PL220775B1 - Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i zastosowanie związków o określonej strukturze do wytwarzania leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i zastosowanie związków o określonej strukturze do wytwarzania leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C

Info

Publication number
PL220775B1
PL220775B1 PL366159A PL36615901A PL220775B1 PL 220775 B1 PL220775 B1 PL 220775B1 PL 366159 A PL366159 A PL 366159A PL 36615901 A PL36615901 A PL 36615901A PL 220775 B1 PL220775 B1 PL 220775B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acetyl
triphosphate
diphosphate
monophosphate
cyclopropyl
Prior art date
Application number
PL366159A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366159A1 (pl
Inventor
Jean-Pierre Sommadossi
Paulo Lacolla
Original Assignee
Idenix Cayman Ltd
Univ Cagliari
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL220775(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idenix Cayman Ltd, Univ Cagliari filed Critical Idenix Cayman Ltd
Publication of PL366159A1 publication Critical patent/PL366159A1/pl
Publication of PL220775B1 publication Critical patent/PL220775B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • G03C1/0051—Tabular grain emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy dziedziny chemii farmaceutycznej, zwłaszcza zastosowania związków i zawierających je kompozycji do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Zgłoszenie to zastrzega pierwszeństwo ze zgłoszenia tymczasowego nr 60/206,585, zgłoszonego 23 maja 2000 r. w Stanach Zjednoczonych Ameryki.
Podstawa wynalazku
Wirus zapalenia wątroby typu C jest główną przyczyną przewlekłej choroby wątroby (Boyer, N i in. J. Hepatol. 32: 98-112,2000). HVC powoduje powolny wzrost infekcji wirusowej i jest główną przyczyną marskości wątroby raka wątrobowo-komórkowego (Di Besceglie, A, M, i Bacon, B.R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N. i in. J. Hepatol. 32:98-112,2000). Około 170 milionów osób na świecie jest zainfekowanych HCV (Boyer, N. i in. J. Hepatol. 32:98-112,2000). Marskość wątroby spowodowana przewlekłą infekcją wirusem zapalenia wątroby C powoduje 8.000-12.000 zgonów rocznie w USA, a infekcja HCV jest głównym wskazaniem do przeszczepu wątroby.
Wiadomo, że HCV powoduje co najmniej 80% potransfuzyjnych zapaleń wątroby i poważny procent sporadycznego zapalenia ostrego. Wstępnie dowody również wskazują HCV w wielu przypadkach „idiopatycznego” chronicznego zapalenia, kryptogenicznej marskości wątroby i prawdopodobnie raka wątrobowo-komórkowego nie związanego z innymi wirusami zapalenia wątroby jak wirus zapalenia typu B (HBV). Niewielki procent zdrowych ludzi okazuje się być stałymi nosicielami HCV, co zmienia się wraz z geografią i innymi czynnikami epidemiologicznymi. Ilość ta może zasadniczo wzrastać dla HBV, gdyż informacja jest wciąż wstępna, bo niejasna jest ilość osób cierpiących na przewlekłą chorobę wątroby. (The Merck Manual, ch. 69, p. 901, 16th, ed. (1992)).
HCV jest klasyfikowany jako członek rodziny wirusów Flaviviridae, która obejmuje rodzaj flaviwirusów, pestiwirusów i hapaceiwirusów, do których należy wirus zapalenia wątroby typu C (Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and rheir replication. In: Fields Virology, Wyd.: Fields B.N., Knipe D.M. and Howley P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia PA, Chapter 30, 931-959, 1996). HCV jest wirusem otoczkowym zawierającym pojedynczą nić (+) genomu RNA w przybliżeniu 9.4 kb. Genom wirusa zawiera 5' nie ulegający translacji region (UTR), długą otwartą ramkę odczytu kodującą prekursor poliproteinowy około 3011 aminokwasów i krótki 3' UTR. 5' UTR jest najlepiej zabezpieczoną częścią genomu HCV i jest istotny dla inicjowania i regulowania translacji poliproteiny. Translacja genomu HCV jest inicjowana mechanizmem zależnym od nakrycia, znanym jako wewnętrzne wejście rybosomu. Mechanizm ten wywołuje wiązanie rybosomów do sekwencji RNA znanej jako miejsce wewnętrznego wejścia rybosomy (IRES). Pseudowęzłowa struktura RNA jest ostatnio określona jako zasadniczy element strukturalny HCV IRES. Proteiny strukturalne wirusa obejmują nukleokapsydową proteinę korową (C) i dwie okryte glikoproteiny, E1 i E2. HCV koduje również dwie proteinazy: cynko-zależną metaloproteinazę kodowaną przez region NS2-NS3 i proteinazę seryny kodowaną w regionie NS3. Te proteinazy są wymagane do cięcia szczególnych regionów prekursorowej poliproteiny w rozwinięte peptydy. Karboksylowa połowa niestrukturalnej proteiny 5, NS5B, zawiera zależną od RNA polimerazę RNA. Funkcja pozostałych protein niestrukturalnych NS4A i NS4B i ta z NS5A (połowa zakończona aminą niestrukturalnej proteiny 5) pozostaje nieznana.
Znaczący przedmiot bieżących badań przeciwwirusowych skierowany jest na rozwój ulepszonych metod leczenia przewlekłych infekcji HCV u ludzi (Di Besceglie, A. M. i Bacon B.R., Scientific American, Oct.: 80-85 (1999)). Obecnie są dwa główne związki przeciwwirusowe, Rybawiryna i interferon-alfa, które są stosowane do leczenia przewlekłych infekcji HCV u ludzi.
Leczenie HCV infekcji za pomocą rybawiryny
Rybawiryna (1-3-D-ribofuranozylo-1-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid) jest syntetycznym, nie indukującym interferonu przeciwwirusowym analogiem nukleozydowym o szerokim spektrum, sprzedawanym pod nazwą handlową Virazole (The Merck Index, 11 wydanie, wydawca: Budavari S, Merck & Co. Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989). Patent USA nr 3,798,209 i RE29,835 ujawniają i zastrzegają Ribawirynę. Rybawiryna jest strukturalnie podobna do guanozyny i ma in vitro działanie przeciwko kilku wirusom DNA i RNA takim jak Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000).
Rybawiryna obniża stężenia aminotransferazy w osoczu do normy u 40% pacjentów, ale nie obniża ona stężania w osoczu HCV-RNA (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Tak więc rybawiryna sama nie jest skuteczna w obniżaniu stężenia wirusowego RNA. Ponadto rybawiryna ma znaczną toksyczność i jest znana z tego, że wywołuje anemie.
PL 220 775 B1
Leczenie infekcji HCV interferonem
Interferony (INFns) są związkami, które są dostępne w sprzedaży do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby od prawie dziesięciu lat. IFN-y są glikoproteinami wytwarzanymi przez komórki immunologiczne w reakcji na infekcję wirusową. IFN-y hamują replikację wirusową wielu wirusów włącznie z HCV. IFN gdy jest stosowany jako wyłączne leczenie infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C, powoduje supresję surowicy HCV-RNA do niewykrywalnych poziomów. Ponadto IFN normalizuje poziomy aminotransferazy surowicy. Niestety efekty działania IFN są chwilowe i trwała reakcja jest widoczna jedynie u 8%-9% pacjentów z przewlekłą infekcją HCB (Gary L. Davis Gastroenterology 118: S104-S114, 2000).
W wielu opisach patentowych ujawniono leczenie HCV z zastosowaniem terapii opartej na interferonie. Przykładowo patent USA nr 5980884 dla Blatt i in. ujawnia metody leczenia pacjentów zainfekowanych HCV stosujące interferon. Patent USA nr 5942223 dla Blazer i in., ujawnia terapię anty-HCV z użyciem owczego lub bydlęcego interferon-tau. Patent USA nr 5928636 dla Alber i in., ujawnia połączoną terapię interleukina-12 i interferon alfa do leczenia chorób infekcyjnych włącznie z HCV. Patent USA nr 5908621 dla Glue i in. ujawnia stosowanie interferonu modyfikowanego polietylenoglikolem do leczenia HCV. Patent USA nr 5849696 dla Chretien i in., ujawnia stosowanie tyrozyn samych lub w połączeniu z interferonem do leczenia HCV. Patent USA nr 5830455 dla Valtuena i in. ujawnia połączoną terapię HCV, w której stosuje się interferon i wymiatacz wolnych rodników. Patent USA nr 5738845 dla Imakawa ujawnia stosowanie protein ludzkiego interferonu do leczenia HCV. Inne leczenia HCV oparte na interferonie ujawniono w patencie USA nr 5676942 dla Testa i in., w patencie USA nr 5372808 dla Blatt i in., i patencie USA nr 5849696.
Połączenie interferonu i rybawiryny
Połączenia IFN i Rybawiryny do leczenia infekcji HCV odnotowano jako skuteczne w leczeniu IFN u pacjentów (Battaglia A.M. i in., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000). Wyniki są obiecujące dla tego połączonego leczenia zarówno przed rozwojem zapaleń wątroby jak też gdy jest obecna histologiczna choroba (Berenguer M. i in., Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998). Efekty uboczne łączonej terapii obejmują hemolizę, objawy podobne do grypy, anemię i zmęczenie (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000).
Dodatkowe odnośniki ujawniają metody leczenia infekcji HCV
Szereg terapii HCV przedstawił Bymock i in. w Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000).
W literaturze zidentyfikowano kilka inhibitorów proteazy NS3 opartych na podłożu, w których wiązanie amidowe rozszczepianego substratu jest zastąpione elektrofilem, współdziałającym z katalityczną seryną; Atwood i in. (1998) Antiviral peptide derivatives, 98/22496; Attwood i in. (1999) Antiviral Chemistry & Chemotherapy 10.259-273; Attwood i in. (1999) Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, German patent Publication DE 19914474; Tung i in. (1998) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679. Wymienione inhibitory kończą się elektrofilem takim jak kwas borowy lub fosfonian. Llinas-Brunet i in. (1999) Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734. Opisano dwie klasy inhibitorów opartych na elektrofilu, alfaketoamidy i hydrazynomoczniki.
Literatura podaje także wiele inhibitorów nie opartych na podłożu. Przykładowo przedstawiono ocenę efektów inhibitowania pochodnych 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamidowych przeciwko proteazie HCV i innym proteazom serynowym. Sudo K. i in., 91997) Biochemical and Biophysical Research Communications, 238:643-647; Sudo K. i in. (1998) Antiviral Chemistry and chemotherapy 9:186. Stosując fazę odwróconą w próbkach HPLC zidentyfikowano dwa najsilniejsze związki jako RD3-4082 i RD3-4078, pierwszy podstawiony na amidzie 14 węglowym łańcuchem, a drugi tworzący parafenoksyfenyl.
Pochodne tiazolidyny zidentyfikowano jako mikromolarne inhibitory z użyciem próby HPLC z odwróconą fazą HPLC połączonej proteiny NS3/4A i substratu NS5A/5B. Sudo K. i in., (1996) Antiviral Research 32:9-18. Związek RD-1-6250, mający skondensowany fragment cynamoilowy podstawiony długim łańcuchem alkilowym miał najsilniejsze działanie przeciw izolowanemu enzymowi. Dwa inne związki aktywne to RD4 6205 i RD4 6193.
Inna literatura przedstawia skrining stosunkowo małej biblioteki z zastosowaniem próby ELISA oraz identyfikację trzech związków jako silnych inhibitorów, tiazolidyny i dwóch benzainilidów. Kakiuchi N. i in., J. EBS Letters 421:217-220; Takeshita N. i in., Analytical Biochemistry 247:242-246, 1997. Kilka patentów USA ujawnia inhibitory proteazy do leczenia HCV. Przykładowo patent USA 6004933
PL 220 775 B1 dla Spruce i in., ujawnia klasę inhibitorów proteazy cysteinowej do inhibitowania endopeptydazy 2 HCV. Patent USA 5990276 dla Zhang i in. ujawnia syntetyczne inhibitory proteazy NS3 wirusa zapalenia wątroby C. Inhibitor jest ciągiem substratu proteazy NS3 lub kofaktora NS4A. Stosowanie enzymów restrykcyjnych w leczeniu HCV opisano w patencie USA 55388675 dla Reyes i in.
Izolowany z bulionu kultury fermentacyjnej Streptomyces sp., Sch 68631 fenantrenochinon miał mikromolarną aktywność przeciw HCV protezie w próbie SDS-PAGE i próbie autoradiografii. Chu M. i in. Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996. W innym przykładzie tych samych autorów, Sch 351633 izolowane z grzybów Penicillium griscofuluum, wykazywały mikromolarną aktywność w próbie scyntylacji pokrewieństwa. Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952. Nanomolarną moc przeciwko enzymowi NS3 proteazy HCV osiągnięto przez opracowanie selektywnych inhibitorów na bazie makrocząsteczki Eglin c. Eglin c izolowana z pijawki jest silnym inhibitorem kilku proteaz seryny takich jak proteazy S. griseus A i B, α-chymotrypsyna, chymaza i subtilisina Qasim M.A. i in. Biochemistry 36:1598-1607, 1997.
Inhibitory helikazy HCV również przedstawiono w publikacjach. Patent USA nr 5,633,358 dla Diana G.D. i in.; Publikacja PCT nr WO 97/36554 Diana G.D. i in. Jest kilka notatek o inhibitorach polimerazy HCV: pewne analogi nukleotydowe, gliotoksyna i naturalnie wytwarzana cerulenina, Ferrari R i in., Journal of Virology 73:1649-1654, 1999; Lohmann V. i in. Virology 249:108-118, 1998.
Przeciwczuciowe oligodeoksynukleotydy fosforotioanu uzupełniające przestrzenie sekwencji w niekodowanym regionie 5' HCV odnotowano jako skuteczne inhibitory ekspresji genu HCV w translacji in vitro i układach hodowli komórek IIcpG2 IICV-lucyferazy. Alt M. i in. Hepatology 22:707-171, 1995. Ostatnie prace wskazują, że nukleotydy 326-348 zawierające zakończenie 3' NCR i nukleotydy 371-388 umiejscowione w regionie kodującym rdzeń HCV RNA są faktycznymi celami przeciwczuciowo przenoszonej inhibicji translacji wirusowej. Alt M. i in. Archives of Virology 142:589-599, 1997. Patent USA nr 6,001,990 dla Wands i in. ujawnia oligonukleotydy dla inhibitowania replikacji HCV. Publikacja PCT WO 99/29350 ujawnia kompozycje i sposoby leczenia infekcji wirusem zapalenia wątroby C obejmujące podawanie przeciwczuciowych oligonukleotydów, które są dopełniające i hybrydyzowalne z HCV-RNA. Patent USA nr 5,922,857 dla Han i in. ujawnia kwasy nukleinowe odpowiadające sekwencji obszaru kasety IV homologii pestiwirusa do regulowania translacji HCV. Przeciwczuciowe oligonukleotydy jako środki terapeutyczne ostatnio przeglądano (Galderisi U. i in. Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999).
Inne związki odnotowano jako inhibitory IRES-zależnej translacji w HCV. Japońska publikacja patentu JP-08268890 Ikeda N. i in., japońska publikacja patentu nr JP-10101591 Kai Y. i in. Rybozymy oporne na nukleazę są przydatne w IRES i ostatnio notowane jako inhibitory w próbie płytek chimery HCV-poliowirusa. Maccjak D.J. i in. Hepatology 30 skrót 995, 1999. Stosowanie rybozymów do leczenia HCV ujawniono także w patencie USA nr 6,043,077 dla Barber i in., w patentach USA nr 5869253 oraz 5610054 dla Draper i in.
Inne patenty ujawniają stosowanie związków wzmacniających układ immunologiczny do leczenia HCV. Przykładowo patent USA nr 6001799 dla Chretien i in., ujawnia sposób leczenia zapalenia wątroby C u pacjenta nie reagującego na interferon przez podawanie dawki tyrozyny lub fragmentu tyrozyny, wspomagającej układ immunologiczny. Patent USA nr 5972347 dla Eder i in. oraz 5969109 dla Bona i in. ujawnia leczenie HCV oparte na przeciwciałach.
Patent USA 6034134 dla Gold i in. ujawnia pewne związki agonistyczne receptora NMDA mające działanie immunomodulujące, przeciwmalaryczne, przeciwko wirusowi Borna i zapaleniu wątroby C. Ujawnieni agoniści NMDA należą do rodziny 1-aminoalkilocykloheksanów. Patent USA nr 6,030960 dla Morris-Natschke i in. ujawnia stosowanie pewnych alkilolipidów do inhibitowania wytwarzania antygenów indukowanych zapaleniem wątroby obejmujące te wytwarzane przez wirusa HCV. Patent USA nr 5922757 dla Chojkier i in. ujawnia stosowanie witaminy E i innych antyoksydantów do leczenia zaburzeń wątroby włącznie z HCV. Patent USA nr 5858389 dla Elsherbi i in. ujawnia stosowanie skwalenu do leczenia zapalenia wątroby typu C. Patent USA nr 5849800 dla Smith i in. ujawnia stosowanie amantadyny do leczenia zapalenia wątroby. Patent USA nr 5846964 dla Ozeki i in. ujawnia stosowanie kwasów żółciowych do leczenia HCV. Patent USA nr 5491135 dla Blough i in. ujawnia stosowanie kwasu N-(fosfono-acetylo)-L-asparginowego do leczenia infekcji flawiwirusowej jak HCV.
Inne związki proponowane do leczenia HCV obejmują wyciąg roślinny (patent USA nr 5837257 dla Tsai i in., patent USA nr 5725859 dla Omer i in. i patent USA nr 6,056,961), piperydyny (patent USA nr 5830905 dla Diana i in.), benzenodikarboksyamidy (patent USA nr 5633388 dla Diana i in.),
PL 220 775 B1 pochodne kwasu poliadenylowego (patent USA nr 5496546 dla Wang i in.), 2',3'-dideoksyinozyna (patent USA nr 5026687 dla Yarchoan i in.) benzimidazole (patent USA nr 5891874 dla Colacino i in.).
W świetle faktu, że wirus zapalenia wątroby C zwiększa epidemiczne obszary na świecie i daje tragiczne skutki u zainfekowanego pacjenta, istnieje silne zapotrzebowanie na nowe skuteczne farmaceutycznie środki do leczenia zapalenia wątroby typu C, które mają niską toksyczność dla pacjenta.
Dlatego też celem wynalazku jest dostarczenie związku i sposobu i kompozycji do leczenia pacjenta zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
Streszczenie wynalazku
Opisano kompozycje do zastosowania w leczeniu gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C, które obejmują skuteczną leczniczo ilość β-D- lub β-L-nukleozydu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub proleków:
Przedmiotem wynalazku jest więc kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, która zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, która zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, która zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, która zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 220 775 B1
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, która zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, która zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kompozycja korzystnie jest w postaci jednostki dawkowania.
Korzystnie jednostka dawkowania zawiera 10 do 1500 mg opisanego związku. Korzystnie jednostka dawkowania jest w postaci tabletki lub kapsułki. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o strukturze:
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o strukturze:
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o strukturze:
PL 220 775 B1 lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o strukturze:
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o strukturze:
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
Korzystne jest zastosowanie związku, w którym związek jest w postaci jednostki dawkowania.
Korzystnie jednostka dawkowania zawiera 10 do 1500 mg opisanego związku.
Korzystnie jednostka dawkowania jest w postaci tabletki lub kapsułki.
Korzystnie gospodarzem jest człowiek.
Wyżej opisane β-D i β-L nukleozydy mogą hamować aktywność polimerazy. Te nukleozydy mogą być oceniane pod względem ich zdolności do inhibitowania aktywności polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu C in vitro zgodnie ze standardowymi metodami przesiewowymi.
W jednym wykonaniu skuteczność związku przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C jest mierzona zgodnie ze sposobami przedstawionymi tu bardziej szczegółowo według stężenia związku koniecznego do zredukowania liczby płytek wirusa in vitro w 50% (tj. EC50 związków). W korzystnych wykonaniach związek wykazuje EC50 mniej niż 25, 15, 10, 5 lub 1 mikromolarne.
W innym wykonaniu związek aktywny może być podawany w połączeniu lub naprzemian z innym środkiem przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. W terapii połączonej skuteczne dawki dwóch lub więcej środków są podawane razem, podczas gdy w trakcie terapii naprzemiennej skuteczna dawka każdego środka podawana jest na przemian. Dawki będą zależały od tempa absorpcji, inaktywacji i wydalania leku, jak również innych znanych czynników. Należy zwrócić uwagę, że wartości dawek będą się także zmieniać wraz z ostrością stanu, który ma być łagodzony. Zrozumiałe jest też, że dla każdego poszczególnego obiektu wymogi szczególnego dawkowania i harmonogramy powinny
PL 220 775 B1 być regulowane w czasie, zgodnie z indywidualnymi potrzebami i fachową oceną osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji.
Nielimitujące przykłady środków przeciwwirusowych, które mogą być stosowane w połączeniu ze związkami ujawnionymi tutaj obejmują:
(1) interferon i rybawiryna (Battaglia, A.M. i in. Ann. Pharmacother, 2000, 34, 487-494); Berenguer M. i in. Antivir. Ther., 1998, 3 (suppl.3), 125-136):
(2) inhibitory proteazy NS3 na bazie podłoża (Attwood i in. Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood i in., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood i in. Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung i in. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679) włączając alfaketoamidy i hydrazynomoczniki oraz inhibitory, które kończą się grupą elektrofilową jak kwas borowy lub fosfonian (Llinas-Brunet i in., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734).
(3) inhibitory nie oparte na podłożu, takie jak pochodne 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamidu (Sudo K i in.) Biochemical and Biophisical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K i in. Antiviral Chemistry and Chemiotherapy, 1998, 9, 186) włączając RD3-4082 i RD3-4078, pierwszy podstawiony na amidzie łańcuchem 14 węglowym, a drugi tworzący grupę parafenoksyfenylową;
(4) pochodne tiazolidyny, które wykazują istotną inhibicję w próbie HPLC w fazie odwróconej z NS3/4A białkiem połączonym i substratem NS5A/5B (Sudo K i in., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), zwłaszcza związek RD-1-6250, mające fragment skondensowanego cynamoilu podstawiony długim łańcuchem alkilowym, RD4 6205 i ED4 6193;
(5) Tiazolidyny i benzanilidy identyfikowane w Kakiuchi N. i in. J.EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. i in. Analitical Biochemistry, 1997, 247, 242-246;
(6) Fenantrenochinon mający działanie przeciw proteazie w SDS-PAGE i próbie autoradiografii izolowany z fermentacyjnej hodowli bulionowej Streptomyces sp., Sch 68631 (Chi M. i in. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232) i Sch 351633, izolowany z grzyba Penicilinym griscofuluum, który wykazuje aktywność w scyntylacyjnej próbie bliskości (Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry
Letters 9, 1949-1952);
(7) Selektywne inhibitory NS3 oparte na makrocząsteczce c, izolowanej z pijawki (Qasim M.A. i in., Biochemistry, 1997, 36, 1598-1607);
(8) Inhibitory helikazy HCV (Diana G.D. i in. Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, U.S. Pat. No 5,633,358; Diana G.D. i in., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(9) Inhibitory polimerazy HCV takie jak analogi nukleotydowe, gliotoxin (Ferrari R. i in., Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654) i naturalny produkt ceruleniny (Lohmann V. i in., Virology, 1998, 249, 108-118);
(10) Przeciwczuciowe oligodeoksynukleotydy fosforotionu (S-ODN) dopełniające do ciągów kolejności w 5' niekodowanym regionie (NCR) wirusa HCV (Alt M. i in. Hepatology, 1995, 22, 707-717) lub nukleotydy 326-348 obejmujące koniec 3' NCR i nukleotydy 371-388 ulokowane w regionie kodującym rdzeń IICV RNA (Alt M. i in., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. i in., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257);
(11) Inhibitory translacji IRES-zależnej (Ikeda N. i in., Agent for the prevention and treatement of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y. i in., Prevention and treatment of viral diseases, Patent Japoński Pub. JP-10101591);
(12) Rybozymy oporne na nukleazę (Maccjak D.J. i in., Hepatology, 1999, 30, skrót 995); oraz (13) Inne różne związki obejmujące 1-aminoalkilocykloheksany (patent USA nr 6,034,134 Gold i in.), alkilolipidy (patent USA nr 5,922,757 Chojkier i in.), witamina E i inne antyoksydanty (patent USA nr 5,922,757 Chojkier i in.), skwalen, amantadyna, kwasy żółciowe (patent USA nr 5,846,964 Ozeki i in.), kwas N-(fosfonoacetylo)-L-asparginowy (patent USA nr 5,830,905 Diana i in.), benzenodikarboksyamidy (patent USA nr 5,633,388 Diana i in.), pochodne kwasu poliadenylowego (patent USA nr 5,496,546 Wang i in.), 2',3'-dideoksyinozyna (patent USA nr 5,026,687 Yarchoan i in.) i benzimidazole (patent USA nr 5,891,874 Colacino i in.).
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia strukturę różnych nieograniczających przykładów nukleozydów według obecnego wynalazku oraz inne znane nukleozydy, FIAU i Rybawiryna, które są stosowane jako przykłady porównawcze.
PL 220 775 B1
Fig. 2 stanowi wykres liniowy farmakokinetyki (stężenia w osoczu) β-D-2'-CH3-riboG podawanej małpkom Cynomolgus w okresie po podawaniu.
Fig. 3a i 3b stanowią liniowe wykresy farmakokinetyki (stężenia w osoczu) β-D-2'-CH3-riboG podawanej dożylnie małpkom Cynomolgus (3a) lub doustnie (3b) w czasie po podawaniu.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedstawiony tu wynalazek dotyczy kompozycji do zastosowania w leczeniu infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C u ludzi i innych zwierząt, podawane w skutecznej leczniczo ilości β-D lub β-L nukleozydu jak tu opisano lub jego fosforanu, lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Związki te mają działanie przeciwwirusowe (przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C) lub są metabolizowane do związku który wykazuje takie działanie.
Termin „gospodarz” stosowany tutaj oznacza organizm jednokomórkowy lub wielokomórkowy, w którym wirus może replikować, włączając linie komórkowe i zwierzęta, a zwłaszcza ludzi. Alternatywnie, gospodarz może być nosicielem części genomu wirusa zapalenia wątroby typu C, którego replikacja lub funkcja może być zmieniona przez związki według wynalazku. Termin „gospodarz” odnosi się zwłaszcza do komórek infekowanych, komórek transferowanych całym lub częścią genomu wirusa zapalenia wątroby typu C oraz zwierząt, w szczególności naczelnych (włączając szympansy) i ludzi. W najczęstszych stonowaniach u zwierząt według wynalazku gospodarzem jest człowiek. Zastosowania weterynaryjne w pewnych wskazaniach są wyraźnie przewidywane wynalazkiem (tak jak u szympansów).
Termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól” jest stosowany w tym opisie dla przedstawienia każdej farmaceutycznie dopuszczalnej formy (takiej jak ester, fosforanowy ester, sól estrowa lub odpowiedniej grupy) związku nukleozydowego, który po podaniu pacjentowi dostarcza związku nukleozydowego. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych nieorganicznych lub organicznych zasad i kwasów. Odpowiednie sole obejmują sole pochodzące do metali alkalicznych jak potas i sód, metali ziem alkalicznych jak wapń i magnez, wśród szeregu innych kwasów dobrze znanych w farmacji. Farmaceutycznie dopuszczalne proleki odnoszą się do związku, który jest metabolizowany, przykładowo hydrolizowany lub utleniany u gospodarza z utworzeniem związku według wynalazku. Typowe przykłady proleków obejmują związki, które mają biologicznie niestałe grupy zabezpieczające w grupie funkcyjnej związku aktywnego. Proleki obejmują związki, które mogą być utleniane, redukowane, aminowane, deaminowane, hydroksylowane, dehydroksylowane, hydrolizowane, dehydrolizowane, alkilowane, dealkilowane, arylowane, deacylowane, fosforyzowane, defosforylowane dla wytwarzania związku aktywnego. Związki według wynalazku mają działanie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C lub są metabolizowane do związku który wykazuje takie działanie.
Preparaty soli lub proleku nukleotydowego
W przypadkach, gdy związki są odpowiednio zasadowe lub kwasowe dla utworzenia nietoksycznych soli kwasu lub zasady, może być odpowiednie podawanie związku jako farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli to sole addycyjne kwasu organicznego utworzone z kwasami które tworzą fizjologicznie dopuszczalny anion, przykładowo tosylan, metanosulfonian, octan, cytrynian, malonian, winian, bursztynian, benzoesan, askorbinian, a-ketoglutaran i a-glicerofosforan. Mogą również być tworzone odpowiednie sole nieorganiczne obejmujące siarczan azotany, kwaśne węglany i węglany.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być otrzymane w standardowych procedurach znanych w technice, przykładowo w reakcji odpowiedniego związku zasadowego jak amina, z odpowiednim kwasem dostarczającym fizjologicznie dopuszczalnego anionu. Mogą być otrzymywane także sole metalu alkalicznego (przykładowo sodu, potasu lub litu) lub ziem alkalicznych (przykładowo wapnia) i kwasów karboksylowych.
Opisane tu nukleozydy mogą być podawane jako prolek nukleotydowy dla poprawienia aktywności, biodostępności, trwałości lub inaczej zmieniają właściwości nukleozydu. Szereg ligandów proleków nukleotydowych jest znanych. Ogólnie alkilowanie, arylowanie lub inne modyfikacje liofilowe mono-, di- lub trifosforanu nukleozydu będzie zwiększać trwałość nukleotydu. Przykłady grup podstawnikowych, które mogą zastępować jeden lub więcej atomów wodoru w części fosforanowej są alkil, aryl, steroidy, węglowodany obejmujące cukry, 1,2-diacylogliceroli alkohole. Wiele opisano w R. Jones i N, Bischofberger, Antiviral Research 27, (1995) 1-17. Każdy z nich może być stosowany w połączeniu z ujawnionymi nukleozydami dla osiągnięcia pożądanego efektu.
PL 220 775 B1
Aktywny nukleozyd może być dostarczony jako 5'-fosfoeterolipid lub 5'-eterolipid, jak podano w poniższych publikacjach włączonych tu jako odnośniki: Kucera L.S., N.Tyer, E. Leake, A.Raben, Modest E.K., D.L.W. i C Piantadosi, „Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and indu ce defectiva virus formation”, AIDS Res.Hum.Viruses, 1990, 6, 491-501; Piantadosi C., J Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles,
K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N.Iyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi i E.J. Modest, „Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates fos anti-HIV activity”, J.Med.Chem., 1991, 34, 1408-1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M.T. van Wijk, i H. van den Bosch, „Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine”, Antimicrob. Agents Chemother., 1992, 36, 2025-2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H.van den Bosch and D.D. Richman, „Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and Rother antiviral nucleosides”. J.Biol.Chem., 1990, 265, 61127.
Nieograniczające przykłady patentów USA, które ujawniają odpowiednie lipofilowe podstawniki, które mogą być kowalentnie włączone do nukleozydu, korzystnie w pozycji 5'-OH preparatów nukleozydowych lub lipofilowych, włączając patenty USA nr nr 5,149,794 (22.09.1992 Yatvin i in.); 5,194,654 (16.03.1993, Hostetler i in., 5,223,263 (29.06.1993, Hostetler i in., 5,256,641 (26.10.1993, Yatvin i in.); 5,411,947 (2.05.1995, Hostetler i in.); 5,463,092 (31.10.1995, Hostetler i in.); 5,543,389 (6.08.1996, Yatvin i in.); 5,543,390 (6.08.1996, Yatvin i in.); 5,543,391 (6.08.1996, Yatvin i in.); i 5,554,728 (10.09.1996; Basava i in.), z których wszystkie są włączone tu przez odnośniki. Inne zgłoszenia patentowe, które ujawniają podstawniki lipofilowe, które mogą być przyłączone do nukleozydu według wynalazku lub preparaty lipofilowe, obejmują WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93017054.4 i WO 91/19721.
Terapia połączona i naprzemienna
Stwierdzono, że warianty oporności lekowej wirusów zapalenia wątroby typu C mogą pojawić się po przedłużonym leczeniu środkiem przeciwwirusowym. Oporność lekowa najbardziej typowo pojawia się przez mutację genu, który koduje enzym stosowany w replikacji wirusa. Skuteczność leku przeciw infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C może być przedłużona, powiększona lub odnowiona przez podanie związku w połączeniu lub naprzemiennie z drugim i może trzecim związkiem przeciwwirusowym, który indukuje inną mutację niż ta spowodowana zasadniczym lekiem. Alternatywnie, farmakokinetyka, biodystrybucja lub inny parametr leku może być zmieniony przez taką połączoną lub naprzemienną terapię. Ogólnie terapia połączona jest zwykle preferowana nad terapią naprzemienną, gdyż indukuje ona wielokrotny jednoczesny wstrząs dla wirusa.
Kompozycje farmaceutyczne
Gospodarz obejmujący ludzi, zainfekowany wirusem zapalenia wątroby typu C albo fragmentem jego genu, może być leczony przez podanie pacjentowi skutecznej ilości składnika aktywnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo proleku, w obecności farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika. Materiały aktywne mogą być podawane każdą odpowiednią drogą, przykładowo doustnie, pozajelitowo, dożylnie, przez skórnie, podskórnie lub miejscowo w postaci stałej lub ciekłej.
Korzystna dawka związku dla infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C będzie mieścić się w zakresie od około 1 do 50 mg/kg, korzystnie 1 do 20 mg/kg na wagę ciała na dzień, zwłaszcza 0.1 do około 100 mg na kilogram wagi ciała pacjenta na dzień. Zakres skutecznej dawki farmaceutycznie dopuszczalnej soli i proleków może być obliczona na podstawie wagi macierzystego nukleozydu, który ma być dostarczony. Jeśli sól lub prolek wykazuje aktywność skuteczna dawka może być oszacowana jak wyżej stosując wagę soli lub proleku albo innymi znanymi metodami.
Związek jest dogodnie podawany w jednostce każdej odpowiedniej formy dawkowania, ale nieograniczająco, z zawierającą 7 do 3000 mg, zwłaszcza 70 do 1400 mg składnika aktywnego na jednostkową formę dawkowania. Dawka doustna 50-1000 mg jest zwykle korzystna.
Najlepiej składnik aktywny powinien być podawany do osiągnięcia piku stężeń w osoczu składnika aktywnego od około 0.2 do 70 μΜ, korzystnie około 1.0 do 10 μΜ. Można to uzyskać przykładowo przez iniekcję dożylną roztworu 0.1 do 5% składnika aktywnego ewentualnie w solance lub podawanie jako bolus składnika aktywnego.
Stężenie związku aktywnego w kompozycji leku będzie zależeć od szybkości absorpcji, inaktywacji i wydzielania leku jak również innych czynników znanych w technice. Należy także zrozumieć, że
PL 220 775 B1 dla poszczególnego podmiotu szczególne wymogi dawkowania powinny być dobrane w czasie zgodnie z indywidualną potrzebą i zawodową oceną osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji i że zakresy stężenia przedstawione tutaj są jedynie przykładowe i nie są przeznaczone do ograniczenia zakresu zastrzeganej kompozycji. Składnik aktywny może być podawany jednorazowo lub może być podzielony na szereg mniejszych dawek podawanych w dziennych odstępach czasu.
Preferowany sposób podawania związku aktywnego to sposób doustny. Doustne kompozycje będą generalnie obejmować obojętny rozcieńczalnik lub jadalny nośnik. Mogą one być zamknięte w kapsułkach żelatynowych lub sprasowane w tabletkach. W celu doustnego podawania terapeutycznego związek aktywny może być połączony z dodatkami i stosowany w postaci tabletek, kołaczyków lub kapsułek. Farmaceutycznie pasujące środki wiążące i/lub adiuwanty mogą być objęte jako część kompozycji.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i podobne mogą zawierać następujące składniki lub związki o podobnej naturze: lepiszcze takie jak mikrokrystaliczna celuloza, tragakanta lub żelatyna; dodatek taki jak skrobia lub laktoza, środek dezintegrujący taki jak kwas oleinowy, Primogel lub skrobia kukurydziana; lubrykant jak stearynian magnezu lub Sterotes; środek poślizgowy jak krzemionka koloidalna; środek słodzący jak cukroza lub sacharyna; lub środek smakowy jak mięta, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy. Gdy jednostka dawkowania stanowi kapsułkę może ona zawierać poza materiałem powyższego typu, nośnik ciekły jak olej tłuszczowy. Ponadto jednostki dawkowania mogą zawierać różne inne materiały, które modyfikują formę fizyczną jednostki dawkowania, przykładowo powłoki cukrowe, szelak lub inne środki zewnętrzne.
Związek może być podawany jako składnik eliksiru, zawiesiny, syropu, opłatek, guma do żucia lub podobne. Syrop może zawierać poza związkiem aktywnym cukrozę jako środek słodzący i pewne konserwanty, barwniki i aromaty.
Związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalny prolek lub sole może także być mieszany z innymi aktywnymi materiałami, które nie szkodzą żądanemu działaniu lub z materiałami które uzupełniają żądanie działanie, takimi jak antybiotyki, przeciwgrzybowe, przeciwzapalne lub inne przeciwwirusowe, obejmujące inne związki nukleozydowe. Roztwory lub zawiesiny stosowane do podawania pozajelitowego, przez skórnego, podskórnego lub miejscowego mogą zawierać następujące składniki: sterylne rozcieńczalniki, taki jak woda do iniekcji, roztwór solanki, oleje zestalone, polietylenoglikole, gliceryna, propylenoglikol lub inne rozpuszczalniki, środki antybakteryjne takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; antyutleniacze takie jak kwas askorbinowy lub kwaśny siarczyn sodu i środki chelatujące takie jak kwas etylenodiaminoczterooctowy, bufory takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki regulujące ciśnienie osmotyczne takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparat pozajelitowy może być zamknięty w ampułkach, strzykawkach jednorazowych lub fiolkach z wieloma dawkami wykonanymi ze szkła lub tworzywa sztucznego.
W preparatach podawanych dożylnie preferuje się nośniki takie jak solanka fizjologiczna lub fosforan buforowany solanką (PBS).
W korzystnym wykonaniu związki aktywne wytwarza się z nośnikami, które będą zabezpieczać związek przed szybką eliminacją z organami tak jak preparaty o kontrolowanym uwalnianiu włączając implanty i mikrokapsułkowane układy. Mogą być stosowane biodegradowalne biokompatybilne polimery takie jak etyleno-winylo-octan, polibezwodniki, kwas poliglikolowy, kolagen, poliortoestry i kwas polimlekowy. Sposoby wytwarzania takich preparatów będzie widoczny dla znawców. Materiały mogą być otrzymywane komercyjnie od Alza Corporation.
Zawiesiny lizosomalne (obejmujące liposomy) przeznaczone dla komórek infekowanych monoklonalnymi przeciwciałami dla antygenów wirusa są także preferowane jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Mogą one być wytworzone według znanych metod przykładowo jak opisano w patencie USA nr 4,522,811 (włączonym tu jako odnośnik). Przykładowo preparaty liposomowe można wytworzyć przez rozpuszczenie odpowiedniego lipidu(ów) (takich jak stearoilo-fosfatydylo-etanolamina, stearoilo-fosfotydylocholina, arachidoilofosfatydylocholina i cholesterol w nieorganicznym rozpuszczalniku, który jest następnie odparowany, odchodząc poza cienką błonkę lub suchy lipid na powierzchni pojemnika. Wodny roztwór składnika aktywnego lub jego monofosforanu, difosforanu i/lub trifosforanu wprowadza się następnie do pojemnika. Pojemnik następnie wiruje się ręcznie do uwolnienia lipidu ze ścianek pojemnika i dla dyspersji zlepków lipidowych z utworzeniem zawiesiny liposomalnej.
Sposób wytwarzania związków aktywnych
Nukleozydy według obecnego wynalazku mogą być syntetyzowane znanymi sposobami. W szczególności syntezę nukleozydów według wynalazku można osiągnąć przez alkilowanie odpo12
PL 220 775 B1 wiednio zmodyfikowanego cukru, następnie glikozylowanie lub glikozylowanie, a następnie alkilowanie nukleozydu. Poniższe nieograniczające wykonania ilustrują pewną generalną metodologię uzyskania nukleozydów według wynalazku.
Ogólna synteza 2'-C-rozgałęzionych nukleozydów 2'-C-rozgałęzione rybonukleozydy o następującej strukturze:
gdzie zasada oznacza zasadę purynową lub pirymidynową jak określono tutaj;
R7 i R9 oznaczają niezależnie wodór, OR2, hydroksyl, alkil (włączając niższy alkil), azydo, cyjano, alkenyl, alkinyl, Br-winyl, -C(O)O(alkil), -C(O)O(niższy alkil), -O(acyl), -O(niższy acyl), -O(alkil), -O(niższy alkil), -O(alkenyl), chlor, brom, jod, NO2, NH2, -NH(niższy alkil), -NH(acyl), -N(niższy alkil)2,
-N(acyl)2;
R10 oznacza niezależnie H, alkil (włączając niższy alkil), chlor, brom lub jod;
alternatywnie, R7 i R9, lub R7 i R10, mogą tworzyć razem wiązanie pi;
R1 i R2 oznaczają niezależnie H; fosforan (włączając monofosforan, difosforan, trifosforan lub stabilizowany prolek fosforanowy); acyl (włączając niższy acyl); alkil (włączając niższy alkil); ester sulfonianowy włączając alkil lub aryloalkilosulfonyl włączając metanosulfonyl i benzyl, gdzie grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona jednym lub więcej podstawników jak opisano w definicji grupy arylowej; lipid, włączając fosfolipidy, aminokwas, węglowodan, peptyd, cholesterol lub inna farmaceutycznie dopuszczalna grupa odchodząca, która podawana in vivo jest zdolna dostarczyć związek, w którym R1 oznacza niezależnie H lub fosforan;
R6 oznacza alkil, halogeno-alkil (tj. CF3), alkenyl lub alkiny (tj. allil); i
X oznacza O, S, SO2 lub CH2 można wytworzyć jedną z poniższych metod ogólnych:
1. Glikolizacja nukleozasady odpowiednio zmodyfikowanym cukrem
Kluczowy materiał wyjściowy do tego procesu to odpowiednio podstawiony cukier z 2'-OH i 2'-H z odpowiednią grupą odchodzącą (LG) przykładowo grupa acylowa lub chlor, brom, jod lub fluor.
Cukier można zakupić lub wytworzyć znanymi w technice sposobami włączając standardową epimeryzację, podstawienie, utlenienie i redukcję. Podstawiony cukier można utleniać odpowiednim środkiem utleniającym w odpowiednim rozpuszczalniku w odpowiedniej temperaturze uzyskując 2'-modyfikowany cukier. Możliwe środki utleniające to reagent Jones'a (mieszanina kwasu chromowego i siarkowego), reagent Collins'a (tlenek dipirydynochromu Cr(VI), reagent Corey'a (chloro chromian pirydynium), dichromian pirydynium, kwas dichromowy, nadmanganian potasu, MnO2, czterotlenek rutenu, katalizatory przeniesienia fazy takie jak kwas chromowy lub nadmanganian osadzony na polimerze, Cl2-pirydyna, H2O2-molibdenian amonu, NaBrO2-CAN, NaOHCl w HOAc, chromian miedzi, tlenek miedzi, nikiel Raney'a, octan palladu, reagent Meerwin-Pondorf-Verley's (t-butanolan glinu z innym ketonem) i N-bromosukcynimid.
Następnie wiążąc metaloorganiczny nukleofil węglowy taki jak reagent Grignarda, organolit, dialkilomiedzian litu lub R6-SiMe3 w TBAF z ketonem w odpowiednim nie-protycznym rozpuszczalniku w odpowiedniej temperaturze uzyskuje się 2'-alkilowany cukier. Alkilowany cukier może być ewentualnie zabezpieczony odpowiednią grupą zabezpieczającą, korzystnie grupa acylowa lub sililowa, znanymi sposobami, jak podaje Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons, Drugie Wydanie, 1991.
Ewentualnie zabezpieczony cukier może być sprzęgany do zasady znanymi sposobami, jak podaje Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Planum Press, 1994. Przykładowo acylowany cukier może być sprzęgany do zasady sililowanej z kwasem Lewisa, takim jak czterochlorek cyny, czterochlorek tytanu lub trimetylosililotriflat w odpowiednim rozpuszczalniku, w odpowiedniej temperaturze. Alternatywnie fluorowcowany cukier może być sprzęgany z zasadą sililowaną w obecności trimetylosililotriflatu.
PL 220 775 B1
Następnie nukleozyd może być odbezpieczony znanymi metodami jak podaje Green i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Drugie wydanie, 1991.
W szczególnym wykonaniu jest pożądany 2'-C-rozgałęziony rybonukleozyd. Syntezę rybonukleozydu pokazano na Schemacie 3. Alternatywnie, jest pożądany deoksyrybonukleozyd. Dla uzyskania tych nukleozydów tworzony rybonukleozyd może być ewentualnie zabezpieczony dobrze znanymi sposobami jak podaje Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Drugie Wydanie 1991, a następnie 2'-OH może być redukowany odpowiednim środkiem redukującym. Ewentualnie 2'-hydroksyl może być aktywowany dla ułatwienia redukcji tj. poprzez reakcję Bartona.
2. Modyfikacja wcześniej utworzonego nukleozydu
Kluczowym materiałem wyjściowym do tego procesu jest odpowiednio podstawiony nukleozyd z 2'-OH i 2'-H. Nukleozyd może być zakupiony lub może być wytworzony każdą znaną metodą włączając standardowe techniki sprzęgania. Nukleozyd może być ewentualnie zabezpieczony odpowiednią grupą zabezpieczającą, korzystnie acylową lub sililową, dobrze znanymi sposobami w technice, jak podaje Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Drugie Wydanie 1991.
Odpowiednio zabezpieczony nukleozyd może być następnie utleniany odpowiednim środkiem utleniającym w zgodnym rozpuszczalniku w odpowiedniej temperaturze z uzyskaniem 2'-modyfikowanego cukru. Możliwe środki utleniające to reagent Jones'a (mieszanina kwasu chromowego i kwasu siarkowego), reagent Collins'a (tlenek dipirydyny Cr(VI), reagent Corey'a (chlorochromian pirymidyny), dichromian pirydyny, kwas dichromowy, nadmanganian potasu, MnO2, czterotlenek rutenu katalizator przeniesienia fazowego jak kwas chromowy lub nadmanganian osadzony na polimerze, Cl2-pirydyna, H2O2-molibdenian amonu, NaBrO2-CAN, NaOCl w HOAc, chromian miedzi, tlenek miedzi, nikiel Raney'a octan palladu, reagent Meerwin-Pondorf-Verley (t-butanolan glinu z innym ketonem) i N-bromosukcynimid.
Następnie nukleozyd może być odbezpieczony dobrze znanymi metodami w technice jak podaje Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Drugie Wydanie 1991.
W szczególnym wykonaniu jest pożądany 2'-C-rozgałęziony rybonukleozyd. Syntezę rybonukleozydu podano na Schemacie 4. Alternatywnie pożądany jest deoksyrybonukleozyd. Dla uzyskania tych nukleozydów utworzony rybonukleozyd może być odpowiednio zabezpieczony znanymi w technice metodami jak podaje Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Drugie Wydanie 1991, a następnie 2'-OH może być redukowany odpowiednim reagentem redukującym. Ewentualnie 2'-hydroksyl może być aktywowany dla ułatwienia redukcji tj. poprzez redukcję Bartona.
PL 220 775 B1
W innym wykonaniu według wynalazku są żądane L-enancjomery. Dlatego L-enancjomery mogą odpowiadać związkom według wynalazku i mogą być otrzymywane według tych samych metod ogólnych wychodząc z odpowiedniego L-cukru lub nukleozydu L-enancjomeru jako materiału wyjściowego.
P r z y k ł a d 2: Wytwarzanie 2'-C-metyloryboadeniny
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z publikowaną procedurą (R.E.Harry-O'kuru, J.M. Smith i M.S. Wolfe, „A short, flexible route toward 2'-C-branched ribo-nucleosides”, J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759) (Schemat 8).
PL 220 775 B1 (a) Dess-Martin nadjodan; (b) MeMgBr/TiCl4; (c) BzCl, DMAP, Et3N; (d) bis(trimetylosililo)acetamid, N6-benzoiloadenina, TMSOTf; (e) NH3/MeOH
W podobny sposób, lecz stosując odpowiedni cukier i zasadę pirymidynową lub purynową, wytworzono następujące nukleozydy o wzorze
gdzie
R1 R2 R3 X1 X2 Y
H H H H H H
H H H H H NH2
H H H H H NH-cyklopropyl
H H H H H NH-metyl
H H H H H NH-etyl
H H H H H NH-acetyl
H H H H H OH
H H H H H OMe
H H H H H OEt
H H H H H O-cyklopropyl
H H H H H O-acetyl
H H H H H SH
H H H H H SMe
H H H H H SEt
H H H H H S-cyklopropyl
H H H H H F
H H H H H Cl
H H H H H Br
H H H H H I
monofosforan H H H H NH2
monofosforan H H H H NH-acetyl
monofosforan H H H H NH-cyklopropyl
monofosforan H H H H NH-metyl
monofosforan H H H H NH-etyl
monofosforan H H H H OH
monofosforan H H H H O-acetyl
PL 220 775 B1 cd. tabeli
monofosforan H H H H OMe
monofosforan H H H H OEt
monofosforan H H H H O-cyklopropyl
monofosforan H H H H SH
monofosforan H H H H SMe
monofosforan H H H H SEt
monofosforan H H H H S-cyklopropyl
monofosforan H H H H F
monofosforan H H H H Cl
monofosforan H H H H Br
monofosforan H H H H I
difosforan H H H H NH2
difosforan H H H H NH-acetyl
difosforan H H H H NH-cyklopropyl
R1 R2 R3 X1 X2 Y
difosforan H H H H NH-metyl
difosforan H H H H NH-etyl
difosforan H H H H OH
difosforan H H H H O-acetyl
difosforan H H H H OMe
difosforan H H H H OEt
difosforan H H H H O-cyklopropyl
difosforan H H H H SH
difosforan H H H H SMe
difosforan H H H H SEt
difosforan H H H H S-cyklopropyl
difosforan H H H H F
difosforan H H H H Cl
difosforan H H H H Br
difosforan H H H H I
trifosforan H H H H NH2
trifosforan H H H H NH-acetyl
trifosforan H H H H NH-cyklopropyl
trifosforan H H H H NH-metyl
trifosforan H H H H NH-etyl
trifosforan H H H H OH
trifosforan H H H H OMe
PL 220 775 B1 cd. tabeli
trifosforan H H H H OEt
trifosforan H H H H O-cyklopropyl
trifosforan H H H H O-acetyl
trifosforan H H H H SH
trifosforan H H H H SMe
trifosforan H H H H SEt
trifosforan H H H H S-cyklopropyl
trifosforan H H H H F
trifosforan H H H H Cl
R1 R2 R3 X1 X2 Y
trifosforan H H H H Br
trifosforan H H H H I
monofosforan monofosforan monofosforan H H NH2
monofosforan monofosforan monofosforan H H NH-cyklopropyl
monofosforan monofosforan monofosforan H H OH
monofosforan monofosforan monofosforan H H F
monofosforan monofosforan monofosforan H H Cl
difosforan difosforan difosforan H H NH2
difosforan difosforan difosforan H H NH-cyklopropyl
difosforan difosforan difosforan H H OH
difosforan difosforan difosforan H H F
difosforan difosforan difosforan H H Cl
trifosforan trifosforan trifosforan H H NH2
trifosforan trifosforan trifosforan H H NH-cyklopropyl
trifosforan trifosforan trifosforan H H OH
trifosforan trifosforan trifosforan H H F
trifosforan trifosforan trifosforan H H Cl
H H H F H NH2
H H H F H NH-cyklopropyl
H H H F H OH
H H H F H F
H H H F H Cl
H H H Cl H NH2
H H H Cl H NH-cyklopropyl
H H H Cl H OH
H H H Cl H F
H H H Cl H Cl
PL 220 775 B1 cd. tabeli
H H H Br H NH2
H H H Br H NH-cyklopropyl
H H H Br H OH
H H H Br H F
H H H Br H Cl
H H H NH2 H NH2
H H H NH2 H NH-cyklopropyl
H H H NH2 H OH
H H H NH2 H F
H H H NH2 H Cl
H H H SH H NH2
H H H SH H NH-cyklopropyl
H H H SH H OH
H H H SH H F
H H H SH H Cl
acetyl H H H H NH2
acetyl H H H H NH-cyklopropyl
acetyl H H H H OH
acetyl H H H H F
acetyl H H F H Cl
acetyl H H F H NH2
acetyl H H F H NH-cyklopropyl
acetyl H H F H OH
acetyl H H F H F
acetyl H H F H Cl
H acetyl acetyl H H NH2
H acetyl acetyl H H NH-cyklopropyl
H acetyl acetyl H H OH
H acetyl acetyl H H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyl H H NH2
acetyl acetyl acetyl H H NH-cyklopropyl
acetyl acetyl acetyl H H OH
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl H H Cl
monofosforan acetyl acetyl H H NH2
monofosforan acetyl acetyl H H NH-cyklopropyl
PL 220 775 B1 cd. tabeli
monofosforan acetyl acetyl H H OH
monofosforan acetyl acetyl H H F
monofosforan acetyl acetyl H H Cl
difosforan acetyl acetyl H H NH2
difosforan acetyl acetyl H H NH-cyklopropyl
difosforan acetyl acetyl H H OH
difosforan acetyl acetyl H H F
difosforan acetyl acetyl H H Cl
trifosforan acetyl acetyl H H NH2
trifosforan acetyl acetyl H H NH-cyklopropyl
trifosforan acetyl acetyl H H OH
trifosforan acetyl acetyl H H F
trifosforan acetyl acetyl H H Cl
H H H F H H
H H H F H NH2
H H H F H NH-cyklopropyl
H H H F H NH-metyl
H H H F H NH-etyl
H H H F H NH-acetyl
H H H H H OH
H H H H H OMe
H H H H H OEt
H H H H H O-cyklopropyl
H H H H H O-acetyl
H H H H H SH
H H H H H SMe
H H H H H SEt
H H H H H Set-cyklopropyl
H H H H H F
H H H H NH2 Cl
H H H H NH2 Br
H H H H NH2 I
monofosforan H H H NH2 NH2
monofosforan H H H NH2 NH-acetyl
monofosforan H H H NH2 NH-cyklopropyl
monofosforan H H H NH2 NH-metyl
monofosforan H H H NH2 NH-etyl
PL 220 775 B1 cd. tabeli
monofosforan H H H NH2 OH
monofosforan H H H NH2 O-acetyl
monofosforan H H H NH2 OMe
monofosforan H H H NH2 OEt
monofosforan H H H NH2 O-cyklopropyl
monofosforan H H H NH2 SH
monofosforan H H H NH2 SMe
monofosforan H H F NH2 SEt
monofosforan H H F NH2 S-cyklopropyl
monofosforan H H F NH2 F
monofosforan H H F NH2 Cl
monofosforan H H F NH2 Br
monofosforan H H F NH2 NH-acetyl
difosforan H H H NH2 I
difosforan H H H NH2 NH2
difosforan H H H NH2 NH-acetyl
difosforan H H H NH2 NH-cyklopropyl
difosforan H H H NH2 NH-metyl
difosforan H H H NH2 OH
difosforan H H H NH2 O-acetyl
difosforan H H H NH2 OMe
difosforan H H H NH2 OEt
difosforan H H H NH2 O-cyklopropyl
difosforan H H H NH2 SH
difosforan H H H NH2 SMe
difosforan H H H NH2 SEt
difosforan H H H NH2 S-cyklopropyl
difosforan H H H NH2 F
difosforan H H H NH2 Cl
difosforan H H H NH2 Br
difosforan H H H NH2 I
trifosforan H H H NH2 NH2
trifosforan H H H NH2 NH-acetyl
trifosforan H H H NH2 NH-cyklopropyl
trifosforan H H H NH2 NH-metyl
trifosforan H H H NH2 NH-etyl
trifosforan H H H NH2 OH
PL 220 775 B1 cd. tabeli
trifosforan H H H NH2 OMe
trifosforan H H F NH2 OEt
trifosforan H H F NH2 O-cyklopropyl
trifosforan H H F NH2 O-acetyl
trifosforan H H F NH2 SH
trifosforan H H F NH2 SMe
trifosforan H H F NH2 SEt
trifosforan H H H NH2 S-cyklopropyl
trifosforan H H H NH2 F
trifosforan H H H NH2 Cl
trifosforan H H H NH2 Br
trifosforan H H H NH2 I
monofosforan monofosforan monofosforan H NH2 NH2
monofosforan monofosforan monofosforan H NH2 NH-cyklopropyl
monofosforan monofosforan monofosforan H NH2 OH
monofosforan monofosforan monofosforan H NH2 F
monofosforan monofosforan monofosforan H NH2 Cl
difosforan difosforan difosforan H NH2 NH2
difosforan difosforan difosforan H NH2 NH-cyklopropyl
difosforan difosforan difosforan H NH2 OH
difosforan difosforan difosforan H NH2 F
difosforan difosforan difosforan H NH2 Cl
trifosforan trifosforan trifosforan H NH2 NH2
trifosforan trifosforan trifosforan H NH2 NH-cyklopropyl
trifosforan trifosforan trifosforan H NH2 OH
trifosforan trifosforan trifosforan H NH2 F
trifosforan trifosforan trifosforan H NH2 Cl
H H H F NH2 NH2
H H H F NH2 NH-cyklopropyl
H H H F NH2 OH
H H H F NH2 F
H H H F NH2 Cl
H H H Cl NH2 NH2
H H H Cl NH2 NH-cyklopropyl
H H H Cl NH2 OH
H H H Cl NH2 F
H H H Cl NH2 Cl
PL 220 775 B1 cd. tabeli
H H H Br NH2 NH2
H H H Br NH2 NH-cyklopropyl
H H H Br NH2 OH
H H H Br NH2 F
H H H Br NH2 Cl
H H H NH2 NH2 NH2
H H H NH2 NH2 NH-cyklopropyl
H H H NH2 NH2 OH
H H H NH2 NH2 F
H H H NH2 NH2 Cl
H H H SH NH2 NH2
H H H SH NH2 NH-cyklopropyl
H H H SH NH2 OH
H H H SH NH2 F
H H H SH NH2 Cl
acetyl H H H NH2 NH2
acetyl H H H NH2 NH-cyklopropyl
acetyl H H H NH2 OH
acetyl H H H NH2 F
acetyl H H H NH2 Cl
acetyl H H F NH2 NH2
acetyl H H F NH2 NH-cyklopropyl
acetyl H H F NH2 OH
acetyl H H F NH2 F
acetyl H H F NH2 Cl
H acetyl acetyl H NH2 NH2
H acetyl acetyl H NH2 NH-cyklopropyl
H acetyl acetyl H NH2 OH
H acetyl acetyl H NH2 F
H acetyl acetyl H NH2 Cl
acetyl acetyl acetyl H NH2 NH2
acetyl acetyl acetyl H NH2 NH-cyklopropyl
acetyl acetyl acetyl H NH2 OH
acetyl acetyl acetyl H NH2 F
acetyl acetyl acetyl H NH2 Cl
monofosforan acetyl acetyl H NH2 NH2
monofosforan acetyl acetyl H NH2 NH-cyklopropyl
PL 220 775 B1 cd. tabeli
monofosforan acetyl acetyl H NH2 OH
monofosforan acetyl acetyl H NH2 F
monofosforan acetyl acetyl H NH2 Cl
difosforan acetyl acetyl H NH2 NH2
difosforan acetyl acetyl H NH2 NH-cyklopropyl
difosforan acetyl acetyl H NH2 OH
difosforan acetyl acetyl H NH2 F
difosforan acetyl acetyl H NH2 Cl
trifosforan acetyl acetyl H NH2 NH2
trifosforan acetyl acetyl H NH2 NH-cyklopropyl
trifosforan acetyl acetyl H NH2 OH
trifosforan acetyl acetyl H NH2 F
trifosforan acetyl acetyl H NH2 Cl
H H H H Cl H
H H H H Cl H
H H H H Cl NH2
H H H H Cl NH-cyklopropyl
H H H H Cl NH-metyl
H H H H Cl NH-etyl
H H H H Cl NH-acetyl
H H H H Cl OH
H H H H Cl OMe
H H H H Cl OEt
H H H H Cl O-cyklopropyl
H H H H Cl O-acetyl
H H H H Cl SH
H H H H Cl SMe
H H H H Cl SEt
H H H H Cl S-cyklopropyl
monofosforan H H H Cl NH2
monofosforan H H H Cl NH-acetyl
monofosforan H H H Cl NH-cyklopropyl
monofosforan H H H Cl NH-metyl
monofosforan H H H Cl NH-etyl
monofosforan H H H Cl OH
monofosforan H H H Cl O-acetyl
monofosforan H H H Cl OMe
PL 220 775 B1 cd. tabeli
monofosforan H H H Cl OEt
monofosforan H H H Cl O-cyklopropyl
monofosforan H H H Cl SH
monofosforan H H H Cl SMe
monofosforan H H H Cl SEt
monofosforan H H H Cl S-cyklopropyl
difosforan H H H Cl NH2
difosforan H H H Cl NH-acetyl
difosforan H H H Cl NH-cyklopropyl
difosforan H H H Cl NH-metyl
difosforan H H H Cl NH-etyl
difosforan H H H Cl OH
difosforan H H H Cl O-acetyl
difosforan H H H Cl OMe
difosforan H H H Cl OEt
difosforan H H H Cl O-cyklopropyl
difosforan H H H Cl SH
difosforan H H H Cl SMe
difosforan H H H Cl SEt
difosforan H H H Cl S-cyklopropyl
trifosforan H H H Cl NH2
trifosforan H H H Cl NH-acetyl
trifosforan H H H Cl NH-cyklopropyl
trifosforan H H H Cl NH-metyl
trifosforan H H H Cl NH-etyl
trifosforan H H H Cl OH
trifosforan H H H Cl OMe
trifosforan H H H Cl OEt
trifosforan H H H Cl O-cyklopropyl
trifosforan H H H Cl O-acetyl
trifosforan H H H Cl SH
trifosforan H H H Cl SMe
trifosforan H H H Cl SEt
trifosforan H H H Cl S-cyklopropyl
monofosforan monofosforan monofosforan H Cl NH2
monofosforan monofosforan monofosforan H Cl NH-cyklopropyl
monofosforan monofosforan monofosforan H Cl OH
PL 220 775 B1 cd. tabeli
difosforan difosforan difosforan H Cl NH2
difosforan difosforan difosforan H Cl NH-cyklopropyl
difosforan difosforan difosforan H Cl OH
trifosforan trifosforan trifosforan H Cl NH2
trifosforan trifosforan trifosforan H Cl NH-cyklopropyl
trifosforan trifosforan trifosforan H Cl OH
H H H F Cl NH2
H H H F Cl NH-cyklopropyl
H H H F Cl OH
H H H Cl Cl NH2
H H H Cl Cl NH-cyklopropyl
H H H Cl Cl OH
H H H Br Cl NH2
H H H Br Cl NH-cyklopropyl
H H H Br Cl OH
H H H NH2 Cl NH2
H H H NH2 Cl NH-cyklopropyl
H H H NH2 Cl OH
H H H SH Cl NH2
H H H SH Cl NH-cyklopropyl
H H H SH Cl OH
acetyl H H H Cl NH2
acetyl H H H Cl NH-cyklopropyl
acetyl H H H Cl OH
acetyl H H F Cl NH2
acetyl H H F Cl NH-cyklopropyl
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl NH2
H acetyl acetyl H Cl NH-cyklopropyl
H acetyl acetyl H Cl OH
acetyl acetyl acetyl H Cl NH2
acetyl acetyl acetyl H Cl NH-cyklopropyl
acetyl acetyl acetyl H Cl OH
monofosforan acetyl acetyl H Cl NH2
monofosforan acetyl acetyl H Cl NH-cyklopropyl
monofosforan acetyl acetyl H Cl OH
difosforan acetyl acetyl H Cl NH2
PL 220 775 B1 cd. tabeli
difosforan acetyl acetyl H Cl NH-cyklopropyl
difosforan acetyl acetyl H Cl OH
trifosforan acetyl acetyl H Cl NH2
trifosforan acetyl acetyl H Cl NH-cyklopropyl
trifosforan acetyl acetyl H Cl OH
H H H H Cl NH2
H H H H Cl NH-cyklopropyl
H H H H Cl OH
H H H H Br NH2
H H H H Br NH-cyklopropyl
H H H H Br OH
Alternatywnie wytworzono następujące nukleozydy o wzorze V stosując odpowiedni cukier i zasadę pirymidynową lub purynową.
gdzie
R1 R2 R3 X1 Y
H H H H H
H H H H NH2
H H H H NH-cyklopropyl
H H H H NH-metyl
H H H H NH-etyl
H H H H NH-acetyl
H H H H OH
H H H H OMe
H H H H OEt
H H H H O-cyklopropyl
H H H H O-acetyl
H H H H SH
H H H H SMe
H H H H SEt
PL 220 775 B1 cd. tabeli
H H H H S-cyklopropyl
monofosforan H H H NH2
monofosforan H H H NH-acetyl
monofosforan H H H NH-cyklopropyl
monofosforan H H H NH-metyl
monofosforan H H H NH-etyl
monofosforan H H H OH
monofosforan H H H O-acetyl
monofosforan H H H OMe
monofosforan H H H OEt
monofosforan H H H O-cyklopropyl
monofosforan H H H SH
monofosforan H H H SMe
monofosforan H H H SEt
monofosforan H H H S-cyklopropyl
difosforan H H H NH2
difosforan H H H NH-acetyl
difosforan H H H NH-cyklopropyl
difosforan H H H NH-metyl
difosforan H H H NH-etyl
difosforan H H H OH
difosforan H H H O-acetyl
difosforan H H H OMe
difosforan H H H OEt
difosforan H H H O-cyklopropyl
difosforan H H H SH
difosforan H H H SMe
difosforan H H H SEt
difosforan H H H S-cyklopropyl
trifosforan H H H NH2
trifosforan H H H NH-acetyl
trifosforan H H H NH-cyklopropyl
trifosforan H H H NH-metyl
trifosforan H H H NH-etyl
trifosforan H H H OH
trifosforan H H H OMe
trifosforan H H H OEt
PL 220 775 B1 cd. tabeli
trifosforan H H H O-cyklopropyl
trifosforan H H H O-acetyl
trifosforan H H H SH
trifosforan H H H SMe
trifosforan H H H SEt
trifosforan H H H S-cyklopropyl
monofosforan monofosforan monofosforan H NH2
monofosforan monofosforan monofosforan H NH-cyklopropyl
monofosforan monofosforan monofosforan H OH
difosforan difosforan difosforan H NH2
difosforan difosforan difosforan H NH-cyklopropyl
difosforan difosforan difosforan H OH
trifosforan trifosforan trifosforan H NH2
trifosforan trifosforan trifosforan H NH-cyklopropyl
trifosforan trifosforan trifosforan H OH
H H H F NH2
H H H F NH-cyklopropyl
H H H F OH
H H H Cl NH2
H H H Cl NH-cyklopropyl
H H H Cl OH
H H H Br NH2
H H H Br NH-cyklopropyl
H H H Br OH
H H H NH2 NH2
H H H NH2 NH-cyklopropyl
H H H NH2 OH
H H H SH NH2
H H H SH NH-cyklopropyl
H H H SH OH
acetyl H H H NH2
acetyl H H H NH-cyklopropyl
acetyl H H H OH
acetyl H H F NH2
acetyl H H F NH-cyklopropyl
acetyl acetyl acetyl F OH
H acetyl acetyl H NH2
PL 220 775 B1 cd. tabeli
H acetyl acetyl H NH-cyklopropyl
H acetyl acetyl H OH
acetyl acetyl acetyl H NH2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyklopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monofosforan acetyl acetyl H NH2
monofosforan acetyl acetyl H NH-cyklopropyl
monofosforan acetyl acetyl H OH
difosforan acetyl acetyl H NH2
difosforan acetyl acetyl H NH-cyklopropyl
difosforan acetyl acetyl H OH
trifosforan acetyl acetyl H NH2
trifosforan acetyl acetyl H NH-cyklopropyl
trifosforan acetyl acetyl H OH
VII. Działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Związki według wynalazku mogą wykazywać działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C przez inhibitowanie polimerazy HCV, inhibitowanie innych enzymów potrzebnych w cyklu replikacji lub innymi drogami. Dla aktywności opublikowano wiele badań. Generalną metodą, która szacuje ogólny wzrost wirusa HCV w hodowli ujawniono w patencie USA nr 5,738,985 dla Miles i in. Próby in vitro odnotowano u Ferrari i in., Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii i in., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann i in., Jnl. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; i Yamashita i in., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
WO 97/12033, zgłoszony 27 września 1996, przez Emory University, wymieniający C. Hagedorn i A. Reinoldus jako wynalazców i który zastrzega pierwszeństwo z U.S.S.N. 60/004,383 zgłoszony we wrześniu 1995, przedstawia badanie polimerazy HCV, które może być stosowane do oceny aktywności opisanych tutaj związków. Inne badanie polimerazy HCV odnotował Bartholomeusz i in., Hepatitis C virus (HCV) RNA polymerase assai Rusing cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4) 18-24.
Badania, w których mierzy się redukcję aktywności kinazy przez leki HCV opisano w patencie USA nr 6,030,785 dla Katze i in., patent USA nr 6,010,848 dla Delvecchio i in. i patent USA nr 5,759,795 dla Jubin i in. Badania, w których mierzono aktywność inhibitującą proteazy proponowanych leków HCV opisano w patencie USA nr 5,861,267 dla Su i in., patencie USA nr 5,739,002 dla De Francesco i in. i w patencie USA nr 5,597,691 dla Houghton i in.
P r z y k ł a d 4: Próba fosforyzowania nukleozydu do aktywnego trifosforanu
Dla określenia metabolizmu komórkowego związków komórki HepG2 otrzymano z American 3
Type Culture Collection (Rockville MD) i wzrastały one w 225 cm3 butelkach do hodowli tkanek w minimalnej pożywce podstawowej uzupełnionej niepodstawowymi aminokwasami, 1% peniciliną-streptomycyną. Pożywkę odnawiano w każdym z trzech dni i komórki hodowano następczo raz na tydzień. Po odklejeniu się przylegającej monowarstwy za pomocą 10 minutowej ekspozycji 30 ml trypsyny-EDTA oraz trzema kolejnymi przemyciami pożywką, zlewające się komórki HepG2 posiano przy gęstości 2.5 x 106 komórek na studzienkę w 6-studzienkowej płytce i wystawiono na działanie 3 μM [ H] znaczonego związku aktywnego (500 dpm/pmol) dla podanych okresów czasu. Komórki utrzymywano w 37°C w atmosferze 5% CO2. W wybranych punktach czasu komórki przemyto trzy razy lodowatą solanką buforowaną fosforanem (PBS). Związek wewnątrzkomórkowo aktywny i jego odpowiednie metabolity ekstrahowano przez inkubację komórki w ciągu nocy w -20° 60% metanolem, następnie przez ekstrakcję dodatkową ilością 20 μΐ zimnego metanolu przez 1 h w lodowatej łaźni. Ekstrakty połączono, suszono w łagodnym przepływie filtrowanego powietrza i przechowywano w -20°C do analizy HPLC. Wstępne wyniki analizy HPLC podano w Tabeli 1.
PL 220 775 B1
T a b e l a 1
Czas (h) β-D-2’-CH3-ryboA-TP β-D-2’-CH3-ryboU-TP β-D-2’-CH3-ryboC-TP β-D-2’-CH3-ryboG-TP
2 33.1 0.40 2.24 ND
4 67.7 1.21 3.99 ND
8 147 1.57 9.76 2.85
24 427 6.39 34.9 0.91
30 456 7.18 36.2 3.22
48 288 9.42 56.4 6.26
P r z y k ł a d 5: Próba biodostępności u małp Cynomolgus
W 1 tydzień przed rozpoczęciem badania małpie cynomolgus strzykawką implantowano stały cewnik dożylny i podskórny dostęp do żyły (VAP) dla ułatwienia zbierania krwi i poddano badaniu fizycznemu włącznie z hematologią i oceną chemii surowicy oraz zapisaną wagą ciała. Każda małpa 3 (w sumie sześć) otrzymała około 250 uCI aktywności 3H z każdą dawką aktywnego związku, mianowicie β-D-2'-CH3-riboG w dawce 10 mg/kg przy stężeniu dawki 5 mg/Ml, każda poprzez dożylny bolus (3 małpy, IV) lub przez doustny zgłębnik (3 małpy, PO). Każda strzykawka dozująca była ważona przed dawkowaniem dla grawimetrycznego określenia ilości podanego preparatu. Próbki moczu zebrano do odbieralnika w określonych okresach (w przybliżeniu 18-0 h przed dawkowaniem, 0-4, 4-8 i 8-12 h po dawkowaniu) i przetworzono. Próbki krwi zebrano również (przed dawką 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 i 24 h po dawkowaniu poprzez stały cewnik żylny i VAP lub z naczynia obwodowego jeśli stosowanie stałego cewnika żylnego nie jest możliwe. Próbki krwi i moczu analizowano pod względem stężenia maksymalnego (Cmax), czasu w którym było osiągnięte stężenie maksymalne (Tmax), powierzchni pod krzywą (AUC), okresu półtrwania stężenia dawki (T1/2), oczyszczania (CL), stanu równowagi objętości i rozkładu (Vss) i biodostępności (F), które są przedstawione w tabelach 2 i 3 i graficznie zilustrowano na Fig. 2 i Fig. 3, odpowiednio.
T a b e l a 2: Doustna biodostępność u małp
Dawka (mg) AUC (ng/ml x h) Norma AUC (ng/ml x h/mg) Średnia norma AUC (ng/ml x h/mg) F (%)
IV małpa 1 46.44 13614 293.2
IV małpa 2 24.53 6581 268.3
IV małpa 3 20.72 6079 293.4 284.9
PO małpa 1 29.04 758 26.1
PO małpa 2 30.93 898 29.0
PO małpa 3 30.04 1842 61.3 38.8 13.6
T a b e l a 3: Farmakokinetyka doświadczalna β-D-2’-CH3-riboG u małp Cynomolgus
IV PO
Dawka (mg/kg) 10 10
Cmax (ng/ml) 6945.6±1886.0 217.7±132.1
Tmax (hr) 0.25±0.00 2.00±1.00
AUC (ng/ml x hr) 8758.0±4212.9 1166.0±589.6
T1/2 (hr) 7.9±5.4 10.3±4.1
CL (L/hr/kg) 1.28±0.48
Vss (L/kg) 2.09±0.54
F (%) 13.8
P r z y k ł a d 6: Badanie toksyczności szpiku kostnego
Komórki ludzkiego szpiku kostnego zebrano od normalnych zdrowych ochotników i jednojądrzastą populację oddzielono przez gradientowe wirowanie. Ficoll-Hypaque jak opisano wcześniej przez SomPL 220 775 B1 madosii J-P, Carlisle R. „Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1,3-dihydroksy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitur cells in vitro” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; oraz Sommadossi J-P, Schininazi RF, Chu CK, Xie M-Y. „Comparison of cytotoxicity of the (-) and (+)-enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normaln human bone narrow progenituro cells „Biochemical Pharmacology 1992:44: 1921-1925. Badania hodowli CFU-GM i BFU-E prowadzono stosując metodę dwuwarstwowego miękkiego agaru lub metylocelulozy. Leki rozcieńczono w pożywce hodowlanej tkankowej. Po 14 do 18 dni w 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 w powietrzu kolonie większe niż 50 komórek zliczono stosując mikroskop odwrócony.
Wyniki w Tabeli 4 podano jako procent inhibicji tworzenia kolonii w obecności leku w porównaniu z hodowlami kontrolnymi.
T a b e l a 4: Klonogeniczne próby toksyczności ludzkiego szpiku kostnego CFU-GM i BFU-E
Działanie IC50 CFU n pM BFU-E
rybawiryna ~ 5 ~ 1
β-D-2'-CH3-riboA >100 >100
β-D-2'-CH3-riboU >100 >100
β-D-2'-CH3-riboC >10 >10
β-D-2'-CH3-riboG >10 >100
P r z y k ł a d 7: Próba toksyczności mitochondriów
Komórki HepG2 hodowano w 12-studzienkowych płytkach jak opisano wyżej i traktowano różnymi stężeniami leków jak podaje Pan-Zhou-X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. „Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondria function in HepG2 cells” Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:496-503. Poziomy kwasu mlekowego w hodowanej pożywce mierzono po 4 dniu ekspozycji leku stosując zestaw prób kwasu mlekowego „Boehringer lactic acid assay kit”. Poziomy kwasu mlekowego normalizowano przez liczbę komórek jak mierzono hemocytometrem. Wstępne wyniki tej próby przedstawiono w Tabeli 5.
T a b e l a 5: Badanie toksyczności mitochondrialnej (próba kwasu L-mlekowego)
stęż. (pM) mleczan (mg/106 komórek) % wzorzec
wzorzec 2.18
FIAU 10 3.73 170.4
β-D-2'-CH3-riboC 1 2.52 115.3
10 2.36 107.9
50 2.26 103.4
100 2.21 101.2
Wynalazek ten opisano w odniesieniu do jego korzystnych wykonań. Odmiany i modyfikacje wynalazku będą oczywiste w świetle szczegółowego opisu wynalazku.

Claims (18)

1. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
3. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
4. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
5. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 220 775 B1
6. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u gospodarza, zawierająca skuteczną ilość związku o strukturze:
lub jego fosforan, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Ί. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienna tym, że jest w postaci jednostki dawkowania.
8. Kompozycja według zastrz. Ί, znamienna tym, że jednostka dawkowania zawiera 10 do 1500 mg opisanego związku.
9. Kompozycja według zastrz. Ί albo 8, znamienna tym, że jednostka dawkowania jest w postaci tabletki lub kapsułki.
10. Zastosowanie związku o strukturze:
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
11. Zastosowanie związku o strukturze:
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
12. Zastosowanie związku o strukturze:
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
PL 220 775 B1
13. Zastosowanie związku o strukturze:
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
14. Zastosowanie związku o strukturze:
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
15. Zastosowanie związku o strukturze:
lub jego fosforanu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia gospodarza zainfekowanego wirusem zapalenia wątroby typu C.
16. Zastosowanie związku według któregokolwiek z zastrz. 10-15, w którym związek jest w postaci jednostki dawkowania.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym jednostka dawkowania zawiera 10 do 1500 mg opisanego związku.
18. Zastosowanie według zastrz. 16 lub 17, w którym jednostka dawkowania jest w postaci tabletki lub kapsułki.
19. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 10-18, w którym gospodarzem jest człowiek.
PL366159A 2000-05-23 2001-05-23 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i zastosowanie związków o określonej strukturze do wytwarzania leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C PL220775B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20658500P 2000-05-23 2000-05-23
PCT/US2001/016671 WO2001090121A2 (en) 2000-05-23 2001-05-23 Methods and compositions for treating hepatitis c virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366159A1 PL366159A1 (pl) 2005-01-24
PL220775B1 true PL220775B1 (pl) 2016-01-29

Family

ID=22767031

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366159A PL220775B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i zastosowanie związków o określonej strukturze do wytwarzania leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C
PL409123A PL409123A1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Związki, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C
PL389775A PL227118B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL409123A PL409123A1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Związki, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C
PL389775A PL227118B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C

Country Status (27)

Country Link
US (10) US6914054B2 (pl)
EP (3) EP1669364A3 (pl)
JP (6) JP2004533401A (pl)
KR (3) KR20030036188A (pl)
CN (3) CN100402545C (pl)
AP (2) AP2006003817A0 (pl)
AR (1) AR035336A1 (pl)
AU (5) AU7490601A (pl)
BR (1) BR0111127A (pl)
CA (3) CA2409613C (pl)
CZ (1) CZ301169B6 (pl)
EA (2) EA007178B1 (pl)
ES (2) ES2531011T3 (pl)
IL (3) IL152934A0 (pl)
MA (1) MA27292A1 (pl)
MX (1) MXPA02011635A (pl)
MY (1) MY164523A (pl)
NO (3) NO325352B1 (pl)
NZ (2) NZ522863A (pl)
PE (2) PE20020206A1 (pl)
PL (3) PL220775B1 (pl)
RS (2) RS52394B (pl)
SG (5) SG156517A1 (pl)
TW (4) TWI331528B (pl)
UY (2) UY26724A1 (pl)
WO (1) WO2001090121A2 (pl)
ZA (2) ZA200210101B (pl)

Families Citing this family (316)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01001507A (es) * 1998-08-10 2003-09-10 Novirio Pharmaceuticals Ltd °l-2'desoxi-nucleosidos para el tratamiento de hepatitis b.
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
WO2001067772A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Videoshare, Inc. Sharing a streaming video
BR0110023A (pt) * 2000-04-13 2003-12-30 Pharmasset Ltd Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) * 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
EP1411954B1 (en) 2000-10-18 2010-12-15 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1539188B1 (en) * 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2004534830A (ja) * 2001-06-21 2004-11-18 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物
AU2002322325A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Emory University Beta-2'-or 3'-halonucleosides
AU2002353164A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
AU2002341942A1 (en) * 2002-01-17 2003-09-02 Ribapharm Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
US7217815B2 (en) 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
AU2003209045B2 (en) * 2002-02-13 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
KR20050006221A (ko) * 2002-05-06 2005-01-15 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체
WO2004000858A2 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) * 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
TW200500374A (en) * 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
JP5087211B2 (ja) 2002-06-28 2012-12-05 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス感染治療のための２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
WO2004002422A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AU2003269902A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20050058982A1 (en) 2002-07-26 2005-03-17 Chiron Corporation Modified small interfering RNA molecules and methods of use
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
CA2494340C (en) 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
WO2004028481A2 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
WO2004041837A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel cytarabine monophosphate prodrugs
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
CA2506129C (en) * 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
NZ540913A (en) * 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
KR20060008297A (ko) * 2003-03-20 2006-01-26 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 제조방법
AU2004224575A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset Ltd. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2005003147A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
US7304085B2 (en) 2003-06-04 2007-12-04 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
WO2005009418A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
AU2004261667A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
OA13310A (en) 2003-09-05 2007-04-13 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C.
WO2005027962A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
PE20050431A1 (es) 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
US20080234288A1 (en) * 2003-09-30 2008-09-25 Kenneth Alan Simmen Hcv Inhibiting Sulfonamides
NZ546347A (en) 2003-10-14 2009-11-27 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7151089B2 (en) 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CA2543090A1 (en) 2003-10-27 2005-06-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
KR20060096487A (ko) 2003-10-27 2006-09-11 진랩스 테크놀러지스, 인크. 바이러스 감염증들을 치료하기 위한 뉴클레오시드 화합물
CA2543116A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2'-substituted-.szlig.-d-ribofuranosyl)-4-(nr2r3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2005256963A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
US20070265222A1 (en) * 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
UA88313C2 (ru) 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
SI3109244T1 (sl) 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
WO2006121468A1 (en) 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
WO2006093986A1 (en) 2005-02-28 2006-09-08 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside prodrugs for treating viral infections
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
KR20080016597A (ko) 2005-05-13 2008-02-21 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료용 화합물 및 그의예방 또는 치료 방법
AU2006259348B2 (en) 2005-06-17 2010-07-22 Novartis Ag Use of sanglifehrin in HCV
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
US20070185063A1 (en) * 2005-08-23 2007-08-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
UA91255C2 (uk) 2005-12-09 2010-07-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антивірусні нуклеозиди
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CN102702194A (zh) 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2007075876A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
AU2007215114A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2007113159A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
RU2448976C2 (ru) 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7662958B2 (en) 2006-07-19 2010-02-16 Rolf Wagner Anti-infective agents
JP5252459B2 (ja) 2006-10-10 2013-07-31 ギリアド ファーマセット エルエルシー リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製
ES2392948T3 (es) 2006-10-10 2012-12-17 Janssen Products, L.P. Intermedio para inhibidores nucleosídicos de VHC
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5084839B2 (ja) 2006-11-09 2012-11-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアゾール及びオキサゾール置換アリールアミド
KR20090086081A (ko) 2006-11-15 2009-08-10 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625283D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513450A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
WO2008079206A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515680A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
CN102099367A (zh) * 2007-01-17 2011-06-15 蒙特利尔临床研究所 具有季碳中心的核苷和核苷酸类似物以及其使用方法
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AU2008277442A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
CN104628654A (zh) 2007-09-17 2015-05-20 艾伯维巴哈马有限公司 抗感染嘧啶及其用途
WO2009039127A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
MX2010002904A (es) * 2007-09-17 2010-06-02 Abbott Lab N-fenil-dioxo-hidropirimidinas utiles como inhibidores de virus de hepatitis c (hcv).
WO2009077365A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazole-substituted arylamides
CA2707422C (en) 2007-12-17 2016-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and /or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
WO2009077367A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrazole-substituted arylamides
WO2009077371A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
CA2755235C (en) * 2008-03-18 2017-07-25 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CN102088969B (zh) 2008-06-09 2013-06-12 西克拉塞尔有限公司 沙帕他滨或cndac与dna甲基转移酶抑制剂如地西他滨和普鲁卡因的组合
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2476690A1 (en) * 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EA018308B1 (ru) 2008-07-08 2013-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Соли соединений ингибиторов вич
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
SG172363A1 (en) * 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
BRPI1004575A2 (pt) * 2009-01-09 2016-04-05 Inhibitex Inc composto, composição farmacêutica, método de tratamento de infecções virais, método de separação dos diaestereômeros de fósforo
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN102395590A (zh) 2009-02-06 2012-03-28 Rfs制药公司 用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药
CA2751277C (en) 2009-02-10 2018-10-30 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
EA201190178A1 (ru) * 2009-03-20 2012-06-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
ES2593405T3 (es) 2009-06-22 2016-12-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas arilamidas sustituidas por benzoxazolona
SG177308A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Hoffmann La Roche Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
SG177301A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Hoffmann La Roche Novel indole, indazole and benzimidazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
MX2012003126A (es) 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2480552B1 (en) 2009-09-21 2016-11-09 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2499493A1 (en) 2009-11-14 2012-09-19 F. Hoffmann-La Roche AG Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
CA2781614A1 (en) 2009-11-25 2011-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
KR20120085877A (ko) 2009-12-02 2012-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈｃｖ 치료에 대한 지속된 반응을 예측하기 위한 생체마커
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
US20130072523A1 (en) 2009-12-24 2013-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119674A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010919A (es) 2010-03-24 2013-02-01 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
AR081691A1 (es) 2010-06-28 2012-10-10 Vertex Pharma Derivados de tiofeno, metodos para su preparacion y su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
EP2593226B1 (en) 2010-07-16 2018-11-14 AbbVie Ireland Unlimited Company Phosphine ligands for catalytic reactions
CR20180412A (es) 2010-07-16 2018-11-01 Abbvie Ireland Unlimited Co Proceso para preparar compuestos antivirales
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
BR112013001267A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
US20120027752A1 (en) 2010-07-22 2012-02-02 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
PE20131165A1 (es) 2010-09-20 2013-10-14 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
NZ608720A (en) 2010-09-21 2015-03-27 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
EA201390532A1 (ru) 2010-10-08 2013-09-30 Новартис Аг Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
EP2658857B1 (en) * 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013026219A2 (pt) 2011-04-13 2016-07-26 Gilead Sciences Inc análogos de n-nucleosídeo 1'-substituída pirimidina para tratamento antiviral
JP2014511875A (ja) * 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
KR20130138840A (ko) * 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
EP2696878B1 (en) 2011-04-14 2019-07-10 Cyclacel Limited Dosage regimen for sapacitabine and decitabine in combination for treating acute myeloid leukemia
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
WO2012158811A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
TW201317223A (zh) 2011-07-26 2013-05-01 Vertex Pharma 噻吩化合物
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
UA116087C2 (uk) 2011-09-16 2018-02-12 Гіліад Фармассет Елелсі Композиція для лікування вірусу гепатиту c
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AU2012347785B2 (en) 2011-12-06 2017-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
AU2012358804B2 (en) 2011-12-22 2018-04-19 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
WO2013123138A2 (en) 2012-02-14 2013-08-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
WO2013142124A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
ES2671478T3 (es) 2012-08-31 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EP2900684A2 (en) 2012-09-29 2015-08-05 Novartis AG Cyclic peptides and use as medicines
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
SG11201504554UA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
KR20140119012A (ko) 2013-01-31 2014-10-08 길리어드 파마셋 엘엘씨 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CN105377868A (zh) 2013-04-12 2016-03-02 艾其林医药公司 用于治疗hcv的高活性核苷衍生物
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
HRP20220911T1 (hr) * 2013-09-11 2022-10-28 Emory University Sastav nukleotida i nukleozida i njihova uporaba
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN104211748B (zh) * 2013-11-15 2017-05-31 南京济群医药科技股份有限公司 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
EP3131914B1 (en) * 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
US10683319B2 (en) * 2014-12-15 2020-06-16 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis
AU2016225037B2 (en) * 2015-02-26 2021-06-17 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
GEP20247600B (en) 2015-03-06 2024-02-26 Atea Pharmaceuticals Inc B-D-2'-DEOXY-2'a-FLUORO-2'-B-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT
EP3344642A1 (en) * 2015-09-02 2018-07-11 AbbVie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017223421A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP3512863B1 (en) 2016-09-07 2021-12-08 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
SG11201906163TA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
EP4331677A3 (en) 2017-03-14 2024-05-29 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
US10836787B2 (en) 2017-05-01 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S)-2-ethylbutyl 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- (4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2019005819A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Hrl Laboratories, Llc SYSTEM AND METHOD FOR GENERATING INERTIAL DOWNHOLE MEASUREMENT UNIT OUTPUT
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
CN113164773A (zh) * 2018-10-17 2021-07-23 廖细斌 6-巯基嘌呤核苷类似物
US20220099637A1 (en) 2018-12-04 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
JP7554841B2 (ja) 2020-03-12 2024-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
US11701372B2 (en) 2020-04-06 2023-07-18 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
KR20230018473A (ko) 2020-05-29 2023-02-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 렘데시비르 치료 방법
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
CA3188373A1 (en) 2020-08-24 2022-03-03 Scott E. Lazerwith Phospholipid compounds and uses thereof
AU2021331214B2 (en) 2020-08-27 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法

Family Cites Families (383)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
US147160A (en) * 1874-02-03 Improvement in seed-planters
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
DE140254C (pl)
US19363A (en) * 1858-02-16 Improved harpoon-and lance
US50229A (en) * 1865-10-03 Improvement in cultivators
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US55483A (en) * 1866-06-12 Improvement in pruning-hooks
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
FR1498856A (pl) 1965-11-15 1968-01-10
GB1163103A (en) * 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
JPS4621872Y1 (pl) 1968-02-27 1971-07-28
DE2122991C2 (de) 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
JPS4848495A (pl) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
WO1989002733A1 (en) 1987-09-22 1989-04-06 The Regents Of The University Of California Liposomal nucleoside analogues for treating aids
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5122517A (en) 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6252060B1 (en) 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6599887B2 (en) * 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5969109A (en) 1990-02-28 1999-10-19 Bona; Constantin Chimeric antibodies comprising antigen binding sites and B and T cell epitopes
ATE433460T1 (de) 1990-04-04 2009-06-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Protease von hepatitis c virus
DK0527815T3 (da) 1990-04-06 2000-11-06 Genelabs Tech Inc Hepatitis C-virus-epitop
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
FR2662165B1 (fr) * 1990-05-18 1992-09-11 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
CA2083961A1 (en) 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
DE69233693T2 (de) 1991-03-06 2008-01-24 Emory University Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH07500573A (ja) 1991-07-12 1995-01-19 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性リポヌクレオシド：ｂ型肝炎の治療
JPH0525152A (ja) 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (pl) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
ZA931934B (en) 1992-03-18 1993-03-18 Us Bioscience Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5606048A (en) 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401861A (en) 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
WO1994001117A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-20 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
KR100252451B1 (ko) 1992-09-01 2000-04-15 피터 지. 스트링거 뉴클레오사이드의아노머화방법
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
AU680435B2 (en) 1992-09-10 1997-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US5922857A (en) 1992-09-28 1999-07-13 Chiron Corporation Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
CN1078478C (zh) 1993-02-24 2002-01-30 王瑞駪 活性抗病毒聚合物的组成及应用方法
DE69434931T2 (de) 1993-04-02 2007-11-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Methode zur selektiven inaktivierung der viralen replication
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3693357B2 (ja) 1993-04-09 2005-09-07 峯郎 実吉 逆転写酵素阻害剤
WO1994026273A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Hostetler Karl Y Acyclovir derivatives for topical use
EP0702556B1 (en) 1993-06-10 2002-10-23 Wake Forest University (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection
CA2167537A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Tsuneo Ozeki Hepatitis c virus proliferation inhibitor
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
DE4447588C2 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Omer Osama Dr Dr Med Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden
JPH10503364A (ja) 1994-05-10 1998-03-31 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルスのアンチセンス阻害
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
WO1996018636A1 (fr) 1994-12-13 1996-06-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de nucleoside substitues en 3'
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
DE19531226C1 (de) 1995-08-24 1997-04-03 Immuno Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein neutralisiertes Virus, und Verwendung derselben
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
DE69638137D1 (de) 1995-09-07 2010-04-15 Univ Georgia Therapeutische azidverbindungen
EP0859833B1 (en) 1995-09-27 2006-03-01 Emory University Recombinant hepatitis c virus rna replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5759795A (en) 1996-03-08 1998-06-02 Schering Corporation Assay for determining inhibitors of ATPase
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
CZ126799A3 (cs) * 1996-10-16 1999-07-14 Icn Pharmaceuticals Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CA2278158A1 (en) 1997-01-14 1998-07-16 Guangyi Wang Cytokine related treatments of disease
SK284054B6 (sk) 1996-10-16 2004-08-03 Icn Pharmaceuticals, Inc. Substituované triazolové nukleozidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
JP2001525797A (ja) 1996-10-28 2001-12-11 ザ ユニバーシティ オブ ワシントン ウイルスｒｎａへのミスコーディングリボヌクレオシドアナログの組込みによるウイルス変異の誘導
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6248878B1 (en) 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
US6030785A (en) 1997-03-05 2000-02-29 University Of Washington Screening methods to identify agents that selectively inhibit hepatitis C virus replication
US6071922A (en) 1997-03-19 2000-06-06 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus, and anti-hepatitis B virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
US5849800A (en) 1997-03-28 1998-12-15 The Penn State Research Foundation Use of amantadine for treatment of Hepatitis C
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
TW593225B (en) 1997-06-30 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
EP1136075B1 (en) 1997-09-21 2003-01-15 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
US6172046B1 (en) * 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
EP1027365B1 (en) 1997-10-30 2005-01-19 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Antitumour uridine analogues
ES2276515T3 (es) 1998-02-25 2007-06-16 Emory University 2'-fluoronucleosidos.
KR100389853B1 (ko) 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
WO1999045016A2 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
BR9910505A (pt) 1998-05-15 2001-01-02 Schering Corp Terapia de combinação compreendendo ribavirina e interferon alfa em pacientes cândidos de tratamento antiviral tendo infecção crÈnica por hepatite c
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
ATE307597T1 (de) * 1998-06-08 2005-11-15 Hoffmann La Roche Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
MXPA01001507A (es) 1998-08-10 2003-09-10 Novirio Pharmaceuticals Ltd °l-2'desoxi-nucleosidos para el tratamiento de hepatitis b.
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
KR100618028B1 (ko) 1998-11-05 2006-08-30 쌍트르 나쉬오날 드 라 르쉐르스 쉬앙티피끄 항-ｂ형 간염 활성을 가진 뉴클레오시드
AU768059B2 (en) 1998-11-05 2003-12-04 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of HIV infection
AR021876A1 (es) 1998-12-18 2002-08-07 Schering Corp Terapia de combinacion para vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa pegilado
JP2002537396A (ja) 1999-02-22 2002-11-05 バイオケム ファーマ インコーポレイテッド 抗ウィルス活性を有する［１，８］ナフチリジン誘導体
CN1321999C (zh) 1999-03-05 2007-06-20 症变治疗公司 新的含磷前药
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
WO2001018013A1 (en) 1999-09-08 2001-03-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
JP2003519154A (ja) 1999-12-22 2003-06-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ
WO2001049700A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Biochem Pharma Inc. Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-hiv activity
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US7056895B2 (en) 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
CN1427722A (zh) * 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
BR0110023A (pt) 2000-04-13 2003-12-30 Pharmasset Ltd Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
AU2001255495A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
JP5230052B2 (ja) 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
ATE275406T1 (de) 2000-05-26 2004-09-15 Idenix Cayman Ltd Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
DE60144479D1 (pl) 2000-09-01 2011-06-01 Ribozyme Pharm Inc
EP2141244A1 (en) * 2000-10-18 2010-01-06 Pharmasset, Inc. Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells
EP1326594A2 (en) 2000-10-18 2003-07-16 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa hcv combination therapy
EP1411954B1 (en) 2000-10-18 2010-12-15 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US20040266723A1 (en) 2000-12-15 2004-12-30 Otto Michael J. Antiviral agents for treatment of Flaviviridae infections
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN1505635A (zh) 2001-03-01 2004-06-16 2′,3′-二脱氧-2＇,3＇-二脱氢核苷的合成方法
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
AU2002322325A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Emory University Beta-2'-or 3'-halonucleosides
PT2266968E (pt) * 2001-07-16 2013-02-25 Genzyme Corp Síntese de udp-glucose: inibidores de n-acil esfingosinaglucosiltransferase
DE10137252A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Voith Paper Patent Gmbh Verfahren zum Aufwickeln einer laufenden Materialbahn sowie Wickelmaschine zur Durchführung des Verfahrens
TWI239270B (en) * 2001-08-02 2005-09-11 Primax Electronics Ltd Shredder which can shred small object
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
JP2005536440A (ja) * 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
BR0214944A (pt) 2001-12-14 2005-06-07 Pharmasset Ltd Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
AU2002341942A1 (en) 2002-01-17 2003-09-02 Ribapharm Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
AU2003209045B2 (en) 2002-02-13 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
KR20040094692A (ko) 2002-02-14 2004-11-10 파마셋, 리미티드 변형된 불소화 뉴클레오사이드 유사체
JP2005525358A (ja) * 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
US7247621B2 (en) * 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
KR20050006221A (ko) 2002-05-06 2005-01-15 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
EP1515971A2 (en) 2002-06-17 2005-03-23 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004000858A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
JP5087211B2 (ja) 2002-06-28 2012-12-05 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス感染治療のための２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
WO2004002422A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
AU2003269902A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
AU2003261659A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Kyeong Ho Kim Decoration band
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
WO2004028481A2 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004041203A2 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2004044132A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
WO2004044140A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceticals, Inc. 2’-substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
NZ540913A (en) 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
WO2004065398A2 (en) 2003-01-15 2004-08-05 Ribapharm Inc. Synthesis and use of 2'-substituted-n6-modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
KR20060008297A (ko) 2003-03-20 2006-01-26 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 제조방법
AU2004224575A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset Ltd. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7595390B2 (en) 2003-04-28 2009-09-29 Novartis Ag Industrially scalable nucleoside synthesis
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
KR20060026426A (ko) * 2003-06-19 2006-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 4'-아지도 뉴클레오사이드 유도체의 제조 방법
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
AU2004275770A1 (en) 2003-09-22 2005-04-07 Acidophil Llc Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7151089B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) * 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
KR20060096487A (ko) 2003-10-27 2006-09-11 진랩스 테크놀러지스, 인크. 바이러스 감염증들을 치료하기 위한 뉴클레오시드 화합물
CA2543090A1 (en) 2003-10-27 2005-06-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
AU2005256963A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP2348029A1 (en) 2004-07-21 2011-07-27 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
UA88313C2 (ru) 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич
DE602005015466D1 (de) * 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
RU2007115419A (ru) 2004-09-24 2008-10-27 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Способы и композиции для лечения флавивирусов, пестивирусов и гепацивируса
EA200700718A1 (ru) 2004-10-06 2007-12-28 Мидженикс Инк. Комбинированные противовирусные композиции, содержащие кастаноспермин, и способы их применения
US20080280842A1 (en) 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
WO2006121468A1 (en) * 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
JP2008523082A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド
EP1828217A2 (en) 2004-12-16 2007-09-05 Febit Biotech GmbH Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
US20060194835A1 (en) 2005-02-09 2006-08-31 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
US20100279974A1 (en) 2005-03-09 2010-11-04 Claire Pierra Nucleosides With Non-Natural Bases as Anti-Viral Agents
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
WO2006097323A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Lutz Weber TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-l-ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
KR20080003933A (ko) 2005-05-31 2008-01-08 노파르티스 아게 철이 발병에 관여하는 간질환의 치료
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
WO2007021610A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
BRPI0615157A2 (pt) 2005-08-12 2016-09-13 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, métodos para inibir a replicação viral em um paciente humano, e para tratar uma infecção viral em um paciente humano, e, uso de um composto
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
ES2617582T3 (es) 2005-09-26 2017-06-19 Gilead Pharmasset Llc 4'-Nucleósidos modificados como agentes antivirales
UA91255C2 (uk) 2005-12-09 2010-07-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антивірусні нуклеозиди
WO2007075876A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
JP5252459B2 (ja) 2006-10-10 2013-07-31 ギリアド ファーマセット エルエルシー リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2008079206A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
BRPI0811633A2 (pt) 2007-05-14 2017-06-06 Univ Emory compostos de fórmulas (i) e (ii), método de tratamento de hospedeiro infectado por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv, método de prevenção de infecção por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv, método para reduzir atividade biológica de infecção por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv e composição farmacêutica
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN102395590A (zh) 2009-02-06 2012-03-28 Rfs制药公司 用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药
CA2751277C (en) 2009-02-10 2018-10-30 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2501709A4 (en) 2009-11-16 2013-11-13 Univ Georgia 2'-FLUOR-6'-METHYLENE CARBOXYCLIC NUCLEOSIDES AND METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS THEREWITH
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
TW201211047A (en) 2010-06-10 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Methods for treating HCV
BR112013001267A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
AU2011349844B2 (en) 2010-12-20 2017-06-01 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating HCV
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
BR112013026219A2 (pt) 2011-04-13 2016-07-26 Gilead Sciences Inc análogos de n-nucleosídeo 1'-substituída pirimidina para tratamento antiviral
JP2014511875A (ja) 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
KR20130138840A (ko) 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012158811A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
WO2013039855A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970358B1 (en) * 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3010512B1 (en) 2013-06-18 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Also Published As

Publication number Publication date
CN101469009A (zh) 2009-07-01
ES2620807T3 (es) 2017-06-29
RS52394B (en) 2013-02-28
NZ522863A (en) 2005-07-29
NO20025627L (no) 2003-01-06
CZ20024149A3 (cs) 2003-09-17
TW200925164A (en) 2009-06-16
MA27292A1 (fr) 2005-05-02
US10758557B2 (en) 2020-09-01
YU92102A (sh) 2006-01-16
AU7490601A (en) 2001-12-03
WO2001090121A2 (en) 2001-11-29
EA200201279A1 (ru) 2003-06-26
RS53722B1 (en) 2015-06-30
ZA200210101B (en) 2004-06-14
US20130315862A1 (en) 2013-11-28
TWI335334B (en) 2011-01-01
NO332750B1 (no) 2013-01-07
PL409123A1 (pl) 2014-12-22
KR20070036806A (ko) 2007-04-03
US7169766B2 (en) 2007-01-30
RS20120201A3 (en) 2013-06-28
US20030050229A1 (en) 2003-03-13
CA2910995A1 (en) 2001-11-29
TWI331528B (en) 2010-10-11
JP2016172736A (ja) 2016-09-29
EA011720B1 (ru) 2009-04-28
JP6240699B2 (ja) 2017-11-29
PE20020206A1 (es) 2002-03-19
AU2010200077A1 (en) 2010-01-28
SG192287A1 (en) 2013-08-30
US20190290670A1 (en) 2019-09-26
CZ301169B6 (cs) 2009-11-25
MY164523A (en) 2017-12-29
AP1782A (en) 2007-09-28
JP2014097972A (ja) 2014-05-29
US20050124532A1 (en) 2005-06-09
CA2409613A1 (en) 2001-11-29
AU2010200077B2 (en) 2012-07-12
CA2409613C (en) 2010-11-16
JP5753563B2 (ja) 2015-07-22
EP2319856A1 (en) 2011-05-11
US6914054B2 (en) 2005-07-05
JP2004533401A (ja) 2004-11-04
CA2712547A1 (en) 2001-11-29
CA2910995C (en) 2019-03-05
KR20030036188A (ko) 2003-05-09
NO325352B1 (no) 2008-04-07
EP1292603A2 (en) 2003-03-19
TW200730537A (en) 2007-08-16
EP2319856B1 (en) 2014-11-26
AP2002002704A0 (en) 2002-12-31
TW200602350A (en) 2006-01-16
AU2006203122B2 (en) 2009-08-20
US10363265B2 (en) 2019-07-30
US20040097461A1 (en) 2004-05-20
JP2019069968A (ja) 2019-05-09
US20130017171A1 (en) 2013-01-17
US7608597B2 (en) 2009-10-27
RS20120201A2 (en) 2012-12-31
AU2001274906B2 (en) 2006-08-17
EA200600582A1 (ru) 2006-08-25
BR0111127A (pt) 2003-06-24
IL152934A (en) 2010-12-30
EP1669364A3 (en) 2006-09-13
SG193778A1 (en) 2013-10-30
IL196301A0 (en) 2009-09-22
EA007178B1 (ru) 2006-08-25
JP5926211B2 (ja) 2016-05-25
US20130149283A1 (en) 2013-06-13
CN100402545C (zh) 2008-07-16
SG10201710373RA (en) 2018-02-27
EP1669364A2 (en) 2006-06-14
AU2006203121B2 (en) 2009-10-01
TWI317735B (en) 2009-12-01
JP2013151508A (ja) 2013-08-08
CN101367856A (zh) 2009-02-18
PL227118B1 (pl) 2017-10-31
NO20025627D0 (no) 2002-11-22
WO2001090121A3 (en) 2002-05-02
US8299038B2 (en) 2012-10-30
NZ540755A (en) 2007-09-28
US20050137161A1 (en) 2005-06-23
ZA200404305B (en) 2008-04-30
PL389775A1 (pl) 2005-01-24
ES2531011T3 (es) 2015-03-10
EP1292603B8 (en) 2017-05-03
PL366159A1 (pl) 2005-01-24
UY35542A (es) 2014-05-30
KR20080030670A (ko) 2008-04-04
SG156517A1 (en) 2009-11-26
UY26724A1 (es) 2001-06-29
JP2018012702A (ja) 2018-01-25
EP1292603B1 (en) 2017-02-22
CN1443191A (zh) 2003-09-17
NO20121146L (no) 2003-01-06
PE20100363A1 (es) 2010-05-22
IL152934A0 (en) 2003-06-24
SG189556A1 (en) 2013-05-31
US20090280086A1 (en) 2009-11-12
US20040101535A1 (en) 2004-05-27
AP2006003817A0 (en) 2006-12-31
MXPA02011635A (es) 2004-07-30
AR035336A1 (es) 2004-05-12
AU2006203122A1 (en) 2006-08-10
AU2006203121A1 (en) 2006-08-10
NO20073151L (no) 2003-01-06
US7157441B2 (en) 2007-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10758557B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus
AU2001274906A1 (en) Methods and compositions for treating Hepatitis C virus
AU2014203816B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus
AU2012233015B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 389774

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

Ref document number: 389773

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

Ref document number: 389772

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1