TWI331528B - Methods and compositions for treating hepatitis c virus - Google Patents

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TWI331528B
TWI331528B TW094131057A TW94131057A TWI331528B TW I331528 B TWI331528 B TW I331528B TW 094131057 A TW094131057 A TW 094131057A TW 94131057 A TW94131057 A TW 94131057A TW I331528 B TWI331528 B TW I331528B
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Colla Paolo La
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Idenix Pharmaceuticals Inc
Univ Cagliari
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Description

1331528 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係屬製藥化學之領域，特別是有關治療c型肝 炎病毒之方法及組成物。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)為全世界慢性肝病之主要原因。 (Boyer，N.等人，J. Hepatol.32:98-112，2000)。HCV 引起 缓慢生長之病毒性感染而且為肝硬化及肝細胞腫瘤之主要 因（Di Besceglie，A. M.及 Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.: 80-85，（1999); Boyer，Ν·等人，J. Hepatol. 32: 98-112，2000)。據估計全世界有一億七千萬人感染 HCV。（Boyer，N.等人 J. Hepatol. 32:98-1 12，2000)。由慢 性C型肝炎感染導致之肝硬化在美國每年統計有 8,000-12,000之死亡例，以及HCV感染係肝臟移植最重要 之指標。 已知至少80%之輸血後肝炎係由HCV引起而且相當 比例為偶發性急性肝炎。初期證據亦指出HCV涉及許多” 自發性”慢性肝炎、”隱發性”肝硬化及可能為無關於其他型 肝炎病毒，諸如B型肝炎病毒（HBV)之肝細胞腫瘤。視地 理環境及其他流行病因素而異，有少部分健康之人士係慢 性HCV帶原者。其數目可能實際上超過HBV者，但因所 有資訊仍屬初期階段；有多少人罹患輕度慢性肝病並不清 楚。（The Merk Manual，第 69 章，第 901 頁，第 16 版（1992))。 HCV已被分類為黃病毒科（FlavWiridae)包括黃病毒 6 91810D0) 1331528 屬、寄主病毒屬及肝炎病毒屬flaviviruses、 pestiviruses及liapaceiviruses)，該肝炎病毒屬係包括C型 肝炎病毒（Rice, C· M. Flaviviridae: The viruses and their replication (病毒與其複製）· In: Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe,D.M., and Howley, P.M.,Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA,
Chapter 30，931-959, 1996)。HCV 係一種含有大約 9.4kb 正向意義之單鏈RN A基因組之被膜病毒。該病毒基因組 ® 包含5'未轉譯地帶（UTR)、編碼大約3011個胺基酸之聚蛋 白前驅物之長而開放之轉譯架、以及短的3’UTR。5’UTR 為最高度保存HCV基因組之部分因此對聚蛋白質轉譯之 起始及控制極為重要。HCV之轉譯係由已知為内核糖體通 道之非冠端依存性機制所起始，此機制引發核糖體與已知 為内核糖體通道部位（IRES)之RNA序列結合。有一 RNA 偽節疤結構近來已被檢定為HCV IRES之主要構成要素。 φ病毒結構蛋白係包括一種殼包核酸核心蛋白質（C)及2種 被膜糖蛋白質，E1及E2。HCV亦編碼2種蛋白酶，由 NS2-NS3地帶編碼之鋅-依存性金屬蛋白酶以及於NS3地 帶編碼之絲胺酸蛋白酶。上述蛋白酶係切斷前驅物聚蛋白 質之特定部位使其轉變為成熟胜肽所必需者。非結構蛋白 質5，NS5B接近羧基之部分含有RNA-依存性RNA聚合 酶。其餘非結構蛋白質NS4A、NS4B以及NS5A(非結構蛋 白質5接近胺基端之部份）之功能則仍未知。 目前抗病毒研究之注目焦點係導向發展治療人類慢性 7 91S10D01 1331528 HCV 感染更有效之方法（Di Besceglie, A. M. and Bacon，B. R‘，Scientific American, Oct.: 80-85，（1999))。目前有 2 種 基本抗病毒化合物，三氮嗤核^(Ribavirin)及干擾素-α， 係用於治療人類慢性HCV感染》 以三氤唑核苷治療HCV感染 三氮唑核苷（1-万-D-核呋喃糖基-1-1，2，4-三唑-3·曱 醯胺）為一種合成的、非干擾素誘導的廣效性抗病毒之核苷 類似物，以商品名弗爾0坐（Virazole)(墨克索引（The Merck 參 Index)，第 11 版，編者：Budavari, S., Merck&Co.，Inc.， Rahway，NJ，第1304頁，1989)出售。美國專利案號 3,798,209及RE29，835揭示並申請三氮唑核苷之專利。 三氮唑核苷結構上與鳥嘌呤相似，具有對抗數種DN A及 RNA病毒包括黃病毒科之體外活性（Gary L. Davis.腸胃病學（Gastroenterology)，118: S104-S114,2000)。 三氮唑核苷可使40%病人血漿之胺基轉移酶降低至正 •常水平，但並不能降低血毁中HCV-RNA之水平（Gary L. Davis.腸胃病學，118:S104-S114，2000)。因此，三氮唑核 苷本身單獨存在時並不能降低病毒RNA水平。此外，三 氮嗤核苔有顯著毒性且已知會引發貧血。 以千樁素治瘙HCV感染 干擾素類（IFNs)是近十年來市售用以治療慢性肝炎之 化合物。：IFNs係免疫細胞對抗病毒感染而產生之糖蛋白。 IFNs可抑制許多病毒包括HCV之複製，而且當作為C型 肝炎感染之唯一治療劑時，IFN可抑制血漿HCV-RNA至 91810D01 1331528 未能檢出之水平。此外，IFN可使血漿之胺基轉移酶水平 達到正常化。不幸的，IFN之效果是暫時性而僅8%-9%HCV 慢性感染之病人有持續反應（Gary L. Davis.腸胃病學，11 8: S104-S114 ， 2000)。 亦揭示有不少病人係使用以干擾素為基底之療法以治 療HCV。例如，美國專利案號5,980,884，Blatt等人，揭 示使用交感干擾素治療罹患HCV病人的方法。美國專利 案號5,942,223，Bazer等人，揭示使用綿羊或牛干擾素-® r之抗-HCV療法。美國專利案號5,928,636，Alber等人， 揭示使用白血球間素-12及干擾素-α治療感染疾病包括 HCV之合併治療。美國專利案號5,908,621，Glue等人， 揭示使用經聚乙二醇改質之干擾素治療HCV。美國專利案 號5,849,696，Chretien等人，揭示單獨使用胸腺素或與干 擾素合併用以治療HCV。美國專利案號5,830,455, Valtuena 等人，揭示使用干擾素及自由基清除劑之合併HCV治療 φ 法。美國專利案號5,738,845，Imakawa等人，揭示使用人 類干擾素-r蛋白質以治療HCV。其他以干擾素為基底之 HCV治療係揭示於美國專利案號5,676,942，Testa等人， 美國專利案號5,372,808，Blatt等人，以及美國專利案號 5,849,696。 干擾素及三氮p坐核替之合併 已有報告指出合併干擾素及三氮唑核苷以治療HCV 感染在治療IFN自然病人甚為有效（Battaglia，A. M.等人， Ann. Pharmacother. 34: 487-494，2000)。結果顯示不論在 9 918J0D01 1331528 肝炎進展前或已發生組織病變後上述之合併治療均大有可 為（Berenguer，M.等人，Antivir. Ther. 3(Suppl. 3): 125-136，1998)。合併療法之副作用包括溶血、似流行感 冒之症狀、貧血及疲勞。（Gary L. Davis.腸胃病學118: S104_S114 ， 2000)。 其他治療HCV威染之文獻
許多有關HCV之治療係收集於Bymock等人， Antiviral Chemistry & Chemotherapy(抗病毒化學及化學治 療），11: 2; 79-95 (2000)中。 有許多以基質為基底之NS3蛋白酶抑制劑於文獻中已 加以檢定，於其中已分裂基質之易斷裂醯胺鍵係被可與催 化性絲胺酸反應之親電子基取代。Attwood等人（1998)，抗 病毒胜肽衍生物（Antiviral peptide derivatives) ’ 98/22496; Attwood等人（1999)，抗病毒化學及化學療法，10. 259-273; Attwood等人（1999)，製備及使用胺基酸衍生物作為抗病毒 #J (Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents);德國專利公告 DE 19914474; Tung 等人 (1998)，絲胺酸蛋白酶之抑制劑特別是C型肝炎病毒NS3 蛋白酶（Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitis C virus NS3 protease)，W098/1 7679。上述抑制劑終止於 親電子劑諸如石朋酸或膦酸。Llinas-Brunet等人（1999)，C 型肝炎抑制劑胜肽類似物（Hepatitis C inhibitor peptide analogues)，WO 99/07734。已有α-酮酿胺及聯氨展素兩大 類以親電子劑為基底之抑制劑曾被發表。 91810D01 1331528
文獻上亦曾敘述眾多非以基質為基底之抑制劑。例 如，已有報告評估2,4,6-三羥基-3-硝基-苯醯胺衍生物對 HCV蛋白酶及其他絲胺酸蛋白酶之抑制效杲。Sudo, K.等 人（1997)，Biochemical and Biophysical Research Communications，238: 643_647; Sudo, Κ·等人（1998)， Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9: 186。使用逆相 HPLC分析，鑑定此二最有效力之化合物為RD3-4082及 RD3-4078，前者係醯胺上被碳數14之碳鏈取代而後者係 擁有一個對-苯氧基苯基。 使用逆相HPLC分析以NS3/4融合蛋白質及NS5A/5B 基質，經檢定噻唑烷衍生物係微莫爾抑制劑。Sudo, K.等 人（1 996)，Antiviral Research 32: 9-18。擁有被長炫·基鏈取 代之稠合肉桂醯部分之化合物RD-1-6250，係對單離酵素 最有效力者。其他兩個活性實例為RD4 6205及RD4 6193。 其他文獻記載使用ELISA分析篩選較小之資料庫並 鑑定三種化合物為有效抑制劑，一種噻唑烷及兩種苯曱醯 苯胺。Kakiuchi N.等人，J. EBS Letters 421: 217-220; TakeshitaN.等人，分析生物化學（Analytical Biochemistry) 247: 242-246，1997。多個美國專利案揭示治療HCV之蛋 白酶抑制劑。例如，美國專利案第6,004,933號，Spruce 等人揭示一類抑制HCV内胜肽酶2之半胱胺酸蛋白酶抑 制劑。美國專利案第5,990,276號，Zhang等人揭示一種合 成之C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑。該抑制劑係NS3 蛋白酶後續之基質或為NS4A輔因子之基質。美國專利案 1331528 第5,538,865號，Reyes等人揭示使用限制酶治療HCV。 自鏈霉菌屬（Streptomyces sp.)培養液分離而得之sch 68631為菲醌，於SDS-PAGE及自動放射顯像分析中具有 對抗HCV蛋白酶之微莫爾活性。Chu M.等人，Tetrahedron Letters 37:7229-7232’ 1996。於同一作者之另一實例中， 已ί立明欠难自月被囤灰每屬（PeniciHiun griscqfuhium')之
Sch 35 1633 ’於閃爍計數近似分析中具有微莫爾活性。chu Μ·等人，生物有機及藥物化學文獻（Bi〇〇rganic and MecHcinal Chemistry Letters) 9: 1949,52。經由設計以巨 分子依格林（egnn)e為基底之選擇性抑制劑可達到對hcv NS3蛋白酶酵素之毫微莫爾效力。ώχ _ 自水蛭分離而得之依格 林c(eglin c)對數種絲胺酸蛋白_諸如灰色鏈黴菌(s gdseus)蛋白酶A及B、α -膜凝I蛋白酶、凝乳酶及枯草 溶菌酶為有效之抑制劑。Qasim Μ λ斤，,. *八等人，Biochemistry 36: 1598-1607 ， 1997 。
HCV螺旋酶（hehcase)抑制劑巳有記載。美國專利第 5,633,358 號，Diana G. D.等人；χ 丄么舌系艰》 W097/36554，Diana G· D.等人。价 + Α β 亦有數個有關HCV聚合 酶抑制劑(若干核普酸類似物、膠霉毒素及天然產物淺藍菌 素）之報告：Fe隨lR·等人，J崎nal〇fvir〇i〇gy 73: ΐ649· 1654，1999; Lohmann V.等人，Vird η lr〇l〇gy 249: 108-118， 1998。 # '編碼地帶伸展序列互補 係HCV基因表現在體外 已有報告指出與HCV之5 之反意硫代填酸寡去氧核苔酸 91810D01 1331528 轉譯及IIcpG2 HCV·螢光酶細胞培養系之有效抑制劑。Alt Μ·等人，Hepatology 22: 707-717，1995。近來之研究已證 明核苷酸326-348包含NCR之3’端而位於HCV RNA核心 編碼地帶之核苷酸371-388係涉及反意抑制病毒轉譯之有 效標乾。Alt M.等人，Archives of Virology 142: 589-599， 1997。美國專利第6,001，990號，Wands等人，揭示抑制 HCV複製之寡核苷酸。PCT公告案號W0 99/29350揭示治 療C型肝炎感染之組成物及方法，包括提供與HCV RNA ® 互補且可雜交之反意寡核苷酸。美國專利第5,922,857號， Han等人揭示對應於寄主病毒同源性box IV領域序列控制 HCV轉譯之核酸。近來已有文獻整理回顧反意寡核苷酸 作為治療試劑（Galderisi U.等人，細胞生理期刊（Journal of Cellular Physiology) 181: 251-257，1999)。 已有報告指出其他化合物係HCV内IRES-依存性轉譯 之抑制劑，曰本專利公告JP-08268890，Ikeda N等人；曰 φ 本專利公告JP-10101591，Kai，Y.等人。以IRES為標靶之 核酸酶-抗性核酶，近來已有報告指出於HCV-脊髓灰質炎 谈合體病毒斑分析中作為抑制劑。Maccjak D. J.等人， Hepatology 30摘要995，1999。使用核酶治療HCV亦揭 示於美國專利第6,043,077號，Barber等人；美國專利第 5,869,253號及美國專利第5,610,054號，Draper等人。 其他專利揭示使用加強免疫系統效力之化合物治療 HCV。例如，美國專利第6,001，799號，Chretien等人揭示 治療C型肝炎感染之方法，係於對干擾素治療無回應者投 91810D01 1331528 與可加強免疫系統效力劑量之胸腺素或胸腺素片段。美國 專利第 5,972;347 號，Eder 等人及 5,969，109 號，Bona 等 人揭示以抗體為基底之療法以治療HCV。 美國專利第6,034,134號，Gold等人揭示某些NMDA 受體興奮劑具有免疫調節 '抗癔疾、抗波娜（Borna)病毒及 抗C型肝炎之活性。此種經揭示之NMD A受體興奮劑屬 於1-胺基-烧基環己烧族。美國專利第6,030,960號，Morri s-Natschke等人揭示使用某些烧基脂質以抑制產生由肝炎引 ® 發之抗原，包括由HCV病毒產生者。美國專利第5,922,757 號，Chojkier等人揭示使用維生素E及其他抗氧化劑治療 包括HCV在内之肝障礙。美國專利第5,858,389號， Elsherbi等人揭示使用鯊烯治療C型肝炎。美國專利第 5,849,800號，Smith等人揭示使用金剛烷胺治療C型肝 炎。美國專利第5,846,964，Ozeki等人揭示使用膽汁酸治 療HCV。美國專利第5,491,135號，Blough等人揭示使用 N-(鱗酸乙酿基）-L-門冬胺酸治療產黃病毒例如HCV。 被k出用以治療HCV之其他化合物包括植物萃取液 (美國專利第5,837,257號’Tsai等人；美國專利第5,725,859 號’ Omer等人及美國專利第6,〇56,961號）、氮雜環己烯（美 國專利第5,830,905號’ Diana等人）、苯二曱醯胺（美國專 利第5,633,3 88號，Diana等人）、聚腺苷酸及衍生物（美國 專利第5,495,546號，Wang等人）、2，，3，_二去氧肌苷（美國 專利第5,026,687號’ Yarchoan等人）、苯並咪唑（美國專利 第 5,891，874 號，Colacino 等人）。 91810D01 14 就c型肝炎病毒已經是世界性傳染病且對感染之病人 有悲劇性影響，目前對提供m型肝炎有效而對寄主毒 性低之新穎醫藥製劑仍需求甚殷。 口此本發明之目的係提供治療感_ C型肝炎之寄主 的方法及組成物。 【發明内容】 本發明係敘述治療c型肝炎感染之方法及組成物，包 括技予治療C型肝炎有效量具通式⑴_(xvm)之0 ·〇·或石 •L-核苷，或其製藥上可接受之鹽或前體藥物。 第主要具體例係提供具通式I之化合物或其製藥上 可接受之鹽或前體藥物：
⑴ 式中： R】、R2及R3分別為氫、磷酸根（包括單…二或三-磷酸根 及安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包 括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺 醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被】或多個本文芳基之 定義中所敘述之取代基所取代；脂質，包括_脂質；胺基 酸’·碳水化合物’·胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之 91S10D01 15 1331528 離去基’而當投藥至體内時可提供R】、R2及R3分別為氫 或填酸根之化合物者； Y為氫、漠、氣、氟、碘、〇R4、NR4R5或SR4 ; X1及X2係分別選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、c〇_ 烧基、C〇_芳基、C〇-烷氧烷基、氯、溴、氟 '碘、OR4、 NR4NR5或SR5之組群者；以及 R4及R5分別為氫、酿基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於曱基、乙基、丙基及環丙基）。 第二主要具體例係提供具通式II之化合物或其製藥上 可接受之鹽或前體藥物：
(Π) 式中： R、R及R分別為虱，填酸根（包括單麟酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被I或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 镇脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 樂上可接受之離去基’而當投藥至體内時可提供 91810D01 16 1331528 及R。分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 Y為氫、溴、氣、氟、碘、〇R4、nr4r5或SR4 ; X】及X2係分別選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、C〇_ 炫基、C0·芳基、CO-烷氧烷基、氣、溴、氟、碘、〇R4、 NR4NR5或SR5之組群；以及 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於曱基、乙基、丙基及環丙基）。 第三主要具體例係提供具通式III之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物：
_式中： R及R分別為氫；填酸根（包括單填酸根、二填酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基I括曱烷蜻醯基及苯曱基，其中之笨基可隨意被i或多 tti芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 」貝，胺基酸，碳水化合物，胜狀；膽固醇；或其他製 π上3可接叉之離去基，而當投藥至體内時可提供 及r3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 91810D01 17 1331528 Y為虱、/臭、氣、亂、填、OR4、NR4R5或SR4 ; X及X係分別選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、c〇_ 燒基、CO-芳基、CO道氧烧基、氯、漠、氟、填、〇R4、 NR4NR5或SR5之組群；以及 R及R分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。
第四主要具體例係提供具通式IV之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物：
Y
式中： R】、R2及R3分別為氫、碟酸根（包括單_、二-或三顧根 及安定之魏根前體藥物）；酿基（包括低級酿基）；烧基（包 括低級烧基）；續酸能包括院基或芳烧基賴基包括甲院竭 酿基及本甲基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之 定義中所敘述之取代基取代者；月旨質，包括磷脂質；胺基 酸；碳水化合物；胜月太；膽固醇；或其他 離去基’而當投樂至體内時可提供r1 或磷酸根之化合物者； π〜θ λ γ為氫、溴、氯、氟 '碘、〇r4、nr4r5或讥4; 91810D01 1331528 x係選自包含氫、直鏈’支鏈或環狀烷基、CO-烷基、co-芳基、CO-烷氧烷基、氣、溴、氟、碘、〇r4、NR4NR5或 SR5之組群；以及 R及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於甲基 '乙基、丙基及環丙基）。 第五主要具體例係提供具通式V之化合物或其製藥上 可接受之鹽或前體藥物：
(V) 式中： R1、^2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 •三麟酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）·’烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括甲烷磺醯基及苯曱基’其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 祕月曰貝’胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R〗、R2 或r3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X係選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基' 烧基、c〇_ 91S10D01 19 芳基、CO-烷氧烷基 SR5之組群；以及 氣、溴、氟、碘、OR4、NR4NR5或 R及R分別為氫、酿基（包 限 土（匕括低級醯基）或烷基（包括但非 、甲基乙基、丙基及環丙基）。 =六主要具體例係提供具通式％之化合物或其製举 上可接党之鹽或前體藥物： ’、
(VI) 式中： R、R及R分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 •基），烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括甲烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被i或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 構脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 Y為氫、溴、氯、氟、蛾、OR4、NR4R5或; X1係選自包含氫、直# ’支鏈或環狀院基、CO-烧基、c〇-芳基、CO-烧氧烧基、氣、溴、氟、蛾' 〇R4、NR4NR5或 9IS10D01 20 1331528 SR5之組群；以及 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於曱基、乙基、丙基及環丙基）。 第七主要具體例係提供選自通式VII、VIII及IX之化 合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物： i r'o. 6基 k it基 鹼基 r'o^ Vx^ OR2 OR (VII) l6 ϊ F OR2 (VIII) l6 R6 (IX) 式中： 驗基係如文中所定義之σ票呤或。密σ定驗； R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 φ基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供I^、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、2-溴-乙基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低 級烷基）、-〇(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、-0(低級烷 基）、-〇(烯基）、CF3、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低 21 91S30D01 1331528 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ;以及 X 為 Ο、S、S02 或 CH2。 第八主要具體例係提供選自通式x、XI及XII之化合 物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物：
OR2 OR3 OR2 R7 (XI) r'o. 鹼基 (X) (XII) 式中： 驗基係如文中所定義之σ票呤或°密°定驗； R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多 •個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低級烷基）、 -0(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、-0(低級烷基）、-0(烯 基）、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; 22 91810D01 1331528 R7為氫、OR·5、經基、烧基（包括低級烧基）、疊氮基、氰 基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低級 烷基）、-0(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、-0(低級烷基）、 -〇(烯基）、氣、溴、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）' -N(低級炫》基）2、-N(酿基）2，以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 第九主要具體例係提供選自通式XIII、XIV及XV之 化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物：
OR2 OR3 OR2 (XIII) (XIV) (XV) 式中： 驗基係如文中所定義之。票吟或。密α定驗； R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 23 91810D01 1331528 基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、-c(o)o(低級烷基）、 -0(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、-0(低級烷基）、-0(烯 基）、氣、溴 '氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ;以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 第十個主要具體例係提供選自通式XVI之化合物或其 製藥上可接受之鹽或前體藥物：
r'o. 鯰基
R9 R7 (XVI) R6 式中： 驗基係如文中所定義之°票吟或。密σ定驗； R1分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸 根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基 (包括低級烧基）；續酸醋包括烧基或芳炫基績酿基包括甲 烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳 基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質； 胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接 受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1分別為氫或磷酸 根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低級烷基）、
24 91810D0I 1331528 -0(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 基）、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; R7及R9分別為氫、0R2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基' -C(0)0(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、-0(醯基）、-〇(低級醯基）、·〇(烷基）、 -〇(低級烷基）、-〇(烯基）、氣、溴、碘、N〇2、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; $ R8及R1Q分別為氫、烧基（包括低級烧基）、氣、漠或蛾； 此外，R7及R9，R7及R10，R8及R9，或R8及Ri〇可共同 形成7Γ鍵；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 第十一個主要具體例係提供選自通式XVII之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物： 參 式中 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根或三磷酸 根、或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷 基（包括低級烧基）；續酸酷包括烧基或芳烧基確ϋ基包括 曱烷磺醯基及苯甲基，其中之笨基可隨意被1或多個本文 R1。' 驗基 R，〇.X. R6 s R9 R7 (XVII)
91810D0I 25 1331528 芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質； 胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接 受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1分別為氫或磷酸 根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、-C(0)0(低級烷基）、 -0(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、-0(低級烷基）、-0(烯 基）、氯、溴、氟、碘、N02、NH2 ' -NH(低級烷基）、-NH(醯 0基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; R7及R9分別為氫、OR2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、-0(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、 -0(低級烷基）、-〇(烯基）、氣、溴、碘、N02、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; R1G為氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘；此外，R7 φ及R9，或R7及R1Q可共同形成7Γ鍵；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 第十二個主要具體例係提供選自通式XVIII之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物：
R9 r'o 26 9I810D01 (XVIII) 1331528 式中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1分別為氫；鱗酸根（包括單填酸根、二碟酸根、三填酸 根或安定之瑞酸根前體藥物）；酿基（包括低級醒基）；统基 (包括低級烧基）；橫酸醋包括烧基或芳烧基續酿基包括曱 烷磺醯基及笨曱基，其中之苯基可隨意被丨或多個本文芳 基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括鱗脂質； 胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接 隹受之離去基，而當投藥至體内時可提供Ri分別為氫或墻酸 根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、-c(o)o(低級烷基）、 -0(酿基）、-〇(低級醯基）、-〇(烧基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 基）、氯、溴、氟、碘、N〇2、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基）2、_N(醯基）2 ; 鲁R及R分別為氫、〇R2、烧基（包括低級烧基）、烯基、炔 基、溴乙稀基、〇_烯基、氯、溴、碘、N〇2、胺基、低級 炫基胺或二（低級烷基）胺基； R8為氩、燒基（包括低級烷基）、氣、溴或碘；此外，R7及 R9 ’或R8及R9可共同形成；r鍵； X 為 0、S、S〇2 或 CH2。 於特定具體例中，本發明之冷-D-或冷-L-核苷係屬於 抑制HCV聚合酶活性之抗-HCV藥劑類。核苷可依據本發 明所提出之更特定篩選方法，就其抑制HCV聚合酶活性 27 91810D01
1331528 之能力加以篩選。藉由本文所述或其他確證分析評估該化 合物即可決定其活性t普。 於一具體例中.，抗-HCV化合物效力之測定係根據本 文所提出之更特定方法，亦即測定於體外降低病毒斑數目 至50%所需要化合物之濃度（亦即，化合物之EC5〇)。較佳 具體例之化合物呈現小於25、15、10、5、或1微莫爾之 EC50 值。 於另一具體例中，活性化合物可與其他抗-HCV藥劑 ®合併或交替給藥。於合併治療時係同時給予有效劑量之1 或多種藥劑，交替治療時則係依序給予有效劑量之各藥 劑。給藥劑量係視吸收、不活性化、藥物排泄速度以及熟 悉本技藝人士所知之其他因素而定。應該注意的是給藥劑 量值亦可視欲減輕病症之嚴重程度而加以改變。另一需了 解的是於給藥期間任一特定對象、特殊劑量服法及時程表 均可由處理或監督此組成物配給之人士依據個別需要及專 φ業判斷而加以調整。 可與本文所揭示之化合物併用之抗病毒藥劑之非限定 實例包括： (1) 干擾素及/或三氮唑核苷（Battaglia，A. M·等人，Ann. Pharmacother. 34: 487-494，2000) ; (Berenguer，Μ.等人， Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136 > 1998); (2) 以基質為基底之NS3蛋白酶抑制劑（Attwood等 人，抗病毒胜肽衍生物，PCT WO 98/22496，1998; Attwood 等人，抗病毒化學及化學療法，10.259-273, 1999; Attwood 28 91810D01 1331528 等人，製備及使用胺基酸衍生物作為抗病毒劑，德國專利 公告DE 19914474; Tung等人，絲胺酸蛋白酶之抑制劑特 別是C型肝炎病毒NS3蛋白酶，PCT W0 98/17679)，包 括α -酮醯胺及聯氨尿素，以及終止親電子劑諸如硼酸或膦 酸鹽之抑制劑。Llinas-Brunet等人，C型肝炎抑制劑胜肽 類似物，PCT W0 99/07734。 (3) 非以基質為基底之抑制劑諸如2,4,6-三羥基-3-硝 基-笨醯胺衍生物（Sudo K.等人，Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647» 1997; Sudo K.等人 Antiviral Chemistry and Chemotherapy，9: 186，1998)，包括RD3-4082及RD3-4078，前者係醯胺上 被碳數14之碳鏈取代而後者係擁有一個對-苯氧基苯基； (4) 噻唑烷衍生物於以NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B 基質之逆相HPLC分析顯示具有相當之抑制作用（Sudo K. 等人，Antiviral Research 32: 9-18，1996)，特別是化合物 RD-1-6250擁有被長烷基鏈取代之稠合肉桂醯部分，RD4 6205 及 RD4 6193 ; (5) 噻唑烷及苯甲醯苯胺，係於Kakiuchi N.等人，J. EBS Letters 421: 217-220; Takeshita N.等人，分析生物化 學（Analytical Biochemistry) 247: 242-246，1997 中加以鑑 定者； (6) 自鏈霉菌屬培養液分離而得之Sch 68631係於 SDS- PAGE及自動放射顯像分析中具有對抗HCV蛋白酶 活性之菲酉昆（Chu M.等人，Tetrahedron Letters 37: 29 91810D01 1331528 7229_7232 ’ 1996)，以及分離自青黴菌灰霉屬，於閃爍計 數近似分析已證明具有活性之Sch 35 1633(Chu M.等人，生 物有機及藥物化學文獻（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters) 9: 1949-1952)； (7) 以分離自水蛭之巨分子依格林c為基底之選擇性 NS3 抑制劑（Qasim M.A.等人，Biochemistry 36: 1598-1607，1997); (8) HCV螺旋酶抑制劑（Diana G. D.等人，治療C型肝 炎之化合物，組成物及方法（Compounds，compositions and methods for treatment of hepatitis C) 5 美國專利第 5,633,358號；Diana G. D.等人，六氫吡啶衍生物，其製藥 組成物及用於治療C型肝炎之用途（Piperidine derivatives » pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C) ♦ PCT W097/36554)；
(9) HCV聚合酶抑制劑諸如核苷酸類似物，膠霉毒素 (Ferrari R.等人，Journal of Virology 73: 1649-1654， 1999)，以及天然產物淺藍菌素（Lohmann V.等人，Virology 249: 108-118，1998); (10) 與HCV 5’非編碼地帶（NCR)伸展序列互補之反意 硫代磷酸寡去氧核苷酸（S-ODN)(AltM_等人，Hepatology 22: 707-717，1995)，或核苷酸 326-348 包含 NCR 之 3’端 及位於HCV RNA核心編碼地帶之核苷酸371-388 (Alt M. 等人，Archives of Virology 142: 589-599，1997 ; Galderisi U.等人，細胞生理期刊（Journal of Cellular Physiology) 1 8 1: 30 91810D01 1331528 251-257，1999); (11 )IRES-依存性轉譯之抑制劑，（lkeda n等人，預防 及治療C型肝炎之藥劑，日本專利公告jp_〇8268890 ; Kai Y.等人，預防及治療病毒性疾病，日本專利公告 JP-10101591)； (12) 核酸酶-抗性之核酶（Maccjak D.J.等人，
Hepatology 30 摘要 995, 1999);以及 (13) 其他混合化合物包括丨_胺基_烷基環己烷類（美國 專利第6,034,134號，G〇id等人），烷基脂質（美國專利第 5,922,757號，Chojkier等人），維生素E及其他抗氡化劑（美 國專利第5,922,757號，Chojkier等人），襄烯、金剛烷胺、 膽汁酸（美國專利第5,846,964號，〇zeki等人），N_(膦酸乙 醯基）-L-門冬胺酸（美國專利第5,83〇,9〇5號，仙等人）， 笨二曱醯胺（美國專利第5,633,388號，Diana等人），聚腺 苷酸衍生物（美國專利第5,496,546號，Wang等人）、2\3，_ 春=去氧肌普（美國專利第5,〇26,687號，丫⑽㈣等人〉以及 笨並咪唑（美國專利第5,891，874號，C〇iadno等人）。 【實施方式】 如本文所揭示之本發明係一種治療人類或其他寄主之 肝炎之化合物、方法及組成物，包括給予有效HCV治 療里之本文中所述之β -核替或其製藥上可接受 之鹽類或前體藥物，並可隨意的加入可接受的載劑。本發 明之化合物係具有抗病毒(亦即，抗_H活性合 成為呈現此種活性之化合物。 代謝 91810D01 1331528 综合而言，本發明包括下列特性： (a) 如本文所述之β -D-及β -L-核®，及其製藥上可接 受之鹽類或前體藥物； (b) 如本文所述之沒-D-及/5 -L-核苷，及其製藥上可接 受之鹽類及前體藥物係用於治療或預防HCV感染，特別 是針對被診斷感染HCV之個人或有可能感染HCV之危險 群者， | (c)使用上述冷-D-及β -L-核苷，及其製藥上可接受之 鹽類及前體藥物以製造治療HCV感染之藥物； (d) 包含上述-D-及/3 -L-核苷或其製藥上可接受之鹽 類或前體藥物與製藥上可接受之載劑或稀釋劑之製藥配 方； (e) 如本文所述之及yS-L-核苷，該核苷係大體上 無對映體存在，或實質上係自其他化學體分離而得者； (f) 製備/9 -D-及冷-L-核苷之方法，係如下文中所詳細 #敘述者； (g) 製備yS-D-及；S-L-核苷之方法，該核苷係大體上無 對映體存在或實質上係自其他化學體分離而得者。 I.活性化合物及其生理上可接受之鹽類及藥物前體 第一主要具體例係提供具通式I之化合物或其製藥上 可接受之鹽或前體藥物： 91810D01
32 1331528
R、R及R3分別為氫；磷酸根（包括單…二_或三-磷酸柜 及安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包X 括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱1磺 酿基及苯甲基，其中之苯基可隨意被！或多個本文芳基: 定義中所敘述之取代基取代者；月旨質，包括填脂質；ς基 酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受ς 離去基，當投藥至心時該可提供R1、r^r3*別為氮 或碟酸根之化合物者； _ Y為氫、漠、氣、氟、峨、〇R4、Nr4r5或sr4 . X1及X2係分別選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烧基、c〇 烷基、CO-芳基、CO·院氧烧基、氣、填、氣、峨、〇R4、 NR4NR5或SR4之組群者；以及 分？其氫、酿基(包括低級酸基)或统基(包括但非 限於曱基、乙基、丙基及環丙基）。 1之化合物或其製藥 於較佳之次具體例中係提供通式 上可接受之鹽或前體藥物，其中： R、R-及R3分別為氫或鱗酸根（較好為氯 91810D01 33 1331528 X1為氫； x2為氫或nh2 ;以及 y為氫、溴、氣、氟、碘、Nh2或〇H。 第二主要具體例係提供具通式丨j之化合物或其製藥上 可接受之鹽或前體藥物：
式中： R、R及R分別為氫；填酸根（包括單磷酸根、二填酸根、 二碟酸根或安定之填酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基），烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 •基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被丨或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 鱗脂質，胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 γ為氫、溴、氣、氟、碘、OR4、NR4R5或sr4 ; X1及X2係分別選自包含氫、直鏈’支鏈或環狀烧基、C〇_ 烧基、CO-芳基、c〇-烧氧烧基 '氯、溴、氟、峨、、 NR4NR5或SR5之組君弟；以及 91810D01 34 1331528 R及R分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 方、車又彳土之次具體例中係提供通式II之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1 ' R2及R3分別為氫或磷酸根（較好為氫）； X1為氫； X2為氫或NH2 ;以及 鲁Y為氫、溴、氣、氟 '碘、NH2或〇H。 第二主要具體例係提供具通式ΠΙ之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物：
R]、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被丨或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 碟脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基’而當投藥至體内時可提供R】、 9IS10D01 35 1331528 或R分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 '為氫；溴、氣、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X及X係分別選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、c〇_ 烧基C〇·芳基、C〇-烧氧炫基、氣、澳、|l、礙、OH4、 NR4NR5或SR5之組群；以及 R4及R5分別為氫、酿基（包括低級酿基）或炫基（包括但非 限於曱基、乙基、丙基及環丙基）。 • 於較佳之次具體例中係提供通式III之化合物或其製 藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： R、R2及R3分別為氫或磷酸根（較好為氫” X1為氫； X為氫或nh2 ;以及 為虱，臭、氣、亂、峨、NH2或〇H。 藥
第四主要具體例係提供具通式〗v之化合物或其 上可接受之鹽或前體藥物： 八、
Y
式中 :二2及R3分別為氫；磷酸根(包括單…二_或三. 文疋之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基( 91810D01 36 1331528 括低級烧基）；續酸酯包括烧基或芳坑基確醯基包括甲烷石黃 醯基及苯曱基，其中之笨基可隨意被丨或多個本文芳基之 定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基 酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之 離去基，而當投藥至體内時可提供R〗、尺2或R3分別為氫 或磷酸根之化合物者； Y為氫、溴 '氣、氟、蛾、〇R4、nR4r5或沾4 ;
χ1係選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、c〇_烷基、c〇. 芳基、CO-院氧院基、氣、演、敗、碘、〇r4'⑽歡 SR5之組群；以及 ^ R4及R5分別為氫、酿基（包括低級酿基）或院基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 於較佳之次具體例中係提# 仏通式以之化合物或其製 樂上可接受之鹽或前體藥物，其中： R及R分別為氫或磷酸根（較好為氫 X為氫或CH3 ;以及 Y為氫、演、氣、氟、蛾、聰2或〇H。 第五主要具體例係提供具通式〃 可接受之鹽或前體藥物： σ或，、製樂上 91810D0丨 V上 37 1331528
OR*" OR (V) 式中： R〗'R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被丨或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上3可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R]、r/ 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 Y為氫、溴、氣、氟、碘、0R4、NR4R5或Sr4 ; T係選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、co_烷基、d 方,、CO-烷氧烷基 '氯、溴 '氟、碘、〇r4、 SR5之組群；以及 a 2^分別為氫、賴包括低㈣基跑基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 於較佳之次具體例中係提供通式乂之化合物或其 上可接受之鹽或前體藥物，其中： …、八 R、R2及R3分別為氫或墙酸根（較好為氯
91810D0I 38 1331528 x1為氫或ch3 ;以及 Y為氫、溴、氯、氟、碘、Nh2或〇H。 第六主要具體例係提供具通式VI之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物：
Y
(VI) 式中 R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基”磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括甲烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被丨或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 碟脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供Rl、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 γ為氫、溴、氣 '氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X1係選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、C0_烷基、C〇-芳基、C0-烧氧烧基、氣、溴、氟、蛾、、NR4NR5或 之組群；以及 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 91810D01 39 1331528 限於曱基、乙基、丙基及環丙基）。 於較佳之次具體例中係提供通式VI之化合物或其萝 藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： "、 R R及R分別為氫或碟酸根（較好為氫）； 為氫或ch3 ;以及 y為氫、溴、氣、氟、碘、Nh2或〇H。 第七主要具體例係提供選自通式、VIII及IX之化 •合物或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物：
鹼基 鹼基
R*0. 鹼基 R6 (IX) 式中： 驗基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R]、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三礙酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烧基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基續醯 基包括曱烷磺醯基及苯曱基’其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 碌脂質；胺基酸；碳水化合物；胜狀；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供Rl、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者； R6為氫、經基、烧基（包括低級院基）、疊氮基、氰基 '烯 91S10D01 40 1331528 基、炔基、溴乙烯基、2-溴-乙基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低 級烷基）、-0(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷 基）、-〇(烯基）、CF3、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）' -N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ;以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第1較佳之次具體例中係提供通式VII、VIII或IX 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： Φ鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1、R2及R3分別為氫或磷酸根； R6為烷基；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式VII、VIII或IX 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1、R2及R3為氫； 參R6為烷基；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第3較佳之次具體例中係提供通式VII、VIII或IX 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1、R2及R3分另'J為氫或磷酸根； R6為烷基；以及 X為0。 第八主要具體例係提供選自通式X、XI或XII之化合 41 91810D01 1331528 物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物： R'〇s 鹼基 X. R6 OR2 OR3 (X)
鹼基 (χπ) 式中： φ鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烧基（包括低級烧基）；磧酸S旨包括烧基或芳烧基確酿 基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R^R2 參或R3分別為氫或磷酸根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低級烷基）、 -0(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、-0(低級烷基）、-0(烯 基）、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; R7為氫、OR3、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰 基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低級 烷基）、-0(醢基）、-0(低級醯基）、-◦(烷基）、-0(低級烷基）、 42 91830D01 1331528 -0(烯基）、氯、溴、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ;以及 X 為 0 ' S、S02 或 CH2。 於第1較佳之次具體例中係提供通式X、XI或XII之 化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1、R2及R3分另丨J為氫或磷酸根； R6為烷基；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式X、XI或XII之 化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1、R2及R3為氫； R6為烷基；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第3較佳之次具體例中係提供通式X、XI或XII之 化合物或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中： 驗基係如文中所定義之°票吟或嘴咬驗； R1、R2及R3分另|J為氫或磷酸根； R6為烷基；以及 X為0。 於更佳之次具體例中係提供通式XI之化合物或其製 藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 43 9iSIOD〇] 1331528 r'o 鹼基
OR2 h3c
(XI) 式中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；可隨意經胺或環丙 φ基取代（例如，2-胺基，2,6-二胺基或環丙基鳥嘌呤）；以及 Ri及R2分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三 磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）； 烧基（包括低級烧基）；確酸醋包括烧基或芳烧基項醯基包 括甲烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多個本 文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂 質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上 可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1或R2分別 •為氫或磷酸根。 第九主要具體例係提供選自通式XIII、XIV或XV之 化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物： rI〇v. 鹼基 rI〇\ 鲶基 R’O'h 检基 R6 X ] R* X I x ^ ^ ^ OR2 OR3 OR2 (XIII) (XIV) (XV) 式中： 44 91S10D0] 1331528 驗基係如文中所定義之。票呤或。密σ定驗；
R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；坑基（包括低級烧基）；續酸S旨包括烧基或芳烧基續酿 基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者； R6為氫、經基、烧基（包括低級炫基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基 '溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、-C(0)0(低級烷基）、 -〇(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、-0(低級烷基）、-0(烯 基）、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ;以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第1較佳之次具體例中係提供通式XIII、XIV或XV 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 驗基係如文中所定義之σ票吟或哺°定鹼； R1、R2及R3分別為氫或磷酸根； R6為烷基；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式ΧΙΠ'Χΐν或XV 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 驗基係如文中所定義之嘌吟或。密°定驗； 45 91810D01 1331528 R1、R2及R3為氫； R6為烷基；以及 X 為 Ο、S、S02 或 CH2。 於第3較佳之次具體例中係提供通式χπΐ、XIV或XV 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R、R2及R3分別為氫或鱗酸根； R6為烷基；以及 X為Ο 〇 第十個主要具體例係提供選自通式XVI之化合物或其 製藥上可接受之鹽或前體藥物：
鹼基
R9 R7 (XVI) R6 式中： 驗基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸 根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基 (包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱 烧續酿基及苯曱基，纟中之苯基可隨意被〗或多個本文芳 基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質’包括磷脂質； 胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接 91810D01 46 1331528 受之離去基’而當投藥至體内時可提供Ri分別為氫或磷酸 根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、·(：（0)0(烷基）、-c(0)0(低級烷基）、 -0(醯基）、-〇(低級醯基）、-0(烷基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 基）、氣、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基）2、·ν(醯基）2 ; $ R7及R9分別為氫、OR2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、_〇(醯基）、_〇(低級醯基）、·〇(烷基）、 -◦(低級烷基）、-〇(烯基）、氯、溴、碘、n〇2、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; R8及R]G分別為氫、烷基（包括低級烷基）、氣、溴或碘； 此外，R7及R9，R7及R】〇，R8及R9，或r8及可共同 形成7Γ鍵；以及 鲁 X 為 〇、s、SO!或 CH]。 於第1較佳之次具體例中係提供通式XVI之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：〇)鹼基係如文中 所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R]獨立為氫或磷酸根（包括單 碌酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 酿基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基磺酸酯包括烷 基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽
47 918I0D0I 1331528 固醇，或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基； (4)R7及R9分別為〇R2、烷基、烯基、炔基、溴乙烯基、 _〇(烯基）、氣、溴、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低 級烷基）胺基；（5)R8及rig分別為氫、烷基（包括低級烷基）、 亂、/臭或蛾，以及（6)χ為〇、s、s〇2或CH:。 於第2較佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物或 •其衣藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： (1)驗基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Rl獨立 為氫或磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定 之磷酸根刖體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級 烷基），％酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及 笨甲基’其中之笨基可隨意被i或多個本文芳基之定義中 所敘述之取代基取代者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳 水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基’ •而當投藥至體内時可提供Ri獨立為氫或磷酸根之化合物 者，（3)R為烷基、烯基、炔基、溴乙烯基羥基、〇_烷基、 0-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低 級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為〇R2; (5)尺8及r1G分別為 氮、烷基（包括低級烷基）、氣、溴或碘；以及（6)χ為〇、s、 S〇2 或 CH2 〇 於第3較佳之次具體例中係提供通式XVI之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：鹼基係如文中 所定義之。票呤或°密咬驗；⑺R1獨立為氫或填酸根（包括單 4S 91810D01 1331528 鱗酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 酿基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷 基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中之笨基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供Rl獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基、 鲁烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_烷基、〇_烯基、氣、溴、 氟、埃、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7 及R勿別為OR2、烧基、烯基、快基、漠乙烯基、_〇(稀 基）、氣、溴、碘' N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基） 胺基；（5)R8及R]。為氫；以及（6)χ為〇 ' δ、S〇2或CH2。 於第4較佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：鹼基係如文中 所定義之嗓呤或嘧啶鹼；（2)R〗獨立為氫或磷酸根（包括單 #磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷 基或芳院基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之笨基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 固，；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供R獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基、 烯基、炔基、溴乙烯基、羥基' 0-烷基、0-烯基、氣、溴、 虱、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7 91810D01 49 1331528 及R分別為〇r2、烷基、烯基、炔基、溴乙烯基' -〇(烯 基）、氯、溴、碘、n〇2、胺基 '低級烷基胺或二（低級烷基) 胺基，（5)R8及分別為氫 '烷基（包括低級烷基）、氣、 /臭或蛾，以及（6)X為〇。 於第5較佳之次具體例中係提供通式χνΙ之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文中 所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氫或磷酸根（包括單 鲁磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷 基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者’脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 ^醇，或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供尺獨立為氫或構酸根之化合物者；（3)R6為烷基； (4)^7及R9分別為OR〗；（5)R8及R〗0分別為氫、烷基（包括 •低級燒基）、氯、漠或蛾；以及（6)x為0、s、S02或CH2。 於第6較佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物或 其衣藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文中 来疋義之’卞呤或。密D定驗；（2)r1獨立為氫或填酸根（包括單 =酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； &基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷 基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基 可隨思破]或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者月曰貝’包括鱗脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 91810D0] 50 1331528 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供R]獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基； (4)R7及R9分別為OR2、烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、 溴乙烯基、-〇(烯基）、氯、溴、碘、N02、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基）胺基；（5)R8及R1G為氫；以及（6)X為0、 S、S02 或 CH2。 於第7較佳之次具體例中係提供通式XVI之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文中 ®所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)111獨立為氫或磷酸根（包括單 磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷 基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 φ可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基； (4)R7及R9分別為OR2、烷基（包括低級烷基）、烯基'炔基、 溴乙烯基、-〇(烯基）、氯、溴、碘、N02、胺基、低級烷胺 基或二（低級烷基）胺基；（5)R8及R1G分別為氫、烷基（包括 低級烷基）、氯、溴或碘；以及（6)X為0。 於第8較佳之次具體例中係提供通式XVI之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文中 所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R]獨立為氫或磷酸根（包括單 磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 5】 91810D01 1331528 酉进基（包括低級酿基）·，烧基（包括低級烧基）；續酸酷包括烧 基或芳烧基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中之笨基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供Rl獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基（包 括低級烧基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、0-烷基、 瞻〇-稀基、氣、溴、氟、碘、N〇2、胺基 '低級烷基胺或二（低 級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為〇R2; (5)R8及rH)為氫； 以及（6)X 為 〇、s、S02 或 CH2。 於第9較佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物或 其衣樂上可接受之鹽或前體藥物，其中：（丨）驗基係如文中 所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氫或磷酸根（包括單 磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； fe基（包括低級酿基）；烧基（包括低級烧基）；續酸酯包括烧 春基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基 可隨思被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者’月曰貝’包括破脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供R]獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基（包 括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_烷基、 〇-烯基、氣、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低 級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)R8及rh)分別為 氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴、或碘；以及（6)χ為〇。 91810D01 52 13J1528 於第10較佳之次具體例中係提供通式XVI之化合物 或其^藥上可接受之鹽或前體藥物’其中：（1)鹼基係如文 定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R1獨立為氫或磷酸根（包括 單欠根、一磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物）；酿基（包括低級酿基）；烧基（包括低級烧基） ;磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及笨曱基，其中
苯基可隨思被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質’包括碟脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 :;?固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 肢内捋可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烧基（包括低級烧基）、烯基、块基、演乙稀基、經基、0_ 坑基◦·稀基、氣、溴、氟、峨、n〇2、胺基、低級烧基 胺或二（低級烧基）胺基；（罐7及r9分別為〇r2、烧基（包 純級烧基）、烯基 '块基、漠乙稀基、〇稀基、氣、演、 氟t、N〇2、胺基 '低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)R8 春及為氫；以及（6)X為〇。 於苐11較佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：⑴鹼基係如文 中所定義之嗓吟或喊錢；⑺RI獨立為氣或填酸根⑼反6 為坑基（包括低級烧基）' 烯基、炔基、漠乙烯基、羥基、 〇·烧基、0-烯基、氣、演、敦、峨' N〇2、胺基、低級院 基胺或二（低級烷基）胺基；（4讯7及μ分別為〇R2; (5)rS 及R】0為氫；以及（6)X為〇、S、S〇2或CH〇。 於第較佳之次具體例中係提供通式別之化合物 91810D01 53 1331528 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：⑴驗基係如 文中所定義之嗓吟或錢驗；（2)R1獨立為氮或鱗酸根； (3)R為烧基；（4)R7及r9分別為〇R2 ;⑺r8及r1〇為氫； 以及（6)X 為 〇、s、S02 或 CH2。 於第13較佳之次具體射係提供通式顶之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：⑴驗基係如文 中所定義之Μ或⑬㈣；（2)R1獨立為氫或雜根；（3)r6 春為烧基；（4)R7及Μ分別為〇r2; (5)r8&r1。獨立為氮、 烷基（包括低級烷基）、氣、溴或碘；以及（6)χ為〇。 於第14較佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：⑴驗基係如文 中所定義之嗓吟或响咬驗；（2)RI獨立為氯或填酸根；（3)r6 為烧基；（4)R7及R9分別為OR2、烷基（包括低級烷基）、稀 基、炔基、溴乙烯基、-〇(烯基）、氯、溴、碘、N〇2、胺基、 低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)R8& 為氫；以及 參（6)X為〇。 於更佳之-人具體例中係提供通式xvi之化合物或其製 藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為曱基；（4)r7 及R9為羥基；（5)R8及RW為氫；以及（6)χ為〇 ; (1)鹼基係鳥嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為曱基；（4)r7 及R9為羥基；（5)R8及R】Q為氫；以及（6)χ為〇 ; (1)鹼基係胞嘧啶；（2)R〗為氫；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R]g為氫；以及（6)χ為〇 ; 9I810D01 54 1331528 ⑴驗基係胸腺嘧啶；（2)111為氫；（3)R6為曱基；（4)R 及R9為羥基；（5)R8及Ri〇為氫；以及（6)X為〇 ; (1)鹼基係尿嘧啶；（2)R]為氫；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R10為氫；以及（6)X為〇 ; ⑴驗基係腺嘌呤；（2)111為磷酸根；（3)R6為曱基；（4)R 及R9為羥基；（5)R8及R10為氫；以及（6)X為〇 ; (1)驗基係腺嘌呤；（2)R]為氫；（3)R6為乙基；（4)r7 _及尺9為羥基；（5)R8及R10為氫；以及⑹X為〇; ⑴鹼基係腺嘌呤；（2)111為氩；（3)R6為丙基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R10為氫；以及（6)χ為〇 ; ⑴鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為丁基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及Ri〇為氫；以及（6)χ為〇 ; ⑴驗基係腺嘌呤；（2)R]為氫；（3)R6為曱基；（4)R7 為氫及R9為羥基；（5)R8及Ri〇為氫；以及（6)χ為〇 ; ⑴驗基係腺嘌呤；（2)R】為氫；（3)R6為曱基；⑷R7 籲及R9為輕基；（5)R8及R〗。為氫；以及⑹χ為δ ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)R】為氫；（3讲6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R]°為氫；以及⑹χ為s〇2 ; (1)驗基係腺嘌呤；（2)R〗為氫；（3)R6為甲基；（4)r7 及R9為羥基；（5)R8及Ri。為氫；以及⑹χ為CH2。 第十一個主要具體例係提供具通式χνπ之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物： 91810D01 55 1331528 r'o
鹼基
X s. R9 R6
R7 (XVII) 式中： 驗基係如文中所定義之°票呤或°密D定驗； φ R1為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或 安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括 低級烧基）；續酸S旨包括烧基或芳烧基續醯基包括甲烧項酿 基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定 義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸； 碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去 基，而當投藥至體内時可提供R]獨立為氫或磷酸根之化合 物者； • R6為氫、經基、烧基（包括低級烧基）、疊氮基、氰基、稀 基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、-c(o)o(低級烷基）、 -0(醯基）、-0(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷基）、-0(烯 基）、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; R7及R9分別為氫、OR2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、-〇(醯基）、-〇(低級醯基）、-0(烷基）、 -0(低級烷基）、-〇(烯基）、氯、溴、碘、N02、NH2、-NH(低 56 91810D01 1331528 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; R1G為氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘； 或者R7及R9，或R7及R]0可共同形成；Γ鍵；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。
於第1較佳之次具體例中係提供通式XVII之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R】係分別為氫；磷酸根（包 括單墙酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物）；酿基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烧基或芳烷基石黃醯基包括曱烧績醯基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 月太’膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R]獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、涘乙烯基、羥基、〇_ 烷基、〇-稀基、氯、溴、氟、碘' N〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)117及R9分別為氫、〇R2、烷基 (包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、_〇(烯基）、氣、 '臭、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)R】0 為氫’以及（6)X為〇、s、S02或CH2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式χνπ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：〇)鹼基係如文 =疋義之嗓吟或°密°定驗；（2)Rl獨立為氫或璃酸根（包括 單④酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 91810D01 57 1331528 物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺醯基及苯曱基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽，膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 肢内¥可提供Rl獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ •烷基、0-烯基、氣 '溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)R10為 氫 '烷基（包括低級烷基）、氣、溴或蛾；以及（6)χ為〇、s、 S〇2 或 CH2。 於第3較佳之次具體例中係提供通式χνπ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（丨）驗基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Rl獨立為氫或磷酸根（包括 單磷酸根、二峨酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 鲁物）’ SE基（包括低級酿基）；烧基（包括低級烧基）；續酸酯 包括烷基或芳燒基續醯基包括曱烧石黃醯基及苯曱基，其中 之笨基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 肢内k可k供R獨立為氫或填酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 規基0-烯基、氣、邊、氣、雄' N〇2、胺基、低級烧基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)117及R9分別為氫、〇R2、烷基 58 918IOD01 1331528 (包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、_〇(烯基）、氣、 溴、碘、N02、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基； 為氫、烷基（包括低級烷基）、氣、溴或碘；以及（6)X為〇。 於第4較佳之次具體例中係提供通式χνπ之化合物 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R〗分別為氫；磷酸根（包 括單碟酸根、二填酸根 '三鱗酸根或安定之磷酸根前體藥 春物）’醯基（包括低級醯基）；烧基（包括低級院基）；磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基’其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 月太’膽固醇，或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 貌基〇·稀基、氯、〉臭、氟 '蛾、恥2 '胺基、低級烧基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)尺7及R9分別為〇R2 ; (5)尺】〇為 氫；以及（6)x 為 〇、s、so2 或 ch2。 於第5較佳之次具體例中係提供通式χνιι之化合物 或其製藥上可接《之鹽或前體藥物，《巾：（1)驗基係如文 2所疋義之°示呤或嘧啶鹼；（2)Ri分別為氫；磷酸根（包括 早峨酸根、二磷酸根、三碟酸根或安定之填酸根前體藥 物）；酿基（包括低級醒基）；烷基（包括低級烧基） ;石黃酸酷 包^烧基或芳烧基石黃酷基包括甲烧石黃酿基及苯甲基，其中 之苯基可隨思被1或多個本文芳基之定義中所敛述之取代 91S10D0】 59 1331528 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R】獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)116為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇· 烧基、〇-燁基、氣、溴、氟、碘、no2、胺基、低級烷基 胺或一（低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為OR2; (5)R〗0為 氫 '烷基（包括低級烷基）、氣、溴或碘；以及（6)χ為〇 ^ φ 於第6較佳之次具體例中係提供通式χνπ之化合物 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R]分別為氫；磷酸根（包 括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物），酿基（包括低級醯基）；烧基（包括低級烧基）；續酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中 之笨基可隨思被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者，月曰質，包括罐脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 •肽’膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 祖内％可提供R1獨立為氫或填酸根之化合物者；（3)r6為 烷基（包括低級烷基）' 烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 絲、〇-烯基、氣、漠、氟 '蛾、N〇2、胺基、低級烧基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為氫、〇R2、烷基 (包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基'〇·烯基、氣、 溴、碘、Ν〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)R】0 為氫；以及（6)X為〇。 於第7較佳之次具體例中係提供通式χνΠ之化合物 918JOD01 60 !331528 或其製藥上可接X之鹽類或前體藥物，其中：（1)驗基係如 文中所定義之嘌吟或喊。定驗；（2)111分別為氫；填酸根（包 括單碳酸根、二碟酸根、三鱗酸根或安定之碟酸根前體藥 物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括燒基或芳烧基續醯基包括曱烧續醯基及苯曱基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 •肤；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 脱内時可提供R1獨立為氫或碌酸根之化合物者；（3)r6為 烷基（包括低級烧基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 烧基、0-烯基、氣、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烧基）胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)r10為 氫；以及（6)X為0。 於第8較佳之次具體例^係提供通式χνπ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 •中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R】分別為氫或磷酸根；（3)R6 為烷基；（4)R7及R9分別為氫、〇R2、烷基（包括低級烷基）、 烯基、炔基、溴乙烯基、-0(烯基）、氯、溴、碘、n〇2、胺 基低級烧基胺或一（低級炫基）胺基；（5)R10為氫、烧基（包 括低級烧基）、氣、漠或破；以及（6)χ為〇、g、go,或ch2。 於第9較佳之次具體例中係提供通式XVH之化合物 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之嘻吟或嘴咬驗；（2)R!分別為氫或磷酸根； (3)R為炫基（包括低級烧基）' 細基、炔基、漠乙稀基、經 Ο 9IS10D01 61 二燒基ο-烯基、氯”臭、礙、N〇2、胺基、低級烧 f胺或二（低級絲）胺基；⑽7及R9分別為oh⑽】 為氫；以及（6)X為〇、S、s〇2或CH2。 於第10較佳之次具體例中係提供通式遺之化合物 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：⑴鹼基係如 文中6所定義之嘌呤或嘧啶鹼；W分別為氫或磷酸根； (3)R為燒基；（4)r1r9分別為〇r2; (5)r】〇為氮；以及 (6)X 為 〇、s、s〇2 或 CH2。 _於更佳之次具體例中係提供通式XVII之化合物或其 製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 鹼基係腺嘌呤；（2)Rl為曱基；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)Rl0為氫；以及（6)X為〇 ; ⑴鹼基係鳥嘌呤；（2)Ri為氫；（3)r6為曱基；（4)r7 及R9為經基；（5)Ri〇為氫；以及⑹χ為〇 ; ⑴驗基係胞嘧啶；（2)Ri為氫；（3)以為曱基；（4)r7 及R9為羥基；（5)Rl〇為氫；以及（6)X為Ο ; (1)驗基係胸腺嘧啶；（2)Ri為氫；（3)R6為曱基；（4)R7 及R為羥基；（5)R】〇為氫；以及（6)χ為〇 ; ⑴驗基係尿嘧啶；（2)R】為氫；（3)R6為曱基；（4)R7 及R為經基；（5)R10為氫；以及（6)χ為〇 ; ⑴驗基係腺嘌呤；（2)R】為磷酸根；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為經基；（5)Ri〇為氫；以及（6)χ為〇 ; ⑴驗基係腺嘌呤；（2)R〗為氫；（3)R6為乙基；（4)R7 及II為經基，（5)R^〇為氫；以及（6)χ為〇; 62 91810D01 1331528 (1)鹼基係腺嘌呤；（2)ri為氫；（3)R6為丙基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R】〇為氫；以及（6)χ為〇 ; 鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為丁基；（4)R7 及R9為羥基；（5)RiQ為氫；以及（6)χ為〇 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)Ri為氫；（3)r6為曱基；（4)r7 及R9為經基；（5)Ri〇為氫；以及⑹χ為s ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)Ri為氫；（3)R6為甲基；（4)r7 馨及R9為羥基；（5)R10為氫；以及⑹又為s〇2 ;或 (1)鹼基係腺嘌呤；（2)Ri為氫；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為羥基；（5)Ri〇為氫；以及⑹χ為ch2。 第十二個主要具體例係提供選自通式XVIII之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物： R〇s\ 絵基 肇 R9 R7 (XVIII) 式中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R分別為風，填酸根（包括單填酸根、二填酸根、三構酸 根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基 (包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱 烧石黃醯基及苯曱基’其中之苯基可隨意被1或多個本文芳 基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括峨脂質； 918]ODO】 63 1331528 胺基酸’·碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接 觉之離去基，而當投藥至體内時可提供R]分別為氫或磷酸 根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、块基、濃乙烯基、_c(0)0(烷基）、_c(〇)〇(低級烷基）、 -0(醯基）、-〇(低級醯基）、_〇(烷基）、_〇(低級烷基）、_〇(烯 基）、氣、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 馨基）、-N(低級垸基）2、(酿基）2 ; R及R9分別為氫、〇R2、烷基（包括低級烷基）、烯基、炔 基、溴乙烯基、〇_稀基、氣、溴、碘、N〇2、胺基、低級 烷基胺或二（低級院基）胺基； R8為氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘；此外，R7及 r9 ’或R8及R9可共同形成π鍵； X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第1較佳之次具體例中係提供通式XVIII之化合物 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)驗基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R!係分別為氫或磷酸根 (包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體 藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸 s旨包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其 中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取 代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物； 胜肽，膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥 至體内時可提供R】獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6 64 91810D0] 丄 W528 為烷基’（4)R及R9分別為氫' 〇R2、烷基（包括低級烷基）、 烯基、炔基 '溴乙烯基、_0(烯基）、氯、溴、碘、n〇2、胺 基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)rS為氫、烷基（包 括低級烷基）、氣、溴或碘；以及（6)χ為〇、s、s〇2或cH2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式χνιΙΙ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氫或磷酸根（包括 馨單Μ酸根、二鱗酸根、三磷酸根或安定之填酸根前體藥 物），基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中 之笨基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 月太，膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R]獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)116為 院基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、0-烷基、0-烯基、氣、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為or2 ; (5)R8為 氫、炫基（包括低級烷基）、氣、溴或碘；以及（6)x為〇、S、 s〇2 或 ch2。 於第3較佳之次具體例中係提供通式χνΙΙΙ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)驗基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R]獨立為氫或磷酸根（包括 單碟酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物）·’醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 八'
. ·： I 65 91S10D01 1331528 包括烧基或芳烧基磺醯基包括甲烷續醯基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 烷基、〇-烯基 '氣、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 •胺或二（低級烷基）胺基；（句…及R9分別為氫、〇R2、烷基 (包括低級烷基）' 烯基、炔基、溴乙烯基、_〇(烯基）、氯、 /臭、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)R8 為氫；以及（6)X為〇、s、S02或CH2。 於第4較佳之次具體例中係提供通式χνιπ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R]分別為氫；磷酸根（包括 _單知酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中 之笨基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 月太，膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6& 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基 '溴乙烯基' 羥基、〇_ 烷基、〇-烯基 '氯、溴、氟、碘、n〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)尺7及R9分別為氫、〇R2 '烷基 66 91810D01 \ 1331528 (包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、-〇(烯基）、氣、 溴、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)R8 為氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘；以及（6)χ為〇。 於第5較佳之次具體例中係提供通式χνιΙΙ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri分別為氫；磷酸根（包括 單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 鲁物），基（包括低級醯基）；烧基（包括低級烧基）；續酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其令 之幕基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 月太；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R]獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 院基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 烷基、0-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 •胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)R8為 氫以及（6)X為〇、S、S02或CH2。 於第6較佳之次具體例中係提供通式χνιΙΙ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)111分別為氫；磷酸根（包括 單填酸根、二碟酸根、三填酸根或安定之填酸根前體藥 物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 67 9181OD0] ^t528 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 月太’膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R〗獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 烷基' 〇_烯基、氯、溴 '氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)117及R9分別為〇R2 ; (5)R8為 氫、烷基（包括低級烷基）、氣、溴或碘；以及（6)χ為〇。 於第7較佳之次具體例中係提供通式XVIII之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri分別為氫；磷酸根（包括 單％酸根 '二填酸根、三填酸根或安定之磷酸根前體藥 物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基 '溴乙烯基、羥基、〇_ 烷基、0-烯基、氣、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為氫、〇R2、烷基 (包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、_〇(烯基）、氣、 /臭、埃、N〇2、胺基、低級烧基胺或二（低級烧基）胺基；（5)rS 為氫；以及（6)X為0。 於第8較佳之次具體例中係提供通式χνιη之化合物 9JSIODO? 68 mt528 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之°票吟或。密°定驗；（2)R]分別為氫或碳酸根； (3)R6為烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥 基、0-烧基、0-稀基、氣、漠、氟、峡、N〇2、胺基、低 級烧基胺或二（低級烧基）胺基，（4)R7及R9分別為0R2， (5)R8 為氫；以及（6)X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第9較佳之次具體例中係提供通式XVIII之化合物 φ或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)111分別為氫或磷酸根； (3)R6為烷基；（4)R7及R9分別為OR2; (5)R8為氫；以及（<5)X 為 〇、S、S02 或 CH2。 於第10較佳之次具體例中係提供通式XVIII之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)111分別為氫或磷酸根；（3)R6 為烷基；（4)R7及R9分別為OR2 ; (5)R8為氫；以及（6)X為 Φ 〇。 於更佳之次具體例中係提供通式XVIII之化合物或其 製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8為氫；以及（6)X為0 ; (1)鹼基係鳥嘌呤；（2)R]為氫；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8為氫；以及（6)X為0 ; (1)鹼基係胞嘧啶；（2)W為氫；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8為氫；以及（6)X為0 ; 69 91810D01 I331528 (1)驗基係胸腺°密n定；（2)111為氫；（3)R6為曱基；（4)r7 及R9為羥基；（5)R8為氫；以及（6)X為0 ; (1)鹼基係尿嘧啶；（2)111為氫；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為羥基；（5)RS為氫；以及（6)X為0 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)r!為磷酸根；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8為氫；以及（6)X為0 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)R〗為氫；（3)R6為乙基；（4)R7 隹及R9為羥基；（5)R8為氫；以及（6)X為0 ; ⑴驗基係腺嘌呤；（2)R】為氫；（3)R6為丙基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8為氫；以及（6)χ為〇 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)Ri為氫；（3)R6為丁基；（4)r7 及R9為羥基；（5)R8為氫；以及（6)χ為〇 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)Ri為氫；（3)R6為甲基；（4)r7 及r9為經基；（5)r8為氫；以及（6)X為S ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)R】為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 及R為毯基；（5)R8為氫；以及（6)X為S02 ;或 ⑴驗基係腺〇票吟；⑺Rl為氫；（3)r6為甲基，⑷r7 及R為羥基；(5)r8為氫；以及(咐為叫。 於特定具體例中，本發明> Α η Ώ ^ + 抑制ΗΓν平入發月之沒及《-Ο-核甘係屬於 太 Λ 5酶活性之抗-HCV藥劑。核苷之篩選可依招 本文中所提出更特定之方法 合脑 决於肢外師選具有抑制HCV聚 兑他確《八;^。人使用本文中所述評估該化合物之分析或 /、他確也分析即可確實的決定活性譜。 於-具體例中，抗-Hcv化合物效力之測定係根據本 9)8)OD〇] 70 I33t52g 文所提出之更特定方法，亦即於體外降低病毒斑數目至 50%所需化合物之濃度（亦即，化合物之。於較佳具 體例中，當依據Ferrari等人，Jnl· of ν】Γ，73· 1649·】654' 1999; Ishii 等人，Hepatology，29Μ227-1235，1999 ; L〇hmann 等人，Jnl. 〇f B10. Chem.，274: 10807-10815， 1999 ;或 Yamashita 等人，Jn】〇f Bi〇 ，2乃 15479-15486 ’ 1998所述之聚合酶分析法測定時，化合物 鲁呈現小於15或1〇微莫爾之£(：5〇值。 ^投與活性化合物時，可以任何鹽或前體藥物之形式給 藥’只要投予接受者後可直接或間接提供母化合物或本身 即呈現活性之化合物者均可。非限制實例為製藥上可接受 之鹽類(或稱為”生理上可接受之鹽類..)，或在5，·位置或嘌 〜或嘧°疋鹼基上被烷化或醯化之化合物（,，製藥上可接受之 前體藥物”型)。此外，此種改質亦可影響化合物之生：活 性，某些情況下可使其活性超過母化合物。欲評估此種情 況’只要製備其鹽或前體藥物並依據本文所述之方法或熟 悉本技藝人士所知之方法測試其抗病毒活性即可容易的達 成0 Π.定羞 本文中所用烧基—詞除非另加說明，均係指飽和之直 分支、或環狀之]級、2級或3級之代表性c】至Q 空土 ’以及特定而言係包括甲基、乙基、丙基里、 環丙基、丁基 '異丁基、第三 ^ : 基、新戍基'己基、異己基、環己基、環己 91S10D03 71 1331528 基戍基、2,2-二甲基丁基以及2,3-二甲基丁基。該詞係包 括經取代及未取代之烧基。烧基可被取代之部分係選自包 含羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、 氰基、項酸 '硫酸根、膦酸、填酸根或膦酸根，可不經保 護，而必要時亦可經保護，該保護方法為熟悉本技藝之人 士所習知，例如Greene等人，有機合成φ夕#_ γ (Protective Groups in Organic Synthesis) > John Wiley &
Sons，第2版’ 1991，所述之方法’本文一併列入作為參 考0 本文中所用低級烷基一詞除非另加說明，均係指c】 至C4之飽和直鏈、分支或適合的環狀（例如，環丙基燒基， 包括經取代及未取代之形式。本申請案中除非另外加以說 明’否則纽基為適當部分時，係以低㈣基為佳。同樣
:級=低級坑基為適當部分時，係一基或 基取胺基一詞係分別指具有1或取基或芳 本文中所使用”經保護·· 為了防止其進一步反應或其 上之基者。熟悉有機合成技 保護基其種類甚多。 硐，除非另有定義否則係指 他目的而加至氧、氮或磷原子 蟄之人士所習知之氧及氮原子 本文中所使用芳基一詞， 其、其除非另有說明否則係指苯 暴如本基或奈基，而較好為苯基。 未取代二者。㈣訪被】Μ括經取代及 或夕個逆自包含羥基、胺基、 Π 91810D01 \·' 72 烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、 硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根之取代基所取代，可不經 保護，或必要時亦可經保護，該保護方法為熟悉本技藝之 人士所習知’例如Greene等人，有機合成中之保護基，John Wiley & Sons，第2版，1991，所述之方法。 烷芳基或烷基芳基一詞係指具有芳基取代基之烷基。 芳烷基或芳基烷基一詞係指具有烷基取代基之芳基。 本文中所用鹵素一詞係包括氣、溴、蛾及氟。 嘌呤或嘧啶鹼基一詞係包括，但並非限於，腺嘌呤、 N6-烷基嘌呤類、N6-醯基嘌呤類（其中醯基為C(0)(烷基、 芳基、烷基芳基或芳基烷基）、N6-苯曱基嘌呤、N6-鹵化嘌 呤、N6-乙烯嘌呤、N6-乙炔嘌呤、N6-醯基嘌呤、N6-羥基 烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤類、N2-烷基-6-硫代。票吟類、胸腺。密σ定、胞°密°定、5 -敗胞°密。定、5 -曱基胞 。密。定、6-氮雜。密。定包括6-氮雜胞^密°定、2-及/或4-疏基嘴 。定、尿。密σ定、5 -鹵化尿ρ密咬，包括5-氟尿嘴σ定、C5-烧基。密 啶類' C5-苯曱基嘧啶、C5-i化嘧啶類、C5-乙烯嘧啶、C5-乙块。密σ定、C5-酷基。密°定、C5-經基焼基11密咬、C5-胺基喊π定、 C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-胺基嘧啶、5-氮雜胞苷基、 5-氮雜尿苷基、三唑吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶 基及吡唑并嘧啶基。嘌呤鹼基包括，但並非限於，烏嘌呤、 腺D票呤、次黃°票°令、2,6-二胺基嘌吟及6-氣°票吟。驗基上 之官能性氧及氮基需要或必要時可加以保護。適當之保護 基係熟悉本技藝之人士所習知者，包括三曱基矽烷基、二 73 9I810D01 m»28 甲基己基矽烷基、第三丁基二曱基矽烷基及第三丁基二笨 基矽烷基，三苯甲基、烷基及醯基諸如乙醯基及丙醯基、 曱院**頁1基及對-曱苯續酿基。 醯基一詞係指羧酸酯中其酯基之非·羰基部分係選自 直鏈、分支或環狀烷基，或低級烧基、炫氧院基包括單甲 氡甲基、芳烷基包括笨曱基、芳氧烷基諸如笨氧曱基，芳 基包括隨意經氯、溴、氟、碘、c]至C4烷基或Ci至c •烷氧基取代之苯基，磺酸酯諸如烷基或芳烷基磺醯基包4括 :烷磺醯基、單，雙或三磷酸酯，三苯甲基或單甲氧基二 笨曱基經取代之苯曱基、三烷基矽烷基（例如，二曱基 二丁基矽烷基）或二苯基曱基矽烷基。該酯中之芳基可隨专 的包含苯基。”低級醯基"一詞係指於醯基中其非-羰基部分 y係氫、氯、溴、氟、碘、低級烷基。 本文中所使用，，實質上無，，或”實質上並無”一詞係指核 f組成物係包括至少85或90重量％，較好為％至98重 ®里/〇，甚至更好為99至1〇〇重量。/0核苷之指定對映異構 物。於較佳具體例中，於本發明之方法及化合物令，該化 合物類係實質上無對映異構物者。 同樣的，提及核苷組成物時”分離”一詞係指包括至，丨 85或90重量％，較好為95至％重量％，甚至更好為^ 至100重置％之核：g：，餘者包含其他化學類或對映里構物 本文中所使用”分別，’-詞係指隨者各種不同之應用布 有各種不同之改變者。因此，於化合物諸如r"xyr"，其 中係1’分別為碳或氮”’係指二個R”可均為碳、二個r、. 9]810D01 74 可均為氮、或一個R"為碳而另一個R’’為氮。 ΠΙ.核替酸前體藥物配方 本文所述之任一種核苷均可以核苷酸前體藥物形式給 藥以增加其活性、生物有效性、安定性或改變該核苷之特 性。已知有多種核苷酸前體藥物配位體。一般而言，核苷 之單、二或三磷酸根經烷化、醯化或其他親脂性改質後可 增加該核苷酸之安定性。可取代磷酸根部分之1或2個氫 原子的取代基其實例為烷基、芳基、固醇類、碳水化合物 類包括糖類，1，2-二醯基甘油及醇類。有許多種係敘述於 R. Jones 及 N.Bischofberger’J/U/vzra/ 27 (1995) 1-17。上述之任一種均可與揭示之核苷合併使用以達到所 需之效果。 所提供之活性核苷亦可為下列參考文獻所揭示之5·-鱗醚脂質或5’-蝴ί脂質，此亦併入本文作為參考：1^11〇6^,1^ S. , N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K., D.L.W.,& C.
Piantadosi，1990。"抑制感染性HIV-1之生產及誘導缺陷病 毒形成之新穎膜-交互作用之醚脂質類似物（Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation)"。d/i)51 Kzrwses. 6: 491-501;
Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K.S. Ishaq , L.S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi，and E. J. Modest. 1991。 ”合成及評估新穎醚脂質共軛體之抗HIV活性（Synthesis 75 91810D01 1351528 and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity)”。/. Med CVie/n. 34: 1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. Μ. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992。”以3、去氧胸腺嘧啶脂質前體藥物，3，-去氧胸腺嘧 啶二磷酸酯二肉苴蔻醯甘油酯大大增強抑制CEM and HT4-6C細胞中人類免疫缺乏病毒1型之複製（Greatly • enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine)" j Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025.2029; Hosetler, K. Y., L. M.
Stuhmiller, Η. B. Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richman，1990 〇 ”鱗脂質類似物疊氮基胸腺喊咬及其他抗 病毒核苔之合成及抗逆轉錄病毒活性（Synthesis and • antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidineandotherantivira】nucleosides)”，J.5/<9/· C/iem. 265: 61127。 美國專利之非限定實例揭示較好係於核苷之5'-OH位 置上，以適當親脂性取代基共價併入該核苷或親脂性製 品，包括美國專利第5,149,794號（1992年9月22曰，Yatvin 等人）；5,194,654 號（1993 年 3 月 16 曰，Hostetler 等人）； 5,223,263 (1993 年 6 月 29 曰，Hostetler 等人）；5;256,641 (1993 年 10 月 26 日，Yatvin 等人）；5,41],947 號（1995 年 76 91810D01 5 月 2 曰，Hostetler 等人）；5,463,092 號（1995 年 10 月 31 曰，Hostetler 等人）；5,543,389(1996 年 8 月 6 曰，Yatvin 等人）；5,543,390(1996 年8月6曰，丫3〜比等人）；5,543,391 (1996 年 8 月 6 日，Yatvin 等人）；5,554,728(1996 年 9 月 10曰，Basava等人），全部併入本文作為參考。外國專利 申請案揭示可連結於本發明核苷之親脂性取代基或親脂性 製品，包括 W0 89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、 WO 91/18914、W0 93/00910、W0 94/26273、W0 96/15132、EP 0 3 50 287、EP 93 917054.4 及 WO 91/19721。 IV.合併及交替療法 經抗病毒劑長期治療後，已確知會產生HCV之财藥 性變種。最典型之藥物时性係在編碼病毒複製所需酵素之 基因發生突變。欲延長、增強或回復藥物對HCV感染之 效力，可同時或交替投與第二及或許第三種抗病毒化合 物，而該化合物所引起之變異係與主要藥劑不同者。此外， 藥物之藥物代謝動力機制、生物分配或其他參數可經由此 種合併或交替療法而改變。一般而言，合併療法Y典型者 較好為氫、溴、氯、氟、碘之改變療法，因為該療法導致 對病毒之多重且同時之壓抑。 可與本文揭示之化合物合併使用之抗病毒劑之非限定 實例包括： (1)干擾素及/或三氮唾核苔（BattaSlia，Α· M.等人，Ann. Pharmacother. 34: 487-494，2000) ; Berenguer，Μ·等人， Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136 5 1998)； 77 91810D01 1331528 (2)以基質為基底之NS3蛋白酶抑制劑（Attwood等 人，抗病毒胜肽衍生物，PCT WO 98/22496，1998 ; Attwood 等人，抗病毒化學及化學療法，10. 259-273, 1999; Attwood 等人，製備及使用胺基酸衍生物作為抗病毒劑，德國專利 公告DE 19914474 ; Tung等人，絲胺酸蛋白酶之抑制劑特 別是C型肝炎病毒NS3蛋白酶，PCT WO 98/17679)，包 括α -酮醯胺及聯氨尿素，以及終止於親電子劑諸如硼酸或
膦酸鹽之抑制劑。Llinas-Brunet等人，C型肝炎抑制劑胜 肽類似物’ WO 99/07734。 (3) 非以基質為基底之抑制劑諸如2,4,6-三羥基-3-硝 基-苯醯胺衍生物（SudoK·等人，Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647» 1997; Sudo K.等人 Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9: 186，1998)，包括RD3-4082及RD3-4078，前者係醯胺上 被碳數14之碳鏈取代而後者係擁有一個對-苯氧基苯基； (4) 噻唑烷衍生物於以NS3/4融合蛋白質及NS5A/5B 基質之逆相HPLC分析顯示具有相當之抑制作用（Sudo K. 等人，Antiviral Research 32: 9-18，1996)，特別是化合物 RD-1-6250擁有被長烷基鏈取代之稠合肉桂醯部分，RD4 6205 及 RD4 6193 ; (5)噻唑烷及苯曱醯苯胺，係於Kakiuchi N.等人，J. EBS Letters 421: 21 7-220 ; Takeshita N.等人，分析生物化 學（Analytical Biochemistry )247: 242-246，1997 中力口 以鑑 定者； 78 91S1OD0] 1331528 (6) 於SDS-PAGE及自動放射顯像分析中具有對抗 HCV蛋白酶活性之菲醌係自鏈霉菌屬培養液分離而得之
Sch 68631 (Chu M.寺人，Tetrahedron Letters 37: 7229-7232 ’ 1996) ’以及分離自青黴菌灰霉屬，於閃爍計 數近似分析已證明具有活性之Sch 351633 (Chu M.等人， 生物有機及藥物化學文獻（Bi〇organic and Medicinal Chemistry Letters) 9: 1949-1952); (7) 以分離自水經之巨分子依格林c為基底之選擇性 NS3 抑制劑（Qasim Μ. A.等人，Biochemistry 36: 1598-1607，1997); (8) HCV螺旋酶抑制劑（Diana g. D.等人，治療C型肝 乂之化合物，組成物及方法（Compounds，compositions and methods for treatment of hepatitis C) > 美國專利第 5，633,358號，Diana G. D.等人，六氫卩比。定衍生物，其製藥 組成物及用於治療C型肝炎之用途（piperidine derivatives * pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C)，PCT W097/36554); (9) HCV聚合酶抑制劑諸如核苷酸類似物，膠霉毒素 (Ferrari R.等人，J0Urnal 〇f virology 73: 1649-1654， 1 999) ’以及天然產物淺監菌素（Lohmann V.等人，Virology 249: 108-118，1998); (10) 與HCV 5’非編碼地帶（NCR)伸展序列互補之反意 石瓜代极养去氣核甘酸（S-〇£>N)(A]t M.等人，Hepatology 22: 707-717，】995)，或核苷酸 326-348 包含 NCR 之 3,端 79 91810D01 及位於HCV RNA核心編碼地帶之核苷酸37丨-388 (Alt Μ. 等人，Archives of Virology 142: 589-599，1997 ; Galderisi U.等人’細胞生理期刊（journai 〇f Cellular Physiology) 181: 251-257，1999); (11) IRES-依存性轉譯之抑制劑，（ikeda N等人，預防 及治療C型肝炎之藥劑，日本專利公告jp_〇8268890 ; Kai， Υ·等人’預防及治療病毒性疾病，日本專利公告 φ JP-10101591)； (12) 核酸酶-抗性核酶（MaccjakD j等人，Hepat〇l0gy 30摘要995，1999);以及 (13) 其他混合化合物包括胺基_烷基環己烷，美國專 利第6,034，134號，Gold等人）’烷基脂質（美國專利第 5,922,757號，Chojkiei•等人）’維生素E及其他抗氧化劑（美 國專利第5,922,757號，Chojkier等人），鯊烯、金剛烷胺、 •膽汁酸（美國專利第5,846,964，〇zeki等人），(膦酸乙醯 基）-L-門冬胺酸（美國專利第583〇9〇5號，Diana等人）， 笨二曱醯胺（美國專利第5,633,388號，Diana等人），聚腺 苷酸衍生物（美國專利第5,495 546號，Wang等人）、2，，3，_ 一去氧肌:g：(美國專利第5,〇26,687號，Yarch〇an等人）以及 笨iDL咪唑（美國專利第5 891,874號，c〇Iacin〇等人）。 y.製藥組# Μ 右人~療罹患HCV之人士，可給予病人有效量之活性 化〇物或其製藥上可接受之前體藥物或鹽以及製藥上可接 叉之載劑或稀釋劑。活性物質可由任一種適當之途徑例 91S10D01 80
Tjsrm 士 口服、非經腸、靜脈、皮内、古ητ + ρ» 體形式給藥。 皮内皮下或局部以液體或固 HCV用之化合物其較佳劑量為每天每公斤體重約】至 八圍’較好為！至2Gmg ’最普遍的是每天受華者每 二“體重為0·1至約100mge其製藥上可接受之鹽類或前 :樂物之有效劑量範圍係以欲投與之母核苷為基瞀 •用;藥物本身即呈現活性，其有效劑量可； ♦『鹽或别體樂物之重量如上述般評估 本項技藝人士習知之方式。 使用熟悉 =物可枝的辣何料之劑量#彡式為單位而給 樂包括，但不限於每單位劑量形式含7 & %nn ^ 為70至MO〇mg之活性成分。通常=^至3000呵，較好 劑量較為方便。 成刀通吊以50至_呵之口服 物之*』二。物之里較理想的是使血漿中活性化合 欲達到此種情況，例如可靜脈好約^至10以。 液，視需要可溶於食鹽水==至：活性成分之溶 ... Α知與，舌性成分之大丸藥劑。 ^勿組成物中活性化合物之濃度係視藥物之吸收'不 速率以及熟悉本技藝人士所知之其他因素而 ί而:主意的是給藥劑量值亦可視欲減輕病症之嚴重程 改變。另—需了解得的是於給藥期間任—特 殊劑量服法均可由處理或監督此組成物投與之人士 範圍僅為4 調整’此處所提及之濃度 戶、1 ·3Ε非用以限定本專利申請案之範圍或實際
SJ
91810D0J
JZO 應用。活性成分可——t, ^ ^ 同時間給藥。 '”，亦可分成許多小劑量間隔不 物之較佳給藥模式係口服。口服組成物-般 壓縮成贫劑。為口服：二；劑。亦可包埋於明_囊或 形劑組合而使用於二療活性化合物可與賦 -^ .. 3紅或膠囊。製藥上可接受之 及/或輔助物質亦可包括為組成物之-部份。 =、丸劑1囊、口含料等可含有任 ，或相同性質之化合物：黏合劑諸如微晶性纖维 =明膠;賦形劑諸如殿粉或乳糖，崩解劑諸如藻酸1 =n_gel)或玉米殿粉；潤滑劑諸如硬脂酸斯 =—);滑動劑諸如膠體二氡切 = 或:味劑諸如薄荷、水楊酸甲醋或職香味=
里早位形式為膠囊時，除上述類 禾田J 載劑諸如脂肪油。Λ，劑量單位二物貝外另可含有液體 办+此 ^里早位形式可含有能改良劑量單 位之物理形式的各種其他物質，例如糖、蟲=早 或其他腸内吸收劑。 4、匕覆剑’ 化合物可作成甘酏劑、懸浮 膠等，除活性化合物之外尚：；含=糖='。且嚼 某些保存劑、著色料著色劑及料#1 味劑及 :合物或其製樂上可接受之前體藥物或 及所需作用之其他活性物質混合， ~不才貝 物質諸如抗生素、抗真菌劑、抗…補所需作用之 括其他㈣化合物混合 或其他抗病毒劑包 伲用用於非經腸、皮内、皮下或 91810D01 82 1331528 局部給藥之溶液或懸浮液可包含下列成分：滅菌稀釋劑諸 如注射用水、食鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙 二醇或其他合成溶劑；抗菌劑諸如苯曱醇或對羥基笨甲酸 甲酷·’抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸鈉；螯合劑諸如乙 二胺四乙酸；緩衝劑諸如乙酸鹽、檸檬酸或磷酸鹽以及調 節等滲壓之藥劑諸如氣化鈉或葡萄糖。此親代製品可裝於 玻璃或塑膠製安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶内。 如係靜脈給藥則較佳之载劑為生理食鹽水或磷酸緩衝 食鹽水（PBS)·。 ^於較佳具體例中，活性化合物係與載劑共同製備以保 護該化合物自體内迅速排出’諸如控制釋出之配方，包括 =及微包夥輸送系。亦可使用可生物分解或生物相容性 之小口物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚羥基乙酸、 膠原、聚鄰㈣及聚乳酸。製備此種配方之方法對孰悉本 技蟄之人士乃甚為明顯。這些物質亦可由阿若公司(Alza Corporation)購得。 =㈣浮液（包括以單株抗體對抗病毒抗原，標乾』 = ==)亦為較佳之製藥上可接受之載劑。製< 。奎亥:液可依據熟悉本技藝人士習知之方法，例如，美屋 專利第4,522,811號（此亦完整的併人本文中作為: 二==方之製備係將適當脂質(類)(諸如硬脂醯基碎 月曰^基乙％胺、硬脂基磷脂醯兵 ^ 解於無機溶劑;;蒸二== Μ曰貝’表面。然後於容器中注入該活性化合物 9ISJ0D0] 83 Ϊ331528 或其單磷酸鹽、二磷酸鹽及/或三磷酸鹽衍生物之水溶液 再以手旋轉容器使脂質自容器壁脫離並且分散脂質相"料而 形成脂質體懸浮液。 薄活性化合物之方法 本發明之核苷可依據任何該技藝上已知之方法合成。 特別是，欲合成本發明之核苷可將適當改質之糖加以烷 化’繼之糖苷化’或者將核苷糖苷化繼之烷化均可。下列 隹非限定具體例係說明某些獲得本發明核苷之一般方法。 UJ-c-分去核苷之一般合成 具下列結構之1，-c-分支核糖核苷可依據下列之一種 方法合成：
R9 R7 式中鹼基係如本文中定義之嘌呤或嘧啶； R7及R9分別為氫、0R2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、 •C(0)0(低級烷基）、_〇(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、 -〇(低級烷基）、-〇(烯基）、氣 '溴 '碘、N02、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基）2 ' -N(醯基）2 ; R及R】G分別為氫、烧基（包括低級烧基）、氣、溴或蛾； 此外，R7及R9，R7及，Rs及R9，或R8及R]〇可共同 形成7Γ鍵； 84 91810D01 mr52g R】分別為氫；填酸根（包括單填酸根、二填酸根、二填於 根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；基 (包括低級烧基），½ k Sa包括烧基或芳烧基續酿基包括甲 烷磺醯基及苯曱基，其中之笨基可隨意被丨或多個本文芳 基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括鱗脂質； 胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接 受之離去基，而當投藥至體内時可提供Ri分別為氫或磷酸 根之化合物者； R6為烷基、氣-、溴-、氟·•或碘·烷基（如Ch)、烯基或炔基 (如烯丙基）；以及 & X 為 0、S、S02 或 CH2。 1)將内酯加以改質
此方法之主要起始物質係一種經適當取代之内酯。該 内酯可購買亦可依據已知方法製備，包括標準差向立體= 構化、取代及環化技術。該内酯亦可選擇性以適當保護基 加以保護，較好以醯基或矽烷基並以熟悉本技藝人士習知 之方法進行，如Greene等人，直
Wi】ey & Sons，第二版1991。經保護之内酯再與適當偶合 劑，例如有機金屬碳親核劑如格利亞試劑、有機鋰、二烷 基銅鐘或R6-SlMe3於TBAF與適當之非質子性溶劑，於^ 畲溫度下進行偶合，而獲得Γ-烷化糖。 然後將此經適當活化之糖以熟悉本技藝人士習知之方 法與鹼基偶合，如T()wnsend，酸化學，Plenum
Press ’ 1 994所示之方法。例如，醯化糖可於適當溶劑中及 918J0D01
85 1331528 適當溫度下以路易士酸諸如四氯化錫、四氣化鈦或三曱基 矽烷三氟曱磺酸與經矽烷化之鹼基進行偶合。 繼之，可依據熟悉本技藝人士習知之方法將核替去保 護，如Green等人，有機合成中之保護基，John Wiley & Sons，第二版1991所述方法。 於特定具體例中，Γ-C-分支核糖核脊為目的物。核糖 核苷之合成係示於第1流程圖。另外，去氧核糖核苷亦為 φ 目的物。為獲得此二核苷可將所形成之核糖核苷以熟悉本 技藝人士習知之方法進行保護，如Greene人於有機合成中 之保護基，John Wiley & Sons，第二版，1991所述方法， 然後以適當還原劑將2’-0H還原。亦可將2’-羥基例如經由 巴通（Barton)還原反應適當活化以利於還原反應之進行。 第1流程圖
OH 0H
1)R6-M 2)選擇性 活*ί匕
0-LG· R6 1) 偶合 2) 選擇性 去保護
鹼基 1) 選擇性 保護 R6 2) 選擇性 還原
OH 0Η 鹼基 選擇性 去保護 Η
86 91810D01 2·另一製備1，-C-分支核苷類之方法 此方法之主要起始物質係一種經適當取代之六碳糖。 該六碳糖可購買亦可依據已知方法製備，包括標準差向立 體異構化，諸如驗處理，取代及偶合技術。該六碳糖可選 擇j的加以保護而獲得六碳呋。南糖，如Townsend，核¥及 趁，Plenum Press，1994 所示之方法。 1·-羥基可使用適當之離去基諸如醯基或氣、溴、氟、 碘分別經由醯化或鹵化而適當活化之。然後將此經適當活 化之糖以熟悉本技藝人士習知之方法與鹼基偶合，如 Townsend’ pienumpress，1994 所示 之方法。例如，醯化糖可於適當溶劑中及適當溫度下以路 易士酸諸如四氯化錫、四氣化鈦或三甲基矽烷三氟甲磺酸 與經矽烷化之鹼基進行偶合。此外，鹵化糖亦可於三曱基 矽烷二氟甲磺酸存在下與經矽烷化之鹼基偶合。 若r-CH^OH係經保護，可依據熟悉本技藝人士習知 之方法選擇性的去保護。所得之！級羥基，可功能化而產 生^種C-分支之核:g：。例如，使用適當還原劑可將】級羥 基還原成甲基。此外該經基亦可預先例如經由巴通還原反 應適當活化以利於還原反應之進行。於另—具體例中，^ 級羥基可氧化成醛，然後與碳親核劑諸如袼利亞試劑、有 機鋰、二烷基銅鋰或R、SiMe3M TBAF與適當之非質子性 溶劑’於適當溫度下進行偶合。 —於特定具體例中，广匕分支核糖核苷為目的物。核糖 核甘之合成係示於第2流程圖。另外’去氧核糖核苷亦為 S7 91S10D01 1331528 目的物。為獲得此二核苷可將所形成之核糖核苷以熟悉本 技藝人士習知之方法進行保護，如Greene人於有機合成中 之保護基，John Wiley & Sons，第二版，1991所述方法， 然後以適當還原劑將T-OH還原。亦可將2、羥基例如經由 巴通（Barton)還原反應適當活化以利於還原反應之進行。
第2流程圖 D-果糖 絵處理 阿洛酮糖* 保護 R2O OR3 1)氫化 ΟΗ 2)梭妗糖苷化 HOn_〇-^f ti)巴通運原反應 Ri°n^o^f ,選擇性 R1°-| f
J CH3 2)去保護 -f^-〇H 去保護 γ-—orT OH OH R2〇 0R3 R20 〇R3 此外，對應於本發明化合物之L-對映異構物可依據相 同之一般方法（1或2)，以對應之L-糖或核苷L-對映異構 •物作為起始物質而製備。 B. 2’-C-分支核苷類之一般合成 具下列結構之2’-C-分支核糖核苷可依據下列之一種 方法合成：
式中鹼基係如本文中定義之嘌呤或嘧啶； R7及R9分別為氫、OR2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 88 91810D01 1331528 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、-0(醯基）、_〇(低級醯基）、_〇(烷基）、 -〇(低級烷基）、-0(烯基）、氯、溴、碘、N02、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; R1G為氫、烷基（包括低級烷基）、氯 '溴或碘；此外，R7 及R9 ’或R7及RW可共同形成；f鍵； R分別為氫；填酸根（包括單填酸根、二鱗酸根、填酸根 翁或女定之填酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包 括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺 醯基及苯甲基，其中之笨基可隨意被丨或多個本文芳基之 疋義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基 酉文，％1水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之 離去基，而當投藥至體内時可提供r1分別為氫或磷酸根之 化合物者； R為烷基、氣-、溴…氟-或碘-烷基（如CD、烯基或炔基 零（如烯丙基）；以及 X 為 〇、S、S02 或 CH2。 1·以適當改質之糖將核鹼糖苷化 么/b方法之主要起始物質係—種經適當取代之糖，該糖 =2-0H及2’·Η以適當離去基（LG)例㈣基或氯、漠、類 代者。此糖可購買亦可依據已知方法製備，包括標 糖可構化 '取代、氧化及還原技術。該經取代之 化以γ-適當氧化劑於相容之溶劑巾及適當溫度下進行氧 曼付2，_改質糖。可能之氧化劑為瓊斯（Ws)試劑（絡 91S10D0] 89 1331528
酸與硫酸之混合物）、柯林斯氏（Collins's)試劑（二卩比咬Cr (VI)氧化物），柯雷氏（Corey's)試劑（氯絡酸卩比《定鐺）、重鉻 酸D比。定鐵、酸性重鉻酸鹽、過猛酸姜甲、Mn〇2、四氧化釕、 相轉移催化劑諸如支持於聚合物上之鉻酸或過錳酸根， Cl2-口比咬、H2〇2-l目酸铵、NaBr02-CAN、NaOCl 於 HOAc、 亞絡酸銅、氧化銅、雷氏鎳、乙酸鈀、美溫-鵬得-佛雷 (Meerwin-Pondorf-Verley)試劑（第三丁醇銘與他種酮）以及 N-溴琥珀醯亞胺。 有機金屬碳親核劑如格利亞試劑、有機裡、二烧基銅 鋰或R6-SiMe3於TBAF與酮及適當之非質子性溶劑，於適 當溫度下進行偶合，而獲得2'-烷化糖。該烷化糖可依據熟 悉本技藝人士習知之方法以適當保護基，較好為醯基或矽 烷基選擇性加以保護，如Greene人於有機合成中之保護 基，John Wiley & Sons，第二版，1991所述之方法。 然後將此經適當保護之糖以熟悉本技藝人士習知之方 馨法與鹼基偶合，如Townsend，核脊及核替酸化學5 Plenum Press，1994所示之方法。例如，酿化糖可於適當溶劑中及 適當溫度下以路易士酸諸如四氣化錫、四氯化鈦或三甲基 石夕烧三氟甲項酸與經石夕烧化之驗基進行偶合。此外，鹵化 糖亦可於三甲基矽烷三氟甲磺酸存在下與矽烷化之鹼進行 偶合。 繼之，可依據熟悉本技藝人士習知之方法將核苷去保 護，如Greene等人，有機合成中之保護基，John Wiley & Sons，第二版199]所述之方法。 90 91810D01 1331528 於特定具體例中’係以2' - c -分支核糖核甘為目的物。 核糖核苷之合成係示於第3流程圖。另外，係以去氧核糖 核苷為目的物。為獲得此二核苷可將所形成之核糖核苷以 熟悉本技藝人士習知之方法進行保護，如Greene等人，| 機合成中之保護基，John Wiley & Sons，第二版，1991所 述之方法，然後以適當還原劑將2’-0H還原。亦可將2’-羥基例如經由巴通還原反應適當活化以利於還原反應之進 行。 第3流程圖
選擇性 去保護
0H 2.預-形成核苷之改質 此方法之主要起始物質係2ΆΗ及2Ά經適當取代之 核苷。該核苷可購買亦可依據已知方法製備，包括標準偶 91 91810D01 1331528 合技術。該核脊可依據熟悉本技藝人士習知之方法以適當 保護基，較好為醯基或矽烷基選擇性加以保護，如Greene 等人，於有機合成中之保護基，John Wiley & Sons，第二 版，1991所述之方法。 該經適當保護之核苷可使用適當氧化劑於相容之溶劑 中及適當溫度下進行氧化而獲得2’-改質糖。可能之氧化劑 為瓊斯（Jones)試劑（絡酸與硫酸之混合物）、柯林斯氏 (Collins’s)試劑（二D比咬Cr(VI)氧化物），柯雷氏（Corey's)試 劑（氯鉻酸吡啶鍚）、重鉻酸吡啶鎰、酸性重鉻酸鹽、過錳 酸鉀、Μη02、四氧化釕、相轉移催化劑諸如支持於聚合物 上之鉻酸或過锰酸根，Cl2-吡啶、H202-鉬酸銨、 NaBr02-CAN、NaOCl於HOAc、亞鉻酸銅、氧化銅、雷氏 錄、乙酸纪、美溫-鵬得-佛雷（Meerwin-Pondorf-Verley)試 劑（第三丁醇鋁與他種酮）以及N-溴琥珀醯亞胺。 繼之，可依據熟悉本技藝人士習知之方法將核脊去保 護，如Greene等人，有機合成中之保護基5 John Wiley & Sons，第二版1991所述之方法。 於特定具體例中，係以2'-C-分支核糖核苷為目的物。 核糖核苷之合成係示於第4流程圖。另外，係以去氧核糖 核苔為目的物。為獲得此二核脊可將所形成之核糖核脊以 熟悉本技藝人士習知之方法進行保護，如Greene等人，直 機合成中之保護基，John Wiley & Sons，第二版，1 991所 述之方法，然後以適當還原劑將2’-0H還原。亦可將2、 羥基例如經由巴通還原反應適當活化以利於還原反應之進 92 91810D01 1331528 行。 第4流程圖 鹼基
OH 0H
絵基 驗基
絵基
0H 於本發明之其他具體例中，L-對映異構物係目的物。 因此，與本發明化合物對應之L-對映異構物可依據相同之 前述一般方法，以對映之L -糖或核普L -對映異構物作為起 始物質而製備。 C. 3’-C-分支核苷之一般合成 具下列結構之3'-C-分支核糖核苷可依據下列之一種 方法合成： 驗基
R9 R 式中驗基係如本文中定義之嘌呤或嘧啶； 93 91S10D01 V- 1331528 R7及R9分別為氮、〇R2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、-0(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、 -0(低級烧基）、-0(烯基）、氣、溴、碳、N〇2、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基）2、-N(醯基）2 ; R8為氫、烷基（包括低級烷基）、氣、溴或碘； 此外’ R7及R9，或R8及R9可共同形成；Γ鍵； • R1分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三礙酸 根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基 (包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲 烧確醯基及苯曱基’其中之苯基可隨意被1或多個本文芳 基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質； 胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接 受之離去基’而當投藥至體内時可提供以分別為氫或填酸 根之化合物者； 參R6為燒基 '氣·、漠·、氟·或m(如CF3)、歸基或快基 (如烯丙基）；以及 X 為 0、s ' so2 或 ch2。 1 ·以經適當改質之糖將核鹼糖苷化 ^此方法之主要起始物質係一種經適當取代之糖，該糖 ，3’-〇h及3’_H以適當離去基（LG)例如醯基或氣、溴、氟 或蛾取代者。此糖可購買亦可依據已知方法製備，包括標 ^差向立體異構化、取代、氧化及還原技術。該經取代之 糖可使用適當氧化劑於相容之溶劑中及適當溫度下進行氧 91SI0D01 94 1331528 化以獲得3'-改質糖。可能之氧化劑為瓊斯（Jones)試劑（鉻 酸與硫酸之混合物）、柯林斯氏（Collins's)試劑（二D比咬Cr (VI)氧化物），柯雷氏（Corey's)試劑（氯鉻酸吡啶鐺）、重鉻 酸吼σ定鐵、酸性重鉻酸鹽、過猛酸斜、Mn〇2、四氧化釕、 相轉移催化劑諸如支持於聚合物上之鉻酸或過錳酸，Cl2-Q比啶、H202-鉬酸銨、NaBr02-CAN、NaOCl 於 HOAc、亞 絡酸銅、氧化銅、雷氏鎳、乙酸鈀、美溫-鵬得-佛雷 鲁（1\^61\¥丨11-?011(1〇^-\^1*16¥)試劑（第三丁醇|呂與他種酮）以及 N-溴琥珀醯亞胺。 然後以有機金屬碳親核劑如格利亞試劑、有機鋰、二 烷基銅鋰或R6-SiMe3於TBAF與酮及適當之非質子性溶 劑，於適當溫度下進行偶合，而獲得3’-C-分支糖。該3'-C-分支糖可依據熟悉本技藝人士習知之方法以適當保護基， 較好為醯基或矽烷基選擇性加以保護，如Greene等人，充 機合成中之保護基，John Wiley & Sons，第二版，1991所 述之方法。 然後將此經適當保護之糖以熟悉本技藝人士習知之方 法與驗基偶合，如Townsend ’核替及核苔酸化學5 Plenum Press，1994所示之方法。例如，醯化糖可於適當溶劑中及 適當溫度下以路易士酸諸如四氯化錫、四氯化鈦或三曱基 矽烷三氟曱磺酸與經矽烷化之鹼基進行偶合。此外，鹵化 糖亦可於三曱基矽烷三氟曱磺酸存在下與矽烷化之鹼進行 偶合。 繼之，可依據熟悉本技藝人士習知之方法將核苷去保 95 91810D01 1331528 護，如Greene等人，有機合成中之保護基5 John Wiley & Sons，第二版1991所述之方法。 於特定具體例中，係以1-C-分支核糖核苷為目的物。 核糖核苷之合成係示於第5流程圖。另外，係以去氧核糖 核脊為目的物。為獲得此二核脊可將所形成之核糖核普以 熟悉本技藝人士習知之方法進行保護，如Greene等人，直_ 機合成中之保護基，John Wiley & Sons，第二版，1991所 述之方法，然後以適當還原劑將2’-0H還原。亦可將2’-經基例如經由巴通還原反應適當活化以利於還原反應之進 行。 第5流程圖
選擇性 去保護 Η
鹼基 2.預-形成核苷之改質 96 91810D01 1331528 此方法之主要起始物質係3，_〇H及3，_H經適當取代之 核苷。該核苷可購買亦可依據已知方法製備，包括標準偶 合技術。該核苷可依據熟悉本技藝人士習知之方法以適當 保護基，較好為醯基或矽烷基選擇性加以保護，如Gree此 等人，於充.機合成中之保譆某，John Wiley & Sons，第二 版，1 991所述之方法。 該經適當保護之核苷可使用適當氧化劑於相容之溶劑 •中及適當溫度下進行氧化以獲得2，·改質糖。可能之氧化劑 為瓊斯（Jones)試劑（鉻酸與硫酸之混合物）' 柯林斯氏 (Collins's)試劑（二吡啶 Cr(VI)氧化物），柯雷氏（c〇rey，s)K 劑（氯鉻酸吡啶鏠）、重鉻酸吡啶鏠、酸性重鉻酸鹽、過錳 酸鉀、Mn〇2、四氧化釕、相轉移催化劑諸如支持於聚合物 上之鉻酸或過錳酸，C〗2-吡啶、H2〇2-鉬酸銨、
NaBr02-CAN、NaOCl於HOAc、亞鉻酸銅、氧化銅、雷氏 錄、乙酸纪、美溫-鵬得-佛雷（Meerwin-Pondorf-Verley)試 •劑（第二丁醇紹與他種酮）以及N -漠琥站醯亞胺。 Μ之，可依據熟悉本技藝人士習知之方法將核苔去保 護’如Greene等人’直機合成中之保謨某} John Wiley & Sons，第二版1991所述之方法。 於特定具體例中，係以3，-C-分支核糖核苷為目的物。 核糖核苷之合成係示於第6流程圖。另外，係以去氧核糖 核苷為目的物。為獲得此二核苷可將所形成之核糖核苷以 熟悉本技藝人士習知之方法進行保護，如Greene等人，支 後金成中之堡護基，J〇hn Wiley & Sons，第二版，]991所 9JS10D01 97 1331528 述之方法，然後以適當還原劑將2，-〇H還原。亦可將2，- 幾基例如經由巴通還原反應適當活化以利於還原反應之進 行。 第6流程圖
2)氧化 铨基 鹼基 I)選擇性 保護
選擇性 去保镬 鹼基 r'o 鹼基
OR2 1)選擇性 保護 2)選擇性 還原
鹼基 H0 6 OH OH 選擇性 去保護 Υ絵基
OH
於本發明之其他具體例中，L_對映異構物係目的物。 因此，與本發明化合物對應之L_對映異構物可依據相同之 剐述一般方法，以對映之L-糖或核苷l-對映異構物作為起 始物質而製備。 [實例]
如另一製備方法，此標題化合物亦可依據公開發表之 步驟製備（J. Farkas & F. Sorm，，，核酸成分及其類似物 91810D0] 98 1331528 (Nucleic acid components and their analogues). XCIV. 6-胺 基-9-(1-去氧-D-阿羅酮呋喃糖）嘌呤之合成"，Collect. Czech. Chem. Commun. 1967，32，2663-2667 ° J. Farkas，
Collect. Czech. Chem. Commun. 19665 3X j 1535)(第 7 流程 圖）。
第7流程圖
HO
OH OH
依據相同方法，但改用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可 製備具通式I之下列核苷類。
Y
式中： 99 918J0D01 (I) 1331528 R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-曱基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η Η OH Η Η Η Η Η OMe Η Η Η Η Η OEt Η Η Η Η Η 0-¾丙基 Η Η Η Η Η 0-乙醯基 Η Η Η Η Η SH Η Η Η Η Η SMe Η Η Η Η Η SEt Η Η Η Η Η S-壤丙基 Η Η Η Η Η F Η Η Η Η Η Cl Η Η Η Η Η Br Η Η Η Η Η I 單磷酸根 Η Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 】00 91810D01 1331528
R】 R2 R3 X1 X2 Υ 單磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 單磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 早填酸根 Η Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η Η OEt 單磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η SH 單磷酸根 Η Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η Η SEt 單磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η F 單磷酸根 Η Η Η Η Cl 早填酸根 Η Η Η Η Br 單磷酸根 Η Η Η Η I 二磷酸根 Η Η Η Η nh2 二磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η NH-甲基 二磷酸根 Η Η Η Η NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η Η OMe 二磷酸根 Η Η Η Η OEt 二磷酸根 Η Η Η Η 0-¾丙基 二磷酸根 Η Η Η Η SH 二磷酸根 Η Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η F 二磷酸根 Η Η Η Η Cl 八、 10】 91S10D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 Η Η Η Η Br 二磷酸根 Η Η Η Η I 三磷酸根 Η Η Η Η νη2 三磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-曱基 三磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 三磷酸根 Η Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η Η Η OMe 三磷酸根 Η Η Η Η OEt 三磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η F 三磷酸根 Η Η Η Η Cl 三磷酸根 Η Η Η Η Br 三磷酸根 Η Η Η Η I 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η OH 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η F 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η Cl 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根. Η Η NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η F 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η Cl 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η nh2 102 9J810D01 1331528 R1 R2 R3 X1 X2 Y 三磷酸根 二 磷酸根 二 磷酸根 Η H NH-環丙基 三磷酸根 二 磷酸根 二 磷酸根 Η H OH 三磷酸根 二 磷酸根 二 磷酸根 Η H F 三磷酸根 二 磷酸根 二 磷酸根 Η H Cl Η Η Η F H nh2 Η Η Η F H NH-環丙基 Η Η Η F H OH Η Η Η F H F Η Η Η F H Cl Η Η Η C1 H nh2 Η Η Η C1 H NH-環丙基 Η Η Η C1 H OH Η Η Η C1 H F Η Η Η C1 H Cl Η Η Η Br H nh2 Η Η Η Br H NH·環丙基 Η Η Η Br H OH Η Η Η Br H F Η Η Η Br H Cl Η Η Η nh2 H nh2 Η Η Η nh2 H NH-環丙基 Η Η Η nh2 H OH Η Η Η nh2 H F Η Η Η nh2 H Cl Η Η Η SH H nh2 Η Η Η SH H NH-環丙基 Η Η Η SH H OH Η Η Η SH H F Η Η Η SH H Cl 乙SE基 Η Η H H nh2 乙酿基 Η Η H H NH-環丙基 )03 91S10D0] 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Y 乙酿基 Η Η Η H OH 乙趨基 Η Η Η H F 乙醯基 Η Η Η H Cl 乙酿基 Η Η F H nh2 乙酿基 Η Η F H NH-環丙基 乙酿基 Η Η F H OH 乙酿基 Η Η F H F 乙酿基 Η Η F H Cl Η 乙 醯 基 乙 醯 基 H H nh2 Η 乙 醯 基 乙 醒 基 H H NH-環丙基 Η 乙 醯 基 乙 酿 基 H H OH Η 乙 醯 基 乙 醯 基 H H F Η 乙 酿 基 乙 醯 基 H H Cl 乙酿基 乙 醯 基 乙 醒 基 H H nh2 乙醯基 乙 醯 基 乙 醯 基 H H NH-環丙基 乙醯基 乙 醋 基 乙 醯 基 H H OH 乙酿基 乙 酿 基 乙 醯 基 H H F 乙醯基 乙 酿 基 乙 醯 基 H H Cl 單磷酸根 乙 醒 基 乙 醯 基 H H nh2 單磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 H H NH-環丙基 單磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 H H OH 單磷酸根 乙 醒 基 乙 醯 基 H H F 單磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 H H Cl 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 H H nh2 二磷酸根 乙 醢 基 乙 酿 基 H H NH-環丙基 二磷酸根 乙 醢 基 乙 醯 基 H H OH 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 H H F 二磷酸根 乙 醒 基 乙 酿 基 H H Cl 三填酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 H H nh2 三磷酸根 乙 酿 基 乙 SI 基 H H NH-環丙基 三磷酸根 乙 酿 基 乙 酿 基 H H OH
八、 91S10D01 V 104 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 乙醯基 乙酿基 Η Η F 三磷酸根 乙酿基 乙醯基 Η Η C1 Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η Η νη2 νη2 Η Η Η Η νη2 ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η νη2 ΝΗ-曱基 Η Η Η Η νη2 ΝΗ-乙基 Η Η Η Η νη2 ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η νη2 OH Η Η Η Η νη2 OMe Η Η Η Η νη2 OEt Η Η Η Η νη2 0-環丙基 Η Η Η Η νη2 0-乙醯基 Η Η Η Η νη2 SH Η Η Η Η νη2 SMe Η Η Η Η νη2 SEt Η Η Η Η νη2 S-環丙基 Η Η Η Η νη2 F Η Η Η Η νη2 Cl Η Η Η Η νη2 Br Η Η Η Η νη2 I 單磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-曱基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 OH 單磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 早填酸根 Η Η Η νη2 OMe 單磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 單磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 105 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X】 X2 Ϋ 早填酸根 Η Η Η νη2 SH 單填酸根 Η Η Η νη2 SMe 單磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 單磷酸根 Η Η Η νη2 S-壤丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 F 單磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 單磷酸根 Η Η Η νη2 Br 單磷酸根 Η Η Η νη2 I 二磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-曱基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OH 二磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醢基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 二填酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 SE 二磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 二鱗酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 F 二磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 二磷酸根 Η Η Η νη2 Br 二磷酸根 Η Η Η νη2 I 三磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-曱基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 106 91810D0] 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η νη2 ΟΗ 三磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 SH 三磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 F 三磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 三磷酸根 Η Η Η νη2 Br 三磷酸根 Η Η Η νη2 I 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 OH 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 F 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 Cl 二鱗酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 F 二磷酸根 二磷酸根 二填酸根 Η νη2 Cl 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 F 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 Cl Η Η Η F νη2 nh2 Η Η Η F νη2 NH-環丙基 Η Η Η F νη2 OH 107 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X】 X2 Y Η Η Η F nh2 F Η Η Η F nh2 Cl Η Η Η C1 nh2 nh2 Η Η Η C1 nh2 NH-環丙基 Η Η Η C1 nh2 OH Η Η Η C1 nh2 F Η Η Η C1 nh2 Cl Η Η Η Βγ nh2 nh2 Η Η Η Br nh2 NH-環丙基 Η Η Η Br nh2 OH Η Η Η Br nh2 F Η Η Η Br nh2 Cl Η Η Η nh2 nh2 nh2 Η Η Η nh2 nh2 NH-環丙基 Η Η Η nh2 nh2 OH Η Η Η nh2 nh2 F Η Η Η nh2 nh2 Cl Η Η Η SH nh2 nh2 Η Η Η SH nh2 NH-環丙基 Η Η Η SH nh2 OH Η Η Η SH nh2 F Η Η Η SH nh2 Cl 乙醯基 Η Η H nh2 nh2 乙酿基 Η Η H nh2 NH-環丙基 乙酿基 Η Η H nh2 OH 乙酿基 Η Η H nh2 F 乙醯基 Η Η H nh2 Cl 乙醒基 Η Η F nh2 nh2 乙酿基 Η Η F nh2 NH-環丙基 乙酿基 Η Η F nh2 OH 乙酿基 Η Η F nh2 F 108 91810D01 1331528
R】 R2 R3 X】 X2 Υ 乙酿基 Η Η F νη2 C1 Η 乙 酿 基 乙 酿 基 Η νη2 νη2 Η 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 ΝΗ-環丙基 Η 乙 醯 基 乙 醒 基 Η νη2 OH Η 乙 酿 基 乙 醯 基 Η νη2 F Η 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 Cl 乙醯基 乙 酿 基 乙 醯 基 Η νη2 nh2 乙醯基 乙 酿 基 乙 醯 基 Η νη2 NH-環丙基 乙醯基 乙 醯 基 乙 醢 基 Η νη2 OH 乙醯基 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 F 乙醯基 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 Cl 單磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 Η νη2 nh2 單磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 OH 單磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 Η ΝΗο F 單磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 Cl 二磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 nh2 二磷酸根 乙 醒 基 乙 醯 基 Η νη2 NH-環丙基 二鱗酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 OH 二磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 Η νη2 F 二磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 Η νη2 Cl 三磷酸根 乙 酿 基 乙 酿 基 Η νη2 nh2 三磷酸根 乙 基 乙 醯 基 Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醒 基 Η νη2 OH 三磷酸根 乙 酿 基 乙 酿 基 Η νη2 F 三磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 Cl Η Η Η Η C1 H Η Η Η Η C1 H Η Η Η Η C1 nh2 Η Η Η Η C1 NH-環丙基 Η Η Η Η C1 NH-曱基 109 91S10D01 1331528
R] R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η C1 ΝΗ-乙基 Η Η Η Η C1 ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η C1 OH Η Η Η Η C1 OMe Η Η Η Η C1 OEt Η Η Η Η C1 0-環丙基 Η Η Η Η C1 0-乙醯基 Η Η Η Η C1 SH Η Η Η Η C1 SMe Η Η Η Η C1 SEt Η Η Η Η C1 S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 nh2 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η C1 OH 單磷酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 OMe 單磷酸根 Η Η Η C1 OEt 單磷酸根 Η Η Η C] 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 SH 單磷酸根 Η Η Η CI SMe 單磷酸根 Η Η Η C1 SEt 單磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 nh2 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 二破酸根 Η Η Η C1 OH ]]〇 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 OMe 二磷酸根 Η Η Η C1 OEt 二磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 SH 二磷酸根 Η Η Η C] SMe 二磷酸根 Η Η Η C] SEt 二磷酸根 Η Η Η C1 s-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 nh2 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-曱基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η C1 OH 三磷酸根 Η Η Η C1 OMe 三磷酸根 Η Η Η α OEt 三磷酸根 Η Η Η C1 〇-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 SH 三磷酸根 Η Η Η C1 SMe 三磷酸根 Η Η Η C1 SEt 三磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η α OH )}] 91810D01 1331528 R1 R2 R3 X1 X2 Y Η Η Η F Cl nh2 Η Η Η F Cl NH-環丙基 Η Η Η F Cl OH Η Η Η C1 Cl NH.2 Η Η Η C1 Cl NH-環丙基 Η Η Η C1 Cl OH Η Η Η Br Cl nh2 Η Η Η Br Cl NH-環丙基 Η Η Η Br Cl OH Η Η Η nh2 Cl nh2 Η Η Η nh2 Cl NH-環丙基 Η Η Η nh2 Cl OH Η Η Η SH Cl nh2 Η Η Η SH Cl NH-環丙基 Η Η Η SH Cl OH 乙酿基 Η Η H Cl nh2 乙酿基 Η Η H Cl NH-環丙基 乙醯基 Η Η H Cl OH 乙酿基 Η Η F Cl nh2 乙酿基 Η Η F Cl NH-環丙基 乙酿基 Η Η F Cl OH Η 乙醯基 乙醯基 H Cl nh2 Η 乙醯基 乙酿基 H Cl NH-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 H Cl OH 乙酿基 乙醯基 乙醯基 H Cl nh2 乙酿基 乙酿基 乙酿基 H Cl NH-環丙基 乙酿基 乙醯基 乙醯基 H Cl OH 單磷酸根 乙醯基 乙酿基 H Cl nh2 單磷酸根 乙醯基 乙酿基 H Cl NH-環丙基 早碟酸根 乙釀基 乙酿基 H Cl OH 二磷酸根 乙醒基 乙酿基 H Cl nh2 112 91810D01 1331528 R】 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η C1 ΝΗ-環丙基 二磷酸根 乙 il 基 乙 酿 基 Η C1 OH 三磷酸根 乙 酿 基 乙 酿 基 Η C1 νη2 三磷酸根 乙 it 基 乙 酿 基 Η C1 ΝΗ-環丙基 三磷酸根 乙 酿 基 乙 11 基 Η C1 OH Η Η Η Η C1 νη2 Η Η Η Η C1 ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η C1 OH Η Η Η Η Βγ νη2 Η Η Η Η Βγ ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η Βγ OH 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 IV之下列核苷類。
(IV) 式中： R1 R2 R3 X1 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 ]】3 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 Υ Η Η Η Η ΟΗ Η Η Η Η OMe Η Η Η Η OEt Η Η Η Η 0-¾丙基 Η Η Η Η 0-乙醯基 Η Η Η Η SH Η Η Η Η SMe Η Η Η Η SEt Η Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η OEt 單磷酸根 Η Η Η 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η SH 單磷酸根 Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η SEt 單磷酸根 Η Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η nh2 二磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η NH-曱基 二磷酸根 Η Η Η NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η OMe 114 91810D01 V. 1331528 R' R2 R3 X】 Υ 二磷酸根 Η Η Η OEt -碌酸根 Η Η Η 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η SH -墙酸根 Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η nh2 三磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η NH-曱基 三磷酸根 Η Η Η NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η Η OMe 三磷酸根 Η Η Η OEt 三磷酸根 Η Η Η O-環丙基 三磷酸根 Η Η Η O-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η OH Η Η Η F mh2 Η Η Η F NH-環丙基
A 115 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 Y Η Η Η F OH Η Η Η C1 nh2 Η Η Η C] NH-環丙基 Η Η Η C1 OH Η Η Η Br nh2 Η Η Η Br NH-環丙基 Η Η Η Br OH Η Η Η nh2 nh2 Η Η Η nh2 NH·環丙基 Η Η Η nh2 OH Η Η Η SH nh2 Η Η Η SH NH-環丙基 Η Η Η SH OH 乙醯基 Η Η H nh2 乙醯基 Η Η H NH-環丙基 乙酿基 Η Η H OH 乙酿基 Η Η F nh2 乙醯基 Η Η F NH-環丙基 乙醯基 Η Η F OH Η 乙酿基 乙醯基 H nh2 Η 乙酿基 乙醯基 H NH-環丙基 Η 乙酿基 乙醯基 H OH 乙醯基 乙醯基 乙酿基 H nh2 乙酿基 乙酿基 乙醯基 H NH-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H OH 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H nh2 單磷酸根 乙酿基 乙醯基 H NH-環丙基 單磷酸根 乙酿基 乙醯基 H OH 二磷酸根 乙酿基 乙醯基 H nh2 二磷酸根 乙酿基 乙酿基 H NH-環丙基 二磷酸根 乙酿基 乙醯基 H OH 116 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X] Υ 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 三磷酸根 乙醯基 乙酿基 Η ΝΗ-環丙基 三磷酸根 乙酿基 乙酿基 Η OH 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 VII之下列核苷類。 鹼基
(VII) 式中： R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 0 2?4-0-基尿ϋ密咬 Η Η Η ch3 0 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 0 2,4-0-—乙酿 基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 0 胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 4-(Ν-單-乙醯 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 4-(Ν,Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 尿嘧啶 Η Η Η ch3 0 5-氟尿°密咬 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙 醯基尿0密咬 Η Η Η ch3 s 次黃嘌呤 】】7 91810D01 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s 胞嘧咬 Η Η Η ch3 s 丰(N-單-乙醯 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 4-(N,N-二乙醯 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 尿嘲。定 Η Η Η ch3 s 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基尿。密。定 單磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 胞13密啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯 基)胞。密。定 單磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 尿D密咬 單磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯 基)胞11密咬 91810D01
1)8 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 早墙酸根 Η Η ch3 s 4-(N,N-二乙醯 基)胞嘧啶 單璃酸根 Η Η ch3 s 尿。密咬 單磷酸根 Η Η ch3 s 5-氟展°密。定 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基尿密咬 二磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌岭 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 胞鳴咬 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯 基)胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯 基)胞嘴咬 二磷酸根 Η Η ch3 0 尿。密。定 二磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0二乙醯 基尿。密咬 二磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 2·4-0-二乙醯 基尿。^。定 三磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌吟 三磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺。密咬 三磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胞11密。定 】19 91S10D01 1331528 R】 R2 R3 R6 X 驗基 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯 基)胞。密咬 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 尿嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4·0-二乙酿 基尿嘴咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胞13密σ定 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 24-0-二乙醯 基尿。密咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν-單-乙醯 基;)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν，Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 尿嘧。定 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯 基尿嘧啶 單鱗酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 單墙酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0·二乙醯 基胸腺嘧啶 單墙酸根 早鱗酸根 早填酸根 cf3 s 胸腺嘧啶 120 91810D0] 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N-單-乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(Ν,Ν·二乙醯 基)胞0密。定 單磷酸根 單磷酸根 單鱗酸根 cf3 s 尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 5-氟尿°密咬 乙醯基 乙醯基 乙酿基 cf3 0 4·(Ν，Ν-二乙醯 基;)胞嘧啶 乙酿基 乙醯基 乙蕴基 cf3 s 4-(Ν，Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 乙酿基 乙酿基 乙醯基 2-漠-乙 烯基 0 4-(Ν,Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 乙酿基 乙醯基 乙酿基 2·>臭-乙 烯基 s 4-(NjN-二乙酿 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 6-0-乙酿基烏 °票呤 Η Η Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 烏嘌呤 Η Η Η ch3 o 6-(N,N-二乙 醯基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 o 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 2,8-二氣·腺 嘌呤 Η Η Η ch3 0 腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-(Ν,Ν·二乙 醯基)-鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s 6-0-乙醯基 烏嘌呤 12] 918JOD01 1331528
R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 s 8-氟烏嘌呤 Η Η Η ch3 s 烏嘌呤 Η Η Η ch3 s 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 二敗-腺 嘌呤 Η Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 6-0-乙醯基 鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 8-敦烏°票吟 單磷酸根 Η Η ch3 0 烏嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 6-(N,N-二乙醯 基)-腺嘌吟 單磷酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,8-.—氣-腺 嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-(N,N-二乙醯 基)-烏嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙醯基 烏嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟烏嘌呤 早鱗酸根 Η Η ch3 s 烏嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 Αν' 122 91810D03 1331528
R] R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,8-二氣-腺 嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 6-0·乙酿基 鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 鳥嘌吟 二碟酸根 Η Η ch3 0 6-(N,N-二乙醯 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,8-二氟》-腺 嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙醯基 烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N,N-二乙醯 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 二填酸根 Η Η ch3 s 2,8-二乱-腺 嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 123 9】8】0D0] 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 三磷酸根 Η Η ch3 0 6-0-乙醯基 鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟烏嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2,8-二氟i -腺 嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙醯基 烏嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 烏嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N,N-二乙醯 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,8·二 1 -腺 嘌吟 三磷酸根 Η Η ch3 s 腺σ票吟 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2-(Ν,Ν-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-0-乙醯基 烏嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟烏嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-(Ν，Ν-二乙酿 基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2-氟腺嘌呤 124 91810D01 1331528 R1 R2 R3 R6 X 絵基 單磷酸根 早填酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,8·二氣·腺 嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-(Ν，Ν-二乙醯 基)-烏嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-〇-乙酿·基 烏嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-(Ν，Ν-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,8·二敦-腺 嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 腺嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 cf3 0 鳥嘌呤 乙酿基 乙醯基 乙醯基 cf3 s 烏嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 2-漠-乙 烯基 0 烏嘌吟 乙酿基 乙醯基 乙酿基 臭-乙 稀基 s 烏嘌吟 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 VIII之下列核苷類。 125 91S10D01 1331528 絵基 R'O. R6 OR3 (VIII) 式中=
R】 R2 R6 X 驗基 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯尿嘧啶 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η Η ch3 0 胞嘧啶 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 0 尿。密咬 Η Η ch3 0 5-氟尿°密咬 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η Η ch3 s 胞嘧啶 Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 s 尿D密咬 Η Η ch3 s 5-氟尿。密咬 單磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 胞嘧啶 126 91810D01 1331528 R1 R2 R6 X 給基 單磷酸根 Η ch3 0 4-(N-單-乙酿基)胞。密。定 單磷酸根 Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 尿。密。定 單磷酸根 Η ch3 0 5-氟尿。密0定 單磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙酿基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 胞嘧咬 單磷酸根 Η ch3 s 4-(Ν·單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 尿嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 5-氟尿。密。定 二磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 胞嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 5-氟尿D密咬 二磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 胞嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧咬 二磷酸根 Η ch3 s 尿^。定 二磷酸根 Η ch3 s 5-氟尿嘧啶
127 91810D01 1331528
R1 R2 R6 X 驗基 三磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 〇 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 4-(N-單-乙酿基)胞口密咬 三磷酸根 Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 〇 尿1定 三磷酸根 Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s Φ(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 尿。密咬 三磷酸根 Η ch3 s 5-氟尿。密。定 單磷酸根 早構酸根 cf3 〇 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 單填酸根 早峨酸根 cf3 〇 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 尿密咬 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿。密咬 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 胸腺嘧啶
128 91810D01 1331528 R] R2 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 胞密e定 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 尿'定 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 5-氟尿。密咬 乙酿基 乙醯基 cf3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙酿基 乙醯基 cf3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙酿基 乙醯基 2_>臭〜乙細基 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙醒基 乙醯基 2->臭-乙稀基 s 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯基)-烏嘌呤 Η Η ch3 0 6-0-乙醯基鳥嘌呤 Η Η ch3 0 8-氟烏嘌呤 Η Η ch3 0 鳥嘌呤 Η Η ch3 0 6-(N,N-二乙醯基)-腺嘌呤 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 Η Η ch3 0 2,8-二氟-腺嘌呤 Η Η ch3 0 腺嘌呤 Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯基)-鳥嘌呤 Η Η ch3 s 6-0-乙醯基烏嘌呤 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 Η Η ch3 s 6-(N,N-二乙醯基)-腺嘌呤 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 Η Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯基)-鳥嘌呤 羊碌酸根 Η ch3 0 6-0-乙醯基鳥嘌呤 129 91810D01 1331528 R1 R2 R6 X 驗基 單磷酸根 Η ch3 0 8-氟烏嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 烏嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 6-(N，N-二乙醯基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 〇 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 〇 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 2,8-二氟-腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 o 腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯基)-鳥嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 6-0-乙醯基鳥嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 8-氟烏嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 烏嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 6-(N,N-二乙醯基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 2,8-二氟λ腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 o 2-(Ν，Ν-二乙醯基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 6-0-乙醯基烏嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 8-氟鳥嘌吟 二磷酸根 Η ch3 0 鳥嘌吟 二磷酸根 Η ch3 o 6-(Ν,Ν-二乙醯基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 二破酸根 Η ch3 0 2,8-二氣-腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 2-(Ν，Ν-二乙醯基)-烏嘌吟 二磷酸根 Η ch3 s 6-0-乙醯基烏嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 8-氟烏嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 鳥嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 6-(Ν,Ν-二乙醯基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 130 91810D01 1331528 R1 R2 R6 X 驗基 二磷酸根 Η ch3 s 8-氟腺嘌。令 二磷酸根 Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯基)-烏嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 6·0-乙醯基烏嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 8-氟烏嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 烏嘌吟 三磷酸根 Η ch3 0 6-(Ν，Ν-二乙醯基)-腺嘌呤 三碳酸根 Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 2,8-二氟-腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 2-(Ν，Ν-二乙醯基)-烏嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 6-0-乙醯基烏嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 8-氟烏嘌吟 三磷酸根 Η ch3 s 烏嘌吟 三磷酸根 Η ch3 s 6-(Ν，Ν-二乙醯基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 8-氟腺嘌吟 三磷酸根 Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2-(Ν，Ν-二乙醯基)-鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-0-乙醯基鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟鳥嗓吟 單磷酸根 單蛾酸根 cf3 0 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-(Ν，Ν-二乙醯基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 〇 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 〇 2,8-二氟-腺嘌呤 單磷酸根 單填酸根 cf3 0 腺嘌呤 單磷酸根 單堵酸根 cf3 s 2-(Ν,Ν-二乙醯基)-烏嘌呤 13) 91810D01 1331528 R】 R2 R6 X 驗基 早墻酸根 單磷酸根 cf3 s 6-0乙酿基鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟烏**票吟 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 烏嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-(N,N-二乙醯基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,8-二1腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 腺嘌呤 乙醯基 乙醯基 cf3 0 烏嘌呤 乙醯基 乙醯基 cf3 s 烏嘌呤 乙醯基 乙醯基 2-漠-乙稀基 0 鳥嘌呤 乙醯基 乙酿基 2-溴-乙烯基 s 鳥嘌呤
此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 IX之下列核苷類。 鹼基
式中： (IX) R】 R6 X 驗基 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 〇 次黃嘌呤 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧 啶 Η ch3 〇 胸腺嘧啶 Η ch3 0 胞嘧啶 132 91810D01 1331528
R1 R6 X 驗基 Η ch3 0 4-(N-單-乙酿基)胞。密。定 Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 Η ch3 0 尿嘧啶 Η ch3 0 5-氣尿°密。定 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 s 次黃嘌吟 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η ch3 s 胞嘧啶 Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 Η ch3 s 尿11密啶 Η ch3 s 5-氟尿。密咬 單磷酸根 ch3 o 2,4-0二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 ch3 o 次黃嘌呤 單磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 o 胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 0 胞嘧啶 單磷酸根 ch3 0 4-(N-單·乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 o 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 〇 尿。密。定 單磷酸根 ch3 0 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 早填酸根 ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 早碌酸根 ch3 s 4-(N,N-二乙醯基；)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 s 尿嘧啶 單磷酸根 ch3 s 5-氟尿嘧啶
133 91810D01 1331528
R1 R6 X 驗基 二磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二墙·酸根 ch3 〇 次黃嘌呤 二墙·酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 〇 胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 o 胞嘧啶 二填酸根 ch3 〇 4-(N-單·乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 ch3 〇 4-(HN-二乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 ch3 〇 尿。密。定 二磷酸根 ch3 0 5-氟尿°密0定 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胞嘧咬 三磷酸根 ch3 0 2,4-0二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 o 次黃嘌呤 三磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 o 胞51密咬 三磷酸根 ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 ch3 o 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 ch3 o 尿11密咬 三磷酸根 ch3 o 5-氟尿嘧啶 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 早墙酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧咬 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶
134 91810D01 1331528
R】 R6 X 驗基 單磷酸根 cf3 0 胸腺嘧啶 早鱗酸根 cf3 0 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν·單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 4-(ΗΝ-二乙醯基)胞嘧啶 早填酸根 cf3 0 尿嘧啶 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿。密。定 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 s 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 s 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 cf3 s 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 cf3 s 尿。密。定 單磷酸根 cf3 s 5-氟尿嘧啶 乙醯基 cf3 0 4 - (Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 乙酿基 cf3 s 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞°密咬 乙醯基 2->臭-乙稀基 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 2-溴-乙烯基 s 4_(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XVI之下列核苷類。
检基
R8
R6 R9 ] 135 91810D01
V (XVI) 1331528 式中=
R] R6 R7 R8 X 驗基 R10 R9 Η ch3 H H 0 2,4Ό-二乙醯基尿嘧啶 0Η Me Η ch3 H H 0 次黃嘌呤 0Η Me Η ch3 H H 0 2,40二乙醯基胸腺敍 0Η Me Η ch3 H H 0 胸腺嘧啶 0Η Me Η ch3 H H 0 胞密咬 0Η Me Η ch3 H H 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 0Η Me Η ch3 H H 0 4~(Ν^Ν-二乙醯基)胞做 0Η Me Η ch3 H H 0 展°密咬 0Η Me Η ch3 H H 0 5-H展。密咬 0Η Me Η ch3 H H S 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 0Η Me Η ch3 H H s 次黃嘌呤 0Η Me Η ch3 H H s 2,4Ό~二乙酿基胸腺敍 0Η Me Η ch3 H H s 胸腺嘧啶 0Η Me Η ch3 H H s 胞嘧啶 ΟΗ Me Η ch3 H H s 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 0Η Me Η ch3 H H s 蝴并二乙醯基)胞俩 0Η Me Η ch3 H H s 尿11密。定 0Η Me Η ch3 H H s 5-氟尿嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H 0 次黃嘌呤 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H 0 2，本〇二乙酿基胸腺做 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H 0 胸腺嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H 0 胞嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H 0 4~(^-二乙酿基)胞口密·咬 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H 0 尿嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H 0 5-氟尿°密咬 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H s 次黃嘌呤 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H s 2,4Ό·二乙酿基胸腺口密口定 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H s 胸腺嘧啶 0Η Me
136 91810D01 V 1331528
R1 R6 R7 R8 X 絵基 R10 R9 單磷酸根 ch3 H H S 胞嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H S 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H s 4*{1併二乙雜)胞口密-定 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H s 尿嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H s 5-氟尿11密。定 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H 0 次黃嘌呤 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H 0 2,4~0·二乙醯基胸腺口密-定 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H 0 胸腺嘧啶 0Η Me 二酸根 ch3 H H 0 胞嘧啶 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H 0 4~(N,N-二乙醯基)胞。密。定 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H 0 尿密咬 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H 0 5-氟尿。密咬 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H s 次黃嘌吟 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H s 2,40二乙醯基胸腺被 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H s 胸腺嘧啶 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H s 胞11密咬 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 次黃嘌呤 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 〇 2,40-二乙醯基胸腺敍 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 胸腺嘧啶 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 胞嘧啶 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 帽片二乙醯基)胞淀 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 尿嘧啶 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 5-氟尿°密咬 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H s 次黃嘌吟 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H s 2,4Ό·二乙酿基胸腺魏 0Η Me 137 91S10D01
1331528 R】 R6 R7 R8 X 驗基 R10 R9 三磷酸根 ch3 H H S 胸腺嘧啶 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H S 胞嘧啶 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H 0 次黃嘌呤 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H 0 2,40-二乙酿基购腺敍 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H 0 胸腺嘧啶 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H 0 胞嘧啶 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H 0 二乙酿基)月包。密'咬 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H 0 尿嘴。定 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H 0 5-氟尿嘧咬 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧咬 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H s 次黃嘌呤 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H s 2,4~0二乙醯基胸腺魏 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H s 胸腺嘧啶 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H s 胞嘧啶 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H s 4~(^-二乙醢基)胞口密淀 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H s 尿β密咬 0Η Me 單磷酸根 cf3 H H s 5-氟尿嘧啶 0Η Me 乙酿基 ch3 H H 0 二乙酉睡)胞皆定 Η Br 乙醯基 ch3 H H s 帽并二乙酿基)胞♦定 Η Br 乙酿基 ch3 OH H 0 4·(Ν并二乙醯基)胞喻定 Η Br 乙酿基 ch3 OH H s 二乙醯基)胞奢定 Η Br 實例2 : 2’-C-甲基核糖腺嘌呤之製備 此標題化合物亦可依據公開發表之步驟製備（R, E. Harry-O’kuru，J. M. Smith，and M. S. Wolfe，”製造 2'-C-分支核糖核苔簡短而可變通之途徑（A short，flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides)" 5 J. Org. Chem. 1997 > 62 > 1 754-1759)(第 8 流程圖）。 138 91S10D01 1331528 第8流程圖
(a)Dess-Martin periodinane ； (b)MeMgBr/TiCl4 > (c)BzCl，DMAP，Et3N ; (d)雙（三曱基矽烷基）乙醯胺，N6-—苯醯基腺嘌呤，TMSOTf ; (e)NH3/MeOH 依據相同方法，但改用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可 製備具通式Π之下列核苷類。
式中： R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-甲基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η Η OH Η Η Η Η Η OMe 139 91810D01 1331528 R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η Η OEt Η Η Η Η Η 0-環丙基 Η Η Η Η Η 0-乙醯基 Η Η Η Η Η SH Η Η Η Η Η SMe Η Η Η Η Η SEt Η Η Η Η Η S-環丙基 Η Η Η Η Η F Η Η Η Η Η Cl Η Η Η Η Η Br Η Η Η Η Η I 單磷酸根 Η Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-乙基 早填酸根 Η Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η Η OEt 單磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η SH 單磷酸根 Η Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η Η SEt 單磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η F 單磷酸根 Η Η Η Η Cl 單磷酸根 Η Η Η Η Br 單磷酸根 Η Η Η Η I 二磷酸根 Η Η Η Η nh2 二石粦酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 140 91810D01 1331528
R] R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 -續酸根 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 二磷酸根 Η Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η Η OMe 二磷酸根 Η Η Η Η OEt 二磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η SH 二磷酸根 Η Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η F 二磷酸根 Η Η Η Η Cl 二磷酸根 Η Η Η Η Br 二磷酸根 Η Η Η Η I 三磷酸根 Η Η Η Η nh2 三磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η Η Η OMe 三磷酸根 Η Η Η Η OEt 三磷酸根 Η Η Η Η 0·環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η F 14】 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η Η C1 三磷酸根 Η Η Η Η Br 三磷酸根 Η Η Η Η I 單填酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η νη2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η ΝΗ-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η OH 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η F 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η Cl 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η F 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η Cl 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η F 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η Cl Η Η Η F Η nh2 Η Η Η F Η NH-環丙基 Η Η Η F Η OH Η Η Η F Η F Η Η Η F Η Cl Η Η Η C1 Η nh2 Η Η Η C】 Η NH-環丙基 Η Η Η C1 Η OH Η Η Η C1 Η F Η Η Η C1 Η Cl Η Η Η Br Η nh2 Η Η Η Br Η NH-環丙基 Η Η Η Br Η OH
142 9181OD0I 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Y H Η Η Br H F H Η Η Br H Cl H Η Η nh2 H nh2 H Η Η nh2 H NH-環丙基 H Η Η nh2 H OH H Η Η nh2 H F H Η Η nh2 H Cl H Η Η SH H nh2 H Η Η SH H NH-環丙基 H Η Η SH H OH H Η Η SH H F H Η Η SH H Cl 乙醯基 Η Η H H nh2 乙醯基 Η Η H H NH-環丙基 乙醢基 Η Η H H OH 乙醯基 Η Η H H F 乙酿基 Η Η H H Cl 乙醢基 Η Η F H nh2 乙酿基 Η Η F H NH-環丙基 乙臨基 Η Η F H OH 乙醯基 Η Η F H F 乙酿基 Η Η F H Cl Η 乙醯基 乙醯基 H H nh2 Η 乙醯基 乙醯基 H H NH-環丙基 Η 乙酿基 乙醯基 H H OH Η 乙醯基 乙醯基 H H F Η 乙醯基 乙酿基 H H Cl 乙酿基 乙醯基 乙醯基 H H nh2 乙酿基 乙醯基 乙醯基 H H NH-環丙基 乙醯基 乙酿基 乙酿基 H H OH 乙釀基 乙醯基 乙醯基 H H F
A ]43 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 乙醯基 乙 酿 基 乙 酿 基 Η Η C1 單磷酸根 乙 酿 基 乙 si 基 Η Η νη2 單磷酸根 乙 醯 基 乙 it 基 Η Η ΝΗ-環丙基 爷填酸根 乙 il 基 乙 醯 基 Η Η OH 导碟酸根 乙 si 基 乙 醯 基 Η Η F 單磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 Η Η Cl 二磷酸根 乙 it 基 乙 醯 基 Η Η nh2 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η NH-環丙基 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η OH 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η F 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η Cl 三磷酸根 乙 醯 基 乙 II 基 Η Η nh2 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η NH-環丙基 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η OH 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η F 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η Cl Η Η Η Η νη2 H Η Η Η Η νη2 nh2 Η Η Η Η νη2 NH-環丙基 Η Η Η Η νη2 NH-甲基 Η Η Η Η νη2 NH-乙基 Η Η Η Η νη2 NH-乙醯基 Η Η Η Η νη2 OH Η Η Η Η νη2 OMe Η Η Η Η νη2 OEt Η Η Η Η νη2 0-環丙基 Η Η Η Η νη2 0-乙醯基 Η Η Η Η νη2 SH Η Η Η Η νη2 SMe Η Η Η Η νη2 SEt Η Η Η Η νη2 S-環丙基 144 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η νη2 F Η Η Η Η νη2 C1 Η Η Η Η νη2 Βγ Η Η Η Η νη2 I 單磷酸根 Η Η Η νη2 νη2 單磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-甲基 單磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-乙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 OH 單磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 單磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 單磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 早碟酸根 Η Η Η νη2 SH 單磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 早碟酸根 Η Η Η νη2 SEt 單磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 F 單磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 單磷酸根 Η Η Η νη2 Br 單磷酸根 Η Η Η νη2 I 二磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-曱基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OH 二磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 145 91S10D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 Η Η Η νη2 0-¾丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 SH 二磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 二碟酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 F 二墙:酸根 Η Η Η νη2 Cl 二磷酸根 Η Η Η νη2 Br 二磷酸根 Η Η Η νη2 I 三磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 OH 三磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 SH 三磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 F 三磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 三磷酸根 Η Η Η νη2 Br 三磷酸根 Η Η Η νη2 I 單磷酸根 早填酸根 單磷酸根 Η νη2 nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 早鱗酸根 Η νη2 OH 單磷酸根 單磷酸根 早填酸根 Η νη2 F 146 91810D01 1331528 R1 R2 R 3 X1 X2 Υ 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 C1 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 νη2 二磷酸根 二填酸根 二磷酸根 Η νη2 ΝΗ-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 OH 二磷酸根 二填酸根 二磷酸根 Η νη2 F 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 Cl 三磷酸根 三磷酸根 二 磷酸根 Η νη2 nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 OH 三磷酸根 三磷酸根 二 磷酸根 Η νη2 F 三磷酸根 三磷酸根 二 磷酸根 Η νη2 Cl Η Η Η F νη2 nh2 Η Η Η F νη2 NH-環丙基 Η Η Η F νη2 OH Η Η Η F νη2 F Η Η Η F νη2 Cl Η Η Η C1 νη2 nh2 Η Η Η C1 νη2 NH-環丙基 Η Η Η C1 νη2 OH Η Η Η C1 νη2 F Η Η Η C1 νη2 Cl Η Η Η Br νη2 nh2 Η Η Η Βγ νη2 NH-環丙基 Η Η Η Βγ νη2 OH Η Η Η Βγ νη2 F Η Η Η Βγ νη2 Cl Η Η Η νη2 νη2 nh2 Η Η Η νη2 νη2 NH-環丙基 Η Η Η νη2 νη2 OH Η Η Η νη2 νη2 F Η Η Η νη2 νη2 Cl 147 91S10D01 1331528 R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η SH νη2 νη2 Η Η Η SH νη2 ΝΗ-環丙基 Η Η Η SH νη2 OH Η Η Η SH νη2 F Η Η Η SH νη2 α 乙酿基 Η Η Η νη2 νη2 乙酿基 Η Η Η νη2 ΝΗ-環丙基 乙酿基 Η Η Η νη2 OH 乙酿基 Η Η Η νη2 F 乙酿基 Η Η Η νη2 Cl 乙醯基 Η Η F νη2 nh2 乙縫基 Η Η F νη2 NH-環丙基 乙酿基 Η Η F νη2 OH 乙驗基 Η Η F νη2 F 乙酿基 Η Η F νη2 Cl Η 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 nh2 Η 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 NH-環丙基 Η 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 OH Η 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 F Η 乙 醒 基 乙 酿 基 Η νη2 Cl 乙酿基 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 nh2 乙酿基 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 NH-環丙基 乙酿基 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 OH 乙酿基 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 F 乙酿基 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 Cl 單磷酸根 乙 酿 基 乙 醒 基 Η νη2 nh2 單磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 Η νη2 OH 單磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 Η νη2 F 單磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 Cl 二磷酸根 乙 醒 基 乙 酿 基 Η νη2 nh2 148 91S10D01 1331528
R1 R2 R3 X】 X2 Υ 二磷酸根 乙 SI 基 乙 醯 基 Η νη2 ΝΗ-環丙基 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 OH 二磷酸根 乙 基 乙 酿 基 Η νη2 F 二填酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 α 三磷酸根 乙 酿 基 乙 酿 基 Η νη2 νη2 三磷酸根 乙 醢 基 乙 酿 基 Η νη2 ΝΗ-環丙基 三磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 OH 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醒 基 Η νη2 F 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 Cl Η Η Η Η C1 Η Η Η Η Η C1 Η Η Η Η Η C1 νη2 Η Η Η Η C1 ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η C1 ΝΗ-甲基 Η Η Η Η C1 ΝΗ-乙基 Η Η Η Η C1 ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η C1 OH Η Η Η Η C1 OMe Η Η Η Η C1 OEt Η Η Η Η C1 0-環丙基 Η Η Η Η C1 0-乙醯基 Η Η Η Η C1 SH Η Η Η Η C1 SMe Η Η Η Η C1 SEt Η Η Η Η C1 S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 nh2 單填酸根 Η Η Η α NH-乙醢基 早構酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 早峨酸根 Η Η Η C1 NH-曱基 單碌酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η C1 OH 149 91810D01 1331528 R】 R2 R3 X】 X2 Υ 單磷酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 OMe 單磷酸根 Η Η Η C] OEt 單磷酸根 Η Η Η C1 0-¾丙基 單磷酸根 Η Η Η C] SH 早鱗酸根 Η Η Η C1 SMe 單碟酸根 Η Η Η C1 SEt 單磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 nh2 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η C1 OH 二碟酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 OMe 二磷酸根 Η Η Η C1 OEt 二磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 SH 二磷酸根 Η Η Η C1 SMe 二磷酸根 Η Η Η C1 SEt 二磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 nh2 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η C1 OH 二填酸根 Η Η Η C1 OMe 三磷酸根 Η Η Η C1 OEt 二填酸根 Η Η Η C1 0-¾丙基 ]50 91810D01 1331528 R1 R: ) R3 X' X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 SH 三磷酸根 Η Η Η C1 SMe 三磷酸根 Η Η Η C1 SEt 三磷酸根 Η Η Η C1 s-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 nh2 二磷酸根 二 磷酸根 二磷酸根 Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 OH 三磷酸根 二 磷酸根 三磷酸根 Η C1 nh2 三磷酸根 二 磷酸根 三磷酸根 Η C] NH-環丙基 三磷酸根 二 磷酸根 三磷酸根 Η C1 OH Η Η Η F C1 nh2 Η Η Η F C1 NH-環丙基 Η Η Η F α OH Η Η Η C1 C1 nh2 Η Η Η C1 C1 NH-環丙基 Η Η Η C1 C1 OH Η Η Η Br C1 nh2 · Η Η Η Br C1 NH-環丙基 Η Η Η Br C1 OH Η Η Η νη2 C1 nh2 Η Η Η νη2 C1 NH-環丙基 Η Η Η νη2 C1 OH Η Η Η SH C1 nh2 Η Η Η SH C1 NH-環丙基 Η Η Η SH C] OH 乙酿基 Η Η Η C1 nh2 乙醒基 Η Η Η C1 NH-環丙基 ]5】 91S10D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 乙醯基 Η Η Η C1 OH 乙酿基 Η Η F C1 ΝΗ, 乙酿基 Η Η F C1 ΝΗ-環丙基 乙酿基 Η Η F C1 OH Η 乙酿基 乙醯基 Η C1 νη2 Η 乙酿基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 Η 乙酿基 乙醯基 Η C1 OH 乙酿基 乙酿基 乙酿基 Η C1 νη2 乙酿基 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 乙醯基 乙酿基 乙酿基 Η C1 OH 單磷酸根 乙酿基 乙醯基 Η C1 νη2 單磷酸根 乙酿基 乙酿基 Η C1 ΝΗ-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙酿基 Η C1 OH 二磷酸根 乙醯基 乙酿基 Η C1 νη2 二磷酸根 乙酿基 乙酿基 Η C1 ΝΗ-環丙基 二磷酸根 乙酿基 乙醯基 Η C] OH 三磷酸根 乙酿基 乙酿基 Η ο νη2 三磷酸根 乙酿基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙酿基 Η C1 OH Η Η Η Η C1 νη2 Η Η Η Η C1 ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η C1 OH Η Η Η Η Br νη2 Η Η Η Η Br ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η Br OH
此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 v之下列核苷類。 152 91810D01 1331528 γ
(V) 式中：
R1 R2 R3 X1 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η ΝΗ-曱基 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η OH Η Η Η Η OMe Η Η Η Η OEt Η Η Η Η 0-環丙基 Η Η Η Η o-乙醯基 Η Η Η Η SH Η Η Η Η SMe Η Η Η Η SEt Η Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 153 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 Υ 單磷酸根 Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η OEt 單磷酸根 Η Η Η 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η SH 單磷酸根 Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η SEt 單磷酸根 Η Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η nh2 二磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η NH-曱基 二磷酸根 Η Η Η NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 -礦酸根 Η Η Η OMe 二磷酸根 Η Η Η OEt 二磷酸根 Η Η Η 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η SH 二磷酸根 Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η nh2 三磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η Η OMe 三磷酸根 Η Η Η OEt 三磷酸根 Η Η Η 0-¾丙基 三填酸根 Η Η Η 0-乙醯基
154 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 Υ 三磷酸根 Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η NH-環丙基 二墙_酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η nh2 三磷酸根 三磷酸根 二 磷酸根 Η NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η OH Η Η Η F mh2 Η Η Η F NH-環丙基 Η Η Η F OH Η Η Η C1 nh2 Η Η Η C1 NH-環丙基 Η Η Η C] OH Η Η Η Βγ nh2 Η Η Η Βγ NH-環丙基 Η Η Η Βγ OH Η Η Η νη2 nh2 Η Η Η νη2 NH-環丙基 Η Η Η νη2 OH Η Η Η SH nh2 Η Η Η SH NH-環丙基 Η Η Η SH OH 乙酿基 Η Η Η nh2 乙酿基 Η Η Η NH-環丙基 乙酿基 Η Η Η OH
155 91S10D01 1331528
R1 R2 R3 X1 Υ 乙酿基 Η Η F νη2 乙醯基 Η Η F ΝΗ-環丙基 乙醒基 Η Η F OH Η 乙酿基 乙醯基 Η νη2 Η 乙酸基 乙醯基 Η ΝΗ-環丙基 Η 乙臨基 乙醯基 Η OH 乙醒基 乙酿基 乙醯基 Η νη2 乙酿基 乙醯基 乙醯基 Η ΝΗ·環丙基 乙酿基 乙醯基 乙醯基 Η OH 早酸根 乙臨基 乙醯基 Η νη2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η ΝΗ-環丙基 單磷酸根 乙酿基 乙醯基 Η OH 二磷酸根 乙酸基 乙醯基 Η νη2 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η ΝΗ-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η OH 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η ΝΗ-環丙基 三磷酸根 乙醢基 乙醯基 Η OH
此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 X之下列核苷類。 鹼基 R〗0
X R6 OR2 OR3 156 91S10D01 (X) 1331528 式中： R】 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 0 2,4-0-二乙 酿基尿。密®定 Η Η Η ch3 0 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 0 胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 4-(N,N-二乙酿 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 尿,咬 Η Η Η ch3 0 5-氟床D密咬 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙 醯基屁嘴ϋ定 Η Η Η ch3 s 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s 胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 4-(Ν-單·乙醯 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 4-(Ν，Ν-二乙醯 基;)胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 尿11 密咬 Η Η Η ch3 s 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0_ 二乙酿 基尿。密咬 單磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 157 91810D01 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 Η Η ch3 0 胞。密咬 單磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯 基)胞嘧啶 單碌酸根 Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 羊填酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 胞喷咬 早構酸根 Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯 基;)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N,N-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 5-氟尿嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基尿嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺。密。定 二磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 4·(Ν-單-乙醯 基)胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν,Ν-二乙醒 基)胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 尿。密。定 158 91810D0) 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 二磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基尿喊咬 二磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 2*4-0·二乙酿_ 基尿嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2,4·0- ji*乙西盘 基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν-單-乙醯 基)胞嘧咬 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν,Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 尿。密。定 三磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿°密咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0二乙醯 基尿嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘲咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺密咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2·4-0-二乙醞 基尿^密。定 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 159 91S10D01 1331528
Ri R2 R3 R6 X 驗基 單碳酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胞嘧啶 單磷酸根 單構酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(N-單-乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(N,N-二乙酿 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 尿密。定 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿密咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯 基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(Ν-單-乙醯 基)胞°密π定 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 5-氟尿嘧啶 乙酿基 乙醯基 乙酿基 cf3 0 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 乙醯基 乙酿基 乙酿基 cf3 s 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧咬 乙醯基 乙酿基 乙酸基 2-漠-乙 烯基 0 4-(N,N-二乙醯 基)胞嘧啶 乙酿基 乙酿基 乙醯基 2-漠-乙 稀基 s 4-(N，N-二乙醒 基)胞嘧啶 】60 91S10D01 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 6-0-乙醯基烏 嘌呤 Η Η Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 6-(N,N-二乙 醯基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 2,8-二氣-腺 嘌吟 Η Η Η ch3 0 腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙 醯基)-鳥°票吟 Η Η Η ch3 s 6-0-乙醯基 烏嘌呤 Η Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s 鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s 6-(N,N-二乙醯 基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2,8-二 1 -腺 嘌呤 Η Η Η ch3 s 腺嘌呤 單填酸根 Η Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯 基)-烏嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 〇 6-0-乙醯基烏 嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟j鳥σ票吟 單磷酸根 Η Η ch3 0 鳥嘌呤 16】 91810D0) 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 Η Η ch3 0 6-(N,N-二乙 II 基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 〇 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 8_氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 o 2,8-二氟-腺 嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙醯基 鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟烏嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N,N-二乙醯 基)·腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,8-二氟-腺 嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌吟 二磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 6-0-乙醯基 烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 o 8-氟鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 〇 2,8-二乳-腺 嘌呤 162 91810D01 1331528
RJ R2 R3 R6 X 驗基 二磷酸根 Η Η ch3 0 腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯 基)-烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙醯基 烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 -—填酸根 Η Η ch3 s 2，8 -二氟-腺 嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯 基)-烏嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 6-0-乙醯基 鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 鳥嘌吟 三磷酸根 Η Η ch3 0 6-(N,N-二乙醯 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2,8-二氟-腺 嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基烏嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙醯基 鳥嘌呤 二璃酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 163 91810D01 1331528
R1 R2 R3 R6 X 驗基 三磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,8-二氣·腺 嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥。票。令 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-0-乙酿_基 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 烏嘌呤 早麟酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,8-二氣-腺 嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 腺嘌呤 早填酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-0-乙醯基 烏嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氣鳥嗓吟 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 烏嘌吟 早鱗酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8·氟腺嘌呤 單墙酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,8-二氟-腺 嘌呤 164 91810D01 1331528 R】 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 腺嘌呤 乙醯基 乙酿基 乙基 cf3 0 鳥嘌呤 乙醯基 乙酿基 乙酿基 cf3 S 鳥嘌呤 乙醯基 乙酿基 乙酿基 2-漠-乙 烯基 0 鳥嘌呤 乙醯基 乙酿基 乙酿基 2·>臭-乙 烯基 S 鳥嘌呤
此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XI之下列核苷類。
/x、 OR2 R7 (XI)
式中： R1 R2 R7 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯尿嘧啶 Η Η Η ch3 0 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 0 2,4-〇二乙醯基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 0 胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 4-(Ν,Ν-二乙酿基)胞。密咬 Η Η Η ch3 0 尿。密咬 Η Η Η ch3 0 5-氟尿D密咬 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 165 91810D01 1331528
R] R2 R7 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 s 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙酿基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s 胞》密。定 Η Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧。定 Η Η Η ch3 s 尿。密。定 Η Η Η ch3 s 5-敗尿°密咬 ch3 單磷酸根 Η Η ch3 〇 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞。密咬 單磷酸根 Η Η ch3 o 尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單碌酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧咬 單磷酸根 Η Η ch3 s 尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 5-氟尿嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 〇 2,4-0-二乙酿基尿°密°定 二磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 166 918I0D0)
1331528
R1 R2 R7 R6 X 驗基 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺。密啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 o 胞。密。定 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 二填酸根 Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 尿。密。定 二磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 二墙酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 〇 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 〇 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 o 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 尿。密。定 三磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿°密。定 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌。令 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單鱗酸根 單磷酸根 Βγ cf3 0 2,4-0-二乙酿基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Βγ cf3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 Βγ cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 167 91810D0)
1331528
R1 R2 R7 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Βγ cf3 0 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 尿碟。定 早續酸根 單磷酸根 Br cf3 0 5-氟展。密。定 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 早填酸根 單磷酸根 Br cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 胞嘴。定 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 5-氟展。密。定 乙醯基 乙酿基 N02 cf3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 N02 cf3 s 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 乙酿基 N02 cf3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙酿基 乙酿基 N02 2-、/臭·乙 稀基 s 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XII之下列核苷類。
R
168 91810D01 (XII) 1331528 式中： R' R6 X 驗基 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 0 次黃嘌呤 Η ch3 〇 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η ch3 0 胞嘧啶 Η ch3 0 4-(N-單·乙醯基)胞嘧啶 Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧咬 Η ch3 o 尿11密D定 Η ch3 0 5-11尿D密咬 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 s 次黃嘌呤 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η ch3 s 胞嘧啶 Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞》密。定 Η ch3 s 尿嘧啶 Η ch3 s 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 ch3 0 2,4-0_二乙酿基尿。密咬 單磷酸根 ch3 0 次黃嘌吟 單磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 0 胞嘧啶 早填酸根 ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 0 4-(N，N-二乙酿基)胞°密咬 單磷酸根 ch3 0 尿嘧啶 單填酸根 ch3 0 5-氟尿。密咬 單磷酸根 ch3 s 2,4-〇-二乙醯基尿嘧啶 單鱗酸根 ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶
169 918I0D01 1331528
R] R6 X 驗基 單磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 早填酸根 ch3 s 尿11密咬 單磷酸根 ch3 s 5-氟尿。密。定 二磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二酸根 ch3 0 胸腺嘧。定 二磷酸根 ch3 0 胞嘧啶 二碟酸根 ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 ch3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 ch3 0 尿11密咬 二磷酸根 ch3 〇 5-氟尿嘧啶 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 二填酸根 ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 0 次黃嘌呤 三磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 0 胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 尿。密。定 三磷酸根 ch3 0 5-氟尿。密。定 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 170 91810D01 1331528 R1 R6 X 驗基 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單填酸根 cf3 0 次黃嘌呤 單碟酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺。密啶 單磷酸根 cf3 0 胸腺嘧啶 單鱗酸根 cf3 0 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 單碟酸根 cf3 0 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 尿。密11定 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 s 胸腺嘧啶 早填酸根 cf3 s 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 s 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 cf3 s 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 cf3 s 尿。密。定 單磷酸根 cf3 s 5-氟尿。密。定 乙醯基 cf3 0 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 乙酿基 cf3 s 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 乙酿基 2-溴-乙烯基 0 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 乙酿基 2-溴-乙烯基 s 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XVII之下列核苷類。 17】 91S10D01 1331528
Rl0 轮基
R6 R9 7 R7 (XVII) 式中：
R1 R6 R7 X 驗基 R9 R丨0 H ch3 H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NHAc Me H ch3 H 0 次黃嘌呤 NH2 Me H ch3 H 0 2,Φ0·二乙酿基胸腺口密啶 NHAc Me H ch3 H 0 胸腺嘧啶 NH2 Me H ch3 H 0 胞嘧啶 NH2 Me H ch3 H 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 NHAc Me H ch3 H 0 二乙醯基)胞口密”定 NHAc Me H ch3 H 0 展。密。定 NH2 Me H ch3 H 0 5-氟尿°密咬 NH2 Me H ch3 H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NHAc Me H ch3 H s 次黃嘌呤 NH2 Me H ch3 H s 2,40二乙醯基胸腺敍 NHAc Me H ch3 H s 胸腺嘧啶 NH2 Me H ch3 H s 胞嘧啶 NH2 Me H ch3 H s 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 NHAc Me H ch3 H s 二乙醢勒胞口密'咬 NHAc Me H ch3 H s 尿嘧啶 NH2 Me H ch3 H s 5-氟尿嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H 0 次黃嘌呤 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H 0 2,40~二乙醯基胸腺皆定 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H 0 胸腺嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H 0 胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H 0 4-(Ν-單-乙醯胞嘧啶 NHAc Me 172 9I810D01 1331528 R1 R6 R7 X 驗基 R9 R丨0 單磷酸根 ch3 H 0 本(Ny-二乙鳴)胞口密啶 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H 0 尿D密17定 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H 0 5-氟尿嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H S 254-0-二乙醯基尿嘧啶 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H s 次黃嘌呤 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H s 2，ΦΟ-二乙II基胸腺敍 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H s 胸腺嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H s 胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H s 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H s Φ(ΚΝ-二乙醒基)胞嘧啶 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H s 尿嘲咬 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H s 5-氟尿°密啶 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NHAc Me 二磷酸根 ch3 H o 次黃。票吟 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H 0 2，徘二乙醢基胸腺。密咬 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H 0 胸腺嘧啶 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H 0 胞嘧啶 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 NHAc Me 二磷酸根 ch3 H 0 4·^-二乙醯基)胞口紋 NHAc Me 二磷酸根 ch3 H 0 尿嘧啶 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H 0 5-敦尿°密°定 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H s 2,4-0-二乙醯基展嘧啶 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H s 次黃嘌呤 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H s 2,4Ό-二乙醯基胸腺。密啶 NHAc Me 二磷酸根 ch3 H s 胸腺嘧啶 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H s 胞嘧啶 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NHAc Me 三磷酸根 ch3 H 0 次黃嘌呤 NHAc Me 三磷酸根 ch3 H 0 2,车Ο二乙醯基胸腺口密-定 NHAc Me 三磷酸根 ch3 H 0 胸腺嘧啶 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H 0 胞嘧啶 NH2 Me 173 91810D01 1331528
R1 R6 R7 X 驗基 R9 R】o 三磷酸根 ch3 H 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 NHAc M.e 三磷酸根 ch3 H 0 蝴并二乙醯基)胞皆定 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H 0 尿11密n定 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H 0 5-氟尿。密。定 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H S 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H s 次黃嘌吟 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H s 2,4Ό·二乙醯基胸腺口密啶 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H s 胸腺嘧啶 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H s 胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 次黃嘌呤 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 2,4·0·二乙醯基胸腺♦定 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 胸腺嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 傅斤二乙醯基)胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 尿。密。定 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 5-氟尿°密°定 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 次黃嘌呤 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 2,4Ό·二乙醢基胸腺。密啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 胸腺嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 4<ΚΝ-二乙醯基)胞奢定 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 尿。密。定 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 5-氟尿嘧啶 NH2 Me 乙酿基 ch3 H 0 帽片二乙醯基)胞嘧啶 Η Br 乙酿基 ch3 H s 二乙酿基)胞敍 Η Br 乙酿基 ch3 OH 0 4<N，N-二乙醯基)胞命定 Η Br 乙酿基 ch3 OH s 外讲二乙喊)胞敍 Η Br 174 91810D01 1331528 實例3 : y-C-曱基核糖腺嘌呤之製備 此標題化合物亦可依據公開發表之步驟製備（R. F. Nutt，M.J. Dickinson，F. W. Holly，and E. Walton，”分支 鏈糖核脊.III. 3’-C-曱基腺 σ票吟（Branched-chain sugar nucleosides.III. 3’，C-methyladenine)"，J. Org. Chem. 1968，11，1789-1795)(第 9 流程圖）。 第9流程圖
d
OH OH B2〇 BzO OBz OBz
(a)Ru02/NaI04 ； (b)MeMgI/TiCl4 ； (c)HCl/Me0H/H20 ； (d)BzC]/口比啶；（e)AcBr，HBr/AcOH ; (f)氯汞-6-苯醯胺嘌 呤（g)NH3/MeOH 依據相同方法，但改用適當糖及°密σ定或°票吟驗類即可 ®製備具通式III之下列核苷類。
式中： R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 175 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-甲基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η Η OH Η Η Η Η Η OMe Η Η Η Η Η OEt Η Η Η Η Η 0-環丙基 Η Η Η Η Η 0-乙醯基 Η Η Η Η Η SH Η Η Η Η Η SMe Η Η Η Η Η SEt Η Η Η Η Η S-環丙基 Η Η Η Η Η F Η Η Η Η Η C] Η Η Η Η Η Br Η Η Η Η Η I 單磷酸根 Η Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-曱基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η Η OEt 早填酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η SH 單填酸根 Η Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η Η SEt 單填酸根 Η Η Η Η S-環丙基 176 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 單磷酸根 Η Η Η Η F 單磷酸根 Η Η Η Η C1 單磷酸根 Η Η Η Η Br 單磷酸根 Η Η Η Η I 二磷酸根 Η Η Η Η νη2 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 二磷酸根 Η Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η Η OMe 二磷酸根 Η Η Η Η OEt 二磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η SH 二磷酸根 Η Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η Η s-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η F 二磷酸根 Η Η Η Η Cl 二磷酸根 Η Η Η Η Br 二磷酸根 Η Η Η Η I 三磷酸根 Η Η Η Η nh2 三磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η Η Η OMe 三磷酸根 Η Η Η Η OEt 三磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 177 91810D01 1331528 R1 R2 R3 X】 X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η F 三磷酸根 Η Η Η Η Cl 三磷酸根 Η Η Η Η Br 三磷酸根 Η Η Η Η I 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η OH 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η F 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η Cl 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η nh2 二磷酸根 二磷酸根 二構酸根 Η Η NH-環丙基 二鱗酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η OH .—酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η F 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η Cl 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η F 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η Cl Η Η Η F Η nh2 Η Η Η F Η NH-環丙基 Η Η Η F Η OH Η Η Η F Η F Η Η Η F Η Cl Η Η Η C1 Η nh2 Η Η Η C1 Η NH-環丙基 178 918J0D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Y Η Η Η Cl H OH Η Η Η Cl H F Η Η Η Cl H Cl Η Η Η Br H nh2 Η Η Η Br H NH-環丙基 Η Η Η Br H OH Η Η Η Br H F Η Η Η Br H Cl Η Η Η nh2 H nh2 Η Η Η nh2 H NH-環丙基 Η Η Η nh2 H OH Η Η Η nh2 H F Η Η Η nh2 H Cl Η Η Η SH H nh2 Η Η Η SH H NH-環丙基 Η Η Η SH H OH Η Η Η SH H F Η Η Η SH H Cl 乙醯基 Η Η H H nh2 乙醯基 Η Η H H NH-環丙基 乙醯基 Η Η H H OH 乙醯基 Η Η H H F 乙醢基 Η Η H H Cl 乙醯基 Η Η F H nh2 乙醯基 Η Η F H NH-環丙基 乙醯基 Η Η F H OH 乙醮基 Η Η F H F 乙醯基 Η Η F H Cl Η 乙醯基 乙醯基 H H nh2 Η 乙醯基 乙醯基 H H NH-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 H H OH 八、 179 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η 乙 基 乙 酿 基 Η Η F Η 乙 酿 基 乙 酷 基 Η Η C1 乙酿基 乙 酿 基 乙 酿 基 Η Η νη2 乙酿基 乙 酿 基 乙 醯 基 Η Η ΝΗ-環丙基 乙酿基 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η OH 乙酿基 乙 醯 基 乙 酿基 Η Η F 乙醯基 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η Cl 單磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η nh2 單磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η Η NH-環丙基 單磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 Η Η OH 單磷酸根 乙 基 乙 醯 基 Η Η F 單磷酸根 乙 il 基 乙 酿 基 Η Η Cl 二磷酸根 乙 醢 基 乙 醯 基 Η Η nh2 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η NH-環丙基 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η OH 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η F 二磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η Η Cl 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η nh2 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η NH-環丙基 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η OH 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η Η F 三磷酸根 乙 酿 基 乙 酿 基 Η Η Cl Η Η Η Η νη2 H Η Η Η Η νη2 nh2 Η Η Η Η νη2 NH-環丙基 Η Η Η Η νη2 NH-甲基 Η Η Η Η νη2 NH-乙基 Η Η Η Η νη2 NH-乙醯基 Η Η Η Η νη2 OH Η Η Η Η νη2 OMe Η Η Η Η νη2 OEt 180 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η νη2 0-環丙基 Η Η Η Η νη2 0-乙醯基 Η Η Η Η νη2 SH Η Η Η Η νη2 SMe Η Η Η Η νη2 SEt Η Η Η Η νη2 s-環丙基 Η Η Η Η νη2 F Η Η Η Η νη2 Cl Η Η Η Η νη2 Br Η Η Η Η νη2 I 單磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 OH 單磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 早填酸根 Η Η Η νη2 OEt 單磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 SH 單磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 單磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 單磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 F 單磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 單磷酸根 Η Η Η νη2 Br 早碟酸根 Η Η Η νη2 I 二磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 181 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X】 X2 Υ 二磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-甲基 二磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-乙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OH 二磷酸根 Η Η Η νη2 0·乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 二磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 SH 二磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 二磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 F 二磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 二磷酸根 Η Η Η νη2 Br 二磷酸根 Η Η Η νη2 I 三磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 OH 三磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 SH 三磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 F 三磷酸根 Η Η Η νη2 Cl
182 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η νη2 Βγ 三磷酸根 Η Η Η νη2 I 單磷酸根 早填酸根 單磷酸根 Η νη2 νη2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 ΝΗ-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 OH 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 F 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 Cl 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 F 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 Cl 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 F 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 Cl Η Η Η F νη2 nh2 Η Η Η F νη2 NH-環丙基 Η Η Η F νη2 OH Η Η Η F νη2 F Η Η Η F νη2 Cl Η Η Η C1 νη2 nh2 Η Η Η C1 νη2 NH-環丙基 Η Η Η C1 νη2 OH Η Η Η C1 νη2 F Η Η Η C1 νη2 Cl Η Η Η Βγ νη2 nh2 Η Η Η Βγ νη2 NH-環丙基 Η Η Η Βγ νη2 OH Η Η Η Βγ νη2 F 183 91810D01 1331528 R1 R2 R3 X1 X2 y Η Η Η Br nh2 Cl Η Η Η nh2 nh2 nh2 Η Η Η nh2 nh2 NH-環丙基 Η Η Η nh2 nh2 OH Η Η Η nh2 nh2 F Η Η Η nh2 nh2 Cl Η Η Η SH nh2 nh2 Η Η Η SH nh2 NH-環丙基 Η Η Η SH nh2 OH Η Η Η SH nh2 F Η Η Η SH nh2 Cl 乙酿基 Η Η H nh2 nh2 乙醯基 Η Η H nh2 NH-環丙基 乙酿基 Η Η H nh2 OH 乙酿基 Η Η H nh2 F 乙醯基 Η Η H nh2 Cl 乙醯基 Η Η F nh2 nh2 乙酿基 Η Η F nh2 NH-環丙基 乙酿基 Η Η F nh2 OH 乙醯基 Η Η F nh2 F 乙臨基 Η Η F nh2 Cl Η 乙酿基 乙醢基 H nh2 nh2 Η 乙醯基 乙酿基 H nh2 NH-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 H nh2 OH Η 乙醯基 乙醯基 H nh2 F Η 乙醯基 乙酿基 H nh2 Cl 乙酿基 乙醯基 乙酿基 H nh2 nh2 乙酿基 乙醯基 乙酿基 H nh2 NH-環丙基 乙酿基 乙醯基 乙酿基 H nh2 OH 乙臨基 乙醯基 乙酿基 H nh2 F 乙酿基 乙醯基 乙酿基 H nh2 Cl 184 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 單磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 νη2 單磷酸根 乙 醢 基 乙 酿 基 Η νη2 ΝΗ-環丙基 單磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 Η νη2 OH 單磷酸根 乙 醢 基 乙 醯 基 Η νη2 F 單磷酸根 乙 酿 基 乙 Si 基 Η νη2 Cl 二磷酸根 乙 醯 基 乙 ii 基 Η νη2 nh2 二磷酸根 乙 醯基 乙 醯 基 Η νη2 NH-環丙基 二磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 OH 二磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 F 二磷酸根 乙 酿 基 乙 酿 基 Η νη2 Cl 三磷酸根 乙 醯 基 乙 酿 基 Η νη2 nh2 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 乙 酿 基 乙 醯 基 Η νη2 OH 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 F 三磷酸根 乙 醯 基 乙 醯 基 Η νη2 Cl Η Η Η Η C1 H Η Η Η Η C1 H Η Η Η Η C1 nh2 Η Η Η Η C1 NH-環丙基 Η Η Η Η C1 NH-曱基 Η Η Η Η C1 NH-乙基 Η Η Η Η C1 NH-乙醯基 Η Η Η Η C1 OH Η Η Η Η C1 OMe Η Η Η Η C1 OEt Η Η Η Η C1 0-環丙基 Η Η Η Η C1 0-乙醯基 Η Η Η Η C1 SH Η Η Η Η C1 SMe Η Η Η Η C1 SEt Η Η Η Η C1 S-環丙基 185 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 單磷酸根 Η Η Η C1 νη2 單磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-環丙基 單碟酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-甲基 單磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ·乙基 單磷酸根 Η Η Η C1 OH 單磷酸根 Η Η Η C1 0·乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 OMe 單磷酸根 Η Η Η C1 OEt 單磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 單靖酸根 Η Η Η C1 SH 單磷酸根 Η Η Η C1 SMe 單磷酸根 Η Η Η C] SEt 單磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 nh2 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-曱基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η C1 OH 二磷酸根 Η Η Η C] 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 OMe 二磷酸根 Η Η Η C1 OEt 二磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 SH 二磷酸根 Η Η Η C1 SMe 二磷酸根 Η Η Η C1 SEt 二磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η α nh2 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 A、 186 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-甲基 三磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-乙基 三磷酸根 Η Η Η C1 OH 三磷酸根 Η Η Η C1 OMe 三磷酸根 Η Η Η C1 OEt 三磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 SH 三磷酸根 Η Η Η C1 SMe 三磷酸根 Η Η Η C1 SEt 三磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 單磷酸根 單填酸根 單磷酸根 Η C1 nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 二 磷酸根 二磷酸根 Η C1 OH 三磷酸根 二 磷酸根 三磷酸根 Η C1 nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 OH Η Η Η F C1 nh2 Η Η Η F C1 NH-環丙基 Η Η Η F C1 OH Η Η Η C1 C1 nh2 Η Η Η C] C1 NH-環丙基 Η Η Η C1 C1 OH Η Η Η Βγ C1 nh2 Η Η Η Βγ C1 NH·環丙基 Η Η Η Βγ C1 OH Η Η Η νη2 C1 nh2 Η Η Η νη2 C1 NH-環丙基
187 9I81OD0I 1331528
R' R2 R3 X】 X2 Υ Η Η Η νη2 C1 OH Η Η Η SH C1 νη2 Η Η Η SH C1 ΝΗ-環丙基 Η Η Η SH C1 OH 乙酿基 Η Η Η C1 νη2 乙醯基 Η Η Η C1 ΝΗ-環丙基 乙醯基 Η Η Η C1 OH 乙酿基 Η Η F C1 νη2 乙醯基 Η Η F C1 ΝΗ-環丙基 乙酿基 Η Η F C1 OH Η 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 Η 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 Η C1 OH 乙酿基 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 乙酿基 乙酿基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 乙酿基 乙醯基 乙醯基 Η C1 OH 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 單磷酸根 乙酿基 乙醯基 Η C1 OH 二磷酸根 乙醯基 乙醮基 Η C1 νη2 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 二磷酸根 乙酿基 乙酿基 Η C1 OH 三磷酸根 乙醯基 乙酿基 Η C] νη2 三磷酸根 乙酿基 乙酿基 Η C1 ΝΗ-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 OH Η Η Η Η C1 νη2 Η Η Η Η C] ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η C1 OH Η Η Η Η Br νη2 Η Η Η Η Br ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η Br OH 188 91810D01 1331528 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 VI之下列核苷類。
(VI) ®式中： R1 R2 R3 X】 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η OH Η Η Η Η OMe Η Η Η Η OEt Η Η Η Η 0-環丙基 Η Η Η Η 0-乙醯基 Η Η Η Η SH Η Η Η Η SMe Η Η Η Η SEt Η Η Η Η S-環丙基 單墙酸根 Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 單璃酸根 Η Η Η NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η NH-甲基 189 91810D01 1331528
R】 R2 R3 X1 Υ 單磷酸根 Η Η Η ΝΗ-乙基 早填酸根 Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η OMe 早填酸根 Η Η Η OEt 單填酸根 Η Η Η 0_環丙基 單磷酸根 Η Η Η SH 單填酸根 Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η SEt 單峨酸根 Η Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η nh2 二磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η NH-甲基 二磷酸根 Η Η Η NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η OH -—填酸根 Η Η Η 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η OMe 二磷酸根 Η Η Η OEt 二磷酸根 Η Η Η 0·環丙基 二磷酸根 Η Η Η SH 二磷酸根 Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η nh2 三磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η NH-曱基 三磷酸根 Η Η Η NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η OH 二瑞酸根 Η Η Η OMe 190 91810D01 1331528
R1 R2 R3 X1 Υ 三磷酸根 Η Η Η OEt 三磷酸根 Η Η Η 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η OH Η Η Η F mh2 Η Η Η F NH-環丙基 Η Η Η F OH Η Η Η C1 nh2 Η Η Η C1 NH-環丙基 Η Η Η C1 OH Η Η Η Βγ nh2 Η Η Η Βγ NH-環丙基 Η Η Η Βγ OH Η Η Η νη2 nh2 Η Η Η νη2 NH-環丙基 Η Η Η νη2 OH Η Η Η SH nh2 Η Η Η SH NH-環丙基 Η Η Η SH OH 19】 91810D01
1331528
R' R2 R3 X1 Y 乙醯基 Η Η Η nh2 乙醯基 Η Η Η NH-環丙基 乙醯基 Η Η Η OH 乙醯基 Η Η F nh2 乙醯基 Η Η F NH-環丙基 乙醯基 Η Η F OH Η 乙醯基 乙酿基 H nh2 Η 乙醯基 乙醯基 H NH-環丙基 Η 乙酿基 乙醯基 H OH 乙醯基 乙醯基 乙酿基 H nh2 乙醯基 乙醯基 乙酿基 H NH-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙酿基 H OH 單磷酸根 乙酿基 乙酿基 H nh2 單磷酸根 乙醢基 乙酿基 H NH-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙酿基 H OH 二磷酸根 乙醯基 乙酿基 H nh2 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 H NH-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 H OH 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 H nh2 三磷酸根 乙醯基 乙酿基 H NH-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙酿基 H OH
此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XIII之下列核苷類。 r!o 驗基 式中：
(XH1) 192 91810D0) 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 0 2,4-0-二乙 醯基尿嘧。定 Η Η Η ch3 0 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 0 2,4-0·二乙醯 基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 0 胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 4-(HN-二乙醯 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 o 尿嘴咬 Η Η Η ch3 0 5-氟尿。密。定 Η Η Η ch3 s 2,4-0_ 二乙 酉&基展嘴淀 Η Η Η ch3 s 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘴。定 Η Η Η ch3 s 胸腺11 密咬 Η Η Η ch3 s 胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 4-(N-單·乙醯 基;)胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 4-(N,N-二乙醯 基：)胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 尿。密咬 Η Η Η ch3 s 5-氟尿嘴11定 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基尿0^定 單磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 193 91810D01 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 Η Η ch3 0 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯 基;)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν,Ν·二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 尿密咬 單磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿ϋ密咬 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基尿ϋ密咬 單磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0二乙醯 基胸腺11密咬 單磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺41密。定 單磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(Ν-單-乙醯 基;)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(Ν,Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 5-氟尿密咬 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基尿嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν-單-乙醯 基;)胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν,Ν·二乙醯 基)胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 尿D密咬 194 91810D01 1331528 R1 R2 R3 R6 X 絵1基 二磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿°密。定 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基尿。密咬 二磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 2~4·0·二乙酿 基尿。密。定 三磷酸根 Η Η ch3 0 次黃°票吟 三磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν-單-乙醯 基)胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν，Ν-二乙醢 基)胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 尿喷咬 三磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿。密咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙酿l 基尿嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2_4-〇二乙醯 基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 195 91810D01 1331528
R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 早填酸根 單磷酸根 cf3 〇 2,4-0-二乙酿 基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(N-單-乙醯 基)胞11密。定 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 ‘(HN-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 〇 尿。密。定 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿p密咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0_ 二乙酿· 基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 早構酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧咬 單磷酸根 早填酸根 單磷酸根 cf3 s 胸腺嘧啶 早碗酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 胞13密咬 早構酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N-單-乙醯 基：)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N,N-二乙酿 基;)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 尿51密β定 單磷酸根 早構酸根 單磷酸根 cf3 s 5-氟尿嘧啶 乙酿基 乙酿基 乙酿基 cf3 o 4-(Ν，Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 乙酿基 乙酿基 乙醯基 cf3 s 4-(Ν，Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 乙酿基 乙酿基 乙基 臭-乙 烤基 0 4-(Ν,Ν-二乙酿 基)胞嘧啶 乙酿基 乙醢基 乙醯基 2-漠-乙 稀基 s 4-(Ν，Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 196 91810D01 1331528
R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 〇 2-(N,N-二乙醯 基)-烏嘌呤 Η Η Η ch3 0 6-0-乙醯基鳥 嘌呤 Η Η Η ch3 0 8-氟烏嘌呤 Η Η Η ch3 0 烏嘌呤 Η Η Η ch3 0 6-(N，N-二乙 醯基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 8-氟腺嘌吟 Η Η Η ch3 0 2,8-二氟-腺 嘌呤 Η Η Η ch3 0 腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙 醢基)-鳥嗓吟 Η Η Η ch3 s 6-0-乙酿基 鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s 烏嘌呤 Η Η Η ch3 s 6-(N,N-二乙醯 基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 8-氟腺嘌吟 Η Η Η ch3 s 2,8-二說-腺 嘌吟 Η Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 6-0·乙醯基烏 嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 烏嘌呤 197 91810D01 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單麟酸根 Η Η ch3 0 6-(N，N-二乙酿 基)-腺嘌呤 早填酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,8-二氟-腺 嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯 基)-烏嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙醯基 鳥嘌吟 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘻。令 單磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N,N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,8-二氟-腺 嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯 基)-烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 6-0-乙醯基 烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 二敦-腺 嘌呤
91810D0I
198 1331528 R1 R2 R3 R6 X 臉基 二填酸根 Η Η ch3 0 腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙醯基 烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟烏嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N,N-二乙醯 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,8·二氣-腺 嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 6-0-乙基 鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 8-氟烏嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 烏嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 6-(N,N-二乙醢 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2,8-二鼠-腺 嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙酿基 烏嘌吟 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 烏嘌呤 199 91S10D01 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 三磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 二氣-腺 嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 單填酸根 單磷酸根 cf3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-0·乙酿基 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟烏嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-(N,N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,8·二氣-腺 嘌呤 單填酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 〇 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 早鱗酸根 單磷酸根 cf3 s 6-0-乙醯基 烏嘌吟 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 烏嘌呤 單填酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,8-二乳-腺 嘌呤 200 91S10D01 1331528 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單碳酸根 早填酸根 單磷酸根. cf3 S 腺嘌呤 乙酿基 乙隨基 乙酿基 cf3 0 鳥嘌呤 乙醯基 乙酿基 乙酿基 cf3 S 烏嘌呤 乙醯基 乙酿基 乙酿基 2-溴-乙 烤基 0 烏嘌呤 乙酿基 乙酿基 乙酸基 2-漠-乙 稀基 S 烏嘌呤 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 φ XIV之下列核苷類。
式中： OR2 (XIV) R' R2 R6 X 驗基 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η Η ch3 0 胞15密咬 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 0 尿。密咬 Η Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Η ch3 s 次黃嘌吟 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 201 91810D01 1331528
R1 R2 R6 X 驗基 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η Η ch3 s 胞嘧啶 Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 s 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 s 尿"密。定 Η Η ch3 s 5-氟尿嘧。定 單磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 展。密°定 單磷酸根 Η ch3 0 5-氟展。密。定 單磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 尿^。定 單磷酸根 Η ch3 s 5-氟尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根 Η ch3 o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘴啶 二磷酸根 Η ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 胞嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 202 91810D01 1331528
R1 R2 R6 X 驗基 二磷酸根 Η ch3 0 尿。密口定 二磷酸根 Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙酿基尿。密咬 二磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 胞嘧咬 三磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 2,4-α二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 胞嘧咬 三磷酸根 Η ch3 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胞嘧咬 單填酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν·單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞。密咬 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿。密。定 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 203 91810D01
1331528 R1 R2 R6 X 鹼基 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 5-氟尿。密。定 乙酿基 乙酿基 cf3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙醒基 乙醯基 cf3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙酿基 乙醯基 2-溴-乙 稀基 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 乙酿基 乙酿基 2-漠-乙 稀基 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 xv之下列核苷類。
鹼基
R6 (XV) 式中： R1 R6 X 驗基 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 0 次黃嘌呤 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η ch3 0 胞嘧啶 204 91S10D01
V 1331528
R】 R6 X 驗基 Η ch3 0 4-(N-單-乙Si基)胞。密。定 Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 Η ch3 0 尿。密。定 Η ch3 0 5-氣及。密。定 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 s 次黃嘌呤 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η ch3 s 胞嘧11 定 Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 Η ch3 s 尿嘧啶 Η ch3 s 5-氟尿17密。定 單磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 ch3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 0 胞^。定 單磷酸根 ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 0 尿。密。定 單填酸根 ch3 0 5-氟尿。密咬 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 ch3 s 次黃嘌吟 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 s 尿。密咬 單磷酸根 ch3 s 5-氟尿嘧啶
205 91810D01 V 1331528 R1 R6 X 驗基 二鱗酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺。密啶 二磷酸根 ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 0 胞嘧啶 二磷酸根 ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 ch3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 ch3 0 尿0^。定 二磷酸根 ch3 0 5-氟尿嘧啶 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙酿基尿。密咬 三磷酸根 ch3 0 次黃嘌呤 三磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 0 胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 尿密σ定 三磷酸根 ch3 0 5-氟尿D密咬 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 單鱗酸根 cf3 0 2,40二乙醯基尿嘧啶 單填酸根 cf3 0 次黃嘌呤 早碌酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶
206 91810D01 1331528
R1 R6 X 驗基 單磷酸根 cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 0 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 4-(N，N-二乙醢基)胞嘧啶 單碟酸根 cf3 0 尿。密。定 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿。密咬 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 s 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 cf3 s 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 cf3 s 尿嘧咬 單磷酸根 cf3 s 5-氟尿嘧啶 乙酿基 cf3 o 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 cf3 s 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 2-溴-乙烯基 0 4_(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 2->臭-乙稀基 s 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XVIII之下列核苷類。 r'o
脍基 R6
X
R9 R8
R7 式中： 207 91810D01 (XVI]]) 1331528 R1 R6 R7 X 驗基 R8 R9 Η ch3 OH 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me Η ch3 OH 0 次黃嘌呤 Η Me Η ch3 OH 0 2,40二乙酸基胸腺喻定 Η Me Η ch3 OH 0 胸腺嘧啶 Η Me Η ch3 OH 0 胞嘧啶 Η Me Η ch3 OH 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me Η ch3 OH 0 ^{KN-二乙醒基)胞槪 Η Me Η ch3 OH 0 尿。密咬 Η Me Η ch3 OH 0 5-氟尿。密咬 Η Me Η ch3 OH s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me Η ch3 OH s 次黃嘌呤 Η Me Η ch3 OH s 2,40二乙醯基胸腺叙 Η Me Η ch3 OH s 胸腺嘧啶 Η Me Η ch3 OH s 胞嘧啶 Η Me Η ch3 OH s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me Η ch3 OH s ((N^N-二乙醢基)胞射 Η Me Η ch3 OH s 尿嘴。定 Η Me Η ch3 OH s 5-氟尿。密咬 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 2,4-0二乙醯基尿嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 次黃嘌呤 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 2,4-0~二乙醯基胸腺口密啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 胸腺嘧啶 Η Me 單填酸根 ch3 OH 0 胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me 單填酸根 ch3 OH 0 尿。密咬 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 5-氟尿D密咬 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 次黃嘌呤 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 2,40二乙酿基胸腺敍 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 胸腺嘧啶 Η Me 91810D01
208 1331528
R1 R6 R7 X 驗基 Rs R9 單磷酸根 ch3 OH S 胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH S 4-(N-單-乙酿基)胞。密咬 Η Me 單構酸根 ch3 OH S 4<^-二乙酿基)胞口密'咬 Η Me 單磷酸根 ch3 OH S 尿。密咬 Η Me 單填酸根 ch3 OH S 5-氟尿。密。定 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 二填酸根 ch3 OH 0 次黃嘌呤 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 2,40二乙醯基胸腺敍 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 〇 胸腺嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 胞嘧啶 Η Me 二璃·酸根 ch3 OH 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me 二填酸根 ch3 OH 0 4<KN-二乙喊)胞嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 尿嘴11定 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 5-氟尿σ密咬 Η Me 二磷酸根 ch3 OH s 2,4*0-二乙醯基尿。密咬 Η Me 二磷酸根 ch3 OH s 次黃嘌呤 Η Me 二填酸根 ch3 OH s 2,4Ό·二乙醯基胸腺俩 Η Me 二磷酸根 ch3 OH s 胸腺嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH s 胞嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 次黃嘌呤 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 2,4Ό·二乙醯基胸除密咬 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 胸腺嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 胞嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 4·^-二乙酿基)胞敍 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 尿。密咬 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 5-氟尿嘧啶 Η Me 二罐酸根 ch3 OH s 2,4-0二乙醯基尿嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH s 次黃嘌呤 Η Me 三磷酸根 CH：, OH s 2:Φ0-二乙酿基胸腺敏 Η Me 209 91S10D0) 1331528 R1 R6 R7 X 驗基 R8 R9 三磷酸根 ch3 OH S 胸腺嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH s 胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 次黃嘌呤 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 2,4Ό·二乙酿基胸腺♦定 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 胸腺嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 4-(Ν-單-乙酿基)胞°密。定 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 蝴并二乙醯基)胞敍 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 尿嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 5-氟尿。密。定 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 次黃嘌吟 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 2,ΦΟ二乙醯基胸腺。密·咬 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 胸腺嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 4-(Ν-單·乙醯基)胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 4·(ΚΝ-二乙醯基)胞口紋 Η Me 早鱗酸根 cf3 OH s 尿σ密咬 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 5-氟尿嘧啶 Η Me 乙酿基 ch3 OH 0 叫#二乙酿基)胞俩 Η Br 乙蕴基 ch3 OH s 叫片二乙醯基)胞嘧啶 Η Br
VII.抗C型肝炎之活性 抗C型肝炎活性之化合物係藉由抑制HCV聚合酶、 抑制其他複製環中所需酵素，或其他已知方法而呈現抑制 活性。已發表眾多用於評估此類活性之分析方法。用以評 估HCV病毒於培養中整體增加之常用方法，係揭示於美 國專利第5,738;985號，Miles等人。體外分析係記載於 210 91SIODO] 1331528
Ferrari 等人，Jnl. of Vir·，73:1649-1654, 1999; Ishii 等人， Hepatology，29: 1227-1235，1999 ; Lohmann 等人，Jnl. of Bio· Chem.，274: 10807-10815，1999 ;以及 Yamashita 等 人，Jnl. of Bio. Chem.，273: 15479-15486，1998。 WO 97/12033，於1996年9月27日由伊茉瑞大學 (Emory University)，以 C. Hagedorn 及 A. Reinoldus 為發 明人提出申請，同時申請其優先權為1995年9月提出之 U.S.S.N. 60/004，383，係敘述可用於評估本文所述化合物 β活性之HCV聚合酶分析法。另一 HCV聚合酶分析法係記 載於Bartholomeusz等人，使用選殖HCV非結構性蛋白質 之C型肝炎病毒（HCV)RNA聚合酶分析法；Antiviral Therapy 1996: 1 (Supp 4) 18-24。 測量由於HCV藥物而降低之激酶活性之檢驗係揭示 於美國專利第6,030,785號，Katze等人；美國專利第 6,010,848號，Delvecchio等人及美國專利第5,759,795號， φ Jubin等人。測量目標HCV藥物之蛋白酶抑制活性之檢驗 係揭示於美國專利第5,861,267號，Su等人；美國專利第 5,739,002 號，De Francesco 等人及美國專利第 5,597,691 號，Houghton 等人。 實例4:對活性三磷酸酯之核苷磷酸化分析 欲測量化合物之細胞代謝，自美國典型菌種收集處 (American Type Culture Co]lection)(Rockville，MD)獲得 HepG2細胞’並於225cm2組織培養燒瓶中，以添力口有非 必須胺基酸及1 %青霉素-鏈霉素之最少必須培養基中培 Λ 2Π 9J810D01 1331528 養。每三天更新培養基’細胞每週進行次培養。在暴露於 30mL胰蛋白酶-EDTA，10分鐘以剝開黏附之單層後，以 培養基連續洗滌，於6-穴平板上每穴接種密度為2.5X 1〇6 細胞之融合HepG2細胞’並暴露於1 〇以m[3H]標誌、之活性 化合物（500 dpm/pmol)—段特定時間。其間細胞係維持於 37°C及5% C〇2大氣下。於選擇之時點，以冰冷之磷酸緩 衝食鹽水（PBS)洗條二次。將細胞小丸於_2〇。(^下與60%甲 醇共同培養一夜，繼之於冰浴中另外以2〇//L冷曱醇萃取 1小時，以萃取細胞内活性化合物及個別代謝物。合併萃 取物，於經過濾空氣徐徐流動吹拂下乾燥之並貯存於_2〇 。(：至進行HPLC為止。HPLC分析之初步結果歸納於表！。 表1
β -D-2'-CH3-rib oA-TP Lpmol/百萬個細胞] β _D-2’-CH3-rib oU-TP β -D-2，-CHrrib oC-TP β -D-2，-CHrrib oG-TP
288 9.42 56.4 6.26
j研九開夂刖1週内，以外科手術在獼猴身上植入長 '邊脈^ S及皮下靜脈進人π (VAP)以利於血液收集並 91810D01 212 重。t檢查包括血液學及血漿化學評估，錢紀錄其體 母又狼子（總共6隻）接受每―劑量活性化合物約 Z5〇uCi 之 ^xj lj. +。
後 0.25、0.5、1、2、3、6、8、12 及 24 '生’亦即經由靜脈給予大丸劑（3隻猴子， 兩)旦或，由胃管（3隻猴子，p〇)服用rD-2，_cHMb〇G，其 ㈣量標準Jb lGmg/kg’劑量濃度為5mg/mI。各取藥注射筒 絲藥前先稱重以敎所投與配方之量。㈣樣品係於設 :之間隔時間經由盤狀收集器收集(大約給藥前18_〇小 時，給藥後0至4、4至8及8至12小時）並進行處理。血 液樣品係經由長期性靜脈導管及VAp收集（給藥前及給藥 時），或如不能
經由長期性靜脈導管取樣時可自週邊血管取樣。分析血液 及尿液樣品之最高濃度（Cmax)、達到最高濃度之時間 (Tmax)、曲線所包括之面積（Auc)、劑量濃度之半衰期 (T]/2)、肅清力（CL)、穩定期之體積及分布（Vss；)以及生物利 用性（F)，分別歸納列於表2及3，並以圖形於第2及3圖 說明之。 表2:對猴子之口服生物活性 劑量(mg) AUC (ng/mLx h) 標準AUC (nghiLx 平均標準 (ngteLx btng) F (%) IV猴1 46.44 13614 293.2 IV猴2 24.53 6581 268.3 IV猴3 20.72 6079 293.4 284.9 PO猴1 29.04 758 26.1 PO猴2 30.93 898 29.0 PO猴3 30.04 「1842 61.3 38.8 13.6 213 91810D01 1331528 表3 : ；g-D-2，-CH3-riboG於獼猴之實驗性藥物代謝動力情形 IV PO 劑量/途徑 10 10 Cmax (ng/mL) 6945.6± 1886.0 217.7± 132.1 Tmax (hr) 0.25± 0.00 2.00+ 1.00 AUC (ng/mLx hr) 8758.0+ 4212.9 1 166.0+ 589.6 T1/2 (hr) 7.9± 5.4 10.3± 4.1 CL (L/hr/kg) 1·28± 0.48 Vss (L/kg) 2·09± 0.54 F (%) 13 .8 實例6 :骨髓喜性分析 自正常健康自願者收集人類骨髓細胞並以 Sommadossi J-P，Carlisle R.於，，3·-疊氮基-3’-去氧胸苷及 9-(1，3-二羥基-2-丙氧基曱基）鳥嘌呤於體外對正常人類造 血根源細胞之毒性"，抗微生物劑及化學療法 (Antimicrobial Agents and Chemotherapy) > 1987 ; 31: 452-454 ;以及 Sommadossi J-P，Schinazi RF，Chu CK，
Xie M-Y，”比較2'，3·-二去氧-3·-噻胞苷之（-)-及（+)-對映 異構物對正常人骨髓根源細胞之細胞毒性”，Biochemical Pharmacology，1992 ; 44 M921-1925 所述之菲可-亥沛克 (Ficoll-Hypaque)梯度離心分離單核部分。CFU-GM及 r'
91810D01 V 214 1331528 BFU-Ε之培養分析係使用雙層軟洋菜或曱基纖維素法進 行。將樂物於組織培養基中稀釋並加以過滤。於含5 之濕潤大氣中’於37°C下經過14至18天後，使用逆相顯 微鏡計數大於50個細胞之菌落。表4之結果係表示與溶劑 對照組相比較，藥物存在下菌落形成之抑制百分率。 表4 : CFU-GM及BFU-E純系培養分析之人類骨髓毒性 IC5〇 in /z Μ 治療 CFU-GM BFU-E 三氮唑核苔 〜5 〜1 β -D-2'-CH3-riboA >100 >100 β -D-2'-CH3-riboU >100 >100 β -D-2'-CH3-riboC >10 >10 β -D-2'-CH3-riboG >10 >100
實例7 :粒線體卷性分析 如上述般將HepG2細胞培養於12-穴平板中，並如 Pan-Zhou X-R j Cui-L » Zhou X-J 5 Sommadossi J-P >
Darley-Usmer VM，於”逆轉錄病毒核昔類似物於HepG2細 胞中對粒線體功能之差別影響”，Antimicr〇b Agents Chemother 2000 ; 44:496-503中所述般暴露於各種濃度之 藥物中。於藥物中暴露4天後使用Boehringer乳酸分析套 組測量培養基中之乳酸水平。以血球計數器所測得之細胞 數將乳酸水平標準化。初步結果歸納於表5。 215 91810D01 1331528 表5 :粒線體之毒性研究（L_乳酸分析）
Cone, (μ 乳化鹽(mg/106 cell) 與對照之％
2.18
FIAU p-D-2’-CHrrib〇C 本發明係以其較佳具體例為參考加以說明。對熟悉本 技蟄之人士經由上述之詳細說明即易明瞭本發明之各種改 變及修飾。 【圖式簡單說明】 第1圖係提供本發明核苷之各種非-限定實例之結 構，並與其他已知核苷' ΠΑυ及三氮唑核苷相比較以作 為本文中之比較例。 第2圖係對6頭獼猴給予方_D_2，_CH3_rib〇G之藥物代 謝動力線圖。 216 91810D01 1331528 第3a及3b圖係對獼猴經靜脈（3a)或口服（3b)給予/9 -D-2'-CH3-r〗boG之藥物代謝動力說明圖。
2Π 91SI0D01

Claims (1)

  1. 獨立地為氫;鱗酸根；…基;w 3、自c〗-c4烧基續醯基及c C — I 烧基續醯基所纽成群組之績酸醋；；以^方基CA 為氫/臭、氣、I、峨、0r4、nr4r . X1及X2係獨立从、登6 Α θ + 4 ^ ’ m i t 直鏈，支鏈或環狀CA 说基C0-CVC4烧基、C0.C&2芳基、c _ s氧二C:且I4燒基、氣、溴、氟、埃、〇R4、NR4皿:： S R所組成之組群者；以及 R及R獨立地為氫、C]_C4醯基或烷基。 2. 如申請專利範圍第i項之化合物或其製藥上可接受之 鹽=體藥物之用途，其中，該磷酸根為單鱗酸根、 一秘奴根、二磷酸根或安定之磷酸根前體藥物。 3. 如申請專利範圍第i項之化合物或其製藥上可接受之 鹽或前體藥物之用途，其中，該Ci_c4燒基為甲基、 (修正本)918〗0D01 218 1331528 t 第94131057號專利申請案 _ ‘ （99年4月21日） 乙基、丙基或環丙基。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可接受 之鹽或前體藥物之用途，其中，該磺酸酯為甲烷確醯 基或苯曱基磺醯基，其中該苯基視需要經一或多個選 • 自下列所組成的群組之取代基所取代：羥基、胺基、 Cl_Cl。院胺基、C6-Cu芳胺基、cvc1()烷氧基、cvc12 芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根 及膦酸根。 •5.如申哨專利範圍第i至4項中任一項之化合物或其製 藥上可接受之鹽或前體藥物之用途，其中，該化合物 係呈劑量單位之形式。 6.如申凊專利範圍第5項之化合物或其製藥上可接受 之鹽或前體藥物之用途，其中，該劑量單位係含有 至5OOmg申5青專利範圍第^至4項中任一項之化 合物者。 ' 7·如申請專利範圍第5項之化合物或其製藥上可接受 之鹽或丽體藥物之用途，其中，該劑量單位係錠劑或 膠囊者。 8·如申明專利範圍第丨項之化合物或其製藥上 之鹽或前體藥物之用 ^ ^ , <用途，其中，該化合物為式β -CHmboG之化合物或其製藥上可接受之鹽或 前體藥物： (修正本)91810D〇i 219 1331528 第94131057號專利申請案 (99年4月21曰） Ο
    9.如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可接受 之鹽或前體藥物之用途，其中，該化合物為式冷 -D-2'-CH3-riboA之化合物或其製藥上可接受之鹽或 # 前體藥物：
    1 0.如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可接受 之鹽或前體藥物之用途，其中，該化合物為式/5 • -D-2'-CH3-riboI之化合物或其製藥上可接受之鹽或 前體藥物： 〇
    220 (修正本)9〗8〗0D01
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