BRPI0610283A2 - composto, uso do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção por vìrus de hepatite c, composição farmacêutica e combinação farmacêutica - Google Patents

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BRPI0610283A2
BRPI0610283A2 BRPI0610283-2A BRPI0610283A BRPI0610283A2 BR PI0610283 A2 BRPI0610283 A2 BR PI0610283A2 BR PI0610283 A BRPI0610283 A BR PI0610283A BR PI0610283 A2 BRPI0610283 A2 BR PI0610283A2
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Abstract

COMPOSTO, USO DO MESMO NA PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE UMA INFECçãO POR VIRUS DE HEPATITE C, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E COMBINAçãO FARMACêUTICA. Compostos representados pela fórmula I: ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R~ 1~, X, Y, Y~ 1~ e Z são como definidos neste pedido e são úteis para o tratamento de infecções por virais da família Flaviviridae a referida infecção é vírus da hepatite C(HCV), vírus da diarréia viral bovina (BVDV), vírus da peste suma, vírus da dengue, vírus encefalite japonesa ou vírus da febre amarela.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO,USO DO MESMO NA PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA OTRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA INFECÇÃO POR VÍRUS DEHEPATITE C, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÃO FAR-MACÊUTICA".
Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de patenteU.S. Provisional Serial No. 60/680 482, depositado em 19 de maio de 2005.
A presente invenção refere-se a novos compostos e a um método parao tratamento ou prevenção de infecções por Flavivírus utilizando novos compostos.
A hepatite é uma doença que ocorre em todo o mundo. Sua na-tureza geralmente é viral, embora existam outras causas conhecidas. A he-patite viral é de longe a forma mais comum de hepatite: Aproximadamente750.000 americanos são acometidos por hepatite a cada ano e, destes, maisde 150.000 são infectados pelo vírus da hepatite C ("HCV").
O HCV é um vírus RNA de filamento simples com polaridadepositiva que pertence à família Flaviviridae e possui uma relação próximaaos pestivírus, entre os quais estão incluídos o vírus da cólera suína e o ví-rus da diarréia viral bovina (BVDV). Acredita-se que a replicação do HCVocorra pela produção de um filamento de RNA de modelo complementarcom polaridade negativa. Devido à ausência de um sistema eficiente de re-plicação em cultura, partículas do HCV foram isoladas de um conjunto deplasma humano e demonstraram, por microscopia eletrônica, possuir umdiâmetro em torno de 50-60 nm. O genoma do HCV é constituído por umfilamento simples de polaridade positiva com aproximadamente 9600 pb quecodificam uma poliproteína de 3009-3030 aminoácidos, a qual é clivada dire-ta e após a tradução em proteínas virais maduras (nuclear, Ε1, E2, p7, NS2,NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Acredita-se que as glicoproteínas estrutu-rais, E1 e E2, estejam abrigadas em um envelope viral lipídico e formem he-terodímeros estáveis. Acredita-se também que a proteína estrutural nuclearinterage com o RNA do genoma viral para formar o nucleocapsídeo. As pro-teínas não-estruturais, designadas de NS2 a NS5, incluem proteínas comfunções enzimáticas envolvidas na replicação do vírus e no processamentode proteínas, incluindo uma polimerase, protease e helicase.
O sangue é a principal fonte de contaminação pelo HCV. Amagnitude da infecção por HCV1 em termos de problema de saúde, é ilus-trada pela prevalência entre grupos de alto risco. Em países ocidentais, porexemplo, 60% a 90% dos hemofílicos e mais de 80% dos usuários de drogasintravenosas são portadores de infecção crônica por HCV. Em relação a u-suários de drogas intravenosas, a prevalência varia em aproximadamente28% a 70%, dependendo da população estudada. A proporção de novasinfecções por HCV, associadas à realização de transfusão, foi acentuada-mente reduzida nos últimos anos graças aos avanços em ferramentas diag-nosticas, utilizadas na seleção dos doadores de sangue.
O único tratamento disponível atualmente para infecção por HCVé o uso de interferon-α (IFN-a). No entanto, de acordo com estudos clínicosdiferentes, somente 70% dos pacientes tratados normalizaram os níveis dealanina aminotransferase (ALT) no soro e, após a descontinuação do IFN135% a 45% destes respondedores apresentaram recidivas. De modo geral,somente 20% a 25% dos pacientes mantêm respostas duradouras ao IFN.Estudos clínicos demonstraram que o tratamento combinado de IFN comribavirina (RIBA) leva a uma resposta clínica superior àquela obtida com oIFN isolado.
Há, portanto, uma grande necessidade para o desenvolvimentode agentes antivirais que possam ser utilizados no tratamento ou prevençãode infecções causadas por Flavivírus.
Em uma característica, a presente invenção provê um compostocom a fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que,Ri é escolhido dentre C3.12 cicloalquila opcionalmente substituída, C4-12 ci-cloalquenila opcionalmente substituída, -C(0)-C3-12 cicloalquila opcionalmen-te substituída, -C(0)-C4-i2Cicloalquenila opcionalmente substituída, espirohe-terocicloalquila de 5 a 12 membros opcionalmente substituído, e espirohete-rociclo-alquenila de 8 a 12 membros opcionalmente substituído;
Z é escolhido dentre H, halogênio, Ci-6alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substituída e C2-6 alquinila opcionalmente substituída;
<formula>formula see original document page 4</formula>
X é escolhido dentre:
M é escolhido dentre:
<formula>formula see original document page 4</formula>
R2, R3 e R6 são, individualmente, escolhidos independentemente dentre H,um grupo C1-12 alquila opcionalmente substituída, C2-12 alquenila opcional-mente substituída, C2-12 alquinila opcionalmente substituída, Ce-14 arila op-cionalmente substituída, C7-16 aralquila opcionalmente substituída, heteroari-Ia de 5-12 membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18membros opcionalmente substituída, heterociclo de 3-12 membros opcio-nalmente substituído, e um heterociclo alquila de 4-18 membros opcional-mente substituída;
R4 e R5 são, individualmente, escolhidos dentre H, um grupo Ci-6 alquila op-cionalmente substituída, C2-e alquenila opcionalmente substituída e C2-6 al-quinila opcionalmente substituída;
J é escolhido entre:<formula>formula see original document page 5</formula>
W é escolhido entre O, S e NRe;
R7 é escolhido dentre H, um grupo Cw2 alquila opcionalmente substituída,C2-12 alquenila opcionalmente substituída, C2-12 alquinila opcionalmentesubstituída, Ce-14 arila opcionalmente substituída e C7-16 aralquila opcional-mente substituída;
Re é escolhido dentre H, um grupo Cm2 alquila opcionalmente substituída,C2-12 alquenila opcionalmente substituída, C2-12 alquinila opcionalmentesubstituída, C6--H arila opcionalmente substituída, C7-16 aralquila opcional-mente substituída, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de3-12 membros opcionalmente substituído, e um heterocicloalquila de 4-18membros opcionalmente substituída;
Y1 é escolhido dentre uma ligação, Ci-6 alquila opcionalmente substituída,C2-6 alquenila opcionalmente substituída, e C2-6 alquinila opcionalmentesubstituída;
Y é escolhido dentre COOR9, COCOOR9, P(O)ORaORb, S(O)OR9, S(O)2OR9,tetrazol, CON(R9)Ch(R9)COOR9 , CONR10Rn, CON(R9)-SO2-R9 , CONR9OHe halogênio;
R9, R10 são Rn são, individualmente, escolhidos independentemente dentreH, um grupo Cm2 alquila opcionalmente substituída, C2-12 alquenila opcio-nalmente substituída C2-I2 opcionalmente substituída alquinila, C6-M arila op-cionalmente substituída, C7-16 aralquila opcionalmente substituída, heteroari-la de 5-12 membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18membros opcionalmente substituída, heterociclo de 3-12 membros opcio-nalmente substituído, e um heterocicloalquila de 4-18 membros opcional-mente substituída,
ou R10 e Ri1 são unidos ao átomo de nitrogênio, para formarem em conjunto,um heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um hete-roarila de 5-12 membros opcionalmente substituído; e
Ra e Rb são, individualmente, escolhidos independentemente dentre H, umgrupo Cm2 alquila opcionalmente substituída, C2-12 alquenila opcionalmentesubstituída, C2-12 alquimia opcionalmente substituída, C6-14 arila opcional-mente substituída, C7-16 aralquila opcionalmente substituída, heteroarila de5-12 membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membrosopcionalmente substituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmentesubstituído, e um heterocicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída,
ou Ra e Rb são unidos aos átomos de oxigênio para formarem em conjuntoum heterociclo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um hete-roarila de 5-12 membros opcionalmente substituído.
Em outra característica, é provido um método para tratamentoou prevenção de infecção viral por Flaviviridae em um hospedeiro, compre-endendo a administração, ao hospedeiro, de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto, composição ou combinação da invenção.
Em outra característica, é provida uma composição farmacêuticacompreendendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos umveículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra característica, é provida uma combinação com-preendendo um composto da invenção e um ou mais agentes adicionais,escolhidos dentre inibidores de serina protease viral, inibidores de polimera-se viral, inibidores de helicase viral, agentes imunomoduladores, agentesantioxidantes e agentes bacterianos e agentes anti-sentido.
Em ainda outra característica, é provido o uso de um composto,composição ou combinação da invenção para tratamento ou prevenção deinfecção viral por Flaviviridae em um hospedeiro.
Em mais uma outra característica, é provido o uso de um com-posto, composição ou combinação da invenção para inibir ou reduzir a ativi-dade da polimerase viral em um hospedeiro.
Em ainda outra característica, é provido o uso de um composto,composição ou combinação da invenção para a produção de um medica-mento para tratar ou prevenir uma infecção viral por Flaviridae em um hos-pedeiro.Em uma concretização, compostos da presente invenção com-preendem aqueles nos quais houver as concretizações a seguir, quer inde-pendentemente ou em combinação.
De acordo com um composto ou método característico, os compostos dapresente invenção são representados pela fórmula IA:
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
em que, todo X, Y1, Y e R1 são conforme definidos acima, e em que cada umdos grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heterociclo, heteroari-la, hetero-aralquila, hetero-cicloalquila, cicloalquila e cicloalquenila, mencio-nados acima, é opcionalmente substituído.
Em uma concretização, M é escolhido dentre:
<formula>formula see original document page 7</formula>
; —S— ; e uma ligação
Em outra concretização, M é:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em uma concretização alternativa, Mé: ^
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em uma concretização, J é escolhido dentre:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que, W é conforme definido acima.
Em uma concretização alternativa, J é:Em outra concretização, J é:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em ainda outra concretização, Y1 é escolhido dentre CH2,C=CH1 CH2-CH2 e uma ligação.
Em mais uma outra concretização, Y1 é uma ligação.Em uma outra concretização, Y1-Y é COOH.
De acordo com outro composto ou método característico, oscompostos da presente invenção são representados pela fórmula IB:
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
em que todo X, Y1, Y e R1 são conforme definidos acima e em que cada umdos grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heterociclo, heteroari-la, hetero-aralquila, hetero-cicloalquila, cicloalquila e cicloalquenila, supra-mencionados, é opcionalmente substituído.
De acordo com um composto ou método característico, os com-postos da presente invenção são representados pela fórmula IC:
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
em que, todo X, Y, R1( R2 e R3 são conforme definidos acima e em que cadaum dos grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heterociclo, hete-roarila, hetero-aralquila, hetero-cicloalquila, cicloalquila e cicloalquenila,mencionados acima, é opcionalmente substituído.
De acordo com uma outra característica da invenção, R1 é C3-12cicloalquila (por exemplo, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R17, C4-12 cicloalquenila(por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila) não-substituída ousubstituída uma ou mais vezes por R17, -C(0)-C3-12 cicloalquila não-substituída ou substituídauma ou mais vezes por R17, -C(0)-C4-12 cicloalque-nila não-substituída ou substituídauma ou mais vezes por R17, espirohetero-cicloalquila de 5 a 12 membros (por exemplo, 2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il), não-substituído ou substituído uma ou mais vezes porR17, ou espirohetero-cicloalquenila de 8 a 12 membros (por exemplo, 1,4-dioxa-espiro[4.5.]dec-7-en-8-il), não-substituído ou substituído uma ou maisvezes por R17.
R17 é halogênio, oxo, -NH2, -NH(Ci-4 alquila), -N(Ci-4 alquila)2, -CONH2, -C0NH(Cih4 alquila), -CON(Ci-4 alquila)2, -NHCOH, -N(Ci^ alquil)COH, -N(C1-4 alquil)COCi-4 alquila, -NHCOC1.4 alquila, -C(O)H1 -C(O)Cv4 alquila, carbóxi,-C(O)O C-i-4 alquila, hidroxila, C1^alcoxi, nitro, nitroso, azido, ciano, -S(O)0-2H, -S(0)o-2Ci^ alquila, -SO2NH2, -S02NH(Ci-4 alquila), -S02N(Ci-4 alquila)2, -NHSO2H1 -NiCv4 alquil)S02H, -N(Cv4 alquil)S02Cv4 alquila ou -NHSQ2Cv4alquila.
De acordo com uma outra característica da invenção, R2 é H, umgrupo C1-12 alquila (por exemplo, metila ou etila) não-substituída ou substitu-ída uma ou mais vezes por R17, C2.12 alquenila (por exemplo, etenila ou pro-penila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por Rt7, C2--I2 al-quinila (por exemplo, etinila ou propínila) não-substituída ou substituída umaou mais vezes por R17, C6-14 arila (por exemplo, fenila ou naftila), o qual énão-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R18, ou C7.^ aralquila(por exemplo, benzila, fenetila, fenpropila) não-substituída ou substituídauma ou mais vezes por R18, heteroarila de 5-12 membros, não-substituídaou substituído uma ou mais vezes por Ri9, hetero-aralquila de 6-18 mem-bros, não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R19, heterociclode 3-12 membros, não-substituído ou substituído uma ou mais vezes porR20, ou hetero-cicloalquila de 4-18 membros, não-substituído ou substituídouma ou mais vezes por R20.
R18 é halogênio, Gxot Cve alquila, -NH2, -NH(C1-4 alquila), -N(Cv4 alquila)2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -C0N(Cv4 alquila)2, -NHCOH, -N(Ci^ al-quil)COH, -N(Ci^aIquiI)COCi* alquila, -NHCOCv4 alquila, -C(O)H, -C(O)Ci^alquila, carbóxi, -C(O)O Ci-4alquila, hidroxila, Ci-6alcóxi, nitro, nitroso, azido,ciano, -S(0)o-2H, -S(0)o-2Ci-4 alquila, -SO2NH2, -S02NH(CV4 alquila), -S02N(Ci-4 alquila)2, -NHSO2H, -N(CV4 alquil)S02H, -N(C1-4 alquil)S02CV4 al-quila, -NHS02C1-4 alquila, heteroarila de 5-12 membros, não-substituída ousubstituído por R21, hetero-aralquila de 6-18 membros, não-substituído ousubstituído por R21, heterociclo de 3-12 membros, não-substituído ou substi-tuído por R17, ou hetero-cicloalquila de 4-18 membros, não-substituído ousubstituído por R17.
R19 é halogênio, Gxot Ci-6 alquila, -NH2, -NH(CV4 alquila), -N(C1^aIquiIa)2, -CONH2, -CONH(Cv4 alquila), -CON(CV4 alquila)2, -NHCOH, -N(CV4 al-quil)COH, -N(CV4 alquil)COCi-4 alquila, -NHCOCv4 alquila, -C(O)H, -C(O)Cv4alquila, carbóxi, -C(O)O Cv4 alquila, hidroxila, CV6alcóxi, nitro, nitroso, azido,ciano, -S(0)o-2H, -S(O)0.2Ci.4 alquila, -SO2NH2, -S02NH(C1.4 alquila), -S02N(C1-4 alquila)2, -NHSO2H, -NiCv4 alquil)S02H, -N(CV4 alquil)S02CV4 al-quila, -NHSO2Cv4 alquila, C6-io ariia não-substituída ou substituídapor R21,C6-10 arilóxi não-substituído ou substituído por R21 ou C7-io arilalquila não-substituída ou substituídapor R21.
R20 é halogênio, oxo, Cv6 alquila, -NH2, -NH(CV4 alquila), -NiC1.,* alquila)2, -CONH2, -CONH(Cv4 alquila), -CON(C1.4 alquila)2, -NHCOH, -N(CV4 al-quil)COH, -N(CV4 alquil)COCV4 alquila, -NHCOCv4 alquila, -C(O)H, -C(0)C1.4alquila, carbóxi, -C(O)O Cv4 alquila, hidroxila, CV6alcóxi, nitro, nitroso, azido,ciano, -S(0)o-2H, -S(O)0-2CV4 alquila, -SO2NH2, -S02NH(C1.4 alquila), -S02N(Ci-4 alquila)2, -NHSO2H, -N(Ci-4 alquil)S02H, -NiCv4 alquil)S02Cv4 al-quila, -NHSO2Cv4 alquila, C6-io arila não-substituída ou substituídapor Ri7,C6-10 arilóxi não-substituído ou substituído por Ri7 ou C7^o arilalquila não-substituída ou substituídapor R17.
R21 é halogênio, -NH2, -NH(CV4 alquila), -NiCv4 alquila)2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(CV4 alquila)2, -NHCOH, -N(C1^aIquiI)COH, -NiC1.4 alquil)COC-|.4 alquila, -NHCOCv4 alquila, -C(O)H, -C(O)Cv4 alquila, carbóxi,-C(O)O Cv4 alquila, hidroxila, Cv4 alcóxi, nitro, nitroso, azido, ciano, -S(O)0-2H, -S(0)o-2CV4 alquila, -SO2NH2, -S02NH(CV4 alquila), -S02N(CV4alquila)2, -NHSO2H1 -N(CV4 alquil)S02H, -N(CV4 alquil)S02CV4 alquila ou -NHSO2Cv4alquila.
De acordo com ainda uma outra característica da invenção, R3 éum grupo C1.12 alquila (por exemplo, metila ou etila) não-substituída ou subs-tituída uma ou mais vezes por Ri7, C2-12 alquenila (por exemplo, etenila oupropenila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R17, C2-12alquinila (por exemplo, etinila ou propinila) não-substituída ou substituídauma ou mais vezes por Ri7, Ce-14 arila (por exemplo, fenila ou naftila), o qualé não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por Ri8, ou C7-16 aralqui-la (por exemplo, benzila, fenetila, fenpropila) não-substituída ou substituídauma ou mais vezes por R18, heteroarila de 5-12 membros, não-substituídaou substituído uma ou mais vezes por R19, hetero-aralquila de 6-18 mem-bros, não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R19, heterociclode 3-12 membros, não-substituído ou substituído uma ou mais vezes porR19, ou hetero-cicloalquila de 4-18 membros, não-substituído ou substituídouma ou mais vezes por R19.
De acordo com ainda mais uma outra característica da invenção,Z é H, halogênio, é um grupo C-t-6 alquila (por exemplo, metila ou etila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R17, C2-6 alquenila (porexemplo, etenila ou propenila) não-substituída ou substituída uma ou maisvezes por R17, ou C2-6 alquinila (por exemplo, etinila ou propinila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R17.
De acordo com mais uma característica da invenção, R4 é H, umgrupo Co-6 alquila (por exemplo, metila ou etila), o qual é não-substituído ousubstituído uma ou mais vezes por R17, C2-6 alquenila (por exemplo, etenilaou propenila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes porR17, ou C2-6 alquinila (por exemplo, etinila ou propinila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R17.
De acordo com outra característica da invenção, R5 é H, umgrupo C1-6 alquila (por exemplo, metila ou etila), o qual é não-substituído ousubstituído uma ou mais vezes por R17, C2-6 alquenila (por exemplo, etenilaou propenila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes porR17, ou C2-6 alquinila (por exemplo, etinila ou propinila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R17.
De acordo com mais uma outra característica da invenção, Ffe éH1 um grupo C1-12 alquila (por exemplo, metila ou etila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R17, C2-12 alquenila (porexemplo, etenila ou propenila), o qual é não-substituído ou substituído umaou mais vezes por R-17, ou C2-12 alquinila (por exemplo, etinila ou propinila), oqual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R17, C6-14 arila(por exemplo, fenila ou naftila), o qual é não-substituído ou substituído umaou mais vezes por Ri8, C7-16 aralquila (por exemplo, benzila, fenetila, fenpro-pila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R18,heteroarila de 5-12 membros, o qual é não-substituído ou substituído uma oumais vezes por R19, hetero-aralquila de 6-18 membros, o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R19, heterociclo de 3-12membros, o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes porR19, ou hetero-cicloalquila de 4-18 membros, o qual é não-substituído ousubstituído uma ou mais vezes por R19.
De acordo com outra característica da invenção, R7 é H, um grupo C1-12 al-quila (por exemplo, metila ou etila) não-substituída ou substituída uma oumais vezes por R17, C2-12 alquenila (por exemplo, etenila ou propenila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R17, C2-12 alquinila (porexemplo, etinila ou propinila) não-substituída ou substituída uma ou maisvezes por R17, C6-H arila (por exemplo, fenila ou naftila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R18, ou C7-16 aralquila (porexemplo, benzila, fenetila, fenpropila) não-substituída ou substituída uma oumais vezes por R18.
De acordo com mais uma característica da invenção, R8 é H, umgrupo C1-12 alquila (por exemplo, metila ou etila) não-substituída ou substitu-ída uma ou mais vezes por R17, C2-12 alquenila (por exemplo, etenila ou pro-penila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R17, C2-12 al-quinila (por exemplo, etinila ou propinila) não-substituída ou substituída umaou mais vezes por Ri7, C6-U arila (por exemplo, fenila ou naftila), o qual énão-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R18, C7.16 aralquila(por exemplo, benzila, fenetila, fenpropila) não-substituída ou substituídauma ou mais vezes por Ri8, heteroarila de 5-12 membros, não-substituídaou substituído uma ou mais vezes por R19, hetero-aralquila de 6-18 mem-bros, não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por Rig, heterociclode 3-12 membros, não-substituído ou substituído uma ou mais vezes porR19, ou hetero-cicloalquila de 4-18 membros, não-substituído ou substituídouma ou mais vezes por R19.
Em uma concretização, Y é escolhido dentre COOR9, COCO-OR9, CON(R9)SO2R9, P(O)ORaORb, S(O)2OR9, tetrazol,COn(R9)CH(R9)COOR9 , CONR10R11, e CONR9OH.
Em outra concretização, qualquer um dentre Ra, Rb, r9, r10 eR-i 1 é, individualmente, escolhido independentemente dentre H, um grupo C1.6alquila opcionalmente substituída, C2.6 alquenila opcionalmente substituída,e C2.6 alquinila opcionalmente substituída.
De acordo com outra característica adicional da invenção, R9,R-10 e R11 são, cada um, independentemente H, um grupo C1--I2 alquila (porexemplo, metila ou etila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezespor R17, C2-i2 alquenila (por exemplo, etenila ou propenila) não-substituídaou substituída uma ou mais vezes por R17, C2.12 alquinila (por exemplo, etini-Ia ou propinila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R17,Ce-14 arila (por exemplo, fenila ou naftila), o qual é não-substituído ou substi-tuído uma ou mais vezes por R18, or C7.-i6 aralquila (por exemplo, benzila,fenetila, fenpropila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes porR18, heteroarila de 5-12 membros, não-substituída ou substituído uma oumais vezes por R19, hetero-aralquila de 6-18 membros, não-substituído ousubstituído uma ou mais vezes por R19, heterociclo de 3-12 membros, não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por Ri9, ou hetero-cicloalquilade 4-18 membros, não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R19;
alternativamente, R10 e R11 são unidos ao átomo de nitrogênio para forma-rem em conjunto um heterociclo de 3 a 10 membros, não-substituído ousubstituído uma ou mais vezes por R19, ou um heteroarila de 5-12 membros,não-substituída ou substituído uma ou mais vezes por R19.
De acordo com outra característica da invenção, Ra e Rb são,cada um, independentemente C1-12 alquila (por exemplo, metila ou etila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por Ri7, C2-12 alquenila (porexemplo, etenila ou propenila) não-substituída ou substituída uma ou maisvezes por Ri7, C2-12 alquinila (por exemplo, etinila ou propinila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R17, Ce-14 arila (por exem-plo, fenila ou naftila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou maisvezes por R18, ou C7.^ aralquila (por exemplo, benzila, fenetila, fenpropila)não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R18, heteroarila de 5-12 membros, não-substituída ou substituído uma ou mais vezes por R19, he-tero-aralquila de 6-18 membros, não-substituído ou substituído uma ou maisvezes por Ri9, heterociclo de 3-12 membros, não-substituído ou substituídouma ou mais vezes por R19, ou hetero-cicloalquila de 4-18 membros, não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R19;
ou Ra e Rb são unidos ao átomo de oxigênio para formarem em conjunto umheterociclo de 5 a 10 membros, não-substituído ou substituído uma ou maisvezes por R19, ou um heteroarila de 5-12 membros, não-substituída ou subs-tituído uma ou mais vezes por R19.
Em outra concretização, Ra, Rb, R9, R10 e R11 são, cada um, es-colhidos independentemente dentre H e C1^ alquila opcionalmente substituída.
Em uma concretização adicional, Ra, Rb, R9, R10 e R11 são, cadaum, escolhidos independentemente dentre H e metila.
Em outra concretização, Ra, Rb, R9, R10 e R11 são, cada um, H.
Em uma concretização, Y é escolhido dentre COOR9,CONR10R11 e CON(R9)CH(R9)-COOR9.
Em outra concretização, Y é escolhido dentre COOR9,CONR10Rn e CON R9CH2COOR9.
Em mais uma concretização, Y é COOH.
Em outra concretização, Y é CONH2.
Em mais uma outra concretização, Y é CONHCH2COOH.Em outra concretização, Y é COOCH3.
De acordo com outra característica da invenção, Y1 é uma liga-ção, Ci-6 alquila (por exemplo, metila ou etila), o qual é não-substituído ousubstituído uma ou mais vezes por Ri7, C2-6 alquenila (por exemplo, etenilaou propenila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes porR17, ou C2-6 alquinila (por exemplo, etinila ou propinila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R17.
Em outras concretizações:
R3 é escolhido dentre H, um grupo Cm2 alquila opcionalmente substituída,C2-12 alquenila opcionalmente substituída, C2-12 alquinila opcionalmentesubstituída, C7--I6 aralquila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-12membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros op-cionalmente substituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substi-tuído, e hetero-cicloalquila de 5-18 membros opcionalmente substituído;
R3 é um grupo C1-12 alquila;
R3 é um grupo C3-i2cicloalquila;
R3 é um grupo C7-16 aralquila;
R3 é um heterociclo de 3-12 membros;
R3 é um heteroarila de 5-12 membros;
R3 é um heterociclo de 6 a 7 membros, heteroarila de 5-7 membros ou umC5-7cicloalquila, sendo estes opcionalmente substituídos; ou
R3 é um heterociclo de 5-7 membros, heteroarila de 5-7 membros ouC6-7cicloalquila, sendo estes opcionalmente substituídas.
Em outra concretização, R3 é escolhido dentre H, metila, etila, i-propila, ciclopropila, ciclohexila, piperidinila, NÍC^ alquil)-piperidinila (porexemplo, N-metil-piperidinila), piperazinila, pirrolidinila, azetidinila, aziridinila,piperidinilmetila, dioxanila, hexahidrotiopiranila, metilazepanila, N(Ci-6 alquil)-piperidinilmetil dioxolanila, tetrahidrotiopiranila, dioxolanilmetila, dioxanilmeti-Ia e azepanila ; qualquer um destes pode ser opcionalmente substituído porum ou mais substituintes escolhidos dentre halogênio, nitro, nitroso, SO3Ri2,PO3RcRd, CONR13R14, C1-Galquila, C2-e alquenila, C2-e alquinila, C7-12 aralquila, la, C6-12 arila, C1-6 alquilóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, C6-12 arilóxi,C(0)C1-6 alquila, C(0)C2-6 alquenila, C(0)C2-6 alquinila, C(O)C6 -12 arila,C(O)C7-I2 aralquila, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de3-12 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquila de 4-18 mem-bros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxima, NR13R14, C(O)ORi2,ciano, azido, amidino e guanido;
em que R12, Rc, Rd, R13 e R14 são, individualmente, escolhidos independen-temente dentre H, Cm2 alquila, C2-I2 alquenila, C2.12 alquinila, C6-14 arila, he-terociclo de 3-12 membros, hetero-aralquila de 6-18 membros e C7-IearalquiIa,
ou Rc e Rd são unidos aos oxigênios para formarem em conjunto um hetero-ciclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,
ou Ri3 e Ri4 são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de5-12 membros, substituído opicionalmente.
Em outra concretização, R3 é escolhido dentre uma porção alila,piridinila, piridinilmetila, fenila e benzila; qualquer um destes pode ser opcio-nalmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos dentre halogê-nio, nitro, nitroso, SO3Ri2, PO3RcRd, CONRi3Ru, C^6 alquila, C2.6 alquenila,C2-6 alquinila, C7-I2 aralquila, C6-I2 arila, Ci-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6alquinilóxi, C6-I2 arilóxi, C(O)Cv6 alquila, C(0)C2.6 alquenila, C(0)C2.6 alquini-la, C(O)C6-I2 arila, C(O)C7-I2 aralquila, heteroarila de 5-12 membros opcio-nalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmentesubstituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída, hidroxila, NR13Ri4,C(O)ORi2, ciano, azido, amidino e guanido;
em que R12, Rc, Rd, R13 e R14 são, individualmente, escolhidos independen-temente dentre H, Cm2 alquila, C2.12 alquenila, C2.12 alquinila, C6.14 arila, he-terociclo de 3-12 membros, hetero-aralquila de 6-18 membros e C7.18 aralquila,
ou Rc e Rd são unidos aos oxigênios para formarem em conjunto um hetero-ciclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,
ou R13 e Ru são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de5-12 membros opcionalmente substituído.
Em uma concretização, R3 é um ciclohexila não-substituída ou substituída-por um ou mais substituintes escolhidos independentemente dentre halogê-nio, SO2Rf, CONRgRhl Ci-6 alquila, C7-12 aralquila, C6-12 arila, Ci-6 alquilóxi,C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, C(0)Ci-6 alquila, heteroarila de 5-12 mem-bros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcio-nalmente substituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substituí-do, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída, hidroxi-la, oxo, oxima, NRgRh, C(O)ORf e ciano;
em que Rf, Rg e Rh são, em cada caso, independentemente H, C1-6 alquila,C2-6 alquenila ou C2.6 alquinila.
Em uma concretização, R3 é um grupo piperidinila não-substituída ou substituídapor um ou mais substituintes, escolhidos indepen-dentemente dentre halogênio, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 alquila, C2.6 alquenila,C2-6 alquinila, C7-12 aralquila, C6-12 arila, Ci-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6alquinilóxi, C(0)C-i-6 alquila, C(O)NHRf1 heteroarila de 5-12 membros opcio-nalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmentesubstituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxi-ma, NRgRh, C(O)ORf e ciano;
em que Rf, Rg e Rh são, em cada caso, independentemente H, C1-6 alquila,C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila.
Em uma concretização, R3 é N(Ci-6 alquil)-piperidinila não-substituída ou substituídapor um ou mais substituintes escolhidos indepen-dentemente dentre halogênio, SO2Rf, CONRgRhl Ci-6 alquila, C2.6 alquenila,C2-6 alquinila, C7-12 aralquila, C6-12 arila, C1^ alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6alquinilóxi, 0(0)^.6 alquila, C(O)NHRfl heteroarila de 5-12 membros opcio-nalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmentesubstituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxi-ma, NRgRh, C(O)ORf e ciano;
em que Rf, Rg e Rh são, em cada caso, independentemente H or Ci-6 alquila.
De acordo com ainda outra característica da invenção, R3 é umgrupo C1-12 alquila (por exemplo, metila, etila, i-propila, ciclopropila, ciclobuti-Ia1 ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila, especialmente ciclohexila) não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R17 ou C6-U arila (por e-xemplo, fenila ou naftila, especialmente fenila), o qual é não-substituído ousubstituído uma ou mais vezes por R18.
Em uma concretização, R3 é ciclohexila, N-metil-piperidinila, N-etil-piperidinila, N-propil-piperidinila, hexahidrotiopiranila, azepanila, metilazepa-nila, tetrahidropiranila, piperidinilmetila, piridinila, piridinilmetila, tetrahidrotio-piranila, dioxolanilmetila, dioxanilmetila, N-isopropil-piperidinila, N-butil-piperidinila, N-pentil-piperidinila, N-hexilpiperidinila, N-ciclohexil-piperidinila,N-acetil-piperidinila, N-benzil-piperidinila, hidroxiciclohexila, oxociclohexila,hidroxiiminociclohexila, aminociclohexila ou metoxiciclohexila.
Em outras concretizações:
O radical R3 é escolhido dentre H, metila, isopropila, piperidinila, piperidinil-metila, dioxolanila e ciclohexila;
R3 é ciclohexila;R3 é N-metil-4-piperidinila;R3 é hidroxiciclohexila;R3 é 4-hidroxiciciohexila;25 R3 é metoxiciclohexila;R3 é 4-metoxiciclohexila;R3 é dioxolanila;R3 é isopropila;R3 é ciclopentila;R3 é fenila;R3 é H ou metila;R3 é H;R3 é metila; ou
R3 é benzila, tiofenilmetila ou furanilmetila.
Em concretizações adicionais:
R2 é um heterociclo de 3-6 membros opcionalmente substituído, ou um hete-roarila de 5-7 membros opcionalmente substituído.
Em outra concretização, o R2 é escolhido dentre tienila, furanila,piridinila, oxazol, tiazol, pirrol, benzofuranila, indol, benzoxazol, benzotienila,benzotiazol e quinolinila, qualquer um destes podendo ser opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes escolhidos dentre halogênio, nitro,nitroso, SO3R12, P03RcRd, CONR13R14, Cv6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6alqui-nila, Cy-I2 aralquila, C6-12 arila, C1-6 alquilóxi, C2-6 alquenilóxi, C26 alquinilóxi,C6.12 arilóxi, 0(0)0^6 alquila, C(0)C2.6 alquenila, C(0)C2-6 alquinila, C(O)C6-I2arila, C(O)C7-I2 aralquila, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substi-tuído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, hetero-ciclo de 3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída, hidroxila, NR13R14, C(O)OR12, ciano,azido, amidino e guanido;
em que R12, Rc, Rd, R13 e Rt4 são, cada um, escolhidos independentementedentre H, Cm2 alquila, C2.12 alquenila, C2.12 alquinila, C6-14 arila, heterociclode 3-12 membros, hetero-aralquila de 6-18 membros e C7Oe aralquila,
ou Rc e Rd são unidos aos oxigênios para formarem em conjunto um hetero-ciclo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído ou um heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,
ou R13 e R14 são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de5-12 membros opcionalmente substituído.
Em outra concretização, R2 é escolhido dentre piperazinila e pir-rolidinila, qualquer um destes podendo ser opcionalmente substituído por umou mais substituintes escolhidos dentre halogênio,
nitro, nitroso, SO3R12,
PO3RcRd, CONR13R14, C^6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C7.12 aralqui-la, C6-i2 arila, C-|.6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, C6.12 arilóxi,C(O)C!^ alquila, C(0)C2.6 alquenila, C(0)C2.6 alquinila, C(O)C6-12 arila,C(0)C7-12 aralquila, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 mem-bros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxima, NR13R14, C(O)OR12,ciano, azido, amidino e guanido;
em que Ri2, Rc, Rd, R13 e Ri4 são, cada um, escolhidos independentementedentre H, C1--I2 alquila, C2-I2 alquenila, C2.12 alquinila, Ce-14 arila, heterociclode 3-12 membros, hetero-aralquila de 6-18 membros e C7OearaIquiIa,ou Rc e Rd são unidos aos oxigênios para formarem em conjunto um hetero-ciclo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, ou heteroarila de 5-12membros opcionalmente substituído,
ou R13 e Ri4 são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de5-12 membros opcionalmente substituído.
Em outra concretização, o R2 é escolhido entre tienila, furanila,piridinila, pirrol, indol, piperazinila e benzotienila.
Em ainda outra concretização, R2 é um grupo C1--I2 alquila opcio-nalmente substituída.
Em uma concretização, R2 é um grupo C3-I2 cicloalquila opcio-nalmente substituída.
Em mais uma concretização, R2 é um grupo C5-I2 cicloalquilaopcionalmente substituída.
Em outra concretização, R2 é um grupo C5-7 cicloalquila opcio-nalmente substituída.
Em uma concretização, R2 é um grupo C6-7Cidoalquila opcional-mente substituída.
Em uma concretização, R2 é um grupo Cecicloalquila opcional-mente substituída.
Em mais uma concretização, R2 é escolhido dentre ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila ciclohexila, cicloheptila, 2-(ciclopentil)-etila, metila, etila, vinila, propila, propenila, isopropila, butila, butenila, isobuti-la, pentila, neopentila ou t-butila, qualquer um destes podendo ser opcional-mente substituído por um ou mais substituintes escolhidos dentre halogênio,nitro, nitroso, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1^alquila, C2.6 alquenila, C2.6alquinila, C7-12 aralquila, C6-^arila, Ci-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6alquini-lóxi, Ce-I2 arilóxi, C(O)C^6 alquila, C(0)C2.6 alquenila, C(0)C2.6 alquinila,C(0)C6-12 arila, C(0)C7-12 aralquila, heteroarila de 5-12 membros opcional-mente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substi-tuída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxi-ma, NR13R14, C(O)OR12, ciano, azido, amidino e guanido;
em que R12, Rc, Rd, R13 e R14 são, cada um, escolhidos independentementedentre H, grupo C1--I2 alquila, C2.12 alquenila, C2.12 alquinila, C6-14 arila, hetero-ciclo de 3-12 membros, hetero-aralquila de 3-18 membros e C7--Iearalquila,ou Rc e Rd são unidos aos átomos de oxigênio para formarem em conjuntoum heterociclo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído ou um hetero-arila de 5-12 membros opcionalmente substituído,
ou R13 e R14 são unidos ao átomo de nitrogênio para formarem em conjuntoum heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um hete-roarila de 5-12 membros opcionalmente substituído.
Em outra concretização, R2 é ciclohexila não-substituída ousubstituídapor um ou mais substituintes escolhidos independentemente den-tre halogênio, nitro, nitroso, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1^ alquila,C7--I2 aralquila, C6-12 arila, C1^ alquilóxi, C6-12 arilóxi, C(0)C-|.6 alquila, C(O)C6-12 arila, C(0)C7.12 aralquila, C(O)NHRf, heteroarila de 5-12 membros opcio-nalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmentesubstituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxi-ma, NRgRh, C(O)ORf, ciano, azido, amidino e guanido;
em que Rf, Rc, Rd, Rg e Rh são, em cada caso, independentemente H, C-i-6alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C6--Io arila, heteroarila de 5-12 membrosopcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmentesubstituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída, ou C6-io aralquila.Em ainda uma outra concretização, R2 é ciclohexila não-substituída ou substituídapor um ou mais substituintes escolhidos indepen-dentemente dentre halogênio, SO2Rt, CONRgRh, Ci-6 alquila, C7-12 aralquila,Cg. 12 arila, C1-6 alquilóxi, 02-6alquenilóxi, C2.6alquinilóxi, C6-I2 arilóxi, C(O)C1-Galquila, C(O)C6-I2 arila, C(O)C7-I2 aralquila, C(O)NHRf, heteroarila de 5-12membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros op-cionalmente substituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substi-tuído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída, hidro-xila, oxo, oxima, NRgRhl C(O)ORf, ciano e azido;
em que Rf, Rg e Rh são, em cada caso, independentemente H, Ci-6 alquila,C6-io arila, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de 3-12membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membrosopcionalmente substituída, C7-12 aralquila ou C6-io aralquila.
Em uma concretização, R2 é ciclohexila substituída por um oumais substituintes escolhidos independentemente dentre Ci-6 alquila, halo-gênio, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila ou Ci-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi e C2^al-quinilóxi.
De acordo com uma outra característica da invenção, R2 é C3-i2cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila oucicloheptila, especialmente ciclohexila) não-substituída ou substituída umaou mais vezes por R17, ou C6.14 arila (por exemplo, fenila ou naftila, especi-almente fenila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezespor R18.
Em outras concretizações:
R2 é ciclohexila substituída por um grupo C1^alquila;R2 é ciclohexila substituída por um grupo C1-Salquila;R2 é 4-metilciclohexila ou 2-hidróxi-4-metilciclohexila; ouR2 é 4-metilciclohexila.
Em uma concretização, R2 é escolhido dentre C6-U arila opcio-nalmente substituída, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituí-do, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclode 3-12 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquila de 4-18membros opcionalmente substituída, e C7-12 aralquila.
Em ainda outra concretização, R2 é escolhido dentre um grupoC6-12 arila, heterociclo de 3-10 membros e um heteroarila de 5-10 membros,sendo estes em cada caso opcionalmente substituídos.
Em outra concretização, R2 é um C6 arila, heterociclo de 3-6membros ou um heteroarila de 5-7 membros, sendo estes em cada casoopcionalmente substituídos.
Em mais outra concretização, R2 é um grupo C6-12 arila opcio-nalmente substituída.
Em uma concretização adicional, R2 é um arila escolhido dentreindenila, naftila e bi-fenila, sendo estes em cada caso opcionalmente substi-tuídos.
Em outra concretização, R2 é fenila substituída por um ou maissubstituintes escolhidos dentre halogênio, nitro, nitroso, SO3R12, PO3RcRd,CONRi3R14, Ci-6alquila, C2.6 alquenila, C2-e alquinila, C7-12 aralquila, C6.12ari-la, C1-6 alquilóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, C6-12 arilóxi, C(0)Ci-6alquila,C(O)C2-G alquenila, C(0)C2.6 alquinila, C(O)C6-I2 arila, C(O)C7-I2 aralquila,heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de 3-12 membros op-cionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmentesubstituída, hidroxila, NR13R14, C(O)OR12, ciano, azido, amidino e guanido;em que R12, Rc, Rd, R13 e R14 são, cada um, escolhidos independentementedentre H, um grupo Cm2 alquila, C2.12 alquenila, C2-i2 alquinila, C6.14 arila,heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de 3-12 membros op-cionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmentesubstituída, e C7-18 aralquila,
ou Rc e Rd são unidos aos átomos de oxigênio para formarem em conjuntoum heterociclo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um hete-roarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,ou R13 e Ri4 são unidos ao átomo de nitrogênio para formarem em conjuntoum heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um hete-roarila de 5-12 membros opcionalmente substituído.
Em outra concretização, R2 é fenila substituída por um ou maissubstituintes escolhidos dentre halogênio, nitro, CONR13Ri4, C1^alquila, C2.6alquenila, C1^alquiloxi, C2-6alquenilóxi, C2-e alquinilóxi, C(O)C1-GaIquiIa, C6-12arila, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de 3-12membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membrosopcionalmente substituída, hidroxila, NR13R14, C(O)OR12, ciano e azido;em que R12, Ri3 e R14 são, cada um, escolhidos independentemente dentreH, um grupo Cm2 alquila, C2.12 alquenila, C2--I2 alquinila, C6-14 arila, heteroci-clo de 3-12 membros, hetero-aralquila de 6-18 membros e C7.18aralquila,ou R13 e R14 são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de5-12 membros opcionalmente substituído.
Em outra concretização, R2 é fenila substituída por um ou mais substituintesescolhidos dentre halogênio, C-i-6 alquila, NR13R14, nitro, CONR13R14,CÍOJOC^ alquila, COOH ou Ci-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxiC(O)OR12, ciano e azido;
em que R12, R13 e R14 são, cada um, escolhidos independentemente dentreH, um grupo C1-^alquila, C2.12 alquenila, C2.12 alquinila, C6-^arila1 heteroarilade 5-12 membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 mem-bros opcionalmente substituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmentesubstituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída,e C7 -18 aralquila;
ou R13 e R14 são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de5-12 membros opcionalmente substituído.
Em mais outra concretização, o R2 é escolhido dentre fenila, pi-ridinila, tiofenila, benzofurano, tiazol e pirazol, sendo estes não-substituídosOu substituídos com pelo menos um substituinte escolhido dentre um halo-gênio, Cv6 alquila, C1^alquiloxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, CF3, COOH,COOCi-6alquila, ciano, NH2, nitro, NH(Ci-6alquila), N(CveaIquiIa)2 e um C3.8heterociclo.
Em outra concretização, o R2 é escolhido dentre tienila, furanila,piridila, oxazolila, tiazolila, pirrolila, benzofuranila, indolila, benzoxazolila,benzotienila, benzotiazolila e quinolinila, qualquer um destes podendo sersubstituído por pelo menos um substituinte escolhido dentre um grupo Ci-6alquila, amino, halogênio, nitro, amido, CN, COOC1-6 alquila, C1-6 alquilóxi,C2.6 alquenilóxi e C2-6 alquinilóxi.
Em outra concretização, R2 é metilfenila.
Em outra concretização, R2 é dicloro-fenila.
Em mais outra concretização, Ri é escolhido dentre C3-I2 cicloalquilaopcionalmente substituída, C4-12 cicloalquenila opcionalmente substituída, -C(O)-C3-I2 cicloalquila opcionalmente substituída, -C(O)-C4-I2 cicloalquenilaopcionalmente substituída, espirohetero-cicloalquila de 5 a 12 membros op-cionalmente substituído, e espirohetero-cicloalquenila de 8 a 12 membrosopcionalmente substituído; desde que a porção espirohetero-cicloalquila ouo espirohetero-cicloalquenila compreenda uma porção cicloalquila ou ciclo-alquenila diretamente ligado à posição 5 do composto da fórmula I.
Em uma concretização Ri é escolhido dentre C3--I2 cicloalquilaopcionalmente substituída, C4-12 cicloalquenila opcionalmente substituída, eum espirohetero-cicloalquila de 5 a 12 membros opcionalmente substituído,desde que a porção espirohetero-cicloalquila compreenda uma porção ciclo-alquila diretamente ligado à posição 5 do composto da fórmula I.
Em uma concretização Ri é escolhido dentre C3-I2 cicloalquilaopcionalmente substituída, C4-I2 cicloalquenila opcionalmente substituída, eum espirohetero-cicloalquila de 9 a 12 membros opcionalmente substituído,desde que a porção espirohetero-cicloalquila compreenda uma porção ciclo-alquila ligado diretamente à posição 5 do composto da fórmula I.
Em uma concretização Ri é escolhido dentre C3-I2 cicloalquilaopcionalmente substituída, C4-I2 cicloalquenila opcionalmente substituída, eum espirohetero-cicloalquila de 9 a 11 membros opcionalmente substituído,desde que a porção espirohetero-cicloalquila compreenda uma porção ciclo-alquila ligado diretamente à posição 5 do composto da fórmula I.
Em uma concretização Ri é escolhido dentre C3-12 cicloalquilaopcionalmente substituída, e C4-I2 cicloalquenila opcionalmente substituída.
De acordo com uma outra característica da invenção, Ri é C3-12 ci-cloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila oucicloheptila, especialmente ciclohexila) não-substituída ou substituída umaou mais vezes por Ri7 ou C4-12 cicloalquenila (por exemplo, ciclopentenila,ciclohexenila, cicloheptenila, cicloctenila, especialmente ciclohexenila), sen-do este não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R17.
Em outra concretização R1 é escolhido dentre C3.10 cicloalquilaopcionalmente substituída ou C4-10 cicloalquenila opcionalmente substituída.
Em outra concretização Ri é escolhido dentre C3.7 cicloalquilaopcionalmente substituída ou C4-7 cicloalquenila opcionalmente substituída.
Em outra concretização, o Ri é C5-7 cicloalquila ou C5-7 cicloal-quenila, sendo estes, individualmente, não-substituído ou substituído por umou mais substituintes escolhidos dentre halogênio, nitro, nitroso, SO3R12,PO3RcRd, CONR13R14, C-|.6 alquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, C7-12 aralqui-la, C6-12 arila, C1^ alquilóxi, C2-6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, C6-12 arilóxi,CÍOJCve alquila, C(0)C2.6 alquenila, C(0)C2.6 alquinila, C(0)C6.12 arila,C(0)C7-12 aralquila, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de3-12 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquila de 4-18 mem-bros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxima, NRi3R14, C(O)OR12,ciano, azido, amidino e guanido;
em que Ri2, Rc, Rd, R13 e Ri4 são, cada um, escolhidos independentementedentre H, um grupo Ci-12 alquila, C2.12 alquenila, C2--I2 alquinila, C6.14 arila,heterociclo de 3-12 membros, hetero-aralquila de 6-18 membros e C7-ie aral-quila,
ou Rc e Rd são unidos aos oxigênios para formarem em conjunto um hetero-ciclo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de 5-12 membros,
ou R13 e R14 são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de5-12 membros opcionalmente substituído.
Em outra concretização, o R1 é C5-7 cicloalquila ou C5-7 cicloal-quenila, sendo estes, individualmente, não-substituído ou substituído por umou mais substituintes escolhidos dentre halogênio, nitro, nitroso, CONR13R14,C1.6 alquila, C2-6 alquenila, C-|.6 alquilóxi, C2-6 alquenilóxi, C(0)C-i-6 alquila,C(0)C2-6 alquenila, hidroxila, oxo, oxima, NR13R14, C(O)ORi2, ciano, azido,amidino e guanido;
em que R12, R13 e R14 são, cada um, escolhidos independentemente dentreH, um grupo Cv12 alquila, C2-12 alquenila e C2.12 alquinila.
Em ainda outra concretização, o R1 é escolhido dentre ciclopro-pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila cicloheptila, ciclooctila, ciclo-ciclononila, ciclodecanila, cicloundecanila, ciclopentenila, ciclohexenila, ci-cloheptenila, ciclooctenila, ciclo-ciclononenila, cíclodecenila, cicloundecenila,ciclopentadienila, ciclohexadienila, cicloheptadienila, ciclooctadienila, ciclo-decadienila, cicloundecadienila, biciclohexila, bicicloheptila, biciclooctila, bici-clo-ciclononila, biciclodecanila, bicicloundecanila, biciclohexenila, biciclohep-tenila, biciclooctenila, biciclo-ciclononenila, biciclodecenila e bicicloundecenila;
cada um dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais substitu-intes escolhidos dentre halogênio, nitro, nitroso, SO3Ri2, PO3RcRd,CONR13R14, um grupo Cv6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C7-I2 aralqui-la, C6-12 arila, C-i-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, C6-12 arilóxi,C(O)Cis alquila, C(0)C2.6 alquenila, C(0)C2.6 alquinila, C(O)C6-I2 arila,C(0)C7-12 aralquila, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 mem-bros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxima, NR13R14, C(O)OR12,ciano, azido, amidino e guanido;
em que R12, Rc, Rdl Ri3 e R14 são, cada um, escolhidos independentementedentre H, um grupo C1--I2 alquila, C2--I2 alquenila, C2--I2 alquinila, C6-M arila,heterociclo de 3-12 membros, hetero-aralquila de 6-18 membros e C7.18aral-quila,
ou Rc e Rd são unidos aos oxigênios para formarem em conjunto um hetero-ciclo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,
ou R13 e R14 são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de5-12 membros opcionalmente substituído.
Em ainda outra concretização, o Ri é escolhido dentre ciclopro-pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila cicloheptila, ciclooctila, ciclo-ciclononila, ciclodecanila, cicloundecanila, ciclopentenila, ciclohexenila, ci-cloheptenila, ciclooctenila, ciclo-ciclononenila ciclodecenila, cicloundecenila,Ciclopentadienila, ciclohexadienila, cicloheptadienila, ciclooctadienila, ciclo-decadienila, cicloundecadienila, biciclohexila, bicicloheptila, biciclooctila, bici-clo-ciclononila, biciclodecanila, bicicloundecanila, biciclohexenila, biciclohep-tenila, biciclooctenila, biciclo-ciclononenila, biciclodecenila e bicicloundeceni-la; cada um opcionalmente substituído.
Em ainda outra concretização, o Ri é escolhido dentre ciclopen-tila, ciclohexila cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohep-tenila, ciclooctenila, ciclopentadienila, ciclohexadienila, cicloheptadienila, ci-clooctadienila, biciclohexila, bicicloheptila, biciclooctila, biciclo-ciclononila,biciclodecanila, bicicloundecanila, biciclohexenila, bicicloheptenila, biciclooc-tenila, biciclo-ciclononenila, biciclodecenila e bicicloundecenila;
cada um dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais substitu-intes escolhidos dentre halogênio, nitro, nitroso, SO3Ri2, POaRcRd,CONR13R14, um grupo C-|.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C7-12 aralqui-la, C6-i2 arila, C1^ alquilóxi, C2-6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, C6--I2 arilóxi,C(O)Cv6 alquila, C(0)C2.6 alquenila, C(0)C2.6 alquinila, C(0)C6.12 arila,C(O)C7 .12 aralquila, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 mem-bros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxima, NR13R14, C(O)OR12,ciano, azido, amidino e guanido;em que Ri2, Rc, Rd, R13 e Ri4 são, cada um, escolhidos independentementedentre H, um grupo C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-U arila,heterociclo de 3-12 membros, hetero-aralquila de 6-18 membros e C7--Iearal-quila,
ou Rc e Rd são unidos aos oxigênios para formarem em conjunto um hetero-ciclo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,
ou Ri3 e Ri4 são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de5-12 membros opcionalmente substituído.
Em ainda uma outra concretização, o Ri é escolhido dentre ci-clopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclohexenila,cicloheptenila, ciclooctenila, ciclopentadienila, ciclohexadienila, cicloheptadi-enila, ciclooctadienila, biciclohexila, bicicloheptila, biciclooctila, biciclo-ciclononila, biciclodecanila, bicicloundecanila, biciclohexenila, biciclohepteni-la, biciclooctenila, biciclo-ciclononenila, biciclodecenila e bicicloundecenila;cada um opcionalmente substituído.
Em outra concretização ainda, o Ri é escolhido dentre ciclopen-tila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclo-heptenila, ciclooctenila, biciclohexila, bicicloheptila, biciclooctila, biciclo-ciclononila, biciclodecanila e bicicloundecanila;
cada um dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais substitu-intes escolhidos dentre halogênio, nitro, nitroso, SO3R12, P03RcRci,CONRi3Ri4, um grupo Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C7-12 aralqui-Ia, C6-I2 arila, Ci-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, C6-I2 arilóxi,C(0)Ci-6 alquila, C(0)C2.6 alquenila, C(0)C2.6 alquinila, C(O)C6-12 arila,
C(O)C7-I2 aralquila, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 mem-bros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxima, NR13R14, C(O)OR12,ciano, azido, amidino e guanido;
em que R12, Rc, Rd, Ri3 e Ru são, cada um, escolhidos independentementedentre Η, um grupo Cm2 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-M arila,heterociclo de 3-12 membros, hetero-aralquila de 6-18 membros e C7-Iearal-quila,
ou Rc e Rd são unidos aos oxigênios para formarem em conjunto um hetero-ciclo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,
ou R13 e Ri4 são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de5-12 membros opcionalmente substituído.
Em ainda outra concretização, o Ri é escolhido dentre ciclopen-tila, ciclohexila cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohep-tenila, ciclooctenila, biciclohexila, bicicloheptila, biciclooctila, biciclo-ciclononila, biciclodecanila, bicicloundecanila; cada um opcionalmente subs-tituído.
Em ainda outra concretização, o Ri é escolhido dentre ciclohexi-la opcionalmente substituída (por exemplo, substituída por R17) e ciclohexe-nila opcionalmente substituída (por exemplo, substituído por R17).
De acordo com uma característica adicional da invenção, quan-do R1 for cicloalquenila, o anel do cicloalquenila possui, preferencialmente,uma ligação dupla. Além disso, quando R-i for cicloalquenila, o anel do ciclo-alquenila possui preferencialmente uma ligação dupla entre os carbonos nasposições 1 e 2 do anel.
De acordo com uma outra característica da invenção,
<formula>formula see original document page 30</formula>
XéMé
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou uma ligação;
R3 é um grupo Cm2 alquila (por exemplo, metila, etila, i-propila, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila, especialmente ciclohexila)não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por Ri7, ou C6-M arila (porexemplo, fenila ou naftila, especialmente fenila), o qual é não-substituído ousubstituído uma ou mais vezes por Ri8;
R2 é C3.12 Cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci-clohexila ou cicloheptila, especialmente ciclohexila) não-substituída ou subs-tituída uma ou mais vezes por Ri7, ou C6-Marila (por exemplo, fenila ou nafti-la, especialmente fenila), o qual é não-substituído ou substituído uma oumais vezes por R18; e
R1 é C3-12 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci-clohexila ou cicloheptila, especialmente ciclohexila) não-substituída ou subs-tituída uma ou mais vezes por R17, ou C4.-12 cicloalquenila (por exemplo, ci-clopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, especialmente ciclo-hexenila), o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R17.
De acordo com uma característica da invenção, os compostosda invenção são selecionados dentre:
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35/table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Um composto da fórmula (I) pode ser preparado pela reação deum composto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 41</formula>
com um composto da fórmula:
R1-B(OH)2OuRrB1,
sob condições convencionais para acoplamento de Suzuki;em que;
X é conforme definido acima, por exemplo, -NR3-CO-R2,R1, R2 e R3 são conforme definidos no presente, Pgi é OH ou um grupo car-boxila de proteção, Hal é Cl, Br ou I (por exemplo, Br), e B1 é um borato co-
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em uma outra concretização, Pg1 é metóxi.
O Acoplamento de Suzuki que é o acoplamento cruzado, catali-sado por paládio, entre ácido bóricos orgânicos e haletos é bem-conhecidona técnica. As condições para este acoplamento são descritas nos exemplosdeste pedido de patente e em Suzuki et ai. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.
O termo "grupo carboxila de proteção" é bem-conhecido nocampo de química orgânica. Estes grupos de proteção podem ser encontra-dos na publicação da Wiley-lnterscience,"Protective Groups in Organic Syn-thesis", segunda edição, por T.W. Greene e P.G.M. Wuts. Exemplos de gru-pos carboxila de proteção, incluem, entre outros, ésteres como metil éster,amidas como N,/V-Dimetila e hidrazidas, como N-fenila.Alternativamente, um composto da fórmula (I) pode ser prepara-do pela reação de um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 42</formula>
na presença de uma base forte, como diisopropil amideto de lítio (LDA), afim de ser gerado o carbânion, seguido pela reação da mistura resultantecom uma cetona intermediária da fórmula (IIIa):
<formula>formula see original document page 42</formula>
uma cetona intermediária da fórmula (IIIb):
(R1)=O
sob condições convencionais de acoplamento;
em que;
X é conforme definido acima, por exemplo, -NR3-CO-R2, Ri, R2 e R3 sãoconforme definidos no presente, Pgi é OH ou um grupo carboxila de prote-ção, η é um número inteiro escolhido entre 0 e 2 e o composto da fórmula(IIIa) é opcionalmente substituído por um ou mais R17. Em uma outra concre-tização, Pgi é metóxi, η é 1 e Ri7é H.
Em uma concretização, a presente invenção provê uma compo-sição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um composto de acordocom a invenção descrita neste pedido e, pelo menos, um veículo ou excipi-ente farmaceuticamente aceitável.
Em uma concretização, a presente invenção provê uma composiçãofarmacêutica compreendendo, pelo menos, um composto de acordo com ainvenção descrita neste pedido e, pelo menos, um composto de acordo coma invenção descrita neste pedido e, compreendendo ainda, a administraçãode, pelo menos, um agente adicional escolhido dentre inibidores de serinaprotease viral, inibidores de polimerase viral, inibidores de helicase viral, a-gentes imunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos,vacinas terapêuticas, agentes hepato-protetores, agentes anti-sentido, inibi-dores de NS2/3 protease de HCV e inibidores de sítio de ligação interna doribossomo (IRES).
Em outra concretização, é provida uma combinação compreen-dendo, pelo menos, um composto de acordo com a invenção descrita nopresente, e um ou mais agentes adicionais escolhidos dentre inibidores deserina protease viral, inibidores de polimerase viral, inibidores de helicaseViral1 agentes imunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacte-rianos, vacinas terapêuticas, agentes hepato-protetores, agentes anti-sentido, inibidores de NS2/3 protease de HCV e inibidores de sítio de ligaçãointerna do ribossomo (IRES).
Em uma concretização da combinação, o composto e o agente adi-cional são administrados em seqüência.
Em outra concretização da combinação, o composto e o agenteadicional são administrados simultaneamente.
As combinações referidas acima podem ser convenientementepreparadas para uso na forma de uma fórmula farmacêutica e, desse modo,fórmulas farmacêuticas compreendendo uma combinação, conforme definidaacima, junta a um veículo farmaceuticamente aceitável, constitui-se, portan-to, uma característica adicional da invenção.
Os agentes adicionais para as composições e combinações in-cluem, por exemplo, ribavirina, amantadina, merimepodib, Levovirina, Vira-midina e maxamina.
"Agente imunomodulador", conforme utilizado no presente, signi-fica aqueles agentes eficazes para intensificar ou potencializar a resposta dosistema imunológico em um mamífero. Agentes imunomoduladores incluem,por exemplo, interferons da classe I (como interfon a, □,□ e □, interferons □,interferons de consenso e interferons asialo), interferons da classe Il (comointerferons □) e interferons peguilados.
O termo "interferon da classe !", conforme utilizado no presente,significa um interferon selecionado de um grupo no qual todos os interferonsligam-se a receptor do tipo 1. Estes incluem interferons naturais e os interfe-rons de classe I produzidos sinteticamente. Exemplos de interferons de cias-se I incluem interferons α, β,δ e Ω, interferons τ, interferons de consenso einterferons asialo. O termo "interferon da classe II", conforme utilizado nopresente, significa um interferon selecionado de um grupo no qual todos osinterferons ligam-se a receptor do tipo II. Exemplos de interferons da classeIl incluem interferons □.
O termo "inibidor de serina protease viral", conforme utilizado nopresente, significa um agente eficaz para inibição da função da serina prote-ase viral, incluindo a serina protease de HCV, em um mamífero. Inibidoresde serina protease do HCV incluem, por exemplo, aqueles compostos des-critos em WO 99/07733 (Boehringer lngelheim), WO 99/07734 (Boehringerlngelheim), WO 00/09558 (Boehringer lngelheim), WO 00/09543 (Boehringerlngelheim), WO 00/59929 (Boehringer lngelheim), WO 02/060926 (BMS),WO 2006039488 (Vertex), WO 2005077969 (Vertex), WO 2005035525 (Ver-tex), WO 2005028502 (vertex) WO 2005007681 (Vertex), WO 2004092162(Vertex), WO 2004092161 (Vertex), WO 2003035060 (Vertex), of WO03/087092 (Vertex), WO 02/18369 (Vertex) ou W098/17679 (Vertex).
Exemplos específicos de inibidores de NS3 protease do HCV,incluem BILN-2061 (Boehringer lngelheim) SCH-6 e SCH-503034 (Schering-Plough), telaprevir (Vertex) e ITMN-B (InterMune) e GS9132 (Gilead).
O termo "inibidores de polimerase viral", conforme utilizado nopresente, significa um agente eficaz para inibição da função de uma polime-rase viral, incluindo uma polimerase do HCV, em um mamífero. Inibidores depolimerases do HCV incluem não nucleosídeos, por exemplo, aqueles com-postos descritos em: WO 03/010140 (Boehringer lngelheim), WO 03/026587(Bristol Myers Squibb); WO 02/100846 A1, WO 02/100851 A2, WO 01/85172A1(GSK), WO 02/098424 A1 (GSK), WO 00/06529 (Merck), WO 02/06246A1 (Merck), WO 01/47883 (Japan Tobacco), WO 03/000254 (Japan Tobac-co) e EP 1 256 628 A2 (Agouron).
Além disso, outros inibidores da polimerase do HCV incluemtambém análogos de nucleosídeos, por exemplo, aqueles compostos descri-tos em: WO 01/90121 A2 (Idenix), WO 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuti-cals Inc.) e WO 02/057287 A2(Merck/lsis) e WO 02/057425 A2 (Merck/lsis).Exemplos específicos de inibidores de polimerases do HCV in-cluem JTK-002/003 e JTK-109 (Japan Tobacco), HCV-796 (Viropharma)R1626/R1479 (Roche), R1656, (Roche-Pharmasset) e Valopicitabina (Idenix).
Inibidores do sítio de ligação interna do ribossomo (IRES) inclu-em ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals) e aqueles compostos descritos emWO 2006019831 (PTC therapeutics).
Em uma concretização, o agente adicional é o interferon a, riba-virina, silybum marianum (cardo mariano), interleucina-12, amantadina, ribo-zima, timosina, N-acetil cisteína ou ciclosporina.
Em uma concretização, o agente adicional é o interferon α 1A,interferon α 1 Β, interferon α 2A ou interferon α 2B.
Em uma concretização, o inibidor da serina protease viral é uminibidor de serina protease de flavivírus.
Em uma concretização, o inibidor da polimerase viral é um inibi-dor de polimerase de flavivírus.
Em uma concretização, o inibidor da helicase viral é um inibidorde helicase de flavivírus.
Em outras concretizações:
o inibidor da serina protease viral é um inibidor de serina protease do HCV; oinibidor da polimerase viral é um inibidor de polimerase do HCV;o inibidor da helicase viral é um inibidor de helicase do HCV.
Em uma concretização, a presente invenção provê um métodopara o tratamento ou a prevenção de uma infecção por vírus da família Fla-viviridae em um hospedeiro, compreendendo a administração, para o hos-pedeiro, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto da fórmula I.
Em uma concretização, a infecção viral é selecionada entre in-fecções causadas por Flavivírus.
Em uma concretização, o flavivírus da infecção é o vírus da he-patite C (HCV), o vírus da diarréia viral bovina (BVDV)1 o vírus da cólera suí-na, o vírus da febre da dengue, o vírus da encefalite japonesa ou o vírus dafebre amarela.
Em uma concretização, a ínfecção viral causada por flavivírus éa hepatite C1 infecção causada pelo vírus da hepatite C (HCV).
Em uma concretização, a presente invenção provê um métodopara o tratamento ou prevenção de infecção viral causada por vírus da famí-lia Flaviviridae em um hospedeiro, compreendendo a administração, para ohospedeiro, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto de acordo com a invenção descrita no presente, e compreenden-do ainda a administração de, pelo menos, um agente adicional escolhidoentre inibidores de serina protease viral, inibidores de polimerase viral, inibi-dores de helicase viral, agentes imunomoduladores, agentes antioxidantes,agentes antibacterianos, vacinas terapêuticas, agentes hepato-protetores,agentes anti-sentido, inibidores de NS2/3 protease de HCV e inibidores desítio de ligação interna do ribossomo (IRES).
Em uma concretização, é provido um método de inibição ou re-dução da atividade de polimerase viral em um hospedeiro, compreendendo aadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode acordo com a invenção descrita no presente pedido.
Em uma concretização, é provido um método de inibição ou re-dução da atividade de polimerase viral em um hospedeiro, compreendendo aadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode acordo com a invenção descrita no presente pedido e compreendendoainda a administração de um ou mais inibidores de polimerase viral.
Em uma concretização, a polimerase viral é uma polimerase viralde flavivírus.
Em uma concretização, a polimerase viral é uma RNA-polimerase dependente de RNA.
Em uma concretização, a polimerase viral é a polimerase do HCV.
As combinações referidas acima podem ser convenientementeapresentadas para uso na forma de uma fórmula farmacêutica e, desse mo-do, fórmulas farmacêuticas que compreendem uma combinação, conformedefinida acima, junto a um veículo farmaceuticamente aceitável, compreen-dem, portanto, uma outra característica da invenção.
Os componentes individualizados para uso no método da pre-sente invenção, ou de combinações da presente invenção, podem ser admi-nistrados em seqüência ou simultaneamente, ou em fórmulas farmacêuticasseparadas ou combinadas.
Em uma concretização, a presente invenção provê o uso de umcomposto de acordo com a invenção, descrita no presente, para o tratamen-to ou prevenção de infecção viral por vírus da família Flaviviridae em umhospedeiro.
Em uma concretização, a presente invenção provê o uso de umcomposto da invenção, descrito no presente, para a produção de um medi-camento para o tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus da famí-lia Flaviridea em um hospedeiro.
Em uma concretização, a presente invenção provê o uso de umcomposto da invenção, descrito no presente, para a inibição ou redução daatividade de polimerase viral em um hospedeiro.
Será apreciado por versados na técnica que os compostos, deacordo com a presente invenção, podem estar presentes sob a forma deestereoisômeros (por exemplo, ópticos (+ e -), geométricos (eis e trans) eisômeros constitucionais (axial e equatorial)). Todos estes estereoisômerosestão incluídos no escopo da presente invenção.
Será apreciado por versados na técnica que os compostos, deacordo com a presente invenção podem conter um centro quiral. Os com-postos da fórmula podem estar, dessa forma, presentes na forma de doisisômeros ópticos diferentes (ou seja, enantiômeros (+) ou (-)). Todos estesenantiômeros e misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, estãoincluídos no escopo da invenção. O isômero óptico ou enantiômero isoladopode ser obtido por método bem-conhecido na técnica, como HPLC quiral,resolução enzimática e auxiliar quiral.
Em uma concretização, os compostos da presente invenção sãoprovidos sob a forma de um único enantiômero, com ausência de pelo me-nos 95%, pelo menos 97% e pelo menos 99% do enantiômero correspondente.
Em uma concretização adicional, os compostos da presente in-venção estão sob a forma do enantiômero (+), com ausência de pelo menos95% do enantiômero (-) correspondente.
Em uma outra concretização, os compostos da presente inven-ção are estão sob a forma do enantiômero (+), com ausência de pelo menos97% do enantiômero (-) correspondente.
Em uma outra concretização, os compostos da presente inven-ção are estão sob a forma do enantiômero (+), com ausência de pelo menos99% do enantiômero (-) correspondente.
Em uma concretização adicional, os compostos da presente in-venção estão sob a forma do enantiômero (-), com ausência de pelo menos95% do enantiômero (+) correspondente.
Em uma outra concretização, os compostos da presente inven-ção are estão sob a forma do enantiômero (-), com ausência de pelo menos97% do enantiômero (+) correspondente.
Em uma outra concretização, os compostos da presente inven-ção are estão sob a forma do enantiômero (-), com ausência de pelo menos99% do enantiômero (+) correspondente.
São providos também sais farmaceuticamente aceitáveis dos com-postos da presente invenção. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos" visa significar aqueles derivados de ácidos e bases inorgâ-nicas e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos aceitá-veis incluem ácidos clorídricos, bromídricos, sulfúricos, nítricos, perclóricos,fumáricos, maléicos, fosfóricos, glicólicos, lácticos, salicílicos, succínicos,tolueno-p sulfônicos, tartáricos, acéticos, triflúoracéticos, cítricos, metanos-sulfônicos, fórmicos, benzóicos, malônicos, naftaleno-2 sulfônicos e benze-no-sulfônicos. Outros ácidos como oxálicos, embora por si só não farmaceu-ticamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários na obtenção doscompostos da invenção e de sais dos mesmos de ácidos acrescentadosfarmaceuticamente aceitáveis.Sais derivados de aminoácidos estão também incluídos (por exemplo,L-arginina, L-Lisina).
Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos(por exemplo, cálcio, sódio, lítio, potássio), metais alcalino-terrosos (por e-xemplo, magnésio), amônio, NR4+ (no qual R é C1-4 alquila), colina e tro-metamina.
Uma referência doravante a um composto, de acordo com a in-venção, inclui aquele composto e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma concretização da invenção, o sal farmaceuticamenteaceitável é um sal de sódio.
Em uma concretização da invenção, o sal farmaceuticamenteaceitável é um sal de lítio.
Em uma concretização da invenção, o sal farmaceuticamenteaceitável é um sal de potássio.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que os compos-tos, de acordo com a presente invenção, podem estar presentes em diferen-tes formas polimórficas. Conforme conhecido na técnica, o polimorfismo é acapacidade de um composto cristalizar-se em mais de uma forma cristalinadistinta ou tipos "polimórficos". Um polimorfo é uma fase cristalina sólida deum composto com pelo menos dois arranjos diferentes ou formas polimórfi-cas da molécula daquele composto no estado sólido. Formas polimórficas dequalquer composto específico são definidas pela fórmula química ou compo-sição e são tão distintas, em termos de estrutura química, como estruturascristalinas de dois compostos químicos diferentes.
Será ainda apreciado por aqueles versados na técnica que oscompostos, de acordo com a presente invenção podem estar presentes emformas diferentes de solvatos, por exemplo, hidratos. Solvatos dos compos-tos da invenção podem se formar também quando moléculas do solventesão incorporadas à estrutura molecular cristalina da molécula do compostodurante o processo de cristalização.
Exceto se definido de outra forma, todos os termos técnicos ecientíficos utilizados no presente possuem os mesmos significados conformecomumente entendidos por aquele de capacidade habitual na técnica à qualesta invenção pertence. Todas as publicações, pedidos de patente, patentese outras referências mencionadas no presente são aqui incorporadas, emsua totalidade, neste pedido de patente. Em caso de conflito, a presente es-pecificação, incluindo definições, prevalecerá. Ademais, os materiais, méto-dos e exemplos são somente a título de ilustração e não se pretende quesejam restritivos.
O termo "alquila" representa uma porção linear, ramificado oucíclico de hidrocarbonetos. Os termos "alquenila" e "alquinila" representamuma porção linear, ramificado ou cíclico de hidrocarbonetos com uma oumais ligações duplas ou triplas na cadeia. Exemplos de grupos alquila, al-quenila e alquinila incluem, entre outros, metila, etila, propila, isopropila, buti-la, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila,hexila, isohexila, neohexila, alila, vinila, acetilenila, etilenila, properula, iso-propenila, butenila, isobutenila, hexenila, butadienila, pentenila, pentadienila,hexenila, hexadienila, hexatrienila, heptenila, heptadienila, heptatrienila, oc-tenila, octadienila, octatrienila, octatetraenila, propinila, butinila, pentinila,hexinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclohexenila, ciclohexdíenila e ciclohexila.
Quando indicado, o "alquila," "alquenila" e "alquinila" podem ser opcional-mente substituídos, conforme no caso de haloalquilas em que um ou maisátomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio, por exemplo, umalquil-haleto. Exemplos de alquil-haletos incluem, entre outros, trifluormetila,difluormetila, fluormetila, triclorometila, diclorometila, clorometila, triflúoretila,diflúoretila, flúoretila, tricloroetila, dicloroetila, cloroetila, clorofluormetila, clo-rodifluormetila, dicloroflúoretila. Aparte os halogênios, quando indicado, osgrupos alquila, alquenila ou alquinila podem ser também opcionalmentesubstituídos por, por exemplo, oxo, -NRdRe, -CONRdRe, =NO-Re, NRdCORe,carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, Cv6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 al-quinilóxi, -N(Rd)C(=NRe)-NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRjlS(0)o-2Ra, C(O)Ra, C(O)ORa , NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRa.SO2NRbRc, CRaN=ORb e/ou NRaCOORb, nos quais Ra-Rj são, cada um, in-dependentemente Η, Ci-4alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila.
Os termos "cicloalquila" e "cicloalquenila" representam um alqui-Ia ou alquenila hidrocarboneto cíclico, respectivamente, e visam incluir por-ções de hidrocarbonetos monocíclicos (por exemplo, ciclohexila), espiro (porexemplo, espiro [2.3]hexanila), fundidos (por exemplo, biciclo[4.4.0]decanila)e com ligações (por exemplo, biciclo[2.2.1]heptanil).
Os termos "alcóxi", "alquenilóxi" e "alquiniióxi" representam umaporção alquila, alquenila ou alquinila, respectivamente, covalentemente liga-dos ao átomo adjacente por meio de um átomo de oxigênio. Da mesma for-ma que os grupos alquila, alquenila e alquinila, quando indicado, os gruposalcóxi, alquenilóxi e alquiniióxi podem ser opcionalmente substituídos. Osexemplos incluem, entre outros, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi,isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, terc-pentilóxi, hexilóxi, isohexilóxi, triflúormetóxi e neohexilóxi. Os grupos alcóxi,alquenilóxi e alquiniióxi podem ser opcionalmente substituídos, por exemplo,por halogênios, oxo, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso,C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, -N(Rh)CONRiRj, S(0)o-2Ra, C(O)Ra,C(O)ORa, =NO-Re, NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc,CRaN=ORb e/ou NRaCOORbl nos quais Ra-Rj são, cada um, independente-mente H, C1-4 alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila.
O termo "arila" representa uma porção carbocíclica contendopelo menos um anel do tipo benzeno (ou seja, pode ser monocíclico ou poli-cíclico), e quando indicado pode ser opcionalmente substituído por um oumais substituintes. Os exemplos incluem, entre outros, fenila, tolila, dimetil-fenila, aminofenila, anilinila, naftila, antrila, fenantrila ou bifenila. Os gruposarila podem ser opcionalmente substituídos, por exemplo, por halogênios, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRjl Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 alquiniióxi, S(O)0-2Ra, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de 3-12membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membrosopcionalmente substituída, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRa.SO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb e/ou NRaCOORbl nos quais Ra-Rj são,cada um, independentemente H1 Cv4 alquila, C2.4 alquenila ou C2-4 alquinila.
O termo "aralquila" representa um grupo arila ligado ao átomoadjacente por um alquila, alquenila ou alquinila. Da mesma forma que osgrupos arila, quando indicado, os grupos aralquila grupos podem ser tam-bém opcionalmente substituídos. Os exemplos incluem, entre outros, benzi-la, benzidrila, tritila, fenetila, 3-fenilpropila, 2-fenilpropila, 4-fenilbutila e naf-tilmetila. Quando indicado, os grupos aralquila podem ser opcionalmentesubstituídos, por exemplo, por halogênios, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCOReicarbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro,nitroso,-N(Rh)CONRiRj, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alquilóxi,C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, S(0)o-2Ra, heteroarila de 5-12 membros op-cionalmente substituído, hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmentesubstituída, heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substituído, hetero-cicloalquila de 4-18 membros opcionalmente substituída, C(O)Ra, C(O)ORa,NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb e/ou NRa-COORb, nos quais Ra-Rj são, cada um, independentemente H, C-m alquila,C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila.
O termo "heterociclo" representa uma porção cíclica opcional-mente substituída, não-aromático, saturada ou parcialmente saturada emque a referida porção cíclica é interrompida por pelo menos um heteroátomoselecionado entre oxigênio (O), enxofre (S) ou nitrogênio (N). Os heteroci-cios podem ser anéis monocíclicos ou policíclicos. Os exemplos incluem,entre outros, azetidinila, dioxolanila, morfolinila, morfolina, oxetanila, pipera-zinila, piperidila, piperidina, ciclopentapirazolila, ciclopentaoxazinila, ciclopen-tafuranila. Quando indicado, os grupos heterocíclicos podem ser opcional-mente substituídos, por exemplo, por halogênios, oxo, -NRdRe, -CONRdRe,=NO-Re, -NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRj, Cv6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C7-I2 aralquila, C6-I2 arila, Ci-6 alquilóxi, C2.6alqueni-lóxi, C2-6 alquinilóxi, S(0)o-2Ra, C6--I0 arila, C6-io arilóxi, C7-10 arilaalquila, C6-ioarila-Ci.10 alquilóxi, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, SO2NRaRbl NRaSO2Rb,NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb e/ou NRaCOORb, nos quais Ra-Rj são, cada um,independentemente H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila ou C2-4 alquinila.
O termo "hetero-cicloalquila" representa um grupo heterocíclicoopcionalmente substituído ligado ao átomo adjacente por um grupo alquila,alquenila ou alquinila. Entende-se que em uma porção hetero-cicloalquila de5-18 membros, os 5-18 membros representam os átomos que estão presen-tes tanto na porção heterociclo como no grupo alquila, alquenila ou alquinila.
Por exemplo, os grupos seguintes são incluídos em um hetero-cicloalquilade 7 membros (* representa o ponto de ligação):
<formula>formula see original document page 53</formula>
Quando indicado, os grupos hetero-cicloalquila podem ser op-cionalmente substituídos, por exemplo, por halogênios, oxo, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRi, Cv6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, S(0)o-2Ra, C6-io arila, C6-io arilóxi, C7-10 arilaalquila, Ce-ioarila-CMo alquilóxi, C(O)Ra,C(O)ORa, NRaC(O)Rb, =NO-Re, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc,CRaN=ORb e/ou NRaCOORb, nos quais Ra-Rj são, cada um, independente-mente H, C1-4 alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila.
O termo "heteroarila" representa uma porção cíclica aromáticaopcionalmente substituída em que a referida porção cíclica é interrompidapor pelo menos um heteroátomo selecionado entre oxigênio (O), enxofre (S)ou nitrogênio (N). Heteroarilas podem ser anéis monocíclicos ou policíclicos.
Os exemplos incluem, entre outros, azepinila, aziridinila, azetila, diazepinila,ditiadiazinila, dioxazepinila, ditiazolila, furanila, isooxazolila, isotiazolila, imi-dazolila, oxadiazolila, oxiranila, oxazinila, oxazolila, pirazinila, piridazinila,pirimidinila, piridila, piranila, pirazolila, pirrolila, pirrolidinila, tiatriazolila, tetra-zolila, tiadiazolila, triazolila, tiazolila, tienila, tetrazinila, tiadiazinila, triazinila,tiazinila, tiopiranila, furoisoxazolila, imidazotiazolila, tienoisotiazolila, tienotia-zolila, imidazopirazolila, pirrolpirrolila, tienotienila, tiadiazolpirimidinila, tiazol-tiazinila, tiazolpirimidinila, tiazolopiridinila, oxazolpirimidinila, oxazolpiridila,benzoxazolila, benzisotiazolila, benzotiazolila, imidazopirazinila, purinila, pi-razolpirimidinila, imidazopiridinila, benzimidazolila, indazolila, benzoxatiolila,benzodioxolila, benzoditiolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, furopirimidi-nila, furopiridila, benzofuranila, isobenzofuranila, tienopirimidinila, tienopiridi-Ia1 benzotienila, benzoxazinila, benzotiazinila, quinazolinila, naftiridinila, qui-nolinila, isoquinolinila, benzopiranila, piridopiridazinila e piridopirimidinila.
Quando indicado os grupos heteroarila podem ser substituídos opcionalmen-te, por exemplo, por halogênios, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NR,Rg, hidroxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRj, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alquilóxi, C2-6alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, S(O)0-2Ra, C6-io ariia, C6-io arilóxi, C7.10 arilaalquila,C6-I0 arila-Ci-io alquilóxi, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRa.SO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb e/ou NRaCOORb, nos quais Ra-Rj são,cada um, independentemente H, Ci-4 alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila.
O termo "hetero-aralquila" representa um grupo heteroarila op-cionalmente substituída ligado ao átomo adjacente por um grupo alquila, al-quenila ou alquinila. Quando indicado, os grupos hetero-aralquila podem seropcionalmente substituídos, por exemplo, por halogênios,-NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NR,Rg, hidroxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRj, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, S(O)0-2Ra, C6-io arila, Ce-io arilóxi, C7-10 arilaalquila, C6-Ioarila-C1-I0 alquilóxi, C(O)Ra,C(O)ORa, NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORbe/ou NRaCOORb, nos quais Ra-Rj são, cada um, independentemente H, Ci-4alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila. Entende-se que em uma porção hete-ro-aralquila de 6-18 membros, os 6-18 membros representam os átomos queestão presentes tanto na porção heterocicla como nos grupos alquila, alque-nila ou alquinila. Por exemplo, os grupos seguintes são incluídos em um he-tero-aralquila de 7 membros (* representa o ponto de ligação):
<formula>formula see original document page 55</formula>
"Átomo de halogênio" é especificamente um átomo de flúur, á-tomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo.
O termo "amidino" representa -C(=NRd)NReRf, em que Rdl Re eRf são, cada um, selecionados independentemente dentre H1 um grupo Cmoalquila, C2-io alquenila, C2-io alquinila, C6-12 arila e C7-12 aralquila, ou Re e Rfsão unidos ao nitrogênio, ao qual estão ligados, para formarem em conjuntoum heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um hete-roarila de 5-12 membros opcionalmente substituído.
O termo "guanidino" representa -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, em queRd, Re, Rf e Rg são, cada um, selecionados independentemente dentre H1um grupo C1-10 alquila, Ç2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C6-I2 arila e C7-I2 aral-quila, ou Rf e Rg são unidos ao nitrogênio, ao qual estão ligados, para forma-rem em conjunto um heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substitu-ido, ou ou um heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído.
O termo "amido" representa -CONRdRe e -NRdCORe, em que Rde Re são, cada um, independentemente selecionados dentre H, um grupo Ci-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C6-I2 arila e C7-12 aralquila, ou Rd eRe são unidos ao nitrogênio ao qual estão ligados (ou ao átomo de nitrogênioe grupo CO, no caso de -NRdCORe) para formarem em conjunto um hetero-ciclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído.
O termo "amino" representa um derivado de amônia, obtido pelasubstituição de um ou mais átomos de hidrogênio e inclui -NRdRe, em queRd e Re são, cada um, independentemente selecionados dentre H, um grupoCmo alquila, C2.10 alquenila, C2-I0 alquinila, C6--I2 arila e C7-12 aralquila, ou Rde Re são unidos ao nitrogênio ao qual estão ligados para formarem em con-junto um heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, ou umheteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído.
O termo "sulfonamido" representa SO2NRdRe e -NRdSO2Re, emque Rd e Re são, cada um, independentemente selecionados dentre H, umgrupo Cmo alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C6-12 arila e C7-12 aralquila,ou Rd e Re são unidos ao nitrogênio ao qual estão ligados para formarem emconjunto um heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, ouum heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído.
Quando houver presente um átomo de enxofre, o átomo de en-xofre pode estar em níveis diferentes de oxidação, ou seja, S, SO ou SO2.
Todos estes níveis de oxidação estão incluídos no escopo da presente in-venção.
O termo "independentemente" significa que um substituinte podeser o mesmo ou haver uma definição diferente para cada item.
Será apreciado que a quantidade de um composto da invenção,requerida para uso em tratamento, variará não em função do composto es-pecífico selecionado, mas também em função da via de administração, anatureza da condição para a qual o tratamento é necessário e a idade econdição do paciente, e será determinada em última instância a critério domédico ou veterinário responsável pelo atendimento. No entanto, de modogeral, uma dose adequada estará incluída no intervalo entre em torno de0,01 a em torno 750 mg/kg do peso corporal por dia, por exemplo, no inter-valo de 0,5 a 60 mg/kg/dia ou, por exemplo, no intervalo de 1 a 20 mg/kg/dia.
A dose desejada pode ser convenientemente apresentada emuma dose única ou em dose dividida, administrada em intervalos apropria-dos, por exemplo, duas, três, quatro ou mais doses por dia.
O composto é convenientemente administrado sob a forma dedose unitária, por exemplo, contendo de 10 a 1500 mg, convenientementede 20 a 1000 mg, mais convenientemente de 50 a 700 mg do ingredienteativo por forma de dose unitária.
Em condições ideais, o ingrediente ativo deve ser administradopara serem alcançados picos de concentração plasmática dos compostoativo de aproximadamente 1 a aproximadamente 75μΜ, de aproximadamen-te 2 a 50 μΜ, de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 μΜ. Estas con-centrações podem ser atingidas, por exemplo, pela injeção intravenosa deuma solução com 0,1 a 5% do ingrediente ativo, opcionalmente em soluçãosalina, ou administrado por via oral sob a forma de bólus contendo aproxi-madamente 1 a aproximadamente 500 mg do ingrediente ativo. Os níveissangüíneos almejados podem ser mantidos por infusão contínua de forma aserem providos aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5,0 mg/kg/hora,ou por infusões intermitentes contendo aproximadamente 0,4 a aproxima-damente 15 mg/kg do ingrediente ativo.
Quando os compostos da presente invenção ou sais farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos forem utilizados combinados a um segundoagente terapêutico ativo contra o mesmo vírus, a dose de cada compostopoderá ser a mesma ou diferir daquela quando o composto for utilizado iso-ladamente. Doses apropriadas serão imediatamente determinadas por aque-Ies versados na técnica.
Embora seja possível que, para uso em terapia, um composto dainvenção possa ser administrado sob a forma de produto químico em estadobruto, é preferível apresentar o ingrediente ativo sob a forma de composiçãofarmacêutica. A invenção, dessa forma, provê ainda uma composição farma-cêutica compreendendo compostos da presente invenção, ou um derivadofarmaceuticamente aceitável dos mesmos, juntamente com um ou mais veí-culos farmaceuticamente aceitáveis então encontrados, opcionalmente, aoutros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. O(s) veículo(s) deverá(ão)ser "aceitável(is)", no sentido de ser(em) compatível(is) com os outros ingre-dientes da fórmula e não-nocivo(s) para o qual destina(m)-se.
As composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas paraadministrações orais, retais, nasais, tópicas (incluindo bocal e sublingual),transdérmica, vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea eintravenosa), ou em uma forma adequada para administração por inalaçãoou insuflação. As fórmulas podem, quando apropriado, ser apresentadasconvenientemente em doses unitárias distintas e podem ser preparadas porqualquer um dos processos conhecidos na técnica farmacêutica. Todos osprocessos incluem a etapa de levar a cabo a associação do composto ativocom veículos líquidos ou a divisão parcimoniosa em veículos sólidos, ouambas, e, em seguida se necessário, adaptar o produto para a fórmula desejada.
As composições farmacêuticas para administração oral podemser apresentadas convenientemente sob a forma de unidades distintas, emcápsulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predetermina-da do ingrediente ativo; ou em pó ou grânulos; em solução, suspensão ouemulsão. O ingrediente ativo pode estar apresentado sob a forma de bólus,electuário ou pasta. Os comprimidos e cápsulas para administração oral po-dem conter excipientes convencionais como agentes de ligação, solubilizan-tes, lubrificantes, desintegrantes ou hidratantes. Os comprimidos podem serrevestidos de acordo com processos bem-conhecidos na técnica. Os prepa-rados de soluções orais estão sob a forma de suspensões aquosas ou oleo-sas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadoscomo produto desidratado para constituição com água ou outro veículo ade-quado antes de uso. Estes preparados líquidos podem conter aditivos con-vencionais, como agentes suspensores, emulsificantes, veículos não-aquosos (os quais poderão incluir óleos comestíveis) ou conservantes.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser formuladospara administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, porinjeção de bólus ou infusão contínua) e podem estar apresentados sob aforma de dose unitária em ampolas, seringas pré-envasadas, contêineres devolume pequeno de infusão ou de dose múltiplas com um conservante a-crescentado. As composições podem assumir a forma de suspensões, solu-ções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter em su-as fórmulas agentes suspensores, estabilizantes e/ou dispersantes. Alterna-tivamente, o ingrediente ativo pode estar sob a forma de pó, obtido por iso-lamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização a partir de solução, pa-ra constituição junto a um veículo adequado, por exemplo, água estéril livrede pirogênios, antes de uso.
Para administração tópica na epiderme, os compostos de acordocom a invenção podem ser formulados como pomadas, cremes ou loções,ou como adesivo transdérmico. Estes adesivos transdérmicos podem conteragentes para intensificar a penetração como Iinalol1 carvacrol, timol, citral,mentol e t-anetol. As pomadas e cremes podem ser formulados, por ser e-xemplo, com uma base aquosa ou oleosa com o acréscimo de agentes es-pessantes e/ou geleificantes adequados. As loções podem ser formuladascom uma base aquosa ou oleosa e conterão geralmente um ou mais agen-tes emulsificantes, estabilizantes, dispersantes, suspensores, espessantesou corantes.
Composições adequadas para administração tópica na boca in-cluem losangos compreendendo o ingrediente ativo em uma base com sa-bor, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto, pastilhas compreendendoo ingrediente ativo em uma base inerte como gelatina ou glicerina ou saca-rose e acácia e soluções de lavagem bucal compreendendo o ingredienteativo em um veículo líquido.
Composições farmacêuticas adequadas para administração re-tal, nas quais o veículo é sólido, são apresentadas sob a forma de supositó-rios de dose única. Veículos adequados incluem manteiga de cacau e outrosmateriais comumente utilizados na técnica, e os supositórios podem serconvenientemente formados pela mistura do ingrediente ativo com o(s) veí-culo(s) amolecido(s) ou derretido(s), seguido por resfriamento e moldagem.
Composições adequadas para administração vaginal podem serapresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ouaerossóis contendo, além do ingrediente ativo, os veículos conhecidos natécnica como apropriados.
Para administração intranasal, os compostos da invenção po-dem ser utilizados como aerossol líquido ou pó dispersível ou sob a forma degotas. As gotas podem ser formuladas junto a uma base aquosa ou não-aquosa, compreendendo um ou mais agentes dispersantes, solubilizantes oususpensores. Aerossóis líquidos são liberados convenientemente de emba-lagens pressurizadas.
Para administração por inalação, os compostos de acordo com ainvenção, podem ser liberados convenientemente de um insuflador, nebuli-zador ou embalagem pressurizada ou de outros meios convenientes paraliberação de um aerossol. As embalagens pressurizadas podem compreen-der um propelente adequado, como diclorodiflúormetano, tricloroflúormetano,diclorotetraflúoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No casode um aerossol pressurizado, a dose unitária pode ser determinada pelo for-necimento de uma válvula para liberação de uma quantidade dosimetrada.
Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação,os compostos de acordo com a invenção podem assumir a forma de umacomposição em pó desidratado, por exemplo, uma mistura em pó do com-posto e de uma base em pó adequada, como Iactose ou amido. A composi-ção em pó pode ser apresentada em dose unitária em, por exemplo, cápsu-las ou cartuchos ou, por exemplo, embalagens gelatinosas ou em blíster dasquais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador.
Quando desejado, as fórmulas descritas acima podem ser adap-tadas para fornecer liberação prolongada do ingrediente ativo empregado.
Os esquemas e exemplos gerais seguintes são fornecidos parailustração de várias concretizações da presente invenção e não serão consi-derados como um limite ao seu escopo. Será apreciado por aqueles versa-dos na técnica que outros compostos da presente invenção podem ser obti-dos pela substituição dos reagentes e/ou condições operacionais, genéricoou especificamente descritos, utilizados nos exemplos a seguir. Os proces-sos de síntese para obtenção de compostos tiofenos estão expostos tam-bém no pedidos de patente W002/100851, US 2004-0116509,W02004/052885, US 2005-0009804, W02004/052879 e US 2004-0192707,cujas exposições são aqui incorporados por referência neste pedido de pa-tente.
Nos exemplos precedentes e seguintes, todas as temperaturasforam apresentadas, incorretamente, em graus Celsius e, exceto se indicadode outra forma, todas as partes e percentuais são por peso.
As abreviações seguintes podem ser utilizadas da forma comosegue:DCC 1,3-diciclohexilcarbodimidaDCE 1,2-dicloroetanoDCM diclorometanoDIPEA N1N- disopropiletilaminaDMF Λ/,/V-dimetilformamidaHal halogênioLAH hidreto de alumínio e lítioMeOH MetanolTFA ácido triflúoracéticoTHF tetrahidrofuranoLDA diisopropilamideto de lítio
Todas as purificações por HPLC foram realizadas com uma co-luna C18 de fase reversa, fornecida com partículas de 5 pm. O diâmetro dacoluna foi de 19 mm e o comprimento, 100 mm. O eluente possuía um gra-diente adequado de acetonitrila e água em uma concentração de 3 mM de HCI.
Exemplo 1:
Preparo de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexHMtrans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composton'1)<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma suspensão contendo metil éster de ácido 3-amino-5-bromo-tiofeno-2-carboxílico (17,0 g; 72,0 mmols) em THF seco (21 ml) foi tratadacom 1,4-ciclohexanodiona monoetileno cetal (11,3 mg; 72,0 mmolss), segui-do por dicioreto de dibutil estanho (1.098 g, 3,6 mmols). Após 5 min, foi a-crescentado fenil silano (9,74 ml; 79,2 mmols), e a mistura da reação agitadadurante a noite em temperatura ambiente. Após concentração, o resíduo foidissolvido em EtOAc1 lavado com NaHCO3 e, em seguida, posto em salmou-ra. A camada orgânica foi separada, secada em Na2S04, filtrada e concen-trada. O material em estado bruto foi diluído em hexano (500 ml). Após filtra-ção, o licor-mãe foi evaporado até secagem para dar origem a metil éster deácido 5-Bromo-3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico(24,79 g, rendimento de 92%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 6,90 (br s, 1H),6,65 (s, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (m,2H), 1,65 (m,4H).
Etapall
A- Preparo de cloreto de ácido trans-4-metilciclohexil carboxílico
Cloreto de oxalila (2M em DCM, 117 ml) foi acrescentado gostaà gota a uma suspensão de ácido trans-4-metilciclohexil carboxílico (16,6 g;117 mmols), em DCM (33 ml) e DMF (0,1 ml). A mistura da reação foi agita-da 3h em temperatura ambiente. DCM foi removido sob pressão negativa e oresíduo foi evaporado junto ao DCM. O resíduo foi dissolvido em toluenopara fornecer uma solução de 1M.
B- Preparo de composto-alvo
A solução de cloreto de ácido trans-4-metilciclohexil carboxílico a1 M foi acrescentada a uma solução de metil éster de ácido 5-bromo-3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico (24,79 g; 65 mmols) emtolueno(25 ml), seguido por piridina (5,78 ml, 71,5 mmols). A mistura resul-tante foi agitada em seguida por 16 h em refluxo. A mistura da reação foidiluída com tolueno (60 ml) e resfriada até 5°C. Após o acréscimo de piridina(12 ml) e MeOH (5,6 ml), a mistura foi agitada 2h a 5°C. A suspensão bran-ca foi filtrada e retirada e o tolueno foi acrescentado o licor-mãe. A fase or-gânica foi lavada com ácido cítrico a 10%, NaHCOa aquoso saturado, seca-da (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi triturado em hexano fervente(1500 ml). A mistura da reação foi mantida em repouso até resfriar paratemperatura ambiente. O tubo de reação foi imerso em banho gelado e agi-tado por 30 min; o sólido branco foi filtrado, retirado e lavado com hexanogelado (225 ml). O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de síli-ca-gel com EtOAc:hexanos a 20% como eluente para dar origem ao com-posto final metil éster de ácido 5-Bromo-3-[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (10,5g; 32%),1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 6,84 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 4H),3,80 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,77-1,11 (m, 14H), 1,79 (d, 3H), 0,77-0,59(m,2H).
Etapa III
O metil éster de ácido 5-bromo-3-[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (8,6g; 17mmols) foi dissolvido em tetrahidrofurano (100 ml) e tratado com solução deHCI a 3N (50 ml). A reação foi agitada a 40°C por 3 horas. A mistura da rea-ção foi evaporada sob pressão negativa. O resíduo foi dissolvido em EtOAce lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foiseparada, secada sobre NagSO4, filtrada e concentrada para dar origem ametil éster de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico, sob a forma de sólido (7,4 g; 95%).
Etapa IV
A uma solução gelada (O0C) de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (5,9 g; 12,9 mmols) em 50 ml de MeOH, sob N2 positivo, acres-centar NaBH4 (250mg; 6,4 mmols; 0,5 eq.) em partes (aprox. 30 minutos).
Após o acréscimo ter finalizado, verificar o final da reação por TLC (Hexa-no:EtOAc 1:1). Foram acrescentados 10 ml de HCI a 2% e agitados por 15min. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo até a secagem. A mistu-ra da reação foi recuperada com água (25 ml) e extraída com EtOAC. Asfases orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4 e concentradasaté a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de síli-ca-gel com EtOAc:hexanos como eluente para dar origem a metil éster deácido 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (4,5 g; rendimento de 77%), sob a for-ma de sólido.
Etapa V
Metil éster de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (3,0g; 6,68 mmols)foi dissolvido em uma mistura 3:2:1 de THF: metanol: H2O (50,0 ml) e trata-do com uma solução de LiOH1H2O a 1N (8,0 ml; 8,0 mmols). Após 2 horasde agitação a 60°C, a mistura da reação foi evaporada até a secagem e u-sada, no estado, para a próxima etapa.
Etapa Vl
Uma solução de 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxí-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilato (2,8 g; 6,3 mmols) eácido ciclohen-1-il bórico (1,18 g, 9,4 mmols), em uma mistura de DME (40,0ml) e Na2CO3 aquosa a 2 M (20,0 ml), foi tratada com Pd(PPh3)4 (145 mg;0,126 mmol), A reação foi aquecida em refluxo por 0,25 h. A mistura da rea-ção foi diluída com acetato de etila e água. A camada líquida foi separada,lavada com EtOAc e filtrada em Celite. Esta solução foi acidifiçada até pH 4com solução aquosa de HCI a 1N. O sólido branco foi filtrado. Este resíduofoi purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel com CH2CI2IMeOH,como eluente, para dar origem a ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico(2,3 g, 82%) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): □ DppmD 6,8 (s, 1H), 6,4-6,3 (bs,1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,5-2,30 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H),2,15-2,0 (m, 1H), 1,98-1,42 (m, 14H), 1,42-1,20 (m, 5H), 1,1-0,9 (m, 1H), 0,8(d, J=6,5 Hz, 3H), 0,65-0,48 (m, 2H),
Os compostos seguintes podem ser preparados utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[isopropil-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-ami-no]-tiofeno-2-carboxílico (composto ns7)
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohe-xil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n98)
Ácido 5-ciclopent-1 -enil-3-[(2,4-dicloro-benzoil)-isopropil-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n915)
Ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(4-hidróxi-ciclohexil)-(4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n916)
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(2,4-diclorobenzoil)-isopropil-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n931)
Ácido 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbo-nil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto nQ144)
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[metil-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n937)
Ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(4,4-dimetilciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocar-bonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ns38)
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(3-metilciclohe-xil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n939)
Ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1 -enil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ne35)
Ácido 3-[isopropil-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-metilciclo-hex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico (composto 943)Exemplo 2:
Preparo de ácido 5-cic>ohexil-3-r(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1"tiofeno-2-carboxílico (Composto n'2)
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (22mg; 0,05mmol) em MeOH seco (1 ml) foi acrescentado paládio-carvão a10% (3 mg). A mistura resultante da reação foi posta sob atmosfera de H2lagitada em temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, filtrada em celite eevaporada até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografiaflash utilizando CH2CI2: MeOH hexanos como eluentes para dar origem aoácido 5-ciclohexil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocar-bonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (7 mg, 32%).
Os seguintes compostos podem ser preparados utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n993)ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metoximetóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n9116)ácido 5-(c/s/trans-4-hidróxi-ciclohexil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-meti!ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n285)ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-oxo-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico (composto ne86)ácido 5-cicloheptil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n96)ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilc-iclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto nQ21)ácido 5-ciclohexil-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocar-bonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto nQ112)ácido 5-(cis/trans-4-flúor-ciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ne137)ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilci-clohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto nQ64)ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(trans-4-metilciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico (composto ne77)ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(cis-4-metilciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico (composto ne78)
Exemplo 3:
Preparo de ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-r(frans^4-metóxi-ciclohexil)-(frans-4-metilciclohexanocarboniQ-amino1-tiofeno-2-carboxílico (com-posto n'21)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa I:
Uma suspensão de metil éster de ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico (5,0 g, 31;85 mmols) em THF seco (9 ml) foi tratada com 1,4-ciclohexanodiona monoetileno cetal (5,0 g; 32,05 mmols), seguido por diclo-reto de butil estanho (482 mg; 1,59 mmol). Após 5 min, fenil silano (4,3 ml;34.96 mmols) foi acrescentada e a mistura da reação foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. Após concentração, o resíduo foi dissolvidoem EtOAc e lavado com NaHC03, seguido por salmoura. A camada orgâni-ca foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etila em hexanocomo eluente para dar origem a metil éster de ácido 3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico (4,5 g, rendimento de 47%).
Etapa II:
A- Preparo de cloreto de ácido írans-4-metilciclohexil carboxílico:
Cloreto de oxalila (diclorometano a 2M, 17 ml) foi acrescentadogosta à gota a uma suspensão de ácido trans-4-metilciclohexil carboxílico(2,3 g; 16,2 mmols) em diclorometano (5 ml) e DMF (0.1 ml). A mistura dareação foi agitada por 3h a temperatura ambiente. O material volátil foi re-movido sob pressão negativa para ser obtido o ácido clorídrico bruto que foiutilizado diretamente para a próxima reação.
B- Cloreto de ácido /rans-4-metilciclohexil carboxílico foi acrescentado a umasolução de metil éster de ácido 3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico (2,4 g; 8,08 mmols) em tolueno (18 ml), seguido porpiridina (0.7 ml). A mistura resultante foi agitada em seguida por 16 h emrefluxo. A mistura da reação foi diluída com tolueno (7 ml) e resfriada até5°C. Após o acréscimo de 1,5 ml de piridina e de MeOH (0,8 ml), a misturafoi agitada 2h a 5°C. O sólido branco foi filtrado e lavado com tolueno. O fil-trado foi lavado com ácido cítrico a 10 %, NaHCO3 aquoso, secado (Na2SO4)e concentrado. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando EtOAc:hexano a 20% como eluente para obter metil éster deácido 3-[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(írans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (2,3 g; 68%).
Etapa III:
Diisopropilamina (5,75 g; 56,8 mmols) e THF seco (58 ml) foramacrescentados a um frasco seco 500 ml de fundo redondo e 3 gargalos, sobnitrogênio. A solução foi resfriada até -40°C e nBuLi (39 ml; 47,4 mmols) foiacrescentado lentamente enquanto a temperatura interna era mantida em -40°C. Após 15 min, uma suspensão de metil éster de ácido 3-[(1,4-dioxa-espiro^.õJdec-e-iO-ííra/is^-metilciclohexanocarbo-niO-aminoJ-tiofeno^-carboxílico (10,0 g; 23,7 mmols) em THF (70 ml) foi acrescentada gosta àgota enquanto a temperatura interna era mantida em -40°C. Após 30 min a -40°C, foi acrescentada 4,4-dimetilciclohexanona (5,88 g; 47,7 mmols), emuma parte, e agitada a -40°C por 30 min. A mistura da reação foi resfriadarapidamente com NH4CI saturado, submetida à divisão e a fase aquosa foiextraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura,secado sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a metil éster deácido 3-[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(írans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(1-hidróxi-4,4-dimetilciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico bruto (14,4 g),o qual foi utilizado para a próxima etapa sem qualquer purificação.
Etapa IV:
A uma solução de metil éster de ácido 3-[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(írans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(1-hidróxi-4,4-dimetilciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico (14,4 g, da etapa anterior), em to-Iueno seco (50 ml) e temperatura ambiente, foi acrescentado ácido triflúora-cético (50 ml). A mistura da reação foi agitada por 90 min. Foi acrescentadaágua (1,28 g; 71,1 mmols) à mistura, sendo esta agitada por 90 min. A mis-tura da reação foi evaporada até a secagem, sofreu extração com EtOAc efoi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi secadasobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(fraA7s-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico bruto (13,3 g), o qual foi utilizado paraa próxima etapa sem qualquer purificação.
Etapa V:
A uma solução de metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(frans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (13,3 g, da reação anterior), contida em 195 ml de MeOH a O0Cfoi acrescentado, em partes, NaBH4 (450 mg, 11,9 mmols). A mistura da re-ação foi agitada por 1 hora a 0 0C. Após a reação ter sido concluída, HCI(1N) foi acrescentado lentamente. A mistura foi evaporada até a secagem eo resíduo foi submetido à divisão em EtOAc e água. A fase líquida foi extraí-da (3x) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobreNa2S04 e evaporada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna de sílica-gel, utilizando (30:70) EtOAc:hexano como eluentepara dar origem a metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(fraA7s-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (5155 mg), sob a forma de sólido, e metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1 -enil)-3-[(c/'s-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (789 mg), sob a formade sólido. O rendimento total para as etapas III, IV e V foi 51%.
Etapa VI:
A uma solução de metil éster de 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(frans-4-hidróxi-ciclohexil)-(frans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico ( 2,0 g; 4,1 mmols) e iodeto de metila (7,6 ml, 123 mmols) emDMF seco (20 ml) a O0C, foi acrescentado, em partes, NaH (suspensão emóleo a 60%, 328 mg; 8,2 mmols). A mistura da reação foi agitada por 90 mina O0C sob nitrogênio. A mistura da reação foi resfriada rapidamente pela adi-ção de HCI aquoso (2N). Após extração com EtOAc, a fração orgânica foilavada com água, secada sobre NagSO4 e concentrada sob pressão negati-va. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, utili-zando hexano - EtOAc (80:20) como eluente, produzindo 950 mg de metiléster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(írans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)amino]-tiofeno-2-carboxílico (46%), sob aforma de sólido.
Etapa VII:
A uma solução de metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(frans-4-metóxi-ciclo-hexil)-(4-trans-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (950 mg; 1,89 mmol) em metanol (25 ml) foi acrescen-tado paládio-carvão a 10% (100 mg). A mistura resultante da reação foi pos-ta sob atmosfera de H2, agitada em temperatura ambiente por 20 h e, emseguida, filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentra-do e em seguida evaporado até secagem para dar origem a metil éster deácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(írans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (890 mg, 93%), o qualfoi utilizado para a próxima etapa sem qualquer purificação.
Etapa VIII:
Metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(írans-4-metóxi-ciclohexil)-(írans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico(890 mg; 1,76 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF: metanol: H2O(50 ml), na proporção de 3:2:1, e tratado com uma solução de LiOH-H2O a1N (5.29 ml, 5,29 mmols). Após agitação por 2 h a 60°C, a mistura da reaçãofoi evaporada até a secagem e suspensa em água. A mistura da reação foiacidificada até pH 3. Após extração com EtOAc, a fração orgânica foi lavadacom água, secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão negativa. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, utilizandoCH2CI2--MeOH (90:10) como eluente, fornecendo ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(írans-4-metóxi-ciclohexil)-(íra/is-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (535 mg, 58%), sob a forma de sólido.
Os compostos a seguir podem ser preparados utilizando essen-cialmente o mesmo procedimento descrito acima e substituindo por cetonasdiferentes:
ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(c/'s-4-metóxi-ciclohexil)-(írans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ns17)ácido RS-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-5-(2-metilciclohex-2-enil)-tiofeno-2-carboxílico (composto nQ58)ácido RS-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-5-(6-metilciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico (composto ne59)ácido RS-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(6-metilciclohex-1 -enil)-tiofeno-2-carboxílico (composto n960)ácido RS-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(5-metilciclohex-1 -enil)-tiofeno-2-carboxílico (composto ns61)ácido 5-(5,5-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n9138)ácido 5-biciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto nõ28)ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1 -enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n220)ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n98)ácido 3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-trifluormetilciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico(composto ne108)ácido 3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-trifluormetilciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico(composto n-124)
Exemplo 4:
Preparo de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(fra/7s-4-metóxi-ciclohexil)-(frans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n'12)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(írans-4-hidróxi-ciclohexil)-(írans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (1,007 g; 2,19 mmols), em DMF seco, foi acrescentado iodome-tano (4,10 ml; 65,7 mmols), a mistura foi resfríada até O0C e NaH (suspensãoem óleo a 60%, 175 mg; 4,38 mmols) foi acrescentado em partes no decor-rer de 5 min. A mistura foi agitada a 0°C por 1h 40 min e resfriada rapida-mente pelo acréscimo de água, sendo acidificada com HCI a 2N. A misturafoi diluída com CH2Ck e lavada com salmoura. A fração orgânica foi separa-da, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão negativa. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, sendo efetuada a elui-ção com OD50% de acetato de etila em hexano para dar origem a metil ésterde ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(frans-4-metóxi-ciclohexil)-(fraA7S-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (857 mg, 83%). 1HRMN (DMSOd6, 400 MHz): □ DppmD 13,1-13,0 (bs, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,41(s, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,42-2,20 (m, 2H),2,15 (m, 2H), 1,98-1,78 (m, 4H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,58-1,35 (m, 8H), 1,21-1,02 (m, 5H), 0,87-0,77 (m, 1H), 0,72 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,63-0,46 (m, 2H)
Etapa II:
O metil éster da Etapa I foi hidrolisado conforme previamentedescrito (exemplo 3, etapa VIII) para ser fornecido, sob a forma de sólido,ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(frans-4-metóxi-ciclohexil)-(frans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Os compostos seguintes podem ser preparados, utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:
ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-metóxi-ciclohexil)-(4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n923)
ácido 3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-
amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ne145)
Exemplo 5
Ácido 3-r(trans-4-hidróxi-ciclohexilHtrans-4-metilciclohexanocarbonil)-aminol-5-(4-fenóxi-ciclohex-1 -enilHiofeno-2-carboxílico_(composto n'33)<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa I:
A uma solução de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (1,85 mg;11,70 mmols), fenol (1,0 g; 10,64 mmols), PPh3 (3,07 g; 11,70 mmols), em15 ml de THF a 0°C, foi acrescentado azidocarboxilato de diisopropila (6 ml;11,70 mmols, 40% em tolueno). A mistura da reação foi agitada em tempera-tura ambiente por 48h. O excesso de THF foi removido em evaporador rota-tivo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, utili-zando acetato de etila e hexano (1:19) para ser obtido 8-fenóxi-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano (1.3 g, 52%) sob a forma de sólido.
Etapa II:
A uma solução do composto 8-fenóxi-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano (2,0 g; 8,55 mmols) em THF (12 ml), foi acrescentado HCIa 3N (aquoso, 12 ml) e a mistura da reação foi agitada a 50°C por 3h. O ex-cesso de THF foi removido em evaporador rotativo e a mistura bruta da rea-ção foi submetida à divisão entre água e acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel, utilizando acetato de etila e hexano(1:4) para ser obtida 4-fenóxi-ciclohexanona (900 mg, 56%), sob a forma desólido branco.
Etapa III:
A uma solução de 4-fenóxi-ciclohexanona (100 mg; 0,53 mmol)em THF (2 ml), resfriada para -78°C, foi acrescentado hexametildissilazanode lítio (0,6 ml; 0,58 mmol, 1M em THF) e a solução resultante foi agitadapor 2h. N-fenil-bis(triflúor-metanossulfonamida) (282 mg; 0,79 mmol) foi a-crescentado e foi deixado que a mistura da reação aquecesse em tempera-tura ambiente. A agitação continuou durante a noite e o solvente foi removi-do, sendo o resíduo por cromatografia em coluna, utilizando acetato de etilae hexano (1:4) para ser obtido 4-fenóxi-ciclohex-1 enil éster de ácido triflúor-metanossulfônico (120 mg, 71%), sob a forma de xarope.
Etapa IV:
A uma solução agitada de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (500 mg; 1,09 mmol) em tolueno (5 ml) foram acrescentados (P-Ph3)4Pd (164 mg; 0,13 mmol) e 1,1,1,2,2,2-hexabutil-distanano (1,09 ml;2,18 mmols) sob nitrogênio. A mistura da reação foi agitada e aquecida até110°C durante 8h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A filtraçãoe a remoção do solvente, em um evaporador rotativo sob pressão negativa,e, em seguida, purificação por cromatografia flash em coluna utilizando EtO-Ac e hexano (1:1), forneceu metil éster de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-tributilestananil-tiofeno-2-carboxílico (150 mg, 21 %), sob a forma de xarope.
Etapa V:
A uma solução agitada de metil éster de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-tributilestananil-tiofeno-2-carboxílico (150 mg; 0,23mmol) em tolueno (5 ml)foram acrescentados (PPh3)4Pd (26 mg), CuBr (2 mg, catalítico) e 4-fenóxi-ciclohex-1-enil éster de ácido triflúor-metanossulfônico (87 mg; 0,27 mmol)sob nitrogênio. A mistura da reação foi agitada e aquecida até refluxo duran-te 5h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A filtração e remoçãodo solvente, em um evaporador rotativo sob pressão negativa, e, em segui-da, purificação por cromatografia flash em coluna, utilizando EtOAc e hexano(4:1), forneceu metil éster de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-fenóxi-ciclohex-1 -enil)-tiofeno-2-carboxílico (30 mg, 24%), sob a forma de xarope.
Etapa VI:
A uma solução agitada de metil éster de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-fenóxi-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico (30 mg; 0,05 mmol) em THF: H2O: Me-OH (3:1:2) (2 ml), foi acrescentado LiOH em água (1N) (0,2 ml; 0,2 mmol). Amistura da reação foi agitada a 70°C por 4h. A mistura da reação foi concen-trada sob pressão negativa em um evaporador rotativo. A mistura foi subme-tida à divisão entre acetato de etila e água. A almofada de água foi acidifica-da utilizando HCI a 0,1 Ν. A camada de EtOAc foi separada e secada sobreNa2SO4. A filtração e remoção do solvente, em um evaporador rotativo sobpressão negativa, e, em seguida, purificação por HPLC, forneceu ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-fenóxi-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico (3 mg, 10%), sob a forma de es-puma.
Exemplo 6
Ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-ΓΠ -(2,2-diflúor-etin-piperidin-4-ilHtrans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n'92)Etapa I:
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[(5-ciclohex-1-enil-2-metoxicarbonil-tiofen-3-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico (2,3 g; 4,22 mmols) em diclorometano (15 ml) e áci-do triflúoracético (15 ml) foi agitada em temperatura ambiente, sob atmosferade N2 por 4h. Os solventes foram removidos sob pressão negativa e o resí-duo foi submetido à divisão entre acetato de etila e NaHCO3 saturado. Acamada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, utilizando, clorofór-mio e trietil amina (10:89:1), como eluentes, para ser obtido metil éster deácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico (1,5 g; 80%), sob a forma de sólido.
Etapa II:
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico (100mg; 0,23 mmol) e 2-iodo-1,1-diflúoretano (53 mg; 0,45 mmol) em DMF (2ml), foi acrescentado NaH (18 mg; 0,45 mmol, 60%) a O0C sob atmosfera deN2. A mistura da reação foi agitada a 60°C por 7h. O excesso de NaH foiresfriado rapidamente pelo acréscimo de água e a mistura foi submetida àdivisão entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca-da (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para ser obti-do metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[[1-(2,2-diflúor-etil)-piperidin-4-il]-(trans-4-metilciclohexanocarbonil) amino]-tiofeno-2-carboxílico (43 mg, 38%),sob a forma de sólido branco.
Etapa III:
A uma solução agitada de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[[1-(2,2-diflúor-etil)-piperidin-4-il]-(trans-4-metilciclohexanocarbonil) amino]-tiofeno-2-carboxílico (40 mg; 0,08 mmol) em THF: H2O: MeOH (3:1:2) (1ml),foi acrescentado LiOH em água (1N) (0,16 ml; 0,16 mmol). A mistura da rea-ção foi agitada a 70°C por 5h. A mistura foi concentrada sob pressão negati-va em um evaporador rotativo e o resíduo foi tratado com uma solução deHCI a 0,1 Ne extraído em EtOAc. A camada de EtOAc foi secada sobreNa2SO4. A filtração e remoção do solvente, em um evaporador rotativo sobpressão negativa, e, em seguida, purificação por HPLC forneceu ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[[1-(2,2-diflúor-etil)-piperidin-4-il]-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (9,0 mg; 39%), sob aforma de espuma.
Da mesma forma foi sintetizado o ácido 5-(ciclohex-1-enil-3-[[1-(2-flúor-etil)-piperidin-4-il]-(trans-4-metilciclohexanocarbonil))-amino]-tiofeno-2-carboxílico(composto ne139)
Exemplo 7
Ácido 5-f2,6-difluor-ciclohex-1-enil)-3-r(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composton9119) e ácido 5-(2,3-diflúor-ciclohex-1 -enil)-3-r(trans-4-metóxl-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-aminol·carboxílico (composto n'120)<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (100 mg; 0,21 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi acrescentado rea-gente de flúoração selectflúor® e a mistura da reação foi agitada em tempe-ratura ambiente por 12h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna de sílica-gel, utilizando acetato de etila e hexa-no (1:1) para ser obtida uma mistura de metil éster de ácido 5-(2,3-diflúor-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico e metil éster de ácido5-(2,3-diflúor-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)amino]-tiofeno-2-carboxílico (83 mg, 78%), sob aforma de xarope.
Etapa II:
A uma solução de metil éster de ácido 5-(2,6-diflúor-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico e metil éster de ácido 5-(2,3-diflúor-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (83 mg; 0,16 mmol) em THF: H2O: MeOH (3:1:2) (2 ml), foi a-crescentado LiOH em água (1N) (0,5 ml; 0,5 mmol). A mistura da reação foiagitada a 70°C por 5h. A mistura foi concentrada sob pressão negativa emum evaporador rotativo e o resíduo foi tratado com uma solução de a 0,1 Neextraído em EtOAc. A camada de EtOAc foi secada sobre NaaSO4. A filtra-ção e remoção do solvente, em um evaporador rotativo sob pressão negati-va, e, em seguida, purificação por HPLC forneceu ácido 5-(2,6-diflúor-ciclohex-1 -enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (3 mg) é ácido 5-(2,3-diflúor-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (3 mg) com rendimen-to total de 8%, isoladamente.
Exemplo 8
Ácido 5-ciclohex-1 -βηΜ-3-Γ(1 -isobutiril-piperidin-4-ilMtrans-4-metil- ci-clohexanocarbonil)-aminol-tiofeno-2-carboxílico (composto n9141)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico (100mg; 0,23 mmol) em diclorometano (3 ml), foi acrescentada trietilamina (3 ml)e cloreto de isobutirila (28 μΙ; 0,27 mmol). A mistura da reação foi agitada emtemperatura ambiente por 12h e, em seguida, resfriada rapidamente comuma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, secada(NagSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em colu-na de sílica-gel utilizando acetato de etila e hexano (1:1) como eluentes paraser obtido metil éster de ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(1 -isobutiril-piperidin-4-il)-(trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (55 mg,47%), sob a forma de sólido branco.
Etapa II:
A uma solução agitada de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(1 -isobutiril-piperidin-4-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (50 mg; 0,10 mmol) em THF: H2O: MeOH (3:1:2) (3 ml),foi acrescentado LiOH em água (1N) (0.3 ml, 0.3 mmol). A mistura da reaçãofoi agitada a 70°C por 5h. A mistura foi concentrada sob pressão negativaem um evaporador rotativo e o resíduo tratado com uma solução de HCI a0,1 e extraído em EtOAc. A camada de EtOAc foi secada sobre Na2SO4- Afiltração e remoção do solvente, em um evaporador rotativo sob pressão ne-gativa, e, em seguida, purificação por HPLC forneceu ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(1-isobutiril-piperidin-4-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (30,0 mg, 61%), sob a forma de espuma.
Os seguintes compostos podem ser preparados, utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(1 -metanossulfonil-piperidin-4-il)-(trans-4-metilci-clohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ne101)ácido 5-ciclohex-1-enil-3-{(4-metilciclohexanocarbonil)-[4-(metil-propionil-amino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (composto n9140)
Exemplo 9
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-metoximetóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n924)Etapa I:
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (1 g; 2,18 mmols) em diclorometano (10 ml), foi acrescentadodiisopropil etilamina (0,6 ml; 3,3 mmols), metil éter de clorometila (250 μΙ; 3,3mmols) e DMAP (40 mg; 0,33 mmol). A mistura da reação foi refluxada por12h. Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna de sílica-gel utilizando acetato de etila e hexano (1:3) comoeluentes para ser obtido, sob a forma de xarope, metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metoximetóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (780 mg, 71%).
Etapa II:
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metoximetóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (775 mg; 1,54 mmol) em THF: H2O: MeOH (3:1:2) (10 ml), foiacrescentado LiOH em água (1N) (4,6 ml; 4,6 mmols). A mistura da reaçãofoi agitada a 70°C por 5h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzidaem um evaporador rotativo e o resíduo foi tratado com uma solução de HCI a0,1 N e extraído em EtOAc. A camada de EtOAc foi secada sobre Na2SO4. Afiltração e remoção do solvente, em um evaporador rotativo sob pressão ne-gativa, e, em seguida, purificação por HPLC forneceu ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metoximetóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (380 mg, 50%), sob a forma de espuma.Exemplo 10
5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-r(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-aminoHiofeno-2-carboxilato(S)-5-amino-1-carboxi-pentil-amonio (composto n9100)
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (80 mg; 0,16 mmol) em dioxano e água (1:1, 10 ml), foi acrescen-tada L-Iisina a 0°C. A solução foi agitada em ta por 30 min. O dioxano foiremovido no evaporador rotativo (evaporação parcial) e, em seguida, a solu-ção foi Iiofilizada para ser obtido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilato(S)-5-amino-1-carbóxi-pentil-amônio, sob a forma de 104 mg de espuma.
Os seguintes compostos podem ser preparados, utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:
5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilato(2-hidróxi-etil)-trimetil-amônio (composto ne110)
5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilato-metil-((2S, 3R, 4R,
5R)-2,3,4,5,6-pentahidróxi-hexil)-amônio (composto ηδ109)
Exemplo 11
Preparo de ácido RS-5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-metilciclohexanocar-bonil)-(3-oxo-octahidro-indoli2in-7-il)-amino1-tiofeno-2-carboxílico
(Composto ng87)<formula>formula see original document page 84</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-aminotiofeno-2-carboxílico (689 mg; 2,90 mmols) e 3-oxo-octahidro-indolizin-7-ona (750 mg; 4,90 mmols; preparada conforme descrito em Tetrahedron,1975,1437) em 3 ml THF seco, foi acrescentado dicloreto de dibutil-estanho(88 mg; 0,29 mmol) e a mistura foi agitada for 10 min em temperatura ambi-ente sob nitrogênio. Em seguida foi acrescentado fenil silano (394 μΙ; 3,19mmols) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Osolvente foi evaporado sob pressão negativa e o resíduo, purificado por cro-matografia em coluna de sílica-gel utilizando um gradiente de 30-100% deEtOAc em hexano para dar origem a 973 mg (90%) de metil éster de ácido5-ciclohex-1-enil-3-[(3-oxo-octahidro-indolizin-7-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa II:
Cloreto de ácido trans-4-metilciclohexil carboxílico foi acrescen-tado a uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(3-oxo-octahidro-indolizin-7-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (698 mg; 1,86 mmol) epiridina (166 μΙ; 2,05 mmols) em tolueno seco (8 ml). A mistura foi refluxadapor 16 h e, em seguida, levada à temperatura ambiente, sendo acrescentadauma quantidade adicional de piridina (0.2 ml) e MeOH (1 ml). A mistura foidiluída com diclorometano, lavada com salmoura; a fase orgânica foi secadasobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de síli-ca-gel utilizando o gradiente de 0-100% de EtOAc in hexano para dar origema 592 mg (64%) de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(3-oxo-octahidro-indolizin-7-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa III:
O metil éster da Etapa Il (565 mg; 1,13 mmol) foi hidrolisado comhidróxido de lítio, conforme anteriormente descrito (exemplo 3, etapa VIII)para dar origem, sob a forma de sólido, a 390 mg (71%) de ácido RS-5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(3-oxo-octahidro-indolizin-7-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito aci-ma, os seguintes compostos podem ser preparados utilizando outras ceto-nas na etapa I:
ácido 3-[(trans-4-terc-butil-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (composto n-44);
ácido 3-[(cis-4-terc-butil-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (composto n-45);
ácido RS-5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ne66);
ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(cisArans-decahidro-naftalen-2-il)-(trans-4-metilci-clohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ne65);
ácido RS-5-ciclohex-1 -enil-3-[(7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (compostone67);
ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(cis/trans-4-metoximetilciclohexil)-(trans-4-metilci-clohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n-126), (a cetonada etapa I pode ser preparada conforme descrito em Liebigs Annalen derChemie (1994), (9), 911-15);
ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(c/s-4-metoximetilciclohexil)-(trans-4-metilciclohe-xanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ng131), (a cetona daetapa I pode ser preparada conforme descrito em Liebigs Annalen der Che-mie (1994), (9), 911-15);
ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metoximetilciclohexil)-(trans-4-metilciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n5132), (a cetona daetapa I pode ser preparada conforme descrito em Liebigs Annalen der Che-mie (1994), (9), 911-15);
ácido 3-[(trans-3-carbóxi-trans-4-metil-carbamoil-ciclohexil)-(trans-4-metilci-clohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (compostonQ68) (a cetona da etapa I pode ser preparada de acordo com: CanadianJournal of Chemistry (1982), 60(4), 419-24.).
ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto nQ29)
ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n942)
ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-metilci-clohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ne52)
ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(cis-4-metilciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ne53)
ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1-metil-piperi-din-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ne56)
Sódio; 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(4-metilciclohexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxilato (composto ns93)
Exemplo 12
Preparo de ácido RS-5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-metilclclohexano-carbonMH2-metil-1,3-dioxo-octahidro-isoindol-5-il)-aminoHiofeno-2-carboxílico (composto n'72)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Etapa I:
A uma solução de ácido 3-[(trans-3-carbóxi-trans-4-metil-carbamoil-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (44 mg; 0,083 mmol; preparada conforme descrito no exemplo11) em CH2CI2 seco (2 ml), foram acrescentados yPr2EtN (29 μΙ; 0,166mmol) e HATU (33 mg; 0,087 mmol) e a mistura foi agitada por 72 h emtemperatura ambiente. O solvente foi evaporado até a secagem e o resíduofoi purificado por HPLC preparativa para ser obtido 22 mg (52%) de ácidoRS-5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(2-metil-1,3-dioxo-octahidro-isoindol-5-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico, sob a forma de sólidobrando após liofilização.
Exemplo 13
Preparo de ácido 5-(4,4-dimetitciclohex-1-enin-3-rftrans-4-metóxi-metóxi-ciclohexil)-(trans^-metilciclohexanocarbonin-amino1-tiofeno-2-carboxílico (Composto n9114)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (406 mg; 0,83 mmol), y-Pr2EtN (218 μΙ; 1,25 mmol) eDMAP (15 mg; 0,12 mmol) em CH2CI2 seco (20 ml), foi acrescentado metiléter de clorometila (95 μΙ; 1,25 mmol) e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi diluída com CH2CI2, Ia-vada com salmoura, a fração orgânica foi secada sobre Na2S04, concentra-da sob pressão negativa e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel, com eluição efetuada com 0-30% de EtOAc em hexanos para dar ori-gem a 286 mg (65%) de metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metoximetóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa II:
O metil éster da Etapa I (285 mg; 0,54 mmol) foi dissolvido emuma mistura a 4:2:1 de THF:H20:metanol (7 ml). Foi acrescentada à soluçãoLiOH1H2O (225 mg; 5,36 mmols) e esta foi aquecida em uma estufa de mi-croondas a 120 0C por 5 min e, em seguida, por mais 5 min a 130 0C. A mis-tura da reação foi diluída com CH2CI2, acidificada com HCI a 2N, lavada comsalmoura, a fração orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até a se-cagem. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel,com eluição efetuada com 0-10% de MeOH em CH2CI2 para dar origem a265 mg (95%) de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metoximetóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
os seguintes compostos podem ser preparados, utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-etoximetóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n'125)
Exemplo 14
Preparo de ácido 5-(1Í4-dioxa-espiror4.51dec-7-en-8-il)-3-r(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n'14)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa I:
A uma solução de 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-aminò]-tiofeno-2-carboxilato de lítio (498 mg;1,10 mmol) e ácido 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-bórico (412 mg; 1,55mmols) em DMF (6 ml), foi acrescentada uma solução a 2M de Na2CO3 (3ml), e a mistura foi desoxigenada pela passagem de nitrogênio fervente atra-vés da solução por 10 min. Em seguida, Pd(PPh3)4 foi acrescentado à mistu-ra e esta foi refluxada sob nitrogênio por 2 h. A mistura foi levada à tempera-tura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite e lavada com E-tOAc e H2O. O filtrado foi extraído com EtOAc (4x) e, em seguida, a fraçãolíquida foi separada e acidificada com HCI a 2N até pH 2-3. A mistura foi ex-traída com CH2CI2 e CH2CI2-MeOH, a fração orgânica foi secada sobreNa2SO4 e evaporada até a secagem. O composto bruto foi recristalizado apartir de CH3CN para dar origem a 453 mg (82%) de ácido 5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico, sob a forma de sólido.
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito aci-ma, os seguintes compostos podem ser preparados utilizando outros ácidosborônicos:
ácido 5-ciclohept-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohe-xanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ns5)
ácido RS-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-metilciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico (composto ng4)
ácido RS-5-(4-terc-butil-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ns13)
Os ácidos RS-3-[ciclohexil-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-metilciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico (composto nQ47) e 5-ciclohept-1-enil-3-[ciclohexil-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ns46) foram preparados a partir de metil éster de áci-do 5-bromo-3-[ciclohexil-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilato de lítio, obtido de metil éster de ácido 5-bromo-3-amino-tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo 15
Preparo de ácido 3-r(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohe-xanocarbonil)-amino1-5-(4-oxo-ciclohex-1-enil)- tiofeno-2-carboxílico(composto n925)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Etapa I:
A uma solução de ácido 5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans^-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (428 mg; 0,85 mmol) em THF (5 ml), foi acrescentado HCI a 3N(2,5 ml)e a mistura foi aquecida a 40°C por 5 h. Em seguida, esta foi diluídacom CH2Cb (70 ml) e lavada com salmoura e água. A fração orgânica foisecada sobre Na2S04, concentrada sob pressão negativa e o resíduo, purifi-cado por cromatografia em coluna de sílica-gel com eluição efetuada com 0-10% de MeOH em CH2CI2 para dar origem a 278 mg (71%) de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-oxo-ciclohex-1 -enil)-tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo 16
Preparo de ácido 5-{4-benzilóxi-imino-ciclohex-1-enil)-3-r(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-metilciclohexanocarbonil)-arriino1-tiofeno-2-carboxílico (composto ng26)
Etapa I:
A uma solução de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-oxo-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico (30 mg; 0,065 mmol) em uma mistura a 2:1 de H2OetanoI (3 ml),foram acrescentados cloridrato de O-benzil-hidroxilamina (21 mg; 0,13mmol) e acetato de sódio (18 mg; 0,13 mmol) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi extraídacom CH2CI2, a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada sobpressão negativa e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel comeluição efetuada com 2-15% de MeOH em CH2CI2 para dar origem a 20 mg(54%) de ácido 5-{4-benzilóxi-imino-ciclohex-1-enil}-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
O ácido 5-{4-etoxiimino-ciclohex-1 -enil}-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílíco (composto nQ27)pode ser preparado de modo semelhante, utilizando O-etilhidroxilamina.Exemplo 17
Preparo de ácido RS-5-(4-hidróxi-ciclohex-1-eniO-3-r(trans-4-hidróxi-ciclohexilHtrans-4-metilciclohexanocarbonil)-aminol-tiofeno-2-carboxílico (composto n'34)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa I:
A uma solução de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-oxo-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico (87 mg; 0,19 mmol) em MeOH seco (5 ml), foi acrescentado bo-rohidrato de sódio (4 mg; 0,09 mmol) e a mistura foi agitada em temperaturaambiente por 4 h. A reação foi resfriada rapidamente pelo acréscimo deNH4CI aquoso, acidificada até pH 3 e extraída com CH2CI2. A fração orgâni-ca foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada sob pres-são negativa e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel com elui-ção efetuada com 0-10% de MeOH em CH2CI2 para dar origem a 49 mg(56%) de ácido RS-5-(4-hidróxi-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo 18
Preparo de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-metilciclohexanocarbontl)-fenil-aminol-tiofeno-2-carboxílico (Composto n'10)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-amino-tiofeno-2-carboxílico (111 mg; 0,47 mmol) e bromobenzeno (54 μΙ; 0,51mmol) em dioxano seco (3 ml), foram acrescentados carbonato de césio(459 mg; 1,41 mmol) e Pd2dba3 (43 mg; 0,047 mmol) e a mistura foi desoxi-genada pela passagem de nitrogênio fervente através da solução por 10min. Em seguida, BINAP (47 mg; 0,075 mmol) foi acrescentado à mistura eesta foi refluxada sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi diluída comCH2CI2 e filtrada através de uma almofada de celite, sendo lavada comCH2CI2. O filtrado foi concentrado sob pressão negativa e purificado porcromatografia em coluna de sílica-gel com eluição efetuada com 2-30% deEtOAc em hexanos para dar origem a 111 mg (76%) de metil éster de ácido5-ciclohex-1-enil-3-fenilamino-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa II:
O metil éster da Etapa I (565 mg; 1,13 mmol) sofreu uma acila-ção pelo cloreto de ácido trans-4-metilciclohexil carboxílico, conforme previ-amente descrito (exemplo 11, etapa II) para dar origem a 41 mg (27%) demetil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-fenil-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa III:
O produto resultante da Etapa Il (38 mg; 0,09 mmol) foi hidroli-sado com hidróxido de lítio, conforme previamente descrito (exemplo 3, eta-pa VIII) para dar origem a 32 mg (89%) de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-fenil-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo 19
Preparo™""de ácido "RS-5-ciclohex-1-enil-3-rciclohex-3-enil-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico_(Composto n9115)
<formula>formula see original document page 92</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (390 mg; 0,85 mmol) em DMF seco (3 ml) a O0C, foram acrescen-tados 0,34 ml de uma solução a 10M de CHF2I em benzeno, seguido porNaH (suspensão em óleo a 60%, 68 mg; 1,70 mmol) e a mistura foi agitadapor 2 h, permitindo que esta aquecesse até a temperatura ambiente. Em se-guida, ela foi transferida para um tubo vedado e aquecido em um forno demicroondas por 20 min a 120°C. A mistura foi tratada conforme descrito noexemplo 4 e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel com elui-ção efetuada com 0050% de acetato de etila em hexano para dar origem ametil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[ciclohex-3-enil-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (132 mg, 35%).
Etapa II:
O metil éster da Etapa I (132 mg; 0,30 mmol) foi hidrolisado comhidróxido de lítio, conforme previamente descrito (exemplo 3, etapa VIII) paradar origem a 99 mg (77%) of ácido RS-5-ciclohex-1-enil-3-[ciclohex-3-enil-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico sob a formade sólido.
Exemplo 20
Preparo de ácido 3-r(trans-4-metóxi-ciclohexilMtrans-4-metilciclohe-xanocarbonil)-amino1-5-(4-oxo-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico (Com-posto n'113)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (1,312 g; 2,86 mmol) e ácido 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-en-8-bórico (1,066 g; 4,01 mmol) em DMF (12 ml), foi acrescentada uma soluçãoa 2M de Na2CO3 (6 ml) e a mistura foi desoxigenada pela passagem de ni-trogênio fervente através da solução por 10 min. Em seguida, Pd(PPh3)4 foiacrescentado à mistura e esta, aquecida a IOO0C por 40 min. A mistura foilevada à temperatura ambiente, diluída com CH2CI2, acidificada com HCI a 3N até pH 2-3 e extraída com EtOAc. A fração orgânica foi lavada com NaH-CO3 e salmoura, secada sobre Na2S04, concentrada sob pressão negativa eo resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, utilizandoum gradiente de hexanos-EtOAc para fornecer 1,368 g (92%) de metil ésterde ácido 5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico, sob a formade sólido.
Etapa II:
Uma solução de metil éster de ácido 5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (981 mg; 1,89 mmol) em MeOH seco (30 ml) foidesoxigenada pela passagem de nitrogênio fervente através da solução por5 min e, em seguida, foi acrescentado paládio-carvão a 10% (202 mg), e foiefetuada nova passagem de nitrogênio fervente por 5 min, sendo este emseguida deslocado por hidrogênio, e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. A mistura foi filtrada atravésÜFãlmofada de célite,sendo lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado sob pressão negativapara dar origem a 928 mg (95%) de metil éster de ácido 5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico bruto, o qual foi utilizado na próximaetapa sem purificação.
Etapa III:
O produto da etapa Il (922 mg; 1,77 mmol) foi tratado com iodetode metila (2,21 ml; 35,48 mmols) e suspensão em óleo a 60% de hidreto desódio (142 mg; 3,54 mmols), utilizando o procedimento descrito na etapa I doexemplo 4 para dar origem a 1,143 g (100%) metil éster de ácido 5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico bruto.
Etapa IV:
O produto da etapa Ill foi dissolvido em THF (40 ml), HCI a 3N(20 ml) foi acrescentado a esta solução e a mistura foi aquecida por 3 h a50°C e, em seguida por mais 3 h a 60°C. A mistura foi levada à temperaturaambiente, extraída com CH2Cfe, lavada com bicarbonato de sódio e salmou-ra, a fração orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, e concentrada sobpressão negativa. Foi efetuada a purificação por cromatografia em coluna desílica-gel, utilizando um gradiente de hexanos-EtOAc para serem fornecidos726 mg (85%) de metil éster de ácido 3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-oxociclohexil)-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa V:
O produto da etapa IV (61 mg) foi hidrolisado com hidróxido delítio, conforme descrito anteriormente (exemplo 3, etapa VIII) para dar ori-gem, após purificação em coluna de sílica-gel (CH2CI2-MeOH), a 23 mg(39%) de ácido 3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-oxociclohexil)-tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo 21
Preparo de ácido 5-(4,4-diflúor-ciclohexil)-3-r(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (Com-posto n9122) e ácido RS-5-(4-flú°gr-ct(clohex-3-enin-3-r(trans-4-metóxi-ciciohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-aminol-tiofeno-2-carboxílico (Composto n9123)<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa I
A uma solução de metil éster de ácido 3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-oxociclohexil)-tiofeno-2-carboxílico (652 mg; 1,33 mmol) em tolueno seco, foi acrescentadoDAST (523 μΙ; 3,99 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. Em seguida, a mistura foi diluída com diclorometano e lava-da com salmoura. A fração orgânica foi separada, secada sobre Na2S04,concentrada sob pressão negativa e purificada por cromatografia em colunade sílica-gel utilizando um gradiente de hexanos-EtOAc para dar origem a600 mg (88%) de uma mistura a 7:3 de metil éster de ácido 5-(4,4-diflúor-ciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico e metil éster de ácido 5-(4-flúor-ciclohex-3-enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxíiico.
Etapa II:
O produto da etapa I (584 mg) foi hidrolisado com hidróxido delítio, conforme descrito anteriormente (exemplo 3, etapa VIII) para dar origemapós separação preparativa por HPLC a 270 mg de ácido 5-(4,4-diflúor-ciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico e 55 mg de ácido RS-5-(4-flúor-ciclohex-3-enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo 22
Preparo_de_ácido_3-r(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxíMco_(Composto n'143)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (229 mg; 0,50 mmol) em MeOH seco (5 ml), foi acrescentadopaládio-carvão a 10% (53 mg), efetuada a passagem de nitrogênio ferventeatravés da solução por 10 min e, em seguida, o deslocamento do mesmo porhidrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mis-tura foi filtrada através de uma almofada de celite, sendo lavada com MeOH,e o filtrado foi concentrado sob pressão negativa para dar origem a 199 mgde metil éster de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico bruto, o qual foi utili-zado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa II:
O produto da etapa I (30 mg) foi hidrolisado com hidróxido delítio, conforme descrito anteriormente (exemplo 3, etapa VIII) para dar origemapós purificação em coluna de sílica-gel (CH2CI2-MeOH) a 16 mg (57%) deácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo 23
Preparo de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-etóxi-clclohexilHtrans-4-metilciclohexanocarbonil)-aminol-tiofeno-2-carboxílico (composto n'22)<formula>formula see original document page 98</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (269 mg; 0,59 mmol) em DMF seco (2 ml), foi acrescentado iodo-etano (279 μΙ; 2,95 mmols), a mistura foi resfriada até O0C e NaH (suspensãoem óleo a 60%; 47 mg; 1,17 mmol) foi acrescentado em partes durante 5min. A mistura foi agitada a O0C por 3h, resfriada rapidamente por acréscimode água e acidificada com NCI a 2N. A mistura foi diluída com CH2CI2 e la-vada com salmoura. Ai fração orgânica foi separada, secada sobre NaaSO4 econcentrada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna de sílica-gel com eluição efetuada com 0D50% de acetato deetila em hexano para dar origem a 176 mg de uma mistura a 2:1 de etil emetil ésteres de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-etóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa II:
O produto da etapa I (277 mg) foi reagido com ácido ciclohexenobórico (91 mg; 0,72 mmol) para dar origem a 173 mg (63%) de etil éster deácido 5-bromo-3-[(trans-4-etóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa III:
O éster da Etapa Il (173 mg; 0,34 mmol) foi hidrolisado por hi-dróxido de lítio, conforme descrito previamente (exemplo 3, etapa VIII) paradar origem a 91 mg de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-etóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Exemple 24
4-r(2-carbóxi-5-ciclohex-1-enil-tiofen-3-il)-(trans-4-metilcictohexanocar-bonil)-aminol-1.1-dimetil-piperidínio (composto n'88)<formula>formula see original document page 99</formula>
Etapa I:
A uma solução de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1-metil^iperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico(10 mg; 0,02 mmol) em 0,5 ml de diclorometano seco a O0C (banho gelado)sob nitrogênio, foi acrescentado iodeto de metila (3,1 mg;0,02 mmol). A mis-tura foi agitada por 15 min a O0C e 150 min em temperatura ambiente. A mis-tura foi concentrada sob pressão negativa para serem fornecidos 10 mg(100%) de 4-[(2-carbóxi-5-ciclohex-1 -enil-tiofen-3-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbo-nil)-amino]-1,1 -dimetil-piperidínio.
Ref: US 4 962 101
Exemple 25
4-rr5-ciclohex-1-enil-2-(2,2-dimetil-propioniloximetóxi-carbonil)-tlofen-3-ill-ftrans-4-metilciclohexanocarbónil)-amino1-1-metil-piperidínio: cloreto(composto n'89)
Etapa I:
A uma solução de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-metilciclohexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico(130 mg; 0,27 mmol) em 5,0 ml de dimetilformamida seca, sob nitrogênio,foram acrescentados carbonato de césio (351 mg; 1,08 mmol) e clorometiléster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (45 mg; 0,297 mmol). A mistura foi agi-tada por 120 min a 60°C. A mistura foi submetida à divisão entre acetato deetila e água. A camada de EtOAc foi separada e levada três vezes com águae secada sobre Na2SO4. A filtração e a remoção do solvente, conduzidassob pressão negativa em um evaporador rotativo, foram seguidas por purifi-cação por HPLC forneceram 120 mg (79%) de 2,2-dimetil-propioniloximetiléster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa II:
To uma solução de 2,2-dimetil-propioniloximetil éster de ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1 -metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (112 mg; 0,20 mmol) em 5,0 ml de metanol se-co, sob nitrogênio, a O0C (banho gelado), foram acrescentadas 3 gotas deHCI (6 Ν). A mistura foi agitada por 5 min e evaporada sob pressão negativaem um evaporador rotativo para dar origem a 109 mg de cloridrato de 4-[[5-ciclohex-1-enil-2-(2,2-dimetil-propioniloximetóxi-carbonil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-1 -metil-piperidínio.
os seguintes compostos podem ser preparados, utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:
Cloreto de 4-[(5-ciclohex-1 -enil-2-isopropóxi-carboniloximetoxicarbonil-tiofen-3-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidínio (composto n'90)
Exemple 26
Ácido 5-ciclohex-1 -βηΜ-3-Γ(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1.3-diaza-espiror4.51dec-8-il)-(trans-4-metilcicloPíè1^1iocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n'32)
Etapa I<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico(1000 mg; 2,20 mmols) em 30 ml de metanol seco, foi acrescentada umasolução aquosa de carbonato de amônio (634 mg; 6,60 mmols; 15 ml deH2O) e cianeto de potássio (634 mg; 6,60 mmols). A mistura foi agitada por16 h a 55°C sob nitrogênio. A mistura foi submetida à divisão entre acetatode etila e águar A camada de EtQAc foi separada, lavada 3 vezes com água,secada sobre Na2S04) filtrada e concentrada sob pressão negativa. O resí-duo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando EtOAca 50% em hexano para fornecer 510 mg (45%) de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa II:
A uma solução de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (360 mg; 0,68 mmol) em 5 ml de dimetilformamida seca a 0 0C,foi acrescentado hidrato de sódio a 60% (82 mg; 2,05 mmols) e iodeto demetila (291 mg; 1,36 mmol). A mistura foi agitada por 16 h em temperaturaambiente sob nitrogênio. A mistura foi submetida à divisão entre acetato deetila e água. A camada de EtOAc foi separada, lavada 3 vezes com água,secada sobre Na2S04,, filtrada e concentrada sob pressão negativa. O resí-duo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando EtOAca 30% em hexano para fornecer 200 mg (50%) de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa Ill
Foi seguido o mesmo procedimento como descrito no Exemplo20, etapa I.
Etapa IV
Foi seguido o mesmo procedimento do Exemplo 3, etapa VIII.
Os seguintes compostos podem ser preparados, utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:
Ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico(composto n'79)
ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1 -enil)-3-[(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n'75)
Exemplo 27
Ácido_5-ciclohex-1-enil-3-r(1-oxo-hexahidro-tiopiran-4-ilHtrans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxnico (composto n963+ composto n'69)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa I:
A uma mistura de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(tetrahi-drotiopiran-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (100 mg; 0,22 mmol) em 2 ml de EtOH, foi acrescentado hexahi-drato de magnésio bis(monoperoxiftalato) (53 mg; 0,11 mmol). A mistura dareação foi agitada 16h em temperatura ambiente. Após evaporação até se-cagem, o resíduo foi submetido à divisão entre acetato de etila e água. Acamada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando aceto-na/hexano (1:5) para dar origem a 12 mg do principal isômero e 8 mg deuma mistura (30:70) do isômero secundário do metil éster do ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(1 -oxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa II:
Foi seguido o mesmo procedimento do Exemplo 3, etapa VIII.
Exemple 28
4-r(2-carbóxi-5-ciclohex-1-enil-tiofen-3-il)-(trans-4-metilciclohexanocar-bonil)-aminol-ciclohexil éster do ácido morfolino-4-carboxílico (composto n918)
<formula>formula see original document page 103</formula>
Etapa I:
A uma solução gelada (-20°C) de metil éster do ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (75 mg; 0,16 mmol) em 5 ml de THF, foi acres-centado LiHMDS (33 mg; 0,20 mmol). Após 1/2 h, a mistura da reação foitratada com cloreto de morfolino-4-carbonila (24 mg; 0,16 mmol). A misturada reação foi agitada por 3h em temperatura ambiente. O resíduo foi subme-tido à divisão entre acetato de etila e 5 ml de solução aquosa saturada deNH4CI. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer35 mg (37%) de 4-[(5-ciclohex-1-enil-2-metoxicarbonil-tiofen-3-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-ciclohexil éster de ácido morfolino-trans-4-carboxílico.
Etapa II:
Foi seguido o mesmo procedimento do Exemplo 3, etapa VIII.
Exemplo 29
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(4-etióxi-imino-ciclohexil)-(trans-4-metiiciclo-hexanocarbonil)-aminol-tiofeno-2-carboxílico (composto n'54)
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico(0,055 g; 0,12 mmol) em 1 ml de H20/Et0H (2:1), foram acrescentados clori-drato de etoxiamina (0,024 g; 0,24 mmol) e acetato de sódio (0,032 g; 0,24mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h etratada com água. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x) e a ca-mada orgânica, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sobpressão negativa. O resíduo foi purificado por HPLC para ser obtido ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-etióxi-imino-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,015g; 26%).
Exemplo 30
Cloridrato de ácido 5-(4.4-dimetilciclohex-1-enilV3-r(trans-4-metilciclo-hexanocarbonilMcis-4-ΓΙ ,2,4ltriazol-1-il-ciclohexil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n994) e cloridrato de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1 -enil)-3-r(trans-4-metilciclohexanocarbonilHtrans-4-ri .2.41triazol-1 -il-ciclohexil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n995)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa I:
Foi efetuada uma aminação redutora do metil éster do ácido 3-amino-5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico (0,630 g; 2,37mmols) e 5-[1,2,4]triazol-1-il-heptan-2-ona (0,560 g; 3,39 mmols), sob asmesmas condições previamente descritas (exemplo 3, etapa I), utilizandodicloreto de dibutil-estanho e fenil silano, para dar origem ao metil éster doácido 5-(4,4-dimetUciclohex-1-enil)-3-(trans-4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexilamino)-tiofeno-2-carboxílico (0,800 g; 64%).
Etapa II:
O metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-(4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexilamino) tiofeno-2-carboxílico (0,800 g; 2 mmols)sofreu uma acilação junto ao cloreto do ácido trans-4-metilciclohexil carboxí-lico, como descrito previamente (exemplo 1, etapa II), para dar origem aometil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,640 g; 60%).
Etapa III:
O metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,073 g; 0,13 mmol) foi hidrolisado com hidróxido de lítio, comodescrito previamente (exemplo 3, etapa VIII), para dar origem a, após purifi-cação por HPLC, ao isômero puro do composto n994, cloridrato de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(cis-4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,0024 g; 4%), e docomposto nQ 95, cloridrato de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,005 g; 8%).
Exemplo 31
Cloridrato de ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-r(trans-4-metHciclo-hexanocarbonilHcis-4-ri,2,41triazol-1-il-ciciohexil)-aminol-tiofeno-2-carboxílico (composto n) e cloridrato de ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-r(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-ri,2.41triazol-1-il-ciclohexil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n)
<formula>formula see original document page 106</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,472 g; 0,88 mmol) em ácido acético (4,4 ml),foi acrescentado hidróxido de paládio úmido a 20% em carvão (0,141 g). Amistura resultante da reação foi disposta sob atmosfera de H2, agitada emtemperatura ambiente por 16 h e, em seguida, filtrada através de celite eevaporada até a secagem para ser obtido o metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,470 g; 95%).
Etapa II:
O metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4 [1,2,4]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,470 g; 0,88 mmol) foi hidrolisado com hidróxido de lítio, comodescrito previamente (exemplo 3, etapa VIII), para dar origem a, após purifi-cação por HPLC, o isômero puro do cloridrato do ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(cis-4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,011 g; 2.4%) e do cloridrato doácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,020 g; 4.3%).
Exemplo 32
Cloridrato do ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-r(trans-4-metilciclohe-xanocarbonil)-(trans-4-ri,2,31triazol-1-il-ciclohexil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n)<formula>formula see original document page 108</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(cis-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metifccarboxílico (2,25 g; 4,60 mmols) em 23 ml de CH2CI2, foi acrescentado clore-to de metanossulfonil a 0°C (1,05 g; 9,20 mmols), seguido por trietilamina(1,28 ml; 9,20 mmols). A mistura da reação foi agitada em temperatura am-biente por 24 h e tratada com água. A camada aquosa foi extraída com ace-tato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A cama-da orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sobpressão negativa para dar origem a metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(cis-4-metanossulfonilóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (2,56 g; 98%).Etapa II:
A uma solução de metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(cis-4-metanossulfonilóxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (2,56 g; 4,50 mmols) em 30 ml de DMF, foi a-crescentado azido sódico (1,5 g; 23 mmols). A mistura da reação foi agitadapor 48 h a 50°C. A mistura foi diluída com dietil éter e lavada 3 vezes comágua e 1 vez com salmoura. A camada orgânica foi secada com sulfato desódio, filtrada e concentrada sob pressão negativa. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna de sílica-gel (20% de acetato de etila/hexanoaté 100% de acetato de etila seguido por 10% de MeOH/CH2Cl2) para darorigem a metil éster do ácido 3-[(trans-4-azido-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4,4-dimetilciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico (1,6 g; 69%).
Etapa III:
Uma solução de metil éster do ácido 3-[(trans-4-azido-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4,4-dimetilciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico (0,90 g; 1,7 mmol) em trimetil-sililacetileno (1,2 ml; 6,8 mmols) foitratada em microondas a 120°C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pres-são negativa e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel(1% de MeOH/CH2CI2 a 10% de MeOH/CH2CI2) para ser obtido metil ésterdo ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-{(trãns-4-metilciclohexanocarbonil)-[trans-4-(4-trimetilsilanil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico(1,1 g; 58%).
Etapa IV:
A uma solução de metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-[trans-4-(4-trimetilsilanil-[1,2,3]triazol-1-il)ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (1,1 g; 1,8 mmol) em THF(4.4 ml), foiacrescentado TBAF a 1,0 M em THF (0,270 ml; 2,70 mmols). A mistura dareação foi agitada por 24 h e tratada com água e solução saturada de cloretode amônio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrada econcentrada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna de sílica-gel (50% de acetato de etila/hexano a 100% de ace-tato de etila) para dar origem a metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,534 g; 55%).
Etapa V:
O metil éster do ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,53 g; 0,99 mmol) foi hidrolisado com hidróxido de lítio comopreviamente descrito (exemplo 3, etapa VIII) para dar origem, sem qualquerpurificação, ao cloridrato de ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,48 g; 95%).
Exemplo 33
Ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-r(trans. 4-metilciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino1-tiofeno-2-carboxíMco (composto n9107)
<formula>formula see original document page 110</formula>
Foi seguida a Etapa I do Exemplo 3, etapa VIII.
Exemplo 34
Ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-r(trans, 4-metilciclohexanocarbonilH1 -pirimid8n-5-il-piperidin-4-ii)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (Composto n996)<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)3) (10mg; 0,01 mmol; 5 % em mol) e rac 2,2'bis(difenilfosfônio)1,V-binaftil(BINAP) (6,8 mg; 0,01 mmol) em tolueno seco (9 ml) a temperatura ambientesob nitrogênio, foi acrescentada uma mistura sólida de metil éster do ácido5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]tiofeno-2-carboxílico (100 mg; 0,22 mmol), 5-bromo 1,3 pirimidina(143 mg; 0,89 mmol) e carbonato de césio (79 mg; 0,24 mmol). A misturamarrom escuro resultante foi aquecida até 110°C por 19,5 h. O solvente damistura da reação foi retirado e o resíduo, dissolvido em EtOAc, lavado comágua e salmoura, secado e evaporado até uma espuma marrom (123 mg). Omaterial em estado bruto foi purificado por cromatografia utilizando CH2Cfe:CH3CN: MeOH = 3:1:0.1 como eluentes para dar origem a metil éster do áci-do 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1 -pirimidin-5-il-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (65mg, 57%).
Etapa II:
A uma solução de metil éster do ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-metilciclohexanocarbonil)-(1-pirimidin-5-il-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (45 mg, 0.09 mmol) em dioxano:água = 4:1, 1ml, foi acrescenta-do hidróxido de lítio em sólido (11 mg; 0,26 mmol) em uma parte. A soluçãofoi agitada a 210C por 25 h e, em seguida, o solvente foi retirado e o resíduo,misturado à água (2 ml), resfriado até 0°C e acidificado lentamente até pH1.5 com HCI a 6N. O precipitado amarelo-claro resultante foi filtrado, lavadocom água (3ml) e éter e secado em vácuo para dar origem ao ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans, 4-metilciclohexanocarbonil)-(1 -pirimidin-5-il-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico, sob a forma de sólido amarelo-claro (35 mg, 79%)
Os seguintes compostos podem ser preparados, utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:
Ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1 -fenil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ns127)
Exemplo 35
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1-pirimi-din-2-il-piperidin-4-il)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n'103
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma solução de Pd2(dba)3 (6 mg; 0,01 mmol; 3 % em mol) e 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (3,4 mg; 0,01 mmol; 4,5% emmol) em tolueno seco (4,6 ml) a 210C sob nitrogênio foi acrescentada a umamistura de 2-bromo-1,2-pirimidina (107 mg; 0,68 mmol), metil éster do ácido5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]tiofeno-2-carboxílico (100 mg; 0,22 mmol) e carbonato de césio (80mg; 0,25 mmol). A mistura verde escuro resultante foi agitada a 210C por64h. A mistura verde escuro opaco da reação foi separada do solvente e oresíduo, misturado a EtOAc e lavado com água, secado em salmoura(Na2SO4) e evaporado até a formação de uma goma (136 mg). O materialem estado bruto foi purificado por cromatografia em coluna, utilizando cloretode metileno: acetonitrila:metanol = 9:1:0.1 como eluentes para dar origem,sob a forma de espuma amarelo-clara, a metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (58 mg; 49%).
Etapa II:
O metil éster do ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciciohexanocarbonil)-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi hidrolisado com hidróxido de lítio, conforme descrito anterior-mente (exemplo 3, etapa VIII) para dar origem ao pequeno composto n'103
Exemplo 36
Ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-f(1 -formil-piperidin-4-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-aminol-tiofeno-2-carboxílico (composto n'98)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Etapa I:
Uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]tiofeno-2-carboxílico (100mg; 0,22 mmol) em formiato de etila (1,5 ml) sob nitrogênio , foi posta em umbanho a 65°C por 20 h, após o qual foram acrescentados 1,2-dicloroetano(2,5 ml) e outra parte de formiato de etila (2 ml). A temperatura do banho foiaumentada para 95°C e a reação refluiu por mais 21 h. Tlc demonstrou con-versão em torno de 80%. A reação foi separada do solvente e o resíduo, pu-rificado por cromatografia em coluna utilizando cloreto de metileno: acetoni-trila:metanol = 9:1:0,1 como eluentes para dar origem a metil éster do ácido5-ciclohex-1-enil-3-[(1-formil-piperidin-4-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (42 mg, 41%)
Etapa II:
O metil éster do ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(1-formil-piperidin-4-il)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi hidrolisa-do com hidróxido de lítio, conforme descrito em procedimentos anteriores(exemplo 3, etapa VIII) para dar origem ao composto do título.
Exemplo 37
Ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-r(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(1 -piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iD-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n'121)
A alquilação do metil éster do ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico com 3-bromometilpiridina e hidrólise subseqüente do éster derivado deu origem aocomposto n9121 do título.
Os seguintes compostos podem ser preparados, utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:Ácido 3-[(1-ciano-piperidin-4-il)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-5-ciclohex-1 -enil-tiofeno-2-carboxílico (composto n'102)
Exemplo 38
Ácido 5-ciclohéx-1 -enil-3-ΓΗ ,31dioxan-5-il-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n'30)
<formula>formula see original document page 114</formula>
Etapa I:
Uma suspensão de metil éster do ácido 3-amino-5-bromo-tiofeno-2-carboxílico (0,5 g; 2,12 mmols) em THF seco (0,6 ml) foi tratadacom 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ona (253 μΙ; 2,12 mmols), seguido por dicloretode dibutil-estanho (32 mg, 0,11 mmol). Após 5 min, foi acrescentado fenilsilano (280 μΙ; 2,27 mmols) e a reação foi agitada em temperatura ambientepor 3 dias. Ela foi dissolvida em acetato de etila (100 ml) e lavada com solu-ção de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada sobreMgS04, evaporada e deixada em uma bomba de vácuo durante a noite. Oresíduo foi triturado com uma mistura de hexano-éter (4:1) (2x 100 ml). Aparte solúvel foi evaporada e purificada por cromatografia em sílica-gel (he-xano:acetato de etila - 95:5), produzindo metil éster de ácido 5-bromo-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico puro (220 mg, 29%).
Etapa II:
Cloreto de oxalila (2M em DCM; 2,7 ml) foi acrescentado gosta àgota a uma suspensão do ácido trans-4-metil ciclohexil carboxílico (365 mg;2,57 mmols) em DCM e uma gota de DMF. A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente por 3 h e evaporada. Hexano (4 ml) foi acrescentado e amistura foi evaporada. Esse procedimento foi repetido mais uma vez. O resí-duo foi diluído com tolueno seco (2.3 ml) (o volume total tornou-se 2,7 ml) eutilizado para a próxima etapa.
A uma mistura de metil éster do ácido 5-bromo-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico (200 mg; 0,57 mmol) em tolueno(1 ml) e piridina (100 μΙ; 1,23 mmol), foi acrescentado o ácido clorídrico emtolueno, preparado acima (1,1 ml; 1,05 mmol). A mistura da reação foi reflu-xada por 16 h. TLC demonstrou a presença do material inicial. Foram acres-centados piridina (50 μΙ; 0,62 mmol) e ácido clorídrico em tolueno (0,5 ml;0,47 mmol) e o refluxo continuou por 24 h. A mistura foi resfriada até 5°C.Foram acrescentados tolueno (2 ml) e piridina (0,2 ml). Após agitação por 5min, foi acrescentado MeOH (0,5 ml), e a mistura agitada por 10 min. Estafoi diluída com acetato de etila, lavada com NaHCÜ3 saturado e salmoura,secada e evaporada. A mistura bruta da reação foi submetida à cromatogra-fia em sílica-gel (misturas de hexano-acetato de etila como eluentes), produ-zindo metil éster de ácido 5-bromo-3-[(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (35 mg) contaminadocom uma pequena impureza. Este material foi utilizado para a próxima etapa.
Etapa III:
Uma mistura de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (35 mg), contaminado com uma pequena impureza, em THF (1,1ml) e HCI a 3N (0,75 ml), foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Elafoi neutralizada com NaHCOa sólido e evaporada até a secagem. O resíduofoi triturado com acetato de etila (3 χ 8 ml). Os extratos de acetato de etilaforam combinados, evaporados e submetidos à cromatografia em sílica-gel(hexano: EtOAc -1: 1), produzindo metil ésterde ácido 5-bromo-3-[(2-hidróxi-1-hidroximetil-etil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (18 mg; 7,2% em duas etapas).
Etapa IV:
Uma mistura de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(2-hidróxi-1-hidroximetil-etil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (18 mg; 0,041 mmol), paraformaldeído (6 mg) e boro triflúoreto-dietil eterato (15 μΙ; 0,12 mmol) em dioxano seco (0.6 ml) foi agitada a 80 0Cpor 14 min. Ela foi resfriada e acrescentada a gelo e uma mistura da soluçãode NaHCOa, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada eevaporada. Foi obtido metil éster do ácido 5-bromo-3-[[1,3]dioxan-5-il-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico puro, após cromato-grafia em sílica-gel (hexano:acetato de etila- 9: 1 como eluentes) (15 mg; 81%).
Etapa V:
— O nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de metilés-'ter de ácido 5-bromo-3-[[1,3]dioxan-5-il-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (15 mg; 0,034 mmol), contendo ácido ciclohe-xen-1-il bórico (8 mg; 0,063 mmol) em Na2CO3 aquoso a 2M (0.9 ml) e DME(1.8 ml) por 10 min. Pd(PPh3)4 (3mg) foi acrescentado e a mistura foi reflu-xada por 1 h 10 min. Ela foi resfriada, diluída com acetato de etila (50 ml),lavada com água e salmoura, secada e evaporada, produzindo o metil ésterdo ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[[1,3]dioxan-5-il-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico puro (24 mg), o qualfoi utilizado na próxima etapa sem purificação posterior.
Etapa VI:
O metil éster do ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[[1,3]dioxan-5-il-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico bruto (24 mg) foidissolvido em uma mistura de THF1 MeOH e H2O (3:2:1) (1,8 ml) e LiOH a1N (0,15 ml) foi acrescentado. 0 resto do procedimento foi descrito anteri-ormente (exemplo 3, etapa VIII). Foi obtido ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[[1,3]dioxan-5-il-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico puro por HPLC preparativa.
Os seguintes compostos podem ser preparados utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(2-metil-[1,3]dioxan-5-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n-36)
Exemplo 39
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-f(cis-4-flúor-ciclohexilHtrans-4-metilciclo-hexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n957)
<formula>formula see original document page 117</formula>
Etapa I:
A uma solução de triflúoreto de (dietilamino)enxofre (0,24 ml;1,82 mmol ) em DCM (2.7 ml), foi acrescentada piridina (0,27 ml; 3,34mmols), seguido pelo acréscimo em gotas de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (150 mg; 0,32 mmol) em DCM (2,0 ml) durante 10 min.
A mistura foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Ela foi resfriada embanho gelado, e NaHC03 saturado foi acrescentado lentamente para neutra-lizar o reagente excedente. A mistura foi agitada em temperatura ambientefor 3 h. Ela foi extraída com DCM (100 ml), lavada com salmoura, secada(MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi submetido à cromatografia emsílica-gel (hexano:EtOAc-95:5 e 90:10 como eluentes), produzindo, puros,metil éster de ácido 5-bromo-3-[(c/s-4-flúor-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (28 mg, 18%) e metiléster de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-flúor-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexa-nocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (22 mg, 14%).
Etapa II:
Foi efetuada a passagem de nitrogênio fervente através de umasolução de metil éster de ácido 5-bromo-3-[(cis-4-flúor-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (20 mg; 0,043 mmol) eácido ciclohexen-1-il bórico (13 mg; 0,103 mmol) em Na2COa a 2 M (1,3 ml)e DME (2,6 ml), por 6 min. Pd(PPh3)4 (4,4 mg) foi acrescentado e efetuado orefluxo da mistura por 1 h e 30 min. Ela foi resfriada, diluída com acetato deetila, lavada com água e salmoura, secada (MgSO4) e evaporada. O produtobruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano: EtOAc-9:1 e 4: 1como eluentes), produzindo metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(cis-4-flúor-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico puro (10 mg, 50%).
Etapa III:
O metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(cis-4-flúor-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (10 mg;0,021) foi dissolvido em uma mistura de THF, MeOH e H2O (3:2:1) (2 ml) efoi acrescentado LiOH a 1 N (0,1 ml). O restante do procedimento foi descri-to anteriormente (exemplo 3, etapa VIII). Foi obtido ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(cis-4-flúor-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico puro, após cromatografia em sílica-gel (5% de MeOH em DCMcomo eluente) (5 mg; 51%).
Os seguintes compostos podem ser preparados utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-flúor-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexa-nocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n'70)
Ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(trans-4-flúor-ciclohexil)-(trans-4-metilciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n'83)
O ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4,4-diflúor-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohe-xanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ns91) pode ser prepa-rado a partir do metil éster do ácido 5-Bromo-3-[(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico, utilizando as etapasde síntese descritas no exemplo 39.
Exemplo 40
Ácido 5-(3-hidróxi-ciclohex-1-enil)-3-r(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n'82)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico(140 mg; 0,37 mmol) em DCM (4 ml), foram acrescentados ácido p-toluenosulfônico monohidratado (6 mg) e 3,4-dihidro-2H-pirano (38 μΙ; 0,42 mmol)em temperatura ambiente. Após agitação por 1 h e 10 min, foi acrescentadoNaHCO3 saturado. Ela foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada(MgSO4) e evaporada. O material em estado bruto foi submetido à cromato-grafia em sílica-gel (pré-lavada com Et3N) (hexano:EtOAc- 9: 1 como eluen-tes), produzindo metil éster de ácido 3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-[trans-4-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico puro(83 mg; 48%).
Etapa II:
A uma mistura de THF (0,5 ml) e diisopropilamina (31 μΙ; 0,22mmol) resfriada para - 40° C, foi acrescentado n-BuLi (1,3 M; 165 μΙ; 0,21mmol) gosta à gota. Após agitação nesta temperatura por 30 min, ela foi res-friada -78°C e metil éster de ácido 3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-[trans-4-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (82mg; 0,18 mmol) em THF (0,5 ml) foi acrescentado gosta à gota. A mistura foiagitada nesta temperatura por 30 min. Ciclohex-2-enona (20 μΙ; 0,21 mmol)foi rapidamente acrescentada é ela foi agitada por 20 min a -78 0C. Foi a-crescentada uma solução saturada de NH4CI, e a mistura foi deixada emrepouso para atingir a temperatura ambiente. Ela foi extraída com EtOAc. Oextrato foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e evaporado. Foi obtidometil éster de ácido 5-(1-hidróxi-ciclohex-2-enil)-3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-[trans-4-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico puro, após cromatografia em sílica-gel (hexano: EtOAc-80:20 como eluentes) (48 mg, 48%).
Etapa III:
Uma solução de metil éster de ácido 5-(1-hidróxi-ciclohex-2-enil)-3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-[trans-4-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (48mg; 0,086 mmol) em DCM (1 ml)foi resfriada até -50°C. Trietil silano (43 μΙ; 0,27 mmol) foi acrescentado, se-guido por acréscimo gradual de ácido triflúoracético (no total, 22 μΙ; 0,28mmol) (4 μΙ a 6 μΙ a cada 30 min). A mistura foi agitada de -40 0C a-50 0C por3,5 h. NaHCO3 aquoso foi acrescentado e a mistura foi deixada em repousoaté atingir a temperatura ambiente. Ela foi extraída com DCM, lavada comsalmoura, secada (MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi deixado emtemperatura ambiente por 2 dias e purificado por cromatografia em sílica-gel(misturas de hexano-EtOAc), produzindo metil éster de ácido 5-(3-hidróxi-ciclohex-1-enil)-3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-[trans-4-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (22 mg; 45%).
Etapa IV:
Uma mistura de metil éster de ácido 5-(3-hidróxi-ciclohex-1-enil)-3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-[trans-4-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (22 mg; 0,039 mmol) em THF: MeOH:H2O (3:2:1) (2,5 ml) e LiOH a 1 N (0.2 ml) foi agitada a 50 0C por 4 h. Após oprocedimento descrito anteriormente (exemplo 3, etapa VIII), foi obtido ácido5-(3-hidróxi-ciclohex-1-enil)-3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-[trans-4-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico puro (10 mg,46%) por cromatografia em sílica-gel.
Etapa V:
Uma solução de ácido 5-(3-hidróxi-ciclohex-1-enil)-3-{(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-[trans-4-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (4 mg; 0,007 mmol) em ácido acético:THF:H20(4:2:1) (0,7.7 ml) foi agitada a 45 0C por 3,5 h. A mistura foi evaporada até asecagem e triturada com CHCI3 e hexano, produzindo ácido 5-(3-hidróxi-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (1.6 mg, 47%).
os seguintes compostos podem ser preparados utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:
Ácido 5-(3-hidróxi-ciclohex-1 -enil)-3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-[trans-4-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico(composto ne55)
Exemplo 41
Ácido 5-(4.4-dimetilciclohexil)-3-rn,31dioxan-5-il-(trans-4-metilciclo-hexanocarboniO-aminol-tiofeno-2-carboxflico (composto n^)<formula>formula see original document page 122</formula>
Etapa I:
O metil éster de ácido 3-bromo-5-(4,4-dimetilciclohex-í-enil)-tiofeno-2-carboxílico foi preparado a partir do metil éster do ácido 3-bromo-tiofeno-2-carboxílico, seguindo um procedimento descrito anteriormente (e-xemplo 3, etapas Ille IV).
Etapa II:
Foi efetuada a passagem de nitrogênio fervente através de umamistura de 2-triisopropilsilanilóxi-1-triisopropilsilaniloximetil-etilamina (prepa-rada a partir de serinol, utilizando cloreto de triisopropilsilila) (420 mg; 1,04mmol) e metil éster de ácido 3-bromo-5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico (350 mg; 1,06 mmol) em dioxano (3.5 ml), contendo CS2CO3 (1g; 3,07 mmols) e Pd2(dba)3 (96 mg; 0,1 mmol), por 6 min. 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (105 mg; 0,17 mmol) foi acrescentado e a mis-tura foi agitada a 80 0C por 24 h. Ela foi diluída com DCM, filtrada através decelite e evaporada. Foi obtido metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-(2-triisopropilsilanilóxi-1-triisopropilsilaniloximetil-etilamino)-tiof^carboxílico por cromatografia em sílica-gel (hexano:EtOAc-95:5) (500 mg, 72%).Etapa III:
O metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(2-triisopropilsilanilóxi-1-triisopropilsilaniloxietil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi preparado a partir de metil éster de ácido5-(4,4-dimetilciclohex-1 -enil)-3-(2-triisopropilsilanilóxi-1 -triisopropilsilaniloximetil-etilamino)-tiofeno-2-carboxílico, seguindo um proce-dimento descrito anteriormente (exemplo 38, etapa II).
Etapa IV:
O metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(2-triisopropilsilanilóxi-1 -triisopropilsilaniloximetil-etil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi hidrogenado com Pd/C a 10%, seguindoum procedimento descrito no exemplo 2.
Etapa V:
Uma solução de metil éster de ácido 3-[(1 -diisopropilsilaniloximetil-2-triisopropilsilanilóxi-etil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4,4-dimetilciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico (60 mg; 0,078 mmol) em THF (1 ml) foi tratada com HF.piridina(0,1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A misturafoi diluída com EtOAc e acrescentada a NaHCOs sólido. Ela foi agitada emtemperatura ambiente por 2 h, filtrada e evaporada. Foi obtido metil éster deácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico puro por cromatogra-fia em sílica-gel (EtOAc como eluente) (32 mg, 89%).
Etapa VI:
O metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[[1,3]dioxan-5-il-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi preparadoa partir do metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[(2-hidróxi-1-hidroximetil-etil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico, utilizando paraformaldeído, seguindo um procedimento descritoanteriormente (exemplo 38, etapa IV).
Etapa VII:
O ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[[1,3]dioxan-5-il-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi preparado a partirdo metil éster de ácido 5-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[[1,3]dioxan-5-il-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico, seguindo um proce-dimento descrito anteriormente (exemplo 3, etapa VIII).
Os seguintes compostos podem ser preparados utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[ciclopropil-(trans-4-metilciciohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n951)
Ácido 3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(trans-4-metilciciohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (composto n9136)
Exemplo 42
Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-metilsulfanilmetóxi-ciclohexil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n9142)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Etapa I:
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (25 mg; 0,054 mmol) em DMSO (0,2 ml), foi acrescentada umamistura de ácido acético e anidrido acético (1:5,6) (0,17 ml). Após agitaçãopor 1,5 h em temperatura ambiente, ela foi mantida a 40 0C por 5 h. Em se-guida, foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A misturafoi resfriada em banho gelado e uma solução de NaHCO3 foi acrescentadacuidadosamente. Ela foi extraída com éter. O extrato foi lavado com água esalmoura, secado sobre MgSO4 e evaporado. Foi obtido metil éster de ácido5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-metilsulfanilmetóxi-ciciohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico puro, por croma-tografia em sílica-gel (hexano:EtOAc=-4:1) (22 mg, 77%).Etapa II:
O metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-metilsulfanilmetóxi-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi hidrolisado até o ácido correspondente, seguindo umprocedimento descrito anteriormente (exemplo 3, etapa VIII).
Exemplo 43
Ácido 5-ciclohex-2-enil-3-r(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n9146) eácido 5-ciclohex-1-enil-3-rftrans-4-hidróxi-ciclohexilHtrans-4-metilciclo-hexanocarbonil)-aminol-tiofeno-2-carboxílico (composto n94), sob aforma de mistura a 5:6
<formula>formula see original document page 125</formula>
Etapa I:
Em um tubo pequeno de RB1 foi colocado THF (1,5 ml), seguidopor diisopropilamina (80 μΙ; 0,57 mmol) e a mistura foi resfriada até -40 0C. n-BuLi (1,6 M; 0,34 ml; 0,54 mmol) foi acrescentado gosta à gota. Ela foi agita-da nesta temperatura por 20 min. A mistura foi resfriada até -78 0C e metiléster de ácido 3-[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (200 mg; 0,47 mmol)em THF (2 ml) foi acrescentado gosta à gota. A agitação a -78 0C continuoupor 30 min. Tributil borano (1M em éter; 0,48 ml) foi acrescentado e a mistu-ra foi deixada em repouso até atingir à temperatura ambiente durante umperíodo de 1 h. Esta solução foi acrescentada a uma suspensão de CuCN(47 mg) em THF (1 ml) resfriada até -30 0C. A mistura foi agitada nesta tem-peratura por 20 min. 3-Bromociclohexeno (90%, 60 μΙ; 0,47 mmol) foi acres-centado e a mistura, deixada em repouso até atingir a temperatura ambientelentamente. Ela foi agitada nesta temperatura por 16 h. A mistura foi resfria-da até 0 0C e NaOH a 10% (0,8 ml) foi acrescentado, seguido pelo acrésci-mo em gotas de 30% de H2O2 (0,27 ml). A mistura foi agitada for 10 min. Elafoi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (MgSO4) e eva-porada. Foi obtido metil éster de ácido 5-ciclohex-2-enil-3-[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico puro, por cromatografia em sílica-gel (eluentes: hexano: EtOAc-9:1,4:1 e 7:3) (153 mg, 64%).
Etapa II:
Uma mistura de metil éster de ácido 5-ciclohex-2-enil-3-[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (50 mg; 0,1 mmol) em DCM (4 ml), ácido triflúoracético (0,4 ml) eágua (20 μΙ) foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Ácido triflúoracé-tico (0,2 ml) foi acrescentado e ela foi agitada por mais 3 h. Foi acrescentadasolução saturada de NaHCO3 e ela foi extraída com DCM. O extrato foi lava-do com salmoura, secado sobre MgSO4 e evaporado, produzindo metil ésterde ácido 5-ciclohex-2-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (40 mg), o qual foi utilizado na próxi-ma etapa.
Etapa III:
A uma mistura de metil éster de ácido 5-ciclohex-2-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico(40 mg) e MeOH (3 ml), resfriada até 0 0C, foi acrescentado NaBH4 (15 mg)em uma parte. A reação foi concluída em 5 min. HCI (0,1 N; 0,5 ml) foi a-crescentado até que esta ficasse ácida. Ela foi evaporada e em seguida ex-traída com DCM, lavada com solução saturada de NaHCO3l salmoura, se-cada (MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografiaem sílica-gel (hexano:EtOAc-1:1 como eluente), resultando em metil éster deácido 5-ciclohex-2-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexa-nocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico puro (12 mg, 26%), em duas etapas.
Etapa IV:
A uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-2-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (12mg; 0,026 mmol) em uma mistura de THF:Me0H:H20(3:2:1 )(1,6 ml), foi acrescentado LiOH a 1N (0,1 ml). A mistura foi agitada a50 0C por 4,5 h. A mistura foi concentrada, dissolvida em água e transferidapara um funil de separação. Acetato de etila foi acrescentado, seguido pelaadição de HCI a 0,1 N (1 ml). O produto foi extraído em EtOAc. O extrato foilavado com água e salmoura, secado (MgSO4) e evaporado. O produto brutofoi submetido à cromatografia em sílica-gel (DCM contendo de 1 a 8 % deMeOH como eluentes), produzindo uma mistura a 5:6 de ácido 5-ciclohex-2-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico e ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (4,5 mg).
Exemplo 44
Ácido_S-ciclohex-l-enil-3-[{trans-4-(1-metoxicarbonil-2-metil-propil-carbamoilóxi)-ciclohexilHtrans-4-metilciclohexanocarbonil)-aminol-tiofeno-2-carboxíMco (composto n'19)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Etapa I:
Uma mistura de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-{(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino}-tiofeno-2-carboxílico(20 mg; 0,045 mmol) e (S)-(-)-2-isocianato-3-metilbutirato de metila (10 μΙ;0,07 mmol) em tolueno (1 ml) foi agitada a 70°C por 2 h. Ela foi resfriada eágua (1 ml), acrescentada. A mistura foi agitada em temperatura ambientepor uma h. Foi extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, secada(MgSO4) e evaporada. Foi obtido ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[{trans-4-(1-metoxicarbonil-2-metil-propilcarbamoilóxi)-ciclohexil}-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico puro, por cromatogra-fia em sílica-gel (misturas de hexano-EtOAc, EtOAc puro e 5% de acetonaem DCM como eluentes) (12,4 mg; 45%).
Exemplo 45
Preparo de cloridrato de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-metilciclohexanocarbonil)Hcis-4-ri.2,41triazol-1-il-ciclohexil)-aminol·tiofeno-2-carboxílico (composto n941) e cloridrato de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-metilciclohexanocarbonil)Htrans-4-ri ,2,41triazol-1-il-ciclohexil)-aminol-tiofeno-2-carboxnico (composto ns48)
<formula>formula see original document page 128</formula>
Etapa I:
Uma mistura do intermediário 1, 4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexanona (257 mg; 1,55 mmol) e metil éster de ácido 3-Amino-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (composto x, consultar Irina) (368 mg;1,55 mmol) foi submetida a tratamento com dicloreto de butil-estanho (24mg; 0,078 mmol). A mistura resultante foi agitada 5 min em temperatura am-biente e fenil silano (210 μιI; 1,70 mmol) foi acrescentado. A mistura da rea-ção foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 40h. O solventefoi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna desílica-gel utilizando um gradiente de 50% de EtOAc:hexanos até 100% deEtOAc como eluente para dar origem a metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-(4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexilamino)-tiofeno-2-carboxílico (555 mg, 92%),sob a forma de mistura amarela de isômeros eis e trans.
Etapa II:
O metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-(4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexilamino)-tiofeno-2-carboxílico (555 mg; 1,436 mmol) foi tratado comuma solução a 1M de cloreto de trans-4-metilciclohexanocarbonila em tolue-no (2,87 ml; 2,87 mmols). Piridina (128 μΙ; 1,58 mmol) foi acrescentada e amistura foi agitada em refluxo durante a noite sob nitrogênio. Ela foi resfriadaaté a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura resultante foilavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio e uma vez com salmoura, secada sobre Na2SC^ e concentrada. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel utili-zando um gradiente de 50% de EtOAc:hexanos a 100% EtOAc como eluen-tes para-dar origem a-metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (494 mg, 67%), sob a forma de mistura amarela de isômeros eise trans.
Etapa III:
o metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (494 mg; 0,967) foi saponificado conforme descrito anteriormente(exemplo 3, etapa VIII). O composto final foi purificado por HPLC preparativae deu origem a cloridrato de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(cis-4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (92 mg, 18%) e cloridrato de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil))-(trans-4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (141 mg, 26%), ambos sob a forma de sólido amarelo.
Utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito aci-ma, os seguintes compostos podem ser preparados de acordo com o exem-pio 45, utilizando os intermediários 1, 2, 3, 5, 6 e 1,3-dimetoxiacetona co-mercial, respectivamente:
Ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(cis-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ns104), ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n9105), ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[cis-(1,3-dimetil-2-oxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ns73), áci-do 5-ciclohex-1 -enil-3-[trans-(1,3-dimetil-2-oxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composton'74), ácido 3-[(cis-4-ciano-4-metilciclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-5-ciclohex-1 -enil-tiofeno-2-carboxílico (composto ne99), áci-do 3-[(trans-4-ciano-4-metilciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (composto ne106), ácido 3-[biciclo[3.2.1]oct-3-il-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (composto ne40) e ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(2-metóxv1-metoximetil-etil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeF!0-2-carboxílico (composto ne'111)
Exemplo 46
Preparo de 5-ciclohex-1 -enil-3-r(trans-4-metilciclohexanocarbonil))-cis-(3-oxo-2-aza-espiror4.51dec-8-il)-aminol-t8ofeno-2-carboxílico (composton980) e 5-ciclohex-1 -enil·3-Γ(trans-4-metilciclohexanocarbonil))-trans-(3-oxo-2-aza-espiror4.51dec-8-il)-amino1-tiofeno-2-carboxílico (composto n'81)<formula>formula see original document page 131</formula>
Etapa I:
Uma mistura de metil éster de ácido eis e trans 5-ciclohex-1-enil-3-(3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico (1,08 g; 2,78mmols), preparada com o intermediário 4 foi tratadajsom uma solução a 1Mde cloreto de trans-4-metilciclohexanocarbonila em tolueno (5,56 ml; 5,56mmols). Piridina (248 μΙ; 3,06 mmols) foi acrescentada e a mistura foi agita-da em refluxo durante a noite sob nitrogênio. Ela foi resfriada até a tempera-tura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura resultante foi lavada duas ve-zes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vezcom salmoura, secada sobre Na2SC^ e concentrada. O produto bruto foi pu-rificado por cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando um gradiente de15% de EtOAc:hexanos a 30% de EtOAc:hexanos como eluentes, fornecen-do metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-{(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-[2-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-cis-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (543 mg, 31%) e metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonii)-[2-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-trans-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (319 mg, 18%)
Etapa II:
Cada isômero separado da etapa I foi submetido a condiçõesconvencionais de saponificação (exemplo 3, etapa VIII) para dar origem aosdois compostos do título.
Exemplo 47
Preparo de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-metilciclohexanocar-bonin)-cis-(2-metil-3-oxo-2-aza-espirof4.51dec-8-il)-aminol-tiofeno-2-carboxílico (composto n984)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Etapa 1:
Uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-{(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-[2-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-cis-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (445 mg; 0,699 mmol)em 4 ml de metanol anidro foi tratado por uma solução de metóxido de sódioa 25% em metanol (151 μΙ; 0,669 mmol). A mistura resultante foi agitada sobnitrogênio em temperatura ambiente por 2h. O solvente foi removido sob vá-cuo. Uma parte de 30 ml de diclorometano foi acrescentada. Ela foi lavadacom 20 ml de uma solução a 1N de HCI aquoso, secada sobre Na2SC>4 econcentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna desílica-gel, utilizando 100% de EtOAc como eluente para dar origem a metiléster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-cis-(3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (150 mg, 42%),sob a forma de sólido amarelo-claro.
Etapa II:
Uma solução de metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-cis-(3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (145 mg; 0,283 mmol) em 2,5 ml de DMF seco foi trata-da com hidrato de sódio a 60% (34 mg; 0,85 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 20 min, após o qual iodometano (53 μΙ; 0,85mmol) foi acrescentado. A mistura da reação foi agitada durante a noite. Foiacrescentada água e a mistura foi acidificada com solução aquosa a 1 N deHCI. Em seguida, foi efetuada a extração com EtOAc. A parte orgânica foilavada com salmoura, secada sobre NaaSO4 e concentrada para dar origema metil éster de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-metilciclohexanocarbonil)-(2-metil-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico bruto.
Etapa III:
O material em estado bruto, obtido na etapa II, foi diluído em 6ml de uma mistura a 3:2:1 de THF, metanol e água. Ela foi tratada com hi-dróxido de lítio monohidratado (48-mg; 1,1 mmol). A mistura resultante foiagitada 3h a 50 °C. Ela foi acidificada em seguida com solução aquosa a 1N de HCI, concentrada e purificada por cromatografia preparativa para darorigem ao ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-cis-(2-metila-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (24mg, 16%), sob a forma de sólido branco.
Os seguintes compostos podem ser preparados, utilizando es-sencialmente o mesmo procedimento descrito acima:
ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-trans-(2-metila-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n'128),
ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[cis-(2-etila-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto ne130)ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[trans-(2-etila-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (composto n'129).
Exemplo 48
Preparo de ácido 3-r(cis-4-cianociclohexil)-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino1-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxnico_(composton'49) e ácido 3-r(trans-4-cianociclohexilMtrans-4-metilciclohexanocar-bonil-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxilico (composto n'50)
<formula>formula see original document page 134</formula>
Etapa 1:
O metil éster de ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico(1,00 g; 2,25) foi submetido ao mesmo procedimento conforme a etapa I pa-ra o intermediário 1. A mistura final obtida foi purificada por cromatografia emcoluna de sílica-gel utilizando 30% de EtOAcihexanos como eluente para darorigem a metil éster de ácido 3-[(cis-4-ciano-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (256mg, 25%) e metil éster de ácido 3-[(trans-4-ciano-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (352mg, 34%).
Etapa II:
Cada isômero separado foi submetido às condições convencio-nais de saponificação (exemplo 3, etapa VIII) para dar origem aos dois compostos do título.
Exemplo 49
Preparo de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-((trans-4-metilciclohexano-carbonil)-rtrans-4-(1H-tetra2ol-5-il)-ciclohexill-amino)-tiofeno-2-carboxílico (composto n962)
<formula>formula see original document page 135</formula>
Uma mistura de metil éster de ácido 3-[(trans-4-ciano-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (100 mg; 0,220 mmol), cloreto de amônio (74 mg; 1,4 mmol) eazido sódico (91 mg; 1,4 mmol), em 2,0 ml de DMF seco, foi agitada a 1500C sob nitrogênio por dois dias. Foi acrescentada água e ela foi extraída"com EtOAc. A parte orgânica foi secada sobre Na2SC>4 e concentrada. Oproduto bruto foi purificado por HPLC para dar origem ao composto do título(9,0 mg; 8,2%).
Exemplo 50
Preparo de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(cis-4-isobut!rilamino-ciclohexil)-(trans-4-(metilciclohexanocarboni0-amino1-tiofeno-2-carboxílico (com-posto n9133) e ácido 5-ciclohex-1-enil-3-r(trans-4-isobutirilamino-ciclohexil)-(trans-4-(metilciclohexanocarbonil)-aminol-tiofeno-2-carboxílico (composto n9134)<formula>formula see original document page 136</formula>
A Etapa I e etapa Il foram conduzidas conforme descritas antes(exemplo 1, etapa I e II), utilizando AM-Boc-aminociclohexanona como in-termediário.
Etapa III:
A uma solução de metil éster de ácido eis e trans 3-[(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (2,21 g; 3,95 mmols) em 17 ml de diclo-rometano, foram acrescentados 17 ml de ácido triflúoracético. A mistura foiagitada em temperatura ambiente por 15h. O solvente e o ácido triflúoracéti-co foram removidos em vácuo. O produto bruto foi diluído com éter. Ele foilavado com uma solução aquosa a 1N de NaOH e com salmoura, secadosobre Na2SO4 e concentrado para dar origem à mistura bruta de metil ésterde ácido eis e trans 3-[(4-amino-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (1,62g; 3,51 mmols), sob a forma de sólido marrom amarelado.
Etapa IV:
Uma solução de metil éster de ácido eis e trans 3-[(4-amino-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico (100 mg; 0,218 mmol) e trietilamina (46 μΙ; 0,33 mmol)em 1 ml de diclorometano foi tratada com cloreto de isobutirila (30 μΙ; 0,28mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sobnitrogênio. O solvente foi removido. EtOAc foi acrescentado. Ela foi lavadaduas vezes com água e uma vez com salmoura, secada sobre Na2SÜ4 econcentrada para dar origem a uma mistura bruta de metil éster de ácido eise trans 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-isobutirilamino-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa V:
O material em estado bruto, obtido na etapa IV, foi diluído em4,3 ml de uma solução a 3:2:1 de THF, metanol e água. Ele foi tratado comhidróxido de lítio monohidratado (37 mg; 0,87 mmol). A mistura resultante foiagitada 24h em temperatura ambiente. Em seguida, foi acidificada com umasolução aquosa de HCI a 10%, concentrada e purificada por HPLC prepara-tiva para dar origem a ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(cis-4-isobutirilamino-ciclohexil)-(trans-4-(metilcicrohexanoca(7,6 mg; 6,7%) e ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-isobutirilamino-ciclohexíl)-(trans-4-(metilciclohexanocarbonil))-amino]-tiofeno-2-carboxílico(26,3 mg; 23%), ambos sob a forma de sólido branco.
Preparo dos intermediários 1 a 8
Intermediário 1: 4-H.2.41triazol-1-il-ciclohexanona
<formula>formula see original document page 137</formula>
Etapa I:
O 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il éster do ácido metanossulfônicofoi preparado de acordo com: Cheng, Chen lu; Wu, Shou Chien; Hsin, LingWei; Tam, S. William. Coll. Med., Natl. Taiwan Univ., Taipei, Taiwan. Journalof Medicinal Chemistri (1992), 35(12), 2243-7.
Etapa II:
Uma solução de 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il éster do ácido me-tanossulfônico (567 mg; 2,40 mmols) e 1,2,4-triazol (232 mg; 3,36 mmols)em DMF seco (5,00 ml) foi tratada com hidrato de sódio a 60% (125 mg;3,12 mmols) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultantefoi agitada a 65 pC por 72h. Ela foi despejada em água gelada (75 ml), sen-do extraídas 3 partes de 75 ml de EtOAc. As partes orgânicas foram combi-nadas, secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O sólido foi purificadopor cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando um gradiente de 100%de EtOAc a 5% de MeOH:EtOAc como eluentes para fornecer o compostofinal 1-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1H-[1,2,4]triazol, sob a forma de sólidobranco (247 mg, 49%).
Etapa III:
1-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1H-[1,2,4]triazol (379 mg; 1,81mmol) foi dissolvido em uma mistura a 1:1 de THF e uma solução aquosa deHCI a 3N HCI (9 ml). A mistura resultante foi agitada a 40 °C por 5h. A maiorparte do THF foi removida sob vácuo e, em seguida, a mistura restante foineutralizada-utilizando uma-solução aquosa a 3N de NaOH até que um pHbásico fosse atingido. Ela foi extraída com 3 partes de 10 ml de diclorometa-no. As partes orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4 anidro econcentradas para dar origem a 4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclohexanona, sob aforma de um sólido pastoso branco (257 mg, 86%).
Intermediário 2: 4-Γ1,2,31triazol-1 -il-ciclohexanonaEtapa I
<formula>formula see original document page 139</formula>
Etapa I:
Uma mistura de 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il éster do ácido me-tanossulfônico (2,80 g; 11,9 mmols) e azido sódico (3,86 g; 59,3 mmols) em50 ml de DMF seco foi agitada por 20h a 100 0C sob nitrogênio. A misturafinal foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com salmoura e extra-ída com três partes de éter. As partes orgânicas foram combinadas, secadassobre Na2SO4 e concentradas para dar origem a 8-azido-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano (2,2 g; 100%).
Etapa II:
Uma mistura de 8-azido-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano (1,00 g;5,43 mmols) e 1 -(trimetilsilil)propino (3,76 ml; 27,1 mmols) foi submetidâTH"microondas a 120 0C por 2h. A mistura foi concentrada sob vácuo para re-mover o excesso de 1-(trimetilsilil)propino e foi obtido 1-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-4-trimetilsilanil-1 H-[1,2,3]triazol bruto (1,6 g; 105%).
Etapa III:
Uma solução de 1-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-4-trimetilsilanil-1 H-[1,2,3]-triazol (1,60 g; 5,68) em 41 ml de THF seco foi tratada com umasolução a 1 M de flúoreto de tetrabutilamônio em THF (9,0 ml; 9,0 mmols). Amistura resultante foi agitada por 48h em temperatura ambiente sob nitrogê-nio. Ela foi diluída com EtOAc, lavada com cloreto de amônio aquoso satu-rado, água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para dar ori-gem a 1-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1H-[1,2,3]triazol (1,06 g; 89%).Etapa IV:
1-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1H-[1,2,3]triazol (1,06 g; 5,06mmols) foi submetida ao mesmo procedimento da etapa Ill para o intermedi-ário 1 para dar origem a 4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclohexanona (479 mg, 57%),sob a forma de sólido branco.
Intermediário 3: 9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiror4.2.4.21tetradecano-2,4-diona
<formula>formula see original document page 140</formula>
Etapa I:
Uma suspensão de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (10,0 g;64,0 mmols) em 64 ml de metanol foi tratada com uma solução de carbonatode amônio (18,4 g; 192 mmols) em 64 ml de água. Cianeto de potássio (6,14g; 96,0 mmols) foi acrescentado e a mistura foi agitada a 65 0C por 18h. Elafoi resfriada até a temperatura ambiente e foi formado um precipitado. Oprecipitado foi coletado por filtração para dar origem a um sólido branco e ofiltrado foi extraído com acetato de etila. A parte de acetato de etila foi con-centrada para dar origem também a um sólido branco. Os dois sólidos foramcombinados, fornecendo 9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecano-2,4-diona (9,80 g; 68%)
Etapa II:
Uma suspensão de 9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecano-2,4-diona (9,64 g; 42,6 mmols) em 143 ml deTHF seco foi tratada a 0 0C com uma solução de LiAIH4 a 1M em THF (94,0ml; 94,0 mmols). A mistura resultante foi agitada durante a noite em tempe-ratura ambiente sob nitrogênio. Uma solução aquosa saturada de sal de Ro-chelle foi acrescentada. Ela foi agitada por 3h, extraída 4X com EtOAc e 3Xcom diclorometano. As partes orgânicas foram combinadas e concentradas.O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, utili-zando um gradiente de 1% de CH2CI2:MeOH a 10% de CH2CI2:MeOH comoeluentes para fornecer 9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (5,20 g; 57%), sob a forma de sólido branco.
Etapa III:
Uma solução de 9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetra-decan-2-ona (4,70 g; 22,1 mmols) em 110 ml de dioxano foi tratada com hi-drato de sódio a 60% (2,92 g; 73,0 mmols) em temperatura ambiente. A mis-tura foi aquecida a 55°C e agitada por 4h sob nitrogênio. Iodeto de metila(8,20 ml; 132 mmols) foi acrescentado e a mistura resultante foi agitada du-rante a noite em refluxo. A reação foi resfriada rapidamente com água. Elafoi extraída com cinco partes de éter e duas partes de diclorometano. As par-tes orgânicas foram combinadas e concentradas. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia em coluna de sílica-gel, utilizando um gradiente de10% de EtOAc:hexanos a 100% de EtOAc como eluentes para dar origem a1,3-dimetil-9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (3,1 g; 58%).
Etapa IV:
1,3-dimetil-9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (3,16 g; 13,2 mmols) foi dissolvido em 66 ml de THF e uma parte de 130ml de solução aquosa a 3N de HCI foi acrescentada. A mistura resultante foiagitada a 50 0C por dois dias. O THF foi removido sob vácuo e, em seguida,a mistura restante foi extraída com duas partes de diclorometano. As partesorgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2S04 anidro e concentradas.O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, utili-zando um gradiente de 2% de CH2CI2:MeOH a 10% de CH2CI2:MeOH comoeluentes para dar origem a 1,3-dimetil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,8-diona(1,7 g; 66%).Intermediário 4: 2-aza-espiror4.51decano-3,8-diona
O intermediário 4 foi preparado seguindo uma via sintética des-crita para um outro substrato semelhante em: Przewosni, Michael Thomas;Puetz, Claudia US2005043565.
<formula>formula see original document page 142</formula>
Etapa I:
Uma solução de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (5,00 g; 32,0mmols) em 65 ml de tolueno anidro foi tratada com acetato de me-til(trifenilfosforanilideno) (13,9 g; 41,6 mmols). A mistura foi agitada em reflu-xo por 18h sob nitrogênio. O solvente foi removido e o produto bruto foi puri-ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel, utilizando uma mistura deEtOAc:hexanos a 20%jcomo eluente para dar origem a metil éster de ácido(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilideno)-acético (5,51 g; 81%), sob a forma deóleo incolor.
Etapa II:
Uma solução de metil éster de ácido (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilideno)-acético (5,50 g; 25,9 mmols) em 14 ml de THF seco foi tratada comnitrometano (2,10 ml; 38,9 mmols), seguido por uma solução a 1M de flúore-to de tetrabutilamônio em THF (26,5 ml; 26,5 mmols). A mistura resultante foiagitada em refluxo por 20h sob nitrogênio. Após o resfriamento, a mistura foidiluída com água e extraída com três partes de éter. As partes com éter fo-ram combinadas, lavadas com uma solução aquosa a 10% de hidrogênio-sulfato de potássio, secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O produ-to bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, utilizandouma mistura a 20% de EtOAc:hexanos como eluente para dar origem a metiléster de ácido (8-nitrometil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-acético (5,34 g;75%), sob a forma de óleo incolor.
Etapa III:
Uma solução de metil éster de ácido (8-nitrometil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-acético (5,34 g; 19,5 mmols) em 35 ml de metanol foi pur-gada com nitrogênio. Uma parte de aproximadamente 430 mg de níquel Ra-nei 2800 foi acrescentada. A mistura da reação foi purgada com hidrogênio euma pressão positiva de hidrogênio foi mantida durante a noite, utilizandoum balão. Em seguida, a mistura final foi purgada com nitrogênio e filtradaatravés de uma almofada de celite, sendo lavada com metanol. O filtrado foiconcentrado para dar origem a 1,4-dioxa-10-aza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-11-ona (3,95 g; 96%), sob a forma de sólido branco.
Etapa IV:
A uma solução de 1,4-dioxa-10-aza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-11-ona (3,95 g; 18,7 mmols) em 160 ml de acetona, foram acrescentados 16ml de água e p-tolueno sulfonato de piridínio (1,41 g; 5,61 mmols). A misturaresultante foi agitada em refluxo por 20h. Em seguida, foi resfriada e concen-trada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, utilizando uma mistura de MeOH:EtOAc a 5% como eluente para darorigem a 2-aza-espiro[4.5]decano-3,8-diona (1,80 g; 58%), sob a forma desólido branco.
Intermediário 5: 8-metil-1,4-dioxa-espiror4.51decano-8-carbonitrila
<formula>formula see original document page 143</formula>
Etapa I:
1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrila foi preparado de acor-do com: Becker, Daniel Pr, Flinn, Daniel L. Gastrointest. Dis. Res. Dep., Se-arle Res. Dev., Skokie, IL1 USA. Synthesis (1992), (11), 1080-2.Etapa II:
Uma solução a 1,6M de butil-lítio em THF (14,6 ml; 23,3 mmols)foi acrescentada lentamente, durante 10 min, a uma solução de diisopropi-Iamina (3,54 ml; 25,15 mmols) em 11 ml de THF anidro a -40 0C sob nitro-gênio. A mistura resultante foi agitada por 30 min a -40 0C e a solução delítio diisopropilamida obtida foi transferida, gota a gota, durante 15 min parauma solução a 0 0C de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrila (3,00 g;17,9 mmols) em 25 ml de THF anidro. A mistura da reação foi agitada 15 mina 0 0C e iodeto de metila (3,35 ml; 53,8 mmols) foi acrescentado gosta à go-ta durante 15 min. A mistura resultante foi agitada 30 min a 0 0C e, em se-guida, 30 min em temperatura ambiente. Uma parte de 20 ml de cloreto deamônio aquoso saturado foi acrescentada. Ela foi extraída com éter (3 χ 150ml). As partes orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2S04 anidro econcentradas. A secagem sob vácuo por 30 min forneceu o produto deseja-do 8-metil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrila, sob a forma de sólidoamarelo (3,29 g; 101%).
Etapa III:
8-metil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrila (3,29 g; 18,1mmols) foi dissolvido em uma mistura a 1:1 de THF e uma solução aquosa a3 N de HCI (60 ml). A mistura resultante foi agitada a 40 0C por 5h, resfriadaaté-0 0C e neutralizada utilizando aproximadamente 30 ml de uma soluçãoaquosa a 3N de NaOH até que um pH básico fosse atingido. Ela foi extraídacom éter (4 χ 75 ml). As partes orgânicas foram combinadas, secadas sobreNa2S04 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia em coluna de sílica-gel, utilizando um gradiente de 15% de EtO-Ac:hexanos a 20% de EtOAc:hexanos como eluentes para dar origem a 1-metil-4-oxo-ciclohexanocarbonitrila, sob a forma de sólido branco (1,82 g; 73%).
Intermediário 6: 4-ri,2,41triazol-1-il-ciclohexanona
<formula>formula see original document page 144</formula>Preparado conforme descrito em: Jefford, C. W.; Gunsher, J.;Hill, D. T.; Brun, Pr, Le Gras, J.; Waegelll B. Chem. Dep., Temple Univ., Phi-ladelphia, PA, USA. Organic Syntheses (1971), 51 60-5.
Intermediário 7: metil éster do ácido 3-amino-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 145</formula>
Etapa I:
Em um frasco de 3 litros com 3 gargalos e um agitador mecâni-co, DMAP (11,5 g; 0,10 mmol) foi acrescentado a uma solução de metil ésterde ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico (105 g; 0,95 mmol) em piridina (750ml). Uma solução de (BOC)2O (222 g; 1,02 mol) em piridina (750 ml) foi a-crescentada lentamente à solução anterior, enquanto que a temperatura eramantida entre 20 e 25°C. A mistura foi agitada sob nitrogênio por 20 h. Amistura da reação foi evaporada até a secagem e, em seguida, triturada em500 ml de MeOH em ta por 3 h, seguido por 30 min a 0°C. A suspensão foifiltrada em um funil de buchner e lavada com etanol frio. sólido branco foisecado para fornecer 175 g (70%) de meti|„Ji§ter de ácido,J3-terc-butoxicarbonilamino-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa II:
Diisopropilamina (140 g; 1,39 mol) e 800 ml de THF seco foramacrescentados a um frasco seco de 12 litros com 4 gargalos e um agitadormecânico sob nitrogênio. A solução foi resfriada até -40°C e n-BuLi (1,29mol) foi lentamente acrescentado enquanto que a temperatura interna foimantida em torno de -40°C. A mistura foi agitada por 45 min a -40°C e, emseguida, resfriada até -78°C. A esta solução, uma solução de metil éster deácido 3-terc-butoxicarbonilamino-tiofeno-2-carboxílico (99 g; 0,384 mmol) em3,2 litros de THF foi acrescentada gosta à gota. A mistura foi agitada por 60min a -78°C e, em seguida, ciclohexanona (118 g; 1,19 mmol) foi acrescen-tada em 30 segundos. A mistura foi agitada por 30 min a -78°C. A mistura dareação foi resfriada rapidamente com 0,75 litro de NH4CI (sat). A fase aquo-sa foi extraída com 0,75 litro de EtOAc. A fase orgânica combinada e lavadacom 5 litros de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até serformado resíduo para fornecer 115 g (84%) de metil éster de ácido 3-terc-butoxicarbonilamÍno-5-(1-hidróxi-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa III:
A uma solução de metil éster de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(1-hidróxi-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico (68 g; 0,192mol) em 400 ml de diclorometano a 0 0C (banho gelado), foi acrescentadoácido triflúoracético (400 ml). A mistura foi agitada por 30 min a 0 0C1 segui-do por TLC. Após a conclusão, a mistura da reação foi evaporada até a se-cagem e efetuada a divisão entre acetato de etila e solução hídrica saturadade NaHCOs- A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e concen-trada. O resíduo foi triturado em 4,4 volumes de hexano por 30 min. Em se-guida, ele foi filtrado e lavado com hexano gelado. Foi efetuada a secagemna estufa de vácuo para fornecer 35 g (76%) de metil éster de ácido 3-amino-5-ciclohex-1 -enil-tiofeno-2-carboxílico.
Intermediário 8:metil éster de ácido 3-amino-5-bromo-tiofeno-2-carboxílico
O intermediário 8 foi preparado seguindo o mesmo procedimentoutilizado para o intermediário 7.
Esquemas gerais para a produção de compostos de acordo com estainvenção
Em um pedido de patente provisional USSN 60/680 482, foi de-clarado que o Composto ns 16 e o Composto ne19 (os quais estão incorre-tamente enumerados e reenumerados como Compostos 146 e 149, respec-tivamente) podem ser preparados de acordo com o Esquema A a seguir. Orequerente deseja ressaltar que o Composto ng146 foi obtido utilizando oesquema sintético descrito no Exemplo 43.
Esquema A
<formula>formula see original document page 147</formula>
PG = Grupo de proteçãoR = Hou Me
For exemplo, compostos como os 149 e 150 podem ser prepa-rados de acordo com o Esquema B a seguir:Esquema B
<formula>formula see original document page 148</formula>
PG = Grupo de proteçãoLG = Grupo saídaR = H ou Me
Tabela 1
Lista de compostos de acordo com a presente invenção
<table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table>
*As análises de massa espectral são registradas utilizando espectrometria demassa por aspersão eletrônica. Salvo se indicado de outra forma, os dadosde espectro são (M+H)+.
Exemplo 51: Avaliação of compostos no Ensaio de RNA Polimerase,dependente de RNA, do HCVAs referências abaixo são, todas elas, incorporadas ao presente, por referência:
1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMB015,12-22
2. Harlow, E, and Lane, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. ColdSpring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NI.
3. Lohmann, V., Kórner, F., Herian, U., and Bartenschlager, R. (1997) J.ViroL 71, 8416-8428
4. Tomei, L., Failla1 C., Santolini, E., De Francesco, R., and La Monica, N.(1993) J Virol 67, 4017-4026
Os compostos foram avaliados utilizando o ensaio de polimerasein vitro, contendo RNA polimerase recombinante, dependente de RNA deHCV (Proteína NS5B). A NS5B do HCV foi expressa em células de insetosutilizando um bacilovírus recombinante como vetor. Os procedimentos expe-rimentais utilizados para a clonagem, expressão e purificação da proteínaNS5B do HCV são descritos abaixo. A seguir, são apresentados detalhesdos ensaios de RNA polimerase dependente de RNA, utilizados para testaros compostos.
Expressão da proteína NS5B do HCV em células de insetos:
O cDNA que codifica a proteína NS5B completa da cepa HCV-Bk, genótipo1b, foi amplificado por PCR utilizando os iniciadores NS5Nhe5' (5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3') e XhoNS53' (5'-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3') e o plasmídeo pCD 3.8-9.4, como modelo (Tomei et al, 1993). NS5Nhe5' e XhoNS53' contêm doissítios Nhe\ e Xho\ (seqüências sublinhadas), respectivamente, em suas ex-tremidades 5'. O fragmento amplificado de DNA foi clonado no plasmídeo deexpressão bacteriana pET-21b (Novagen), entre os sítios de restrição NheI eXho\, para gerar o plasmídeo pET/NS5B. Este plasmídeo foi utilizado poste-riormente como modelo para amplificação, por PCR, da região codificadorada NS5B, utilizando os iniciadores NS5B-H9 (5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3') e NS5B-R4 (5'-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3'). A NS5B-H9 abrangeuma região de 15 nucleotídeos no plasmídeo pET-21b, seguido pelo códonde início de tradução (ATG) e 8 nucleotídeos correspondentes à extremidade5' da região codificadora da NS5B (nt. 7590-7607 na seqüência do HCV como número de acesso M58335). A NS5B-R4 contém dois sítios SamHI (subli-nhados), seguidos por 18 nucleotídeos que correspondem à região em tornodo códon de parada no genoma do HCV (nt. 9365-9347). A seqüência ampli-ficada de 1,8 kb foi digerida com NheI e BamHI é ligadas a um plasmídeopré-digerido pBlueBacll (Invitrogen). O plasmídeo recombinante resultantefoi designado pBac/NS5B. Células Sf9 foram co-transfectadas com 3 Dg depBac/NS5B, juntamente com 1 Dg de DNA Iinearizado de bacilovírus (Invi-trogen), conforme descrito no protocolo do fabricante. Depois de duas roda-das de purificação em placa, um bacilovírus NS5B-recombinante, BacNS5B,foi isolado. A presença da proteína NS5B recombinante foi determinada por ♦ %análise pela técnica de ιvestem blot (Harlow e Lane, 1988) de células Sf9infectadas por BacNS5B, utilizando um anti-soro policlonal de coelho (anti-NS5B), desenvolvido contra uma versão His-alvejada (marcada) da proteínaNS5B expressa em E. coli. Foram efetuadas infecções de células Sf9 comesta placa de vírus purificado, em frascos de rotação de um litro, em umadensidade celular de 1,2 χ 106 células/ml e múltiplo de infecção de 5.
Preparo de uma proteína NS5B recombinante solúvel:
Células Sf9 foram infectadas conforme descrito acima. Sessenta- horas após a infecção, as células foram coletadas, sendo, em seguida, lava-das, utilizando solução de tampão fosfato (PBS). As proteínas totais foramsolubilizadas conforme descrito em Lohmann et al. (1997), com algumasmodificações. Em resumo, as proteínas foram extraídas em três etapas, S1,S2, S3, com tampões de Iise (LB) I, LB Il e LB Ill (Lohmann et al, 1997). Acomposição de LBII foi modificada para conter 0,1 % de triton X-100 e NaCIa 150 mM NaCI, visando reduzir a quantidade de proteína NS5B solubilizadanesta etapa. Ademais, a sonicação de extratos celulares foi evitada durantetodo o protocolo para preservar a integridade da estrutura da proteína.
Purificação de NS5B recombinante, utilizando cromatoqrafia líquida rápidade proteína (FPLC):
A proteína NS5B solúvel na fração S3 foi diluída até a menorconcentração de NaCI de 300 mM e, em seguida, incubada em bateladacom contas de sefarose de DEAE (Amersham-Pharmacia) por 2 h a 4 DC1conforme descrito por Behrens et ai (1996). O material não-ligado foi retira-do por centrifugação por 15 min a 4 DC, a 25 000 rpm, utilizando um rotorSW41 (Beckman).O sobrenadante foi diluído posteriormente para a concen-tração mais baixa de NaCI de 200 mM e carregado, subseqüentemente, comuma vazão de 1 ml/min, em uma coluna com 5 ml de heparina HiTrap® (A-mersham-Pharmacia), ligada a um sistema de FPLC® (Amersham-Pharmacia). As proteínas ligadas foram eluídas em frações de 1 ml, utilizan-do um gradiente contínuo de NaCI de 0,2 a 1 M, sobre um volume de 25 ml.As frações que continham NS5B foram identificadas por eletroforese em gelde dodecil sulfato de poliacrilamida (SDS-PAGE), seguido por análise pelatécnica de western blot, utilizando o anti-soro anti-NS5B em uma diluição de1:2000. As frações positivas foram reunidas e o tampão de eluição foi troca-do por uma solução a 50 mM de NaPO4 pH 7,0, 20 % de glicerol, 0,5 % detriton X-100 e 10 mM DTT, utilizando uma coluna PD-10 (Amersham-Pharrriacia). A amostra foi então carregada em uma coluna de 1 mi HiTrap®SP (Amersham-Pharmacia), com uma vazão de 0,1 ml/min. As proteínasligadas foram eluídas utilizando um gradiente contínuo de NaCI de 0 a 1 Msobre um volume de 15 ml. As frações eluídas foram analisadas por SDS-PAGE e a técnica western blot. Alternativamente, as proteínas fcramn/isuali-zadas, depois de SDS-PAGE, por coloração por prata utilizando o kit SilverStain Plus (BioRad), conforme descrito pelo fabricante. As frações positivasforam testadas quanto à atividade de RdRp (consultar abaixo) e aquelasmais positivas foram reunidas e armazenadas em uma solução de glicerol a40 % a -70 DC.
Ensaio in vitro de proximidade de cintilizacão em Flashplate de RdRp (EN-SAIO STREP-FLASH), utilizado para avaliação de análogos:
Este ensaio compreende a medição da incorporação de [3H] ra-diorotulado UTP em um modelo de iniciador polirA/ biotinilado-oligo dT, cap-turado na superfície de Flashplates™ de microtitulação, embebidas com re-vestimento cintilante de estreptavidina (NEN Life Science Products inc, MA,USA, SMP 103A). Em resumo, uma solução de 400 ng/μΙ de polirA (Amer-sham Pharmacia Biotech) foi misturada, volume a volume, a 5' biotina-oligodT15 a 20 pmol/μΙ. O modelo e iniciadores foram desnaturados a 95 C por 5minutos e, em seguida, incubados a 37 C por 10 minutos. Os iniciadores-modelo anelados foram subseqüentemente diluídos em um tampão conten-do Tris-HCI e deixados em repouso durante a noite para possibilitar a ligaçãodas flashplates revestidas com estreptavidina. O material não-ligado foi des-cartado, os compostos foram acrescentados a 10 μΙ de uma solução, segui-do por 10 μΙ de uma solução contendo MgCI2 a 50 mM, Tris-HCI a 100 mMpH 7,5, NaCI a 250 mM e DTT a 5 mM. A reação enzimática foi iniciada como acréscimo de 30 μΙ de uma solução contendo a enzima e o substrato paraserem obtidas as seguintes concentrações: UTP a 25 μΜ, UTP a 1 pCi [3H] eHCV NS5B recombinante a 100 nM. Foi permitido que as reações de RdRpprosseguissem por 2 horas em temperatura ambiente, após o qual, as cavi-dades foram lavados três vezes com 250μΙ_ de uma solução de NaCI a 0,15M, secados em ar a 37 C e contado utilizando um contador de cintilação lí-quida (Wallac Microbeta Trilex, Perkin-Elmer, MA, USA).Exemplo 52
Ensaio de replicação de RNA do HCV com base em Repórter de Iucife-rase celular em cultura de célula
Células da linhagem Replicon Huh-7r5.2 e ET, derivadas da li-nhagem celular de hepatocarcinoma Huh-7, foram mantidas em cultura, con-forme geralmente descrito em Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R:Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptivemutations. J. Viroi 2001, 75, 4614-4624 . As células Huh-7, 5.2 contêm oconstructo para o replicon l389luc-ubi-neo/NS3-3V5.1, altamente adaptado emculturas de células, o qual abriga, além do gene da neomicina, uma cópiaintegrada para o gene da Iuciferase do vaga-lume (Krieger, N; Lohmann, V;Bartenschlager, R. Enhancement of hepatitis C virus RNA replication bi cellculture-adaptive mutations. J. ViroL 2001, 75, 4614-4624). Esta linhagemcelular permite que a replicação de RNA do HCV, e sua tradução, sejammedidas pela atividade da luciferase. Foi demonstrado que a atividade daIuciferase está intimamente ligada ao nível do replicon de RNA nestas célu-las (Krieger, N; Lohmann1 V; Bartenschlager, R. Enhancement of hepatitis Cvírus RNA replication by cell culture-adapWve mutations. J. Viroi 2001, 75,4614-4624). As células da linhagem Huh-7, ET possuem as mesmas carac-terísticas daquelas mencionadas para as células da linhagem Huh-7, 5.2 ,exceto que as células ET são mais robustas e contêm uma mutação adapta-tiva no gene da NS4B do HCV em vez de no gene da NS5A. As células dasduas linhagens foram mantidas em cultura em um nível subconfluente(<85%), uma vez que o nível do replicon de RNA possui uma atividade maisalta em células em proliferação. O meio de cultura utilizado para a passagemcelular consiste em DMEM (Gibco BRL Laboratories, Mississauga, ON, Ca-nadá) complementado com 10% de soro bovino fetal com 1% de penicili-na/estreptomicina, 1% de glutamina, 1% de piruvato de sódio, 1% de amino-ácidos não essenciais e 350 ug/ml, da concentração final, de G418. As célu-Ias foram incubadas a 37 0C, em uma atmosfera de 5% de CO2 e foi efetua-da a passagem duas vezes por semana para ser mantida a subconflência.
Aproximadamente 3000 células Huh-7, 5.2 ou ET viáveis (100μΙ), por cavidade, foram dispostas em placas em uma placa de microtitula-ção branca opaca contendo 96 cavidades. O meio de cultura utilizado para oensaio foi o mesmo do descrito acima, exceto pela ausência de G418 e fenolvermelho. Após um período de incubação de 3-4 horas a 37 □ C em umaincubadora com 5% de CO2, os compostos (100 μΙ) foram acrescentados emvárias concentrações. As células foram então incubadas por 4 dias a 37 □ Cem uma incubadora com 5% de CO2. Posteriormente, o meio de cultura foiremovido e as células sofreram uma Iise pela adição de 95 μί de tampãocom Iuciferase (substrato de Iuciferina em detergente tamponado). Os Iisa-dos das células foram incubados em temperatura ambiente e protegidoscontra iluminação direta por pelo menos 10 minutos. Foi efetuada a leituradas placas para contagens de Iuciferase utilizando uma luminômetro (WallacMicroDeta Trilux, Perkin ElmerD, MA, EUA).
As concentrações de 50% de inibição (IC50S), para efeito inibitó-rio, foram determinadas a partir de curvas de resposta, utilizando onze con-centrações por composto, em duplicata. As curvas foram adaptadas a pon-tos referentes a dados, utilizando análise de regressão não linear, e as IC50S,obtidas da curva resultante, foram interpoladas utilizando o programa decomputador GraphPad Prism, versão 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, EUA).
A Tabela 1 lista compostos representativos da invenção. A maio-ria dos compostos listados na tabela 1 foi testada em ensaio de cultura decélulas quanto à Replicação de HCV com base na presença de gene Repór-ter da Luciferase em célula, a atividade está incluída na tabela da forma como segue:
A: IC50 abaixo de 5μΜ
Β: IC50 entre 5μΜ e 25 μΜ
C: IC50 acima de 25 μΜ
Os exemplos precedentes podem ser repetidos com sucessosemelhante pela substituição dos reagentes genérica ou especificamentedescritos e/ou das condições operacionais desta invenção, por aqueles queforam utilizados nos exemplos precedentes.
A partir da exposição precedente, um versado na técnica podefacilmente certificar-se das características essenciais desta invenção e, semse distanciar do espírito e escopo da mesma, efetuar diversas alterações emodificações da invenção de forma a adaptar a mesma para diversos usos econdições.

Claims (24)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula (I) <formula>formula see original document page 184</formula> em que:R1 é selecionado entre C3.12 cicloalquila opcionalmente substituída, C4-I2 ci-cloalquenila opcionalmente substituída, -C(0)-C3.i2cicloalquila opcionalmen-te substituída, -C(O)-C4--I2 cicloalquenila opcionalmente substituída, espiro-heterocicloalquila contendo de 5 a 12 elementos, opcionalmente substituídoe espiroheterocicloalquila contendo de 8 a 12elementos, opcionalmente substituído;Zé selecionado entre H, halogênio, Ci.6alquila opcionalmente substituída,C2_6 alquenila opcionalmente substituída e C2-6 alquinila opcionalmente substituída; <formula>formula see original document page 184</formula> M é selecionado entre: <formula>formula see original document page 184</formula> e uma ligação;R2, R3 e R6 são, cada um, selecionados independentemente entre H, C-i-i2alquila opcionalmente substituída, C2--I2 alquenila opcionalmente substituí-da, C2-I2 alquinila opcionalmente substituída, C6--I4 arila opcionalmente subs-tituída, C7--I6 aralquila opcionalmente substituída, heteroarila contendo de 5 a- 12 elementos, opcionalmente substituído, heteroaralquila contendo de 6 a 18elementos, opcionalmente substituído, heterociclo contendo de 3 a 12 ele-mentos, opcionalmente substituído e heterocicloalquila contendo de 4 a 18elementos, opcionalmente substituído;R4 e Rs são, cada um, selecionados independentemente entre H, C1-6 alquilaopcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substituída e C2-6alquinila opcionalmente substituída;J é selecionado entre:<formula>formula see original document page 185</formula>W é selecionado entre O, S e NR8;R7 é selecionado entre H, C1-12 alquila opcionalmente substituída, C2-12 al-quenila opcionalmente substituída, C2-12 alquinila opcionalmente substituída,C6-12 arila opcionalmente substituída e C7.16 aralquila opcionalmente substituída;R8 é selecionado entre H, Cm2 alquila opcionalmente substituída, C2-12 al-quenila opcionalmente substituída, C2-12 alquinila opcionalmente substituída,C6-14 arila opcionalmente substituída, C7-I6 aralquila opcionalmente substituí-da, heteroarila contendo de 5 a 12 elementos, opcionalmente substituído,heteroaralquila contendo de 6 a 18 elementos, opcionalmente substituído,heterociclo contendo de 3 a 12 elementos, opcionalmente substituído e hete-rocicloalquila contendo de 4 a 18 elementos, opcionalmente substituído;Y1 é selecionado entre uma ligação, C1-6 alquila opcionalmente substituída,C2-6 alquenila opcionalmente substituída e C2-6 alquinila opcionalmente subs-tituída;Y é selecionado entre COOR9, COCOOR9, P(O)ORaORb, S(O)OR9,S(O)2OR9, tetrazol, CON(R9)Ch(R9)COOR9, CONR10Ri 1, CON(R9)-SO2-R9,CONR9OH e halogênio;R9, R-10 e R11 são, cada um, selecionados independentemente entre H, C1-12alquila opcionalmente substituída, C2-12 alquenila opcionalmente substituída,C2-12 alquinila opcionalmente substituída, C6-M arila opcionalmente substituí-da, C7-i6 aralquila opcionalmente substituída, heteroarila contendo de 5 a 12elementos, opcionalmente substituído, heteroaralquila contendo de 6 a 18elementos, opcionalmente substituído, heterociclo contendo de 3 a 12 ele-mentos, opcionalmente substituído e heterocicloalquila contendo de 4 a 18elementos, opcionalmente substituído,ou R-10 e Rn são reunidos ao átomo de nitrogênio para formar um heterociclocontendo de 3 a 10 elementos, opcionalmente substituído, ou um heteroarilacontendo de 5 a 12 elementos, opcionalmente substituído; eRa e Rb são, cada um, selecionados independentemente entre H, C1-12 alqui-Ia opcionalmente substituída, C2-12 alquenila opcionalmente substituída, C2-12alquinila opcionalmente substituída, C6-14 arila opcionalmente substituída, C7.-16 aralquila opcionalmente substituída, heteroarila contendo de 5 a 12 ele-mentos, opcionalmente substituído, heteroaralquila contendo de 6 a 18 ele-mentos, opcionalmente substituído, heterociclo contendo de 3 a 12 elemen-tos, opcionalmente substituído e heterocicloalquila contendo de 4 a 18 ele-mentos, opcionalmente substituído,ou Ra e Rb são reunidos aos átomos de oxigênio para formarem um hetero-ciclo contendo de 5 a 10 elementos, opcionalmente substituído, ou um hete-roarila contendo de 5 a 12 elementos, opcionalmente substituído; ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato farmaceutica-mente aceitável do mesmo ou um solvato de um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o referido composto possui a fórmula IB: <formula>formula see original document page 184</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato farmaceuti-camente aceitável do mesmo ou um solvato de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o referido composto possui a fórmula IC:<formula>formula see original document page 187</formula>um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato farmaceutica-mente aceitável do mesmo ou um solvato de um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que Y1-Y é COOH.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é escolhido dentre H, metila, etila, i-propila, ciclopropila, ciclohexila, piperidinila, N(Ci.6 alquil)-piperidinila (porexemplo, N-metil-piperidinila), piperazinila, pirrolidinila, azetidinila, aziridinila,piperidinilmetila, dioxanila, hexahidrotiopiranila, metilazepanila, N(C-|.6 alquil)-piperidinilmetil dioxolanila, tetrahidrotiopiranila, dioxolanilmetila, dioxanilmeti-la e azepanila ; qualquer um destes pode ser opcionalmente substituído porum ou mais substituintes escolhidos dentre halogênio, nitro, nitroso, SO3R12,PO3RcRd, CONR13R14, Ci.6alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, C7-12 aralqui-la, C6-12 arila, C1-6 alquilóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, C6-12 arilóxi,C(0)Ci_6 alquila, C(O)C2-B alquenila, C(0)C2.6 alquinila, C(O)C6-I2 arila,C(O)C7-I2 aralquila, heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituído,hetero-aralquila de 6-18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de3-12 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquila de 4-18 mem-bros opcionalmente substituída, hidroxila, oxo, oxima, NR13R14, C(O)ORi2,ciano, azido, amidino e guanido;em que Ri2, Rc, Rd, R13 e Ri4 são, individualmente, escolhidos independen-temente dentre H, C-M2 alquila, C2--I2 alquenila, C2-12 alquinila, Ce-u arila, he-terociclo de 3-12 membros, hetero-aralquila de 6-18 membros e C7-18alquila,ou Rc e Rd são unidos aos oxigênios para formarem em conjunto um hetero-ciclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um heteroarila de 5--12 membros opcionalmente substituído,ou R13 e R14 são unidos ao nitrogênio para formarem em conjunto um hete-rociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, ou um heteroarila de-5-12 membros, substituído opicionalmente.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é ciclohexila substituída por C-i-3alquila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é dicloro-fenila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é ciclohexila, N-metil-4-piperidinila,hidroxiciclohexila, 4-hidroxiciclohexila, metoxiciclohexila, 4-metoxiciclohexila,dioxolanila, isopropila, ciclopentila, fenila, H, metila, benzila, tiofenilmetila oufuranilmetila; eR2 é ciclohexila substituída por um ou mais substituintes escolhidos inde-pendentemente dentre C-i-6 alquila, halogênio, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila ouC1-6 alquilóxi, C2-6 alquenilóxi e C2.6alquinilóxi.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila, cicloheptila, ciclooctanila, ciclociclononanila, ciclodecanila, ci-cloundecanila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, ci-clociclononenila, ciclodecenila, cicloundecenila, ciclopentadienila, ciclohexa-dienila, cicloheptadienila, ciclooctadienila, ciclodadienila, cicloundecadienila,biciclohexila, bicicloheptila, biciclooctila, biciclociclononila, biciclodecanila,bicicloundecanila, biciclohexenila, bicicloheptenila, biciclooctenila, biciclocilo-nonenila, biciclodecenila e bicicloundecenila;cada um dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais substitu-intes, selecionados entre halogênio, nitro, nitroso, SOaRi2, POsRcRd,CONR13R14, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C7-i2 aralquila, C6-I2arila, Ci.6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, C6-i2 arilóxi, C(0)Ci.6 al-quila, C(0)C2-6 alquenila, C(0)C2.6 alquinila, C(O)C6-I2 arila, C(O)C7-I2 aral-quila, heteroarila contendo de 5 a 12 elementos, opcionalmente substituído,heteroaralquila contendo de 6 a 18 elementos, opcionalmente substituído,heterociclo contendo de 3 a 12 elementos, opcionalmente substituído, hete-rocicloalquila contendo de 4 a 18 elementos, opcionalmente substituído, hi-droxila, oxo, oxima, NR13R14, C(O)OR^, ciano, azido, amidino e guanido;em que R12, Rc1 Rd, R13 e Ri4 são cada um, independentemente, seleciona-dos entre H, C1-2 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, Ce-14 arila, heterociclocontendo de 3 a 12 elementos, heteroalquila contendo de 6 a 18 elementose C7-18 aralquila,ou Rc e Rd são reunidos aos oxigênios para formar um heterociclo contendode 5 a 10 elementos, opcionalmente substituído, ou uma heteroarila conten-do de 5-12 elementos, opcionalmente substituído,ou R-I3 e R14 são reunidos ao nitrogênio para formar um heterociclo contendode 3 a 10 elementos, opcionalmente substituído, ou uma heteroarila conten-do de 5 a 12 elementos, opcionalmente substituído.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que Ri é ciclohexila ou ciclohexenila, o qualem cada caso, é não-substituído ou substituído.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Ri é cicloalquenila, em que o anelcicloalquenila possui uma ligação dupla e em que a ligação dupla do grupocicloalquenila do Ri ocorre entre os carbonos nas posições 1 e 2 do anel.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X é<formula>formula see original document page 189</formula>ou uma ligação;R1 é C3-12 cicloalquila, não-substituído ou substituído uma ou mais vezes porRi7 ou C4-12 cicloalquenila, o qual é não-substituído ou substituído uma oumais vezes por Ri8;R2 é C3-12 cicloalquila não-substituída ou substituída uma ou mais vezes porR17 ou O6-14 arila, o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezespor Ri8;R3 é C-1-12 alquila não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por Ri7ou C6-14 arila, o qual é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes porRis;R17 é halogênio, oxo, -NH2, -NH(Ci-4 alquila), -N(Ci-4 alquila)2, -CONH2, -C0NH(Ci_4 alquila), -CON(Ci_4 alquila)2, -NHCOH, -N(Ci-4 alquila)COH, -N(Ci-4 alquil)C0Ci-4 alquila, -NHCOC1.4 alquila, -C(O)H, -C(O)C^4 alquila,carbóxi, -C(O)O C1-4 alquila, hidroxila, C1.4 alcóxi, nitro, nitroso, azido, ciano,-S(O)0-2H, -S(0)o-2Ci.4 alquila, -SO2NH2, -S02NH(Ci_4 alquila), -S02N(Ci.4alquila)2, -NHSO2H, -N(Ci-4 alquil)S02H, -N(Ci-4 alquil)S02Ci.4 alquila ou -NHSO2C^4 alquila;Ris é halogênio, C1-6 alquila, -NH2, -NH(Ci-4 alquila), -N(Ci-4 alquila)2, -CONH2, -CONH(Ci-4 alquila), -CON(C-m alquila)2, -NHCOH, -N(Ci-4 alqui-la)COH, -N(Ci-4 alquil)COCi-4 alquila, -NHCOC1.4 alquila, -C(O)H, -C(O)C-Malquila, carbóxi, -C(O)O C1-4 alquila, hidroxila, C1.4 alcóxi, nitro, nitroso, azi-do, ciano, -S(0)o-2H, -S(O)0-2Ci.4 alquila, -SO2NH2, -S02NH(Ci_4 alquila), -S02N(C1-4 alquila)2, -NHSO2H, -N(Ci.4 alquil)S02H, -N(Ci.4 alquil)S02Ci-4alquila ou -NHSO2C1^ alquila, heteroarila contendo de 5 a 12 elementos,não-substituída ou substituída por R2i, heteroaralquila contendo de 6 a 18elementos, não-substituída ou substituída por R2i, heterociclo contendo de 3a 12 elementos, não-substituído ou substituído por Ri7, ou heterocicloalquilacontendo de 4 a 18 elementos, não-substituída ou substituída por Ri7.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o referido composto é selecionado entre:Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexa-nocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohexil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexano-carbonil)- amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclopent-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohe-xanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-metil-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohept-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-cicloheptil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexano-carbonil) -amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[isopropil-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(cis-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-fenil-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[ciclohexil-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[ciclohexil-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocar-bonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4-Terc-butil-ciclohex-1-enil)-3-[(4-hidróxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohe-xano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(4-Terc-butil-ciclohex-1 -enil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido5-(1,4,dioxa-espiro[4.5.]dec-7-en-8-il)-3-[(4-hidróxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(1,4,Dioxa-espiro[4.5.]dec-7-en-8-il)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclopent-1-enil-3-[(2,4-dicloro-benzoil)-isopropil-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclopent-1-enil-3-[(4-hidróxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- ciclopent-1-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílicoácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(cis-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido morfolino-4-carboxílico;-4-[(2-carbóxi-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-il)-(4-metil-ciclohexanocar-bonil)-amino]-ciclohexil éster; ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[[trans-4-morfolinocarba-moilóxi)-ciclohexil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[[4-(1 -metoxi2-metil-propilcarbamoilóxi)-ciclohexil]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-ciclohex--1 -enil-3-[[trans-4-(1 -metoxicarbonil-2-metil-propilcarbamoilóxi)-ciclohexil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-3-[(4-metóxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohe-xanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(4-metóxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(4-etóxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-etóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(cis-4-metóxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocar-bonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(cis-4-metóxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-metoximetóxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metoximetóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-^carboxílico;ácido 3-[(4-trans-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-oxo-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-{4-benziloxiimino-ciclohex-1-enil}-3-[(4-trans-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-{4-etoxiimino-ciclohex-1-enil}-3-[(4-trans-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-biciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il-3-[(4-trans-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[[1,3]dioxan-5-il-(trans-4-metil ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(2,4-dicloro-benzoil)-isopropil-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-fenóxi-ciclohex-1 -enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido RS-5-(4-hidróxi-ciclohex-1-enil)-3-[(4-trans-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(2-metil-[1,3]dioxan-5-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[metil-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4,4-dimetil-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(3-metil-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[biciclo[3.2.1]oct-3-il-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(cis 4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(tetrahidrotio-piran-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[isopropil-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-metil-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(4-trans-terc-butil-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1 -enil-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(4-cis-terc-butil-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohept-1-enil-3-[ciclohexil-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido RS-3-[ciclohexil-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-metil-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxilico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 3-[(cis-4-cianoci-clohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno--2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-cianociclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]--5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[ciclopropil-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(trans-4-metil-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(cis-4-metil-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-etoxiimino-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexano-ca rbo η i I )-a m i no]-t iofe ηο-2-ca rbox í I i co;ácido 5-(3-hidróxi-ciclohex-1-enil)-3-{(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-[trans-4-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxilico;ácido 4-[(2-carbóxi-5-ciclohex-1-enil-tiofen-3-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocar-bonil)-amino]-1-metil-piperidínio-5-ciclohex-1-enil-3-[(cis-4-fluor-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;Ácido RS-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-5-(2-metil-ciclohex-2-enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido RS-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-5-(6-metil-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido RS-3-[(4-trans-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(6-metil-ciclohex-1 -enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido RS-3-[(4-trans-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(5-metil-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-{(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-[trans-4-(1 h-tetrazol-5-il)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1 -oxo-hexahidro-1-tiopiran-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(cis/trans-decahidro-naftalen-2-il)-(4 trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido RS-5-ciclohex-1-enil-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido RS-5-ciclohex-1 -enil-3-[(7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(3-trans-carbóxi-4-trans-metilcarbamoil-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1 -oxo-hexahidro-1lambda*4*-tiopiran-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-fluor-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexano-ca rbo η i I )-a m i no]-tiofeno-2-ca rbox íl ico;ácido 4-[(5-ciclohex-1-enil-2-metoxicarbonil-tiofen-3-il)-(trans-4-metil-ciclohe-xanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidínio; cloreto de ácidoRS-5-ciclohex-1-enil-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-(2-metil-1,3-dioxo-octahidro-isoindol-5-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[cis-(1,3-dimetil-2-oxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[trans-(1,3-dimetil-2-oxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-3-[(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-(2,4-dimetil-benzenossulfonilamino)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(trans-4-metil-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(cis-4-metil-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-cis-(3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-trans-(3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(3-hidróxi-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(trans-4-fluor-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-cis-(2-metil-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4-cis/trans-hidróxi-ciclohexil)-3-[(4-trans-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(4-trans-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-oxo-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido RS-5-ciclohex-1-enil-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-(3-oxo-octahid ro-indolizin-7-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;-4-[(2-carbóxi-5-ciclohex-1-enil-tiofen-3-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1,1-dimetil-piperidinio-4-[[5-ciclohex-1-enil-2-(2,2-dimetil-propioniloximetoxicarbonil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidinio; cloreto de A-[(5-ciclohex-1-enil-2-isopropoxicarbonil oximetoxicarbonil-tíofen-3-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidíniocloreto de ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4,4-difluor-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[[1 -(2,2-difluor-etil)-piperidin-4-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(cis-4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido-5-(4,4-dimetil-ciclohex-1 -enil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;Ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans, 4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1 -pirimidin-5-il- piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[[1,3]dioxan-5-il-(trans-4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(1 -formil-piperidin-4-il)-(trans-4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(cis-4-ciano-4-metil-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico;-5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilato(s)-5-amino-1-carbóxi-pentil-amônio;Ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilico;ácido 3-[(1-ciano-piperidin-4-il)-( trans, 4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]--5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[( trans, 4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(cis-4-[1,2,3]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-ciano-4-metil-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[( trans, 4-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-trifluormetil-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico;-5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilatometil-((2s,3r,4r,5r)--2,3,4,5,6-pentahidróxi-hexil)-amônio;-5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(traris-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilato(2-hidróxi-etil)-trimetil-amônio;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(2-metóxi-1 -metoximetil-etil)-(trans-4-metil-ciclohe-xanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohexil-3-[(4-trans-metóxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocar-bon i I )-a m i no]-tiofeno-2-ca rboxíl ico;ácido 3-[(4-trans-metóxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-ami-no]-5-(4-oxo-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-3-[(4-trans-metoximetóxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido RS-5-ciclohex-1-enil-3-[ciclohex-3-enil-(4-trans-metil-ciclo-hexanocar-bonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(4-trans-metoximetóxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(cis-4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxilico; ácido-5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido-5-(2,6-difluor-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(2,3-difluor-ciclohex-1-enil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;amônio; 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1-piridin-3-il-metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxilatoácido 5-(4,4-difluor-ciclohexil)-3-[(4-trans-metóxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido RS-5-(4-fluor-ciclohex-3-enil)-3-[(4-trans-metóxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-trifluormetil-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-etoximetóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-cis/trans-metoximetil-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans, 4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1 -fenil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-trans(2-metil-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[trans(2-etil-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[cis(2-etil-3-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-cis-metoximetil-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohe-xanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(4-trans-metoximetil-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(cis-4-isobutirilamino-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-isobutirilamino-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4,4-dimetil-ciclohexil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,3]triazol-1 -il-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-ciclohex-1-enil-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(4-cis/trans-fluor-ciclohexil)-3-[(4-trans-metóxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-(5,5-dimetil-ciclohex-1-enil)-3-[(4-trans-metóxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[[1 -(2-fluor-etil)-piperidin-4-il]-(trans-4-metil-ciclohe-xanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-{(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(metil-pro-pionil-amino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1 -enil-3-[(1 -isobutiril-piperidin-4-il)-(trans-4-metil-ciclohe-xanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(trans-4-metils-sulfanilmetóxi-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(4-trans-hidróxi-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-ami-no]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocar-bonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-metóxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-2-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexa-nocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-3-enil-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexa-nocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-metil-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-metil-ciclohex-2-enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-metil-ciclohex-3-enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-fenil-ciclohex-1 -enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-fenóxi-ciclohex-1-enil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-fenóxi-ciclohexil)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-naftalen-2-il)-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-[(trans-4-hidróxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 5-ciclohex-1-enil-3-[isopropil-(4-metil-benzoil)-amino]-tiofeno-2-carboxí-lico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, solvatos farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos e solvatos de sais farmaceuticamente acei-táveis dos mesmos.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende pelo menos um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 13, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuti-camente aceitável.
15. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende pelo menos um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 14, e pelo menos um agente adicional.
16. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos único agente adicionalé selecionado entre inibidores de serina protease viral, inibidores de polime-rase viral, inibidores de helicase viral, agentes imunomoduladores, agentesantioxidantes, agentes antibacterianos, vacinas terapêuticas, agentes hepa-toprotetores, agentes anti-sentido, inibidores de NS2/3 protease de HCV einibidores de sítio de entrada interna ao ribossomo (IRES).
17. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos único outro agente an-tiviral é interferon a, ribavirina, silybum marianum (cardo mariano), interleu-cina-12, amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteína ou ciclosporina.
18. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 15 a 17, caracterizada pelo fato de que o referido composto eo referido pelo menos único outro agente antiviral são administrados em se-qüência.
19. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 15 a 17, caracterizada pelo fato de que o referido composto eo referido pelo menos único outro agente antiviral são administrados simul-taneamente.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de serpara tratar ou prevenir uma infecção por vírus de hepatite C em um hospe-deiro compreendendo pelo menos um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 13.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que compreende ainda administrar pelo menosum único agente adicional.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos único agente adicionalé selecionado entre inibidores de serina protease viral, inibidores de polime-rase viral, inibidores de helicase viral, agentes imunomoduladores, agentesantioxidantes, agentes antibacterianos, agentes anti-sentido, inibidores daNS2/3 protease do HCV e inibidores de sítio de entrada interna ao ribosso-mo (IRES).
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos único outro agente an-tiviral é interferon a, ribavirina, silybum marianum, interleucina-12, amantadi-na, ribozima, timosina, N-acetil cisteína ou ciclosporina.
24. Uso de um composto da fórmula I, como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 13, ou de um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou deum solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento ouprevenção de uma infecção por vírus de hepatite C em um hospedeiro.
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