JP5030947B2 - フラビウイルス感染の治療及び予防のための化合物及び方法 - Google Patents
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Description
本願は、２００５年５月１３日に提出された米国仮出願第60/680,482号の利益を主張する。
本発明は、新規な化合物、及び新規な化合物を用いたフラビウイルス感染の治療又は予防のための方法に関する。
本発明は、新規な化合物、及び新規な化合物を用いたフラビウイルス感染の治療又は予防のための方法に関する。
肝炎は世界中で起こる病気である。他の原因も知られているが、この病気は一般にウイルス性である。ウイルス性肝炎が、肝炎の形態として断然最も一般的である。毎年ほぼ750,000人のアメリカ人が肝炎に冒され、そのうち、150,000人を超える人がC型肝炎（HCV）に感染する。
HCVはフラビウイルス科に属するプラス鎖RNAウイルスであり、ブタコレラウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス(BVDV)を包含するペスチウイルスと最も関係が近い。HCVは相補的マイナス鎖RNA鋳型の生成を通して複製されると考えられている。このウイルスは効率的な培養複製系が欠如しているため、HCV粒子はプールされたヒト血漿から単離され、電子顕微鏡により直径およそ50から60 nmであることが示された。HCVゲノムは、3009から3030個のアミノ酸から成るポリプロテインをコードする約9,600 bpの一本鎖プラスセンスRNAであり、このポリプロテインは、翻訳と同時に及び翻訳後に切断され、成熟したウイルスタンパク質（コア、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B）となる。構造糖タンパク、E1及びE2は、ウイルスの脂質エンベロープに包埋され、安定したヘテロダイマーを形成する。また、構造コアプロテインはウイルスのRNAゲノムと相互作用し、ヌクレオカプシドを形成するとも考えられている。NS1からNS5まで名付けられた非構造タンパク質は、ポリメラーゼ、プロテアーゼ及びヘリカーゼを含むウイルス複製、及びタンパク質プロセシングに関与する酵素機能を有するタンパク質を包含する。
HCV汚染の主な源は血液である。健康問題としてのHCV感染の重大性は、ハイリスクグループ内での有病率により説明される。例えば、血友病患者の60%から90%及び西洋諸国における静注薬物乱用者の80%を超える人が、HCVに慢性的に感染している。静注薬物乱用者については、有病率は調査した母集団に応じて異なり、約28%から70%の範囲である。輸血後に付随する新しいHCV感染の割合は、供血者を検査する診断器具の進歩により、最近顕著に減少した。
現在利用可能なHCV感染の治療薬はインターフェロン-α（IFN-α）である。しかし、様々な臨床試験によると、治療を受けた患者の70%においてのみ、血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルが正常化し、IFNの中断後、これらの応答者の35%から45%が再発した。一般に、20%から25%の患者にしかIFNに対する長期応答がない。
それ故、フラビウイルス感染の治療又は予防のために使用する抗ウイルス剤の開発が強く求められている。
１つの局面において、本発明は式I：
１つの局面において、本発明は式I：
ここで、R1は、置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、置換されていてもよいC4-12シクロアルケニル、置換されていてもよい-C(O)-C3-12シクロアルキル、置換されていてもよい-C(O)-C4-12シクロアルケニル、置換されていてもよい5〜12員スピロヘテロシクロアルキル、及び置換されていてもよい8〜12員スピロヘテロシクロアルケニルから選択され；
Zは、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、及び置換されていてもよいC2-6アルキニルから選択され；
Xは、
Xは、
Mは、
R2、R3及びR6はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1-12アルキル、置換されていてもよいC2-12アルケニル、置換されていてもよいC2−12アルキニル、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC7-16アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキルから選択され；
R4及びR5はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、及び置換されていてもよいC2-6アルキニルから選択され；
Jは、
Jは、
Wは、0、S及びNR8から選択され；
R7は、H、置換されていてもよいC1-12アルキル、置換されていてもよいC2-12アルケニル、置換されていてもよいC2-12アルキニル、置換されていてもよいC6-14アリール、及び置換されていてもよいC7-16アラルキルから選択され；
R8は、H、置換されていてもよいC1-12アルキル、置換されていてもよいC2-12アルケニル、置換されていてもよいC2-12アルキニル、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC7-16アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキルから選択され；
Y1は、結合、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、及び置換されていてもよいC2-6アルキニルから選択され；
Yは、COOR9、COCOOR9、P(O)ORaORb、S(O)OR9、S(O)2OR9、テトラゾール、CON(R9)CH(R9)COOR9、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R9、CONR9OH及びハロゲンから選択され；
Yは、COOR9、COCOOR9、P(O)ORaORb、S(O)OR9、S(O)2OR9、テトラゾール、CON(R9)CH(R9)COOR9、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R9、CONR9OH及びハロゲンから選択され；
R9、R10及びR11はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1-12アルキル、置換されていてもよいC2-12アルケニル、置換されていてもよいC2-12アルキニル、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC7-16アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員へテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキルから選択され、
又はR10及びR11は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環若しくは置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し；そして
又はR10及びR11は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環若しくは置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し；そして
Ra及びRbはそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1-12アルキル、置換されていてもよいC2-12アルケニル、置換されていてもよいC2-12アルキニル、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC7-16アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員へテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキルから選択されるか、
又はRa及びRbは酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環、若しくは置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
又はRa及びRbは酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環、若しくは置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
別の局面において、治療に有効な量の本発明の化合物、組成物又は配合剤を宿主に投与することを含む、該宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染の治療又は予防方法が提供される。
別の局面において、少なくとも1種の本発明の化合物、及び少なくとも1種の薬剤的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
別の局面において、本発明の化合物と、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調整剤、抗酸化剤、抗菌剤、及びアンチセンス剤から選択される１種以上のさらなる剤とを含む配合剤が提供される。
更なる局面において、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染の治療又は予防のための本発明の化合物、組成物又は配合剤の使用が提供される。
更に別の局面において、宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性を阻害又は抑制するための本発明の化合物、組成物又は配合剤の使用が提供される。
更に別の局面において、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染の治療又は予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物、組成物又は配合剤の使用を提供する。
１つの態様において、本発明の化合物には、以下の態様が独立して又は組み合わせて存在するようなものが包含される。
化合物又は方法の局面において、本発明の化合物は式IA：
化合物又は方法の局面において、本発明の化合物は式IA：
ここで、X、Y1、Y及びR1のそれぞれは上記定義の通りであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環-アルキル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基のそれぞれは置換されていてもよい。
１つの態様において、Mは、
１つの態様において、Mは、
更なる態様において、Mは、
別の態様において、Mは、
１つの態様において、Jは、
ここで、Wは上記定義の通りである。
別の態様において、Jは、
更なる態様において、Jは、
更なる態様において、Y1はCH2、C=CH、CH2-CH2及び結合から選択される。
更なる態様において、Y1は結合である。
更なる態様において、Y1は結合である。
更なる態様において、Y1-YはCOOHである。
更なる化合物又は方法の局面において、本発明の化合物は、式IB：
ここで、X、Y1、Y及びR1のそれぞれは上記定義の通りであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環-アルキル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基のそれぞれは置換されていてもよい。
化合物又は方法の局面において、本発明の化合物は、式IC：
化合物又は方法の局面において、本発明の化合物は、式IC：
ここで、X、Y、R1、R2及びR3のそれぞれは上記定義の通りであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環-アルキル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基のそれぞれは置換されていてもよい。
本発明の更なる局面では、R1は、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC3-12シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC4-12シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換された-C(O)-C3-12シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のR17により置換された-C(O)-C4-12シクロアルケニル、非置換若しくは1個以上のR17により置換された5〜12員スピロヘテロシクロアルキル（例えば、2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル）、又は非置換若しくは1個以上のR17により置換された8〜12員スピロヘテロシクロアルケニル（例えば、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル）である。
R17は、ハロゲン、オキソ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-C0N(C1-4アルキル)2、-NHCOH、-N(C1-4アルキル)COH、-N(C1-4アルキル)COC1-4アルキル、-NHCOC1-4アルキル、-C(O)H、-C(0)C1-4アルキル、カルボキシ、-C(O)OC1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-NHSO2H、-N(C1-4アルキル)SO2H、-N(C1-4アルキル)SO2C1-4アルキル、又は-NHSO2C1-4アルキルである。
本発明の更なる局面では、R2は、H、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC1-12アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル）、非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜12員ヘテロアリール、非置換若しくは1個以上のR19により置換された6〜18員ヘテロアラルキル、非置換若しくは1個以上のR20により置換された3〜12員複素環、又は非置換若しくは1個以上のR20により置換された4〜18員複素環-アルキルである。
R18は、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-NHCOH、-N(C1-4アルキル)COH、-N(C1-4アルキル)COC1-4アルキル、-NHCOC1-4アルキル、-C(O)H、-C(O)C1-4アルキル、カルボキシ、-C(O)OC1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-NHSO2H、-N(C1-4アルキル)SO2H、-N(C1-4アルキル)SO2C1-4アルキル、-NHSO2C1-4アルキル、非置換若しくはR21により置換された5〜12員ヘテロアリール、非置換若しくはR21により置換された6〜18員ヘテロアラルキル、非置換若しくはR17により置換された3〜12員複素環、又は非置換若しくはR17により置換された4〜18員複素環-アルキルである。
R19は、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-NHCOH、-N(C1-4アルキル)COH、-N(C1-4アルキル)COC1-4アルキル、-NHCOC1-4アルキル、-C(O)H、-C(O)C1-4アルキル、カルボキシ、-C(O)OC1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-NHSO2H、-N(C1-4アルキル)SO2H、-N(C1-4アルキル)SO2C1-4アルキル、-NHSO2C1-4アルキル、非置換若しくはR21により置換されたC6-10アリール、非置換若しくはR21により置換されたC6-10アリールオキシ、又は非置換若しくはR21により置換されたC7-10アリールアルキルである。
R20は、ハロゲン、オキソ、C1-6アルキル、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-NHCOH、-N(C1-4アルキル)COH、-N(C1-4アルキル)COC1-4アルキル、-NHCOC1-4アルキル、-C(O)H、-C(O)C1-4アルキル、カルボキシ、C(O)OC1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-NHSO2H、-N(C1-4アルキル)SO2H、-N(C1-4アルキル)SO2C1-4アルキル、-NHSO2C1-4アルキル、非置換若しくはR17により置換されたC6-10アリール、非置換若しくはR17により置換されたC6-10アリールオキシ、又は非置換若しくはR17により置換されたC7-10アリールアルキルである。
R21は、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-NHCOH、-N(C1-4アルキル)COH、-N(C1-4アルキル)COC1-4アルキル、-NHCOC1-4アルキル、-C(O)H、-C(O)C1-4アルキル、カルボキシ、C(O)OC1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-NHSO2H、-N(C1-4アルキル)SO2H、-N(C1-4アルキル)SO2C1-4アルキル、又は-NHSO2C1-4アルキルである。
本発明の更なる局面では、R3は、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC1-12アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル）、非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜12員ヘテロアリール、非置換若しくは1個以上のR19により置換された6〜18員ヘテロアラルキル、非置換若しくは1個以上のR19により置換された3〜12員複素環、又は非置換若しくは1個以上のR19により置換された4〜18員複素環-アルキルである。
本発明の更なる局面では、Zは、H、ハロゲン、非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC1-6アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC2-6アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、又は非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC2-6アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）である。
本発明の更なる局面では、R4は、H、非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC1-6アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC2-6アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、又は非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC2-6アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）である。
本発明の更なる局面では、R5は、H、非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC1-6アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC2-6アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、又は非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC2-6アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）である。
本発明の更なる局面では、R6は、H、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC1-12アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル）、非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜12員ヘテロアリール、非置換若しくは1個以上のR19により置換された6〜18員ヘテロアラルキル、非置換若しくは1個以上のR19により置換された3〜12員複素環、又は非置換若しくは1個以上のR19により置換された4〜18員複素環-アルキルである。
本発明の更なる局面では、R7は、H、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC1-12アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、又は非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル）である。
本発明の更なる局面では、R8は、H、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC1-12アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル）、非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜12員ヘテロアリール、非置換若しくは1個以上のR19により置換された6〜18員ヘテロアラルキル、非置換若しくは1個以上のR19により置換された3〜12員複素環、又は非置換若しくは1個以上のR19により置換された4〜18員複素環-アルキルである。
１つの態様において、Yは、COOR9、COCOOR9、CON(R9)SO2R9、P(O)ORaORb、S(O)2OR9、テトラゾール、CON(R9)CH(R9)COOR9、CONR10R11及びCONR9OHから選択される。
更なる態様において、Ra、Rb、R9、R10及びR11のいずれも、それぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル及び置換されていてもよいC2-6アルキニルから選択される。
更なる態様において、Ra、Rb、R9、R10及びR11のいずれも、それぞれ独立にH、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル及び置換されていてもよいC2-6アルキニルから選択される。
本発明の更なる局面では、R9、R10及びR11はそれぞれ独立に、H、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC1-12アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル）、非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜12員ヘテロアリール、非置換若しくは1個以上のR19により置換された6〜18員ヘテロアラルキル、非置換若しくは1個以上のR19により置換された3〜12員複素環、又は非置換若しくは1個以上のR19により置換された4〜18員複素環-アルキルであり；
あるいは、R10及びR11は、窒素原子と共に、非置換若しくは1個以上のR19により置換された3〜10員複素環、又は非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜12員ヘテロアリールを形成する。
あるいは、R10及びR11は、窒素原子と共に、非置換若しくは1個以上のR19により置換された3〜10員複素環、又は非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜12員ヘテロアリールを形成する。
本発明の更なる局面では、Ra及びRbはそれぞれ独立に、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC1-12アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC2-12アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル）、非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜12員ヘテロアリール、非置換若しくは1個以上のR19により置換された6〜18員ヘテロアラルキル、非置換若しくは1個以上のR19により置換された3〜12員複素環、又は非置換若しくは1個以上のR19により置換された4〜18員複素環-アルキルであり；
あるいは、Ra及びRbは、酸素原子と共に、非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜10員複素環、又は非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜12員ヘテロアリールを形成する。
あるいは、Ra及びRbは、酸素原子と共に、非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜10員複素環、又は非置換若しくは1個以上のR19により置換された5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、Ra、Rb、R9、R10及びR11は、それぞれ独立にH及び置換されていてもよいC1-6アルキルから選択される。
更なる態様において、Ra、Rb、R9、R10及びR11は、それぞれ独立にH及びメチルから選択される。
更なる態様において、Ra、Rb、R9、R10及びR11は、それぞれHである。
１つの態様において、Yは、COOR9、CONR10R11及びCON(R9)CH(R9)-COOR9から選択される。
更なる態様において、Ra、Rb、R9、R10及びR11は、それぞれ独立にH及びメチルから選択される。
更なる態様において、Ra、Rb、R9、R10及びR11は、それぞれHである。
１つの態様において、Yは、COOR9、CONR10R11及びCON(R9)CH(R9)-COOR9から選択される。
更なる態様において、Yは、COOR9、CONR10R11及びCONR9CH2COOR9から選択される。
更なる態様において、YはCOOHである。
更なる態様において、YはCONH2である。
更なる態様において、YはCONHCH2COOHである。
更なる態様において、YはCOOCH3である。
更なる態様において、YはCOOHである。
更なる態様において、YはCONH2である。
更なる態様において、YはCONHCH2COOHである。
更なる態様において、YはCOOCH3である。
本発明の更なる局面では、Y1は、結合、非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC1-6アルキル（例えば、メチル又はエチル）、非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC2-6アルケニル（例えば、エテニル又はプロペニル）、又は非置換若しくは１個以上のR17により置換されたC2-6アルキニル（例えば、エチニル又はプロピニル）である。
更なる態様において、
R3は、H、置換されていてもよいC1-12アルキル、置換されていてもよいC2-12アルケニル、置換されていてもよいC2-12アルキニル、置換されていてもよいC7-16アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい5〜18員複素環-アルキルから選択され；
R3は、H、置換されていてもよいC1-12アルキル、置換されていてもよいC2-12アルケニル、置換されていてもよいC2-12アルキニル、置換されていてもよいC7-16アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい5〜18員複素環-アルキルから選択され；
R3は、C1-12アルキルであり；
R3は、C3-12シクロアルキルであり；
R3は、C7-16アラルキルであり；
R3は、3〜12員複素環であり；
R3は、5〜12員ヘテロアリールであり；
R3は、置換されていてもよい、5〜7員複素環、5〜7員ヘテロアリール、又はC5-7シクロアルキルであり；又は
R3は、置換されていてもよい、6〜7員複素環、5〜7員ヘテロアリール、又はC6-7シクロアルキルである。
R3は、C3-12シクロアルキルであり；
R3は、C7-16アラルキルであり；
R3は、3〜12員複素環であり；
R3は、5〜12員ヘテロアリールであり；
R3は、置換されていてもよい、5〜7員複素環、5〜7員ヘテロアリール、又はC5-7シクロアルキルであり；又は
R3は、置換されていてもよい、6〜7員複素環、5〜7員ヘテロアリール、又はC6-7シクロアルキルである。
更なる態様において、R3は、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、N（C1-6アルキル）-ピペリジニル（例えば、N-メチル-ピペリジニル）、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニルメチル、ジオキサニル、ヘキサヒドロチオピラニル、メチルアゼパニル、N（C1-6アルキル）-ピペリジニルメチル、ジオキソラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキソラニルメチル、ジオキサニルメチル、及びアゼパニルから選択され；そのいずれも、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し；
又は、R13とR14は、酸素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し；
又は、R13とR14は、酸素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、R3は、アリル、ピリジニル、ピリジニルメチル、フェニル及びベンジルから選択され；そのいずれも、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
１つの態様において、R3は、非置換、又はハロゲン、SO2Rf、CONRgRh、C1-6アルキル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NRgRh、C(O)ORf及びシアノから独立して選択される１個以上の置換基により置換されたシクロヘキシルであり、
ここで、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルである。
ここで、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルである。
１つの態様において、R3は、非置換、又はハロゲン、SO2Rf、CONRgRh、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)NHRf、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NRgRh、C(O)ORf及びシアノから独立して選択される１個以上の置換基により置換されたピペリジニルであり、
ここで、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルである。
ここで、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルである。
１つの態様において、R3は、非置換、又はハロゲン、SO2Rf、CONRgRh、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)NHRf、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NRgRh、C(O)ORf及びシアノから独立して選択される１個以上の置換基により置換されたN（C1-6アルキル）-ピペリジニルであり、
ここで、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立してH又はC1-6アルキルである。
ここで、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立してH又はC1-6アルキルである。
本発明の更なる局面において、R3は、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC1-12アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル、特にシクロヘキシル)、又は非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール(例えば、フェニル又はナフチル、特にフェニル)である。
1つの態様において、R3は、シクロヘキシル、N-メチル-ピペリジニル、N-エチル-ピペリジニル、N-プロピル-ピペリジニル、ヘキサヒドロチオピラニル、アゼパニル、メチルアゼパニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキソラニルメチル、ジオキサニルメチル、N-イソプロピル-ピペリジニル、N-ブチル-ピペリジニル、N-ペンチル-ピペリジニル、N-ヘキシルピペリジニル、N-シクロヘキシル-ピペリジニル、N-アセチル-ピペリジニル、N-ベンジル-ピペリジニル、ヒドロキシシクロヘキシル、オキソシクロヘキシル、ヒドロキシイミノシクロヘキシル、アミノシクロヘキシル又はメトキシシクロヘキシルである。
更なる態様において：
R3は、H、メチル、イソプロピル、ピペリジニル、ピペリジニルメチル、ジオキソラニル及びシクロヘキシルから選択され；
R3は、シクロヘキシルであり；
R3は、N-メチル-4-ピペリジニルであり；
R3は、ヒドロキシシクロヘキシルであり；
R3は、4-ヒドロキシシクロヘキシルであり；
R3は、メトキシシクロヘキシルであり；
R3は、4-メトキシシクロヘキシルであり；
R3は、ジオキソラニルであり；
R3は、イソプロピルであり；
R3は、シクロペンチルであり；
R3は、フェニルであり；
R3は、H又はメチルであり；
R3は、Hであり；
R3は、メチルであり；又は
R3は、ベンジル、チオフェニルメチル、又はフラニルメチルである。
R3は、H、メチル、イソプロピル、ピペリジニル、ピペリジニルメチル、ジオキソラニル及びシクロヘキシルから選択され；
R3は、シクロヘキシルであり；
R3は、N-メチル-4-ピペリジニルであり；
R3は、ヒドロキシシクロヘキシルであり；
R3は、4-ヒドロキシシクロヘキシルであり；
R3は、メトキシシクロヘキシルであり；
R3は、4-メトキシシクロヘキシルであり；
R3は、ジオキソラニルであり；
R3は、イソプロピルであり；
R3は、シクロペンチルであり；
R3は、フェニルであり；
R3は、H又はメチルであり；
R3は、Hであり；
R3は、メチルであり；又は
R3は、ベンジル、チオフェニルメチル、又はフラニルメチルである。
更なる態様において、
R2は、置換されていてもよい3〜6員複素環、又は置換されていてもよい5〜7員ヘテロアリールである。
R2は、置換されていてもよい3〜6員複素環、又は置換されていてもよい5〜7員ヘテロアリールである。
更なる態様において、R2は、チエニル、フラニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、及びキノリニルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し；
又は、R13とR14は、窒素と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し；
又は、R13とR14は、窒素と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、R2は、ピペラジニル及びピロリジニルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し；
又は、R13とR14は、窒素と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し；
又は、R13とR14は、窒素と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、R2は、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピロリル、インドリル、ピペラジニル及びベンゾチエニルから選択される。
更なる態様において、R2は、置換されていてもよいC1-12アルキルである。
更なる態様において、R2は、置換されていてもよいC3-12シクロアルキルである。
更なる態様において、R2は、置換されていてもよいC5-12シクロアルキルである。
更なる態様において、R2は、置換されていてもよいC5-7シクロアルキルである。
1つの態様において、R2は、置換されていてもよいC6-7シクロアルキルである。
1つの態様において、R2は、置換されていてもよいC6シクロアルキルである。
更なる態様において、R2は、置換されていてもよいC1-12アルキルである。
更なる態様において、R2は、置換されていてもよいC3-12シクロアルキルである。
更なる態様において、R2は、置換されていてもよいC5-12シクロアルキルである。
更なる態様において、R2は、置換されていてもよいC5-7シクロアルキルである。
1つの態様において、R2は、置換されていてもよいC6-7シクロアルキルである。
1つの態様において、R2は、置換されていてもよいC6シクロアルキルである。
更なる態様において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-(シクロペンチル)-エチル、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ブテニル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル又はt-ブチルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、3〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し；
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、3〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し；
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、R2は、非置換、又は、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3Rf、SO2Rf、PO3RcRd、CONRgRh、C1-6アルキル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシC6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、C(O)NHRf、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NRgRh、C(O)ORf、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから独立して選択される１個以上の置換基により置換されたシクロヘキシルであり、
ここで、Rf、Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル又はC6-10アラルキルである。
ここで、Rf、Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル又はC6-10アラルキルである。
更なる態様において、R2は、非置換、又は、ハロゲン、SO2Rf、CONRgRh、C1-6アルキル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、C(O)NHRf、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NRgRh、C(O)ORf、シアノ及びアジドから独立して選択される１個以上の置換基により置換されたシクロヘキシルであり、
ここで、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C6-10アリール、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、C7-12アラルキル又はC6-10アラルキルである。
ここで、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C6-10アリール、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、C7-12アラルキル又はC6-10アラルキルである。
1つの態様において、R2は、C1-6アルキル、ハロゲン、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル又はC1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ及びC2-6アルキニルオキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されたシクロヘキシルである。
本発明の更なる局面において、R2は、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC3-12シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロヘキシル）、又は、非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル、特にフェニル）である。
更なる態様において：
R2は、C1-6アルキルにより置換されたシクロヘキシルであり；
R2は、C1-3アルキルにより置換されたシクロヘキシルであり；
R2は、4-メチル-シクロヘキシル又は2-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシルであり；又は、
R2は、4-メチルシクロヘキシルである。
R2は、C1-6アルキルにより置換されたシクロヘキシルであり；
R2は、C1-3アルキルにより置換されたシクロヘキシルであり；
R2は、4-メチル-シクロヘキシル又は2-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシルであり；又は、
R2は、4-メチルシクロヘキシルである。
1つの態様において、R2は、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、及びC7-12アラルキルから選択される。
更なる態様において、R2は、それぞれ置換されていてもよい、C6-12アリール、3〜10員複素環及び5〜10員ヘテロアリールから選択される。
更なる態様において、R2は、それぞれ置換されていてもよい、C6アリール、3〜6員複素環又は5〜7員ヘテロアリールである。
更なる態様において、R2は、それぞれ置換されていてもよい、C6アリール、3〜6員複素環又は5〜7員ヘテロアリールである。
更なる態様において、R2は、置換されていてもよいC6-12アリールである。
更なる態様において、R2は、それぞれ置換されていてもよい、インデニル、ナフチル及びビフェニルから選択されるアリールである。
更なる態様において、R2は、それぞれ置換されていてもよい、インデニル、ナフチル及びビフェニルから選択されるアリールである。
更なる態様において、R2は、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されたフェニルであり；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、R2は、ハロゲン、ニトロ、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、NR13R14、C(O)OR12、シアノ及びアジドから選択される１個以上の置換基により置換されたフェニルであり；
ここで、R12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
ここで、R12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、NR13R14、ニトロ、CONR13R14、C(O)OC1-6アルキル、COOH又はC1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ C(O)OR12、シアノ及びアジドから選択される１個又は2個の置換基により置換されたフェニルであり；
ここで、R12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
ここで、R12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、R2は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾフラン、チアゾール、及びピラゾールから選択され、それらは、非置換、又は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、及びC3-8複素環から選択される少なくとも1つの置換基により置換されている。
更なる態様において、R2は、チエニル、フラニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル及びキノリニルから選択され、そのいずれも、C1-6アルキル、アミノ、ハロゲン、ニトロ、アミド、CN、COOC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、及びC2-6アルキニルオキシから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてよい。
更なる態様において、R2は、メチルフェニルである。
更なる態様において、R2は、ジクロロフェニルである。
更なる態様において、R2は、メチルフェニルである。
更なる態様において、R2は、ジクロロフェニルである。
更なる態様において、R1は、置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、置換されていてもよいC4-12シクロアルケニル、置換されていてもよい-C(O)-C3-12シクロアルキル、置換されていてもよい-C(O)-C4-12シクロアルケニル、置換されていてもよい5〜12員スピロヘテロシクロアルキル、及び8〜12員スピロヘテロシクロアルケニルから選択される。ただし、スピロへテロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルケニル部分は、式Iの化合物の5位に直接結合しているシクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含む。
1つの態様において、R1は、置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、置換されていてもよいC4-12シクロアルケニル、及び置換されていてもよい5〜12員スピロヘテロシクロアルキルから選択される。ただし、スピロヘテロシクロアルキル部分は、式Iの化合物の5位に直接結合しているシクロアルキル部分を含む。
1つの態様において、R1は、置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、置換されていてもよいC4-12シクロアルケニル、及び置換されていてもよい9〜12員スピロヘテロシクロアルキルから選択される。ただし、スピロヘテロシクロアルキル部分は、式Iの化合物の5位に直接結合しているシクロアルキル部分を含む。
1つの態様において、R1は、置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、置換されていてもよいC4-12シクロアルケニル、及び置換されていてもよい9〜11員スピロヘテロシクロアルキルから選択される。ただし、スピロヘテロシクロアルキル部分は、式Iの化合物の5位に直接結合しているシクロアルキル部分を含む。
1つの態様において、R1は、置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、及び置換されていてもよいC4-12シクロアルケニルから選択される。
1つの態様において、R1は、置換されていてもよいC3-12シクロアルキル、及び置換されていてもよいC4-12シクロアルケニルから選択される。
本発明の更なる局面において、R1は、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC3-12シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロヘキシル）、又は非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC4-12シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、特にシクロヘキセニル）である。
更なる態様において、R1は、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、又は置換されていてもよいC4-10シクロアルケニルから選択される。
更なる態様において、R1は、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、又は置換されていてもよいC4-7シクロアルケニルから選択される。
更なる態様において、R1は、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、又は置換されていてもよいC4-7シクロアルケニルから選択される。
更なる態様において、R1は、それぞれが、非置換、又はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換された、C5-7シクロアルキル又はC5-7シクロアルケニルであり；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する
更なる態様において、R1は、それぞれが、非置換、又はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換された、C5-7シクロアルキル又はC5-7シクロアルケニルであり；
ここで、R12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、及びC2-12アルキニルから選択される。
ここで、R12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、及びC2-12アルキニルから選択される。
更なる態様において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、シクロウンデカニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、シクロウンデセニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロダジエニル(cyclodadienyl)、シクロウンデカジエニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、ビシクロノナニル、ビシクロデカニル、ビシクロウンデカニル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル及びビシクロウンデセニルから選択され；
これらのそれぞれは、非置換、又はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されており；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
これらのそれぞれは、非置換、又はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されており；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、シクロウンデカニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、シクロウンデセニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロダジエニル（cyclodadienyl）、シクロウンデカジエニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、ビシクロノナニル、ビシクロデカニル、ビシクロウンデカニル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル、及びビシクロウンデセニルから選択され；それぞれ置換されていてもよい。
更なる態様において、R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、ビシクロノナニル、ビシクロデカニル、ビシクロウンデカニル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル及びビシクロウンデセニルから選択され；
これらのそれぞれは、非置換、又はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されており；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
これらのそれぞれは、非置換、又はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、及び置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されており；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、ビシクロノナニル、ビシクロデカニル、ビシクロウンデカニル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル及びビシクロウンデセニルから選択され；それぞれ置換されていてもよい。
更なる態様において、R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、ビシクロノナニル、ビシクロデカニル、及びビシクロウンデカニルから選択され；
これらのそれぞれは、非置換、又はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されており；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
これらのそれぞれは、非置換、又はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR13R14、C(O)OR12、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されており；
ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-14アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC7-18アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、置換されていてもよい5〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成し、
又は、R13とR14は、窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜10員複素環又は置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
更なる態様において、R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、ビシクロノナニル、ビシクロデカニル、ビシクロウンデカニルから選択され；それぞれ置換されていてもよい。
更なる態様において、R1は、置換されていてもよいシクロヘキシル（例えば、R17により置換されている）、及び置換されていてもよいシクロヘキセニル（例えば、R17により置換されている）から選択される。
更なる態様において、R1は、置換されていてもよいシクロヘキシル（例えば、R17により置換されている）、及び置換されていてもよいシクロヘキセニル（例えば、R17により置換されている）から選択される。
本発明の更なる局面において、R1がシクロアルケニルの場合、シクロアルケニル環は、好ましくは１つの二重結合を有する。更に、R1がシクロアルケニルの場合、シクロアルケニル環は、好ましくは、該環の1位及び２位の炭素の間に１つの二重結合を有する。
本発明の更なる局面において、
Xは、
本発明の更なる局面において、
Xは、
Mは、
R3は、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC1-12アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル、特にシクロヘキシル）、又は非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル、特にフェニル）である。
R2は、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC3-12シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル、特にシクロヘキシル）、又は非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル、特にフェニル）である。
R1は、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC3-12シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル、特にシクロヘキシル）、又は非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC4-12シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、特にシクロヘキセニル）である。
R2は、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC3-12シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル、特にシクロヘキシル）、又は非置換若しくは1個以上のR18により置換されたC6-14アリール（例えば、フェニル又はナフチル、特にフェニル）である。
R1は、非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC3-12シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル、特にシクロヘキシル）、又は非置換若しくは1個以上のR17により置換されたC4-12シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、特にシクロヘキセニル）である。
本発明のある局面では、本発明の化合物は以下から選択される。
式Iの化合物は、式II：
R1-B(OH)2又はR1-B1
の化合物と、通常の鈴木カップリング条件の下で反応させることにより調製することができ、
ここで、
Xは上記定義の通りであり、例えば、-NR3-CO-R2であり、
R1、R2及びR3はここで定義される通りであり、Pg1は、OH又はカルボキシル保護基であり、Halは、Cl、Br、又はI（例えば、Br）、及びB1は
有機ボロン酸とハロゲン化物の間のパラジウム触媒クロスカップリングである鈴木カップリングは、この分野において周知である。このようなカップリングの条件は、本願実施例及び鈴木らのケミカルレビュー（Chem. Rev.）、１９９５年、第95巻、p.2457-2483に記載されている。
「カルボキシル保護基」という語は、有機化学の分野でよく知られている。このような保護基は、T.W.グリーネ（T.W. Greene）及びP.G.M.ワッツ（P.G.M. Wuts）による、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第２版、ウィリーインターサイエンス（Wiley Interscience）出版中に見出すことができる。カルボキシル保護基の例としては、メチルエステルのようなエステル、N、N-ジメチルのようなアミド及びN-フェニルのようなヒドラジドが挙げられるが、これらに限定されない。
また、式(I)の化合物は、式：
また、式(I)の化合物は、式：
(R1)=O
のケトン中間体と通常のカップリング条件下で反応させることにより調製することができ、
ここで、
Xは上記定義の通りであり、例えば、-NR3-CO-R2であり、R1、R2及びR3はここで定義される通りであり、Pg1はOH又はカルボキシル保護基であり、nは0と2の間から選ばれる整数であり、そして、式(IIIa)の化合物は１個以上のR17により置換されていてもよい。更なる態様において、Pg1はメトキシ、nは1、そしてR17はHである。
1つの態様において、本発明は、ここに記載される少なくとも1種の本発明の化合物と、少なくとも1種の薬剤的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
1つの態様において、本発明は、ここに記載される少なくとも1種の本発明の化合物と、ここに記載される少なくとも1種の本発明の化合物とを含み、且つ、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調整剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、HCV NS2/3プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム侵入部位(internal ribosome entry site; IRES)の阻害剤から選択される少なくとも1種のさらなる剤を投与することをさらに含む医薬組成物を提供する。
1つの態様において、本発明は、ここに記載される少なくとも1種の本発明の化合物と、ここに記載される少なくとも1種の本発明の化合物とを含み、且つ、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調整剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、HCV NS2/3プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム侵入部位(internal ribosome entry site; IRES)の阻害剤から選択される少なくとも1種のさらなる剤を投与することをさらに含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、ここに記載される少なくとも1種の本発明の化合物と、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調整剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、HCV NS2/3プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム侵入部位(IRES)の阻害剤から選択される1種以上のさらなる剤とを含む配合剤が提供される。
配合剤の一態様では、該化合物とさらなる剤とは逐次的に投与される。
配合剤の他の態様では、該化合物とさらなる剤とは同時に投与される。
配合剤の他の態様では、該化合物とさらなる剤とは同時に投与される。
上記した配合剤は、医薬製剤の形態で用いるために簡便に提供することができ、従って、上記に明示した配合剤とそのための薬剤的に許容される担体とを含む医薬製剤は、本発明のさらなる局面を含む。
該組成物及び配合剤のためのさらなる剤としては、例えば、リバビリン、アマンタジン、メリメポディブ（merimepodib）、レボビリン（Levovirin）、ビラミジン（Viramidine）及びマキサミン（maxamine）が挙げられる。
ここで用いられる「免疫調整剤」とは、哺乳動物において免疫系の応答を強化又は増強させる効果のある剤を意味する。免疫調整剤としては、例えば、クラスIインターフェロン（例えばα-、β-、δ-及びΩ-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン並びにアシアロインターフェロン）、クラスIIインターフェロン（例えばγ-インターフェロン）及びペグ化インターフェロンが挙げられる。
ここで用いられる「免疫調整剤」とは、哺乳動物において免疫系の応答を強化又は増強させる効果のある剤を意味する。免疫調整剤としては、例えば、クラスIインターフェロン（例えばα-、β-、δ-及びΩ-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン並びにアシアロインターフェロン）、クラスIIインターフェロン（例えばγ-インターフェロン）及びペグ化インターフェロンが挙げられる。
ここで用いられる「クラスIインターフェロン」という語は、タイプ１レセプターに結合する全てのインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。これには、天然の及び合成により製造されたクラスIインターフェロンの両者が包含される。クラスIインターフェロンの例としては、α-、β-、δ-及びΩ-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン並びにアシアロインターフェロンが挙げられる。ここで用いられる「クラスIIインターフェロン」という語は、タイプIIレセプターに結合する全てのインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例としては、γ-インターフェロンが挙げられる。
ここで用いられる「ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤」という語は、例えばHCVセリンプロテアーゼのようなウイルスセリンプロテアーゼの機能を哺乳動物において阻害する効果のある剤を意味する。HCVセリンプロテアーゼの阻害剤としては、例えば、WO 99/07733 (ベーリンガーインゲルハイム(Boehringer Ingelheim))、WO 99/07734 (ベーリンガーインゲルハイム)、WO 00/09558 (ベーリンガーインゲルハイム)、WO 00/09543 (ベーリンガーインゲルハイム)、WO 00/59929 (ベーリンガーインゲルハイム)、WO 02/060926 (BMS)、WO 2006039488 (バーテックス(Vertex))、WO 2005077969 (バーテックス)、WO 2005035525 (バーテックス)、WO 2005028502 (バーテックス) WO 2005007681 (バーテックス)、WO 2004092162 (バーテックス)、WO 2004092161 (バーテックス)、WO 2003035060 (バーテックス)、WO 03/087092 (バーテックス)、WO 02/18369 (バーテックス)、又はWO98/17679 (バーテックス)に記載される化合物が挙げられる。
HCV NS3プロテアーゼの阻害剤の具体例としては、BILN-2061 (ベーリンガーインゲルハイム) SCH-6及びSCH-503034 (シェリング・プラウ(Schering-Plough))、テラプレビル(telaprevir) (バーテックス) 及びITMN-B (インターミューン(InterMune)) 及びGS9132 (ギリアド(Gilead))が挙げられる。
ここで用いられる「ウイルスポリメラーゼ阻害剤」という語は、例えばHCVポリメラーゼのようなウイルスポリメラーゼの機能を哺乳動物において阻害する効果のある剤を意味する。HCVポリメラーゼの阻害剤としては、例えば、
WO 03/010140 (ベーリンガーインゲルハイム)、WO 03/026587 (ブリストル・マイヤーズ・スクイブ(Bristol Myers Squibb)); WO 02/100846 A1 、WO 02/100851 A2、WO 01/85172 A1 (GSK)、WO 02/098424 A1 (GSK)、WO 00/06529 (メルク(Merck))、WO 02/06246 A1 (メルク)、WO 01/47883 (日本たばこ産業)、WO 03/000254 (日本たばこ産業) 及びEP 1 256 628 A2 (アグロン(Agouron))
に記載される化合物のような非ヌクレオシドが挙げられる。
WO 03/010140 (ベーリンガーインゲルハイム)、WO 03/026587 (ブリストル・マイヤーズ・スクイブ(Bristol Myers Squibb)); WO 02/100846 A1 、WO 02/100851 A2、WO 01/85172 A1 (GSK)、WO 02/098424 A1 (GSK)、WO 00/06529 (メルク(Merck))、WO 02/06246 A1 (メルク)、WO 01/47883 (日本たばこ産業)、WO 03/000254 (日本たばこ産業) 及びEP 1 256 628 A2 (アグロン(Agouron))
に記載される化合物のような非ヌクレオシドが挙げられる。
さらにまた、HCVポリメラーゼの他の阻害剤としては、例えばWO 01 /90121 A2 (アイデニクス(Idenix))、WO 02/069903 A2 (バイオクリスト・ファーマシューティカルズ株式会社(Biocryst Pharmaceuticals Inc.))、及びWO 02/057287 A2 (メルク/アイシス(Isis))及びWO 02/057425 A2 (メルク/アイシス)に記載される化合物のようなヌクレオシド類似体も挙げられる。
HCVポリメラーゼの阻害剤の具体例としては、JTK-002/003及びJTK-109 (日本たばこ産業)、HCV-796 (バイロファーマ(Viropharma)) R1626/R1479 (ロシュ(Roche))、R1656、(ロシュ-ファーマセット(Roche-Pharmasset))及びバロピシタビン(Valopicitabine) (アイデニクス)が挙げられる。
内部リボソーム侵入部位（IRES）阻害剤としては、ISIS-14803 (アイシス・ファーマシューティカルズ(ISIS Pharmaceuticals))及びWO 2006019831 (PTCセラピューティクス(PTC therapeutics))に記載される化合物が挙げられる。
内部リボソーム侵入部位（IRES）阻害剤としては、ISIS-14803 (アイシス・ファーマシューティカルズ(ISIS Pharmaceuticals))及びWO 2006019831 (PTCセラピューティクス(PTC therapeutics))に記載される化合物が挙げられる。
1つの態様において、さらなる剤は、インターフェロンα、リバビリン、オオアザミ、インターロイキン-12、アマンタジン、リボザイム、サイモシン、N-アセチルシステイン又はシクロスポリンである。
1つの態様において、さらなる剤は、インターフェロンα 1A、インターフェロンα 1B、インターフェロンα 2A、又はインターフェロンα 2Bである。
1つの態様において、さらなる剤は、インターフェロンα 1A、インターフェロンα 1B、インターフェロンα 2A、又はインターフェロンα 2Bである。
1つの態様において、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤は、フラビウイルス科のセリンプロテアーゼ阻害剤である。
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼ阻害剤は、フラビウイルス科のポリメラーゼ阻害剤である。
1つの態様において、ウイルスヘリカーゼ阻害剤は、フラビウイルス科のヘリカーゼ阻害剤である。
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼ阻害剤は、フラビウイルス科のポリメラーゼ阻害剤である。
1つの態様において、ウイルスヘリカーゼ阻害剤は、フラビウイルス科のヘリカーゼ阻害剤である。
さらなる態様において：
ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤はHCVセリンプロテアーゼ阻害剤であり；
ウイルスポリメラーゼ阻害剤はHCVポリメラーゼ阻害剤であり；
ウイルスヘリカーゼ阻害剤はHCVヘリカーゼ阻害剤である。
ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤はHCVセリンプロテアーゼ阻害剤であり；
ウイルスポリメラーゼ阻害剤はHCVポリメラーゼ阻害剤であり；
ウイルスヘリカーゼ阻害剤はHCVヘリカーゼ阻害剤である。
1つの態様において、本発明は、治療に有効な量の、少なくとも1種の式Iの化合物を宿主に投与することを含む、該宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染の治療又は予防方法を提供する。
1つの態様において、該ウイルス感染は、フラビウイルス感染から選択される。
1つの態様において、該ウイルス感染は、フラビウイルス感染から選択される。
1つの態様において、該フラビウイルス感染は、C型肝炎ウイルス（HCV）、ウシウイルス性下痢症ウイルス(BVDV)、ブタコレラウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス又は黄熱病ウイルスである。
1つの態様において、該フラビウイルス感染は、C型肝炎ウイルス感染（HCV）である。
1つの態様において、該フラビウイルス感染は、C型肝炎ウイルス感染（HCV）である。
1つの態様において、本発明は、治療に有効な量の、ここに記載される少なくとも1種の本発明の化合物を宿主に投与することを含み、且つ、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調整剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、HCV NS2/3プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム侵入部位(IRES)の阻害剤から選択される少なくとも1種のさらなる剤を投与することをさらに含む、該宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染の治療又は予防方法を提供する。
1つの態様では、治療に有効な量の、ここに記載される本発明の化合物を投与することを含む、宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性を阻害又は抑制する方法が提供される。
1つの態様では、治療に有効な量の、ここに記載される本発明の化合物を投与することを含み、且つ、1種以上のウイルスポリメラーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性を阻害又は抑制する方法が提供される。
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、フラビウイルス科のウイルスポリメラーゼである。
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、RNA依存性RNAポリメラーゼである。
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、HCVポリメラーゼである。
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、RNA依存性RNAポリメラーゼである。
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、HCVポリメラーゼである。
上記した配合剤は、医薬製剤の形態で用いるために簡便に提供することができ、従って、上記に明示した配合剤とそのための薬剤的に許容される担体とを含む医薬製剤は、本発明のさらなる局面を含む。
本発明の方法又は本発明の配合剤に用いる個々の成分は、別個の又は混合された医薬製剤として、逐次的に又は同時に投与することができる。
1つの態様において、本発明は、ここに記載される本発明の化合物の、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染の治療又は予防のための使用を提供する。
1つの態様において、本発明は、ここに記載される本発明の化合物の、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染の治療又は予防のための使用を提供する。
1つの態様において、本発明は、ここに記載される本発明の化合物の、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染の治療又は予防のための医薬の製造のための使用を提供する。
1つの態様において、本発明は、ここに記載される本発明の化合物の、宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性の阻害又は抑制のための使用を提供する。
1つの態様において、本発明は、ここに記載される本発明の化合物の、宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性の阻害又は抑制のための使用を提供する。
当業者であれば、本発明の化合物が立体異性体（例えば光学（＋及び−）、幾何（シス及びトランス）及び配座異性体（アキシアル及びエクアトリアル）として存在し得ることを理解することができる。そのような立体異性体は全て本発明の範囲に包含される。
当業者であれば、本発明の化合物がキラル中心を含み得ることを理解することができる。式の該化合物は、従って、2つの相異なる光学異性体（すなわち(+)又は(-)鏡像異性体）の形態で存在し得る。そのような鏡像異性体及び例えばラセミ混合物のようなその混合物は全て本発明の範囲に包含される。単一の光学異性体又は鏡像異性体は、例えばキラルHPLC、酵素的分割（enzymatic resolution）及びキラル補助基（chiral auxiliary）のようなこの分野で周知の方法により得ることができる。
1つの態様において、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体が少なくとも95％、少なくとも97％及び少なくとも99％存在しない単一の鏡像異性体の形態で提供される。
さらなる態様において、本発明の化合物は、対応する(-)鏡像異性体が少なくとも95％存在しない(+)鏡像異性体の形態をとる。
さらなる態様において、本発明の化合物は、対応する(-)鏡像異性体が少なくとも95％存在しない(+)鏡像異性体の形態をとる。
さらなる態様において、本発明の化合物は、対応する(-)鏡像異性体が少なくとも97％存在しない(+)鏡像異性体の形態をとる。
さらなる態様において、本発明の化合物は、対応する(-)鏡像異性体が少なくとも99％存在しない(+)鏡像異性体の形態をとる。
さらなる態様において、本発明の化合物は、対応する(-)鏡像異性体が少なくとも99％存在しない(+)鏡像異性体の形態をとる。
さらなる態様において、本発明の化合物は、対応する(+)鏡像異性体が少なくとも95％存在しない(-)鏡像異性体の形態をとる。
さらなる態様において、本発明の化合物は、対応する(+)鏡像異性体が少なくとも97％存在しない(-)鏡像異性体の形態をとる。
さらなる態様において、本発明の化合物は、対応する(+)鏡像異性体が少なくとも99％存在しない(-)鏡像異性体の形態をとる。
さらなる態様において、本発明の化合物は、対応する(+)鏡像異性体が少なくとも97％存在しない(-)鏡像異性体の形態をとる。
さらなる態様において、本発明の化合物は、対応する(+)鏡像異性体が少なくとも99％存在しない(-)鏡像異性体の形態をとる。
本発明の化合物の薬剤的に許容される塩も提供される。化合物の薬剤的に許容される塩という語は、薬剤的に許容される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものを意味している。適当な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のようなその他の酸は、それ自体が薬剤的に許容されるものではないが、本発明の化合物及びそれらの薬剤的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用であり得る。
アミノ酸から誘導される塩も包含される（例えばL-アルギニン、L-リジン）。
適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えばカルシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム、NR4+（RはC1-4アルキル）塩、コリン及びトロメタミンが挙げられる。
適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えばカルシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム、NR4+（RはC1-4アルキル）塩、コリン及びトロメタミンが挙げられる。
後述する本発明の化合物への言及は、その化合物とその薬剤的に許容される塩とを包含する。
本発明の1つの態様において、薬剤的に許容される塩はナトリウム塩である。
本発明の1つの態様において、薬剤的に許容される塩はナトリウム塩である。
本発明の1つの態様において、薬剤的に許容される塩はリチウム塩である。
本発明の1つの態様において、薬剤的に許容される塩はカリウム塩である。
本発明の1つの態様において、薬剤的に許容される塩はカリウム塩である。
当業者であれば、本発明の化合物が様々な多形形態で存在し得ることを理解することができる。この分野で公知の通り、多形性とは、1を超える別個の結晶種又は「多形の（polymorphic）」種として結晶化する化合物の能力である。多形とは、固体状態における化合物分子の少なくとも2種の相異なる配列又は多形形態を有する、該化合物の固体結晶相である。ある化合物の多形形態は、同一の化学式又は組成によって定義され、化学構造の点で2種の異なる化学物質の結晶構造のように明瞭に区別できる。
さらにまた、当業者であれば、本発明の化合物が例えば水和物のような種々の溶媒和物形態で存在し得ることを理解することができる。本発明の化合物の溶媒和物は、結晶化工程の間に溶媒分子が化合物分子の結晶格子構造中に組み込まれる時にも形成され得る。
他に定義されている場合を除き、ここで用いる全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。ここに記載する全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の文献は、参照することによりその全体が組み入れられたものとする。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先する。また、材料、方法、及び実施例は単なる例示であり、限定することを意図するものではない。
「アルキル」という語は、直鎖、分枝又は環状の炭化水素部分を表す。「アルケニル」及び「アルキニル」という語は、1つ以上の二重結合又は三重結合を鎖中に有する、直鎖、分枝又は環状の炭化水素部分を表す。アルキル、アルケニル及びアルキニル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ターシャリーペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、アリル、ビニル、アセチレニル、エチレニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、オクタテトラエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキセニル、シクロヘキスジエニル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、例えば、1つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられたハロゲン化アルキルのようなハロアルキルの場合のように置換されていてもよい。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリクロロエチル、ジクロロエチル、クロロエチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲンの他、アルキル、アルケニル及びアルキニル基はまた、例えば、オキソ、-NRdRe、-CONRdRe、=NO-Re、NRdC0Re、カルボキシ、-C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、-N(Rd)C(=NRe)-NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、-N(Rh)CONRiRj、S(O)0-2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(0)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN=ORb、及び／又はNRaCOORb、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立してH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである基によって置換されていてもよい。
「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」という語は、それぞれ環状炭化水素アルキル又はアルケニルを表し、単環式（例えばシクロヘキシル）、スピロ（例えばスピロ[2.3]ヘキサニル）、縮合（例えばビシクロ[4.4.0]デカニル）、及び架橋（例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタニル）炭化水素部分が包含される。
「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」及び「アルキニルオキシ」という語は、酸素原子を介して隣接する原子に共有結合する、アルキル、アルケニル又はアルキニル部分をそれぞれ表す。アルキル、アルケニル及びアルキニル基と同様に、アルコキシ、アルケニルオキシ及びアルキニルオキシ基もまた置換されていてもよい。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、セカンダリーブトキシ、ターシャリーブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ターシャリーペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ及びネオヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ、アルケニルオキシ及びアルキニルオキシ基は、例えば、ハロゲン、オキソ、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、カルボキシ、-C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、-N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-N(Rh)CONRiRj、S(O)0-2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、=NO-Re、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN=ORb、及び／又はNRaCOORb、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立してH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである基によって置換されていてもよい。
「アリール」という語は、少なくとも1つのベンゼノイド型環を含む炭素環部分を表し（すなわち、単環式又は多環式であり得る）、1個以上の置換基で置換されていてもよい。例としては、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、アニリニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又はビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、例えば、ハロゲン、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、カルボキシ、-C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、-N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、-N(Rh)CONRiRj、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、S(O)0-2Ra、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員ヘテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN=ORb、及び／又はNRaCOORb、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立して H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである基によって置換されていてもよい。
「アラルキル」という語は、アルキル、アルケニル又はアルキニルによって隣接する原子に結合するアリール基を表す。アリール基と同様に、アラルキル基もまた置換されていてもよい。例としては、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、4-フェニルブチル及びナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキル基は、例えば、ハロゲン、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、カルボキシ、-C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、-N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、-N(Rh)CONRiRj、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、S(0)0-2Ra、置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリール、置換されていてもよい6〜18員へテロアラルキル、置換されていてもよい3〜12員複素環、置換されていてもよい4〜18員複素環-アルキル、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(0)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN=ORb、及び／又はNRaCOORb、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立してH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである基によって置換されていてもよい。
「複素環」という語は、置換されていてもよい、非芳香族の、飽和又は部分的に飽和の環部分であって、該環部分には酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される少なくとも1種のヘテロ原子が割り込んでいる環部分を表す。複素環は単環式又は多環式の環であり得る。例としては、アゼチジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、シクロペンタピラゾリル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基は、例えば、ハロゲン、オキソ、-NRdRe、-CONRdRe、=NO-Re、-NRdCORe、カルボキシ、-C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、-N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、-N(Rh)CONRiRj、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、S(O)0-2Ra、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、C7-10アリールアルキル、C6-10アリール-C1-10アルキルオキシ、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN=ORb、及び／又はNRaCOORb、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立してH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである基によって置換されていてもよい。
「複素環-アルキル」という語は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基によって隣接する原子に結合する、置換されていてもよい複素環基を表す。5〜18員複素環-アルキル部分において、5〜18員とは、複素環部分とアルキル、アルケニル又はアルキニル基との両者に存在する原子を表すものとする。例えば、以下の基は7員複素環-アルキルに含まれる（*は結合部を表す）：
複素環-アルキル基は、例えば、ハロゲン、オキソ、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、カルボキシ、-C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、-N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、-N(Rh)CONRiRj、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、S(O)0-2Ra、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、C7-10アリールアルキル、C6-10アリール-C1-10アルキルオキシ、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、=NO-Re、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN=ORb、及び／又はNRaCOORb、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立してH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである基によって置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という語は、置換されていてもよい芳香族環部分であって、該環部分には酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される少なくとも1種のヘテロ原子が割り込んでいる環部分を表す。ヘテロアリールは単環式又は多環式の環であり得る。例としては、アゼピニル、アジリジニル、アゼチル、ジアゼピニル、ジチアジアジニル、ジオキサゼピニル、ジチアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキシラニル、オキサジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、チオピラニル、フロイソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニル及びピリドピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、-NRdRe、-C0NRdRe、-NRdCORe、カルボキシ、-C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、-N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、-N(Rh)CONRiRj、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、S(O)0-2Ra、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、C7-10アリールアルキル、C6-10アリール-C1-10アルキルオキシ、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN=ORb、及び／又はNRaC00Rb、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立してH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである基によって置換されていてもよい。
「ヘテロアラルキル」という語は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基によって隣接する原子に結合する、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。ヘテロアラルキル基は、例えば、ハロゲン、-NRdRe、-C0NRdRe、-NRdC0Re、カルボキシ、-C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、-N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、-N(Rh)CONRiRj、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、S(0)0-2Ra、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、C7-10アリールアルキル、C6-10アリール-C1-10アルキルオキシ、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN=ORb、及び／又はNRaCOORb、ここでRa〜Rjはそれぞれ独立してH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルである基によって置換されていてもよい。6〜18員へテロアラルキル部分において、6〜18員とは、複素環部分とアルキル、アルケニル又はアルキニル基との両者に存在する原子を表すものとする。例えば、以下の基は7員へテロアラルキルに含まれる（*は結合部を表す）：
「アミジノ」という語は-C(=NRd)NReRfを表す。ここで、Rd、Re及びRfはそれぞれ独立してH、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-12アリール及びC7-12アラルキルから選択されるか、又はReとRfがこれらに結合する窒素と共に、置換されていてもよい4〜10員複素環若しくは置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
「グアニジノ」という語は-N(Rd)C(=NRe)NRfRgを表す。ここで、Rd、Re、Rf及びRgはそれぞれ独立してH、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-12アリール及びC7-12アラルキルから選択されるか、又はRfとRgがこれらに結合する窒素と共に、置換されていてもよい4〜10員複素環若しくは置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
「アミド」という語は-CONRdRe及び-NRdCOReを表す。ここで、Rd及びReはそれぞれ独立してH、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-12アリール及びC7-12アラルキルから選択されるか、又はRdとReがこれらに結合する窒素（あるいは-NRdCOReの場合には窒素原子及びCO基）と共に、置換されていてもよい4〜10員複素環若しくは置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
「アミノ」という語は、1つ以上の水素原子を置き換えることによって得られるアンモニアの誘導体を表し、例えば-NRdReを挙げることができる。ここで、Rd及びReはそれぞれ独立してH、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-12アリール及びC7-12アラルキルから選択されるか、又はRdとReがこれらに結合する窒素と共に、置換されていてもよい4〜10員複素環若しくは置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
「スルホンアミド」という語はSO2NRdRe及び-NRdSO2Reを表す。ここで、Rd及びReはそれぞれ独立してH、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-12アリール及びC7-12アラルキルから選択されるか、又はRdとReがこれらに結合する窒素と共に、置換されていてもよい4〜10員複素環若しくは置換されていてもよい5〜12員ヘテロアリールを形成する。
硫黄原子が存在する場合、該硫黄原子は、酸化レベルが異なるものであってもよい。すなわち、S、SO、又はSO2であってよい。このような酸化レベルは全て本発明の範囲に包含される。
「独立して」という語は、ある置換基が、各項目に関し、同一の又は異なる定義であり得ることを意味する。
「独立して」という語は、ある置換基が、各項目に関し、同一の又は異なる定義であり得ることを意味する。
治療に用いるために必要とされる本発明の化合物の量は、選択される個々の化合物によって変わり得るばかりでなく、投与経路、治療が必要とされる状態の性質並びに患者の年齢及び状態によっても変わり得るし、最終的には担当の医師又は獣医師の判断に委ねられる。しかしながら、通常、適当な投与量は1日につき体重1kg当たり約0.1〜約750 mg/kgの範囲、例えば0.5〜60 mg/kg/日の範囲、又は例えば1〜20 mg/kg/日の範囲である。
望ましい投与量は、簡便に、単一用量中に存在してもよいし、あるいは、例えば1日に2回、3回、4回又はそれ以上で投与されるように、適当な間隔で投与される分割量として提供することもできる。
該化合物は、単位用量形態で簡便に投与される。例えば、該単位用量形態当たり、活性成分が10〜1500 mg、都合良くは20〜1000 mg、最も都合良くは50〜700 mg含まれる。
該化合物は、単位用量形態で簡便に投与される。例えば、該単位用量形態当たり、活性成分が10〜1500 mg、都合良くは20〜1000 mg、最も都合良くは50〜700 mg含まれる。
理想的には、活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃度である約1〜約75μM, 約2〜50μM, 約3〜約30μMを達成するように投与される。これは、例えば、活性成分の0.1〜5％溶液、所望により生理食塩水溶液の静脈内注射により、あるいは約1〜約500 mgの活性成分を含む巨丸剤として経口投与することにより達成し得る。望ましい血中濃度は、活性成分を約0.01〜約5.0 mg/kg/時で供給する持続注入により、又は活性成分を約0.4〜約15 mg/kg含む間欠的注入により維持することができる。
本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩が、同じウイルスに対して活性を有する第2の治療剤と併用して用いられる場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で用いる場合の投与量と同一であっても異なっていてもよい。好適な投与量は、この分野の当業者であれば容易に理解できる。
治療に用いる場合に、本発明の化合物を化学品原体（raw chemical）として投与することも可能であるが、該活性成分を医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬剤的に許容される誘導体を、1種以上の薬剤的に許容されるそのための担体並びに任意でその他の治療及び／又は予防薬成分と共に含む医薬組成物を提供する。該担体は、製剤中の他の成分と適合し、且つ、その受容者に対し有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
医薬組成物としては、経口、直腸内、経鼻、局所（例えば口腔内及び舌下）、経皮、膣内若しくは非経口（例えば筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適したもの、又は吸入若しくはガス注入による投与に適した形態のものが挙げられる。必要に応じ、該製剤は、別個の投与単位として簡便に提供することができ、薬剤の分野で周知のいかなる方法によっても調製することができる。全ての方法には、活性成分を液体担体若しくは微粉化した固体担体又はこれらの両者と組み合わせ、次いで、必要に応じ、生成物を所望の剤形に成形する工程が含まれる。
経口投与に適した医薬組成物は、例えば、あらかじめ定められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として；散剤又は顆粒剤として；液剤、懸濁剤又は乳剤として簡便に提供することができる。該活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はペースト剤として提供することもできる。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、例えば結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤又は湿潤剤のような通常の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤はこの分野で周知の方法により被覆することができる。経口液状製剤は、例えば、水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であってもよいし、あるいは使用前に水又は他の適した媒体を用いて構成するための乾燥製品として提供することもできる。そのような液状製剤は、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水系媒体(例えば食用油)、又は保存剤のような通常の添加剤を含んでいてもよい。
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えばボーラス注入又は持続注入のような注入）用に製剤することもでき、アンプル、あらかじめ充填したシリンジ、少量の浸剤とした単位用量形態で又は保存剤と共に多用量容器中に入れて提供し得る。該組成物は、油性又は水性の媒体を用いた懸濁剤、液剤又は乳剤のような形態をとっていてもよく、また、例えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤するための薬剤（formulatory agent）を含んでいてもよい。あるいは、該活性成分は、例えば滅菌水、発熱物質を含まない水のような適当な媒体を用いて使用前に構成するための、溶液から無菌の固体を無菌的に分離することにより又は凍結乾燥により得られる粉末の形態であってもよい。
表皮に局所投与するため、本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しくはローション剤として、又は経皮貼布として製剤され得る。そのような経皮貼布は、例えばリナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール及びt-アネトールのような浸透促進剤を含んでいてもよい。軟膏及びクリームは、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して水性又は油性基剤を用いて製剤することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤することができ、通常、1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含む。
口内への局所投与に適した組成物としては、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントであるフレーバー基剤中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適当な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物は、例えば、単位用量坐剤として提供される。適当な担体としては、カカオバター及びこの分野で一般に用いられるその他の物質が挙げられ、該坐剤は、活性成分と軟化又は溶解した担体とを混合し、次いで鋳型中で冷やし固めることにより簡便に形成することができる。
膣内投与に適した組成物は、活性成分に加えて必要に応じこの分野で知られるような担体を含んだペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして提供され得る。
鼻腔内投与のため、本発明の化合物は、液体スプレー若しくは分散性パウダーとして、又は点滴剤の形態で用いられ得る。点滴剤は、水性又は非水性基剤を用いて、もう1つの分散剤、可溶化剤又は懸濁化剤をさらに含ませて製剤することができる。液体スプレーは加圧包装容器から簡便に送達される。
吸入による投与のため、本発明の化合物は、注入器、噴霧器若しくは加圧包装容器又はエアゾールスプレーを送達するためのその他の簡便な手段から簡便に送達される。加圧包装容器は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適当なガスのような適当な高圧ガスを含み得る。加圧エアゾールの場合、投与単位は、バルブを取り付けて定量を送達することにより定めることができる。
あるいは、吸入又はガス注入により投与するため、本発明の化合物は、例えば、該化合物とラクトース又はデンプンのような適当な粉末基剤との混合粉体のような、乾燥粉末組成物の形態をとり得る。該粉末組成物は、例えば、カプセル若しくはカートリッジのような、又は例えば吸入器若しくは注入器を用いて包装から該粉末を投与できるゼラチン若しくはブリスター包装のような単位用量形態で提供することができる。
所望により、活性成分を徐放化できるように構成した上記製剤を用いることができる。
所望により、活性成分を徐放化できるように構成した上記製剤を用いることができる。
以下に示す一般的スキーム及び実施例は、本発明の様々な態様を例示するために記載されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。当業者であれば、総称的に若しくは具体的に記載される反応物質及び／又は下記実施例中で用いられる作業条件を置き換えることにより、本発明の他の化合物を得ることができるということを理解し得る。チオフェン化合物を得るための合成法は、特許出願WO02/100851、US 2004-0116509、WO2004/052885、US 2005-0009804、WO2004/052879及びUS 2004-0192707にも記載されており、引用によりこれらの開示内容がここに組み入れられたものとする。
上記事項及び下記実施例において、温度は全て訂正せずに摂氏温度で記載され；特に断りのない限り、部及びパーセントは全て重量による。
以下の略語は下記の通りに用いられ得る：
DCC 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
Hal ハロゲン
LAH 水素化アルミニウムリチウム
MeOH メタノール
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
LDA リチウムジイソプロピルアミド
DCC 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
Hal ハロゲン
LAH 水素化アルミニウムリチウム
MeOH メタノール
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
LDA リチウムジイソプロピルアミド
HPLCによる精製は全て5μm粒子を充填した逆相C18カラムを用いて行なった。カラムの直径は19 mm、長さは100 mmであった。溶出剤は、3 mM HCl濃度を含むアセトニトリル及び水の適当な勾配であった。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号1 ) の調製
工程I
乾燥THF（21ml）中の3-アミノ-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(17.0 g, 72.0 mmol)の懸濁液を、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール (11.3 mg, 72.0 mmol)で処理し、その後、二塩化ジブチルスズ(1.098 gr, 3.6 mmol)で処理した。5分後に、フェニルシラン(9.74 ml, 79.2 mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。濃縮後、残渣を、EtOAcに溶解し、NaHCO3で洗浄し、次いで、塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過して、そして濃縮した。該粗物質を、ヘキサンで希釈した（500ml）。ろ過後、母液を蒸発乾固すると、5-ブロモ-3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(24.79 g, 収率92%)が生じた。1H NMR (CDCl3、400 MHz): 6.90 (br s、1 H)、6.65 (s、1H)、3.95 (s、4H)、3.78 (s、3H)、3.35 (m、1H)、2.00 (m、2H)、1.80 (m、2H)、1.65 (m、4H)。
乾燥THF（21ml）中の3-アミノ-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(17.0 g, 72.0 mmol)の懸濁液を、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール (11.3 mg, 72.0 mmol)で処理し、その後、二塩化ジブチルスズ(1.098 gr, 3.6 mmol)で処理した。5分後に、フェニルシラン(9.74 ml, 79.2 mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。濃縮後、残渣を、EtOAcに溶解し、NaHCO3で洗浄し、次いで、塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過して、そして濃縮した。該粗物質を、ヘキサンで希釈した（500ml）。ろ過後、母液を蒸発乾固すると、5-ブロモ-3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(24.79 g, 収率92%)が生じた。1H NMR (CDCl3、400 MHz): 6.90 (br s、1 H)、6.65 (s、1H)、3.95 (s、4H)、3.78 (s、3H)、3.35 (m、1H)、2.00 (m、2H)、1.80 (m、2H)、1.65 (m、4H)。
A‐ トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドの調製
DCM（33ml）及びDMF（0.1ml）中のトランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸 (16.6 g, 117 mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(DCM中に2M、117 ml)を滴下により添加し、該反応混合物を、室温にて3時間撹拌した。DCMを、減圧状態にて除去し、残渣をDCMと共蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、1Mの溶液を調製した。
DCM（33ml）及びDMF（0.1ml）中のトランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸 (16.6 g, 117 mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(DCM中に2M、117 ml)を滴下により添加し、該反応混合物を、室温にて3時間撹拌した。DCMを、減圧状態にて除去し、残渣をDCMと共蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、1Mの溶液を調製した。
B‐ 標的化合物の調製
該トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドの1M溶液を、トルエン(25ml)中の5-ブロモ-3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(24.79 g、65 mmol) に添加し、これに続いてピリジン(5.78 ml、71.5 mmol)を添加した。得られた混合物を、還流下で16時間撹拌した。該反応混合物を、トルエン（60ml）で希釈し、5℃まで冷却した。ピリジン(12ml)及びMeOH（5.6ml）を添加した後、該混合物を5℃にて2時間撹拌した。白濁液をろ過により除去し、母液にトルエンを添加した。有機層を10%クエン酸、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮した。残渣を、沸騰ヘキサン（1500ml）中にて粉砕した。該反応混合物を、室温まで放冷した。反応フラスコを、氷浴に浸し、30分間撹拌した；白色の固体をろ過により除去して、冷ヘキサン（225ml）で洗浄した。20%EtOAc：ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより固体を精製すると、最終化合物5-ブロモ-3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10.5g、32%)を得た。1H NMR (CDCl3、400 MHz): 6.84 (s、1 H)、4.62 (m、1 H)、3.90-3.82 (m、4H)、3.80 (s、3H)、1.92-1.81 (m、2H)、1.77-1.11 (m、14H)、1.79 (d、3H)、0.77-0.59 (m、2H)。
該トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドの1M溶液を、トルエン(25ml)中の5-ブロモ-3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(24.79 g、65 mmol) に添加し、これに続いてピリジン(5.78 ml、71.5 mmol)を添加した。得られた混合物を、還流下で16時間撹拌した。該反応混合物を、トルエン（60ml）で希釈し、5℃まで冷却した。ピリジン(12ml)及びMeOH（5.6ml）を添加した後、該混合物を5℃にて2時間撹拌した。白濁液をろ過により除去し、母液にトルエンを添加した。有機層を10%クエン酸、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮した。残渣を、沸騰ヘキサン（1500ml）中にて粉砕した。該反応混合物を、室温まで放冷した。反応フラスコを、氷浴に浸し、30分間撹拌した；白色の固体をろ過により除去して、冷ヘキサン（225ml）で洗浄した。20%EtOAc：ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより固体を精製すると、最終化合物5-ブロモ-3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10.5g、32%)を得た。1H NMR (CDCl3、400 MHz): 6.84 (s、1 H)、4.62 (m、1 H)、3.90-3.82 (m、4H)、3.80 (s、3H)、1.92-1.81 (m、2H)、1.77-1.11 (m、14H)、1.79 (d、3H)、0.77-0.59 (m、2H)。
工程III
該5-ブロモ-3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(8.6g、17mmol)を、テトラヒドロフラン（100ml）中に溶解し、3N HCl溶液(50 ml)で処理した。該反応を、40℃にて3時間撹拌した。該反応混合物を、減圧下で蒸発した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、5-ブロモ-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (7.4 g、95%)が固体として生じた。
該5-ブロモ-3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(8.6g、17mmol)を、テトラヒドロフラン（100ml）中に溶解し、3N HCl溶液(50 ml)で処理した。該反応を、40℃にて3時間撹拌した。該反応混合物を、減圧下で蒸発した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、5-ブロモ-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (7.4 g、95%)が固体として生じた。
工程IV
陽圧のN2存在下で50mlのMeOH中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(5.9 g、12.9 mmol)にNaBH4 (250mg、6.4 mmol、0.5等量)を分割して添加する（約30分）。添加が完了したら、TLC（ヘキサン:EtOAc 1 :1）により反応の終了を確認する。10mlの2%HClを添加して、15分間撹拌した。反応混合物を、真空で蒸発乾固した。反応混合物を水（25ml）で回復し、EtOACで抽出した。有機層を混合し、MgSO4上で乾燥し、乾燥状態にまで濃縮した。EtOAc：ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(4.5 g、収率77%)が固体として得られた。
陽圧のN2存在下で50mlのMeOH中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(5.9 g、12.9 mmol)にNaBH4 (250mg、6.4 mmol、0.5等量)を分割して添加する（約30分）。添加が完了したら、TLC（ヘキサン:EtOAc 1 :1）により反応の終了を確認する。10mlの2%HClを添加して、15分間撹拌した。反応混合物を、真空で蒸発乾固した。反応混合物を水（25ml）で回復し、EtOACで抽出した。有機層を混合し、MgSO4上で乾燥し、乾燥状態にまで濃縮した。EtOAc：ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(4.5 g、収率77%)が固体として得られた。
工程V
5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3.0g、6.68mmol)を、THF:メタノール:H2Oが3:2:1の混合物(50. ml)に溶解し、1N のLiOH. H2O (8.0 ml、8.0mmol)溶液で処理した。60℃で2時間撹拌した後、該反応混合物を、蒸発乾固し、そして、次の工程にそのまま使用した。
5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3.0g、6.68mmol)を、THF:メタノール:H2Oが3:2:1の混合物(50. ml)に溶解し、1N のLiOH. H2O (8.0 ml、8.0mmol)溶液で処理した。60℃で2時間撹拌した後、該反応混合物を、蒸発乾固し、そして、次の工程にそのまま使用した。
工程VI
DME(40.0 mL)及び2Mの水性Na2CO3(20.0mL)の混合物中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート(2.8 g, 6.3 mmol)とシクロヘン-1-イルボロン酸（1.18g、9.4mmol）の溶液を、Pd(PPh3)4 (145 mg、0.126 mmol)で処理した。反応を、還流下で0.25時間加熱した。該反応混合物を、酢酸エチルと水で希釈した。水層を、分離し、EtOAcで洗浄し、セライト上でろ過した。該溶液は、1N HCl水溶液で、pH 4まで酸性化した。白色の固体はろ過された。CH2Cl2：MeOHを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残渣を精製すると、 5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(2.3 g、82%)が得られた。1 H NMR (CD3OD、400 MHz): δ [ppm] 6.8 (s、1 H)、6.4-6.3 (bs、1 H)、4.45-4.30 (m、1 H)、3.35 (m、1 H)、2.5-2.30 (m、2H)、2.30-2.15 (m、2H)、2.15-2.0 (m、1H)、1.98-1.42 (m、14H)、1.42-1.20 (m、5H)、1.1 -0.9 (m、1 H)、0.8 (d、J=6.5 Hz、3H)、0.65-0.48 (m、2H)。
DME(40.0 mL)及び2Mの水性Na2CO3(20.0mL)の混合物中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート(2.8 g, 6.3 mmol)とシクロヘン-1-イルボロン酸（1.18g、9.4mmol）の溶液を、Pd(PPh3)4 (145 mg、0.126 mmol)で処理した。反応を、還流下で0.25時間加熱した。該反応混合物を、酢酸エチルと水で希釈した。水層を、分離し、EtOAcで洗浄し、セライト上でろ過した。該溶液は、1N HCl水溶液で、pH 4まで酸性化した。白色の固体はろ過された。CH2Cl2：MeOHを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残渣を精製すると、 5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(2.3 g、82%)が得られた。1 H NMR (CD3OD、400 MHz): δ [ppm] 6.8 (s、1 H)、6.4-6.3 (bs、1 H)、4.45-4.30 (m、1 H)、3.35 (m、1 H)、2.5-2.30 (m、2H)、2.30-2.15 (m、2H)、2.15-2.0 (m、1H)、1.98-1.42 (m、14H)、1.42-1.20 (m、5H)、1.1 -0.9 (m、1 H)、0.8 (d、J=6.5 Hz、3H)、0.65-0.48 (m、2H)。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロへキス-1-エニル-3-[イソプロピル-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号7）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロへキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号8）
5-シクロペント-1-エニル-3-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-イソプロピル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号15）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(4-ヒドロキシ-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号16）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(2,4-ジクロロベンゾイル)-イソプロピル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号31)
5-シクロへキス-1-エニル-3-[イソプロピル-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号7）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロへキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号8）
5-シクロペント-1-エニル-3-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-イソプロピル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号15）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(4-ヒドロキシ-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号16）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(2,4-ジクロロベンゾイル)-イソプロピル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号31)
5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロへキシル)-(トランス-4-メチル-シクロへキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号144）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[メチル-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号37）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(4,4-ジメチル-シクロへキシル)-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号38）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-(3-メチル-シクロへキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号39）
5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロへキシル)-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号35）
3-[イソプロピル-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号43）。
5-シクロへキス-1-エニル-3-[メチル-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号37）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(4,4-ジメチル-シクロへキシル)-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号38）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-(3-メチル-シクロへキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号39）
5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロへキシル)-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号35）
3-[イソプロピル-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号43）。
5-シクロヘキシル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号２）の調製
工程I
乾燥MeOH（1ml）中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (22 mg、0.05mmol)の溶液に、10%のパラジウム・チャコール（palladium on charcoal）(3 mg)を添加した。生じた反応混合物を、H2大気下に置き、室温で16時間撹拌し、そして、その後セライト上でろ過して蒸発乾固した。CH2Cl2: MeOHへキサンを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、5-シクロヘキシル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(7 mg, 32%)が生じた。
乾燥MeOH（1ml）中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (22 mg、0.05mmol)の溶液に、10%のパラジウム・チャコール（palladium on charcoal）(3 mg)を添加した。生じた反応混合物を、H2大気下に置き、室温で16時間撹拌し、そして、その後セライト上でろ過して蒸発乾固した。CH2Cl2: MeOHへキサンを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、5-シクロヘキシル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(7 mg, 32%)が生じた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1 -メチル- ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号93）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4- メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号116）
5-(シス/トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号85）
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号86）
5-シクロヘプチル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4- メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号6）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号21）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1 -メチル- ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号93）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4- メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号116）
5-(シス/トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号85）
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号86）
5-シクロヘプチル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4- メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号6）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号21）
5-シクロヘキシル-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号112）
5-(シス/トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号137）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号64）
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5- (トランス-4-メチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号77）
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5- (シス-4-メチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号78）
5-(シス/トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号137）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号64）
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5- (トランス-4-メチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号77）
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5- (シス-4-メチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号78）
5-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(化合物番号21 )の調製
工程I：
乾燥THF（9ml）中の3-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(5.0 g、31.85mmol)を、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(5.0g、32.05mmol)で処理し、その後、二塩化ジブチルスズ(482 mg、1.59 mmol)で処理した。5分後に、フェニルシラン(4.3 mL、34.96 mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。濃縮後、残渣を、EtOAcに溶解し、NaHCO3で洗浄し、その後に、塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、そして濃縮した。ヘキサン中の30%酢酸エチルを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、3-(1,4- ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(4.5g、収率47%)が生じた。
乾燥THF（9ml）中の3-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(5.0 g、31.85mmol)を、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(5.0g、32.05mmol)で処理し、その後、二塩化ジブチルスズ(482 mg、1.59 mmol)で処理した。5分後に、フェニルシラン(4.3 mL、34.96 mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。濃縮後、残渣を、EtOAcに溶解し、NaHCO3で洗浄し、その後に、塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、そして濃縮した。ヘキサン中の30%酢酸エチルを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、3-(1,4- ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(4.5g、収率47%)が生じた。
工程II：
A‐ トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドの調製：
塩化オキサリル(ジクロロメタン中に2M、117 ml)を、ジクロロメタン（5ml）及びDMF（0.1ml）中のトランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸 (2.3g、16.2mmol)の懸濁液に滴下により添加した。該反応混合物を、室温にて3時間撹拌した。揮発性物質を、減圧状態にて除去し、次の反応で直接使用した粗製の酸クロライドが得られた。
A‐ トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドの調製：
塩化オキサリル(ジクロロメタン中に2M、117 ml)を、ジクロロメタン（5ml）及びDMF（0.1ml）中のトランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸 (2.3g、16.2mmol)の懸濁液に滴下により添加した。該反応混合物を、室温にて3時間撹拌した。揮発性物質を、減圧状態にて除去し、次の反応で直接使用した粗製の酸クロライドが得られた。
B‐ トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドを、トルエン(18ml)中の3-(1,4- ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.4g、8.08mmol) に添加し、これに続いてピリジン(0.7mL)を添加した。その結果生じた混合物を、還流下で16時間撹拌した。該反応混合物を、トルエン（7ml）で希釈し、5℃まで冷却した。ピリジン(1.5mL)及びMeOH（0.8mL）を添加した後、該混合物を5℃にて2時間撹拌した。白色の固体をろ過して、トルエンで洗浄した。ろ液を10%クエン酸、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮した。20%EtOAc：ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより固体を精製すると、3-[(1,4- ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.3 g、68%)が得られた。
工程III：
ジイソプロピルアミン (5.75 g、56.8 mmol) 及び乾燥THF (58 ml)を、窒素存在下にて、乾燥した500mL三又丸底フラスコに入れた。 溶液を、-40℃まで冷却し、内部温度を-40℃に維持したまま、nBuLi (39 mL、47.4 mmol)を少しずつ添加した。15分後、THF(70ml)中の3-[(1,4- ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10.0 g、23.7 mmol)の懸濁液を、内部温度を-40℃に維持したまま、滴下により添加した。-40℃にて30分後、4,4-ジメチル-シクロヘキサノン(5.88 g、47.7 mmol)を一度に添加し、-40℃にて30分間撹拌した。該反応混合物を、飽和NH4Clでクエンチし、分配し、そして水層をEtOAcにより抽出した。一つにした有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥すると、精製しないまま次の工程で使用された、粗製の3-[(1,4- ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(1-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(14.4 g) が得られた。
ジイソプロピルアミン (5.75 g、56.8 mmol) 及び乾燥THF (58 ml)を、窒素存在下にて、乾燥した500mL三又丸底フラスコに入れた。 溶液を、-40℃まで冷却し、内部温度を-40℃に維持したまま、nBuLi (39 mL、47.4 mmol)を少しずつ添加した。15分後、THF(70ml)中の3-[(1,4- ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10.0 g、23.7 mmol)の懸濁液を、内部温度を-40℃に維持したまま、滴下により添加した。-40℃にて30分後、4,4-ジメチル-シクロヘキサノン(5.88 g、47.7 mmol)を一度に添加し、-40℃にて30分間撹拌した。該反応混合物を、飽和NH4Clでクエンチし、分配し、そして水層をEtOAcにより抽出した。一つにした有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥すると、精製しないまま次の工程で使用された、粗製の3-[(1,4- ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(1-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(14.4 g) が得られた。
工程IV：
室温にて、乾燥トルエン(50mL)中の3-[(1,4- ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(1-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(14.4 g、前工程)の溶液に、トリフルオロ酢酸（50mL）を添加した。該反応混合物を90分間撹拌した。該混合物には、水(1.28 g、71.1 mmol)を添加し、そして90分間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固し、EtOAcで抽出し、そして飽和NaHCO3と塩水で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥すると、精製しないまま次の工程で使用された、粗製の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(13.3 g)が得られた。
室温にて、乾燥トルエン(50mL)中の3-[(1,4- ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(1-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(14.4 g、前工程)の溶液に、トリフルオロ酢酸（50mL）を添加した。該反応混合物を90分間撹拌した。該混合物には、水(1.28 g、71.1 mmol)を添加し、そして90分間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固し、EtOAcで抽出し、そして飽和NaHCO3と塩水で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥すると、精製しないまま次の工程で使用された、粗製の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(13.3 g)が得られた。
工程V：
0℃にて、195mLのMeOH中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(13.3 g、前工程)に、NaBH4(450mg、11.9mmol)を分割して添加した。該反応混合物を、0℃にて1時間撹拌した。反応の完了後、HCl（1N）を少しずつ添加した。該混合物を、蒸発乾固し、残渣をEtOAcと水に分配した。水層を抽出し（3回）、一つにした有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固した。（30：70）EtOAc：ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（5155mg）が固体として得られ、そして5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（789mg）が固体として得られた。工程III、IV及びVの全体の収率は51%であった。
0℃にて、195mLのMeOH中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(13.3 g、前工程)に、NaBH4(450mg、11.9mmol)を分割して添加した。該反応混合物を、0℃にて1時間撹拌した。反応の完了後、HCl（1N）を少しずつ添加した。該混合物を、蒸発乾固し、残渣をEtOAcと水に分配した。水層を抽出し（3回）、一つにした有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固した。（30：70）EtOAc：ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（5155mg）が固体として得られ、そして5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（789mg）が固体として得られた。工程III、IV及びVの全体の収率は51%であった。
工程VI：
乾燥DMF(20mL) 中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.0 g、4.1mmol)とヨウ化メチル(7.6 mL、123 mmol)の溶液に、0℃にて、NaH (油液中に60%の懸濁液、328 mg、8.2 mmol)を分割して添加した。0℃にて、窒素存在下で反応混合物を90分間撹拌した。HCl (2N)を添加して、反応混合物をクエンチした。EtOAcで抽出した後、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン‐EtOAc (80:20)を溶離液として用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル950 mg (46%) が固体として得られた。
乾燥DMF(20mL) 中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.0 g、4.1mmol)とヨウ化メチル(7.6 mL、123 mmol)の溶液に、0℃にて、NaH (油液中に60%の懸濁液、328 mg、8.2 mmol)を分割して添加した。0℃にて、窒素存在下で反応混合物を90分間撹拌した。HCl (2N)を添加して、反応混合物をクエンチした。EtOAcで抽出した後、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン‐EtOAc (80:20)を溶離液として用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル950 mg (46%) が固体として得られた。
工程VII：
メタノール(25ml)中の5-(4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロ-ヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（950 mg、1.89mmol）の溶液に、10%のパラジウム・チャコール（palladium on charcoal）(100 mg)を添加した。得られた反応混合物をH2大気下に置き、室温で20時間撹拌し、そしてセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮して、次いで蒸発乾固すると、精製することなく次の工程で使用された、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（890 mg、93%）が得られた。
メタノール(25ml)中の5-(4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロ-ヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（950 mg、1.89mmol）の溶液に、10%のパラジウム・チャコール（palladium on charcoal）(100 mg)を添加した。得られた反応混合物をH2大気下に置き、室温で20時間撹拌し、そしてセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮して、次いで蒸発乾固すると、精製することなく次の工程で使用された、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（890 mg、93%）が得られた。
工程VIII：
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(890 mg、1.76 mmol)を、THF:メタノール:H2Oが3:2:1の混合物(50 ml)に溶解し、1N のLiOH. H2O (5.29ml、5.29mmol)溶液で処理した。60℃で2時間撹拌した後、該反応混合物を、蒸発乾固し、水に懸濁した。反応混合物を、pH3まで酸性化した。EtOAcで抽出した後、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。CH2Cl2:Me0H (90:10)を溶離液として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（535 mg、58%）が固体として得られた。
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(890 mg、1.76 mmol)を、THF:メタノール:H2Oが3:2:1の混合物(50 ml)に溶解し、1N のLiOH. H2O (5.29ml、5.29mmol)溶液で処理した。60℃で2時間撹拌した後、該反応混合物を、蒸発乾固し、水に懸濁した。反応混合物を、pH3まで酸性化した。EtOAcで抽出した後、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。CH2Cl2:Me0H (90:10)を溶離液として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（535 mg、58%）が固体として得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて異なるケトンを置換することにより、以下の化合物を調製することができる：
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(シス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号17）
RS-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-5-(2-メチル-シクロへキス-2-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号58）
RS-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-5-(6-メチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号59）
RS-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(6-メチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号60）
RS-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(5-メチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号61）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(シス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号17）
RS-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-5-(2-メチル-シクロへキス-2-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号58）
RS-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-5-(6-メチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号59）
RS-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(6-メチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号60）
RS-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(5-メチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号61）
5-(5,5-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号138）
5-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号28）
5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号20）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号8）
3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号108）
3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-トリフルオロメチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号124）
5-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号28）
5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号20）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号8）
3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号108）
3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-トリフルオロメチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号124）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号 12）の調製
工程I：
乾燥DMF中の5-シクロへキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.007 g、2.19 mmol)の溶液に、ヨードメタン(4.10 ml、65.7 mmol)を添加し、該混合物を0℃にまで冷却し、NaH (油液中に60%の懸濁液、175 mg、4.38 mmol)を5分以上かけて分割して添加した。0℃にて、反応混合物を、1時間40分間撹拌し、水の添加によりクエンチし、2NのHClにより酸性化した。該混合物を、CH2Cl2で希釈して塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の0ないし50%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(857 mg、83%)が得られた。 1 H NMR (DMSO-d6、 400 MHz): δ [ppm] 13.1 -13.0 (bs、1 H)、6.96 (s 1 H)、6.41 (s、1 H)、4.31 -4.24 (m、1 H)、3.12 (s、3H)、2.90-2.84 (m、1 H)、2.42-2.20 (m、2H)、2.15 (m、2H)、1.98-1.78 (m、4H)、1.68-1.64 (m、2H)、1.58-1.35 (m、8H)、1.21 -1.02 (m、5H)、0.87-0.77 (m、1H)、0.72 (d、J=6.5 Hz、3H)、0.63-0.46 (m、2H)
乾燥DMF中の5-シクロへキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.007 g、2.19 mmol)の溶液に、ヨードメタン(4.10 ml、65.7 mmol)を添加し、該混合物を0℃にまで冷却し、NaH (油液中に60%の懸濁液、175 mg、4.38 mmol)を5分以上かけて分割して添加した。0℃にて、反応混合物を、1時間40分間撹拌し、水の添加によりクエンチし、2NのHClにより酸性化した。該混合物を、CH2Cl2で希釈して塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の0ないし50%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(857 mg、83%)が得られた。 1 H NMR (DMSO-d6、 400 MHz): δ [ppm] 13.1 -13.0 (bs、1 H)、6.96 (s 1 H)、6.41 (s、1 H)、4.31 -4.24 (m、1 H)、3.12 (s、3H)、2.90-2.84 (m、1 H)、2.42-2.20 (m、2H)、2.15 (m、2H)、1.98-1.78 (m、4H)、1.68-1.64 (m、2H)、1.58-1.35 (m、8H)、1.21 -1.02 (m、5H)、0.87-0.77 (m、1H)、0.72 (d、J=6.5 Hz、3H)、0.63-0.46 (m、2H)
工程II：
工程Iのメチルエステルを、先に記載したよう（実施例３、工程VIII）に加水分解すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が固体として得られた。
工程Iのメチルエステルを、先に記載したよう（実施例３、工程VIII）に加水分解すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が固体として得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(4-メトキシ-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号23）
3-[(トランス-4-メトキシ-シクロへキシル)-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号145）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(4-メトキシ-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号23）
3-[(トランス-4-メトキシ-シクロへキシル)-(トランス-4-メチル-シクロへキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号145）
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号33）
工程I:
0℃のTHF15ml中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オール(1.85 mg、11.70 mmol)、フェノール(1.0 g、10.64 mmol)、PPh3 (3.07 g、11.70 mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (6 ml、11.70 mmol、トルエン中に40%)を添加した。室温にて、反応混合物を48時間撹拌した。過剰量のTHFをロータリーエバポレーターにて除去し、酢酸エチルとヘキサン(1:19)を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、8-フェノキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(1.3 g、52%)が固体として得られた。
0℃のTHF15ml中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オール(1.85 mg、11.70 mmol)、フェノール(1.0 g、10.64 mmol)、PPh3 (3.07 g、11.70 mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (6 ml、11.70 mmol、トルエン中に40%)を添加した。室温にて、反応混合物を48時間撹拌した。過剰量のTHFをロータリーエバポレーターにて除去し、酢酸エチルとヘキサン(1:19)を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、8-フェノキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(1.3 g、52%)が固体として得られた。
工程II:
THF(12mL)中の8-フェノキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(2.0 g、8.55 mmol)化合物の溶液に、3NのHCl(水性、12 mL)を添加し、該反応混合物を50℃で3時間撹拌した。過剰量のTHFをロータリーエバポレーターにて除去し、粗製の反応混合物を水と酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。酢酸エチルとヘキサン(1:4)を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、4-フェノキシ-シクロヘキサノン(900 mg、56%) が白色の固体として得られた。
THF(12mL)中の8-フェノキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(2.0 g、8.55 mmol)化合物の溶液に、3NのHCl(水性、12 mL)を添加し、該反応混合物を50℃で3時間撹拌した。過剰量のTHFをロータリーエバポレーターにて除去し、粗製の反応混合物を水と酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。酢酸エチルとヘキサン(1:4)を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、4-フェノキシ-シクロヘキサノン(900 mg、56%) が白色の固体として得られた。
工程III:
-78℃にまで冷却されたTHF(2mL)中の4-フェノキシ-シクロヘキサノン(100 mg、0.53 mmol)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン(0.6 mL、0.58 mmol、THF中で1M)を添加し、得られた溶液を2時間撹拌した。N-フェニル-ビス(トリフルオロ- メタンスルホンアミド) (282 mg、0.79 mmol)を添加し、反応混合物を室温まで放温した。 撹拌を一晩続け、溶媒を除去し、そして、酢酸エチルとヘキサン(1:4)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、トリフルオロ-メタンスルホン酸4-フェノキシ-シクロへキス-1-エニルエステル(120 mg、71%)がシロップとして得られた。
-78℃にまで冷却されたTHF(2mL)中の4-フェノキシ-シクロヘキサノン(100 mg、0.53 mmol)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン(0.6 mL、0.58 mmol、THF中で1M)を添加し、得られた溶液を2時間撹拌した。N-フェニル-ビス(トリフルオロ- メタンスルホンアミド) (282 mg、0.79 mmol)を添加し、反応混合物を室温まで放温した。 撹拌を一晩続け、溶媒を除去し、そして、酢酸エチルとヘキサン(1:4)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、トリフルオロ-メタンスルホン酸4-フェノキシ-シクロへキス-1-エニルエステル(120 mg、71%)がシロップとして得られた。
工程IV:
撹拌されたトルエン(5mL)中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(500 mg、1.09 mmol)の溶液に、窒素下で (PPh3)4Pd (164 mg、0.13 mmol)及び1,1,1,2,2,2-ヘキサブチル-ジスタンナン (1.09 mL、2.18 mmol) を添加した。該反応混合物を撹拌して、110℃まで8時間加熱した。反応の過程は、TLCによりモニターした。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、EtOAcとヘキサン(1:1)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-トリブチルスタンナニル（tributylstannanyl）-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(150 mg、21%)がシロップとして得られた。
撹拌されたトルエン(5mL)中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(500 mg、1.09 mmol)の溶液に、窒素下で (PPh3)4Pd (164 mg、0.13 mmol)及び1,1,1,2,2,2-ヘキサブチル-ジスタンナン (1.09 mL、2.18 mmol) を添加した。該反応混合物を撹拌して、110℃まで8時間加熱した。反応の過程は、TLCによりモニターした。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、EtOAcとヘキサン(1:1)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-トリブチルスタンナニル（tributylstannanyl）-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(150 mg、21%)がシロップとして得られた。
工程V:
撹拌されたトルエン(5mL)中の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-トリブチルスタンナニル（tributylstannanyl）-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(150 mg、0.23mmol)溶液に、窒素下で (PPh3)4Pd (26 mg)、CuBr(2 mg、触媒性)及びトリフルオロ-メタンスルホン酸4-フェノキシ-シクロへキス-1-エニルエステル(87 mg、0.27 mmol)を添加した。該反応混合物を撹拌して、5時間加熱して還流させた。反応の過程は、TLCによりモニターした。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、酢酸エチルとヘキサン(4:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(30 mg、24%)がシロップとして得られた。
撹拌されたトルエン(5mL)中の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-トリブチルスタンナニル（tributylstannanyl）-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(150 mg、0.23mmol)溶液に、窒素下で (PPh3)4Pd (26 mg)、CuBr(2 mg、触媒性)及びトリフルオロ-メタンスルホン酸4-フェノキシ-シクロへキス-1-エニルエステル(87 mg、0.27 mmol)を添加した。該反応混合物を撹拌して、5時間加熱して還流させた。反応の過程は、TLCによりモニターした。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、酢酸エチルとヘキサン(4:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(30 mg、24%)がシロップとして得られた。
工程VI:
撹拌されたTHF:H2O:MeOH(3:1:2)(2 mL)中の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(30 mg、0.05 mmol)の溶液に、水中で1NのLiOH(0.2 mL、0.2 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。該反応混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。混合物は、酢酸エチルと水に分配した。水層は、0.1N HClを用いて酸性化した。EtOAc層を、分離してNa2SO4上で乾燥した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸(3 mg、10%)が泡として得られた。
撹拌されたTHF:H2O:MeOH(3:1:2)(2 mL)中の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(30 mg、0.05 mmol)の溶液に、水中で1NのLiOH(0.2 mL、0.2 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。該反応混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。混合物は、酢酸エチルと水に分配した。水層は、0.1N HClを用いて酸性化した。EtOAc層を、分離してNa2SO4上で乾燥した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸(3 mg、10%)が泡として得られた。
5-シクロへキス-1-エニル-3-[[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号92）
工程I:
ジクロロメタン(15 mL)及びトリフルオロ酢酸(15 mL)中の4-[(5-シクロへキス-1-エニル-2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ターシャリーブチルエステル(2.3 g、4.22 mmol)の溶液を、室温で、N2大気下で4時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮した。メタノール、クロロホルム及びトリエチルアミン(10:89:1)を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5 g、80%)が固体として得られた。
ジクロロメタン(15 mL)及びトリフルオロ酢酸(15 mL)中の4-[(5-シクロへキス-1-エニル-2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ターシャリーブチルエステル(2.3 g、4.22 mmol)の溶液を、室温で、N2大気下で4時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮した。メタノール、クロロホルム及びトリエチルアミン(10:89:1)を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5 g、80%)が固体として得られた。
工程II:
DMF(2mL)中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.23 mmol)と2-ヨード-1,1-ジフルオロエタン(53 mg、0.45 mmol)の溶液に、0℃にてN2大気下でNaH (18 mg、0.45 mmol、60%)を添加した。反応混合物を60℃で7時間撹拌した。水を添加して、過剰量のNaHをクエンチし、該混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮した。残渣をHPLCで精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル) アミノ] -チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(43 mg、38%)が白色の固体として得られた。
DMF(2mL)中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.23 mmol)と2-ヨード-1,1-ジフルオロエタン(53 mg、0.45 mmol)の溶液に、0℃にてN2大気下でNaH (18 mg、0.45 mmol、60%)を添加した。反応混合物を60℃で7時間撹拌した。水を添加して、過剰量のNaHをクエンチし、該混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮した。残渣をHPLCで精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル) アミノ] -チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(43 mg、38%)が白色の固体として得られた。
工程III:
撹拌されたTHF:H2O:MeOH(3:1:2) (1 mL)中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル) アミノ] -チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(40 mg、0.08 mmol)に、水中で1NのLiOH(0.16 mL、0.16 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。該混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣を0.1 N HClの溶液で処理してEtOAc中に抽出した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（9.0 mg、39%）が泡として得られた。
同様にして、以下が合成された。
5-シクロへキス-1-エニル-3-[[1-(2-フルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号139）。
撹拌されたTHF:H2O:MeOH(3:1:2) (1 mL)中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル) アミノ] -チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(40 mg、0.08 mmol)に、水中で1NのLiOH(0.16 mL、0.16 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。該混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣を0.1 N HClの溶液で処理してEtOAc中に抽出した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（9.0 mg、39%）が泡として得られた。
同様にして、以下が合成された。
5-シクロへキス-1-エニル-3-[[1-(2-フルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号139）。
5-(2,6-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号119）及び5-(2,3-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号120）
工程I:
アセトニトリル(2ml)中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.21 mmol)の溶液に、セレクトフルオル（selectfluor）（商標）フッ素化剤を添加し、該反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を除去して、酢酸エチル及びヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-(2,6-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び5-(2,3-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが、シロップ状の混合物(83 mg、78%)として得られた。
アセトニトリル(2ml)中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.21 mmol)の溶液に、セレクトフルオル（selectfluor）（商標）フッ素化剤を添加し、該反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を除去して、酢酸エチル及びヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-(2,6-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び5-(2,3-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが、シロップ状の混合物(83 mg、78%)として得られた。
工程II:
THF:H2O:MeOH(3:1:2) (2mL)中の5-(2,6-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び5-(2,3-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(83 mg、0.16 mmol)の溶液に、水中で1NのLiOH(0.5 mL、0.5 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。該混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣を0.1 N HClの溶液で処理してEtOAc中に抽出した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、5-(2,6-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(3 mg)及び5-(2,3-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(3 mg)が、8%の総単離収率で得られた。
THF:H2O:MeOH(3:1:2) (2mL)中の5-(2,6-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び5-(2,3-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(83 mg、0.16 mmol)の溶液に、水中で1NのLiOH(0.5 mL、0.5 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。該混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣を0.1 N HClの溶液で処理してEtOAc中に抽出した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、5-(2,6-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(3 mg)及び5-(2,3-ジフルオロ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(3 mg)が、8%の総単離収率で得られた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号141）
工程I:
ジクロロメタン(3 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.23 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3mL)と塩化イソブチリル(28 μl、0.27 mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、NaHCO3飽和溶液でクエンチした。有機層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮した。酢酸エチル及びヘキサン(1:1)を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(55 mg、47%)が白色の固体として得られた。
ジクロロメタン(3 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.23 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3mL)と塩化イソブチリル(28 μl、0.27 mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、NaHCO3飽和溶液でクエンチした。有機層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮した。酢酸エチル及びヘキサン(1:1)を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(55 mg、47%)が白色の固体として得られた。
工程II:
撹拌したTHF:H2O:MeOH(3:1:2) (3 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(50 mg、0.10 mmol)の溶液に、水中で1NのLiOH(0.3 mL、0.3 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。該混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣を0.1 N HClの溶液で処理してEtOAc中に抽出した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(30.0 mg、61%)が泡として得られた。
撹拌したTHF:H2O:MeOH(3:1:2) (3 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(50 mg、0.10 mmol)の溶液に、水中で1NのLiOH(0.3 mL、0.3 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。該混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣を0.1 N HClの溶液で処理してEtOAc中に抽出した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(30.0 mg、61%)が泡として得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号101 ）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(メチル-プロピオニル-アミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号140）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号101 ）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(メチル-プロピオニル-アミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号140）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号24）
工程I:
ジクロロメタン(10 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1 g、2.18 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.6 ml、3.3 mmol)、クロロメチルメチルエステル(250 μl、3.3 mmol)及びDMAP (40 mg、0.33 mmol)を添加した。反応混合物を12時間還流した。溶媒を除去して酢酸エチル及びヘキサン(1:3)を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(780 mg、71%)がシロップとして得られた。
ジクロロメタン(10 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1 g、2.18 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.6 ml、3.3 mmol)、クロロメチルメチルエステル(250 μl、3.3 mmol)及びDMAP (40 mg、0.33 mmol)を添加した。反応混合物を12時間還流した。溶媒を除去して酢酸エチル及びヘキサン(1:3)を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(780 mg、71%)がシロップとして得られた。
工程II:
THF:H2O:MeOH(3:1:2) (10 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (775 mg、1.54 mmol)の溶液に、水中で1NのLiOH(4.6 mL、4.6 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。該混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣を0.1 N HClの溶液で処理してEtOAc中に抽出した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(380 mg、50%)が泡として得られた。
THF:H2O:MeOH(3:1:2) (10 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (775 mg、1.54 mmol)の溶液に、水中で1NのLiOH(4.6 mL、4.6 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。該混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、残渣を0.1 N HClの溶液で処理してEtOAc中に抽出した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥した。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(380 mg、50%)が泡として得られた。
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート(S)-5-アミノ-1-カルボキシ-ペンチル-アンモニウム（化合物番号100）
ジオキサン及び水（1:1、10mL）中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（80 mg、0.16 mmol）の溶液に、0℃で、L-リジンを添加した。溶液を室温にて30分間撹拌した。ロータリーエバポレーター（部分蒸発）内でジオキサンを除去して、次いで、溶液を凍結乾燥すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート(S)-5-アミノ-1-カルボキシ-ペンチル-アンモニウムが、泡として104mg得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート(2-ヒドロキシ-エチル)-トリメチル-アンモニウム（化合物番号110）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレートメチル-((2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル)-アンモニウム（化合物番号109）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート(2-ヒドロキシ-エチル)-トリメチル-アンモニウム（化合物番号110）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレートメチル-((2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル)-アンモニウム（化合物番号109）
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号87）
工程I：
3 mLの乾燥THF中の 5-シクロへキス-1-エニル-3-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(689 mg、2.90 mmol) 及び 3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-オン (750 mg、4.90 mmol; Tetrahedron, 1975,1437に記載される通りに調製した)の溶液に、二塩化ジブチルスズ（88 mg、0.29 mmol）を添加し、窒素下で室温にて該混合物を10分間撹拌した。次いでフェニルシラン（394 μL、3.19 mmol）を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、ヘキサン中で30-100%の勾配を有するEtOAcを用いて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、973mg（90%）の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
3 mLの乾燥THF中の 5-シクロへキス-1-エニル-3-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(689 mg、2.90 mmol) 及び 3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-オン (750 mg、4.90 mmol; Tetrahedron, 1975,1437に記載される通りに調製した)の溶液に、二塩化ジブチルスズ（88 mg、0.29 mmol）を添加し、窒素下で室温にて該混合物を10分間撹拌した。次いでフェニルシラン（394 μL、3.19 mmol）を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、ヘキサン中で30-100%の勾配を有するEtOAcを用いて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、973mg（90%）の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程II：
乾燥トルエン（8ml）中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(698 mg、1.86 mmol)とピリジン (166 μl、2.05 mmol)の溶液に、トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドを添加した。混合物を16時間還流し、次いで、該混合物を室温に戻し、追加量のピリジン(0.2 ml)及びMeOH (1 mL)を添加した。混合物をジクロロメタンで希釈して、塩水で洗浄した；有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮し、ヘキサン中で0-100%の勾配を有するEtOAcを用いて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製すると、592 mg (64%)の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
乾燥トルエン（8ml）中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(698 mg、1.86 mmol)とピリジン (166 μl、2.05 mmol)の溶液に、トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドを添加した。混合物を16時間還流し、次いで、該混合物を室温に戻し、追加量のピリジン(0.2 ml)及びMeOH (1 mL)を添加した。混合物をジクロロメタンで希釈して、塩水で洗浄した；有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮し、ヘキサン中で0-100%の勾配を有するEtOAcを用いて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製すると、592 mg (64%)の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程III：
工程IIのメチルエステル（565 mg、1.13 mmol）を、前述（実施例３、工程VIII）のように水酸化リチウムで加水分解すると、390 mg (71%)のRS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が固体として得られた。
工程IIのメチルエステル（565 mg、1.13 mmol）を、前述（実施例３、工程VIII）のように水酸化リチウムで加水分解すると、390 mg (71%)のRS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が固体として得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、工程Iの他のケトンを利用して、以下の化合物を調製することができる：
3-[(トランス-4-ターシャリーブチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号44）；
3-[(シス-4-ターシャリーブチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号45）；
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号66）；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス/トランス-デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号65）；
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号67）；
3-[(トランス-4-ターシャリーブチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号44）；
3-[(シス-4-ターシャリーブチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号45）；
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号66）；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス/トランス-デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号65）；
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号67）；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス/トランス-4-メトキシメチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号126）、(工程Iのケトンは、以下に記載される通りに調製できる；Liebigs Annalen der Chemie (1994), (9), 911-15);
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(シス-4-メトキシメチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号131 )、(工程Iのケトンは、以下に記載される通りに調製できる；リービッヒ化学年報(Liebigs Annalen der Chemie) (1994), (9), 911-15);
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メトキシメチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号132)、(工程Iのケトンは、以下に記載される通りに調製できる；リービッヒ化学年報(Liebigs Annalen der Chemie) (1994), (9), 911-15);
3-[(トランス-3-カルボキシ-トランス-4-メチルカルバモイル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1 -エニル-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号68) (工程Iのケトンは、以下に従って調製できる: カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Canadian Journal of Chemistry) (1982), 60(4), 419-24.)。
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(シス-4-メトキシメチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号131 )、(工程Iのケトンは、以下に記載される通りに調製できる；リービッヒ化学年報(Liebigs Annalen der Chemie) (1994), (9), 911-15);
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メトキシメチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号132)、(工程Iのケトンは、以下に記載される通りに調製できる；リービッヒ化学年報(Liebigs Annalen der Chemie) (1994), (9), 911-15);
3-[(トランス-3-カルボキシ-トランス-4-メチルカルバモイル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1 -エニル-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号68) (工程Iのケトンは、以下に従って調製できる: カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Canadian Journal of Chemistry) (1982), 60(4), 419-24.)。
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(テトラヒドロ-ピラン-4- イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号29)
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(テトラヒドロ-チオピラン- 4-イル) -アミノ] -チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号42)
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号52)
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-メチル- シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号53)
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1 -メチル-ピペリジン-4- イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号56)
ナトリウム; 5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート (化合物番号93)
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(テトラヒドロ-チオピラン- 4-イル) -アミノ] -チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号42)
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号52)
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-メチル- シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号53)
5-シクロヘキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1 -メチル-ピペリジン-4- イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号56)
ナトリウム; 5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート (化合物番号93)
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-メチル-1,3-ジオキソ-オクタヒドロ-イソインドール-5-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号72）の調製
工程I：
乾燥CH2Cl2 (2 mL)中の3-[(トランス-3-カルボキシ-トランス-4-メチルカルバモイル-シクロヘキシル)-(トランス-4- メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(44 mg、0.083 mmol; 実施例１１の記載の通りに調製した) の溶液に、iPr2EtN (29 μL、0.166 mmol)及びHATU (33 mg、0.087 mmol)を添加し、該混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、調製用HPLCにより残渣を精製すると、22 mg (52%)のRS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-メチル-1,3-ジオキソ-オクタヒドロ-イソインドール-5-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が、凍結乾燥後に白色の固体として得られた。
乾燥CH2Cl2 (2 mL)中の3-[(トランス-3-カルボキシ-トランス-4-メチルカルバモイル-シクロヘキシル)-(トランス-4- メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(44 mg、0.083 mmol; 実施例１１の記載の通りに調製した) の溶液に、iPr2EtN (29 μL、0.166 mmol)及びHATU (33 mg、0.087 mmol)を添加し、該混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、調製用HPLCにより残渣を精製すると、22 mg (52%)のRS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-メチル-1,3-ジオキソ-オクタヒドロ-イソインドール-5-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が、凍結乾燥後に白色の固体として得られた。
5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ- メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号114）の調製
工程I：
乾燥CH2Cl2 (20 mL)中の5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (406 mg、0.83 mmol)、i-Pr2EtN (218 μL、1.25 mmol)及びDMAP (15 mg、0.12 mmol)の溶液に、クロロメチルメチルエステル(95 μL、1.25 mmol)を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、該混合物をCH2Cl2で希釈し、塩水で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥して、減圧下で濃縮し、そして、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の0-30% EtOAcで溶離して精製すると、286 mg (65%)の5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
乾燥CH2Cl2 (20 mL)中の5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (406 mg、0.83 mmol)、i-Pr2EtN (218 μL、1.25 mmol)及びDMAP (15 mg、0.12 mmol)の溶液に、クロロメチルメチルエステル(95 μL、1.25 mmol)を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、該混合物をCH2Cl2で希釈し、塩水で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥して、減圧下で濃縮し、そして、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の0-30% EtOAcで溶離して精製すると、286 mg (65%)の5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程II：
工程Iのメチルエステル(285 mg、0.54 mmol)をTHF: H2O:メタノールが4:2:1の混合物 (7 mL)に溶解し、溶液に、LiOH. H2O (225 mg、5.36 mmol)を添加し、そして、該溶液を、電子レンジ内で120℃で5分間加熱し、次いで、更に130℃で5分間加熱した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、2NのHClで酸性化し、塩水で洗浄し、そして有機分配をNa2SO4上で乾燥して蒸発乾固した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、残渣をCH2Cl2中の0-10% MeOHで溶離して精製すると、265 mg (95%)の5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
工程Iのメチルエステル(285 mg、0.54 mmol)をTHF: H2O:メタノールが4:2:1の混合物 (7 mL)に溶解し、溶液に、LiOH. H2O (225 mg、5.36 mmol)を添加し、そして、該溶液を、電子レンジ内で120℃で5分間加熱し、次いで、更に130℃で5分間加熱した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、2NのHClで酸性化し、塩水で洗浄し、そして有機分配をNa2SO4上で乾燥して蒸発乾固した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、残渣をCH2Cl2中の0-10% MeOHで溶離して精製すると、265 mg (95%)の5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-エトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号125）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-エトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号125）
5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号14）の調製
工程I：
DMF (6 ml)中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸リチウム(498 mg、1.10 mmol)及び1,4-ジオキサスピロ[4,5]デス-7-エン-8-ボロン酸 (412 mg、1.55 mmol)の溶液に、2MのNa2CO3溶液(3 ml)を添加し、溶液中に窒素を10分間バブリングすることにより該混合物を脱酸素した。次いで、混合物にPd(PPh3)4を添加し、該混合物を窒素下で2時間還流した。該混合物は、室温に戻し、セライトパッドを通してろ過し、EtOAcとH2Oで洗浄した。ろ液をEtOAc（4x）で抽出し、水層を分離して、2NのHClによりpH2-3まで酸性化した。混合物を、 CH2Cl2とCH2Cl2-MeOHで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させて蒸発乾固した。粗製の化合物を、CH3CNから再結晶すると、453 mg (82%)の5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が固体として得られた。
DMF (6 ml)中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸リチウム(498 mg、1.10 mmol)及び1,4-ジオキサスピロ[4,5]デス-7-エン-8-ボロン酸 (412 mg、1.55 mmol)の溶液に、2MのNa2CO3溶液(3 ml)を添加し、溶液中に窒素を10分間バブリングすることにより該混合物を脱酸素した。次いで、混合物にPd(PPh3)4を添加し、該混合物を窒素下で2時間還流した。該混合物は、室温に戻し、セライトパッドを通してろ過し、EtOAcとH2Oで洗浄した。ろ液をEtOAc（4x）で抽出し、水層を分離して、2NのHClによりpH2-3まで酸性化した。混合物を、 CH2Cl2とCH2Cl2-MeOHで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させて蒸発乾固した。粗製の化合物を、CH3CNから再結晶すると、453 mg (82%)の5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が固体として得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、他のボロン酸を利用して、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロヘプト-1 -エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号5)
RS-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5- (4-メチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号4)
RS-5-(4-ターシャリーブチル-シクロへキス-1 -エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号13)
RS-3-[シクロヘキシル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル- シクロへキス-1 -エニル)-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号47) 及び5-シクロヘプト-1-エニル-3-[シクロヘキシル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号46)は、5-ブロモ-3-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから得られた5-ブロモ-3-[シクロヘキシル- (トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸リチウムから調製された。
5-シクロヘプト-1 -エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号5)
RS-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5- (4-メチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号4)
RS-5-(4-ターシャリーブチル-シクロへキス-1 -エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号13)
RS-3-[シクロヘキシル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル- シクロへキス-1 -エニル)-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号47) 及び5-シクロヘプト-1-エニル-3-[シクロヘキシル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号46)は、5-ブロモ-3-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから得られた5-ブロモ-3-[シクロヘキシル- (トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸リチウムから調製された。
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号25）の調製
工程I：
THF (5 mL)中の5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(428 mg, 0.85 mmol)の溶液に、3NのHCl(2.5 ml)を添加し、混合物を40℃で5時間加熱した。次いで、該混合物を、 CH2Cl2（70mL）で希釈して、塩水と水で洗浄した。有機分画をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、残渣をCH2Cl2中の0-10% MeOHで溶離して精製すると、278 mg (71%)の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
THF (5 mL)中の5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(428 mg, 0.85 mmol)の溶液に、3NのHCl(2.5 ml)を添加し、混合物を40℃で5時間加熱した。次いで、該混合物を、 CH2Cl2（70mL）で希釈して、塩水と水で洗浄した。有機分画をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、残渣をCH2Cl2中の0-10% MeOHで溶離して精製すると、278 mg (71%)の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
5-{4-ベンジルオキシイミノ-シクロヘキス-1-エニル}-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号26）の調製
工程I：
H20-エタノールが2:1の混合物（3mL）中の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸(30 mg、0.065 mmol)の溶液に、塩酸-0-ベンジルヒドロキシルアミン(21 mg、0.13 mmol)と酢酸ナトリウム(18 mg、0.13 mmol)を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、該混合物を、 CH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、CH2Cl2中の2-15% MeOHで溶離して精製すると、20 mg (54%)の5-{4-ベンジルオキシイミノ-シクロヘキス-1-エニル}-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
O-エチルヒドロキシルアミンを用いた類似の方法により5-{4-エトキシイミノ-シクロヘキス-1-エニル}-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号27）を調製することもできる。
H20-エタノールが2:1の混合物（3mL）中の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸(30 mg、0.065 mmol)の溶液に、塩酸-0-ベンジルヒドロキシルアミン(21 mg、0.13 mmol)と酢酸ナトリウム(18 mg、0.13 mmol)を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、該混合物を、 CH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、CH2Cl2中の2-15% MeOHで溶離して精製すると、20 mg (54%)の5-{4-ベンジルオキシイミノ-シクロヘキス-1-エニル}-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
O-エチルヒドロキシルアミンを用いた類似の方法により5-{4-エトキシイミノ-シクロヘキス-1-エニル}-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号27）を調製することもできる。
RS-5-(4-ヒドロキシ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号34）の調製
工程I：
乾燥MeOH(5mL)中の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸(87 mg、0.19 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4 mg、0.09 mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水性NH4Clを添加して反応をクエンチし、pH3まで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機分画を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、残渣をCH2Cl2中の0-10% MeOHで溶離して精製すると、49 mg (56%)のRS-5-(4-ヒドロキシ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
乾燥MeOH(5mL)中の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸(87 mg、0.19 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4 mg、0.09 mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水性NH4Clを添加して反応をクエンチし、pH3まで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機分画を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、残渣をCH2Cl2中の0-10% MeOHで溶離して精製すると、49 mg (56%)のRS-5-(4-ヒドロキシ-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-フェニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物 10）の調製
工程I：
乾燥ジオキサン（3mL）中の5-シクロへキス-1-エニル-3-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(111 mg、0.47 mmol)とブロモベンゼン(54 μL、0.51 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(459 mg、1.41 mmol)とPd2dba3(43 mg、0.047 mmol)を添加し、溶液中で窒素を10分間バブリングすることにより該混合物を脱酸素化した。次いで、BINAP (47 mg、0.075 mmol)を混合物に添加し、該混合物を窒素下で一晩還流した。混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトを通してろ過してCH2Cl2で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の2-30% EtOAcで溶離して精製すると、111 mg (76%)の5-シクロへキス-1-エニル-3-フェニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
乾燥ジオキサン（3mL）中の5-シクロへキス-1-エニル-3-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(111 mg、0.47 mmol)とブロモベンゼン(54 μL、0.51 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(459 mg、1.41 mmol)とPd2dba3(43 mg、0.047 mmol)を添加し、溶液中で窒素を10分間バブリングすることにより該混合物を脱酸素化した。次いで、BINAP (47 mg、0.075 mmol)を混合物に添加し、該混合物を窒素下で一晩還流した。混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトを通してろ過してCH2Cl2で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の2-30% EtOAcで溶離して精製すると、111 mg (76%)の5-シクロへキス-1-エニル-3-フェニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程II：
工程Iのメチルエステル(565 mg、1.13 mmol)を、前述（実施例１１、工程II）したようにトランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドでアシル化すると、41 mg (27%)の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-フェニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程Iのメチルエステル(565 mg、1.13 mmol)を、前述（実施例１１、工程II）したようにトランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドでアシル化すると、41 mg (27%)の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-フェニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程III：
工程IIの生成物(38 mg、0.09 mmol)を、前述（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、32 mg (89%)の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-フェニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
工程IIの生成物(38 mg、0.09 mmol)を、前述（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、32 mg (89%)の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-フェニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
RS-5-シクロへキス-1-エニル-3-[シクロへキス-3-エニル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号115）の調製
工程I：
0℃のDMF（3mL）中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(390 mg、0.85 mmol)の溶液に、ベンゼン中の10MのCHF2Iを0.34mL添加し、続いて、NaH(油液中に60%の懸濁液、68 mg、1.70 mmol)を添加し、該混合物を2時間撹拌して、室温まで暖まらせた。次いで、該混合物を、密封されたチューブ内へ移し、電子レンジで120℃で20分加熱した。該混合物を、実施例４に記載したように処理して、そしてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の0ないし50%の 酢酸エチルで溶離して精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[シクロへキス-3-エニル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(132 mg、35%)が得られた。
0℃のDMF（3mL）中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(390 mg、0.85 mmol)の溶液に、ベンゼン中の10MのCHF2Iを0.34mL添加し、続いて、NaH(油液中に60%の懸濁液、68 mg、1.70 mmol)を添加し、該混合物を2時間撹拌して、室温まで暖まらせた。次いで、該混合物を、密封されたチューブ内へ移し、電子レンジで120℃で20分加熱した。該混合物を、実施例４に記載したように処理して、そしてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の0ないし50%の 酢酸エチルで溶離して精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[シクロへキス-3-エニル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(132 mg、35%)が得られた。
工程II：
工程Iのメチルエステル(132 mg、0.30 mmol)を、前述（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、99 mg (77%)のRS-5-シクロへキス-1-エニル-3-[シクロへキス-3-エニル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が固体として得られた。
工程Iのメチルエステル(132 mg、0.30 mmol)を、前述（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、99 mg (77%)のRS-5-シクロへキス-1-エニル-3-[シクロへキス-3-エニル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が固体として得られた。
3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号113）の調製
工程I：
DMF (12 ml)中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.312 g, 2.86 mmol)及び1,4-ジオキサスピロ[4,5]デス-7-エン-8-ボロン酸 (1.066 g、4.01 mmol)の溶液に、2MのNa2CO3溶液(6 ml)を添加し、溶液中に窒素を10分間バブリングすることにより該混合物を脱酸素した。次いで、混合物にPd(PPh3)4を添加し、該混合物を100℃で40分間加熱した。該混合物を、室温に戻し、CH2Cl2で希釈し、3NのHClによりpH2-3まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を、 NaHCO3と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮し、ヘキサン-EtOAc勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、1.368 g (92%)の5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが固体として得られた。
DMF (12 ml)中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.312 g, 2.86 mmol)及び1,4-ジオキサスピロ[4,5]デス-7-エン-8-ボロン酸 (1.066 g、4.01 mmol)の溶液に、2MのNa2CO3溶液(6 ml)を添加し、溶液中に窒素を10分間バブリングすることにより該混合物を脱酸素した。次いで、混合物にPd(PPh3)4を添加し、該混合物を100℃で40分間加熱した。該混合物を、室温に戻し、CH2Cl2で希釈し、3NのHClによりpH2-3まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を、 NaHCO3と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮し、ヘキサン-EtOAc勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、1.368 g (92%)の5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが固体として得られた。
工程II：
乾燥MeOH（30ml）中の5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (981 mg、1.89 mmol)の溶液を、溶液中に窒素を10分間バブリングすることにより脱酸素し、次いで10%のパラジウム・チャコール（palladium on charcoal）(202 mg)を添加し、更に5分間窒素をバブリングし、続いて水素で置換して、そして該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をセライトに通してろ過してMeOHで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮すると、精製されないまま次の工程で使用された、粗製の5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが928 mg (95%)得られた。
乾燥MeOH（30ml）中の5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (981 mg、1.89 mmol)の溶液を、溶液中に窒素を10分間バブリングすることにより脱酸素し、次いで10%のパラジウム・チャコール（palladium on charcoal）(202 mg)を添加し、更に5分間窒素をバブリングし、続いて水素で置換して、そして該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をセライトに通してろ過してMeOHで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮すると、精製されないまま次の工程で使用された、粗製の5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが928 mg (95%)得られた。
工程III：
工程IIの生成物(922 mg、1.77 mmol)を、実施例４の工程Iに記載する方法によりヨウ化メチル(2.21 ml、35.48 mmol)と水素化ナトリウムの60％油懸濁液 (142 mg、3.54 mmol) で処理すると、1.143 g (100%)の粗製5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程IIの生成物(922 mg、1.77 mmol)を、実施例４の工程Iに記載する方法によりヨウ化メチル(2.21 ml、35.48 mmol)と水素化ナトリウムの60％油懸濁液 (142 mg、3.54 mmol) で処理すると、1.143 g (100%)の粗製5-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程IV：
工程IIIの生成物をTHF (40 mL)に溶解し、この溶液に3NのHCl (20 ml)を添加して、該混合物を50℃で3時間加熱し、次いで、更に60℃で3時間加熱した。該混合物を、室温に戻し、CH2Cl2で抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄し、有機分画を分離してNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン-EtOAc勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、726 mg (85%)の3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソシクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程IIIの生成物をTHF (40 mL)に溶解し、この溶液に3NのHCl (20 ml)を添加して、該混合物を50℃で3時間加熱し、次いで、更に60℃で3時間加熱した。該混合物を、室温に戻し、CH2Cl2で抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄し、有機分画を分離してNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン-EtOAc勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、726 mg (85%)の3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソシクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程V：
工程IVの生成物(61 mg)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、シリカゲル(CH2Cl2-MeOH)上でのカラム精製後に23 mg (39%)の3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソシクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
工程IVの生成物(61 mg)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、シリカゲル(CH2Cl2-MeOH)上でのカラム精製後に23 mg (39%)の3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソシクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
5-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号122）及びRS-5-(4-フルオロ-シクロヘキス-3-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号123）の調製
工程I：
乾燥トルエン中の3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソシクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (652 mg、1.33 mmol)の溶液に、DAST (523 μL、3.99 mmol)を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、該混合物をジクロロメタンで希釈して塩水で洗浄した。有機分画を分離し、 Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮し、ヘキサン-EtOAc勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び5-(4-フルオロ-シクロヘキス-3-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが、7:3の混合物として600 mg (88%)得られた。
乾燥トルエン中の3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソシクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (652 mg、1.33 mmol)の溶液に、DAST (523 μL、3.99 mmol)を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、該混合物をジクロロメタンで希釈して塩水で洗浄した。有機分画を分離し、 Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮し、ヘキサン-EtOAc勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び5-(4-フルオロ-シクロヘキス-3-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが、7:3の混合物として600 mg (88%)得られた。
工程II：
工程Iの生成物(584 mg)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、調製用HPLCによる分離の後に、270mgの5-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸と、55mgのRS-5-(4-フルオロ-シクロヘキス-3-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
工程Iの生成物(584 mg)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、調製用HPLCによる分離の後に、270mgの5-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸と、55mgのRS-5-(4-フルオロ-シクロヘキス-3-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号143）の調製
工程I：
乾燥MeOH（5ml）中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (229 mg、0.50 mmol)の溶液に、10%のパラジウム・チャコール（palladium on charcoal）(53 mg)を添加し、溶液中に窒素を10分間バブリングし、次いで水素で置換して、そして該混合物を室温で24時間撹拌した。該混合物をセライトに通してろ過してMeOHで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮すると、精製されないまま次の工程で使用された、199 mgの粗製3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
乾燥MeOH（5ml）中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (229 mg、0.50 mmol)の溶液に、10%のパラジウム・チャコール（palladium on charcoal）(53 mg)を添加し、溶液中に窒素を10分間バブリングし、次いで水素で置換して、そして該混合物を室温で24時間撹拌した。該混合物をセライトに通してろ過してMeOHで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮すると、精製されないまま次の工程で使用された、199 mgの粗製3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程II：
工程Iの生成物(30mg)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、シリカゲル(CH2Cl2-MeOH)上でのカラム精製後に16 mg (57%)の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
工程Iの生成物(30mg)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、シリカゲル(CH2Cl2-MeOH)上でのカラム精製後に16 mg (57%)の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-エトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号22）の調製
工程I：
DMF（2mL）中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(269 mg、0.59 mmol)の溶液に、ヨードエタン(279 μL、2.95 mmol)を添加し、該混合物を0℃まで冷却し、NaH(油液中に60%の懸濁液、47 mg、1.17 mmol)を分割して5分間かけて添加した。該混合物を0℃で3時間撹拌し、水を添加してクエンチし、2NのHClで酸性化した。該混合物をCH2Cl2で希釈し、塩水で洗浄した。有機分画を分離して、Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の0ないし50%の 酢酸エチルで残渣を溶離して精製すると、5-ブロモ-3-[(トランス-4-エトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル及びメチルエステルの2：1の混合物が176 mg得られた。
DMF（2mL）中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(269 mg、0.59 mmol)の溶液に、ヨードエタン(279 μL、2.95 mmol)を添加し、該混合物を0℃まで冷却し、NaH(油液中に60%の懸濁液、47 mg、1.17 mmol)を分割して5分間かけて添加した。該混合物を0℃で3時間撹拌し、水を添加してクエンチし、2NのHClで酸性化した。該混合物をCH2Cl2で希釈し、塩水で洗浄した。有機分画を分離して、Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の0ないし50%の 酢酸エチルで残渣を溶離して精製すると、5-ブロモ-3-[(トランス-4-エトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル及びメチルエステルの2：1の混合物が176 mg得られた。
工程II：
工程Iの生成物 (277 mg) をシクロヘキセンボロン酸（91 mg、0.72 mmol）と反応させると、173 mg (63%)の5-ブロモ-3-[(トランス-4-エトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルが得られた。
工程III：
工程IIのエステル (173 mg, 0.34 mmol)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、91 mgの5-シクロヘキシル-1-エニル-3-[(トランス-4-エトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
工程Iの生成物 (277 mg) をシクロヘキセンボロン酸（91 mg、0.72 mmol）と反応させると、173 mg (63%)の5-ブロモ-3-[(トランス-4-エトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルが得られた。
工程III：
工程IIのエステル (173 mg, 0.34 mmol)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、91 mgの5-シクロヘキシル-1-エニル-3-[(トランス-4-エトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
4-[(2-カルボキシ-5-シクロへキス-1-エニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1,1-ジメチル-ピペリジニウム （化合物番号88）
工程I：
窒素下で0℃（氷浴）の乾燥ジクロロメタン0.5mL中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル）-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(10 mg、0.02 mmol)の溶液に、ヨウ化メチル (3.1 mg、0.02 mmol)を添加した。該混合物を0℃で15分間撹拌し、室温で150分間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮すると、10 mg (100%)の4-[(2-カルボキシ-5-シクロへキス-1-エニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1,1-ジメチル-ピペリジニウムが得られた。
参考文献：US 4,962,101
窒素下で0℃（氷浴）の乾燥ジクロロメタン0.5mL中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル）-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(10 mg、0.02 mmol)の溶液に、ヨウ化メチル (3.1 mg、0.02 mmol)を添加した。該混合物を0℃で15分間撹拌し、室温で150分間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮すると、10 mg (100%)の4-[(2-カルボキシ-5-シクロへキス-1-エニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1,1-ジメチル-ピペリジニウムが得られた。
参考文献：US 4,962,101
4-[[5-シクロヘキス-1-エニル-2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ-カルボニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1-メチル-ピペリジニウム；クロライド（化合物番号89）
工程I：
窒素下で乾燥ジメチルホルムアミド5.0mL中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(130 mg、0.27 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(351 mg、1.08 mmol)と2,2-ジメチル-プロピオン酸クロロメチルエステル(45 mg, 0.297 mmol)を添加した。該混合物を60℃で120分間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと水に分配した。EtOAc層を分離して、水で3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、120 mg (79%)の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステルが得られた。
窒素下で乾燥ジメチルホルムアミド5.0mL中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(130 mg、0.27 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(351 mg、1.08 mmol)と2,2-ジメチル-プロピオン酸クロロメチルエステル(45 mg, 0.297 mmol)を添加した。該混合物を60℃で120分間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと水に分配した。EtOAc層を分離して、水で3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下でロータリーエバポレーターにより溶媒をろ過して除去し、次いで、HPLCにより精製すると、120 mg (79%)の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステルが得られた。
工程II：
窒素下で0℃（氷浴）の乾燥メタノール5.0mL中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル(112 mg、0.20 mmol)の溶液に、HCl (6 N)を3滴添加した。該混合物を5分間撹拌し、減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させると、109 mgの4-[[5-シクロヘキス-1-エニル-2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ-カルボニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1-メチル-ピペリジニウム塩酸塩が得られた。
窒素下で0℃（氷浴）の乾燥メタノール5.0mL中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチルエステル(112 mg、0.20 mmol)の溶液に、HCl (6 N)を3滴添加した。該混合物を5分間撹拌し、減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させると、109 mgの4-[[5-シクロヘキス-1-エニル-2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ-カルボニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1-メチル-ピペリジニウム塩酸塩が得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
4-[(5-シクロヘキス-1-エニル-2-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシカルボニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1-メチル-ピペリジニウム；クロライド（化合物番号90）
4-[(5-シクロヘキス-1-エニル-2-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシカルボニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1-メチル-ピペリジニウム；クロライド（化合物番号90）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ [4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ] チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号32）
工程I：
30mL の乾燥メタノール中の5-ブロモ-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1000 mg、2.20 mmol)の溶液に、炭酸アンモニウム水溶液(634 mg、6.60 mmol、15 ml H2O)と固体のシアン化カリウム (634 mg、6.60 mmol)を添加した。該混合物を、窒素下で55℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと水に分配した。EtOAc層を分離して、水で3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の50％EtOAcを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、510 mg (45%)の5-ブロモ-3-[(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ [4.5]デス-8-イル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
30mL の乾燥メタノール中の5-ブロモ-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1000 mg、2.20 mmol)の溶液に、炭酸アンモニウム水溶液(634 mg、6.60 mmol、15 ml H2O)と固体のシアン化カリウム (634 mg、6.60 mmol)を添加した。該混合物を、窒素下で55℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと水に分配した。EtOAc層を分離して、水で3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の50％EtOAcを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、510 mg (45%)の5-ブロモ-3-[(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ [4.5]デス-8-イル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程II：
0℃の乾燥ジメチルホルムアミド5mL中の5-ブロモ-3-[(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ [4.5]デス-8-イル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(360 mg、0.68 mmol)の溶液に、60％水素化ナトリウム(82 mg、2.05 mmol)とヨウ化メチル(291 mg、1.36 mmol)を添加した。該混合物を窒素下にて室温で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと水に分配した。EtOAc層を分離して、水で3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の30％EtOAcを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、200 mg (50%)の5-ブロモ-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ [4.5]デス-8-イル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ] チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
0℃の乾燥ジメチルホルムアミド5mL中の5-ブロモ-3-[(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ [4.5]デス-8-イル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(360 mg、0.68 mmol)の溶液に、60％水素化ナトリウム(82 mg、2.05 mmol)とヨウ化メチル(291 mg、1.36 mmol)を添加した。該混合物を窒素下にて室温で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと水に分配した。EtOAc層を分離して、水で3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の30％EtOAcを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、200 mg (50%)の5-ブロモ-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ [4.5]デス-8-イル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ] チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程III：
実施例２０の工程Iと同様の方法に従った。
工程IV：
実施例３の工程VIIIと同様の方法に従った。
実施例２０の工程Iと同様の方法に従った。
工程IV：
実施例３の工程VIIIと同様の方法に従った。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス)-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号79）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号75）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス)-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号79）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号75）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号63 + 化合物番号69）
工程I：
2mL中のEtOH中の 5-シクロへキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.22 mmol)の溶液に、マグネシウムビス（モノパーオキシフタレート）6水和物(53 mg、0.11 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。蒸発乾固の後、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離して、乾燥（Na2SO4）させて濃縮した。アセトン/ヘキサン（1：5）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロへキス-1 -エニル-3-[(1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの主要な異性体12 mgと、副次的な異性体の混合物（30：70）が8mg得られた。
工程II：
実施例３の工程VIIIと同様の方法に従った。
2mL中のEtOH中の 5-シクロへキス-1 -エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.22 mmol)の溶液に、マグネシウムビス（モノパーオキシフタレート）6水和物(53 mg、0.11 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。蒸発乾固の後、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離して、乾燥（Na2SO4）させて濃縮した。アセトン/ヘキサン（1：5）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロへキス-1 -エニル-3-[(1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの主要な異性体12 mgと、副次的な異性体の混合物（30：70）が8mg得られた。
工程II：
実施例３の工程VIIIと同様の方法に従った。
モルフォリン-4-カルボン酸 4-[(2-カルボキシ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシル エステル（化合物番号18）
工程I：
5mLのTHF中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(75 mg、0.16 mmol)の冷却（-20℃）溶液に、LiHMDS (33 mg、0.20 mmol)を添加した。1/2時間後、該反応混合物をモルホリン-4-塩化カルボニル(24 mg、0.16 mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。残渣を、酢酸エチルと5mlのNH4Cl飽和水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、35 mg (37%)のモルフォリン-トランス-4-カルボン酸 4-[(5-シクロヘキス-1-エニル-2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシル エステルが得られた。
工程II：
実施例３の工程VIIIと同様の方法に従った。
5mLのTHF中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(75 mg、0.16 mmol)の冷却（-20℃）溶液に、LiHMDS (33 mg、0.20 mmol)を添加した。1/2時間後、該反応混合物をモルホリン-4-塩化カルボニル(24 mg、0.16 mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。残渣を、酢酸エチルと5mlのNH4Cl飽和水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、35 mg (37%)のモルフォリン-トランス-4-カルボン酸 4-[(5-シクロヘキス-1-エニル-2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシル エステルが得られた。
工程II：
実施例３の工程VIIIと同様の方法に従った。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-エトキシイミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号54）
工程I：
1mlのH2O/EtOH (2：1)中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(0.055 g、0.12 mmol)の溶液に、塩酸エトキシアミン(0.024 g、0.24 mmol)及び酢酸ナトリウム(0.032 g、0.24 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌して水で処理した。水層をCH2Cl2（3回）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣をHPLCで精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-エトキシイミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（0.015g、26%）が得られた。
1mlのH2O/EtOH (2：1)中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(0.055 g、0.12 mmol)の溶液に、塩酸エトキシアミン(0.024 g、0.24 mmol)及び酢酸ナトリウム(0.032 g、0.24 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌して水で処理した。水層をCH2Cl2（3回）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣をHPLCで精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-エトキシイミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（0.015g、26%）が得られた。
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（化合物番号94）及び5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（化合物番号95）
工程I：
二塩化ジブチルスズ及びフェニルシランを用いて、先の記載（実施例３、工程I）と同様の条件下で3-アミノ-5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（0.630 g, 2.37 mmol）及び5-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ヘプタン-2-オン（0.560 g、3.39 mmol）の還元的アミノ化を行うと、5- (4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシルアミノ)- チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.800 g、64%)が得られた。
二塩化ジブチルスズ及びフェニルシランを用いて、先の記載（実施例３、工程I）と同様の条件下で3-アミノ-5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（0.630 g, 2.37 mmol）及び5-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ヘプタン-2-オン（0.560 g、3.39 mmol）の還元的アミノ化を行うと、5- (4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシルアミノ)- チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.800 g、64%)が得られた。
工程II：
先に記載される（実施例１、工程II）トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドで、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.800 g、2 mmol)をアシル化すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.640 g、60%)が得られた。
先に記載される（実施例１、工程II）トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸クロライドで、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.800 g、2 mmol)をアシル化すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.640 g、60%)が得られた。
工程III：
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.073 g、0.13 mmol)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、HPLCによる精製後に、純粋な異性体である5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩 化合物番号94（0.0024 g、4%）、及び5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩 化合物番号95（0.005 g、8%）が得られた。
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.073 g、0.13 mmol)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、HPLCによる精製後に、純粋な異性体である5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩 化合物番号94（0.0024 g、4%）、及び5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩 化合物番号95（0.005 g、8%）が得られた。
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（化合物番号117 及び、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（化合物番号118）
工程I：
酢酸（4.4 ml）中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（0.472 g、0.88 mmol）の溶液に、20%の湿潤水酸化パラジウム・チャコール（wet palladium hydroxide on charcoal）（0.141g）を添加した。得られた反応混合物をH2大気下に置き、室温で16時間撹拌し、次いでセライトを通してろ過して蒸発乾固すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.470 g、95%)が得られた。
酢酸（4.4 ml）中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（0.472 g、0.88 mmol）の溶液に、20%の湿潤水酸化パラジウム・チャコール（wet palladium hydroxide on charcoal）（0.141g）を添加した。得られた反応混合物をH2大気下に置き、室温で16時間撹拌し、次いでセライトを通してろ過して蒸発乾固すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.470 g、95%)が得られた。
工程II：
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.470 g、0.88 mmo)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、HPLCによる精製後に純粋な異性体である5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（0.011 g、2.4%）、及び5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（0.020 g、4.3%）が得られた。
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.470 g、0.88 mmo)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、HPLCによる精製後に純粋な異性体である5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（0.011 g、2.4%）、及び5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（0.020 g、4.3%）が得られた。
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（化合物番号135）
工程I：
23mlのCH2CI2中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（2.25 g、4.60 mmol）の溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル( 1.05 g, 9.20 mmol) を添加し、次いで、トリエチルアミン(1.28 ml, 9.20 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌して水で処理した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(シス-4-メタンスルホニルオキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.56 g、98%)が得られた。
23mlのCH2CI2中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（2.25 g、4.60 mmol）の溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル( 1.05 g, 9.20 mmol) を添加し、次いで、トリエチルアミン(1.28 ml, 9.20 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌して水で処理した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(シス-4-メタンスルホニルオキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.56 g、98%)が得られた。
工程II：
30mLのDMF中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(シス-4-メタンスルホニルオキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.56 g、 4.50 mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム( 1.5 g、23 mmol)を添加した。反応混合物を50℃で48時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で3回洗浄して、塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル/ヘキサンないし100% 酢酸エチル、その後、10% MeOH/CH2Cl2)により残渣を精製すると、3-[(トランス-4-アジド-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.6 g、69%)が得られた。
30mLのDMF中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(シス-4-メタンスルホニルオキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.56 g、 4.50 mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム( 1.5 g、23 mmol)を添加した。反応混合物を50℃で48時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で3回洗浄して、塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル/ヘキサンないし100% 酢酸エチル、その後、10% MeOH/CH2Cl2)により残渣を精製すると、3-[(トランス-4-アジド-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.6 g、69%)が得られた。
工程III：
トリメチルシリルアセチレン(1.2 ml、6.8 mmol)中の3-[(トランス-4-アジド-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.90 g、1.7 mmol)の溶液を、電子レンジ内で120℃で2時間処理した。該混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1% MeOH/CH2Cl2ないし10% MeOH/CH2Cl2)により残渣を精製すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(4-トリメチルシラニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.1 g、58%)が得られた。
トリメチルシリルアセチレン(1.2 ml、6.8 mmol)中の3-[(トランス-4-アジド-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.90 g、1.7 mmol)の溶液を、電子レンジ内で120℃で2時間処理した。該混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1% MeOH/CH2Cl2ないし10% MeOH/CH2Cl2)により残渣を精製すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(4-トリメチルシラニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.1 g、58%)が得られた。
工程IV：
THF(4.4 ml)中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(4-トリメチルシラニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル) シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.1 g、1.8 mmol)の溶液に、THF(0.270 ml、2.70 mmol)中で1.0 MのTBAFを添加した。反応混合物を24時間撹拌し、水と塩化アンモニウム飽和溶液で処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル/ヘキサンないし100% 酢酸エチル)により残渣を精製すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.534 g、55%)が得られた。
THF(4.4 ml)中の5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(4-トリメチルシラニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル) シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.1 g、1.8 mmol)の溶液に、THF(0.270 ml、2.70 mmol)中で1.0 MのTBAFを添加した。反応混合物を24時間撹拌し、水と塩化アンモニウム飽和溶液で処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル/ヘキサンないし100% 酢酸エチル)により残渣を精製すると、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.534 g、55%)が得られた。
工程V：
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (0.53 g、0.99 mmol)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、精製を行わずに、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(0.48 g、95%)が得られた。
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (0.53 g、0.99 mmol)を、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、精製を行わずに、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(0.48 g、95%)が得られた。
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス，4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号107）
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス，4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-5-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号96）
工程I：
窒素下で外界温度にある乾燥トルエン（9 mL）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(Pd2(dba)3)(10mg、0.01 mmol、5 mol %)及びラセミ 2,2’ビス(ジフェニルホスホニウム)1,1’-ビナフチル(BINAP) (6.8 mg、0.01 mmol) の溶液に、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg, 0.22 mmol)及び5-ブロモ 1,3 ピリミジン (143 mg、0.89 mmol)及び炭酸セシウム(79 mg、0.24 mmol)の固体混合物を添加した。得られた濁った茶色の混合物を、110℃で19.5時間加熱した。反応混合物の溶媒を取り除き、残渣をEtOAcに溶解して、水と塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させると茶色の泡(123 mg)が得られた。CH2CI2：CH3CN：MeOH = 3：1：0.1を溶離液として用いて、クロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-5-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(65mg、57%)が得られた。
窒素下で外界温度にある乾燥トルエン（9 mL）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(Pd2(dba)3)(10mg、0.01 mmol、5 mol %)及びラセミ 2,2’ビス(ジフェニルホスホニウム)1,1’-ビナフチル(BINAP) (6.8 mg、0.01 mmol) の溶液に、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg, 0.22 mmol)及び5-ブロモ 1,3 ピリミジン (143 mg、0.89 mmol)及び炭酸セシウム(79 mg、0.24 mmol)の固体混合物を添加した。得られた濁った茶色の混合物を、110℃で19.5時間加熱した。反応混合物の溶媒を取り除き、残渣をEtOAcに溶解して、水と塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させると茶色の泡(123 mg)が得られた。CH2CI2：CH3CN：MeOH = 3：1：0.1を溶離液として用いて、クロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-5-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(65mg、57%)が得られた。
工程II：
ジオキサン：水 = 4：1、1mL中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-5-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(45 mg、0.09 mmol)の溶液に、固体の水酸化リチウム(11 mg、0.26 mmol)を一度に添加した。該溶液を21℃で25時間撹拌し、次いで溶媒を取り除き、残渣を水（2mL）に入れて、0℃まで冷却し、6NのHClでpH1.5までゆっくりと酸性化した。得られた淡黄色の沈殿物をろ過し、水(3ml)とエーテルで洗浄して真空中で乾燥させると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス，4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-5-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が、淡黄色の固体(35 mg、79%)として得られた。
ジオキサン：水 = 4：1、1mL中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-5-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(45 mg、0.09 mmol)の溶液に、固体の水酸化リチウム(11 mg、0.26 mmol)を一度に添加した。該溶液を21℃で25時間撹拌し、次いで溶媒を取り除き、残渣を水（2mL）に入れて、0℃まで冷却し、6NのHClでpH1.5までゆっくりと酸性化した。得られた淡黄色の沈殿物をろ過し、水(3ml)とエーテルで洗浄して真空中で乾燥させると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス，4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-5-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が、淡黄色の固体(35 mg、79%)として得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号127)
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号127)
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号103
工程I：
窒素下で21℃にある乾燥トルエン（4.6 mL）中のPd2(dba)3(6 mg、0.01 mmol、3 mol %)及び 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(3.4 mg、0.01 mmol、4.5 mol %) の溶液に、2-ブロモ-1,2-ピリミジン(107 mg、0.68 mmol)、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.22 mmol)及び炭酸セシウム(80 mg、0.25 mmol)の混合物を添加した。得られた濁った緑色の混合物を、21℃で64時間撹拌した。該濁った緑色の不透明な反応混合物の溶媒を取り除き、残渣をEtOAcに入れて、水と塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させて蒸発させると粘性物(136 mg)が得られた。塩化メチレン：アセトニトリル：メタノール = 9：1：0.1を溶離液として用いて、 カラムクロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが、淡黄色の泡(58 mg、49%)として得られた。
窒素下で21℃にある乾燥トルエン（4.6 mL）中のPd2(dba)3(6 mg、0.01 mmol、3 mol %)及び 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(3.4 mg、0.01 mmol、4.5 mol %) の溶液に、2-ブロモ-1,2-ピリミジン(107 mg、0.68 mmol)、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.22 mmol)及び炭酸セシウム(80 mg、0.25 mmol)の混合物を添加した。得られた濁った緑色の混合物を、21℃で64時間撹拌した。該濁った緑色の不透明な反応混合物の溶媒を取り除き、残渣をEtOAcに入れて、水と塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させて蒸発させると粘性物(136 mg)が得られた。塩化メチレン：アセトニトリル：メタノール = 9：1：0.1を溶離液として用いて、 カラムクロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが、淡黄色の泡(58 mg、49%)として得られた。
工程II：
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、表題の化合物番号103が得られた。
5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、先に記載（実施例３、工程VIII）したように水酸化リチウムで加水分解すると、表題の化合物番号103が得られた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-ホルミル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号98）
工程I：
窒素下でのギ酸エチル（1.5 mL）中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.22 mmol)の溶液を、該溶液に1,2-ジクロロエタン(2.5 mL)と更なるギ酸エチル（2 mL）を添加した後に、65℃の容器内に20時間置いた。該容器の温度を95℃まで上昇させ、そして反応をさらに21時間還流させた。Tlcは、約80%の変換を示した。反応混合物の溶媒を取り除き、塩化メチレン：アセトニトリル：メタノール = 9：1：0.1を溶離液として用いて、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-ホルミル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(42 mg、41%)が得られた。
窒素下でのギ酸エチル（1.5 mL）中の5-シクロへキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.22 mmol)の溶液を、該溶液に1,2-ジクロロエタン(2.5 mL)と更なるギ酸エチル（2 mL）を添加した後に、65℃の容器内に20時間置いた。該容器の温度を95℃まで上昇させ、そして反応をさらに21時間還流させた。Tlcは、約80%の変換を示した。反応混合物の溶媒を取り除き、塩化メチレン：アセトニトリル：メタノール = 9：1：0.1を溶離液として用いて、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-ホルミル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(42 mg、41%)が得られた。
工程II：
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-ホルミル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、先に記載された方法（実施例３、工程VIII）に従って水酸化リチウムで加水分解すると、表題の化合物が得られた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-ホルミル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、先に記載された方法（実施例３、工程VIII）に従って水酸化リチウムで加水分解すると、表題の化合物が得られた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号121）
工程I：
3-ブロモメチルピリジンで5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルをアルキル化し、続いて得られたエステルを加水分解すると、表題の化合物である化合物番号121が得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
3-[(1-シアノ-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸 化合物番号102
工程I：
3-ブロモメチルピリジンで5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルをアルキル化し、続いて得られたエステルを加水分解すると、表題の化合物である化合物番号121が得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
3-[(1-シアノ-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸 化合物番号102
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号30）
工程I：
乾燥THF（0.6mL）中の3-アミノ-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.5 g、2.12 mmol)の懸濁液を、2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-オン(253 μl、2.12 mmol)で処理し、続いて二塩化ジブチルスズ(32 mg、0.11 mmol)で処理した。5分後、フェニルシラン(280 μl、2.27 mmol)を添加し、そして該反応を室温にて3日間撹拌した。該反応を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、NaHCO3溶液と塩水で洗浄した。有機層を分離して、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、そして真空ポンプ上に一晩放置した。残渣をヘキサン-エーテル(4:1)混合物(100 mLで2回)で粉砕した。可溶性部分を蒸発させて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル- 95：5)により精製すると、純粋な5-ブロモ-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(220 mg、29%)が得られた。
乾燥THF（0.6mL）中の3-アミノ-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.5 g、2.12 mmol)の懸濁液を、2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-オン(253 μl、2.12 mmol)で処理し、続いて二塩化ジブチルスズ(32 mg、0.11 mmol)で処理した。5分後、フェニルシラン(280 μl、2.27 mmol)を添加し、そして該反応を室温にて3日間撹拌した。該反応を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、NaHCO3溶液と塩水で洗浄した。有機層を分離して、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、そして真空ポンプ上に一晩放置した。残渣をヘキサン-エーテル(4:1)混合物(100 mLで2回)で粉砕した。可溶性部分を蒸発させて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル- 95：5)により精製すると、純粋な5-ブロモ-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(220 mg、29%)が得られた。
工程II：
DMF一滴を含むDCM中のトランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸(365 mg、2.57 mmol) の懸濁液に、塩化オキサリル(DCM中に2M、2.7 mL)を滴下により添加した。該混合物を室温で3時間撹拌して蒸発させた。ヘキサン(4 mL)を添加して、該混合物を蒸発させた。これをもう一度繰り返した。残渣を乾燥トルエン(2.3 mL) に希釈して(総体積は2.7 mLとなった)、これを次の工程に使用した。
DMF一滴を含むDCM中のトランス-4-メチルシクロヘキシルカルボン酸(365 mg、2.57 mmol) の懸濁液に、塩化オキサリル(DCM中に2M、2.7 mL)を滴下により添加した。該混合物を室温で3時間撹拌して蒸発させた。ヘキサン(4 mL)を添加して、該混合物を蒸発させた。これをもう一度繰り返した。残渣を乾燥トルエン(2.3 mL) に希釈して(総体積は2.7 mLとなった)、これを次の工程に使用した。
トルエン（1 mL）及び ピリジン（100 μl、1.23 mmol）中の5-ブロモ-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(200 mg, 0.57 mmol)の混合物に、上記で調製されたトルエン中の酸塩化物(1.1 mL、1.05 mmol)を添加した。該反応混合物を16時間還流させた。TLCは、出発原料の存在を示した。ピリジン (50 μl、0.62 mmol)及びトルエン中の酸塩化物(0.5 mL、0.47 mmol)を添加し、還流を24時間継続した。該混合物を5℃まで冷却した。トルエン(2 mL)及びピリジン(0.2 mL)を添加した。5分間撹拌した後にMeOH (0.5 mL)を添加し、該混合物を10分間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3と塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。該粗製反応混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル混合物を溶離液として)を行うと、少量の不純物が混入した5-ブロモ-3-[(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(35 mg)を生じた。この物質を次の工程で使用した。
工程III：
THF (1.1 mL)及び3NのHCl(0.75 mL)中の、少量の不純物が混入した5-ブロモ-3-[(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(35 mg)の混合物を、室温で16時間撹拌した。該混合物を固体NaHCO3で中和して、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルで粉砕した(8 mLで3回)。該酢酸エチル抽出物を一つにして、蒸発させてシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc - 1：1)を行うと、純粋な5-ブロモ-3-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2段階工程で18 mg; 7.2%)が得られた。
THF (1.1 mL)及び3NのHCl(0.75 mL)中の、少量の不純物が混入した5-ブロモ-3-[(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(35 mg)の混合物を、室温で16時間撹拌した。該混合物を固体NaHCO3で中和して、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルで粉砕した(8 mLで3回)。該酢酸エチル抽出物を一つにして、蒸発させてシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc - 1：1)を行うと、純粋な5-ブロモ-3-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2段階工程で18 mg; 7.2%)が得られた。
工程IV：
乾燥ジオキサン（0.6 mL）中の、5-ブロモ-3-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(18 mg、0.041 mmol)、パラホルムアルデヒド(6 mg)及び三フッ化ジメチルホウ素エーテル (15 μl、0.12 mmol)の混合物を、80℃で14分間撹拌した。該混合物を冷却し、氷とNaHCO3溶液の混合物に添加し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄して、乾燥させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル - 9 ：1を溶離液として)の後に、純粋な5-ブロモ-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた(15 mg; 81 %)。
乾燥ジオキサン（0.6 mL）中の、5-ブロモ-3-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(18 mg、0.041 mmol)、パラホルムアルデヒド(6 mg)及び三フッ化ジメチルホウ素エーテル (15 μl、0.12 mmol)の混合物を、80℃で14分間撹拌した。該混合物を冷却し、氷とNaHCO3溶液の混合物に添加し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄して、乾燥させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル - 9 ：1を溶離液として)の後に、純粋な5-ブロモ-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた(15 mg; 81 %)。
工程V：
2Mの水性Na2CO3(0.9 mL)及びDME(1.8 mL)中の、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(8 mg、0.063 mmol)を含有する5-ブロモ-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(15 mg、0.034 mmol)の溶液に窒素を10分間バブリングした。Pd(PPh3)4(3mg)を添加し、該混合物を1時間10分還流した。該混合物を冷却し、酢酸エチル（50 mL）で希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、更に精製することなく次の工程で使用された、粗製の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(24 mg)が得られた。
2Mの水性Na2CO3(0.9 mL)及びDME(1.8 mL)中の、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(8 mg、0.063 mmol)を含有する5-ブロモ-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(15 mg、0.034 mmol)の溶液に窒素を10分間バブリングした。Pd(PPh3)4(3mg)を添加し、該混合物を1時間10分還流した。該混合物を冷却し、酢酸エチル（50 mL）で希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、更に精製することなく次の工程で使用された、粗製の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(24 mg)が得られた。
工程VI：
粗製の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(24 mg)を、 THF、MeOH及びH2Oの混合物 (3:2:1)(1.8 mL)に溶解し、1NのLiOH (0.15 mL)を添加した。残りの方法は、先に記載している(実施例３、工程VIII)。調製用HPLCにより、純粋な5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
粗製の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(24 mg)を、 THF、MeOH及びH2Oの混合物 (3:2:1)(1.8 mL)に溶解し、1NのLiOH (0.15 mL)を添加した。残りの方法は、先に記載している(実施例３、工程VIII)。調製用HPLCにより、純粋な5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-メチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号36）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-メチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号36）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号57）
工程I：
DCM（2.7 mL）中の(ジメチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.24 mL、1.82 mmol)の溶液に、ピリジン(0.27 mL、3.34 mmol)を添加し、続いて、DCM（2.0 mL）中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(150 mg、0.32 mmol)を10分間かけて滴下により添加した。該混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を氷浴で冷却し、飽和NaHCO3をゆっくりと滴下して、過剰量の試薬を中和した。該混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を、DCM (100 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc - 95：5及び90：10を溶離液として)に粗物質を付すると、純粋な5-ブロモ-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(28 mg、18%)と、5-ブロモ-3-[(トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(22 mg、14%)が生じた。
DCM（2.7 mL）中の(ジメチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.24 mL、1.82 mmol)の溶液に、ピリジン(0.27 mL、3.34 mmol)を添加し、続いて、DCM（2.0 mL）中の5-ブロモ-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(150 mg、0.32 mmol)を10分間かけて滴下により添加した。該混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を氷浴で冷却し、飽和NaHCO3をゆっくりと滴下して、過剰量の試薬を中和した。該混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を、DCM (100 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc - 95：5及び90：10を溶離液として)に粗物質を付すると、純粋な5-ブロモ-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(28 mg、18%)と、5-ブロモ-3-[(トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(22 mg、14%)が生じた。
工程II：
2MのNa2CO3(1.3 mL)及びDME(2.6 mL)中の、5-ブロモ-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(20 mg、0.043 mmol)及びシクロヘキセン-1-イルボロン酸(13 mg、0.103 mmol)の溶液に窒素を6分間バブリングした。Pd(PPh3)4(4.4 mg)を添加し、該混合物を1時間30分還流した。該混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc - 9：1及び4：1を溶離液として)により粗物質を精製すると、純粋な5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (10 mg、50%)が生じた。
2MのNa2CO3(1.3 mL)及びDME(2.6 mL)中の、5-ブロモ-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(20 mg、0.043 mmol)及びシクロヘキセン-1-イルボロン酸(13 mg、0.103 mmol)の溶液に窒素を6分間バブリングした。Pd(PPh3)4(4.4 mg)を添加し、該混合物を1時間30分還流した。該混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc - 9：1及び4：1を溶離液として)により粗物質を精製すると、純粋な5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (10 mg、50%)が生じた。
工程III：
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10 mg、0.021 )を、 THF、MeOH及びH2Oの混合物(3:2:1)(2 mL)に溶解し、1NのLiOH (0.1 mL)を添加した。残りの方法は、先に記載している(実施例３、工程VIII)。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM中の5% MeOH を溶離液として)の後に、純粋な5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた(5 mg、51%)。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10 mg、0.021 )を、 THF、MeOH及びH2Oの混合物(3:2:1)(2 mL)に溶解し、1NのLiOH (0.1 mL)を添加した。残りの方法は、先に記載している(実施例３、工程VIII)。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM中の5% MeOH を溶離液として)の後に、純粋な5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸が得られた(5 mg、51%)。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸
（化合物番号70）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸
（化合物番号83）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号91）は、実施例３９に記載される合成工程により、5-ブロモ-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから調製することができる。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸
（化合物番号70）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸
（化合物番号83）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号91）は、実施例３９に記載される合成工程により、5-ブロモ-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから調製することができる。
5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号82）
工程I：
DCM (4 mL)中の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(140 mg、0.37 mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸1水和物(6 mg)と3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(38 μl、0.42 mmol)を室温で添加した。1時間10分間撹拌した後に、飽和NaHCO3を添加した。該溶液をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。粗物質のシリカゲル(Et3Nで事前に洗浄した)上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc - 9：1を溶離液として)を行うと、純粋な3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(83 mg、48%)が生じた。
DCM (4 mL)中の3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(140 mg、0.37 mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸1水和物(6 mg)と3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(38 μl、0.42 mmol)を室温で添加した。1時間10分間撹拌した後に、飽和NaHCO3を添加した。該溶液をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。粗物質のシリカゲル(Et3Nで事前に洗浄した)上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc - 9：1を溶離液として)を行うと、純粋な3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(83 mg、48%)が生じた。
工程II：
40℃まで冷却されたTHF (0.5 mL)及びジイソプロピルアミン(31 μl、0.22 mmol)の混合物に、n-BuLi (1.3 M、165 μl、0.21 mmol)を滴下により添加した。この温度で30分間撹拌した後に、該混合物を-78℃まで冷却し、THF (0.5 mL)中の3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(82 mg、0.18 mmol)を滴下により添加した。該混合物をこの温度で30分間撹拌した。シクロへキス-2-エノン(20 μl、0.21 mmol)を素早く添加し、該混合物を-78℃で20分間撹拌した。NH4Clの飽和溶液を添加し、該反応物を、室温になるまで放置した。該反応物をEtOAcで抽出した。該抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc - 80：20を溶離液として)の後に、純粋な5-(1-ヒドロキシ-シクロヘキス-2-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(48 mg、48%)が生じた。
40℃まで冷却されたTHF (0.5 mL)及びジイソプロピルアミン(31 μl、0.22 mmol)の混合物に、n-BuLi (1.3 M、165 μl、0.21 mmol)を滴下により添加した。この温度で30分間撹拌した後に、該混合物を-78℃まで冷却し、THF (0.5 mL)中の3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(82 mg、0.18 mmol)を滴下により添加した。該混合物をこの温度で30分間撹拌した。シクロへキス-2-エノン(20 μl、0.21 mmol)を素早く添加し、該混合物を-78℃で20分間撹拌した。NH4Clの飽和溶液を添加し、該反応物を、室温になるまで放置した。該反応物をEtOAcで抽出した。該抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc - 80：20を溶離液として)の後に、純粋な5-(1-ヒドロキシ-シクロヘキス-2-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(48 mg、48%)が生じた。
工程III：
DCM(1 mL)中の5-(1-ヒドロキシ-シクロヘキス-2-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(48mg、0.086 mmol)の溶液を、-50℃まで冷却した。トリエチルシラン(43 μl、0.27 mmol)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(全部で22 μl、0.28 mmol) を徐々に添加した(30分間毎に4 μlないし6 μl)。該混合物を-40℃ないし-50℃で3.5時間撹拌した。水性NaHCO3を添加し、該反応物を、室温になるまで放置した。該溶液をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。粗物質を室温で2日間放置し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc混合物)により精製すると、5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(22 mg、45%)が生じた。
DCM(1 mL)中の5-(1-ヒドロキシ-シクロヘキス-2-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(48mg、0.086 mmol)の溶液を、-50℃まで冷却した。トリエチルシラン(43 μl、0.27 mmol)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(全部で22 μl、0.28 mmol) を徐々に添加した(30分間毎に4 μlないし6 μl)。該混合物を-40℃ないし-50℃で3.5時間撹拌した。水性NaHCO3を添加し、該反応物を、室温になるまで放置した。該溶液をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。粗物質を室温で2日間放置し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc混合物)により精製すると、5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(22 mg、45%)が生じた。
工程IV：
THF：MeOH：H2O (3:2:1)(2.5 mL)及び1NのLiOH (0.2 mL)中の5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(22 mg; 0.039 mmol)の混合物を、 50℃で4時間撹拌した。先に記載された方法(実施例３、工程VIII)に従い、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、純粋な5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸(10 mg、46%)が得られた。
THF：MeOH：H2O (3:2:1)(2.5 mL)及び1NのLiOH (0.2 mL)中の5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(22 mg; 0.039 mmol)の混合物を、 50℃で4時間撹拌した。先に記載された方法(実施例３、工程VIII)に従い、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、純粋な5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸(10 mg、46%)が得られた。
工程V：
酢酸：THF：H2O (4:2:1)(0.7 mL)中の5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸(4 mg、0.007 mmol)の溶液を、 45℃で3.5時間撹拌した。該混合物を蒸発乾固してCHCl3及びヘキサンで粉砕すると、5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(1.6 mg、47%)が生じた。
酢酸：THF：H2O (4:2:1)(0.7 mL)中の5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸(4 mg、0.007 mmol)の溶液を、 45℃で3.5時間撹拌した。該混合物を蒸発乾固してCHCl3及びヘキサンで粉砕すると、5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(1.6 mg、47%)が生じた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号55）
5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号55）
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号97）
工程I：
先に記載した方法（実施例３、工程III及びIV）に従って、3-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから3-ブロモ-5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを調製した。
先に記載した方法（実施例３、工程III及びIV）に従って、3-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから3-ブロモ-5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを調製した。
工程II：
CS2CO3 (1 g、3.07 mmol)とPd2(dba)3(96 mg、0.1 mmol) を含有するジオキサン (3.5 mL)中の、2-トリイソプロピルシラニルオキシ-1-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-エチルアミン(塩化トリイソプロピルシリルを用いてセリノールから調製した)(420 mg、1.04 mmol)及び3-ブロモ-5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(350 mg、1.06 mmol)の混合物に窒素を6分間バブリングした。2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(105 mg、0.17 mmol)を添加し、そして該混合物を80℃で24時間撹拌した。該混合物をDCMで希釈し、セライトを通してろ過して蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc-95：5)により、5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-(2-トリイソプロピルシラニルオキシ-1-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-エチルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(500 mg、72%)が得られた。
CS2CO3 (1 g、3.07 mmol)とPd2(dba)3(96 mg、0.1 mmol) を含有するジオキサン (3.5 mL)中の、2-トリイソプロピルシラニルオキシ-1-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-エチルアミン(塩化トリイソプロピルシリルを用いてセリノールから調製した)(420 mg、1.04 mmol)及び3-ブロモ-5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(350 mg、1.06 mmol)の混合物に窒素を6分間バブリングした。2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(105 mg、0.17 mmol)を添加し、そして該混合物を80℃で24時間撹拌した。該混合物をDCMで希釈し、セライトを通してろ過して蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc-95：5)により、5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-(2-トリイソプロピルシラニルオキシ-1-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-エチルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(500 mg、72%)が得られた。
工程III：
先に記載した方法（実施例３８、工程II）に従って、5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-(2-トリイソプロピルシラニルオキシ-1-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-エチルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから、5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-トリイソプロピルシラニルオキシ-1-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-エチル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを調製した。
先に記載した方法（実施例３８、工程II）に従って、5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-(2-トリイソプロピルシラニルオキシ-1-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-エチルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから、5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-トリイソプロピルシラニルオキシ-1-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-エチル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを調製した。
工程IV：
記載した方法（実施例２）に従って、5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-トリイソプロピルシラニルオキシ-1-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-エチル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを10% Pd/Cにより水素化した。
記載した方法（実施例２）に従って、5-(4,4-ジメチル-シクロへキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-トリイソプロピルシラニルオキシ-1-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-エチル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを10% Pd/Cにより水素化した。
工程V：
THF (1 mL)中の 3-[(1 -ジイソプロピルシラニルオキシメチル-2-トリイソプロピルシラニルオキシ-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(60 mg, 0.078 mmol)を、HF.ピリジン(0.1 mL)で処理した。該混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物をEtOAcで希釈し、固体NaHCO3に添加した。該混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過して蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（EtOAcを溶離液として）により、純粋な5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(32 mg、89%)が得られた。
THF (1 mL)中の 3-[(1 -ジイソプロピルシラニルオキシメチル-2-トリイソプロピルシラニルオキシ-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(60 mg, 0.078 mmol)を、HF.ピリジン(0.1 mL)で処理した。該混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物をEtOAcで希釈し、固体NaHCO3に添加した。該混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過して蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（EtOAcを溶離液として）により、純粋な5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(32 mg、89%)が得られた。
工程VI：
先に記載した方法（実施例３８、工程IV）に従って、パラホルムアルデヒドを用いて、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを調製した。
先に記載した方法（実施例３８、工程IV）に従って、パラホルムアルデヒドを用いて、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを調製した。
工程VII：
先に記載した方法（実施例３、工程VIII）に従って、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸を調製した。
先に記載した方法（実施例３、工程VIII）に従って、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから、5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸を調製した。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シクロプロピル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号51）
3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号136）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シクロプロピル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号51）
3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号136）
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-メチルスルファニルメトキシ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号142）
工程I：
DMSO(0.2 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(25 mg、0.054 mmol)の溶液に、酢酸と無水酢酸(1：5.6)の混合物(0.17 mL)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、該溶液を、40℃で5時間維持した。該溶液を室温まで冷却して16時間撹拌した。該混合物を氷浴中で冷却し、NaHCO3溶液を慎重に添加した。該混合物をエーテルで抽出した。抽出物を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc = -4：1 ）により、純粋な5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-メチルスルファニルメトキシ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(22 mg、77%)が得られた。
DMSO(0.2 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(25 mg、0.054 mmol)の溶液に、酢酸と無水酢酸(1：5.6)の混合物(0.17 mL)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、該溶液を、40℃で5時間維持した。該溶液を室温まで冷却して16時間撹拌した。該混合物を氷浴中で冷却し、NaHCO3溶液を慎重に添加した。該混合物をエーテルで抽出した。抽出物を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc = -4：1 ）により、純粋な5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-メチルスルファニルメトキシ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(22 mg、77%)が得られた。
工程II：
先に記載した方法（実施例３、工程VIII）に従って、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-メチルスルファニルメトキシ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、対応する酸へと加水分解した。
先に記載した方法（実施例３、工程VIII）に従って、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-メチルスルファニルメトキシ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、対応する酸へと加水分解した。
5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号146）及び 5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号4）を5:6の混合物として
工程I：
小さなRBフラスコ中にTHF(1.5 mL)を入れて、続いてジイソプロピルアミン(80 μl、0.57 mmol)を入れ、該混合物を-40℃まで冷却した。n-BuLi (1.6 M、0.34 mL、0.54 mmol)を滴下により添加した。該混合物をこの温度で20分間撹拌した。該混合物を-78℃まで冷却して、THF (2 mL)中の3-[(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(200 mg、0.47 mmol)を滴下により添加した。-78℃での撹拌を30分間継続した。トリブチルボラン (エーテル中で1M、0.48 mL, )を添加して、該混合物が室温になるまで1時間の間放置した。この溶液をTHF (1 mL)中のCuCN (47 mg)の懸濁液に添加して-30℃まで冷却した。該混合物をこの温度で20分間撹拌した。3-ブロモシクロヘキセン(90%、60 μl、0.47 mmol)を添加し、該混合物をゆっくりと室温に戻した。該混合物をこの温度で16時間撹拌した。該混合物を0℃まで冷却して、10% NaOH(0.8 mL)を添加し、続いて30% H2O2(0.27 mL)を滴下により添加した。該混合物を10分間撹拌した。該混合物をEtOAcで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc-9：1、4：1及び7:3 を溶離液として）により、純粋な5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(153 mg、64%)が得られた。
小さなRBフラスコ中にTHF(1.5 mL)を入れて、続いてジイソプロピルアミン(80 μl、0.57 mmol)を入れ、該混合物を-40℃まで冷却した。n-BuLi (1.6 M、0.34 mL、0.54 mmol)を滴下により添加した。該混合物をこの温度で20分間撹拌した。該混合物を-78℃まで冷却して、THF (2 mL)中の3-[(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(200 mg、0.47 mmol)を滴下により添加した。-78℃での撹拌を30分間継続した。トリブチルボラン (エーテル中で1M、0.48 mL, )を添加して、該混合物が室温になるまで1時間の間放置した。この溶液をTHF (1 mL)中のCuCN (47 mg)の懸濁液に添加して-30℃まで冷却した。該混合物をこの温度で20分間撹拌した。3-ブロモシクロヘキセン(90%、60 μl、0.47 mmol)を添加し、該混合物をゆっくりと室温に戻した。該混合物をこの温度で16時間撹拌した。該混合物を0℃まで冷却して、10% NaOH(0.8 mL)を添加し、続いて30% H2O2(0.27 mL)を滴下により添加した。該混合物を10分間撹拌した。該混合物をEtOAcで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc-9：1、4：1及び7:3 を溶離液として）により、純粋な5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(153 mg、64%)が得られた。
工程II：
DCM (4 mL)、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)及び水(20 μl)中の5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(50 mg、0.1 mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。トリフルオロ酢酸 ((0.2 mL)を添加し、該混合物を更に3時間撹拌した。 NaHCO3飽和溶液を添加し、 該混合物をDCMで抽出した。該抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて蒸発させると、次の工程で使用された、粗製の5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(40 mg)が生じた。
DCM (4 mL)、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)及び水(20 μl)中の5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(50 mg、0.1 mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。トリフルオロ酢酸 ((0.2 mL)を添加し、該混合物を更に3時間撹拌した。 NaHCO3飽和溶液を添加し、 該混合物をDCMで抽出した。該抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて蒸発させると、次の工程で使用された、粗製の5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(40 mg)が生じた。
工程III：
5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(40 mg)及びMeOH (3 mL)の0℃まで冷却された混合物に、NaBH4 (15 mg)を一度に添加した。反応は、5分で終了した。該混合物が酸性になるまでHCl (0.1 N、0.5 mL)を添加した。該混合物を蒸発させ、次いでDCMで抽出し、NaHCO3飽和溶液と塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc-1：1を溶離液として）により該粗物質を精製すると、2段階工程により、純粋な5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(12 mg、26%)が生じた。
5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(40 mg)及びMeOH (3 mL)の0℃まで冷却された混合物に、NaBH4 (15 mg)を一度に添加した。反応は、5分で終了した。該混合物が酸性になるまでHCl (0.1 N、0.5 mL)を添加した。該混合物を蒸発させ、次いでDCMで抽出し、NaHCO3飽和溶液と塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc-1：1を溶離液として）により該粗物質を精製すると、2段階工程により、純粋な5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(12 mg、26%)が生じた。
工程IV：
THF：MeOH：H2O (3：2：1)の混合物(1.6 mL)中の5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(12 mg、0.026 mmol)の溶液に、1NのLiOH (0.1 mL)を添加した。該混合物を50℃で4.5時間撹拌した。該混合物を濃縮して水に溶解させた。該混合物を分液漏斗に移した。酢酸エチルを添加し、続いて0.1NのHCl(1 mL)を添加した。生成物をEtOAc中に抽出した。該抽出物を水と塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）させて蒸発させた。該粗物質のシリカゲル上でのクロマトグラフィー（1ないし8%のMeOHを含有するDCMを溶離液として）を行うと、5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸、及び 5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の5:6の混合物(4.5 mg)が生じた。
THF：MeOH：H2O (3：2：1)の混合物(1.6 mL)中の5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(12 mg、0.026 mmol)の溶液に、1NのLiOH (0.1 mL)を添加した。該混合物を50℃で4.5時間撹拌した。該混合物を濃縮して水に溶解させた。該混合物を分液漏斗に移した。酢酸エチルを添加し、続いて0.1NのHCl(1 mL)を添加した。生成物をEtOAc中に抽出した。該抽出物を水と塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）させて蒸発させた。該粗物質のシリカゲル上でのクロマトグラフィー（1ないし8%のMeOHを含有するDCMを溶離液として）を行うと、5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸、及び 5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の5:6の混合物(4.5 mg)が生じた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[{トランス-4-(1-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピルカルバモイルオキシ)-シクロヘキシル}-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸（化合物番号19）
工程I：
トルエン(1 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸 (20 mg、0.045 mmol)及びメチル(S)-(-)-2-イソシアナート-3-メチルブチレート(10 μl、0.07 mmol)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。該混合物を冷却し、これに水(1 mL)を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物をEtOAc (50 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc混合物、純粋EtOAc及びDCM中の5%アセトンを溶離液として）により、純粋な5-シクロヘキス-1-エニル-3-[{トランス-4-(1-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピルカルバモイルオキシ)-シクロヘキシル}-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(12.4 mg、45%)が得られた。
トルエン(1 mL)中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル)-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸 (20 mg、0.045 mmol)及びメチル(S)-(-)-2-イソシアナート-3-メチルブチレート(10 μl、0.07 mmol)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。該混合物を冷却し、これに水(1 mL)を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物をEtOAc (50 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）させて蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc混合物、純粋EtOAc及びDCM中の5%アセトンを溶離液として）により、純粋な5-シクロヘキス-1-エニル-3-[{トランス-4-(1-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピルカルバモイルオキシ)-シクロヘキシル}-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(12.4 mg、45%)が得られた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（化合物番号41）、及び5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩（化合物番号48）の調製
工程I：
中間体1の4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキサノン(257 mg、1.55 mmol)及び3-アミノ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(化合物 x、Irina参照) (368 mg、1.55 mmol)の混合物を、二塩化ジブチルスズ(24 mg、0,078 mmol)で処理した。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、フェニルシラン(210 μl、1.70 mmol)を添加した。 反応混合物を窒素下にて室温で40時間撹拌した。溶媒を除去して、50% EtOAc：ヘキサンないし100% EtOAcの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(555 mg、92%)が、シス型及びトランス型異性体の黄色の混合物として得られた。
中間体1の4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキサノン(257 mg、1.55 mmol)及び3-アミノ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(化合物 x、Irina参照) (368 mg、1.55 mmol)の混合物を、二塩化ジブチルスズ(24 mg、0,078 mmol)で処理した。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、フェニルシラン(210 μl、1.70 mmol)を添加した。 反応混合物を窒素下にて室温で40時間撹拌した。溶媒を除去して、50% EtOAc：ヘキサンないし100% EtOAcの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(555 mg、92%)が、シス型及びトランス型異性体の黄色の混合物として得られた。
工程II：
5-シクロヘキス-1-エニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (555 mg、1.436 mmol) を、トルエン中のトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドの1Mの溶液(2.87 mL、2.87 mmol)で処理した。ピリジン(128 μl、1.58 mmol)を添加して、該混合物を窒素下にて還流下で一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却して、EtOAcで希釈した。得られた混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムで2回洗浄して、塩水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。50% EtOAc：ヘキサンないし100% EtOAcの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (494 mg、67%)が、シス型及びトランス型異性体の黄色の混合物として得られた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (555 mg、1.436 mmol) を、トルエン中のトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドの1Mの溶液(2.87 mL、2.87 mmol)で処理した。ピリジン(128 μl、1.58 mmol)を添加して、該混合物を窒素下にて還流下で一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却して、EtOAcで希釈した。得られた混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムで2回洗浄して、塩水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。50% EtOAc：ヘキサンないし100% EtOAcの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (494 mg、67%)が、シス型及びトランス型異性体の黄色の混合物として得られた。
工程II：
先の記載（実施例３、工程VIII）と同様に、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(494 mg、0,967)をけん化した。最終混合物を調製用HPLCにより精製すると5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)]-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(92 mg、18%)と5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)]-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(141 mg、26%)の両方が白色の固体として得られた。
先の記載（実施例３、工程VIII）と同様に、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(494 mg、0,967)をけん化した。最終混合物を調製用HPLCにより精製すると5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)]-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(92 mg、18%)と5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)]-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(141 mg、26%)の両方が白色の固体として得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法により、中間体1、2、3、5、6及び市販の1,3-ジメトキシアセトンのそれぞれを用いる実施例４５に従って、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)]-(シス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号104）、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)]-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号105）、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シス-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)- アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号73)、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[トランス-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号74)、3-[(シス-4-シアノ-4-メチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号99)、3-[(トランス-4-シアノ-4-メチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号106)、3-[ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号40)及び5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号111)
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)]-(シス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号104）、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)]-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号105）、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シス-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)- アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号73)、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[トランス-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号74)、3-[(シス-4-シアノ-4-メチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号99)、3-[(トランス-4-シアノ-4-メチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号106)、3-[ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号40)及び5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 (化合物番号111)
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-(3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号80）及び5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-トランス-(3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号81）の調製
工程I：
中間体4を用いて調製した、5-シクロヘキス-1-エニル-3-(3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.08 g、2.78 mmol)のシス型及びトランス型の混合物を、トルエン中のトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドの1Mの溶液(5.56 mL、5.56 mmol)で処理した。ピリジン(248 μL、3.06 mmol)を添加して、該混合物を窒素下にて還流下で一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却して、EtOAcで希釈した。得られた混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムで2回洗浄して、塩水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。15% EtOAc：ヘキサンないし30% EtOAc：ヘキサンの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[2-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (543 mg、31%) と5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[2-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-トランス-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (319 mg、18%)が得られた。
中間体4を用いて調製した、5-シクロヘキス-1-エニル-3-(3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.08 g、2.78 mmol)のシス型及びトランス型の混合物を、トルエン中のトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドの1Mの溶液(5.56 mL、5.56 mmol)で処理した。ピリジン(248 μL、3.06 mmol)を添加して、該混合物を窒素下にて還流下で一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却して、EtOAcで希釈した。得られた混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムで2回洗浄して、塩水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。15% EtOAc：ヘキサンないし30% EtOAc：ヘキサンの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[2-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (543 mg、31%) と5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[2-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-トランス-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (319 mg、18%)が得られた。
工程II：
工程Iで得られた個別の異性体のそれぞれを、基本的なけん化条件（実施例３、工程VIII）に付すると、表題の化合物の両方が得られた。
工程Iで得られた個別の異性体のそれぞれを、基本的なけん化条件（実施例３、工程VIII）に付すると、表題の化合物の両方が得られた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-(2-メチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号84）の調製
工程I：
4mLの無水メタノール中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[2-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(445 mg、0.699 mmol)の溶液を、メタノール中の25% ナトリウムメトキシド溶液(151 μl、0.669 mmol)により処理した。得られた混合物を、該混合物を窒素下にて室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。30mLのジクロロメタンを一時に添加した。該混合物を、水性HClの1N溶液20mLで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。100% EtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-(3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(150 mg、42%)が、淡黄色の固体として得られた。
4mLの無水メタノール中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[2-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(445 mg、0.699 mmol)の溶液を、メタノール中の25% ナトリウムメトキシド溶液(151 μl、0.669 mmol)により処理した。得られた混合物を、該混合物を窒素下にて室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。30mLのジクロロメタンを一時に添加した。該混合物を、水性HClの1N溶液20mLで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。100% EtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより該粗物質を精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-(3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(150 mg、42%)が、淡黄色の固体として得られた。
工程II：
2.5mLの乾燥DMF中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-(3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(145 mg、0.283 mmol)の溶液を、60% 水素化ナトリウム(34 mg、0.85 mmol)で処理した。該混合物にヨードメタン(53 μl、0.85 mmol)を添加した後に、該混合物を室温で20分間撹拌した。該反応混合物を一晩撹拌した。水を添加して、1Nの水性HClを用いて該反応混合物を酸性化した。次いで該反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、粗製の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-メチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
2.5mLの乾燥DMF中の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-(3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(145 mg、0.283 mmol)の溶液を、60% 水素化ナトリウム(34 mg、0.85 mmol)で処理した。該混合物にヨードメタン(53 μl、0.85 mmol)を添加した後に、該混合物を室温で20分間撹拌した。該反応混合物を一晩撹拌した。水を添加して、1Nの水性HClを用いて該反応混合物を酸性化した。次いで該反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、粗製の5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-メチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程III：
工程IIで得られた粗物質を、THF、メタノール、水が3:2:1の溶液6mLで希釈した。該粗物質を水酸化リチウム1水和物(48 mg、1.1 mmol)で処理した。得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。該混合物を、1Nの水性HClで酸性化し、濃縮して調製用HPLCにより精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-(2-メチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（24 mg、16%）が、白色の固体として得られた。
工程IIで得られた粗物質を、THF、メタノール、水が3:2:1の溶液6mLで希釈した。該粗物質を水酸化リチウム1水和物(48 mg、1.1 mmol)で処理した。得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。該混合物を、1Nの水性HClで酸性化し、濃縮して調製用HPLCにより精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-(2-メチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（24 mg、16%）が、白色の固体として得られた。
上に記載されるのと本質的に同様の方法を用いて、以下の化合物を調製することができる：
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-トランス-(2-メチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号128）、
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シス-(2-エチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号130）、
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[トランス-(2-エチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号129）。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-トランス-(2-メチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号128）、
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シス-(2-エチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号130）、
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[トランス-(2-エチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸 （化合物番号129）。
3-[(シス-4-シアノシクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号49）及び3-[(トランス-4-シアノシクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号50）の調製
工程I：
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.00 g, 2.25) を、中間体1の工程1と同様の方法に付した。得られた最終混合物を、30% EtOAc：ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-[(シス-4-シアノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(256 mg、25%)、及び3-[(トランス-4-シアノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (352 mg、34%)が得られた。
工程II：
工程Iで得られた個別の異性体のそれぞれを、基本的なけん化条件（実施例３、工程VIII）に付すると、表題の化合物の両方が得られた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.00 g, 2.25) を、中間体1の工程1と同様の方法に付した。得られた最終混合物を、30% EtOAc：ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-[(シス-4-シアノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(256 mg、25%)、及び3-[(トランス-4-シアノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (352 mg、34%)が得られた。
工程II：
工程Iで得られた個別の異性体のそれぞれを、基本的なけん化条件（実施例３、工程VIII）に付すると、表題の化合物の両方が得られた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号62）の調製
工程I：
2 mLの乾燥DMF中の、3-[(トランス-4-シアノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (100 mg、0.220 mmol)、塩化アンモニウム(74 mg、1.4 mmol)及びアジ化ナトリウム(91 mg、1.4 mmol)の混合物を、窒素下にて150℃で2日間撹拌した。水を添加して、該混合物をEtOAcで抽出した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗物質をHPLCで精製すると、表題の化合物(9.0 mg、8.2%)が得られた。
2 mLの乾燥DMF中の、3-[(トランス-4-シアノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (100 mg、0.220 mmol)、塩化アンモニウム(74 mg、1.4 mmol)及びアジ化ナトリウム(91 mg、1.4 mmol)の混合物を、窒素下にて150℃で2日間撹拌した。水を添加して、該混合物をEtOAcで抽出した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗物質をHPLCで精製すると、表題の化合物(9.0 mg、8.2%)が得られた。
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-イソブチリルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号133）及び5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-イソブチリルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル（化合物番号134）の調製
工程III：
17 mLのジクロロメタン中のシス型とトランス型の3-[(4-ターシャリーブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.21 g, 3.95 mmol)の溶液に、17 mLのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒とトリフルオロ酢酸を、真空中で除去した。粗物質をエーテルで希釈した。該粗物質を1NのNaOH水溶液と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルのシス型とトランス型の粗製混合物(1.62 g、3.51 mmol)が、茶黄色の固体として得られた。
17 mLのジクロロメタン中のシス型とトランス型の3-[(4-ターシャリーブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.21 g, 3.95 mmol)の溶液に、17 mLのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒とトリフルオロ酢酸を、真空中で除去した。粗物質をエーテルで希釈した。該粗物質を1NのNaOH水溶液と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルのシス型とトランス型の粗製混合物(1.62 g、3.51 mmol)が、茶黄色の固体として得られた。
工程IV：
1 mLのジクロロメタン中の、シス型とトランス型の3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.218 mmol) とトリエチルアミン(46 μl、0.33 mmol)の溶液を、塩化イソブチリル(30 μl、0.28 mmol)で処理した。該混合物を、窒素下にて室温で一晩撹拌した。溶液を除去した。EtOAcを添加した。該混合物を、水で2回洗浄して、塩水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-イソブチリルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルのシス型とトランス型の粗製混合物が得られた。
1 mLのジクロロメタン中の、シス型とトランス型の3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.218 mmol) とトリエチルアミン(46 μl、0.33 mmol)の溶液を、塩化イソブチリル(30 μl、0.28 mmol)で処理した。該混合物を、窒素下にて室温で一晩撹拌した。溶液を除去した。EtOAcを添加した。該混合物を、水で2回洗浄して、塩水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-イソブチリルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルのシス型とトランス型の粗製混合物が得られた。
工程V：
工程IVで得られた粗物質を、THF、メタノール、水が3:2:1の溶液4.3mLで希釈した。該粗物質を水酸化リチウム1水和物(37 mg、0.87 mmol)で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、該混合物を、10% HCl水溶液で酸性化し、濃縮して調製用HPLCにより精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-イソブチリルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル (7.6 mg、6.7%)及び5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-イソブチリルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル(26.3 mg、23%)の両方が、白色の固体として得られた。
工程IVで得られた粗物質を、THF、メタノール、水が3:2:1の溶液4.3mLで希釈した。該粗物質を水酸化リチウム1水和物(37 mg、0.87 mmol)で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、該混合物を、10% HCl水溶液で酸性化し、濃縮して調製用HPLCにより精製すると、5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-イソブチリルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル (7.6 mg、6.7%)及び5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-イソブチリルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシル(26.3 mg、23%)の両方が、白色の固体として得られた。
中間体1ないし8の調製
中間体1：4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキサノン
中間体1：4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキサノン
工程I：
メタンスルホン酸 1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルエステルを以下に従って調製した：チェン, チェンユー(Cheng, Chen Yu); ウー, ショウシェン(Wu, Shou Chien); シン, リンウェイ(Hsin, Ling Wei); タム, S. ウィリアム(Tam, S. William)、Coll. Med., Natl. Taiwan Univ., 台湾国台北、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry) (1992), 35(12), 2243- 7。
メタンスルホン酸 1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルエステルを以下に従って調製した：チェン, チェンユー(Cheng, Chen Yu); ウー, ショウシェン(Wu, Shou Chien); シン, リンウェイ(Hsin, Ling Wei); タム, S. ウィリアム(Tam, S. William)、Coll. Med., Natl. Taiwan Univ., 台湾国台北、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry) (1992), 35(12), 2243- 7。
工程II：
乾燥DMF (5.00 mL)中のメタンスルホン酸 1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルエステル(567 mg、2.40 mmol)と1,2,4-トリアゾール(232 mg、3.36 mmol)の溶液を、窒素下にて、室温で60% 水素化ナトリウム(125 mg、3.12 mmol)で処理した。得られた混合物を65℃で72時間撹拌した。該混合物を氷水(75 mL)に注ぎ、75 mLのEtOAcで3回抽出した。有機部分を一つにして、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。100% EtOAcないし5% MeOH：EtOAcの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより該固体を精製すると、最終化合物である1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-1 H-[1,2,4]トリアゾール(247 mg、49%)が、白色の固体として得られた。
乾燥DMF (5.00 mL)中のメタンスルホン酸 1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルエステル(567 mg、2.40 mmol)と1,2,4-トリアゾール(232 mg、3.36 mmol)の溶液を、窒素下にて、室温で60% 水素化ナトリウム(125 mg、3.12 mmol)で処理した。得られた混合物を65℃で72時間撹拌した。該混合物を氷水(75 mL)に注ぎ、75 mLのEtOAcで3回抽出した。有機部分を一つにして、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。100% EtOAcないし5% MeOH：EtOAcの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより該固体を精製すると、最終化合物である1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-1 H-[1,2,4]トリアゾール(247 mg、49%)が、白色の固体として得られた。
工程III：
1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-1 H-[1,2,4]トリアゾール (379 mg、1.81 mmol)を、THFと3N HCl水溶液の1：1混合物(9 mL)に溶解した。該反応混合物を40℃で5時間撹拌した。THFの大部分を真空下で除去し、次いで、3N NaOH水溶液を用いて、残った混合物を塩基性pHに達するまで中和した。該反応混合物を、10mLのジクロロメタンで3回抽出した。有機部分を一つにして、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキサノン(257 mg、86%)が白色の蝋様の固体として得られた。
1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-1 H-[1,2,4]トリアゾール (379 mg、1.81 mmol)を、THFと3N HCl水溶液の1：1混合物(9 mL)に溶解した。該反応混合物を40℃で5時間撹拌した。THFの大部分を真空下で除去し、次いで、3N NaOH水溶液を用いて、残った混合物を塩基性pHに達するまで中和した。該反応混合物を、10mLのジクロロメタンで3回抽出した。有機部分を一つにして、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキサノン(257 mg、86%)が白色の蝋様の固体として得られた。
中間体2：4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキサノン
工程I：
50 mLの乾燥DMF中のメタンスルホン酸 1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルエステル(2.80 g、11.9 mmol)とアジ化ナトリウム(3.86 g、59.3 mmol)の混合物を、窒素下にて100℃で20時間撹拌した。最終混合物を室温まで冷却して、塩水で希釈し、エーテルで3回抽出した。有機部分を一つにして、Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、8-アジド-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(2.2 g、100%)が得られた。
50 mLの乾燥DMF中のメタンスルホン酸 1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イルエステル(2.80 g、11.9 mmol)とアジ化ナトリウム(3.86 g、59.3 mmol)の混合物を、窒素下にて100℃で20時間撹拌した。最終混合物を室温まで冷却して、塩水で希釈し、エーテルで3回抽出した。有機部分を一つにして、Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、8-アジド-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(2.2 g、100%)が得られた。
工程II：
8-アジド-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(1.00 g、5.43 mmol)と1-(トリメチルシリル)プロピン(3,76 mL、27.1 mmol)の混合物を、電子レンジで120℃にて2時間処理した。該混合物を、真空下で濃縮して過剰量の1-(トリメチルシリル)プロピンを除去すると、粗製の1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-4-トリメチルシラニル-1H-[1,2,3]トリアゾール(1.6 g、105%)が得られた。
8-アジド-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(1.00 g、5.43 mmol)と1-(トリメチルシリル)プロピン(3,76 mL、27.1 mmol)の混合物を、電子レンジで120℃にて2時間処理した。該混合物を、真空下で濃縮して過剰量の1-(トリメチルシリル)プロピンを除去すると、粗製の1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-4-トリメチルシラニル-1H-[1,2,3]トリアゾール(1.6 g、105%)が得られた。
工程III：
41 mLの乾燥THF中の1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-4-トリメチルシラニル-1H-[1,2,3]トリアゾール(1.60 g、5.68)を、THF (9.0 mL、9.0 mmol)中の1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液で処理した。得られた混合物を窒素下にて室温で48時間撹拌した。該混合物をEtOAcで希釈して、飽和水性塩化アンモニウム、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール(1.06 g、89%)が得られた。
41 mLの乾燥THF中の1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-4-トリメチルシラニル-1H-[1,2,3]トリアゾール(1.60 g、5.68)を、THF (9.0 mL、9.0 mmol)中の1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液で処理した。得られた混合物を窒素下にて室温で48時間撹拌した。該混合物をEtOAcで希釈して、飽和水性塩化アンモニウム、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮すると、1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール(1.06 g、89%)が得られた。
工程IV：
1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール(1.06 g、5.06 mmol)を、中間体1の工程IIIと同様の方法に付すると、4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキサノン(479 mg、57%)が、白色の固体として得られた。
1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール(1.06 g、5.06 mmol)を、中間体1の工程IIIと同様の方法に付すると、4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキサノン(479 mg、57%)が、白色の固体として得られた。
中間体3：9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2,4-ジオン
工程I：
64 mLのメタノール中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(10.0 g、64.0 mmol)の懸濁液を、64 mLの水中の炭酸アンモニウム(18.4 g、192 mmol)の溶液で処理した。シアン化カリウム(6.14 g、96.0 mmol)を添加して、該混合物を65℃で18時間撹拌した。該混合物を、室温まで冷却し、沈殿を形成させた。該沈殿物を、ろ過により回収すると白色の固体が得られ、ろ液は、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの一部を濃縮しても、白色の固体が得られた。両方の固体を混和すると、9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2,4-ジオン (9.80 g g、68%)が得られた。
64 mLのメタノール中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(10.0 g、64.0 mmol)の懸濁液を、64 mLの水中の炭酸アンモニウム(18.4 g、192 mmol)の溶液で処理した。シアン化カリウム(6.14 g、96.0 mmol)を添加して、該混合物を65℃で18時間撹拌した。該混合物を、室温まで冷却し、沈殿を形成させた。該沈殿物を、ろ過により回収すると白色の固体が得られ、ろ液は、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの一部を濃縮しても、白色の固体が得られた。両方の固体を混和すると、9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2,4-ジオン (9.80 g g、68%)が得られた。
工程II：
143 mLの乾燥THF中の9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2,4-ジオン (9.64 g、42.6 mmol)の懸濁液を、0℃にてTHF中のLiAlH4の1Mの溶液(94.0 mL、94.0 mmol)で処理した。得られた混合物を、窒素下にて室温で一晩撹拌した。ロッシェル塩の飽和水溶液を添加した。該混合物を3時間撹拌し、EtOAcで4回抽出して、ジクロロメタンで3回抽出した。有機部分を一つにして濃縮した。1% CH2Cl2：MeOHないし10% CH2Cl2：MeOHの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2-オン(5.20 g、57%)が、白色の固体として得られた。
143 mLの乾燥THF中の9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2,4-ジオン (9.64 g、42.6 mmol)の懸濁液を、0℃にてTHF中のLiAlH4の1Mの溶液(94.0 mL、94.0 mmol)で処理した。得られた混合物を、窒素下にて室温で一晩撹拌した。ロッシェル塩の飽和水溶液を添加した。該混合物を3時間撹拌し、EtOAcで4回抽出して、ジクロロメタンで3回抽出した。有機部分を一つにして濃縮した。1% CH2Cl2：MeOHないし10% CH2Cl2：MeOHの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2-オン(5.20 g、57%)が、白色の固体として得られた。
工程III：
110 mLのジオキサン中の9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2-オン(4.70 g、22.1 mmol)を、室温にて60% 水素化ナトリウム(2.92 g、73.0 mmol)で処理した。該混合物を55℃で加熱して、窒素下で4時間撹拌した。ヨウ化メチル(8.20 mL、132 mmol)を添加し、得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。反応を水でクエンチした。該混合物をエーテルで5回抽出して、ジクロロメタンで2回抽出した。有機部分を一つにして濃縮した。10% EtOAc：ヘキサンないし100% EtOAcの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、1,3-ジメチル-9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2-オン(3.1 g、58%)が得られた。
110 mLのジオキサン中の9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2-オン(4.70 g、22.1 mmol)を、室温にて60% 水素化ナトリウム(2.92 g、73.0 mmol)で処理した。該混合物を55℃で加熱して、窒素下で4時間撹拌した。ヨウ化メチル(8.20 mL、132 mmol)を添加し、得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。反応を水でクエンチした。該混合物をエーテルで5回抽出して、ジクロロメタンで2回抽出した。有機部分を一つにして濃縮した。10% EtOAc：ヘキサンないし100% EtOAcの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、1,3-ジメチル-9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2-オン(3.1 g、58%)が得られた。
工程IV：
1,3-ジメチル-9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2-オン(3.16 g、13.2 mmol)を、66mLのTHFに溶解し、130 mLの3N HCl水溶液を一時に一時に添加した。得られた混合物を50℃で2日間撹拌した。真空下でTHFを除去して、次いで、残りの混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機部分を一つにして、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。2% CH2Cl2：MeOHないし10% CH2Cl2：MeOHの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、1,3-ジメチル-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-2,8-ジオン(1.7 g、66%)が得られた。
1,3-ジメチル-9,12-ジオキサ-1,3-ジアザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2-オン(3.16 g、13.2 mmol)を、66mLのTHFに溶解し、130 mLの3N HCl水溶液を一時に一時に添加した。得られた混合物を50℃で2日間撹拌した。真空下でTHFを除去して、次いで、残りの混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機部分を一つにして、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。2% CH2Cl2：MeOHないし10% CH2Cl2：MeOHの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、1,3-ジメチル-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-2,8-ジオン(1.7 g、66%)が得られた。
中間体4：2-アザ-スピロ[4.5]デカン-3,8-ジオン
中間体4は、異なるが類似する基質について以下に記載されている合成経路に従って調製した：プルゼウォスニー, マイケル トーマス(Przewosny, Michael Thomas); ピューツ, クラウディア(Puetz, Claudia) US2005043565。
中間体4は、異なるが類似する基質について以下に記載されている合成経路に従って調製した：プルゼウォスニー, マイケル トーマス(Przewosny, Michael Thomas); ピューツ, クラウディア(Puetz, Claudia) US2005043565。
工程I：
65 mLの無水トルエン中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(5.00 g、32.0 mmol)の溶液を、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセトン(13.9 g、41.6 mmol)で処理した。該混合物を窒素下にて還流下で18時間撹拌した。溶媒を除去して、20% EtOAc：ヘキサン混合物を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イリデン)-酢酸メチルエステル(5.51 g、81%)が、無色の油として得られた。
65 mLの無水トルエン中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(5.00 g、32.0 mmol)の溶液を、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセトン(13.9 g、41.6 mmol)で処理した。該混合物を窒素下にて還流下で18時間撹拌した。溶媒を除去して、20% EtOAc：ヘキサン混合物を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イリデン)-酢酸メチルエステル(5.51 g、81%)が、無色の油として得られた。
工程II：
14 mLの乾燥THF中の(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イリデン)-酢酸メチルエステル(5.50 g、25.9 mmol)の溶液を、ニトロメタン(2.10 mL、38.9 mmol)で処理し、続いてTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mの溶液(26.5 mL、26.5 mmol)で処理した。得られた混合物を、窒素下にて還流下で20時間撹拌した。冷却後、該混合物を水で希釈して、エーテルで3回抽出した。エーテル部分を一つにして、硫酸水素カリウムの10%水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。20% EtOAc：ヘキサン混合物を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、(8-ニトロメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-酢酸メチルエステル(5.34 g、75%)が、無色の油として得られた。
14 mLの乾燥THF中の(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イリデン)-酢酸メチルエステル(5.50 g、25.9 mmol)の溶液を、ニトロメタン(2.10 mL、38.9 mmol)で処理し、続いてTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mの溶液(26.5 mL、26.5 mmol)で処理した。得られた混合物を、窒素下にて還流下で20時間撹拌した。冷却後、該混合物を水で希釈して、エーテルで3回抽出した。エーテル部分を一つにして、硫酸水素カリウムの10%水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。20% EtOAc：ヘキサン混合物を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、(8-ニトロメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-酢酸メチルエステル(5.34 g、75%)が、無色の油として得られた。
工程III：
35 mLのメタノール中の(8-ニトロメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-酢酸メチルエステル(5.34 g、19.5 mmol)の溶液を、窒素でパージした。約430mgのラネー2800ニッケルを一時に添加した。該反応混合物を水素でパージし、風船を用いて水素の陽圧を一晩維持した。次いで、最終混合物を窒素でパージして、セライトのパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮すると、1,4-ジオキサ-10-アザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-11-オン(3.95 g、96%)が、白色の固体として得られた。
35 mLのメタノール中の(8-ニトロメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-酢酸メチルエステル(5.34 g、19.5 mmol)の溶液を、窒素でパージした。約430mgのラネー2800ニッケルを一時に添加した。該反応混合物を水素でパージし、風船を用いて水素の陽圧を一晩維持した。次いで、最終混合物を窒素でパージして、セライトのパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮すると、1,4-ジオキサ-10-アザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-11-オン(3.95 g、96%)が、白色の固体として得られた。
工程IV：
160 mLのアセトン中の1,4-ジオキサ-10-アザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-11-オン(3.95 g、18.7 mmol)の溶液に、16 mL の水及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.41 g、5.61 mmol)を添加した。得られた混合物を還流下で20時間撹拌した。次いで、該混合物を冷却して濃縮した。5% MeOH：EtOAc混合物を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、2-アザ-スピロ[4.5]デカン-3,8-ジオン(1.80 g、58%)が、白色の固体として得られた。
160 mLのアセトン中の1,4-ジオキサ-10-アザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-11-オン(3.95 g、18.7 mmol)の溶液に、16 mL の水及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.41 g、5.61 mmol)を添加した。得られた混合物を還流下で20時間撹拌した。次いで、該混合物を冷却して濃縮した。5% MeOH：EtOAc混合物を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、2-アザ-スピロ[4.5]デカン-3,8-ジオン(1.80 g、58%)が、白色の固体として得られた。
中間体5：8-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル
工程I：
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリルを、以下に従って調製した： ベッカー, ダニエルP.(Becker, Daniel P.); フリン, ダニエルL.(Flynn, Daniel L.) Gastrointest. Dis. Res. Dep., Searle Res. Dev., Skokie, IL, USA. Synthesis (1992), (11), 1080-2。
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリルを、以下に従って調製した： ベッカー, ダニエルP.(Becker, Daniel P.); フリン, ダニエルL.(Flynn, Daniel L.) Gastrointest. Dis. Res. Dep., Searle Res. Dev., Skokie, IL, USA. Synthesis (1992), (11), 1080-2。
工程II：
11mLの無水THF中のジイソプロピルアミン(3.54 mL、25.15 mmol)の溶液に、窒素下にて-40℃で、THF 中のブチルリチウムの1.6Mの溶液(14.6 mL、23.3 mmol)を10分間かけてゆっくりと添加した。得られた混合物を-40℃で30分間撹拌し、0℃の無水THF25中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル(3.00 g、17.9 mmol)の溶液上に、得られたリチウムジイソプロピルアミドの溶液を、15分間かけて滴下により移した。該反応混合物を0℃で15分間撹拌し、ヨウ化メチル(3.35 mL、53.8 mmol)を15分間かけて滴下により添加した。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。20mLの飽和水性塩化アンモニウムを一時に添加した。該反応混合物をエーテルで抽出した（150mLで3回）。有機部分を一つにして、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。真空下で30分間乾燥させると、所望の8-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル(3.29 g、101%)が、黄色の固体として得られた。
11mLの無水THF中のジイソプロピルアミン(3.54 mL、25.15 mmol)の溶液に、窒素下にて-40℃で、THF 中のブチルリチウムの1.6Mの溶液(14.6 mL、23.3 mmol)を10分間かけてゆっくりと添加した。得られた混合物を-40℃で30分間撹拌し、0℃の無水THF25中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル(3.00 g、17.9 mmol)の溶液上に、得られたリチウムジイソプロピルアミドの溶液を、15分間かけて滴下により移した。該反応混合物を0℃で15分間撹拌し、ヨウ化メチル(3.35 mL、53.8 mmol)を15分間かけて滴下により添加した。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。20mLの飽和水性塩化アンモニウムを一時に添加した。該反応混合物をエーテルで抽出した（150mLで3回）。有機部分を一つにして、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。真空下で30分間乾燥させると、所望の8-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル(3.29 g、101%)が、黄色の固体として得られた。
工程III：
8-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル(3.29 g、18.1 mmol)を、THFと3N HCl水溶液(60 mL)の1：1混合物に溶解した。得られた混合物を40℃で5時間撹拌して、0℃に冷却し、約30 mLの3N NaOH水溶液を用いて塩基性pHに達するまで中和した。該混合物をエーテルで抽出した（75mLで4回）。有機部分を一つにして、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。15% EtOAc：ヘキサンないし20% EtOAc：ヘキサンの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、1-メチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボニトリル(1.82 g、73%)が、白色の固体として得られた。
8-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル(3.29 g、18.1 mmol)を、THFと3N HCl水溶液(60 mL)の1：1混合物に溶解した。得られた混合物を40℃で5時間撹拌して、0℃に冷却し、約30 mLの3N NaOH水溶液を用いて塩基性pHに達するまで中和した。該混合物をエーテルで抽出した（75mLで4回）。有機部分を一つにして、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。15% EtOAc：ヘキサンないし20% EtOAc：ヘキサンの勾配を溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製すると、1-メチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボニトリル(1.82 g、73%)が、白色の固体として得られた。
中間体6：4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキサノン
以下の記載の通りに調製した: ジェフォード, C. W.(Jefford, C. W.); ガンシャー, J. (Gunsher, J.); ヒル, D. T.(Hill, D. T.); ブルン, P. (Brun, P.); レグラス, J. (Le Gras, J.); ワーヘル, B. (Waegell, B.) Chem. Dep., Temple Univ. , 米国ペンシルバニア州フィラデルフィア、有機合成（Organic Syntheses） (1971), 51 60-5。
中間体７
3-アミノ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
工程I：
機械的なスターラーを具備する3Lの3又フラスコ中において、ピリジン(750 mL)中の3-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(105 g, 0.95 mmol)の溶液に、DMAP (11.5 g、0.10 mmol)を添加した。温度を20ないし25℃に維持したまま、前記溶液に、ピリジン(750 mL)中の(BOC)2O(222 g、1.02 mol)の溶液をゆっくりと添加した。該混合物を、窒素下で20時間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固し、次いで、500mLのMeOH中で室温にて3時間粉砕し、次いで0℃にて30分間粉砕した。該懸濁液をブフナー漏斗上でろ過し、冷却エタノールで洗浄した。白色の固体を乾燥させると、175 g (70%)の3-ターシャリーブトキシカルボニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
機械的なスターラーを具備する3Lの3又フラスコ中において、ピリジン(750 mL)中の3-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(105 g, 0.95 mmol)の溶液に、DMAP (11.5 g、0.10 mmol)を添加した。温度を20ないし25℃に維持したまま、前記溶液に、ピリジン(750 mL)中の(BOC)2O(222 g、1.02 mol)の溶液をゆっくりと添加した。該混合物を、窒素下で20時間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固し、次いで、500mLのMeOH中で室温にて3時間粉砕し、次いで0℃にて30分間粉砕した。該懸濁液をブフナー漏斗上でろ過し、冷却エタノールで洗浄した。白色の固体を乾燥させると、175 g (70%)の3-ターシャリーブトキシカルボニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程II：
乾燥した機械的なスターラーを具備する12Lの4又フラスコに、ジイソプロピルアミン(140 g、1.39 mol)と800 mLの乾燥THFを窒素下で加えた。該溶液を-40℃まで冷却し、内部温度を約-40℃に維持したまま、n-BuLi (1.29 mol) をゆっくりと添加した。該混合物を-40℃で45分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。この溶液へ、3.2LのTHF中の 3-ターシャリーブトキシカルボニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(99 g、0.384 mmol)の溶液を滴下により添加した。該混合物を-78℃で60分間撹拌し、次いで30秒以内にシクロヘキサノン(118 g、1.19 mmol)を添加した。該混合物を-78℃で30分間撹拌した。 0.75LのNH4Cl(飽和)を用いて該反応混合物をクエンチした。水層を0.75LのEtOAcで抽出した。有機層を一つにして、5Lの塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して残渣まで蒸発させると、115 g (84%)の3-ターシャリーブトキシカルボニルアミノ-5-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
乾燥した機械的なスターラーを具備する12Lの4又フラスコに、ジイソプロピルアミン(140 g、1.39 mol)と800 mLの乾燥THFを窒素下で加えた。該溶液を-40℃まで冷却し、内部温度を約-40℃に維持したまま、n-BuLi (1.29 mol) をゆっくりと添加した。該混合物を-40℃で45分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。この溶液へ、3.2LのTHF中の 3-ターシャリーブトキシカルボニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(99 g、0.384 mmol)の溶液を滴下により添加した。該混合物を-78℃で60分間撹拌し、次いで30秒以内にシクロヘキサノン(118 g、1.19 mmol)を添加した。該混合物を-78℃で30分間撹拌した。 0.75LのNH4Cl(飽和)を用いて該反応混合物をクエンチした。水層を0.75LのEtOAcで抽出した。有機層を一つにして、5Lの塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して残渣まで蒸発させると、115 g (84%)の3-ターシャリーブトキシカルボニルアミノ-5-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
工程III：
0℃（氷浴）の400mLのジクロロメタン中の3-ターシャリーブトキシカルボニルアミノ-5-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(68 g、0.192 mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(400 mL)を添加した。該混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでTLCを行った。完了後、該反応混合物を蒸発乾固して、酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液へと分配した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させて濃縮した。残渣を、4.4倍体積のヘキサン中で30分間粉砕した。次いで、ろ過して冷却ヘキサンで洗浄した。真空オーブンで乾燥させると、35 g (76%)の3-アミノ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
0℃（氷浴）の400mLのジクロロメタン中の3-ターシャリーブトキシカルボニルアミノ-5-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(68 g、0.192 mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(400 mL)を添加した。該混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでTLCを行った。完了後、該反応混合物を蒸発乾固して、酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液へと分配した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させて濃縮した。残渣を、4.4倍体積のヘキサン中で30分間粉砕した。次いで、ろ過して冷却ヘキサンで洗浄した。真空オーブンで乾燥させると、35 g (76%)の3-アミノ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた。
中間体８
3-アミノ-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
中間体８は、中間体７の記載と同じ方法に従って調製した。
3-アミノ-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
本発明に係る化合物の生産の一般的スキーム
米国仮出願第60/680,482号には、化合物番号16及び化合物番号19（両方とも誤った番号付けがなされており、それぞれ化合物146及び149と改めて番号を付ける）を、以下のスキームAに従って調製できることが記載されている。出願人は、実施例４３に示される合成スキームにより化合物番号146を得たことを指摘したい。
米国仮出願第60/680,482号には、化合物番号16及び化合物番号19（両方とも誤った番号付けがなされており、それぞれ化合物146及び149と改めて番号を付ける）を、以下のスキームAに従って調製できることが記載されている。出願人は、実施例４３に示される合成スキームにより化合物番号146を得たことを指摘したい。
例えば、149及び150のような化合物は、以下のスキームBに従って調製することができる：
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼアッセイでの化合物の評価
以下の文献は全て引用により組み入れられたものとする：
1. ベーレンス, S.(Behrens, S.)、トメイ, L.(Tomei, L.)、デ フランセスコ, R.(De Francesco, R.) (1996) EMBO 15, 12-22
2. ハーロウ, E(Harlow, E)、及びレーン, D.(Lane, D.) (1988) 抗体：実験マニュアル、コールドスプリングハーバードラボラトリー、ニューヨーク州コールドスプリングハーバード（Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NY.）
3. ローマン, V.(Lohmann, V.)、クーマー, F.(Komer, F.)、ヘリアン, U.(Herian, U.)、及びバーテンシュレーガー, R.(Bartenschlager, R.) (1997) J. Virol. 71 , 8416-8428
4. トメイ, L.(Tomei, L.)、ファイラ, C.(Failla, C.)、サントリニ, E.(Santolini, E.)、デ フランセスコ, R.(De Francesco, R.)、及びラ モニカ, N.(La Monica, N.) (1993) J Virol 67, 4017-4026
以下の文献は全て引用により組み入れられたものとする：
1. ベーレンス, S.(Behrens, S.)、トメイ, L.(Tomei, L.)、デ フランセスコ, R.(De Francesco, R.) (1996) EMBO 15, 12-22
2. ハーロウ, E(Harlow, E)、及びレーン, D.(Lane, D.) (1988) 抗体：実験マニュアル、コールドスプリングハーバードラボラトリー、ニューヨーク州コールドスプリングハーバード（Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NY.）
3. ローマン, V.(Lohmann, V.)、クーマー, F.(Komer, F.)、ヘリアン, U.(Herian, U.)、及びバーテンシュレーガー, R.(Bartenschlager, R.) (1997) J. Virol. 71 , 8416-8428
4. トメイ, L.(Tomei, L.)、ファイラ, C.(Failla, C.)、サントリニ, E.(Santolini, E.)、デ フランセスコ, R.(De Francesco, R.)、及びラ モニカ, N.(La Monica, N.) (1993) J Virol 67, 4017-4026
精製した組換えHCV RNA依存性RNAポリメラーゼ（NS5Bタンパク質）を含むインビトロポリメラーゼアッセイを用いて化合物を評価した。HCV NS5Bは、組換えバキュロウイルスをベクターとして用いて昆虫細胞内で発現させた。HCV NS5Bタンパク質のクローニング、発現及び精製に用いた実験手順は後述する。化合物の試験に用いたRNA依存性RNAポリメラーゼアッセイの詳細は以下の通りである。
昆虫細胞内でのHCV NS5Bタンパク質の発現：
HCV-Bk系統ジェノタイプ1bのNS5Bタンパク質全体をコードするcDNAは、プライマーNS5Nhe5' (5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3') 及びXhoNS53' (5'-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3')並びに鋳型としてプラスミドpCD 3.8-9.4を用いてPCRにより増幅した（トメイ(Tomei)ら、1993）。NS5Nhe5'及びXhoNS53'は、それぞれ2つのNheI及びXhoIサイト（下線部の配列）を各々の5'末端部に含む。増幅DNA断片は、細菌用発現プラスミドpET-21b (ノバジェン(Novagen))中の制限酵素認識部位NheIとXhoIとの間にクローニングし、プラスミドpET/NS5Bを生成した。このプラスミドは、後に、プライマーNS5B-H9 (5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3') 及びNS5B-R4 (5'-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3')を用いてNS5Bコード領域をPCR増幅するための鋳型として使用した。NS5B-H9は、プラスミドpET-21b中の15ヌクレオチド並びにこれに続く翻訳開始コドン（ATG）及びNS5Bコード領域の5'末端に相当する8ヌクレオチド(アクセッション番号M58335のHCV配列中のnt. 7590-7607)の領域にわたるものである。NS5B-R4は、2つのBamHIサイト（下線部）と、これに続けてHCVゲノム中の停止コドン周辺の領域に相当する18ヌクレオチド(nt. 9365-9347)とを含むものである。1.8kbの増幅配列は、NheIとBamHIで消化し、先に消化したpBlueBacIIプラスミド（インビトロジェン(Invitrogen)）とライゲーションした。得られた組換えプラスミドをpBac/NS5Bと命名した。製造者のプロトコルに記載されるように、3μgのpBac/NS5B及び1μgの線状化バキュロウイルスDNA（インビトロジェン）でSf9細胞をコトランスフェクトした。2回のプラーク精製の後、NS5B-組換えバキュロウイルスBacNS5Bを単離した。組換えNS5Bタンパク質の存在は、大腸菌内で発現させたNS5Bタンパク質にHisタグを付加したものに対して産生されたウサギポリクローナル抗血清（抗NS5B）を用いて、BacNS5B感染Sf9細胞をウエスタンブロット解析(ハーロウ(Harlow)及びレーン(Lane)、1988)することにより調べた。このプラーク精製ウイルスでのSf9細胞の感染は、1リットルスピナーフラスコ中で、細胞密度1.2 x 106個/ml、感染多重度5で行なった。
HCV-Bk系統ジェノタイプ1bのNS5Bタンパク質全体をコードするcDNAは、プライマーNS5Nhe5' (5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3') 及びXhoNS53' (5'-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3')並びに鋳型としてプラスミドpCD 3.8-9.4を用いてPCRにより増幅した（トメイ(Tomei)ら、1993）。NS5Nhe5'及びXhoNS53'は、それぞれ2つのNheI及びXhoIサイト（下線部の配列）を各々の5'末端部に含む。増幅DNA断片は、細菌用発現プラスミドpET-21b (ノバジェン(Novagen))中の制限酵素認識部位NheIとXhoIとの間にクローニングし、プラスミドpET/NS5Bを生成した。このプラスミドは、後に、プライマーNS5B-H9 (5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3') 及びNS5B-R4 (5'-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3')を用いてNS5Bコード領域をPCR増幅するための鋳型として使用した。NS5B-H9は、プラスミドpET-21b中の15ヌクレオチド並びにこれに続く翻訳開始コドン（ATG）及びNS5Bコード領域の5'末端に相当する8ヌクレオチド(アクセッション番号M58335のHCV配列中のnt. 7590-7607)の領域にわたるものである。NS5B-R4は、2つのBamHIサイト（下線部）と、これに続けてHCVゲノム中の停止コドン周辺の領域に相当する18ヌクレオチド(nt. 9365-9347)とを含むものである。1.8kbの増幅配列は、NheIとBamHIで消化し、先に消化したpBlueBacIIプラスミド（インビトロジェン(Invitrogen)）とライゲーションした。得られた組換えプラスミドをpBac/NS5Bと命名した。製造者のプロトコルに記載されるように、3μgのpBac/NS5B及び1μgの線状化バキュロウイルスDNA（インビトロジェン）でSf9細胞をコトランスフェクトした。2回のプラーク精製の後、NS5B-組換えバキュロウイルスBacNS5Bを単離した。組換えNS5Bタンパク質の存在は、大腸菌内で発現させたNS5Bタンパク質にHisタグを付加したものに対して産生されたウサギポリクローナル抗血清（抗NS5B）を用いて、BacNS5B感染Sf9細胞をウエスタンブロット解析(ハーロウ(Harlow)及びレーン(Lane)、1988)することにより調べた。このプラーク精製ウイルスでのSf9細胞の感染は、1リットルスピナーフラスコ中で、細胞密度1.2 x 106個/ml、感染多重度5で行なった。
可溶性組換えNS5Bタンパク質の調製：
Sf9細胞を上記のように感染させた。感染60時間後、細胞を収集し、次いでリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄した。全タンパク質は、ローマン(Lohmann)ら(1997)に記載の方法に変更を加えた方法で可溶化した。簡潔に言えば、溶解バッファー（LB）I、LB II及びLB IIIを用いて、S1、S2、S3の3段工程でタンパク質を抽出した(ローマンら, 1997)。LBIIの組成は、この工程で可溶化NS5Bタンパク質量を低下させるため、0.1 % トリトンX-100及び150 mM NaClを含むように変更した。さらに、タンパク質構造の完全性を維持するため、該プロトコル全体を通じて細胞抽出物の超音波破砕は避けた。
Sf9細胞を上記のように感染させた。感染60時間後、細胞を収集し、次いでリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄した。全タンパク質は、ローマン(Lohmann)ら(1997)に記載の方法に変更を加えた方法で可溶化した。簡潔に言えば、溶解バッファー（LB）I、LB II及びLB IIIを用いて、S1、S2、S3の3段工程でタンパク質を抽出した(ローマンら, 1997)。LBIIの組成は、この工程で可溶化NS5Bタンパク質量を低下させるため、0.1 % トリトンX-100及び150 mM NaClを含むように変更した。さらに、タンパク質構造の完全性を維持するため、該プロトコル全体を通じて細胞抽出物の超音波破砕は避けた。
高速タンパク質液体クロマトグラフィー（FPLC）を用いた組換えNS5Bの精製：
Behrensら(1996)が記載するように、S3画分中の可溶性NS5Bタンパク質を希釈してNaCl濃度を300 mMまで下げた後、それをDEAEセファロースビーズ（アマシャム−ファルマシア(Amersham-Pharmacia)）と共にバッチ式で2時間、4℃にてインキュベートした。非結合物質は、SW41ローター（ベックマン(Beckman)）を用いて15分間、4℃で25 000 rpmにて遠心することにより除去した。上清をさらに希釈してNaCl濃度を200mMまで下げ、これを、流速1 ml/分で、FPLC（登録商標）システム（アマシャム−ファルマシア）に接続した5mlハイトラップ(HiTrap)（登録商標）ヘパリンカラム（アマシャム−ファルマシア）にかけた。結合タンパク質は、25 ml体積を超える0.2〜1 Mの連続的NaCl勾配を用いて、1 mlずつの分画として溶出した。NS5Bを含む分画は、硫酸ドデシルナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)後、1:2000希釈した抗NS5B抗血清を用いたウエスタンブロッティングを行なうことにより同定した。陽性の分画を集め、PD-10カラム（アマシャム−ファルマシア）を用いて溶出バッファーを50 mM NaPO4 pH 7.0、20 % グリセロール、0.5 % トリトンX-100及び10 mM DTTに対して交換した。次いで、該試料を流速0.1 ml/分で1 mlハイトラップ(HiTrap)（登録商標）SPカラム (アマシャム−ファルマシア)にかけた。結合タンパク質は、15 ml体積を超える連続的な0〜1 MのNaCl勾配を用いて溶出した。SDS-PAGE及びウエスタンブロッティングにより溶出した分画を解析した。あるいは、SDS-PAGE後に、シルバーステインプラスキット（Silver Stain Plus kit）(バイオラッド(BioRad))を製造者が記載するように用いて銀染色することにより、タンパク質を可視化した。陽性の分画についてRdRp活性を調べ（下記参照）、最も活性のあるものを集め、40％グリセロール溶液として-70℃で保存した。
Behrensら(1996)が記載するように、S3画分中の可溶性NS5Bタンパク質を希釈してNaCl濃度を300 mMまで下げた後、それをDEAEセファロースビーズ（アマシャム−ファルマシア(Amersham-Pharmacia)）と共にバッチ式で2時間、4℃にてインキュベートした。非結合物質は、SW41ローター（ベックマン(Beckman)）を用いて15分間、4℃で25 000 rpmにて遠心することにより除去した。上清をさらに希釈してNaCl濃度を200mMまで下げ、これを、流速1 ml/分で、FPLC（登録商標）システム（アマシャム−ファルマシア）に接続した5mlハイトラップ(HiTrap)（登録商標）ヘパリンカラム（アマシャム−ファルマシア）にかけた。結合タンパク質は、25 ml体積を超える0.2〜1 Mの連続的NaCl勾配を用いて、1 mlずつの分画として溶出した。NS5Bを含む分画は、硫酸ドデシルナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)後、1:2000希釈した抗NS5B抗血清を用いたウエスタンブロッティングを行なうことにより同定した。陽性の分画を集め、PD-10カラム（アマシャム−ファルマシア）を用いて溶出バッファーを50 mM NaPO4 pH 7.0、20 % グリセロール、0.5 % トリトンX-100及び10 mM DTTに対して交換した。次いで、該試料を流速0.1 ml/分で1 mlハイトラップ(HiTrap)（登録商標）SPカラム (アマシャム−ファルマシア)にかけた。結合タンパク質は、15 ml体積を超える連続的な0〜1 MのNaCl勾配を用いて溶出した。SDS-PAGE及びウエスタンブロッティングにより溶出した分画を解析した。あるいは、SDS-PAGE後に、シルバーステインプラスキット（Silver Stain Plus kit）(バイオラッド(BioRad))を製造者が記載するように用いて銀染色することにより、タンパク質を可視化した。陽性の分画についてRdRp活性を調べ（下記参照）、最も活性のあるものを集め、40％グリセロール溶液として-70℃で保存した。
類似体を評価するために用いたインビトロHCV RdRpフラッシュプレート（Flashplate）シンチレーション近接アッセイ(STREP-FLASH ASSAY)：
このアッセイは、ストレプトアビジンで被覆したシンチラント（scintillant）包埋マイクロタイターフラッシュプレート（Flashplate）（商標）（NENライフサイエンスプロダクツ株式会社（NEN Life Science Products inc）、米国マサチューセッツ州、SMP 103A）の表面上に捕捉されたポリrA/ビオチン化オリゴdT鋳型-プライマーへの[3H]放射標識UTPの取り込みを測定するものである。簡潔に言えば、400 ng/μlのポリrA溶液（アマシャムファルマシアバイオテク(Amersham Pharmacia Biotech)）を20 pmol/μlの5'ビオチン-オリゴdT15と体積対体積で（volume-to-volume）混合した。鋳型とプライマーは、95 Cで5分間熱変性し、次いで37 Cで10分間インキュベートした。アニールした鋳型-プライマーを次いでTris-HCl含有バッファー中に希釈し、ストレプトアビジン被覆フラッシュプレートに一晩結合させた。非結合物質を捨て、化合物を10μl溶液として添加し、次いで50 mM MgCl2、100 mM Tris-HCl pH 7.5、250 mM NaCl及び5 mM DTTを含む溶液10μlを添加した。酵素反応は、以下の濃度が得られるように酵素及び基質を含む溶液30μlを添加することによって開始させた：25 μM UTP、1 μCi [3H] UTP及び100 nM組換えHCV NS5B。RdRp反応は室温で2時間進行させ、その後、ウェルを250μLの0.15 M NaCl溶液で3回洗浄し、37 Cで風乾し、液体シンチレーションカウンター（ワラックマイクロベータトリレックス（Wallac Microbeta Trilex）、パーキンエルマー（Perkin-Elmer）、米国マサチューセッツ州）を用いてカウントした。
このアッセイは、ストレプトアビジンで被覆したシンチラント（scintillant）包埋マイクロタイターフラッシュプレート（Flashplate）（商標）（NENライフサイエンスプロダクツ株式会社（NEN Life Science Products inc）、米国マサチューセッツ州、SMP 103A）の表面上に捕捉されたポリrA/ビオチン化オリゴdT鋳型-プライマーへの[3H]放射標識UTPの取り込みを測定するものである。簡潔に言えば、400 ng/μlのポリrA溶液（アマシャムファルマシアバイオテク(Amersham Pharmacia Biotech)）を20 pmol/μlの5'ビオチン-オリゴdT15と体積対体積で（volume-to-volume）混合した。鋳型とプライマーは、95 Cで5分間熱変性し、次いで37 Cで10分間インキュベートした。アニールした鋳型-プライマーを次いでTris-HCl含有バッファー中に希釈し、ストレプトアビジン被覆フラッシュプレートに一晩結合させた。非結合物質を捨て、化合物を10μl溶液として添加し、次いで50 mM MgCl2、100 mM Tris-HCl pH 7.5、250 mM NaCl及び5 mM DTTを含む溶液10μlを添加した。酵素反応は、以下の濃度が得られるように酵素及び基質を含む溶液30μlを添加することによって開始させた：25 μM UTP、1 μCi [3H] UTP及び100 nM組換えHCV NS5B。RdRp反応は室温で2時間進行させ、その後、ウェルを250μLの0.15 M NaCl溶液で3回洗浄し、37 Cで風乾し、液体シンチレーションカウンター（ワラックマイクロベータトリレックス（Wallac Microbeta Trilex）、パーキンエルマー（Perkin-Elmer）、米国マサチューセッツ州）を用いてカウントした。
細胞に基づくルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイ細胞培養
Huh-7肝臓癌細胞株から誘導されたレプリコン細胞株Huh-7, 5.2及びETは、クリーガー, N(Krieger, N); ローマン, V(Lohmann, V); バーテンシュレーガー, R(Bartenschlager, R)、細胞培養適合性変異によるC型肝炎ウイルスRNA複製の増強（Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations.） J. Virol. 2001, 75, 4614-4624に広範に記載されるように培養下で維持した。Huh-7, 5.2細胞は、ネオマイシン遺伝子に加えてホタルルシフェラーゼ遺伝子に対する完全なコピー（integrated copy）を含む、高度に細胞培養に適合したレプリコンであるI389luc-ubi-neo/NS3-3'/5.1構築物を含んでいる(クリーガー, N; ローマン, V; バーテンシュレーガー, R、細胞培養適合性変異によるC型肝炎ウイルスRNA複製の増強、J. Virol. 2001, 75, 4614-4624)。この細胞株によれば、ルシフェラーゼ活性を測定することにより、HCV RNA複製及び翻訳を測定することができる。該細胞ではルシフェラーゼ活性がレプリコンRNAレベルに厳密に従っているということが過去に示されている(クリーガー, N; ローマン, V; バーテンシュレーガー, R、細胞培養適合性変異によるC型肝炎ウイルスRNA複製の増強、J. Virol. 2001, 75, 4614-4624)。Huh-7, ET細胞株は、ET細胞がより頑強であること及びHCVのNS5AではなくNS4B遺伝子中に適応性変異を有することを除き、Huh-7, 5.2細胞株の上記特徴と同じ特徴を有する。レプリコンRNAレベルは活発に増殖している細胞において最も高いため、両細胞株はサブコンフルエントレベル（<85%）での培養下で維持した。継代培養に用いた培地は、10%ウシ胎児血清と共に1% ペニシリン/ストレプトマイシン、1% グルタミン、1% ピルビン酸ナトリウム、1% 可欠アミノ酸、及び350μg/mlのG418終濃度を添加したDMEM（ギブコBRLラボラトリーズ（Gibco BRL Laboratories）、カナダ国オンタリオ州ミシソーガ）から成る。細胞は5％CO2雰囲気中で37℃にてインキュベートし、週に2回継代してサブコンフルエント状態を維持した。
Huh-7肝臓癌細胞株から誘導されたレプリコン細胞株Huh-7, 5.2及びETは、クリーガー, N(Krieger, N); ローマン, V(Lohmann, V); バーテンシュレーガー, R(Bartenschlager, R)、細胞培養適合性変異によるC型肝炎ウイルスRNA複製の増強（Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations.） J. Virol. 2001, 75, 4614-4624に広範に記載されるように培養下で維持した。Huh-7, 5.2細胞は、ネオマイシン遺伝子に加えてホタルルシフェラーゼ遺伝子に対する完全なコピー（integrated copy）を含む、高度に細胞培養に適合したレプリコンであるI389luc-ubi-neo/NS3-3'/5.1構築物を含んでいる(クリーガー, N; ローマン, V; バーテンシュレーガー, R、細胞培養適合性変異によるC型肝炎ウイルスRNA複製の増強、J. Virol. 2001, 75, 4614-4624)。この細胞株によれば、ルシフェラーゼ活性を測定することにより、HCV RNA複製及び翻訳を測定することができる。該細胞ではルシフェラーゼ活性がレプリコンRNAレベルに厳密に従っているということが過去に示されている(クリーガー, N; ローマン, V; バーテンシュレーガー, R、細胞培養適合性変異によるC型肝炎ウイルスRNA複製の増強、J. Virol. 2001, 75, 4614-4624)。Huh-7, ET細胞株は、ET細胞がより頑強であること及びHCVのNS5AではなくNS4B遺伝子中に適応性変異を有することを除き、Huh-7, 5.2細胞株の上記特徴と同じ特徴を有する。レプリコンRNAレベルは活発に増殖している細胞において最も高いため、両細胞株はサブコンフルエントレベル（<85%）での培養下で維持した。継代培養に用いた培地は、10%ウシ胎児血清と共に1% ペニシリン/ストレプトマイシン、1% グルタミン、1% ピルビン酸ナトリウム、1% 可欠アミノ酸、及び350μg/mlのG418終濃度を添加したDMEM（ギブコBRLラボラトリーズ（Gibco BRL Laboratories）、カナダ国オンタリオ州ミシソーガ）から成る。細胞は5％CO2雰囲気中で37℃にてインキュベートし、週に2回継代してサブコンフルエント状態を維持した。
およそ3000個の生存Huh-7, 5.2又はET細胞（100μl）を白色不透明の96穴マイクロタイタープレートのウェル当たりに播種した。該アッセイに用いた細胞培養液は、G418とフェノールレッドとを含まないことを除き、上記と同様の培地であった。5％CO2インキュベーター内で37℃にて3〜4時間のインキュベーションを行なった後、種々の濃度で化合物（100μl）を添加した。次いで細胞を5％CO2インキュベーター内で37℃にて4日間さらにインキュベートした。その後、培地を除去し、95μLのルシフェラーゼバッファー（ルシフェリン基質の緩衝洗浄剤溶液）を添加することにより細胞を溶解させた。細胞溶解物を室温でインキュベートし、少なくとも10分間直接光から保護した。ルミノメーター（ワラックマイクロベータトリルックス（Wallac MicroBeta Trilux）、パーキンエルマー（商標）、米国マサチューセッツ州）を用いてプレートのルシフェラーゼカウントを測定した。
阻害作用に関する50％阻害濃度（IC50）は、化合物当たり11通りの濃度を繰り返して用いた用量反応曲線から求めた。曲線は非線形回帰分析を用いてデータ点にフィットさせ、グラフパッドプリズムソフトウェア（GraphPad Prism software）のバージョン2.0（グラフパッドソフトウェア株式会社（GraphPad Software Inc.）、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、得られた曲線からIC50を内挿した。
本発明の代表的な化合物を表1に示す。表1中のほとんどの化合物について、細胞に基づくルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイ細胞培養の試験を行なった。活性は表中に以下のように示される：
A: 5μM未満のIC50
B: 5μM及び25μMの間のIC50
C: 25μMを超えるIC50
A: 5μM未満のIC50
B: 5μM及び25μMの間のIC50
C: 25μMを超えるIC50
上記実施例で用いられている反応物質及び／又は作業条件を、総称的若しくは具体的に記載される本発明の反応物質及び／又は本発明の作業条件に置き換えることにより、上記実施例を繰り返し行なって同様の良好な結果を得ることができる。
上述の詳細な説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、そして、その思想及び範囲から逸脱することなく、様々な使用法及び条件に適合させるため、本発明について様々な変更及び修正を行なうことができる。
上述の詳細な説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、そして、その思想及び範囲から逸脱することなく、様々な使用法及び条件に適合させるため、本発明について様々な変更及び修正を行なうことができる。
Claims (32)
- 式ＩＢ：
R1は、C 3-12 シクロアルキル、C 4-12 シクロアルケニル、C(O)-C 3-12 シクロアルキル、-C(O)-C 4-12 シクロアルケニル、5〜12員スピロヘテロシクロアルキル、及び8〜12員スピロヘテロシクロアルケニルから選択され、これらの置換基の各々は、非置換であるか、又は、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ ３ Ｒ １２ 、ＰＯ ３ ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ７−１２ アラルキル、Ｃ ６−１２ アリール、Ｃ １−６ アルキルオキシ、Ｃ ２−６ アルケニルオキシ、Ｃ ２−６ アルキニルオキシ、Ｃ ６−１２ アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ ７−１２ アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、４〜１８員複素環−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、ＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドのうちの１個以上の基によって置換されており；
ここにおいて、Ｒ １２ 、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ １３ 及びＲ １４ は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、Ｃ ６−１４ アリール、３〜１２員複素環、６〜１８員ヘテロアラルキル、及びＣ ７−１８ アラルキルから選択されるか、
又は、Ｒｃ及びＲｄは酸素原子一緒になって５〜１０員複素環若しくは５〜１２員のヘテロアリールを形成するか、
又は、Ｒ １３ 及びＲ １４ は窒素原子と一緒になって３〜１０員複素環若しくは５〜１２員のヘテロアリールを形成し、
R 2 は、H、C 1-12 アルキル、C 3-12 シクロアルキル、C 2-12 アルケニル、C 2 − 12 アルキニル、C 6-14 アリール、C 7-16 アラルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアラルキル、3〜12員複素環、及び4〜18員複素環-アルキルから選択され、これらの置換基の各々は、非置換であるか、又は、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ ３ Ｒ １２ 、ＰＯ ３ ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ７−１２ アラルキル、Ｃ ６−１２ アリール、Ｃ １−６ アルキルオキシ、Ｃ ２−６ アルケニルオキシ、Ｃ ２−６ アルキニルオキシ、Ｃ ６−１２ アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ ７−１２ アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、４〜１８員複素環−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、ＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドのうちの１個以上の基によって置換されており；
ここにおいて、Ｒ １２ 、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ １３ 及びＲ １４ は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、Ｃ ６−１４ アリール、３〜１２員複素環、６〜１８員ヘテロアラルキル、及びＣ ７−１８ アラルキルから選択されるか、
又は、Ｒｃ及びＲｄは酸素原子一緒になって５〜１０員複素環若しくは５〜１２員のヘテロアリールを形成するか、
又は、Ｒ １３ 及びＲ １４ は窒素原子と一緒になって３〜１０員複素環若しくは５〜１２員のヘテロアリールを形成し、
R ３ は、H、C 1-12 アルキル、C 3-12 シクロアルキル、C 2-12 アルケニル、C 2 − 12 アルキニル、C 6-14 アリール、C 7-16 アラルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアラルキル、3〜12員複素環、及び4〜18員複素環-アルキルから選択され、これらの置換基の各々は、非置換であるか、又は、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ ３ Ｒ １２ 、ＰＯ ３ ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ７−１２ アラルキル、Ｃ ６−１２ アリール、Ｃ １−６ アルキルオキシ、Ｃ ２−６ アルケニルオキシ、Ｃ ２−６ アルキニルオキシ、Ｃ ６−１２ アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ ７−１２ アラルキル、非置換の又は１個以上のＲ １８ によって置換された５〜１２員ヘテロアリール、非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された４〜１８員複素環−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、ＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドのうちの１個以上の基によって置換されており；
ここにおいて、Ｒ １２ 、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ １３ 及びＲ １４ は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、Ｃ ６−１４ アリール、３〜１２員複素環、６〜１８員ヘテロアラルキル、及びＣ ７−１８ アラルキルから選択されるか、
又は、Ｒｃ及びＲｄは酸素原子一緒になって５〜１０員複素環若しくは５〜１２員のヘテロアリールを形成するか、
又は、Ｒ １３ 及びＲ １４ は窒素原子と一緒になって３〜１０員複素環若しくは５〜１２員のヘテロアリールを形成し、
Yは、COOR9、COCOOR9、P(O)ORaORb、S(O)OR9、S(O)2OR9、テトラゾール、CON(R9)CH(R9)COOR9、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R9、CONR9OH及びハロゲンから選択され；
R9、R10及びR11はそれぞれ独立に、H、非置換の又は１個以上のＲ １７ によって置換されたC1-12アルキル、非置換の又は１個以上のＲ １７ によって置換されたC2-12アルケニル、非置換の又は１個以上のＲ １７ によって置換されたC2-12アルキニル、非置換の又は１個以上のＲ １８ によって置換されたC6-14アリール、非置換の又は１個以上のＲ １８ によって置換されたC7-16アラルキル、非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された5〜12員ヘテロアリール、非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された6〜18員へテロアラルキル、非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された3〜12員複素環、及び非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された4〜18員複素環−アルキルから選択され、
又はR10及びR11は、窒素原子と共に、非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された3〜10員複素環若しくは非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された5〜12員ヘテロアリールを形成し；
Ra及びRbはそれぞれ独立に、H、非置換の又は１個以上のＲ １７ によって置換されたC1-12アルキル、非置換の又は１個以上のＲ １７ によって置換されたC2-12アルケニル、非置換の又は１個以上のＲ １７ によって置換されたC2-12アルキニル、非置換の又は１個以上のＲ １８ によって置換されたC6-14アリール、非置換の又は１個以上のＲ １８ によって置換されたC7-16アラルキル、非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された5〜12員ヘテロアリール、非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された6〜18員へテロアラルキル、非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された3〜12員複素環、及び非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された4〜18員複素環−アルキルから選択され、
又はRa及びRbは酸素原子と共に、非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された5〜10員複素環又は非置換の又は１個以上のＲ １９ によって置換された5〜12員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ １７ は、ハロゲン、オキソ、-NH 2 、-NH(C 1-4 アルキル)、-N(C 1-4 アルキル) 2 、-CONH 2 、-CONH(C 1-4 アルキル)、-C0N(C 1-4 アルキル) 2 、-NHCOH、-N(C 1-4 アルキル)COH、-N(C 1-4 アルキル)COC 1-4 アルキル、-NHCOC 1-4 アルキル、-C(O)H、-C(O)C 1-4 アルキル、カルボキシ、-C(O)OC 1-4 アルキル、ヒドロキシル、C 1-4 アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O) 0-2 H、-S(O) 0-2 C 1-4 アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NH(C 1-4 アルキル)、-SO 2 N(C 1-4 アルキル) 2 、-NHSO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 C 1-4 アルキル、又は-NHSO 2 C 1-4 アルキルであり；
Ｒ １８ は、ハロゲン、C 1-6 アルキル、-NH 2 、-NH(C 1-4 アルキル)、-N(C 1-4 アルキル) 2 、-CONH 2 、-CONH(C 1-4 アルキル)、-CON(C 1-4 アルキル) 2 、-NHCOH、-N(C 1-4 アルキル)COH、-N(C 1-4 アルキル)COC 1-4 アルキル、-NHCOC 1-4 アルキル、-C(O)H、-C(O)C 1-4 アルキル、カルボキシ、-C(O)OC 1-4 アルキル、ヒドロキシル、C 1-6 アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O) 0-2 H、-S(O) 0-2 C 1-4 アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NH(C 1-4 アルキル)、-SO 2 N(C 1-4 アルキル) 2 、-NHSO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 C 1-4 アルキル、-NHSO 2 C 1-4 アルキル、非置換の若しくはR 21 により置換された5〜12員ヘテロアリール、非置換の若しくはR 21 により置換された６〜１８員ヘテロアラルキル、非置換の若しくはR 17 により置換された３〜１２員複素環、又は非置換の若しくはR 17 により置換された４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ １９ は、ハロゲン、C 1-6 アルキル、-NH 2 、-NH(C 1-4 アルキル)、-N(C 1-4 アルキル) 2 、-CONH 2 、-CONH(C 1-4 アルキル)、-CON(C 1-4 アルキル) 2 、-NHCOH、-N(C 1-4 アルキル)COH、-N(C 1-4 アルキル)COC 1-4 アルキル、-NHCOC 1-4 アルキル、-C(O)H、-C(O)C 1-4 アルキル、カルボキシ、-C(O)OC 1-4 アルキル、ヒドロキシル、C 1-6 アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O) 0-2 H、-S(O) 0-2 C 1-4 アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NH(C 1-4 アルキル)、-SO 2 N(C 1-4 アルキル) 2 、-NHSO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 C 1-4 アルキル、-NHSO 2 C 1-4 アルキル、非置換の若しくはR 21 により置換されたＣ ６−１０ アリール、非置換の若しくはR 21 により置換されたＣ ６−１０ アリールオキシ、又は非置換の若しくはR 21 により置換されたＣ ７−１０ アリールアルキルであり；
Ｒ ２０ は、ハロゲン、オキソ、C 1-6 アルキル、-NH 2 、-NH(C 1-4 アルキル)、-N(C 1-4 アルキル) 2 、-CONH 2 、-CONH(C 1-4 アルキル)、-CON(C 1-4 アルキル) 2 、-NHCOH、-N(C 1-4 アルキル)COH、-N(C 1-4 アルキル)COC 1-4 アルキル、-NHCOC 1-4 アルキル、-C(O)H、-C(O)C 1-4 アルキル、カルボキシ、-C(O)OC 1-4 アルキル、ヒドロキシル、C 1-6 アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O) 0-2 H、-S(O) 0-2 C 1-4 アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NH(C 1-4 アルキル)、-SO 2 N(C 1-4 アルキル) 2 、-NHSO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 C 1-4 アルキル、-NHSO 2 C 1-4 アルキル、非置換の若しくはR １７ により置換されたＣ ６−１０ アリール、非置換の若しくはR １７ により置換されたＣ ６−１０ アリールオキシ、又は非置換の若しくはR １７ により置換されたＣ ７−１０ アリールアルキルであり；
Ｒ ２１ は、ハロゲン、-NH 2 、-NH(C 1-4 アルキル)、-N(C 1-4 アルキル) 2 、-CONH 2 、-CONH(C 1-4 アルキル)、-C0N(C 1-4 アルキル) 2 、-NHCOH、-N(C 1-4 アルキル)COH、-N(C 1-4 アルキル)COC 1-4 アルキル、-NHCOC 1-4 アルキル、-C(O)H、-C(O)C 1-4 アルキル、カルボキシ、-C(O)OC 1-4 アルキル、ヒドロキシル、C 1-4 アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O) 0-2 H、-S(O) 0-2 C 1-4 アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NH(C 1-4 アルキル)、-SO 2 N(C 1-4 アルキル) 2 、-NHSO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 C 1-4 アルキル、又は-NHSO 2 C 1-4 アルキルである；
で示されるチオフェン化合物、
又は
その薬剤的に許容される塩、その薬剤的に許容される溶媒和物、若しくはその薬剤的に許容される塩の溶媒和物。 - ＹがＣＯＯＨである、請求項１記載の化合物。
- Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、及びＲ １１ がそれぞれ独立にＨ、又は非置換のＣ １−６ アルキル若しくは１個以上のＲ １７ によって置換されたＣ １−６ アルキルであり、Ｒ １７ は、ハロゲン、オキソ、-NH 2 、-NH(C 1-4 アルキル)、-N(C 1-4 アルキル) 2 、-CONH 2 、-CONH(C 1-4 アルキル)、-C0N(C 1-4 アルキル) 2 、-NHCOH、-N(C 1-4 アルキル)COH、-N(C 1-4 アルキル)COC 1-4 アルキル、-NHCOC 1-4 アルキル、-C(O)H、-C(O)C 1-4 アルキル、カルボキシ、-C(O)OC 1-4 アルキル、ヒドロキシル、C 1-4 アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、シアノ、-S(O) 0-2 H、-S(O) 0-2 C 1-4 アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NH(C 1-4 アルキル)、-SO 2 N(C 1-4 アルキル) 2 、-NHSO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 H、-N(C 1-4 アルキル)SO 2 C 1-4 アルキル、又は-NHSO 2 C 1-4 アルキルである、請求項１記載の化合物。
- Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、及びＲ １１ がそれぞれＨである、請求項１記載の化合物。
- Ｒ ３ が、非置換のシクロヘキシル、又はハロゲン、ＳＯ ３ Ｒ １２ 、ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ７−１２ アラルキル、Ｃ ６−１２ アリール、Ｃ １−６ アルキルオキシ、Ｃ ２−６ アルケニルオキシ、Ｃ ２−６ アルキニルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、４〜１８員複素環−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、ＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、シアノ、非置換の又は１個以上のハロゲンにより置換された３〜１２員複素環、オキソ、−ＮＲ ｄ Ｒ ｅ 、−ＣＯＮＲ ｄ Ｒ ｅ 、＝ＮＯ−Ｒ ｅ 、−ＮＲ ｄ ＣＯＲ ｅ 、カルボキシ、Ｃ（＝ＮＲ ｄ ）ＮＲ ｅ Ｒ ｆ 、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒ ｄ ）Ｃ（＝ＮＲ ｅ ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−Ｎ（Ｒ ｈ ）ＣＯＮＲ ｉ Ｒ ｊ 、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ７−１２ アラルキル、Ｃ ６−１２ アリール、Ｃ １−６ アルキルオキシ、Ｃ ２−６ アルケニルオキシ、Ｃ ２−６ アルキニルオキシ、Ｓ（Ｏ） ０−２ Ｒ ａ 、Ｃ ６−１０ アリール、Ｃ ６−１０ アリールオキシ、Ｃ７−１０アリールアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、ＳＯ ２ ＮＲ ａ 、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、ＣＲ ａ Ｎ＝ＯＲ ｂ 、又はＮＲ ａ ＣＯＯＲ ｂ から独立に選択される１個以上の置換基により置換されたシクロヘキシルであり、上記置換基におけるＲ ａ 〜Ｒ ｊ はそれぞれ独立にＨ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル又はＣ ２−４ アルキニルであり、
ここにおいて、各々の場合においてＲ １２ 、Ｒ １３ 及びＲ １４ は独立にＨ、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ １−１２ アルケニル又はＣ ２−１２ アルキニルである、請求項１記載の化合物。 - Ｒ ３ が、シクロヘキシル、N-メチル-4-ピペリジニル、ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、メトキシシクロヘキシル、4-メトキシシクロヘキシル、ジオキソラニル、イソプロピル、シクロペンチル、フェニル、H、メチル、ベンジル、チオフェニルメチル又はフラニルメチルである、請求項１記載の化合物。
- Ｒ ２ が、非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−（シクロペンチル）−エチル、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ブテニル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはｔ−ブチルであるか、又は、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO 3 R 12 、PO 3 R c R d 、CONR 13 R 14 、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 7-12 アラルキル、C 6-12 アリール、C 1-6 アルキルオキシ、C 2-6 アルケニルオキシ、C 2-6 アルキニルオキシ、C 6-12 アリールオキシ、C(O)C 1-6 アルキル、C(O)C 2-6 アルケニル、C(O)C 2-6 アルキニル、C(O)C 6-12 アリール、C(O)C 7-12 アラルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアラルキル、3〜12員複素環、4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR 13 R 14 、C(O)OR 12 、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−（シクロペンチル）−エチル、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ブテニル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはｔ−ブチルであり；
ここにおいて、R 12 、R c 、R d 、R 13 及びR 14 は、それぞれ独立して、H、C 1-12 アルキル、C 2-12 アルケニル、C 2-12 アルキニル、C 6-14 アリール、3〜12員複素環、6〜18員ヘテロアラルキル及びC 7-18 アラルキルから選択され、
又は、R c とR d は、酸素原子と共に、５〜10員複素環又は5〜12員ヘテロアリールを形成し；
又は、R 13 とR 14 は、窒素原子と共に、3〜10員複素環又は5〜12員ヘテロアリールを形成する、
請求項１記載の化合物。 - Ｒ ２ が、C 1-6 アルキル、ハロゲン、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 アルキルオキシ、C 2-6 アルケニルオキシ及びC 2-6 アルキニルオキシから独立して選択される１個以上の置換基により置換されたシクロヘキシルである、請求項１記載の化合物。
- Ｒ ２ がC 1-6 アルキルにより置換されたシクロヘキシルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ ２ が４−メチルシクロヘキシルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ ２ がジクロロフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ １ が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、シクロウンデカニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、シクロウンデセニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニル、シクロウンデカジエニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニル、ビシクロノナニル、ビシクロデカニル、ビシクロウンデカニル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル、及びビシクロウンデセニルから選択され；
これらの基の各々は、非置換であるか、又は、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO 3 R 12 、PO 3 RcRd、CONR 13 R 14 、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 7-12 アラルキル、C 6-12 アリール、C 1-6 アルキルオキシ、C 2-6 アルケニルオキシ、C 2-6 アルキニルオキシ、C 6-12 アリールオキシ、C(O)C 1-6 アルキル、C(O)C 2-6 アルケニル、C(O)C 2-6 アルキニル、C(O)C 6-12 アリール、C(O)C 7-12 アラルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアラルキル、3〜12員複素環、4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR 13 R 14 、C(O)OR 12 、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換され；
ここにおいて、R 12 、Rc、Rd、R 13 及びR 14 は、それぞれ独立して、H、C 1-12 アルキル、C 2-12 アルケニル、C 2-12 アルキニル、C 6-14 アリール、3〜12員複素環、６〜１８員ヘテロアラルキル及びC 7-18 アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、５〜１０員複素環又は５〜１２員ヘテロアリールを形成し、
又は、R 13 とR 14 は、窒素原子と共に、３〜１０員複素環又は５〜１２員ヘテロアリールを形成する、請求項１記載の化合物。 - Ｒ １ がシクロアルケニルであり、当該シクロアルケニル環は１つの二重結合を有する、請求項１記載の化合物。
- シクロアルケニルR １ 基の二重結合が環の１位の炭素と２位の炭素の間にある、請求項１３に記載の化合物。
- Ｒ １ がシクロヘキシル又はシクロヘキセニルであって、これらの基の各々は、非置換であるか、又はハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO 3 R 12 、PO 3 RcRd、CONR 13 R 14 、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 7-12 アラルキル、C 6-12 アリール、C 1-6 アルキルオキシ、C 2-6 アルケニルオキシ、C 2-6 アルキニルオキシ、C 6-12 アリールオキシ、C(O)C 1-6 アルキル、C(O)C 2-6 アルケニル、C(O)C 2-6 アルキニル、C(O)C 6-12 アリール、C(O)C 7-12 アラルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアラルキル、3〜12員複素環、4〜18員複素環-アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR 13 R 14 、C(O)OR 12 、シアノ、アジド、アミジノ及びグアニドから選択される１個以上の置換基により置換され；
ここで、R 12 、Rc、Rd、R 13 及びR 14 は、それぞれ独立して、H、C 1-12 アルキル、C 2-12 アルケニル、C 2-12 アルキニル、C 6-14 アリール、3〜12員複素環、６〜１８員ヘテロアラルキル及びC 7-18 アラルキルから選択され、
又は、RcとRdは、酸素原子と共に、５〜１０員複素環又は５〜１２員ヘテロアリールを形成し、
又は、R 13 とR 14 は、窒素原子と共に、３〜１０員複素環又は５〜１２員ヘテロアリールを形成する、請求項１記載の化合物。 - 前記化合物が、
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキシル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロペント-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘプト-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘプチル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[イソプロピル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-フェニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シクロヘキシル-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4-ターシャリーブチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(1,4,ジオキサ-スピロ[4.5.]デス-7-エン-8-イル)-3-[(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロペント-1-エニル-3-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-イソプロピル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロペント-1-エニル-3-[(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(シス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
モルフォリン-4-カルボン酸，4-[(2-カルボキシ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-イル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシルエステル；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[4-(1-メトキシ-2-メチル-プロピルカルバモイルオキシ)-シクロヘキシル]-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(4-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(4-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-エトキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(4-トランス-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-{4-ベンジルオキシイミノ-シクロヘキス-1-エニル}-3-[(4-トランス-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-{4-エトキシイミノ-シクロヘキス-1-エニル}-3-[(4-トランス-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル-3-[(4-トランス-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-イソプロピル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-5-(4-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(4-トランス-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-メチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[メチル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(3-メチル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[イソプロピル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(4-トランス-ターシャリーブチル-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(4-シス-ターシャリーブチル-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘプト-1-エニル-3-[シクロヘキシル-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-3-[シクロヘキシル-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(シス-4-シアノシクロヘキシル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-シアノシクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シクロプロピル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-メチル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-エトキシイミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸；
4-[(2-カルボキシ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1-メチル-ピペリジニウム
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-5-(2-メチル-シクロヘキス-2-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-5-(6-メチル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-3-[(4-トランス-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(6-メチル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-3-[(4-トランス-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(5-メチル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[トランス-4-(1h-テトラゾール-5-イル)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス/トランス-デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(3-トランス-カルボキシ-4-トランス-メチルカルバモイル-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
4-[(5-シクロヘキス-1-エニル-2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1-メチル-ピペリジニウムクロライド；
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(2-メチル-1,3-ジオキソ-オクタヒドロ-イソインドール-5-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シス-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[トランス-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(トランス-4-メチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(シス-4-メチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-(3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-トランス-(3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-ヒドロキシ-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シス-(2-メチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4-シス/トランス-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-[(4-トランス-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(4-トランス-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(3-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-7-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
4-[(2-カルボキシ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1,1-ジメチル-ピペリジニウム；
4-[[5-シクロヘキス-1-エニル-2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシカルボニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1-メチル-ピペリジニウムクロライド；
4-[(5-シクロヘキス-1-エニル-2-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシカルボニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1-メチル-ピペリジニウムクロライド；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス,4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-5-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-ホルミル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(シス-4-シアノ-4-メチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート(s)-5-アミノ-1-カルボキシ-ペンチル-アンモニウム；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(1-シアノ-ピペリジン-4-イル)-(トランス,4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス,4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸
；
3-[(トランス-4-シアノ-4-メチル-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス,4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレートメチル-((2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル)-アンモニウム；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート(2-ヒドロキシ-エチル)-トリメチル-アンモニウム；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキシル-3-[(4-トランス-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(4-トランス-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(4-トランス-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シクロヘキス-3-エニル-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(4-トランス-メトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(2,6-ジフルオロ-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(2,3-ジフルオロ-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
アンモニウム 5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート；
5-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-3-[(4-トランス-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-ト
ランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
RS-5-(4-フルオロ-シクロヘキス-3-エニル)-3-[(4-トランス-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-エトキシメトキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-シス/トランス-メトキシメチル-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス,4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-トランス(2-メチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[トランス(2-エチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シス(2-エチル-3-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-シス-メトキシメチル-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(4-トランス-メトキシメチル-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-イソブチリルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-イソブチリルアミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4-シス/トランス-フルオロ-シクロヘキシル)-3-[(4-トランス-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(5,5-ジメチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(4-トランス-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1-(2-フルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-{(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(メチル-プロピオニル-アミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(トランス-4-メチルスルファニルメトキシ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-3-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロヘキス-2-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロヘキス-3-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェニル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ナフタレン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸；
5-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[イソプロピル-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；又は
その薬剤的に許容される塩、その薬剤的に許容される溶媒和物、若しくはその薬剤的に許容される塩の溶媒和物である、請求項１記載の化合物。 - 前記化合物が、
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキシル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロペント-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘプト-1-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘプチル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[イソプロピル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-フェニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[シクロヘキシル-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メトキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(4-ターシャリーブチル-シクロヘキス-1-エニル)-3-[(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(1,4,ジオキサ-スピロ[4.5.]デス-7-エン-8-イル)-3-[(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロペント-1-エニル-3-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-イソプロピル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロペント-1-エニル-3-[(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-2-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
5-シクロヘキス-3-エニル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロヘキス-2-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-メチル-シクロヘキス-3-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-オキソ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-{4-[(Z)-エトキシイミノ]-シクロヘキス-1-エニル}-3-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸;
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェニル-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸;
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキス-1-エニル)-チオフェン-2-カルボン酸;
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(4-フェノキシ-シクロヘキシル)-チオフェン-2-カルボン酸;
3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チオフェン-2-カルボン酸;
5-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル- シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸;
5-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-3-[(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸;
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[[1,3]ジオキサン-5-イル-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸;
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸;
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザ-スピロ [4.5]デス-8-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸；
モルフォリン-4-カルボン酸 4-[(2-カルボキシ-5-シクロヘキス-1-エニル-チオフェン-3-イル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシルエステル;
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-イソプロピル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸;
5-シクロヘキス-1-エニル-3-[イソプロピル-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸;又は
その薬剤的に許容される塩、その薬剤的に許容される溶媒和物、若しくはその薬剤的に許容される塩の溶媒和物である、請求項１記載の化合物。 - 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の薬剤的に許容できる担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物と、フラビウイルス科のウイルス感染の治療又は予防のための少なくとも１種のさらなる剤を含む医薬配合剤。
- 前記少なくとも１種のさらなる剤が、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調整剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、HCV NS2/3プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム侵入部位(IRES)の阻害剤から選択される少なくとも１種である請求項１９記載の医薬配合剤。
- 前記少なくとも１種の他の抗ウイルス剤が、インターフェロンα、リバビリン、オオアザミ、インターロイキン-12、アマンタジン、リボザイム、サイモシン、N-アセチルシステイン又はシクロスポリンである請求項２０記載の医薬配合剤。
- 化合物と少なくとも一つの別の抗ウイルス剤が連続投与に適した投薬ユニット形態にある、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の医薬配合剤。
- 化合物と少なくとも一つの別の抗ウイルス剤が同時投与に適した投薬ユニット形態にある、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の医薬配合剤。
- フラビウイルス科のウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の医薬配合剤。
- 治療に有効な量の、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を宿主に投与することを含む、該宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染の治療又は予防のための医薬組成物。
- 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも一つの薬学上受容可能な担体又は賦形剤を含む、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染を治療又は予防するための医薬組成物。
- 前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎ウイルス感染である請求項２５又は２６記載の医薬組成物。
- 少なくとも１種のさらなる剤をさらに含む請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも１種のさらなる剤が、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調整剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、HCV NS2/3プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム侵入部位(IRES)の阻害剤から選択される少なくとも１種である、請求項２８記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも１種の他の抗ウイルス剤が、インターフェロンα、リバビリン、オオアザミ、インターロイキン-12、アマンタジン、リボザイム、サイモシン、N-アセチルシステイン又はシクロスポリンである、請求項２９記載の医薬組成物。
- 請求項１〜１７のいずれか１項に規定される化合物、又はその薬剤的に許容される塩、その薬剤的に許容される溶媒和物、若しくはその薬剤的に許容される塩の溶媒和物の、宿主におけるＣ型肝炎ウイルスの感染の治療又は予防のための医薬の製造における使用。
- 宿主におけるＣ型肝炎ウイルスの感染の治療又は予防用の、請求項１〜１７のいずれか１項に規定される化合物、又はその薬剤的に許容される塩、その薬剤的に許容される溶媒和物、若しくはその薬剤的に許容される塩の溶媒和物。
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