ES2561888T3

ES2561888T3 - Derivados de ácido tiofeno-2-carboxílico útiles como inhibidores de virus Flaviviridae

Info

Publication number: ES2561888T3
Application number: ES12738352.9T
Authority: ES
Inventors: William J. Watkins; Edward Milton DOERFFLER III; Eda Canales; Scott Edward Lazerwith; Michael O'Neil Hanrahan CLARK
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2011-07-13
Filing date: 2012-07-13
Publication date: 2016-03-01
Anticipated expiration: 2032-07-13
Also published as: JP2014520862A; PT2734515E; CA2840445A1; AU2012280959B2; EP2734515B1; JP5987056B2; US8741946B2; AU2012280959A1; WO2013010112A1; HK1198387A1; US20130052161A1; EP2734515A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R1 es H o metilo; y R2 es alquilo C1-C6; en el que cada alquilo representa una cadena lineal o ramificada.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCIÓN

Derivados de ácido tiofeno-2- carboxílico útiles como inhibidores de virus Flaviviridae Campo de la invención

La presente solicitud incluye nuevos inhibidores de virus Flaviviridae, composiciones que contienen tales compuestos, y tales compuestos para su uso en métodos terapéuticos que incluyen la administración de tales compuestos.

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es la causa principal de enfermedad hepática crónica a nivel mundial (Boyer, N. etal. J Hepatol. 32:98-112, 2000) de modo que una importante atención de la investigación antiviral actual se dirige hacia el desarrollo de métodos mejorados de tratamiento de infecciones crónicas por VHC en seres humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Se han revisado ciertos tratamientos del VHC por Dymock et al. en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). La cura virológica de los pacientes con infección crónica por VHC es difícil de conseguir debido a la prodigiosa cantidad de producción diaria de virus en los pacientes infectados crónicamente y a la elevada mutabilidad espontánea del virus VHC (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, etal., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, etal., J. Virol. 1992, 66, 3225-9).

Se han usado principalmente dos compuestos, ribavirina, un análogo de nucleósido, e interferón alfa (a) (IFN), para tratar las infecciones crónicas por VHC en seres humanos. La ribavirina sola no es eficaz en la reducción de los niveles de ARN viral, tiene una considerable toxicidad, y se conoce que induce anemia. Se ha informado que la combinación de IFN y ribavirina es eficaz en el control de la hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556) pero menos de la mitad de los pacientes con este tratamiento muestran un beneficio persistente. Recientemente, también se han aprobado telaprevir y boceprevir en los Estados Unidos para el tratamiento de VHC.

Además, se han desvelado tiofenos sustituidos con alquinilo con actividad anti-virus Flaviviridae por Chan, et al., documento de Patente WO 2008058393; Wunberg, et al., documento de Patente WO 2006072347; y Chan, et al., documento de Patente WO 2002100851; pero ninguno de estos está probado actualmente como compuesto terapéutico antiviral. A pesar de los informes descritos anteriormente, las infecciones de la familia de virus Flaviviridae, incluyendo VHC, continúan causando una mortalidad, morbilidad y pérdidas económicas considerables a nivel mundial. Por lo tanto, permanece la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para infecciones por virus Flaviviridae (por ejemplo, VHC). En particular, existe la necesidad de tratamientos de infecciones por virus Flaviviridae que han desarrollado resistencia a una o más de las terapias disponibles actualmente.

Sumario de la invención

La invención proporciona compuestos que son tratamientos eficaces para infecciones por virus Flaviviridae. Además, ciertos compuestos de la invención tienen una actividad útil frente a infecciones por virus Flaviviridae resistentes. Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula I:

ch3

imagen1

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en la que:

R1 es H o metilo; y R2 es alquilo C1-C6;

en el que cada alquilo representa una cadena lineal o ramificada.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección viral de Flaviviridae o una infección por virus de la hepatitis C.

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica de Fórmula I puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden seleccionar, sin limitación, entre: interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la NS5A, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, antagonistas de mevalonato descarboxilasa, antagonistas del sistema renina-angiotensina, otros agentes antifibróticos, antagonistas de endotelina, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de la NS4B del VHC, inhibidores de la entrada y/o el ensamblaje viral, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores del IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar VHC; o mezclas de los mismos.

En el presente documento se desvela un método para el tratamiento o la prevención de los síntomas o efectos de una infección por VHC en un animal infectado que comprendía administrar a, es decir tratar, dicho animal con una combinación, composición o formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, y un segundo compuesto que tiene propiedades anti-VHC.

En el presente documento se desvelan compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos y la totalidad de los racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, y formas polimorfas, pseudopolimorfas y amorfas de los mismos.

En el presente documento se desvelan procesos y nuevos compuestos intermedios desvelados en el presente documento que son útiles para preparar compuestos de Fórmula I.

En el presente documento se desvelan nuevos métodos para síntesis, análisis, separación, aislamiento, purificación, caracterización, y ensayo de los compuestos de Fórmula I.

En el presente documento se desvelan combinaciones de aspectos y realizaciones, así como preferencias, que se describen en el presente documento a través de la presente memoria descriptiva.

Descripción detallada

A continuación se hará referencia con detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes. Aunque la invención se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se ha de entender que no se pretende que limiten la invención a estas realizaciones.

Definiciones

A menos que se indique otra cosa, se pretende que los siguientes términos y expresiones que se usan en el presente documento tengan los siguientes significados. El hecho de que un término o expresión particular no se defina de forma específica no debería tener correlación con inexactitud o falta de claridad, sino que más bien los términos del presente documento se usan dentro de su significado habitual. Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto de nombre comercial y el el o los principios farmacéuticamente activos del producto de nombre comercial.

El término "tratar", y los equivalentes gramaticales del mismo, cuando se usan en el contexto de tratar una enfermedad, significan ralentizar o detener la progresión de una enfermedad, o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad, más preferentemente mejorar más de un síntoma de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento de una infección por virus de la hepatitis C puede incluir reducir la carga viral del VHC en un ser humano infectado con VHC, y/o reducir la gravedad de la ictericia presente en un ser humano infectado con VHC.

Como se usa en la presente solicitud, el término "alquilo" representa un alquilo Ci-C6de cadena lineal o de cadena ramificada.

En una realización de la invención el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) o (Ib)

imagen2

En una realización de la invención el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic)-(If):

5

imagen3

En una realización de la invención el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ig)-(Ip):

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

5

imagen1

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

10

R1 es H o metilo; y R2 es alquilo C1-C6;

en el que cada alquilo representa una cadena lineal o ramificada.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

15

imagen2
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic), (Id), (Ie)

o (If):

imagen3
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es H.

5

10

15

20

25
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 3, que es un compuesto de fórmula (le):

imagen4

o una sal o un áster farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R2 es ¡sopropilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que es

imagen5

o una sal o un áster farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, que es:

imagen6

o una sal o un áster farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la NS5A, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, antagonistas de

mevalonato descarboxilasa, antagonistas del sistema renina-angiotensina, antagonistas de endotelina, otros agentes antifibróticos, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de la NS4B del VHC, inhibidores de la entrada y/o del ensamblaje viral, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores del IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros 5 fármacos para tratar el VHC; o mezclas de los mismos.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección viral por Flaviviridae.

10 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento o la prevención de una

infección por el virus de la Hepatitis C.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de una infección por el virus de la Hepatitis C.

15
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en terapia médica.