triphosphate | CHj | H | s | Cytosiae | NH2 | Me |
monophosphate | CFj | H | 0 | 2,4-C-Diacetyluracil | NH2 | Me |
monophosphate | CFj | H | 0 | Hypoxanthine | NH2 | Me |
- 103CZ 301169 B6
R? | Ř* | R7 | X | j Base | τ’ | |
monophosphate | cf3 | H | 0 | | 2,4-O-Diacetyithymine | ΝΉ2 | Me |
monophosphate | cf3 | H | 0 | Thymine | NH2 | Me |
monophosphate | cf3 | H | 10 | Cytosine | j ΝΉ2 | Me |
monophosphate | CFj | H | 0 | 4-{N-mono-acetyI)cytosine | NH2 | Me |
monophosphate | cf3 | ÍH 1 | 0 | 4-{N^í-diacetyl)cytosine | NH2 | Me |
monophosphate | cf3 | H | 0 | UxacU | NH2 | Me |
monophosphate | cf3 | H | 0 | 5-Fluorouracil | NH2 | Me |
monophosphate | cf3 | H | s | 2,4-O-Diacetyluracil | NH2 | Me |
monophosphate | Ch | H | s | Hypoxanthine | NH2 | Me |
monophosphate i | : Ch | H | s | 2,4-O-Diacetyithymine | NH2 | Me |
monophosphate | | CF3 | H | s | Thymine | NH2 | Me |
monophosphate | | cf3 | H í | s | Cytosine | NH2 | Me |
monophosphate | ch | H | s | 4-(N‘-mono-acetyl)cytosine | NH2 | Me |
monophosphate | Ch | H | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosme | ΝΉ2 | Me |
monophosphate | Ch | H | s | Uráčil | ΝΉ2 | | Me |
monophosphate | Ch | H | s | 5-FIuorouracil | ΝΉ2 j | Me |
acetyl ! | Cfí3 | H | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine | H | Br |
acetyl | CHj | H | s | 4-(N,N-óiacetyl)cytosine | H | Br [ |
acetyl | ch3 | OH | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosme | H | Br |
acetyl | ch3 | OH j | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosme | H | Br |
Příklad 3. Příprava 3'-C-methylriboadeninu
Sloučenina se připraví podle publikace R. F. Nutí, M. J. Dickinson, F. W, Holly, a E. Walton, Branched-chain sugar nucleosides. III. 3'-C-methyladenine, J. Org. Chem, 1968, 33, 1789-1795, schéma 9.
- 104CZ 301169 B6
Schéma 9
OH OH
NHBz
BzO BzO
OCH, í
OBz OBz (a) RuO2/NaIO4, (b) MeMgI/TiCl4, (c) HCl/MeOH/H2O, (d) BzCl/pyridin, (e) AcBr, HBr/AcOH, 5 (f) chlorměďnatý derivát 6-benzamidopurinu, (g) NHj/MeOH.
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce III.
(Π) kde:
R1 | R1 | RJ | x1— | X1 | Y |
H | H | H | H | H | H |
H | H | H | H | H | NH: |
Η H | H | H | H | NH-cyclopropyl | |
H | H < | H 1 | H | H NH-msíayl | |
H | Η H | H | H | Nfí-ethyi | |
H | H | H | H | H | NH-acetyl |
H | H | H | H | H | OH |
-105CZ 301169 B6
R1 | R2 | rT | χ1— | x2— | Y |
H | H | H | fí | H | OMe |
H | H | H | fí | H | OEt |
fí | H | H | H | H | O-cyclopropyl |
H | H | H | H | H | O-acetyl |
H | H | H | H | H | SH |
fí | H | H | H | H | SMe |
H | H | H | H | H | SEt |
H | H | H | H | H | Š-cyclopropyl |
H | H | H | H | H | F |
H | H | H | H t | H | Cl |
fí | H | H | H | H | Br |
H | H | H | H | H | I |
monophosphate | H | H | H | H | NH: |
monophosphate | H | H | H | H | NH-acetyl |
monophosphate | H | H | H | NH-cyclopropyl | |
monophosphate | H | H | H | H | NH-meihyl |
monophosphate | H | H | H | H | NH-ethyl |
monophosphate | H | H | H | H | OH |
monophosphate | H | H | H | H | O-acetyl |
monophosphate | H | H | H | H | OMe |
monophosphate | H | H | H | H | OEt |
monophosphate | H | H | H | H | O-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | H | SH |
monophosphate | H | H | H | H | SMe |
monophosphate | H | H | H | H | SEt |
monophosphate | H | fí | H | H | S-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | H | F |
monophosphate | H | H | H | H | Cl |
monophosphate | H | H | H | H | Br |
monophosphate | H | H | H | H | I |
diphosphate | H | H | H | H | nh2 |
- 106CZ 301169 B6
R1 | B5 | R3 | X1“ | n?— | Y |
diphosphate | H | H | H | H | NH-acetyi |
diphosphate | H | H | H | H | ŇH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | H | NH-methyl |
diphosphate | H | H | H | H | NH-ethyl |
diphosphate | H | H | H | H | OH |
diphosphate | H | H | H | H | O-acetyi |
diphosphate | H | H - | H | H | OMe |
diphosphate | H | H | H | H | OEt |
diphosphate | H | H | H | H | O-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | H | J SH |
diphosphate | H | H | H | H | SMe |
diphosphate | H | H | H | H | SEt |
diphosphate | H | H | H | H | S-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | fí | F |
diphosphate | H | H | H | H | Cl |
diphosphate | H | H | H | H | Br |
diphosphate | H | H | H | H | I |
triphosphate | H | H | H | H | ňh2 |
triphosphate | H | H | H | H | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | H | H | NH-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | H | NH-methyl |
triphosphate | H | H | H | H | NH-ethyl |
triphosphate | H | H | H | fí | OH |
triphosphate | H | H | H | H | OMe |
triphosphate | H | H | H | H | OEt |
triphosphate | H | H | H | H | O-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | H | O-acetyi |
triphosphate | H | H | H | H | SH |
triphosphate | H | H | H | H | SMe |
triphosphate | H | H | H | H | SEt |
triphosphate | H | H | H | H | Š-cyclopropyl |
- 107CZ 301169 B6
1 Rl | Ř1 | JR3 | X1“ | X1 | Y |
tnphosphate | H | H | H | H | F |
tríphosphate | H | fí | H | H | Cl |
tríphosphate | H | H | H | H | Br |
tríphosphate | H | H | H | H | I |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | NHz |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | lH | H | OH |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | fí | F |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | H | Cl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | NHi |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | F |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | H | CÍ |
tríphosphate | tríphosphate | tríphosphate | H | H | nh2 |
tríphosphate | tríphosphate | tríphosphate | H | H | NH-cyclopropyl |
tríphosphate | tríphosphate | tríphosphate | H | H | OH |
tríphosphate | tríphosphate | tríphosphate | H | H | F |
tríphosphate | tríphosphate | tríphosphate | H | H | Cl |
H | H | H | F | H | NHi |
H 1 | H | H | F | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | F | H | OH |
H | H | H | F | H | F |
H | H | H | F | H | Cl |
H | H | H | Cl | H | nh2 |
H | H | H | Cl | H | NH-cyclopropyl |
H | H - | H | Cl | H | OH |
H | H | H | Cl | H | F |
H | H | H | ČI | H | Cl |
H | fí | H | Br | H | nh2 |
H | H | H | Br | H | NH-cyclopropyl |
- 108CZ 3U1169 B6
Rl | R1 | Ř3 | ΊΓ | x1— | Y |
H | H | H | Br | H | OH |
Ή | H | H | Br | H | F |
H | H | H | Br | H | Cl |
H | ih | H | NHj | H | nh2 |
H | H | H | NHi | H | ŇH-cyclopropyl |
H | H | H | NH2 | H | OH |
H | H | H | nh2 | H | F |
H | H | H | nh2 | H | Cl |
H | IH | H | SH | H | ňh2 |
H | H | H | SH | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | SH | H | OH |
H | H | ÍH | SH | H | F |
H | H | H | SH | H | Cl |
acetyl | H | H | H | H | NH2 |
acetyl | H | H | H | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | fí | H | H | H | OH |
acetyl | H | H | H | H | F |
acetyl | H | H | H | H | Cl |
acetyl | H | Γη | F | H | nh2 |
acetyl | H | H | F | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | F | H | OH |
acetyl | H | H | F | H | F |
acetyl | | H | H | F | H | Cl |
H | acetyi | acetyi | H | H | nh2 |
H | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | H | H | OH |
H | acetyl | acetyl | H | H | F |
H | acetyi | acetyl | H | H | Cl |
acetyl | acetyi | acetyl | H | H | NHa |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | OH |
-109CZ 301169 B6
R1 | R* | R3 | X1 | X*- | Ϋ |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | F |
acetyl | acetyl | acetyl | H | H | Cl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | NHz |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | OH |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | F |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | H | Cl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | NHz |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | OH |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | F |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | H | Cl |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | H | NHz |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | H | NH-cyclopropyl |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | H | OH |
Ϊ triphosphate | 1 acetyl | acetyl | H | H | F |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | H | ČI |
H | H | H | H | NH2 | H |
H | H | H | H | NHz | NHz |
H | H | H | H | NHz | NH-cyclopropyl |
H | H 1 | H | H | NH2 | NH-methyl |
H | H | H | H | NHz | NH-ethyl |
H | H | H | H | NHz | NH-acetyl |
H | R | H | fí | NHz | OH |
H | H | H | H | NHz | OMe |
H | H | H | H | NHz | OEt |
H | H | H | H | NHz | O-cyclopropyl |
H | H | H | H | NHz | O-acetyl |
H | H | H | H | NHz | SH |
H | H | H | H | NHz | SMe |
H | H | H | H | NHz | SEt |
- 110CZ 301169 B6
1 Ř1 | R2 | R3 | X1 | X1 | Y |
H | H | H | H | NHj | S-cyclopropyl |
H | H | H | H | NHí | F |
H | tí | H | H | NHz | α |
H | H | H | H | NHz | Br |
H | H | H | H | NHz | I |
monophosphate | H | Ή | H | nh2 | nh2 |
monophosphate | H | H | H | nh2 | NH-acetyl |
monophosphate | H | H | H | NHz | NH-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | NHz | NH-methyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | NH-ethyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | ÓH |
monophosphate | Ή | H | H | nh2 | O-acetyl |
monophosphate | H | H | H | NHz | OMe |
monophosphate | H | H | H | nh2 | OEt |
monophosphate | H | E | H | nh2 | O-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | SH |
monophosphate | H | H | H | nh2 | SMe |
monophosphate | H | H | H | nh2 | SEt |
monophosphate | H | H | H | nh2 | S-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | ŇHz | F |
monophosphate | H | H | H | nh2 | Cl |
monophosphate | H | H | H | nh2 | Br |
monophosphate | tt | H | H | NHz | I |
díphosphate f | H | H | H | nh2 | nh2 |
diphosphate | H | H | H | NHz | NH-acetyl |
diphosphate | H | H | H | nh2 | NH-cycloptopyl |
diphosphate | H | H | H | nh2 | NH-methyl |
diphosphate | H | H | H | NHz | NH-ethyl |
diphosphate | H | H | H | NHz | OH |
diphosphate | H | H | H | nh2 | O-acetyl |
diphosphate | H | H | H | nh2 | OMe |
-111CZ 301169 B6
Ř1 | R2 | r? | T— | v- | Y |
diphosphate | H | H | H | NH3 | OEt |
diphosphate | H | H | H | nh2 | O-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | nh2 | SH |
diphosphate | H | H | H | nh2 | SMe |
diphosphate | H | H | H | nh2 | SEt |
diphosphate | H | H | H | nh2 | S-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | fí | ňh2 | F |
diphosphate | H | H | H | nh2 | Cl |
diphosphate | H | H | nh2 | Br | |
diphosphate | H | H | H | |NH2 | I |
triphosphate | H | H | fí | nh2 | nh2 |
triphosphate | H | H | H | nh2 | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | H | nh2 | NH-cyciopropyl |
triphosphate | H | H | H | NH2 | NH-methyl |
triphosphate | jH | H | H | NHí | NH-ethyl |
triphosphate | H | H | H | nh2 | OH |
triphosphate | H | H | H | nh2 | OMe |
triphosphate | H | H | H | nh2 | OEt |
triphosphate | H | H | H | nh2 | O-cyclopropyl |
triphosphate | H | H 1 | H | nh2 | O-acetyl |
triphosphate | H | H | H | nh2 | SH |
triphosphate | H | H í | H | nh2 | SMe |
triphosphate | H | H | H | nh2 | SEt |
triphosphate | H | H | H | nh2 | S-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | nh2 | F |
triphosphate | H | H | H | nh2 | Cl |
triphosphate | H | H | H | nh2 | Br |
triphosphate | H | H | H | nh2 | 1 |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | ňh2 | nh2 |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh2 | OH |
- 112CZ 301169 B6
R* | Ř1 | R3 | [F- | - 1 | |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | (h | nh2 | F |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh2 | Cl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | nh2 |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | NH2 | NH-cyclopropyl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | F |
diphosphate | | diphosphate | diphosphate | H | nh2 | Cl |
tnphosphate | [ triphosphate | triphosphate | H | nh2 | ’nh2 |
triphosphate | | triphosphate | triphosphate | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | NHi | OH |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | fí | nh2 | F |
triphosphate | 1 triphosphate | triphosphate | H | NHí | Cl |
H | H | H | F | nh2 | NHi |
H | H | H | F | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H 1 | H | F | nh2 | OH |
H | H | H | F | NH3 : | F |
H | H | H | F | NHi | Cl |
H ί | iH | H | Cl | NHj | nh2 |
H j | H | H | Cl | NHi | NH-cyclopropyl |
H i | [H | H | Cl | NHj | OH |
H | H | H | Cl | ne2 | F |
H | H | H | Cl | NH2 | ČI |
H | H | H | Br | MHz | nh2 |
H | H | H i | Br | NH2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Br | nh2 | ÓH |
H | H | H | Br | nh2 | F |
H | H | H | Br | nh2 | Cl |
H | H | H | nh2 | nh2 | NHj |
H | H | H | nh2 | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | ΝΗ» | NHj | OH |
H | H | H | NH, | nh2 | F |
-113CZ 301169 Bó
R1 | RJ | R5 | X1 | X1“ | 'Y i |
H | H | H | NHj | nh, | čl |
H | !H | H | SH | nh2 | NH2 |
H | H | H | SH | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | fí | H | SH | né2 | OH |
H | H | H | SH | nh2 | F |
H | H | H | SH | nh2 | Cl |
acetyl | H | fí | H | nh2 | nh2 |
acetyl | H | H | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
acetyl | ! H | H | H | nh2 | OH |
acetyl | H | H | H | nh2 | F |
acetyl | H | H | H | nh3 | Cl |
acetyl | H | H | F | nh2 | nh2 |
acetyl | H | H | F | nh2 | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | F | nh2 | OH |
acetyl | H | fí | F | nh2 | F |
acetyl | H | H | F | nh2 | Cl |
H | acetyl | acetyl | H | NHz | nh2 |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | lí | NH, | OH |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 | Cl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 | nh2 |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | nh2 | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | H | NH, | F |
acetyl | acetyl | acetyl | H | NB | Cl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NH, | nh2 |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NHj | NH-cyclopropyl |
monophosphate j | acetyl | acetyl | H | NH, | OH |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
monophosphate | acetyl | acetyl ----- | H | nh2 | Cl |
- 114 CL JU11O7 DO
R1 | R* | K3 | X1 | Y | |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | NH2 | nh2 |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | NHj | NH-cyclopropyl |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | OH |
diphosphate | acetyl | acetyl | fí | NH2 | F |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | Cl |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | ňh2 |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | OH |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | nh2 | F |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | NHz | Cl |
H | H | H | H | Cl | H |
H | H | H | H | Cl | H |
H | H | H | H | Cl | ňh2 |
H | H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Cl | NH-methyl | |
H | H | H | H | Cl | NH-ethyl |
H ’ | H | H | H | CI | NH-acetyl |
H | H | H | H | Cl | OH |
H ' i | IH | H | H | Cl | OMe |
H | H | H | H | Cl | OEt |
H | H | H | H | Cl | O-cyclopropyl |
H | H | H | H | Cl | O-acetyl |
H | H | H | fí | Cl | SH |
H | H | H | H | Cl | SMe |
H | H | H | H | Cl | SEt |
H | H | H | H | Cl | S-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | nh2 |
monophosphate | H | H | H | CI | NH-acetyl |
monophosphate | H | H | fí | Cl | NH-cyclopropyi |
monophosphate | H | H | H | Cl | NH-methyí |
monophosphate | H | H | H | Cl | NH-ethyl |
-115CZ 301169 B6
R1 | ŘJ | Έ | x1— | X1 | Y |
monophosphate | H | H | H | Cl | OH |
monophosphate | H | H | H | Cl | O-acetyl |
monophosphate | H | H | H | Cl | OMe |
monophosphate | H | H | H | Cl | OEt |
monophosphate | H | H | H | Cl | O-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | Ξ | Cl | SH |
monophosphate | H | H | H | Cl | ŠMe |
monophosphate | H | H | H | Cl | SEt |
monophosphate | H | Ξ | H | ČI | S-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | nh2 |
diphosphate | H | H | H | Cl | NH-acetyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | NH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | NH-methyl |
diphosphate | H | H | H | ct Ί | NH-ethyl |
ďiphosphate | H | H | H | Cl | OH |
diphosphate | fí | H | H | Cl | O-acetyl |
diphosphate | H | H | H | ci | OMe |
diphosphate | H | H | H | Cl | OEt |
diphosphate 1 | |H | hh | H | Cl | O-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | Cl | SH |
diphosphate | H | H | H | Cl | SMe |
diphosphate | H | H | H | či | SEt |
diphosphate | H | H | H | Cl | S-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | Ci | NHi |
triphosphate | H | H | H | Cl | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | H | CL | NH-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | Či | NH-methyl |
triphosphate | H | H | H | CI | NH-ethyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | OH |
triphosphate | H | Ξ | H | Cl | OMe |
triphosphate | H | H | H | Cl | OEt |
-116CZ JIHKW BO
Ř1 | R* | R3 | X1 | X1 | Y |
triphosphate | fí | H | H | Cl | O-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | Cl | O-acetyl |
triphosphate | H | H | H | jCl | SH |
triphosphate | H | H | H | Cl | ŠMe |
triphosphate | H | H | H | Cl | SEt |
triphosphate | H | H | H | Cl | S-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphaie | monophosphate | H | Cl | nh2 |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | Cl | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | Cl | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | Ci | nh2 |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | Cl | ŇH-cyclopropyl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | Cl | OH |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | Cl | nh2 |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | Cl | NH-cyclopropyl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | Cl | OH |
H | H | H | F | Cl | nh2 |
H | H | H | F | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | F | Cl | OH |
H | H | H | Cl | Cl | nh2 |
H | H | H | Čl | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Cl | Ci | OH |
H | H | H | Br | Cl | nh2 |
Ή | H | H | Br | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Br | Cl | OH |
H | H | H | Cl | ňh2 | |
H | H | H | NHj | CI | NH-cyclopropyl |
H | H | H | NHí | Cl | OH |
H | H | H | SH | Cl | nh2 |
H | H | H | ŠH | Cl | NH-cyclopropyl |
H | H | H | SH | Cl | OH |
acetyl | H | H | H | Cl | NHj |
-117CZ 301169 B6
R* | R3 | R3 | 1 | x: | 1Y |
acetyl | H | H | fí | Cl | | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | H | CI | OH j |
acetyl | H | fí ! | IF | Cl | nh2 |
acetyl | H | fí | | F | Cl | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | F | Cl | OH |
H | acetyl | acetyl | H | Cl | NH: |
H | 1 acetyl | acetyl 1 | H | Cl | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | | H | Cl | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | | H | Cl | nh2 |
acetyl | acetyl | acetyl j Γ | H | j Cl | NH-cyclopropyl |
! acetyl | acetyl | acetyl i | H | Cl | OH |
• monophosphate | acetyl | | acetyl ; | H | Cl | nh2 |
1 monophosphate | acetyl | acetyl j | fí | Cl | NH-cyclopropyl |
monophosphate | acetyl | acetyl | | H 1 | Cl 1 | OH |
diphosphate | acetyl | acetyl i | H | 1C1 | NH: |
diphosphate | acetyl | acetyl ; | fí | Cl | NH-cyclopropyl |
' diphosphate | acetyl | acetyl | H | Cl | OH |
triphosphate | acetyl | acetyl j | H | Cl j | NH: |
triphosphate | acetyl | acetyl | | H | Ci j | NH-cyclopropyl |
trwhosphate í ..... | acetyl | acetyl ( | H | | Cl | OH |
Η 1 | H | H i | fí j | Cl | NH: |
H | H | H | | fí | | Cl | NH-cyciopropyi |
H | H | H | | H | Cl | OH |
H | | H | H i | H | Br | NH: |
H | H | H j 1 | H | Br | NH-cyclopropyl |
H 1 | H | H ! | H | Br | | OH |
- 118CZ 301169 B6
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce VI.
(VĎ kde:
R1 | R2 | Ř3 | p?— | Ϋ ' |
H | H | H | H | H |
H | H | H | H | ňh2 |
H | Ή | fí | H | NH-cyclopropyl |
H | H | H | H | NH-methyl |
H | H | H | H | NH-ethyl ... |
H | H | H | H | NH-acetyl |
H | H | H | H | OH |
H | H | H | H | ÓMe |
Η n | H | H | H | OBt |
H | H | H | H | O-cyclopropyl |
H | H | H | H | Ó-acetyl |
H | H | H | H | SH |
H ' | H | H | H | SMe |
H | H | H | H | SEt |
H | H | H | H | S-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | nh2 |
monophosphate | H | H | H | NH-acetyl |
monophosphate | H | H | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | fí | NH-methyl |
monophosphate | H | H | H | NH-ethyl |
monophosphate | H | H | H | OH |
monophosphate | H | H | H | O-acetyl |
-119CZ 301169 B6
R1 | R5- | Ί?- | T— | Ý |
monophosphate | H | H | H | OMe |
monophosphate | H | H | H | OEt |
monophosphate | fí | H | H | O-cyclopropyl |
monophosphate | H | H | H | SH |
monophosphate | H | H | H | SMe |
monophosphate | H | H | H | SEt |
monophosphate | H | H | H | S-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | NH2 |
diphosphate | H | H | H | NH-acetyl |
diphosphate | H | H | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | H | NH-methyl |
diphosphate | H | H | H | NH-ethyl |
diphosphate | H | H | H | OH |
diphosphate | H | H | O-acetyl | |
diphosphate | H | H | H | OMe |
diphosphate | H | H | H | OEt |
diphosphate | H | H | H | O-cyclopropyl |
diphosphate | H | H | jH | SH |
diphosphate | H | H | ; H | SMe |
díphosphate | H | H | Ή | SEt |
diphosphate | H | H | | H | S-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | NHz |
triphosphate | H | H | H | NH-acetyl |
triphosphate | H | H | H | NH-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | NH-methyl |
triphosphate | Ή | H | H | NH-ethyl |
triphosphate | H | H | H | ÓH |
triphosphate | H | H | H | OMe |
triphosphate | H | H | H | OEt |
triphosphate | H | H | H | O-cyclopropyl |
triphosphate | H | H | H | O-acetyi |
- 120CZ 301169 B6
R1 | 1? | R3 | X1 | Y |
triphosphate | H | H | H | SH |
triphosphate | H | H | H | SMe |
triphosphate | H | H | H | SEt |
triphosphate | H | H | H | S-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | nh2 |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | H | OH |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | nh2 |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | H | NH-cyclopropyl |
diphosphate | diphosphate | diphosphate | !H | OH |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | nh2 |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | NH-cyclopropyl |
triphosphate | triphosphate | triphosphate | H | OH |
H | H | H | F | nh2 |
H | H | H | F | NH-cyclopropyl |
H | H | H | F | OH |
H | H | H | ČI | nh2 |
H | H | H | ČI | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Cl | OH |
H | H | H | Br | nh2 |
H | H | H | Br | NH-cyclopropyl |
H | H | H | Br | OH |
H | H | H | nh2 | nh2 |
H | H | H | nh2 | NH-cyclopropyl |
H | H | H | NHz | OH |
H | H | H | SH | nh2 |
H | H | H | SH | NH-cyclopropyl |
H | H | H | SH | OH |
acetyl | H | H | H | nh2 |
acetyl | H | H | H | NH-cyclopropyl |
acetyl | H | H | H | OH |
-121CZ 301169 B6
Rx | R2 | R3 | x1— | Y |
acetyl | H | H | lF | NHj |
acetyl | H | Ξ | ] F | NH-cyclopropyi |
acetyl | H | H | F | OH |
H | acetyl | acetyl | H | nh2 |
H | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
H | acetyl | acetyl | H | OH |
acetyl | acetyl | acetyl | H | ŇHí |
acetyl | acetyl | acetyl | ÍH | NH-cyclopropyl |
acetyl | acetyl | acetyl | H | ÓH |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NHj |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl |
monophosphate | acetyl | acetyl | H | OH |
| diphosphate | acetyl | acetyl | H | NHi |
diphosphate | aCetyi | acetyl | H | NH-cyclopropyi |
diphosphate | acetyl | acetyl | H | OH |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | NHz |
triphosphate | acetyl | acetyl | H | NH-cyclopropyl J |
triphosphate | acetyl | | acetyl | H | OH |
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XIII.
kde:
R1 | Ř3- | R3 | R* | X | Base |
H | H | H | ch3 | 0 | 2,4-O- Diacetyluracil |
H | H | H | CHj | 0 | Hypoxanthine |
- 122CZ 301169 B6
R1 | |R3 ! | R3 | R* | X | Base ' |
H | H | H | ch3 | 0 | 2,4-O- Diacetylthymine |
H | H | H | ch3 | 0 | Thymine |
H | H | H | ch3 | 0 | Cytosine |
H | H | H | CHj | ó | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
H | H | H | CH3 | 0 | 4-(N> diacetyOcytosine |
H | H | H | ch3 | 0 | Uráčil |
H | H | H | ch3 | 0 | 5-Fhiorouracil |
H | H | H | CHj | s | 2,4-0- Diacetyluraci |
H | H | H | ch3 | s | Hypoxanthine |
H | H | H | CHj | s | 2,4-O- Diacetylthymine |
H | H | H | CHj | s | Thymine |
H | H | H | CHj | s | Cytosine |
H | H | H | ch3 | s | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
H | H | H | ch3 | s | 4-(N> diacetyl)cytosine |
H | H | H | ch3 | s | Uráčil |
H | H | H | ch3 | s | 5-Fluorouracil |
monophosphate | H | H | CHí | 0 | 2,4-0- Diacetyluracil |
monophosphate | H | H | CH3 | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,4-0- Diacetylthym |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | Thymine |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | Cytosine |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | 4-{N-mono- acetyl)cytosine |
- 123CZ 301169 B6
R1 | R2 | R3 | Rfc | X | Base |
monophosphate | H | H | CH3 | 0 | 4-<N,N- diacetyl)cytosme |
monophosphate | H | H | ČHj | 0 | Uráčil |
monophosphate | H | H | CH3 | 0 | 5-Fluorouracil |
monophosphate | H | H | ch3 | s | 2,4-0- Diacetyluracil |
monophosphate | H | H | ch3 | s | Hypoxanlhine |
monophosphate | H | H | ch3 | s | 2,4-0- Diacetylthymifi |
monophosphate | H | H | ch3 | s | Thymine |
monophosphate | H | H | CHj | s | Cytosine |
monophosphate | H | H | ch3 | s | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | H | H | ch3 | s | 4-(N,N- diacetyi)cytosine |
monophosphate | H | H | CHj | s | Uráčil |
monophosphate | H | H | ČHj | s | 5-Fluorouracil |
ďiphosphate i | iH | H | CH, | 0 | 2,4-0- Diacetyluracil |
diphosphate | H | H | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 2,4-0- Diacetylthymine |
diphosphate | H | H | ČHj | 0 | Thymine |
diphosphate | H | H | CH, | 0 | Cytosine |
diphosphate | H | H | CH, | 0 | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 4-(N,N- diacetyljcytosine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | Uráčil |
ďiphosphate | H | H | CHj | 0 | 5-Fluorouracil |
diphosphate | H | H | CHj | s | 2,4-0- Diacetyluracil |
- 124CZ 3U1169 Bó
R1 | sT | R* | R* | X | Base |
diphosphate | H | H | ch3 | s | Hypoxanthine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | 2,4-0- Diacetyithym |
diphosphate | H | H | CHj | s | Thymine |
diphosphate | H | H | ch3 | s | Cytosine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 2,4-0- Diacetyluracil |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | Hypoxanthine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 2,4-0- Diacetylthymine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | Thymine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | Cytosine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 4-{N-mono- acetyljcytosine |
triphosphate | H | H | ČHj | 0 | 4-<N,N- diasetyl)oytosioe |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | Úracii |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 5-Fluorouracil |
triphosphate | H | H | CHj | s | 2,4-0- Diacetyluracil |
triphosphate | H | H | CHj | s | Hypoxanthine |
triphosphate | H | H | CHj | s | 2,4-O- Diacetylthymine |
triphosphate | H | H | CHj | s | Thymine |
triphosphate | H | H | CHj | s | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 2,4-0- Diacetyluracii |
monophosphate | 1 f | monophosphaie | CFj | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 2,4-0- Diacetylthymine |
monophosphate | | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | Thymine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | σ?3 | 0 | Cytosine |
-125CZ 301169 B6
R1 | R3 | Ré | X | Base | |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 4-(N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | HKŇ- diacetyl)cytosine |
monophosphaie | monophosphate | monophosphate | cf3 | ď | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF, | 0 | 5-Fluorouracil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF, | s | 2,4-0- Diacetyluiacil |
monophosphate | monophosphate monophosphate | cf3 | s | Hypoxanthine | |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF, | s | 2,4-O- Diacetylthymine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | Thymine |
monophosphate | monophosphate monophosphate 1 | cf3 | s | Cytosine | |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 4-{N-mono- acetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF, | s | 4-(N> diacetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF, | s | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF, | s | 5-FIuorouracil |
acetyl | acetyl | acetyl | CF, | 0 | 4-(N,N- diacetyl)cytosine |
acetyl | acetyl | acetyl | CF, | s | 4-<N,N- diacetyl)cytosine |
acetyl | acetyl | acetyl | 2-bromo- vinyl | 0 | 4-(N,Ň- diacetyl)cytosine |
acetyl | acetyl | acetyl | 2-bromo- vinyl | s | 4-(Ň,Ň- diacetyl)cytosine |
H | H | H | CH, | 0 | 2-(N,N-diacetyi)- guanine |
H | H | H | ch3 | 0 | 6-0-acetyI guanine |
H | H | H | ch3 | 0 | S-fluoroguanine |
-126CZ 301169 B6
R* R1 | R? | R* | X | Base | |
H | H | H | CHj | 0 | guanine |
H | H | H | CHj | 0 L r. | ó-flQT-diacetyl)- adenine |
H | H | H | CHj | 0 | 2-fluoroadenme |
H | fí | H | ČHj | 0 | 8-fluoroadenine |
H | H | H | CHj | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
H | H | H | CHj | 0 | adenine |
H | H | H | CHj | s | 2-(N^?-<hacetyl>- guanine |
|h 1 i 1 | H | H | CHj | s | 6-O-acetyl guanine |
|H | H | H | CHj | s | 8-fluoroguanine |
H | H | H | CHj | s | guanine |
H | H | H | CHj | s | 6-(N,N-diacetyl)- adenine |
H | fí ...... | H | ČHj | s | 2-fluoroadenine |
H | H | H | CH, | s | 8-fluoroadenine |
H | fí | H | ch3 | s | 2,8-difluoro- adenine |
H | H | H | ch3 | s | adenine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 2-(N,N-diacetyl)- guanine |
monophosphate | H | fí | CHj | 0 | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 8-fluoroguanine |
monophosphate | H | H | CHj 0 | guanine | |
monophosphate | H | fí | ch3 | 0 | 6-(N,N-diacetyi)- adeninc |
monophosphate | H | fí | CHj | 0 | 2-fluoroadenine |
monophosphate | H | H | CHj | 0 | 8-fluoroadenine |
-127CZ 301169 B6
R1 | |R2 | RJ | Rf | X | Base |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
monophosphate | H | H | ch3 | 0 | adenine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 2-(N,N-diacetyI)- guanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 6-O-acetyÍ guanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 8-ťluoro guanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | guanine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 6-(N,N-diacetyl)- adenine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 2-fluoroadenine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 8-fhioroadeuine |
monophosphate | H | H | CHj | s | 2,8-difluoro- adenine |
monophosphate | H | H 1 | CHj | s | adenine |
diphosphate 1 | | H | H | CHj | o | 2-(N,N-diacetyl)- guanine |
j diphosphate | H | IH | CHj | 0 | 6-O-acetyi guanine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 8-fluoroguanine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | guanine |
diphosphate | H | H 1 | CHj | 0 | 6-(N,N-diacetyl)- adenine |
diphosphate | H | H ! | CHj | 0 | 2-fluoroadenine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 8-duoroadenine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
diphosphate | H | H | CHj | 0 | adenine |
diphosphate | H | H | CHj | s | 2-(N,N-diacetyl> guanine |
- 128 CZ 301169 B6
-Ř1 | Ř2 | R3 | R‘ | X | Base 1 |
diphosphate | H | H | CHj | s | 6-O-acetyl guanine |
diphosphate | H | H | CHj | s | 8-fluoroguaaine |
diphosphate | H | H | CHj | s | guaníne |
.. diphosphate | H | H | CHj | s | ^{NjN-diacetylj- adenine |
diphosphate | H | H | CHj | s | 2-fluoroadenme |
diphosphate | H | H | CHj | s | 8-fiuoroadenine |
diphosphate | H | H | CHj | s | 2,8-difluoro- adenine |
diphosphate | H | H | CH3 | s | adenine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 2-(KN-diacetyl)- guanine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 6-O-acetyl 1 guanine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 8-fhioro guanine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | guanine |
triphosphaie | H | H | CHj | 0 | 6riNJí-diacetyl)- adenina |
triphosphate | fí | rH | CHj | 0 | 2-fluoroadenme |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 8-fluoroadenme |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 2,8-difluoro- adenine |
triphosphate | H | H | CHj | 0 | 2-{N,N-diacetyi)- guanine |
triphosphate | H | H | CHj | s | 6-O-acetyl guanine |
triphosphate | H | H | CHj | s | 8-fluoroguanine |
triphosphate | H | H | CHj | s | guanine |
triphosphate | H | H | CHj | s | 6-<N,N-diacetyl)- adenine |
triphosphate | H | H | CHj | s | 2-fluoroadenine |
-129CZ 301169 B6
R1 | R2 | R3 | R* | X | Base |
triphosphate | H | H | ČHj | s | 8-fluoroadenine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | 2,8-difluoro- adenine |
triphosphate | H | H | ch3 | s | adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 2-(N,N-diacetyl)- guaninc |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 8-fluoroguanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | ’cf3 | 0 | guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | e-fN.N-díacetyl)- adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | 2-fluoroadenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 8-fluoroadenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 2ř8-difluoro- adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | 0 | adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 2-(NJ4-diacetyl)- guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | 6-O-acetyl guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 8-fluoroguanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | guanine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | cf3 | s | ó-(N,N-diacetyl}- adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | 2-fluoroadenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CFj | s | 8-fluoroadenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | ČFj | s | 2,8-difluoro- adenine |
monophosphate | monophosphate | monophosphate | CF, | s | adenine |
acetyl | acetyl | acetyl | CFj | 0 | guanine |
acetyl | acetyl | acetyl | CFj | s | guanine |
- 130CZ 301169 B6
R1 | 7? | RJ | R* | X | Base |
acetyl | acetyl | acetyl | 2-bioniO’ vinyl | 0 | guanine |
acetyl | acetyl | acetyl | 2-bromo- vinyl | s' | guanine |
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XIV.
(XIV) kde:
i R1 i | R2 | R* | X | Base |
’H I . . | H | ch3 | 0 | 2AO-Diacetyluracíl |
H | CHj | 0 | Hypoxanthine | |
ÍH-' 1 | H | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
H | H | CHj | 0 | Thymine |
H | H | CHj | 0 | Cytosine |
H | H | CHj | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
H | H | CHj | 0 | 4-(NJN-diacetyl)cytosine |
H | H | CHj | 0 1 | Uracíl |
H | H | CHj | 0 | 5-Fluorouracíl |
H | H | CHj | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
H | H | CHj | s | Hypoxanthine |
H | H | CHj | s | 2,4O-Diacetylthymine |
H | H | CHj | s 1 | Thymine |
H | H | CHj | s | Cytosine |
H | H | CH, j | s | 4-<N-flwno*acetyl)cytosin |
-131CZ 301169 B6
Řr | T | R* | X | Base |
H | H | ch3 | s | 4-(N,N*diacetyl)cytosme |
H | H | ch3 | s | Uracii |
H | H | ch3 | s | 5-Fluorouracil |
monophosphate | H | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
monophosphate | H | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | H | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthym |
monophosphate | H | ch3 | 0 | Thymine |
monophosphate | H | ch3 | 0 | Cytosine |
monophosphate | H | ch3 | 0 | 4<N-mono-acetyl)cytosine |
monophosphate | H | ch3 | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytos |
monophosphate | H | ch3 1 | 0 | Uracii |
monophosphate | H | ch3 | 0 | 5-Fluorouracil |
monophosphate | H | ch3 | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
monophosphate | H | ch3 | s | Hypoxanthine |
monophosphate | H | ch3 | s | 2,4-O-Diacetylthym |
monophosphate | H | ch3 | s | Thymine |
monophosphate | H | ch3 | s | Cytosine |
monophosphate | H | CHj | s | 4-(N-mono’acetyl)cytosine |
monophosphate | H | ch3 | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
monophosphate | H | ch3 | s | Uracii |
monophosphate | H | ch3 | s | 5-Fluorouracil |
diphosphate | H | ch3 | 0 | 2,4-O-biacetyiuracil |
diphosphate | H | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
diphosphate | H | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthymme |
diphosphate | H | ch3 | 0 | Thymine |
diphosphate | H | ch3 | 0 | Cytosine |
diphosphate | H | ch3 | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
diphosphate | H | ch3 | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
diphosphate | H | ch3 | 0 | Uracii |
diphosphate | H | ch3 | 0 | 5-Fluorouracil |
diphosphate | H | ch3 | s | 2,4-O-Diacctyiuracil |
- 132CZ 301169 B6
Rl | RS | R* | X | Base |
diphosphate | H | CH3 | s | Hypoxanthine |
diphosphate | H | ch3 | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
diphosphate | H | C% | s | Thymine |
diphosphate | H | CHj | s | Cytosine |
triphosphate | H | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetyhiracil |
triphosphate | H | ČH, | 0 | Hypoxanthine |
triphosphate | H | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
triphosphate | H | CHj | 0 | Thymine |
triphosphate | H | CHj | 0 | Cytosine |
triphosphate | H | CH, | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
triphosphate | H | CHj | 0 | 4-{N^-diacetyl)cytosine |
triphosphate | H | CHj | 0 | Uráčil |
triphosphate | H | CHj | 0 | ! 5-Flnorouracil |
triphosphate | H | CHj | s | [ 2 AO-Diacetyluracil |
triphosphate | Η n | CHj | s | Hypoxanthine |
triphosphate | H | CHj | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
triphosphate | H | CHj | s | Thymine |
triphosphate | H | CHa | s | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | CT, | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | monophosphate j | CF, | 0 | 2,4-O-DiacetvIthymine |
monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | Thymine |
monophosphate | monophosphate | CT, | 0 | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 4-(N’-mono-acetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | CF, | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | CT, | 0 | Uráčil |
monophosphate | monophosphate | CFj | 0 | 5 -Fluoro uráčil |
monophosphate | monophosphate | CFj | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
monophosphate | monophosphate | CFj | s | Hypoxanthine |
monophosphate | monophosphate | CFj | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | monophosphate | ČF, | s | Thymine |
- 133CZ 301169 B6
i R1 | R1 ' | Ré | !x | Base |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | Cytosine |
monophosphate | monophosphate | CFj | 1s | 4-{N-mono-ac etyl)cytosine |
monophosphate | monophosphate | CF; 1 | !s i | j 4-(N,N-diacetyl)cytosme |
monophosphate | monophosphate | CF3 | s | Uracil ! |
monophosphate | monophosphate | cf3 | s | 5-Fluorouracil 1 |
acetyl | acetyl | cf3 | 0 | 4-(N^í-diacetyl)cytosine |
acetvi 1 t | acetyl | cf3 i | s I | ^-(N^N-diacety^cytosine |
aceryl | acetyl | 2-bromo- | vinyl f | 0 | 4-<N,N~diacecvl)cytosine |
acetyl | acetyl | 2-bromo- | vinyl j | s | 4-(N ^i-di acetyl) cytosine 1 |
Při použití příslušných cukrů a pyrimid i nových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XV.
(XV) kde:
Ř1 | R* | X | Base |
H | ch3 | 0 | 2,4-O-Diacetyluracíí |
H | CHj | 0 | Hypoxanthine |
ÍH | CH3 | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
H | ch3 | 0 | Thymine |
H | ch3 | 0 | Cytosine |
H | ch3 | 0 | 4-{N-mono-acetyl)cytosine |
H | ch3 | 0' | 4-(N,N-díacetyl)cytosiiie |
H | CHj | !0 | Uiacil |
-134LL 301109 tJO
R1 | R* | X | Base |
H | ch3 | 0 | 5-FIuoronracil |
H | CHj | s | 2,4-O-Ďiacetyluracil |
H | ch3 | s | Hypoxanthine |
H | ch3 | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
H | ch3 | s | Thymine |
H | ch3 | s | Cytosine |
H | ch3 | s | 4-(Ň-mono-acetyl)cytosine |
H | ch3 | s | 4-(N,N*diacetyÍ)cytosme |
H | ch3 | s | Uráčil |
H | CHj | s | 5-Fluorouracíl |
monophosphate | ch3 | 0 | 2,4-0-Diacetyluracil |
j monophosphate | ch3 | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | ch3 | 0 | Thymine |
monophosphate | ch3 | 0 | Cytosine |
monophosphate | ch3 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | |
monophosphate | CHj | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
monophosphate | ch3 | 0 | Uráčil |
monophosphate | CHj | 0 | 5-Fluorouiacil |
monophosphate | ch3 | s | 2,4-O-Diacetyiuracil |
monophosphate | ch3 | s | Hypoxanthine |
monophosphate | ČH3 | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | ch3 | s | Thymine |
monophosphate | ch3 | s | Cytosine |
monophosphate | ch3 | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
monophosphate | ch3 | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosme |
monophosphate | ch3 | s | Uráčil |
monophosphate | CHj | s | 5-FluorouraciI |
diphosphate | ch3 | 0 | 2,4-O-Ďiacetyluracil |
diphosphate | ch3 | ó | Hypoxanthine |
diphosphate | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
-135CZ 301169 B6
-Ř1 | R6 | X | Base |
diphosphate | CHj | 0 | Thymine |
diphosphate CH3 | 0 | Cvtosine | |
diphosphate | CHj | 0 | 4-(N-mono-aceryi)cytosme |
diphosphate | CHj | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine |
diphosphate | čh3 | 0 | Uráčil |
diphosphate | CHj | 0 | 5-Fluorouracil |
diphosphate | CHj | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
diphosphate | ch3 | s | Hypoxanthine |
diphosphate | CHj | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
diphosphate | CHj | s | Thymine |
diphosphate | CHj | s | Čytosine |
triphosphate | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil |
triphosphate | CHj | 0 | Hypoxanthine |
triphosphate | CHj | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
triphosphate | CHj | 0 | ! Thymine |
triphosphate | CHj | 0 | Čytosine |
triphosphate | CHj | 0 | 4-{N-mono-acetyl)cytosine |
triphosphate | CHj | 0 | 4^N,N-diacetyi)cytosinc |
triphosphate | CHj | 0 | Uráčil |
triphosphate | CHj | 0 | 5-Fluorouracil |
triphosphate | CHj | s | 2,4-O-Diacetyluracil |
triphosphate | ch3 | s | Hypoxanthine |
triphosphate | CH3 | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
triphosphate | CH] | s | Thymine |
triphosphate | ch3 | s | Čytosine |
monophosphate | CFj | 0 1 | 2,4-O-Diacetyluracil |
monophosphate | CFj | 0 | Hypoxanthine |
monophosphate | CF, | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | CFj | 0 | Thymine |
monophosphate | CFj | 0 | Čytosine |
monophosphate | CFj | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine |
- 136 CZ 301169 B6
Rl | R6 | X | Base |
monophosphate | CF, | 0 | 4-(N,N-diacetyÍ)cyTosme |
monophosphate | ch | 0 | Uráčil |
monophosphate | cf3 | 0 | 5-Fluorouracíl |
monophosphate | CT, | s | 2,4-O-Diacetyhxracil |
monophosphate | Ch | s | Hypoxanthine |
monophosphate | Čh | s | 2,4-O-Diacetylthymine |
monophosphate | CT, | s | Thymine |
monophosphate | Ch | s | Cytosine |
monophosphate | CT, | s | 4-(N-mono-acctyl)cytosinc |
monophosphate i | CT, | S i 1 | 4-(N, N-diacetyl)cytosine |
i monophosphate | Ch | s | Úracii |
! monophosphate | Ch | s | 5-Fluorouracil |
| acetyl | Ch | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosme |
acetyl 1 | Ch | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosme |
acetyl | 2-bromo-vinyl | 0 | 4-(Nd4-diacetyl)cytosine |
j acetyl | 2-bromo-vinyl 1 | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosmc |
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo· sidy vzorce XVIII
R* R7 (XVffi)
R1 | Ré | r’ | |x | Base | ť* | Ry |
H | CHj | OH | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil | H | Me |
H | ch3 | OH | 0 | Hypoxanthine | H | Me |
H | CH3 | OH | 0 | 2,4-O-DiacetyÍthyniine | H | Me |
- 137 CZ 301169 B6
R1 | R* | R7 | X | Base ... | R* | Ry |
H | CHj | OH | 0 | Thymine | H | Mc |
Ή | CHj | OH | 0 | Čytosine | H | Me |
H | CHj | OH | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | H | Me | |
H | CHj | OH | 0 | 4-(N,N-diaceryl)cytosme | H | Me |
H | CHj | OH | 0 | Uráčil | H | Me |
H | CHj | OH | 0 | 5-Fluorouracil | H | Me |
H | CHj | OH | s | 2,4-O-Diacetyluracil | H | Me |
H | CHj | OH | s | Hypoxanthine | H | Me |
H' | CHj | OH | s | 2,4-O’Diacetylthynnne | H | Me |
H | CHj | OH | s | Thymine | H | Me |
H | CHj | OH | s | Čytosine | H | Me |
H | ch3 | OH | s | ^(N-mono-acetyljcytosine | H | Me |
H I | CHj | OH | s | 4-(NJí-diacetyI)cytosine .. | H | Me í |
H | CHj | OH | s | Uráčil | H | Me |
H | | CHj | OH | s | 5-Fluorouracil | H i | [Me |
monophosphate | CHj | OH | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | 0 | Hypoxanthine | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | 0 | 2,4-O-Diacetylťhymine | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | 0 | Thymine | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | 0 | Čytosine | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | 0 | Uráčil | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | 0 | 5-Fluorouracil | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | s | 2.4-O-Diacetyluracil | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | s | Hypoxanthine | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | s | 2,4-O’Diacetylthymine | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | s | Thymine ... | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | s | Čytosine | H | Me |
monophosphate | ch3 | OH | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosrae | H | Me |
monophosphate | CH3 | OH | s | 4-(N,N-diacetyl)cytQsme | H | Me |
- 138CZ 301169 B6
R1 | R* | r’ | X | Base | R8 | R5 |
monophosphaxe | ch3 | OH | s | Uráčil | H | Me |
monophosphate | CHj | OH | s | 5-Fluorouracil | H | Me |
diphosphate | ch3 | OH | 0 | 2,4-O-Diacetyluracil | H | Me |
diphosphate | ch3 | OH | 0 | Hypoxanthine | H | Me |
diphosphate | CHj | OH | 0 | 2,4-Q-Diacetylthywáne | H | Me |
diphosphate | CHj | OH | 0 | Thymine | H | Me |
diphosphate | CHj | OH | 0 | Cytosine | H | Me |
diphosphate | ch3 | OH | 0 | 4HN-mono-acetyl)cytosíne | H | Me |
díphosphate | ch3 | OH | 0 | 4-(N,N-diacetyl)cytosine | H | Me |
diphosphate | CHj | OH | 0 | Uráčil | H | Me |
diphosphate | ch3 | OH | 0 | 5-Fluorouracil | H | Me |
j diphosphate | CH3 | OH | s | 2,4-0-ĎiacetyluraciI | H | Me |
i diphosphate | ch3 | OH | s | Hypoxanthine | H | Me |
diphosphate | ch3 | OH | s | 2,4-O-Diacetylthymine ! | H | Me |
diphosphate | ch3 | OH· 1 | s | Thymine | H | Me |
diphosphate | ch3 | OH | s | Cytosine | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | 0 | 2,4-0-DiacetyIuracil | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | 0 | Hypoxanthine | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | 0 | 2,4-O-Diacetylthymine | H | Me |
triphosphate j | ch3 | OH | 0 | Thymine | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | ó | Cytosine | H | Me |
triphosphate | cS3 | OH | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | 0 | 4-(N\N-dLacetyi)cytosine | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | 0 | Uráčil | H | Me |
triphosphate | čh3 | OH | 0 | 5-Fluorouracil | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | s | 2,4-O-Diacetyluiacil | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | s | Hypoxanthine | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | s | 2,4-0-Diacetyithynrine | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | s | Thymine | H | Me |
triphosphate | ch3 | OH | s | Cytosine | H | Me |
monophosphate | CF3 | OH | 0 | 2,4-O-Diacetyiuracil | H | Me |
- 139CZ 301169 B6
R1 | R4 | R7 | X | Base | Ř8 | R9 |
monophosphate | C?3 | OH | O | Hypoxanthine | H | Me |
monophosphate | I CFj | OH | O | 2,4-O’Diacetylthymine | H | Me |
monophosphate | 1 CFj | OH | 0 | Thymine | H | Me |
monophosphate | CFj | OH | 0 | Cytosine | H | Me |
monophosphate | CFj | OH | 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | H | Me |
monophosphate | CFj | OH | 0 | 4-(N,N’diacetyl)cytosine | H | Me |
monophosphate | CFj | OH | 0 | Uracil | H | Me |
monophosphate | CF, | OH | 0 | 5-Fluorouracil | H | Me |
monophosphate | CFj | OH | s | 2,4-O-DiacetyIuracil | H | Me |
monophosphate | CFj | OH | s | Hypoxanthine | H | Me |
monophosphate j | CFj | OH | s | 2,4-O-Diacetylthymine | H | Me |
monophosphate | CFj | ÓH | s | Thymine | H | Me |
monophosphate | CFj | OH | s | Cytosine | H | Me |
monophosphate j | CFj | OH' | s | 4-(N-mono-acetyl)cytosine | H | Me |
monophosphate | CF, | OH | s | 4-(N,N-diacetyl)cytosine | H | Me |
monophosphate | CFj | OH | s | Uracíl | fí | Me |
monophosphate | CFj 1 | OH | s | 5-Fluorouracil | H | Me |
acetyl | | CH, | OH | 0 | 4-(N,N-diacetyi)cytosine | H | Br |
acetyl ] | CHj | OH | s | 4-(N,N-diacetyI)cytosine | H | Br |
VII. Účinnost proti hepatitidě C
Sloučeniny jsou účinné proti hepatitidě C tak, že vyvolávají inhibici HCV polymerázy, inhibici jiných enzymů, nezbytných pro replikační cyklus nebo jiným způsobem. K určení této účinnosti byla provedena celá řada pokusů. Obecný postup pro stanovení rozmnožování viru HCV v kultuře je uveden v dokumentu US 5738985 (Miles a další). Zkoušky in vitro byly popsány v publikacích Ferrai a další, JnL of Vir., 73, 1649-1654, 1999, Ishii a další, Hepatology, 29, 1227-1235, 1999, Lohmann a další, Jnl. of Bio. Chem. 274, 10807-10815, 1999, a Yamashita a io další, Jnl. of Bio. Chem., 273, 15479-15486, 1998.
V dokumentu WO 97/12033 z 27. září 1996 (Emory University, vynálezci C. Hagedom a A. Reinoldus s právem přednosti zU.S.S.N. 60/004383 ze září 1995 popisuje zkoušku na HCV polymerázu, kterou je možno použít k vyhodnocení sloučenin podle vynálezu. Další zkouška na
HCV polymerázu byla popsána v publikaci Bartholomeusz a další, Hepatitis C virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural protein, Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4), 18-24.
Sériové zkoušky na snížení účinnosti kinázy různými látkami jsou popsány v US 6 030 785 (Katze a další), US 6 010 848 (Devecchio a další) a US 5 759 795 (Jibin a další). Sériové zkoušky na inhibici proteázy jsou uvedeny v US 5 861 267 (Su a další), US 5 739 002 (De Francesco a další) a US 5 597 691 (Houghton a další).
-140 CZ 301169 B6
Příklad 4. Fosforylační zkouška
Aby bylo možno zjistit metabolismus sloučenin v buňkách, byly odebrány buňky HepG2 z veřejné sbírky kultur American Type Culture Collection (Rickville, MD) a byly pěstovány v lahvích s plochou 225 cm2 v minimálním základním prostředí, které bylo doplněno neesenciálními aminokyselinami a 1 % penicilinu a streptomycinu. Prostředí bylo měněno každé tři dny a buňky byly rozdělovány jednou týdně. Lnoucí jednoduchá vrstva buněk byla pak oddělena od podkladu tak, že byla 10 minut zpracovávána působením 30 ml směsi trypsinu a EDTA, pak byly buňky třikrát promyty živným prostředím, načež byly tyto buňky HepG2 naočkovány v množství 2,5 x ίο 106 buněk najedno vyhloubení do ploten se šesti vyhloubeními a do vyhloubení bylo přidáno množství ΙΟμιηοΙ [’H]-značené účinné látky (500 dpm/pmol) po určenou dobu. Buňky byly udržovány při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Po určené době byly buňky třikrát promyty ledově chladným fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS. Účinná látka uvnitř buněk a její případné metabolity byly extrahovány tak, že usazenina buněk byla přes noc inkubována při teplotě -20 °C s 60% methanolem, pak byly buňky extrahovány ještě 20 μί chladného ethanolu po dobu jedné hodiny na ledové lázni. Extrakty byly spojeny, vysušeny pod mírným proudem filtrovaného vzduchu a uloženy při teplotě -20 °C až do analýzy pomocí HPLC. Předběžné výsledky této analýzy jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
(pmol/milion buněk) | ||||
Čas (h) | P-D-2'-CH3- riboA-TP | p-D-2'-CH3- riboO-TP | P-O-2'-CH3- riboC-TP | p-D-2'-CH3- riboG-TP |
2 | 33/1 | 0,40 | 2,24 | ND |
4 | 67,7 | 1,21 | 3,99 | ND |
8 | 147 | 1,57 | 9,76 | 2,85’ |
24 | 427 | 6,39 | 34,9 | 0,91 |
30 | 456 | 7,18 | 36,2 | 3,22 |
48 | 288 | 9,42 | 56,4 | 6,26 |
Příklad 5. Biologická dostupnost u opic Cynomolgus
Týden před zahájením zkoušek byla opicím implantována chronická žilní cévka a podkožní vstup do žíly VAP k usnadnění odběru krve, opice byly fyzicky vyšetřeny včetně hematologických zkoušek a analýzy krevního séra a byla také zaznamenána jejich hmotnost. Pokusná skupina obsahovala 6 opic. Opicím bylo s každou dávkou účinné látky podáno 250 pCi 3H ve formě p-D-2'-CH3-riboG v dávce 10 mg/kg v koncentraci 5 mg/ml, a to nitrožilně v případě tří opic, IV nebo perorální sondou u tří opic, PO. Každá dávka byla před podáním zvážena, aby bylo známo přesné množství podaného prostředku. Pak byly odebírány vzorky moče v příslušných intervalech, a to přibližně 18 až 0 hodin před podáním účinné látky, 0až4, 4až8a8až 12 hodin po podání a tyto vzorky byly zpracovány. Mimoto byly ještě odebrány krevní vzorky před podáním účinné látky a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání účinné látky zavedenou žilní cévkou a VAP z periferní krve v případě, že nebylo možno krev odebrat cévkou. Vzorky krve a moči byly analyzovány na maximální koncentraci účinné látky Cmax, na čas, po němž bylo této maximální koncentrace dosaženo Tmax, na plochu pod křivkou AUC, poločas T|,2, clearance
- 141CZ 301169 B6
CL a distribuci VSs a také na biologickou dostupnost F, tyto hodnoty jsou uvedeny v následujících tabulkách 2 a 3 a graficky znázorněny na obr. 2 a 3.
Tabulka 2. Biologická dostupnost u opic při perorálním podání
Pávka {mg; | AUC (ng/mi.h) | Norm ACC (ng/ml,h/mg) | Prúm. Norm AUC (ng/ml.h/mg) | F (%) | |
iv opice 1 | 46, 44 | 13614 | 293,2 | ||
IV opice 2 | 24,53 | 6581 | 268,3 | ||
IV opice 3 | 20,72 | 6079 | 293,4 | 284,9 | |
?O opice 1 | 29,04 | 758 | 26,1 | ||
PC opice 2 | 30,93 | 898 | 29,0 | ||
PO opice 3 | 30,04 | 1842 | 61,3 | 38,8 | 13,6 |
Tabulka 3. Farmakok i netiká j3-D-2'-CH3-riboG u opic Cynomolgus
Způsob podání | IV | PO |
Dávka (mg/kg) | 10 | 10 |
(ng/ml) | 6945,6 ± 1886,0 | 217,7 ± 132,1 |
(h) | 0,25 ± 0,00 | 2,00 ± 1,00 |
AOC (ng/ml.h) | 8758,0 + 4212,9 | 1166,0 ± 589,6 |
Tl/2 (h) | 7,9 ± 5,4 | 10,3 + 4,1 |
CL (1/h/kg) | 1,28 ± 0,48 | |
VM (1/kg) | 2,09 + 0,54 | |
F (%) | 13,8 |
Příklad 6. Stanovení toxicity na buňkách kostní dřeně
Buňky lidské kostní dřeně byly odebrány od normálních zdravých dobrovolníků a mononukleámí podíl byl oddělen odstředěním při použití gradientu Ficoll-Hypaque podle publikace Somma15 dossi J-P., CarlisleR., Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normál human hematopoietic progenitor cells in vitro, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987, 31: 452 454, a Sommadossi, J-P, Schinazi, RF, Chu CK, Xie M-Y, Comparison of cytotoxicity of the (-)- a (+)-enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normál human bone marrow progenitor cells, Biochemical Pharmacology 1992, 44: 192120 1 925. Zkoušky na buněčných kulturách na CFU-GM a BFU-E byly provedeny při použití dvouvrstvého měkkého agaru nebo methy [celulózy. Účinné látky byly zředěny živným prostředím a roztok byl zfiltrován. Po době 14 az 18 dnů při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5 % oxidu uhličitého byly spočítány kolonie s více než 50 buňkami v inverzním mikroskopu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 jako inhibice tvorby kolonií v procentech za přítomnosti účinné látky ve srovnání s kontrolními kulturami, k nimž bylo přidáno pouze rozpouštědlo.
- 142 CZ 301169 B6
Tabulka 4. Toxicita pro buňky kostní dřeně
IC50 v μΜ | ||
Účinná látka | CFU-GM | BFU-E |
ribavirin | -5 | -1 |
P-D«2'-CH2-riboA | >ioo | >100 |
P-D-2'-CH3-riboO | >100 | >100 |
P-D-2'-CH3-riboC | >10 | >10 |
P-D-2'-CHj-riboG | >10 | >100 |
Příklad Ί. Stanovení toxicity pro mitochondrie
Buňky HepG2 byly pěstovány na plotnách s 12 vyhloubeními svrchu popsaným způsobem a pak vystaveny působení různých koncentrací účinných látek způsobem podle publikace Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer, VM. Diťferential effects of antiretroviio ral nucleoside analogs on mitochondrial fimction in HepG2 cells, Antimicrob Agents Chemother
2000, 44: 496-503. Po 4 dnech působení účinné látky byla měřena koncentrace kyseliny mléčné v živném prostředí při použití zkušebního balíčku pro stanovení kyseliny mléčné (Boehringer). Koncentrace kyseliny mléčné byla upravena s ohledem na počet buněk, který byl stanoven hemocytometrem. Předběžné výsledky této zkoušky jsou uvedeny v následující tabulce 5.
Tabulka 5. Toxicita pro mitochondrie, stanovení kyseliny L-mléčné
Koncentrace (μΜ) | Mléčnan {mg/106 buněk) | % kontroly | |
Kontrola | 2,18 | ||
FIAU | 10 | 3,73 | 170,4 |
P-D-2' -CHj-riboC | 1 | 2,52 | 115,3 |
10 | 2,36 | 107,9 | |
50 | 2,26 | 103,4 | |
100 | 2,21 | 101,2 |
- 143CZ 301169 B6
FIAU P-D-2’-CH3-riboC
Vynález byl popsán v souvislosti s některými výhodnými provedeními. Je zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě různé modifikace, rovněž spadající do rozsahu vynálezu.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY (XVII) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, kde; báze je purinová nebo pyrimidinová báze;15 R1 je nezávisle H; fosfát; stabilizovaný fosfátový prekurzor; nebo Ci-C|Oacyl; R6 je C(-Cl0alkyI, azido, kyano, C|^CiOalkenyl, C2-Cioalkynyl, Br-vinyl, nebo -C(O)O(Ci-CiQalkyl); R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR1, hydroxy, NO2, NH2, nebo -NH(Ci-CiOacyl);R10 je H, C|-C10alkyl, chlor, brom nebo jód; aX je O nebo S,20 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
- 2. Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:-144CZ JUI109 hb nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
- 3. Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
- 4. Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, ph výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
- 5. Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
- 6, Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:-145CZ 301169 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
- 7. Použití podle nároku 1, kde nukleosidový derivát je:O nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného virem hepatitidy C.
- 8. Použití podle některého z nároků 1 až 7, kde sloučenina je ve formě dávkové jednotky.io
- 9. Použití podle nároku 8, kde dávková jednotka obsahuje 10 až 1500 mg uvedené sloučeniny.
- 10. Použití podle nároku 8 nebo 9, kde dávkovou jednotkou je tableta nebo kapsle.15
- 11. Použití podle nároku 1, kde báze je zvolená ze skupiny, kterou tvoří thymin, cytosin,5-fluorcytosin, 5-methylcytosin, 6-azapyrimidin, přičemž zahrnuty jsou také 6-azacytosin, 2- a/nebo 4-merkaptopyrimidin, uráčil, 5-halouracil, C5-alkyl pyrim idiny, C5-benzylpyrim idiny, C5-haIopyrimidiny, C-vinylpyrimidin, C5-acetyIenpyrimidin, C5-acylpyrimidin, C5-amidopyrimidin, C5-kyanopyrimidin, C5-nitropyrimidin, a C5-aminopyrimidin.
- 12. Použití podle nároku 1, kde báze je purinová báze zvolená ze skupiny, kterou tvoří N6-alkylpuriny, N%acylpuriny, N6-benzylpurin, N6~halopurin, N6-vinylpurin, N°-acetylenpurin, N6-acylpurin, N6-hydroxyalkylpurin, N6-thioalkylpurin, N2-alkylpuriny, N2alkyl6-thiopuriny, 5-azacytidinyl, guanin, adenin, hypoxanthin, 2,6-diaminopurin, a 6-chlorpurin.
- 13. Použití podle některého z nároků 1 až 12, kde R6 ve vzorci je Cp-Cioalkyl,
- 14. Použití podle nároku 13, kde R6je methyl.30
- 15. Použití podle nároku 14, kde R7 je hydroxyl.
- 16. Použití podle nároku 14, kde R7 a R9 znamenají každá hydroxy.
- 17. Použití podle nároku 16, kde R10 je atom vodíku.
- 18. Použití podle některého z nároků 1 až 17, kde R1 ve vzorci je atom vodíku.
- 19. Použití podle některého z nároků 1 až 18, kde sloučenina je alespoň z 90% hmotnostních prostá β-L-izomeru.
- 20. Použití podle některého z nároků 1 až 18, kde sloučenina je alespoň z 95 % hmotnostních prostá β-L-izomeru.
- 21. Použití podle některého z nároků 1 až 19, kde hostitelem je člověk.-146CZ 3G1169 Bó
- 22. Použití podle některého z nároků 21, kde farmaceutický prostředek dále obsahuje jeden nebo více dalších prostředků proti HCV.
- 23. Použití podle nároku 22, kde prostředek proti HCV je zvolen ze skupiny, kterou tvoří 5 interferon, ribavirin, thiazol ídinový derivát, inhibitor proteázy, inhibitor polymerázy, a inhibitor helikázy.
- 24. Použití podle nároku 22, kde prostředek proti HCV je inhibitor polymerázy. io
- 25. Použití podle nároku 22, kde prostředek proti HCV je inhibitor helikázy.
- 26. Použití podle nároku 22, kde prostředek proti HCV je interferon.
- 27. Použití podle nároku 22, kde prostředek proti HCV je ribavirin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20658500P | 2000-05-23 | 2000-05-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20024149A3 CZ20024149A3 (cs) | 2003-09-17 |
CZ301169B6 true CZ301169B6 (cs) | 2009-11-25 |
Family
ID=22767031
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20024149A CZ301169B6 (cs) | 2000-05-23 | 2001-05-23 | Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US6914054B2 (cs) |
EP (3) | EP1669364A3 (cs) |
JP (6) | JP2004533401A (cs) |
KR (3) | KR20030036188A (cs) |
CN (3) | CN100402545C (cs) |
AP (2) | AP2006003817A0 (cs) |
AR (1) | AR035336A1 (cs) |
AU (5) | AU7490601A (cs) |
BR (1) | BR0111127A (cs) |
CA (3) | CA2409613C (cs) |
CZ (1) | CZ301169B6 (cs) |
EA (2) | EA007178B1 (cs) |
ES (2) | ES2531011T3 (cs) |
IL (3) | IL152934A0 (cs) |
MA (1) | MA27292A1 (cs) |
MX (1) | MXPA02011635A (cs) |
MY (1) | MY164523A (cs) |
NO (3) | NO325352B1 (cs) |
NZ (2) | NZ522863A (cs) |
PE (2) | PE20020206A1 (cs) |
PL (3) | PL220775B1 (cs) |
RS (2) | RS52394B (cs) |
SG (5) | SG156517A1 (cs) |
TW (4) | TWI331528B (cs) |
UY (2) | UY26724A1 (cs) |
WO (1) | WO2001090121A2 (cs) |
ZA (2) | ZA200210101B (cs) |
Families Citing this family (316)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA01001507A (es) * | 1998-08-10 | 2003-09-10 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | °l-2'desoxi-nucleosidos para el tratamiento de hepatitis b. |
US6444652B1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
WO2001067772A2 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Videoshare, Inc. | Sharing a streaming video |
BR0110023A (pt) * | 2000-04-13 | 2003-12-30 | Pharmasset Ltd | Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite |
MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
JP5230052B2 (ja) * | 2000-05-26 | 2013-07-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物 |
US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
EP1411954B1 (en) | 2000-10-18 | 2010-12-15 | Pharmasset, Inc. | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
US8481712B2 (en) | 2001-01-22 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US7105499B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
EP1539188B1 (en) * | 2001-01-22 | 2015-01-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
GB0114286D0 (en) * | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
JP2004534830A (ja) * | 2001-06-21 | 2004-11-18 | グラクソ グループ リミテッド | Hcvにおけるヌクレオシド化合物 |
AU2002322325A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-08 | Emory University | Beta-2'-or 3'-halonucleosides |
AU2002353164A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents |
WO2003062256A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
AU2002341942A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-09-02 | Ribapharm Inc. | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors |
US7217815B2 (en) | 2002-01-17 | 2007-05-15 | Valeant Pharmaceuticals North America | 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
AU2003209045B2 (en) * | 2002-02-13 | 2006-12-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
US7247621B2 (en) | 2002-04-30 | 2007-07-24 | Valeant Research & Development | Antiviral phosphonate compounds and methods therefor |
KR20050006221A (ko) * | 2002-05-06 | 2005-01-15 | 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 | C형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체 |
WO2004000858A2 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
EP1572945A2 (en) * | 2002-06-27 | 2005-09-14 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
TW200500374A (en) * | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenlx Cayman Ltd | 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections |
JP5087211B2 (ja) | 2002-06-28 | 2012-12-05 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | フラビウィルス感染治療のための2′および3′−ヌクレオシドプロドラッグ |
WO2004002422A2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
AU2003269902A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US7323449B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US20050058982A1 (en) | 2002-07-26 | 2005-03-17 | Chiron Corporation | Modified small interfering RNA molecules and methods of use |
US20040067877A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
CA2494340C (en) | 2002-08-01 | 2012-01-24 | Pharmasset Inc. | Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections |
WO2004028481A2 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
US20050075279A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
WO2004041837A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel cytarabine monophosphate prodrugs |
US7902203B2 (en) | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
CA2506129C (en) * | 2002-11-15 | 2015-02-17 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
US7034167B2 (en) | 2002-12-06 | 2006-04-25 | Merck & Co., Inc. | Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides |
AU2003300901A1 (en) | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
NZ540913A (en) * | 2002-12-23 | 2008-02-29 | Idenix Cayman Ltd | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
AR043006A1 (es) | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
KR20060008297A (ko) * | 2003-03-20 | 2006-01-26 | 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 | 2'-데옥시-β-L-뉴클레오시드의 제조방법 |
AU2004224575A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmasset Ltd. | Compounds for the treatment of flaviviridae infections |
EA014685B1 (ru) | 2003-04-25 | 2010-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе |
US20040259934A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
WO2005003147A2 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
US7304085B2 (en) | 2003-06-04 | 2007-12-04 | Genelabs Technologies, Inc. | Nitrogen-containing heteroaryl derivatives |
US7572581B2 (en) | 2003-06-30 | 2009-08-11 | Roche Molecular Systems, Inc. | 2′-terminator nucleotide-related methods and systems |
US7947817B2 (en) | 2003-06-30 | 2011-05-24 | Roche Molecular Systems, Inc. | Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides |
WO2005009418A2 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Idenix (Cayman) Limited | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c |
AU2004261667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Genelabs Technologies, Inc. | Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae |
WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
WO2005021568A2 (en) | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Biota, Inc. | Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents |
OA13310A (en) | 2003-09-05 | 2007-04-13 | Anadys Pharmaceuticals Inc | TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C. |
WO2005027962A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4’-thionucleosides and oligomeric compounds |
PE20050431A1 (es) | 2003-09-22 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c |
US20080234288A1 (en) * | 2003-09-30 | 2008-09-25 | Kenneth Alan Simmen | Hcv Inhibiting Sulfonamides |
NZ546347A (en) | 2003-10-14 | 2009-11-27 | Intermune Inc | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication |
US7151089B2 (en) | 2003-10-27 | 2006-12-19 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
CA2543090A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-06-16 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
KR20060096487A (ko) | 2003-10-27 | 2006-09-11 | 진랩스 테크놀러지스, 인크. | 바이러스 감염증들을 치료하기 위한 뉴클레오시드 화합물 |
CA2543116A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Genelabs Technologies, Inc. | Methods for preparing 7-(2'-substituted-.szlig.-d-ribofuranosyl)-4-(nr2r3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
US7202223B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2358333T3 (es) | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
US20050182252A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
TWI368507B (en) | 2004-02-20 | 2012-07-21 | Boehringer Ingelheim Int | Viral polymerase inhibitors |
AU2005254057B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
AU2005256963A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
US20070265222A1 (en) * | 2004-06-24 | 2007-11-15 | Maccoss Malcolm | Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
US7745125B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-06-29 | Roche Molecular Systems, Inc. | 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
UA88313C2 (ru) | 2004-07-27 | 2009-10-12 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
SI3109244T1 (sl) | 2004-09-14 | 2019-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov |
WO2006121468A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-11-16 | Genelabs Technologies, Inc. | 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections |
WO2006093801A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Abbott Laboratories | Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents |
WO2006093986A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-08 | Genelabs Technologies, Inc. | Tricyclic-nucleoside prodrugs for treating viral infections |
US7524831B2 (en) | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
AU2006222563A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
CA2606195C (en) | 2005-05-02 | 2015-03-31 | Merck And Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
KR20080016597A (ko) | 2005-05-13 | 2008-02-21 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료용 화합물 및 그의예방 또는 치료 방법 |
AU2006259348B2 (en) | 2005-06-17 | 2010-07-22 | Novartis Ag | Use of sanglifehrin in HCV |
AR057456A1 (es) | 2005-07-20 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc |
BRPI0614205A2 (pt) | 2005-08-01 | 2016-11-22 | Merck & Co Inc | composto, composição farmacêutica, e, uso de composto |
US20070185063A1 (en) * | 2005-08-23 | 2007-08-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Seven-membered ring nucleosides |
GB0523041D0 (en) * | 2005-11-11 | 2005-12-21 | Cyclacel Ltd | Combination |
UA91255C2 (uk) | 2005-12-09 | 2010-07-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антивірусні нуклеозиди |
US7910595B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-03-22 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
EP2345652A1 (en) | 2005-12-21 | 2011-07-20 | Abbott Laboratories | Antiviral compounds |
EP1971611B1 (en) | 2005-12-21 | 2012-10-10 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
CN102702194A (zh) | 2005-12-21 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
WO2007075876A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
AU2007215114A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
WO2007113159A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment |
RU2448976C2 (ru) | 2006-04-11 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Ингибиторы hcv/вич и их применение |
US8017612B2 (en) | 2006-04-18 | 2011-09-13 | Japan Tobacco Inc. | Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor |
GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US8058260B2 (en) * | 2006-05-22 | 2011-11-15 | Xenoport, Inc. | 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US7662958B2 (en) | 2006-07-19 | 2010-02-16 | Rolf Wagner | Anti-infective agents |
JP5252459B2 (ja) | 2006-10-10 | 2013-07-31 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製 |
ES2392948T3 (es) | 2006-10-10 | 2012-12-17 | Janssen Products, L.P. | Intermedio para inhibidores nucleosídicos de VHC |
EP2079479B1 (en) | 2006-10-24 | 2014-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
CA2667165A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2008051514A2 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
KR101615500B1 (ko) | 2006-10-27 | 2016-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
CA2667032A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
JP5084839B2 (ja) | 2006-11-09 | 2012-11-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | チアゾール及びオキサゾール置換アリールアミド |
KR20090086081A (ko) | 2006-11-15 | 2009-08-10 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체 |
GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
GB0625283D0 (en) | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Cyclacel Ltd | Combination |
GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
WO2008133753A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-11-06 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
JP2010513450A (ja) | 2006-12-20 | 2010-04-30 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | 抗ウイルス性インドール |
WO2008079206A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
JP2010515680A (ja) * | 2007-01-05 | 2010-05-13 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Rna依存性rnaウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート |
CN102099367A (zh) * | 2007-01-17 | 2011-06-15 | 蒙特利尔临床研究所 | 具有季碳中心的核苷和核苷酸类似物以及其使用方法 |
ATE525068T1 (de) | 2007-02-28 | 2011-10-15 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830 |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
GB0709791D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
AU2008277442A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
JP5433573B2 (ja) | 2007-07-19 | 2014-03-05 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | 抗ウイルス剤としての大環状化合物 |
CN104628654A (zh) | 2007-09-17 | 2015-05-20 | 艾伯维巴哈马有限公司 | 抗感染嘧啶及其用途 |
WO2009039127A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Abbott Laboratories | Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c |
MX2010002904A (es) * | 2007-09-17 | 2010-06-02 | Abbott Lab | N-fenil-dioxo-hidropirimidinas utiles como inhibidores de virus de hepatitis c (hcv). |
WO2009077365A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazole-substituted arylamides |
CA2707422C (en) | 2007-12-17 | 2016-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and /or p2x2/3 purinergic receptor antagonists |
WO2009077367A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrazole-substituted arylamides |
WO2009077371A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists |
US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
CA2755235C (en) * | 2008-03-18 | 2017-07-25 | Institut De Recherches Cliniques De Montreal | Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use |
TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
ES2398684T3 (es) | 2008-04-23 | 2013-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral |
AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
CN102088969B (zh) | 2008-06-09 | 2013-06-12 | 西克拉塞尔有限公司 | 沙帕他滨或cndac与dna甲基转移酶抑制剂如地西他滨和普鲁卡因的组合 |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
EP2476690A1 (en) * | 2008-07-02 | 2012-07-18 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2010002877A2 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
EA018308B1 (ru) | 2008-07-08 | 2013-07-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Соли соединений ингибиторов вич |
ES2491090T3 (es) | 2008-07-22 | 2014-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC |
EP2341924A4 (en) | 2008-10-02 | 2013-01-23 | David Gladstone Inst | METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS |
WO2010075517A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
SG172363A1 (en) * | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
CL2009002207A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c. |
BRPI1004575A2 (pt) * | 2009-01-09 | 2016-04-05 | Inhibitex Inc | composto, composição farmacêutica, método de tratamento de infecções virais, método de separação dos diaestereômeros de fósforo |
WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
CN102395590A (zh) | 2009-02-06 | 2012-03-28 | Rfs制药公司 | 用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药 |
CA2751277C (en) | 2009-02-10 | 2018-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US8193372B2 (en) | 2009-03-04 | 2012-06-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors |
WO2010107739A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection |
EA201190178A1 (ru) * | 2009-03-20 | 2012-06-29 | Алиос Биофарма, Инк. | Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US8936781B2 (en) | 2009-05-13 | 2015-01-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
ES2593405T3 (es) | 2009-06-22 | 2016-12-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas arilamidas sustituidas por benzoxazolona |
SG177308A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-02-28 | Hoffmann La Roche | Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides |
SG177301A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-02-28 | Hoffmann La Roche | Novel indole, indazole and benzimidazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists |
WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
TW201117812A (en) | 2009-08-05 | 2011-06-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
MX2012003126A (es) | 2009-09-21 | 2012-06-19 | Gilead Sciences Inc | Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos. |
US8455451B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
EP2480552B1 (en) | 2009-09-21 | 2016-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
EP2499493A1 (en) | 2009-11-14 | 2012-09-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment |
US20110117055A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-19 | Macdonald James E | Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds |
CA2781614A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections |
KR20120085877A (ko) | 2009-12-02 | 2012-08-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Hcv 치료에 대한 지속된 반응을 예측하기 위한 생체마커 |
MX2012006877A (es) | 2009-12-18 | 2012-08-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado. |
US20130072523A1 (en) | 2009-12-24 | 2013-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
WO2011119674A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference |
US9216952B2 (en) | 2010-03-23 | 2015-12-22 | Abbvie Inc. | Process for preparing antiviral compound |
CA2794145A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
TW201141857A (en) | 2010-03-24 | 2011-12-01 | Vertex Pharma | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
TW201139438A (en) | 2010-03-24 | 2011-11-16 | Vertex Pharma | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
MX2012010919A (es) | 2010-03-24 | 2013-02-01 | Vertex Pharma | Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
AP3515A (en) | 2010-03-31 | 2016-01-11 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
WO2011123586A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
WO2011159826A2 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hcv ns5b protease mutants |
AR081691A1 (es) | 2010-06-28 | 2012-10-10 | Vertex Pharma | Derivados de tiofeno, metodos para su preparacion y su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus |
WO2012006060A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
WO2012006070A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
US9255074B2 (en) | 2010-07-16 | 2016-02-09 | Abbvie Inc. | Process for preparing antiviral compounds |
EP2593226B1 (en) | 2010-07-16 | 2018-11-14 | AbbVie Ireland Unlimited Company | Phosphine ligands for catalytic reactions |
CR20180412A (es) | 2010-07-16 | 2018-11-01 | Abbvie Ireland Unlimited Co | Proceso para preparar compuestos antivirales |
US8975443B2 (en) | 2010-07-16 | 2015-03-10 | Abbvie Inc. | Phosphine ligands for catalytic reactions |
BR112013001267A2 (pt) | 2010-07-19 | 2016-05-17 | Gilead Sciences Inc | métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro |
US20120027752A1 (en) | 2010-07-22 | 2012-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
WO2012024363A2 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections |
PE20131165A1 (es) | 2010-09-20 | 2013-10-14 | Gilead Sciences Inc | Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral |
NZ608720A (en) | 2010-09-21 | 2015-03-27 | Enanta Pharm Inc | Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors |
CN103209987B (zh) | 2010-09-22 | 2017-06-06 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷酸类似物 |
EA201390532A1 (ru) | 2010-10-08 | 2013-09-30 | Новартис Аг | Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е |
JP6069215B2 (ja) | 2010-11-30 | 2017-02-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 化合物 |
WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
EP2658857B1 (en) * | 2010-12-29 | 2016-11-02 | Inhibitex, Inc. | Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections |
WO2012109398A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections |
EP2691409B1 (en) | 2011-03-31 | 2018-02-21 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
BR112013026219A2 (pt) | 2011-04-13 | 2016-07-26 | Gilead Sciences Inc | análogos de n-nucleosídeo 1'-substituída pirimidina para tratamento antiviral |
JP2014511875A (ja) * | 2011-04-13 | 2014-05-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 2’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法 |
KR20130138840A (ko) * | 2011-04-13 | 2013-12-19 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법 |
EP2696878B1 (en) | 2011-04-14 | 2019-07-10 | Cyclacel Limited | Dosage regimen for sapacitabine and decitabine in combination for treating acute myeloid leukemia |
CN102775458B (zh) * | 2011-05-09 | 2015-11-25 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途 |
WO2012158811A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Rfs Pharma, Llc | Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections |
US9416154B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US9408863B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
TW201317223A (zh) | 2011-07-26 | 2013-05-01 | Vertex Pharma | 噻吩化合物 |
WO2013016499A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparation of thiophene compounds |
WO2013039855A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US9403863B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-08-02 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
UA116087C2 (uk) | 2011-09-16 | 2018-02-12 | Гіліад Фармассет Елелсі | Композиція для лікування вірусу гепатиту c |
EP2768838A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013074386A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CA3131037A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
AU2012347785B2 (en) | 2011-12-06 | 2017-03-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating viral diseases |
AU2012358804B2 (en) | 2011-12-22 | 2018-04-19 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
WO2013133927A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate] |
WO2013123138A2 (en) | 2012-02-14 | 2013-08-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Spiro [2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections |
WO2013142124A1 (en) * | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
EA027929B1 (ru) | 2012-05-25 | 2017-09-29 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана |
ES2671478T3 (es) | 2012-08-31 | 2018-06-06 | Novartis Ag | Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales |
EP2900682A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-08-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
EP2900684A2 (en) | 2012-09-29 | 2015-08-05 | Novartis AG | Cyclic peptides and use as medicines |
US10513534B2 (en) | 2012-10-08 | 2019-12-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection |
EP2909223B1 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Dinucleotide compounds for hcv infection |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
EP2938624A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
SG11201504554UA (en) | 2012-12-21 | 2015-07-30 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
KR20140119012A (ko) | 2013-01-31 | 2014-10-08 | 길리어드 파마셋 엘엘씨 | 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물 |
US10034893B2 (en) | 2013-02-01 | 2018-07-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives |
WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
US20150065439A1 (en) | 2013-02-28 | 2015-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions |
EP2970358B1 (en) | 2013-03-04 | 2021-06-30 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
EP2970357A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
RU2534613C2 (ru) | 2013-03-22 | 2014-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
CN105377868A (zh) | 2013-04-12 | 2016-03-02 | 艾其林医药公司 | 用于治疗hcv的高活性核苷衍生物 |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
US9326983B2 (en) | 2013-08-01 | 2016-05-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Compositions and methods for treating retinal degradation |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
ES2900570T3 (es) | 2013-08-27 | 2022-03-17 | Gilead Pharmasset Llc | Formulación de combinación de dos compuestos antivirales |
HRP20220911T1 (hr) * | 2013-09-11 | 2022-10-28 | Emory University | Sastav nukleotida i nukleozida i njihova uporaba |
EP3046924A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
WO2015066370A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
CN104211748B (zh) * | 2013-11-15 | 2017-05-31 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途 |
WO2015081297A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
EP3083654A1 (en) | 2013-12-18 | 2016-10-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
EP3105238A4 (en) | 2014-02-13 | 2017-11-08 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
WO2015134561A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
EP3113763A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv |
EP3131914B1 (en) * | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
WO2016003812A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
WO2016033164A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
TWI687432B (zh) | 2014-10-29 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 絲狀病毒科病毒感染之治療 |
WO2016073756A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside/tide derivatives |
US9732110B2 (en) | 2014-12-05 | 2017-08-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
US10683319B2 (en) * | 2014-12-15 | 2020-06-16 | Emory University | Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus |
US11219623B2 (en) | 2015-02-26 | 2022-01-11 | University Of Kentucky Research Foundation | Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis |
AU2016225037B2 (en) * | 2015-02-26 | 2021-06-17 | University Of Kentucky Research Foundation | Compositions and methods for treating retinal degradation |
GEP20247600B (en) | 2015-03-06 | 2024-02-26 | Atea Pharmaceuticals Inc | B-D-2'-DEOXY-2'a-FLUORO-2'-B-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT |
EP3344642A1 (en) * | 2015-09-02 | 2018-07-11 | AbbVie Inc. | Anti-viral tetrahydrofurane derivatives |
BR112018005048B8 (pt) | 2015-09-16 | 2021-03-23 | Gilead Sciences Inc | uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae |
EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
EP3454856B1 (en) | 2016-05-10 | 2024-09-11 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
WO2017223421A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Emory University | Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
US10711029B2 (en) | 2016-07-14 | 2020-07-14 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
EP3512863B1 (en) | 2016-09-07 | 2021-12-08 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment |
SG11201906163TA (en) | 2017-02-01 | 2019-08-27 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus |
EP4331677A3 (en) | 2017-03-14 | 2024-05-29 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating feline coronavirus infections |
US10836787B2 (en) | 2017-05-01 | 2020-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of (S)-2-ethylbutyl 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- (4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate |
WO2019005819A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Hrl Laboratories, Llc | SYSTEM AND METHOD FOR GENERATING INERTIAL DOWNHOLE MEASUREMENT UNIT OUTPUT |
WO2019014247A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Gilead Sciences, Inc. | COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
PL3661937T3 (pl) | 2017-08-01 | 2021-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych |
CN111788196A (zh) | 2018-01-09 | 2020-10-16 | 配体药物公司 | 缩醛化合物及其治疗用途 |
EP3773753A4 (en) | 2018-04-10 | 2021-12-22 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS |
CN113164773A (zh) * | 2018-10-17 | 2021-07-23 | 廖细斌 | 6-巯基嘌呤核苷类似物 |
US20220099637A1 (en) | 2018-12-04 | 2022-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring |
CA3163424A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating sars cov-2 infections |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
JP7554841B2 (ja) | 2020-03-12 | 2024-09-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 1’-シアノヌクレオシドを調製する方法 |
US11701372B2 (en) | 2020-04-06 | 2023-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs |
KR20230018473A (ko) | 2020-05-29 | 2023-02-07 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 렘데시비르 치료 방법 |
CN115996928A (zh) | 2020-06-24 | 2023-04-21 | 吉利德科学公司 | 1’-氰基核苷类似物及其用途 |
WO2022008025A1 (en) * | 2020-07-05 | 2022-01-13 | Since & Technology Development Fund Authority | 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto |
CA3188373A1 (en) | 2020-08-24 | 2022-03-03 | Scott E. Lazerwith | Phospholipid compounds and uses thereof |
AU2021331214B2 (en) | 2020-08-27 | 2024-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
TWI811812B (zh) | 2020-10-16 | 2023-08-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂化合物及其用途 |
TW202400185A (zh) | 2022-03-02 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染的化合物及方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1209654A (en) * | 1967-07-03 | 1970-10-21 | Merck & Co Inc | Substituted ribofuranosyl pyrimidine nucleosides |
WO1999043691A1 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Emory University | 2'-fluoronucleosides |
Family Cites Families (381)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US28013A (en) * | 1860-04-24 | Improved bullet-ladle | ||
US147160A (en) * | 1874-02-03 | Improvement in seed-planters | ||
US87873A (en) * | 1869-03-16 | Perry prettyman | ||
DE140254C (cs) | ||||
US19363A (en) * | 1858-02-16 | Improved harpoon-and lance | ||
US50229A (en) * | 1865-10-03 | Improvement in cultivators | ||
US83307A (en) * | 1868-10-20 | Improvement in wash-boilehs | ||
US55483A (en) * | 1866-06-12 | Improvement in pruning-hooks | ||
US8841A (en) * | 1852-03-30 | Sice-httxieb | ||
US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
US3074929A (en) | 1955-08-11 | 1963-01-22 | Burroughs Wellcome Co | Glycosides of 6-mercaptopurine |
GB924246A (en) | 1958-12-23 | 1963-04-24 | Wellcome Found | Purine derivatives and their preparation |
US3116282A (en) | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
GB984877A (en) | 1962-08-16 | 1965-03-03 | Waldhof Zellstoff Fab | Improvements in and relating to 6-halonucleosides |
FR1498856A (cs) | 1965-11-15 | 1968-01-10 | ||
GB1163103A (en) * | 1965-11-15 | 1969-09-04 | Merck & Co Inc | Ribofuranosyl Purine Derivatives |
DE1695411A1 (de) | 1966-05-02 | 1971-04-15 | Merck & Co Inc | Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung |
FR1521076A (fr) * | 1966-05-02 | 1968-04-12 | Merck & Co Inc | Nucléosides de purines substituées |
JPS4621872Y1 (cs) | 1968-02-27 | 1971-07-28 | ||
DE2122991C2 (de) | 1971-05-04 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden |
US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
JPS4848495A (cs) | 1971-09-21 | 1973-07-09 | ||
US4022889A (en) | 1974-05-20 | 1977-05-10 | The Upjohn Company | Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same |
DE2508312A1 (de) | 1975-02-24 | 1976-09-02 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden |
US4058602A (en) | 1976-08-09 | 1977-11-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine |
DE2757365A1 (de) | 1977-12-20 | 1979-06-21 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden |
DE2852721A1 (de) | 1978-12-06 | 1980-06-26 | Basf Ag | Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton |
US4239753A (en) | 1978-12-12 | 1980-12-16 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
FR2562543B1 (fr) | 1984-04-10 | 1987-09-25 | Elf Aquitaine | Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
KR880000094B1 (ko) | 1984-12-07 | 1988-02-23 | 보령제약 주식회사 | 뉴클레오시드 유도체의 제조방법 |
JPS61204193A (ja) | 1985-03-05 | 1986-09-10 | Takeda Chem Ind Ltd | シトシンヌクレオシド類の製造法 |
US6448392B1 (en) | 1985-03-06 | 2002-09-10 | Chimerix, Inc. | Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
JPS61212592A (ja) | 1985-03-19 | 1986-09-20 | Tokyo Tanabe Co Ltd | D−リボ−スの製造方法 |
US4605659A (en) | 1985-04-30 | 1986-08-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals |
JPS61263995A (ja) | 1985-05-16 | 1986-11-21 | Takeda Chem Ind Ltd | シトシンヌクレオシド類の製造法 |
US4754026A (en) | 1985-06-04 | 1988-06-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives |
US5455339A (en) | 1986-05-01 | 1995-10-03 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides |
JPH0699467B2 (ja) | 1987-03-04 | 1994-12-07 | ヤマサ醤油株式会社 | 2▲’▼−デオキシ−2▲’▼(s)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 |
DE3714473A1 (de) | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose |
GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
US5246924A (en) | 1987-09-03 | 1993-09-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil |
WO1989002733A1 (en) | 1987-09-22 | 1989-04-06 | The Regents Of The University Of California | Liposomal nucleoside analogues for treating aids |
US4880784A (en) | 1987-12-21 | 1989-11-14 | Brigham Young University | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives |
US5122517A (en) | 1988-06-10 | 1992-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral combination comprising nucleoside analogs |
NZ229453A (en) | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US6252060B1 (en) | 1988-07-07 | 2001-06-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
US6599887B2 (en) * | 1988-07-07 | 2003-07-29 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides |
SE8802687D0 (sv) | 1988-07-20 | 1988-07-20 | Astra Ab | Nucleoside derivatives |
US5744600A (en) | 1988-11-14 | 1998-04-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides |
US5616702A (en) | 1988-11-15 | 1997-04-01 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives |
US5705363A (en) | 1989-03-02 | 1998-01-06 | The Women's Research Institute | Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids |
US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
US5118672A (en) | 1989-07-10 | 1992-06-02 | University Of Georgia Research Foundation | 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions |
US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
US5026687A (en) | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
US6060592A (en) | 1990-01-11 | 2000-05-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same |
US5200514A (en) * | 1990-01-19 | 1993-04-06 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides |
US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
US5969109A (en) | 1990-02-28 | 1999-10-19 | Bona; Constantin | Chimeric antibodies comprising antigen binding sites and B and T cell epitopes |
ATE433460T1 (de) | 1990-04-04 | 2009-06-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Protease von hepatitis c virus |
DK0527815T3 (da) | 1990-04-06 | 2000-11-06 | Genelabs Tech Inc | Hepatitis C-virus-epitop |
AU7872491A (en) | 1990-05-07 | 1991-11-27 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
FR2662165B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1992-09-11 | Univ Paris Curie | Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament. |
EP0531452A4 (en) | 1990-05-29 | 1993-06-09 | Vical, Inc. | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
CA2083961A1 (en) | 1990-05-29 | 1991-11-30 | Henk Van Den Bosch | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
DK0533833T3 (da) | 1990-06-13 | 1996-04-22 | Arnold Glazier | Phosphorprolægemidler |
US5627165A (en) | 1990-06-13 | 1997-05-06 | Drug Innovation & Design, Inc. | Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same |
US5372808A (en) | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
US5827819A (en) | 1990-11-01 | 1998-10-27 | Oregon Health Sciences University | Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
IL100502A (en) | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
JPH04266880A (ja) | 1991-02-22 | 1992-09-22 | Japan Tobacco Inc | 3 −dpa− ラクトンの製造方法 |
DE69233693T2 (de) | 1991-03-06 | 2008-01-24 | Emory University | Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B |
WO1992018517A1 (en) | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
US5157027A (en) | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
JPH07500573A (ja) | 1991-07-12 | 1995-01-19 | ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗ウィルス性リポヌクレオシド:b型肝炎の治療 |
JPH0525152A (ja) | 1991-07-22 | 1993-02-02 | Japan Tobacco Inc | 3−dpa−ラクトンの製造法 |
US5554728A (en) | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
TW224053B (cs) | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
US5676942A (en) | 1992-02-10 | 1997-10-14 | Interferon Sciences, Inc. | Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof |
ZA931934B (en) | 1992-03-18 | 1993-03-18 | Us Bioscience | Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals |
US5610054A (en) | 1992-05-14 | 1997-03-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus |
US5256797A (en) | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers |
US5371210A (en) | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5821357A (en) | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
US5606048A (en) | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5401861A (en) | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
WO1994001117A1 (en) * | 1992-07-02 | 1994-01-20 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
DE4224737A1 (de) | 1992-07-27 | 1994-02-03 | Herbert Prof Dr Schott | Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
KR100252451B1 (ko) | 1992-09-01 | 2000-04-15 | 피터 지. 스트링거 | 뉴클레오사이드의아노머화방법 |
US6391542B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
AU680435B2 (en) | 1992-09-10 | 1997-07-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases |
US6433159B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases |
US6423489B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
US6174868B1 (en) | 1992-09-10 | 2001-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases |
US5922857A (en) | 1992-09-28 | 1999-07-13 | Chiron Corporation | Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins |
JPH06135988A (ja) | 1992-10-22 | 1994-05-17 | Toagosei Chem Ind Co Ltd | ヌクレオシド誘導体 |
GB9226729D0 (en) | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Therapeutic combination |
JPH06211890A (ja) | 1993-01-12 | 1994-08-02 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2’−デオキシ−2’(s)−置換アルキルシチジン誘導体 |
JPH06228186A (ja) | 1993-01-29 | 1994-08-16 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2’−デオキシ−(2’s)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 |
CN1078478C (zh) | 1993-02-24 | 2002-01-30 | 王瑞駪 | 活性抗病毒聚合物的组成及应用方法 |
DE69434931T2 (de) | 1993-04-02 | 2007-11-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | Methode zur selektiven inaktivierung der viralen replication |
GB9307043D0 (en) | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
JP3693357B2 (ja) | 1993-04-09 | 2005-09-07 | 峯郎 実吉 | 逆転写酵素阻害剤 |
WO1994026273A1 (en) | 1993-05-12 | 1994-11-24 | Hostetler Karl Y | Acyclovir derivatives for topical use |
EP0702556B1 (en) | 1993-06-10 | 2002-10-23 | Wake Forest University | (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection |
CA2167537A1 (en) | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Tsuneo Ozeki | Hepatitis c virus proliferation inhibitor |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
US5587362A (en) | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
IT1272179B (it) | 1994-02-23 | 1997-06-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv. |
DE4447588C2 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-20 | Omer Osama Dr Dr Med | Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden |
JPH10503364A (ja) | 1994-05-10 | 1998-03-31 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション | C型肝炎ウイルスのアンチセンス阻害 |
DE4432623A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen |
US5696277A (en) | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
WO1996018636A1 (fr) | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de nucleoside substitues en 3' |
GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
JP3786447B2 (ja) | 1995-03-31 | 2006-06-14 | エーザイ株式会社 | C型肝炎の予防・治療剤 |
DE19513330A1 (de) | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden |
US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
US5861267A (en) | 1995-05-01 | 1999-01-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity |
DE19531226C1 (de) | 1995-08-24 | 1997-04-03 | Immuno Ag | Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein neutralisiertes Virus, und Verwendung derselben |
JPH0959292A (ja) | 1995-08-25 | 1997-03-04 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 4−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法 |
DE69638137D1 (de) | 1995-09-07 | 2010-04-15 | Univ Georgia | Therapeutische azidverbindungen |
EP0859833B1 (en) | 1995-09-27 | 2006-03-01 | Emory University | Recombinant hepatitis c virus rna replicase |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Amgen, Inc. | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
AU2064297A (en) | 1996-02-29 | 1997-09-16 | Immusol, Inc | Hepatitis c virus ribozymes |
US5759795A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-02 | Schering Corporation | Assay for determining inhibitors of ATPase |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5830905A (en) | 1996-03-29 | 1998-11-03 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5990276A (en) | 1996-05-10 | 1999-11-23 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
GB9609932D0 (en) | 1996-05-13 | 1996-07-17 | Hoffmann La Roche | Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases |
US5891874A (en) | 1996-06-05 | 1999-04-06 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compound |
US5837257A (en) | 1996-07-09 | 1998-11-17 | Sage R&D | Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections |
US5858389A (en) | 1996-08-28 | 1999-01-12 | Shaker H. Elsherbini | Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers |
JP3927630B2 (ja) | 1996-09-27 | 2007-06-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウイルス感染症の予防・治療剤 |
US5922757A (en) | 1996-09-30 | 1999-07-13 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
CZ126799A3 (cs) * | 1996-10-16 | 1999-07-14 | Icn Pharmaceuticals | Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
CA2278158A1 (en) | 1997-01-14 | 1998-07-16 | Guangyi Wang | Cytokine related treatments of disease |
SK284054B6 (sk) | 1996-10-16 | 2004-08-03 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Substituované triazolové nukleozidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
EP2409985A3 (en) | 1996-10-18 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus |
JP2001525797A (ja) | 1996-10-28 | 2001-12-11 | ザ ユニバーシティ オブ ワシントン | ウイルスrnaへのミスコーディングリボヌクレオシドアナログの組込みによるウイルス変異の誘導 |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
IL119833A (en) | 1996-12-15 | 2001-01-11 | Lavie David | Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis |
US6248878B1 (en) | 1996-12-24 | 2001-06-19 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside analogs |
US6030785A (en) | 1997-03-05 | 2000-02-29 | University Of Washington | Screening methods to identify agents that selectively inhibit hepatitis C virus replication |
US6071922A (en) | 1997-03-19 | 2000-06-06 | Emory University | Synthesis, anti-human immunodeficiency virus, and anti-hepatitis B virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides |
US5849800A (en) | 1997-03-28 | 1998-12-15 | The Penn State Research Foundation | Use of amantadine for treatment of Hepatitis C |
US6004933A (en) | 1997-04-25 | 1999-12-21 | Cortech Inc. | Cysteine protease inhibitors |
TW593225B (en) | 1997-06-30 | 2004-06-21 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists |
US6010848A (en) | 1997-07-02 | 2000-01-04 | Smithkline Beecham Corporation | Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus |
ES2234144T3 (es) | 1997-08-11 | 2005-06-16 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c. |
EP1136075B1 (en) | 1997-09-21 | 2003-01-15 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection |
US6472373B1 (en) | 1997-09-21 | 2002-10-29 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection |
US6172046B1 (en) * | 1997-09-21 | 2001-01-09 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection |
EP1027365B1 (en) | 1997-10-30 | 2005-01-19 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Antitumour uridine analogues |
KR100389853B1 (ko) | 1998-03-06 | 2003-08-19 | 삼성전자주식회사 | 카타로그정보의기록및재생방법 |
US6312662B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
WO1999045016A2 (en) | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
TW466112B (en) * | 1998-04-14 | 2001-12-01 | Lilly Co Eli | Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same |
BR9910505A (pt) | 1998-05-15 | 2001-01-02 | Schering Corp | Terapia de combinação compreendendo ribavirina e interferon alfa em pacientes cândidos de tratamento antiviral tendo infecção crÈnica por hepatite c |
US6833361B2 (en) | 1998-05-26 | 2004-12-21 | Ribapharm, Inc. | Nucleosides having bicyclic sugar moiety |
ATE307597T1 (de) * | 1998-06-08 | 2005-11-15 | Hoffmann La Roche | Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c |
US6444652B1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
MXPA01001507A (es) | 1998-08-10 | 2003-09-10 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | °l-2'desoxi-nucleosidos para el tratamiento de hepatitis b. |
CA2252144A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-16 | University Of Alberta | Dual action anticancer prodrugs |
US6277830B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
KR100618028B1 (ko) | 1998-11-05 | 2006-08-30 | 쌍트르 나쉬오날 드 라 르쉐르스 쉬앙티피끄 | 항-b형 간염 활성을 가진 뉴클레오시드 |
AU768059B2 (en) | 1998-11-05 | 2003-12-04 | Centre National De La Recherche Scientifique | Beta-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of HIV infection |
AR021876A1 (es) | 1998-12-18 | 2002-08-07 | Schering Corp | Terapia de combinacion para vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa pegilado |
JP2002537396A (ja) | 1999-02-22 | 2002-11-05 | バイオケム ファーマ インコーポレイテッド | 抗ウィルス活性を有する[1,8]ナフチリジン誘導体 |
CN1321999C (zh) | 1999-03-05 | 2007-06-20 | 症变治疗公司 | 新的含磷前药 |
US6831069B2 (en) | 1999-08-27 | 2004-12-14 | Ribapharm Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs |
WO2001018013A1 (en) | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs for liver specific drug delivery |
CA2389745C (en) | 1999-11-04 | 2010-03-23 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
JP2003519154A (ja) | 1999-12-22 | 2003-06-17 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ |
WO2001049700A1 (en) | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Biochem Pharma Inc. | Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-hiv activity |
US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
US7056895B2 (en) | 2000-02-15 | 2006-06-06 | Valeant Pharmaceuticals International | Tirazole nucleoside analogs and methods for using same |
US6455508B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
CN1427722A (zh) * | 2000-02-18 | 2003-07-02 | 希拉生物化学股份有限公司 | 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法 |
BR0110023A (pt) | 2000-04-13 | 2003-12-30 | Pharmasset Ltd | Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite |
GB0009486D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
AU2001255495A1 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection |
GB0011203D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
JP5230052B2 (ja) | 2000-05-26 | 2013-07-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物 |
ATE275406T1 (de) | 2000-05-26 | 2004-09-15 | Idenix Cayman Ltd | Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden |
US6875751B2 (en) * | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
MY141594A (en) | 2000-06-15 | 2010-05-14 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES |
US6815542B2 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
UA72612C2 (en) | 2000-07-06 | 2005-03-15 | Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells | |
US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
DE60144479D1 (cs) | 2000-09-01 | 2011-06-01 | Ribozyme Pharm Inc | |
EP2141244A1 (en) * | 2000-10-18 | 2010-01-06 | Pharmasset, Inc. | Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells |
EP1326594A2 (en) | 2000-10-18 | 2003-07-16 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa hcv combination therapy |
EP1411954B1 (en) | 2000-10-18 | 2010-12-15 | Pharmasset, Inc. | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
US20040266723A1 (en) | 2000-12-15 | 2004-12-30 | Otto Michael J. | Antiviral agents for treatment of Flaviviridae infections |
US7105499B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
EP1539188B1 (en) | 2001-01-22 | 2015-01-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
CN1505635A (zh) | 2001-03-01 | 2004-06-16 | 2′,3′-二脱氧-2',3'-二脱氢核苷的合成方法 | |
GB0112617D0 (en) | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
AU2002322325A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-08 | Emory University | Beta-2'-or 3'-halonucleosides |
PT2266968E (pt) * | 2001-07-16 | 2013-02-25 | Genzyme Corp | Síntese de udp-glucose: inibidores de n-acil esfingosinaglucosiltransferase |
DE10137252A1 (de) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Voith Paper Patent Gmbh | Verfahren zum Aufwickeln einer laufenden Materialbahn sowie Wickelmaschine zur Durchführung des Verfahrens |
TWI239270B (en) * | 2001-08-02 | 2005-09-11 | Primax Electronics Ltd | Shredder which can shred small object |
WO2003024461A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Schering Corporation | Hcv combination therapy |
JP2005536440A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-12-02 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 4’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物 |
EP1435974A4 (en) | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES |
AU2002351077A1 (en) | 2001-11-05 | 2003-05-19 | Exiqon A/S | Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues |
BR0214944A (pt) | 2001-12-14 | 2005-06-07 | Pharmasset Ltd | Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais |
AU2002353165A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Deazapurine nucleoside libraries and compounds |
WO2003062256A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
AU2002341942A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-09-02 | Ribapharm Inc. | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors |
WO2003061385A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents |
AU2003209045B2 (en) | 2002-02-13 | 2006-12-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
KR20040094692A (ko) | 2002-02-14 | 2004-11-10 | 파마셋, 리미티드 | 변형된 불소화 뉴클레오사이드 유사체 |
JP2005525358A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-08-25 | ビオタ インコーポレーティッド | ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ |
US7247621B2 (en) * | 2002-04-30 | 2007-07-24 | Valeant Research & Development | Antiviral phosphonate compounds and methods therefor |
KR20050006221A (ko) | 2002-05-06 | 2005-01-15 | 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 | C형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체 |
AU2003237249A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
US20040014108A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-01-22 | Eldrup Anne B. | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
DE10226932A1 (de) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bayer Ag | Strahlenhärtende Beschichtungsmittel |
EP1515971A2 (en) | 2002-06-17 | 2005-03-23 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
WO2004000858A2 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
EP1572945A2 (en) | 2002-06-27 | 2005-09-14 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
JP5087211B2 (ja) | 2002-06-28 | 2012-12-05 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | フラビウィルス感染治療のための2′および3′−ヌクレオシドプロドラッグ |
WO2004002422A2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
TW200500374A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenlx Cayman Ltd | 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
AU2003269902A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US7323449B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US20040067877A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
AU2003261659A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Kyeong Ho Kim | Decoration band |
US7094768B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-08-22 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
WO2004028481A2 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
US20040229840A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-11-18 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
WO2004041203A2 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
WO2004044132A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modified oligonucleotides for use in rna interference |
WO2004044140A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceticals, Inc. | 2’-substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
CA2506129C (en) | 2002-11-15 | 2015-02-17 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
TWI332507B (en) * | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
AU2003300901A1 (en) | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
NZ540913A (en) | 2002-12-23 | 2008-02-29 | Idenix Cayman Ltd | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
WO2004065398A2 (en) | 2003-01-15 | 2004-08-05 | Ribapharm Inc. | Synthesis and use of 2'-substituted-n6-modified nucleosides |
AR043006A1 (es) | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
WO2004080466A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Ribapharm Inc. | Cytidine analogs and methods of use |
KR20060008297A (ko) | 2003-03-20 | 2006-01-26 | 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 | 2'-데옥시-β-L-뉴클레오시드의 제조방법 |
AU2004224575A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmasset Ltd. | Compounds for the treatment of flaviviridae infections |
WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
EA014685B1 (ru) | 2003-04-25 | 2010-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
US7595390B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-09-29 | Novartis Ag | Industrially scalable nucleoside synthesis |
US20040259934A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
EP1656093A2 (en) | 2003-05-14 | 2006-05-17 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses |
US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
WO2005020885A2 (en) | 2003-05-21 | 2005-03-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars) |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
WO2005003147A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
KR20060026426A (ko) * | 2003-06-19 | 2006-03-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 4'-아지도 뉴클레오사이드 유도체의 제조 방법 |
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
WO2005021568A2 (en) | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Biota, Inc. | Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents |
AU2004275770A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-04-07 | Acidophil Llc | Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof |
US7151089B2 (en) * | 2003-10-27 | 2006-12-19 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
US20050137141A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-06-23 | John Hilfinger | Prodrug composition |
KR20060096487A (ko) | 2003-10-27 | 2006-09-11 | 진랩스 테크놀러지스, 인크. | 바이러스 감염증들을 치료하기 위한 뉴클레오시드 화합물 |
CA2543090A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-06-16 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
GB0401088D0 (en) | 2004-01-19 | 2004-02-18 | Univ Cardiff | Phosphoramidate derivatives |
WO2006016930A2 (en) | 2004-05-14 | 2006-02-16 | Intermune, Inc. | Methods for treating hcv infection |
AU2005254057B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
WO2006002231A1 (en) | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
AU2005256963A1 (en) | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
US20070265222A1 (en) | 2004-06-24 | 2007-11-15 | Maccoss Malcolm | Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
EP2348029A1 (en) | 2004-07-21 | 2011-07-27 | Pharmasset, Inc. | Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
UA88313C2 (ru) | 2004-07-27 | 2009-10-12 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич |
DE602005015466D1 (de) * | 2004-08-23 | 2009-08-27 | Hoffmann La Roche | Antivirale 4'-azidonucleoside |
RU2007115419A (ru) | 2004-09-24 | 2008-10-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | Способы и композиции для лечения флавивирусов, пестивирусов и гепацивируса |
EA200700718A1 (ru) | 2004-10-06 | 2007-12-28 | Мидженикс Инк. | Комбинированные противовирусные композиции, содержащие кастаноспермин, и способы их применения |
US20080280842A1 (en) | 2004-10-21 | 2008-11-13 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
WO2006121468A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-11-16 | Genelabs Technologies, Inc. | 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections |
JP2008523082A (ja) | 2004-12-09 | 2008-07-03 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド |
EP1828217A2 (en) | 2004-12-16 | 2007-09-05 | Febit Biotech GmbH | Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides |
US20060194835A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-31 | Migenix Inc. | Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections |
US20100279974A1 (en) | 2005-03-09 | 2010-11-04 | Claire Pierra | Nucleosides With Non-Natural Bases as Anti-Viral Agents |
DE102005012681A1 (de) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Weber, Lutz, Dr. | Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one |
WO2006097323A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Lutz Weber | TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-l-ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
GT200600119A (es) | 2005-03-24 | 2006-10-25 | Composiciones farmaceuticas | |
WO2006116557A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
WO2006121820A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
KR20080003933A (ko) | 2005-05-31 | 2008-01-08 | 노파르티스 아게 | 철이 발병에 관여하는 간질환의 치료 |
WO2007011777A2 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Small animal model for hcv replication |
WO2007021610A2 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Merck & Co., Inc. | Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
BRPI0615157A2 (pt) | 2005-08-12 | 2016-09-13 | Merck & Co Inc | composto, composição farmacêutica, métodos para inibir a replicação viral em um paciente humano, e para tratar uma infecção viral em um paciente humano, e, uso de um composto |
AR057096A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-11-14 | Chancellors Masters And Schola | Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos |
ES2617582T3 (es) | 2005-09-26 | 2017-06-19 | Gilead Pharmasset Llc | 4'-Nucleósidos modificados como agentes antivirales |
UA91255C2 (uk) | 2005-12-09 | 2010-07-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антивірусні нуклеозиди |
WO2007075876A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
AU2007215114A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
US7842672B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate inhibitors of HCV |
JP5252459B2 (ja) | 2006-10-10 | 2013-07-31 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製 |
GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
WO2008079206A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2008100447A2 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside analogs for antiviral treatment |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
BRPI0811633A2 (pt) | 2007-05-14 | 2017-06-06 | Univ Emory | compostos de fórmulas (i) e (ii), método de tratamento de hospedeiro infectado por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv, método de prevenção de infecção por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv, método para reduzir atividade biológica de infecção por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv e composição farmacêutica |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
ES2398684T3 (es) | 2008-04-23 | 2013-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
GB0815968D0 (en) | 2008-09-03 | 2008-10-08 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
SG172363A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
CL2009002207A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c. |
WO2010075517A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
CN102395590A (zh) | 2009-02-06 | 2012-03-28 | Rfs制药公司 | 用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药 |
CA2751277C (en) | 2009-02-10 | 2018-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
US8455451B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
EP2501709A4 (en) | 2009-11-16 | 2013-11-13 | Univ Georgia | 2'-FLUOR-6'-METHYLENE CARBOXYCLIC NUCLEOSIDES AND METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS THEREWITH |
US8816074B2 (en) | 2009-11-16 | 2014-08-26 | University of Georgia Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
AP3515A (en) | 2010-03-31 | 2016-01-11 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
WO2011123586A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
TW201211047A (en) | 2010-06-10 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Methods for treating HCV |
BR112013001267A2 (pt) | 2010-07-19 | 2016-05-17 | Gilead Sciences Inc | métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro |
TW201305185A (zh) | 2010-09-13 | 2013-02-01 | Gilead Sciences Inc | 用於抗病毒治療之2’-氟取代之碳-核苷類似物 |
JP6069215B2 (ja) | 2010-11-30 | 2017-02-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 化合物 |
AU2011349844B2 (en) | 2010-12-20 | 2017-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Combinations for treating HCV |
EP2658857B1 (en) | 2010-12-29 | 2016-11-02 | Inhibitex, Inc. | Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections |
US9095599B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-08-04 | Nanjing Molecular Research, Inc. | O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use |
EP2691409B1 (en) | 2011-03-31 | 2018-02-21 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
BR112013026219A2 (pt) | 2011-04-13 | 2016-07-26 | Gilead Sciences Inc | análogos de n-nucleosídeo 1'-substituída pirimidina para tratamento antiviral |
JP2014511875A (ja) | 2011-04-13 | 2014-05-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 2’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法 |
KR20130138840A (ko) | 2011-04-13 | 2013-12-19 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법 |
EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2012158811A2 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Rfs Pharma, Llc | Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections |
WO2013039855A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US9403863B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-08-02 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013044030A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives |
EP2768838A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
EP2900682A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-08-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
US10513534B2 (en) | 2012-10-08 | 2019-12-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection |
US9457039B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US9242988B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
AR092959A1 (es) | 2012-10-17 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales |
EP2909223B1 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Dinucleotide compounds for hcv infection |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
EP2938624A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
EP2970358B1 (en) * | 2013-03-04 | 2021-06-30 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
EP2970357A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
EP3010512B1 (en) | 2013-06-18 | 2017-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
-
2001
- 2001-05-22 MY MYPI20012400A patent/MY164523A/en unknown
- 2001-05-23 MX MXPA02011635A patent/MXPA02011635A/es active IP Right Grant
- 2001-05-23 ES ES10183341T patent/ES2531011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 RS YU92102A patent/RS52394B/en unknown
- 2001-05-23 EA EA200201279A patent/EA007178B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 JP JP2001586308A patent/JP2004533401A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-23 PE PE2001000470A patent/PE20020206A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-23 CA CA2409613A patent/CA2409613C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 AU AU7490601A patent/AU7490601A/xx active Pending
- 2001-05-23 CA CA2712547A patent/CA2712547A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-23 EP EP06075216A patent/EP1669364A3/en not_active Withdrawn
- 2001-05-23 BR BR0111127-2A patent/BR0111127A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-23 CN CNB018132332A patent/CN100402545C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 IL IL15293401A patent/IL152934A0/xx unknown
- 2001-05-23 AP AP2006003817A patent/AP2006003817A0/xx unknown
- 2001-05-23 AU AU2001274906A patent/AU2001274906B2/en not_active Expired
- 2001-05-23 CZ CZ20024149A patent/CZ301169B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 EP EP10183341.6A patent/EP2319856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 ES ES01941564.5T patent/ES2620807T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 EA EA200600582A patent/EA011720B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 NZ NZ522863A patent/NZ522863A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 TW TW094131057A patent/TWI331528B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 CN CNA2008101081405A patent/CN101469009A/zh active Pending
- 2001-05-23 TW TW096112264A patent/TW200730537A/zh unknown
- 2001-05-23 CN CNA2008101081373A patent/CN101367856A/zh active Pending
- 2001-05-23 UY UY26724A patent/UY26724A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 KR KR1020027015790A patent/KR20030036188A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-23 EP EP01941564.5A patent/EP1292603B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 TW TW098105775A patent/TWI335334B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 SG SG200407754-1A patent/SG156517A1/en unknown
- 2001-05-23 AR ARP010102458A patent/AR035336A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-23 KR KR1020077006401A patent/KR20070036806A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-23 RS RS20120201A patent/RS53722B1/en unknown
- 2001-05-23 CA CA2910995A patent/CA2910995C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 SG SG10201710373RA patent/SG10201710373RA/en unknown
- 2001-05-23 AP APAP/P/2002/002704A patent/AP1782A/en active
- 2001-05-23 PE PE2010000216A patent/PE20100363A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-23 SG SG2008069635A patent/SG189556A1/en unknown
- 2001-05-23 SG SG2010004232A patent/SG192287A1/en unknown
- 2001-05-23 PL PL366159A patent/PL220775B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 US US09/864,078 patent/US6914054B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 TW TW090112342A patent/TWI317735B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 NZ NZ540755A patent/NZ540755A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 PL PL409123A patent/PL409123A1/pl unknown
- 2001-05-23 WO PCT/US2001/016671 patent/WO2001090121A2/en active Application Filing
- 2001-05-23 PL PL389775A patent/PL227118B1/pl unknown
- 2001-05-23 SG SG2013055223A patent/SG193778A1/en unknown
- 2001-05-23 KR KR1020087003747A patent/KR20080030670A/ko active Search and Examination
-
2002
- 2002-11-19 IL IL152934A patent/IL152934A/en active IP Right Grant
- 2002-11-22 NO NO20025627A patent/NO325352B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 ZA ZA200210101A patent/ZA200210101B/en unknown
- 2002-12-16 MA MA26957A patent/MA27292A1/fr unknown
-
2003
- 2003-06-20 US US10/602,691 patent/US7608597B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-20 US US10/602,142 patent/US20050124532A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-20 US US10/602,136 patent/US7157441B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-20 US US10/602,976 patent/US7169766B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-06-01 ZA ZA200404305A patent/ZA200404305B/en unknown
-
2006
- 2006-07-21 AU AU2006203121A patent/AU2006203121B2/en not_active Expired
- 2006-07-21 AU AU2006203122A patent/AU2006203122B2/en not_active Expired
-
2007
- 2007-06-20 NO NO20073151A patent/NO332750B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-31 IL IL196301A patent/IL196301A0/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-07-16 US US12/504,601 patent/US8299038B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-01-07 AU AU2010200077A patent/AU2010200077B2/en not_active Expired
-
2012
- 2012-09-20 US US13/623,674 patent/US20130017171A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-10 NO NO20121146A patent/NO20121146L/no unknown
- 2012-12-28 US US13/730,669 patent/US10363265B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-27 JP JP2013036937A patent/JP5926211B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2013-07-29 US US13/953,687 patent/US20130315862A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-10 JP JP2013212565A patent/JP5753563B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-04-22 UY UY0001035542A patent/UY35542A/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-03-28 JP JP2016063156A patent/JP6240699B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-07-28 JP JP2017146982A patent/JP2018012702A/ja active Pending
-
2018
- 2018-12-12 JP JP2018232209A patent/JP2019069968A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-06-13 US US16/440,659 patent/US10758557B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1209654A (en) * | 1967-07-03 | 1970-10-21 | Merck & Co Inc | Substituted ribofuranosyl pyrimidine nucleosides |
WO1999043691A1 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Emory University | 2'-fluoronucleosides |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
A. MATSUDA ET AL.: "Alkyl addition reaction of pyrimidine 2'-ketonucleosides: synthesis of 2'-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides" CHEM. PHARM. BULL., vol. 36, (1988), str. 945-953 * |
A. MATSUDA et al.: "Radical deoxygenation of tert-alcohols in 2'-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides: synthesis and antileukemic activity of 2'-deoxy-2'(S)-methylcytidine" CHEM. PHARM. BULL., vol. 35, (1987), str. 3967-3970 * |
E. ROGERS ET AL.: "2'C-alkylribonucleosides: design, synthesis, and conformation" NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 16,( 1997), str. 1457-1460, * |
P. FRANCHETTI ET AL.: "2'-C-Methyl analogues of selective adenosine receptor agonists: Synthesis and binding studies" J. MED. CHEM., vol. 41 (1998), pages 1708-1715 * |
WOLFE M. S. et al: "A Concise Synthesis of 2'-C-Methylribonucleosides" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 36 (1995), no. 42, 16 October 1995, pages 7611-7614) * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ301169B6 (cs) | Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C | |
JP2006507235A (ja) | フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ[4.2.1]ノナン系を有する化合物 | |
AU2001274906A1 (en) | Methods and compositions for treating Hepatitis C virus | |
JP2005504087A (ja) | 4’が修飾されたヌクレオシドを使用するc型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物 | |
AU2014203816B2 (en) | Methods and compositions for treating hepatitis C virus | |
AU2012233015B2 (en) | Methods and compositions for treating hepatitis C virus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210523 |