PT2719701T - Método para a preparação de ribósidos de tieno[3,4-d]pirimidin-7-ilo - Google Patents

Método para a preparação de ribósidos de tieno[3,4-d]pirimidin-7-ilo Download PDF

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Xu Jie
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Description

DESCRIÇÃO MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE RIBÓSIDOS DE TIENO[3,4-
D]PIRIMIDIN-7-ILO
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se, em geral, a compostos com atividade antiviral, mais particularmente, nucleósidos ativos contra infeções pelo vírus Flaviviridae.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os vírus que compreendem a família Flaviviridae compreendem pelo menos três géneros distinguíveis incluindo pestivírus, flavivírus, e hepacivírus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Embora pestivírus causem muitas doenças em animais economicamente importantes tais como o vírus da diarreia bovina viral (BVDV), vírus da febre suína clássica (CSFV, cólera suína) e doença da fronteira de ovelhas (BDV), sua importância em doenças humana é menos caraterizada (Moennig, V., et al, , Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Flavivírus são responsáveis por importantes doenças humanas tais como dengue e febre amarela enquanto os hepacivírus causam infeções por vírus da hepatite C em seres humanos. Outras importantes infeções virais causadas pela Flaviviridae incluem vírus West Nile (WNV), vírus da encefalite japonesa (JEV), vírus da encefalite originada em carraça, vírus Junjin, encefalite de Murray Valley, encefalite de St Louis, vírus da febre hemorrágica Omsk e vírus Zika. Combinadas, as infeções da família do vírus Flavivii'idae causam mortalidade significativa, morbidade e perdas económicas em todo o mundo. Portanto, existe uma necessidade de desenvolver tratamentos eficazes para infeções por vírus Flaviviridae. O vírus da hepatite C (VHC) é a causa principal de doença hepática crónica em todo o mundo (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000) deste modo um significativo foco da investigação antiviral atual é dirigida para o desenvolvimento de métodos melhorados tratamento de infeções VHC crónicas em seres humanos (Di Besceglie, A.M. e Bacon, B. M., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et ai. , J, Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al. , Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Um número de tratamentos de VHC é revisto por Bymock et al. em Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). A ARN polimerase dependente de ARN (RdRp) é urn dos alvos melhor estudados para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos contra VHC. A polimerase NS5B é um alvo para inibidores em ensaios clínicos em seres humanos iniciais (Sommadossi, J., documentos WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 Al) . Estas enzimas têm sido extensivamente caraterizadas ao nível estrutural e bioquímico, com ensaios de rastreio para identificar inibidores seletivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22, 73-89). Alvos bioquímicos tais como NS5B são importantes no desenvolvimento de terapêuticas de VHC uma vez que o VHC não se replica no laboratório e existem dificuldades em desenvolver ensaios com base em células e sistemas de animais pré-clínicos.
Atualmente, existem essencialmente dois compostos antivirais, ribavirina, um análogo de nucleósido, e interferão-alfa (a) (IFN), que são utilizados para o tratamento de infeções de VHC crónicas em seres humanos. A ribavirina sozinha não é eficaz em reduzir os níveis de ARN virai, tem toxicidade significativa, e é conhecido por induzir anemia. A combinação de IFN e ribavirina foi relatada como sendo eficaz na gestão de hepatite C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), porém menos de metade dos pacientes que receberam este tratamento exibem um benefício persistente. Outros pedidos de patente que divulgam o uso de análogos de nucleósido para tratar o vírus da hepatite C incluem WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO 2008/089105 e WO 2008/141079, porém ainda não se tornaram disponíveis para os pacientes tratamentos adicionais para infeções pelo VHC.
As curas virológicas de pacientes com infeção crónica pelo VHC são difíceis de serem alcançadas por causa da imensa quantidade de produção diária de vírus em pacientes infetados cronicamente, e da mutabilidade espontânea elevada do vírus VHC (Neumann, et al. , Science 1998, 282, 103-7, Fukimoto, et al. , Hepatology, 1996, 24, 1351-4, Domingo, et al. , Gene, 1985, 40, 1-8, Martell, et al. , J. Virol. 1992, 66, 3225-9). Os análogos de nucleósido antivirais experimentais têm sido mostrados induzir mutações viáveis no vírus VHC, tanto in vivo quanto in vitro (Migliaccio, et al., J. Biol. Chem. 2003, 926, Carroll, et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926, Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725). Portanto, são urgentemente necessários fármacos que têm propriedades antivirais melhoradas, particularmente atividade realçada contra estirpes de vírus resistentes, biodisponibilidade oral melhorada, menos efeitos secundários indesejáveis e semivida in vivo efetiva prolongada (De Francesco, R. et al., (2003) Antiviral Research 58:1-16). Têm sido divulgadas certas 7-ribosil-tieno [3,4-d]pirimidinas (Moscow, et al., International Journal of Cancer 1997, 72, pág. 184-190, Otter, et al., Nucleosides & Nucleotides 1996, pág. 793-807, Patil, et al. , J. Heterocyclic Chemistry 1993, pág. 509-515, Patil, et al. , Nucleosides & Nucleotides 1990, pág. 937-956, Rao, et al. , Tetrahedron Letters 1988, pág. 3537-3540, Hamann, et al. , Collection Symposium Series 2008, 10, pág. 347-349, Hamann, et al., Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, pág. 2321-2326), porém não existe nenhuma indicação de que tais compostos são úteis para o tratamento de infeções pelo vírus Flaviviridae.
SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos úteis para a preparação de compostos antivirais que inibem vírus da família Flaviviridae, e métodos para preparar tais compostos. A invenção também proporciona compostos úteis para a preparação de compostos antivirais que inibem polimerases de ácido nucleico virai, particularmente ARN polimerase dependente de ARN (RdRp) de VHC, ao invés de polimerases de ácido nucleico celular, e métodos para preparar tais compostos. Portanto, os compostos antivirais revelados no presente documento são úteis para tratar infeções por Flaviviridae em seres humanos e outros animais.
Num aspeto, esta invenção proporciona um método para preparar um composto representado pela Fórmula IV:
Fórmula IV ou um sal aceitável do mesmo; em que: R1 é H, (Ci-Cg) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (Ci-C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R4·’ é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) a. 1 qu ί 1 o subs t i tu xdo, Cg~C2o arilo, Cg-C2o arilo substituído, C2-C2o heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, C7-C2o arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente ~C(R45)2R46, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45 , - (C (R45) 2) m-R55 ou
ou quaisquer dois de R44 ou R4/ quando tomados juntos são -C(R59}2-, -C (0) - ou-Si (R43) 2 (X42)mSi (R43) 2-; cada R55 é independentemente -0-C (R45) 2R46, -Si(R43)3, 0C (0) OR45, -0C(0)R45 ou
cada R4a, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6”C2o arilo, Cs-C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo ou C7-C2o arilalquilo substituído; cada R4b é independentemente C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2”C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C (=0) OR11', -C(=0)NR11R12, -C(=0)SR11, -S(0)R41, -
SiO'izR11, ~S (0) (OR11) , ~S (0) 2 (OR11) , ou -SQ2NR1:LR12; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR^R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, - CH(=NR1:l), -CH^NHNR11, -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, C(=0)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=0)0R1:i, R11, OR11 OU SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(Ci-C8) alquilo, -S (O) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si (R3) 3; ou R11 e R1·" tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S (0) n ou -NRa-; ou R11 e R1"' tomados juntos são Si (R43 ) 2 (X42 ) rnSi (R43) 2- ; em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R4j, R45, R58, R59, R11 ou R*2 é independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0-, -S(0)n ou -NRa-; em que o dito método compreende:
(a) proporcionar um composto de Fórmula V
Fórmula V em que R56 é OH, -QC(0)0R58 ou -0C(0)R58; (b) tratar o composto de Fórmula V com um reagente de cianeto e um ácido de Lewis; deste modo formando o composto de Fórmula IV.
Os compostos de Fórmula IV são úteis para a preparação de os compostos antivirais de Fórmula I
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster, do mesmo; em que: cada R1, R“, R3, R4, R5 ou Rfa é independentemente H, 0Ra, N (Ra) 2, N3, CN, N02, S (0) nRa, halogénio, (C^Cg) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (C:L-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (Ci~ C8) alquilo ou quaisquer dois R1, R2, R3, R4, Rb ou R6 nos átomos de carbono adjacentes juntos são -0(00)0-; cada n é independentemente 0, 1, ou 2; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci.-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C(=0)0R1:L, C(=0)N(R1:í)2, ~C (=0) SR11, -S (0) R11, ~S(0)2R11, ~S (0) (0R11) , -S(0)2(0R1:l), OU -S02N (R11) 2 ; R7 é H, -C(=0)R1:l, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R1:l)2, -C(=0)SR11, -
SiO'jR11, -S(0)2R1:l, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (0R11) , -SOaNÍR^Jz,
OU
cada Y ou Y1 é, independentemente, 0, S, NR, +N(0) (R) , N (OR) , +N(0)(0R), OU N-NR2; W1 e W2, quando tomados juntos, são -YJ (C (Ry) 2) 3Y3-; ou um de WL ou W2 juntamente com R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é a Fórmula Ia; ou W1 e W~ são, cada um, independentemente, um grupo da Fórmula Ia:
Fórmula Ia em que: cada Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, NR, +N(0)(R), N (0R) , +N(0)(0R), N-NR2, S, S-S, S (0) , ou S(0)2; cada Y3 é independentemente 0, S, ou NR; M2 é 0, 1 ou 2; cada Rx é independentemente Ry ou a Fórmula:
em que: cada Mia, Mlc, e Mld é independentemente 0 ou 1; M12c é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 OU 12; cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, 0H, R, -C(=Y4)R, -C(=Y1)0R, -C(=Y:l)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -sr, -S (0) R, -S(0)2R, -S(0)(0R), -S(0)2(OR), -OC(=Y1)Rj - OC(=Y1)OR; -OC(=Y1) (N(R)2) , -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, - SC (=Y1) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y1) R, -N (R) C (=Y1) OR, N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -N02, -or, OU W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C2o heterociclilo, ou C2-C2o heterociclilo substituído; W3 é W4 ou W5; W4 é R, -C (Y1) Ry, -C(Y4 )W5, -S02Ry, ou -S02W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos RY; cada X2 é independentemente 0, S, S(0), ou S(0)2; cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, nr1:lr12, nír^or11, nr^nr^r12, n3, no, no2, CEO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(0R11), -CH (0R11) 2, C (=0) NR1LR12, -C( = S)NR11R12, -C(=0)0R11, r11, OR11 ou SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C (=0) (Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo ou aril (Ci-C8) alquilo; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S- ou -NRa-; e em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R2, R3, R4, R5, Rfa, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8)alquilo pode ser opcionalmente substituído com -0-, -S- ou -NRa - ; com a provisão de que quando X2 é S, cada de R9 e R10 é H e R& é NH2, OH, SH, ou SCH3, então pelo menos um de R1, R2, R‘‘, R4, R5 ou R5 é N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, (Ci-C8)alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído ou aril (Ci- C8) alquilo ou R7 é -C(=0)0R11, -C (=0) N (R11) 2, C (=0) SR11, -S (0) R11, -S(0)2R1:l, -S (0) (0R11) , S (0) 2 (OR11) , -S02N (R11) 2 , ou
Num outro aspeto, a presente invenção proporciona um composto útil para a síntese de um composto antiviral de Fórmula I representado pela Fórmula IX:
Fórmula IX ou um sal aceitável do mesmo; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituidO/ (C2“Cg) cilcjuiniXo, iC^-Cs) slc^uiriilo substituído, ou aril (Ci“C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substiturdo, C8 —C20 arilo, Cg~C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, C7-C2o arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente -C (R45) 2R4b, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando tomados juntos são -CÍR59)2-, -C(0)- ou-Si (R43) 2 (X42)mSi (R43) 2” ; cada R55 é independentemente -0-C (R45) 2R46, -Si(R43)3, 0C (0) OR45, -0C (0) R45 ™
cada R45, Rb& ou Rb9 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo ou C7-C2o arilalquilo substituído; cada R46 é independentemente C5-C2o arilo, Cs-C2o arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C(=0)0Ril, -C (=0) NR^R12, -C(=0)SR11, -SfOlR11, -S(0)2R11, -SÍOJÍOR11), -S (0) 2 (0R11) , ou -S02NR1:lR12; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (Ci-C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C2 o heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7~C2o arilalquilo, 02~02ο arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando tomados juntos são -C(R59)2-, -C(0)- OU-Si (R43 ) 2 (X42 )mSÍ (R43) 2-; cada Rb5 é independentemente -0-C (R4b) 2R4°, -Si(R43)3, C (0) 0R45, -0C (0) R45 ou
cada R4b, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, Cg~C2o arilo, C8-C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2“C20 heterociclilo substituído; ^7~θ2ο uiri XciXcjui Xg ου Ct-Cso uitíXcíXc[uíXq substituído; cada R4b é independentemente C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C (=0) OR11', -C(=0)NR11R12, -C(=0)SR11, -S(0)R1:L, -
StOísR11, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , OU -S02NR1:lR12; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR:ilR12, N(R:il)0R1:L, NR^NR^R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH^NR11), -CH=NHNR1:í, -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, C(=0)NR1:lR12, -C( = S)NR1:lR12, -C(=0)0R11, R11, OR11 ou SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si (R3) 3; ou R"1 e R12 tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S (0) n ou -NRa-; ou R11 e R12 tomados juntos são Si (R4j) 2 (X42)mSi (R43) 2-; e em que cada (CL-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R4j, R45, Ra8, R59, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0-, -S(0)n ou -NRa-,
Num outro aspeto, a presente invenção proporciona um composto útil para a síntese de um composto antiviral de Fórmula I representado pela Fórmula IX:
Fórmula IX ou um sal aceitável do mesmo; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci~ C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (Ci“C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substiturdo, —C2o arilo, Cg~C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7 - C2 o arilalquilo, C7-C20 arilalquilo substituído, (C:1 — C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente -C (R45) 2R4b, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando tomados juntos são -C(R59)2-, -C(0)- OU-Si (R43 ) 2 (X42 )mSi (R43) 2-; cada R55 é independentemente -0-C (R45) 2R4fa, -Si(R43)3, 0C (0) 0R45, -0C (0) R45 ou
cada R45, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci~C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7~C2o arilalquilo ou C7~C2o arilalquilo substituído; cada R46 é independentemente C6-C20 arilo, Cs-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci~C8) alquilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)NR11R12, -C(=0)SR11, -S(0)R1:L, - S(0)2R11i -S(0) (OR11) , -S (0) 2 (0R11) , ou -S02NR1:LR12; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (Ci“C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (C;L-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substiturdo, —C20 arilo, 08“02ο arilo substituído, C2”C2o heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, C7-C2o arilalquilo substituído, (C:1 — Cs) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente -C (R45) 2R4b, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando tomados juntos são -C(R59)2-, -C(0)- ou-Si (R43 ) 2 (X42 )mSi (R43) 2-; cada R55 é independentemente -0-C (R4b) 2R4S, -Si(R43)3, C(0)0R45, -QC(Q)R45 ou
cada R45, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C2o arilo, Cs-C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, 07 — 020 aril alquilo ou C7 —C20 aril alquilo substituído; cada R46 é independentemente C6-C2o arilo, Cs-C2o arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)NR11R12, -C(=0)SR11, -S(0)R:L1, - SÍOsR11, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , ou -S02NR1:LR12; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR1:iR12, M(R1:i )0R:L1, NR1:LMR:L1R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, ~CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2 , C(=0)NR11R12, -C (= S) NR11R12 , -C(=0)0R11, R11, OR11 OU SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2“C8) alquinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(Ci~ C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si (R3) 3; ou Rt1 e R12 tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S (0) n ou -NRa-; ou R11 e R12 tomados juntos são Si (R43 ) 2 (X42 )mSi (R43) 2-; e em que cada (Ci-Cg) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R43, R45, R38, R59, R11 ou R13 é independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (C:L-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0-, -S(0)n- ou -NRa- . DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO EXEMPLARES Referência será feita agora em pormenores a certas formas de realização da invenção, cujos exemplos são ilustrados na descrição, estruturas e fórmulas acompanhantes. Embora a invenção seja descrita juntamente com as formas de realização enumeradas, será entendido que não se destinam a limitar a invenção a essas formas de realização.
Num aspeto, esta invenção proporciona um método para preparar um composto representado pela Fórmula IV:
Fórmula IV ou um sal aceitável do mesmo,· em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (Ci“C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, Cs-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 aril alquilo, C7“C2q aril alquilo substituído, (Ci”C8) alcoxi, ou (C^-Cs) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente -C(R4b)2R46, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando tomados juntos são -C(R59)2-, -C (0) - ou-Si (R43 ) 2 (X42 )mSi (R43) 2-; cada R5b é independentemente -0-C (R4b) 2R46, -Si(R4J)3, 0C (0) 0R45, -0C (0) R45 ou
cada R43, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2 ” C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C5-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo ou C7-C20 arilalquilo substituído; cada R46 é independentemente C6-C20 arilo, Cs-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci~C8) alquilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, -C (=0) R11, -C (=0) OR11, -C (=0) NR11R12 , -C^OSR11, -S(0)R11, - 5(0)2R1:L, -S (05 (OR ; 5 , -S (0) 2 (OR11) , ou - S02NR1:LR12 ; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR1:iR12, N(R1:i)0R:L1, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, - CH (=NR11) , -CH=NHNR11, -CH=N(0R1:L), -CH(0R11)2j C(=0)NR1:lR12, ~C(=S)NR11R12, ~C (=0) OR11, R11, OR11 OU SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si(R3)3; ou R1* e R4“ tomados juntos com um azoto ao qual sâo ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S(0)n ou -NRa-; ou R11 e R12 tomados juntos são Si (R43 ) 2 (X42 ) mSi (R43) 2 - ; em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R43, R45, R58, Rb9, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0-, -S(Q)n- ou -NRa-; em que o dito método compreende:
(a) proporcionar um composto de Fórmula V
Fórmula V em que R55 é OH, -0C(0)0RS58 ou -0C(0)R58; (b) tratar o composto de Fórmula V com um reagente de cianeto e um ácido de Lewis; deste modo formando o composto de Fórmula IV.
Numa forma de realização do método, o composto de Fórmula IV é a Fórmula IVb
Fórmula IVb e o composto de Fórmula V é a Fórmula Vb:
Tipicamente, o método de preparação dos compostos com a Fórmula IVb a partir da Fórmula Vb é realizado num solvente aprótico adequado a cerca de -78 a 80 °C, durante cerca de 10 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem CH2-C12, acetonitrilo, CH2C1CH2C1 ou outros solventes de halocarboneto. Mais tipicamente, o método é realizado a cerca de -10 até de cerca de 6 5 °C, durante cerca de 10 minutos a 4 horas. A razão molar do composto com a Fórmula Vb para o reagente de cianeto é de cerca de 1:1 a 1:10, mais tipicamente cerca de 1:2 a 1:6. A razão molar do composto com a Fórmula Vb para o ácido de Lewis é de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:10, mais tipicamente cerca de 1:0,7 a cerca de 1:6.
Tipicamente, mas não limitativos, os reagentes de cianeto compreendem (R43)3SiCN, R45C(0)CN, e R43C(0)CN, em que R43 e R45 são definidos como anteriormente. Um reagente de cianeto preferido é (CH3)3SiCN. Outro reagente de cianeto preferido é R43C(0)CN, em que R43 é (Ci.-C8) alcoxi ou (Ci-C8) alcoxi substituído. A conversão dos compostos com a Fórmula Vb para um composto com a Fórmula IVb é promovida por ácidos de Lewis. Muitos ácidos de Lewis podem promover esta conversão incluindo muitos que estão disponíveis comercialmente. Os exemplos não limitativos de ácidos de Lewis que compreendem boro que são adequados para promover esta conversão são, eteratos de trifluoreto de boro de metilo, éteres de etilo, propilo e butilo, eterato de metilo de trifluoreto-terc-butilo de boro, complexo de sulfeto de metilo de trifluoreto de boro e trifluoreto de boro. Os exemplos não limitativos de ácidos de Lewis compreendendo grupos trialquilsililo que são adequados para promover esta conversão são, trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, outros polifluoroalqui1sulfonatos de trimetilsililo, trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo e trifluorometanossulfonato de trietilsililo. Os exemplos adicionais não limitativos de ácidos de Lewis adequados para promover esta conversão são TiCl4, A1C13, ZnCl2, Znl2, SnCl4, InCl3, Sc(trifluorometanossulfonato)3, trifluorometanossulfonato de prata, trifluorometanossulfonato de zinco, trifluorometanossulfonato de magnésio, triflato de tãlio, trifluorometanossulfonato de lantânio, trifluorometanossulfonato de índio(III), trifluorometanossulfonato de cério(IV), trifluorometanossulfonato de érbio(III), trifluorometanossulfonato de gadolínio(III), trifluorometanossulfonato de lutécio(III), trifluorometanossulfonato de neodímio(III), trifluorometanossulfonato de praseodímio(III), trifluorometanossulfonato de samário(III), trifluorometanossulfonato de térbio(III), trifluorometanossulfonato de disprósio(III), trifluorometanossulfonato de európio, trifluorometanossulfonato de hólmio(III), trifluorometanossulfonato de túlio(III), trifluorometanossulfonato de ítrio(III), sal de níquel de ácido trifluorometanossulfõnico, trifluorometanossulfonato de háfnio, trifluorometanossulfonato de bismuto(III), trifluorometanossulfonato de gálio(III), trifluorometanossulfonato de cério(III), trifluorometanossulfonato de itérbio(III), trifluorometanossulfonato de telúrio(IV), trifluorometanossulfonato de zircónio(IV), trifluorometanossulfonato de bismuto, trifluorometanossulfonato de ferro(II),
Sn(trifluorometanossulfonato)2 / InBr3, AuC13, argilas de montmorilito, Cu(trifluorometanossulfonato)2, trifluorometanossulfonato de vanadilo, e complexos de saleno de Ti e Vn (Belokon, et al., Tetrahedron 2001, 771).
Numa realização preferida, o ácido de Lewis é trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, Noutra realização preferida, o ácido de Lewis é trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, e o rendimento do composto com a Fórmula IVb é 50 % ou maior. Noutra realização preferida, o ácido de Lewis é trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, e o rendimento do composto com a Fórmula IVb é 70 % ou maior. Noutra realização preferida, o ácido de Lewis é trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, e o rendimento do composto com a Fórmula IVb é 90 % ou maior.
Numa outra forma de realização do método de preparação de um composto de Fórmula IVb, R56 de Fórmula Vb é OH. Aspetos independentes adicionais desta forma de realização são: (a) R1 é H. R1 é CH3. (b) R8 é NR11R12. R8 é OR11. R8 é SR11. (c) R9 é H. R9 é NR11R12. R9 é SR11. (d) R2 é OR44, R2 é F. Cada R4 e R2 é independentemente OR44. R2 é OR44 e R2 é F. R4 é OR44, R2 é F e R44 é C(0)R45. R4 é OR44, R2b é F e R44 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é C(R45)2R46 e R4d é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R4b é fenilo. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R45 é fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é independentemente C(R45)2R4S e R46 é fenilo ou fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R4b e R46 é fenilo. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e cada R46 é fenilo independentemente substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(R39)2-, Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R39)-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4 é OR44 em que R44 é C(R43)2R4S, R4fa é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. R4 é H. (e) R47 é C(0)R45. R47 é C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo. R47 é CH2R46 e R4d é fenilo substituído. R47 é C(R45)2R46 e cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R43)3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3. R4' é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 é C(R45)2R4b em que cada R43 e R45 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-, R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-, R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-, R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são - C(CH3)2-, R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é C(R43)2R4b em que cada R45 e R45 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4' é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)-em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R39 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. (f) 0 reagente de cianeto é (R4j)3SiCN. 0 reagente de cianeto é (CH3)3SiCN. 0 reagente de cianeto é R45C(0)CN, 0 reagente de cianeto é R43C(0)CN. 0 reagente de cianeto é R43C (0) CN em que R43 é (Ci-C8) alcoxi ou (Ci-C8) alcoxi substituído. (g) 0 ácido de Lewis compreende boro. 0 ácido de Lewis compreende BF3 ou BC13. 0 ácido de Lewis é BF3-0(R33)2, BF3“S (R53) 2/ BC13 — 0(Rb3)2 ou BC13- S(R33)2 em que cada R53 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C!g — C!2q arilo, Cíg~CÍ2Q arilo substiturdo, C2 —C2o heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, ou C7-C20 arilalquilo substituído; em que cada (C:L-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Cl-C8) alquilo de cada R33 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halogénios e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0- ou -S (0) n-; ou dois R53 quando tomados juntos com o oxigénio ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0- ou -S(0)n-, 0 ácido de Lewis é BF3- 0(R53)2 e R53 é (Ci-C8) alquilo. 0 ácido de Lewis compreende Rb,S (0) 20Si (R4j) 3 em que Rb? é substituído com dois ou mais halogénios e é (Ci-C8) alquilo ou (Ci-C8)alquilo substituído. 0 ácido de Lewis é R5?S (0) 20Si (CH3) 3 e Rb/ é (Ci-C8) alquilo substituído com três ou mais flúores. 0 ácido de Lewis é trimetilsililtriflato. 0 ácido de Lewis compreende um metal de transição ou sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende titânio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende TiCl4. 0 ácido de Lewis compreende um lantanídeo ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende escândio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende vanãdio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende estanho ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende SnCl4. 0 ácido de Lewis compreende zinco ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende ZnCl2. 0 ácido de Lewis compreende samário ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende níquel ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende cobre ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende alumínio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende ouro ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de zinco. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de índio(III), 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de escândio(III). 0 ácido de
Lewis compreende trifluorometanossulfonato de ítrio(III).
Numa outra forma de realização do método de preparação de um composto de Fórmula IVb, R16 de Fórmula Vb é -0C(0)R58 ou -0C(0)QR58. Aspetos independentes adicionais desta forma de realização são: (a) R1 é H. R1 é CH3. (b) R8 é NR^R12. R8 é OR11. R8 é SR11. (c) R9 é H. R9 é NR11R12. R9 é SR11. (d) R2 é OR44. R2 é F. Cada R4 e R2 é independentemente OR44. R2 é OR44 e R2 é F. R4 é OR44, R2 é F e R44 é C (O) R45. R4 é OR44, R2b é F e R44 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é C(R45)2R4b e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R45 é fenilo. R2 é OR44 em que R44 é CH2R45 e R40 é fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é independentemente C(R45)2R4S e R4d é fenilo ou fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e R46 é fenilo. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e cada R4d é fenilo independentemente substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(Ra9)2~. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. Cada R4 e R2 ê OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4 é OR44 em que R44 é C(R45)2R46, R46 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. R4 0 H „ (e) R47 é C(0)R45. R47 é C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é CH2R4S e R46 é fenilo. R47 é CH2R46 e R4d é fenilo substituído. R47 é C(R45)2R4S e cada R45 e R4S é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R43)3- R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3. R41 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R4/ é C(R4b)2R45 em que cada R43 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-, R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é tetrahidro-2H-piran-2- ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos sâo -C (CH3) 2- · R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é C(R45)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(Rb9)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R3 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4/ é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R39)-em que R39 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R39 é fenilo ou fenilo substituído. R4' é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. (f) 0 reagente de cianeto é (R43) 3SiCN. 0 reagente de cianeto é (CH3)3SiCN. 0 reagente de cianeto é R4bC(0)CN. 0 reagente de cianeto é R4jC(0)CN. 0 reagente de cianeto é R43C(0)CN em que R43 é (Ci-C8) alcoxi ou (Ci-C8) alcoxi substituído. (g) 0 ácido de Lewis compreende boro. 0 ácido de Lewis compreende BF3 ou BC13. 0 ácido de Lewis é BF3-0(R33)2, BF3-S(R53)2, BC13- 0(R53)2 ou BC13~ S(R53)2 em que cada R53 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, ou C7-C2o arilalquilo substituído; em que cada (Ci“C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Cl-C8) alquilo de cada Rb3 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halogénios e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0- ou -S (0) n-; ou dois Rb3 quando tomados juntos com o oxigénio ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0- ou -S(0)n-. 0 ácido de Lewis é BF3- 0(R53)2 e R53 é (Ci-C8) alquilo. 0 ácido de Lewis compreende R5/S (0) 20Si (R43) 3 em que R57 é substituído com dois ou mais halogénios e é (Ci-C8) alquilo ou (C;L- C8)alquilo substituído. 0 ácido de Lewis é R57S (0) 20Si (CH3) 3 e R57 é (Ci-C8) alquilo substituído com três ou mais flúores. 0 ácido de Lewis é trimetilsililtriflato. 0 ácido de Lewis compreende um metal de transição ou sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende titânio ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende TiCl4. 0 ácido de Lewis compreende um lantanídeo ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende escândio ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende vanádio ou um sal dos mesmos. 0 ácido de
Lewis compreende estanho ou um sal dos mesmos. 0 ácido de
Lewis compreende SnCl4. 0 ácido de Lewis compreende zinco ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende ZnCl2. 0 ácido de Lewis compreende samário ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende níquel ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende cobre ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende alumínio ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende ouro ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de zinco. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de índio(III), 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de escândio(III). 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de ítrio(III). (i) Rb& é (Ci-C8) alquilo ou (Ci.-C8) alquilo substituído.
Rb8 é (Ci-C8) alquilo. R58 é metilo. É proporcionado um método de preparação de um composto de Fórmula Vb em que Rb& é-0C(0)Rb8 ou 0C(0)0R38, em que o método compreende: (c) proporcionar um composto de Fórmula Vb em que R56 é OH; e (d) tratar o composto de Fórmula Vb em que R55 é OH com YC(0)R58 ou YC(0)0R58 em que Y é selecionado a partir de halogénio, ciano, imidazol-l-ilo; pirazol-1-ilo, -0- C (0) R58 ou -0-C (0) OR58 ; deste modo formando um composto de Fórmula Vb em que R56 é -0C(0)R58 ou 0C (0) 0R58 .
Numa forma de realização do método de preparação de um composto de Fórmula Vb em que R56 é -0C(0)R38 ou 0C(0)0R58, a razão molar do composto de Fórmula Vb em que R56 é OH a YC (0) R58 ou YC(0)0R58 é de cerca de 1:1 a cerca de 1:10, preferentemente cerca de 1:1 a cerca de 1:6,5. Tipicamente, o composto de Fórmula Vb em que RoS é 0H é tratado com YC(0)R58 ou YC(0)0R58 num solvente aprótico tal como, mas não se limita a, piridina, THF ou éter em cerca de -30 a cerca de 125 °C durante cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas. Num aspeto desta forma de realização, Y é halogénio. Num outro aspeto desta forma de realização, Y é Cl. Num outro aspeto desta forma de realização, Y é ciano. Num outro aspeto desta forma de realização, Y é imidazol-l-ilo. Num outro aspeto desta forma de realização, Y é pirazol-1-ilo. Num outro aspeto desta forma de realização, Y é -0-C(0)R58. Num outro aspeto desta forma de realização, Y é -0-C (0) OR58. Num outro aspeto desta forma de realização, R58 é Ci-Cg alquilo. Num outro aspeto desta forma de realização, R58 é CH3. Num outro aspeto desta forma de realização, R58 é
Ci-Cg alquilo e Y é -0-C(0)Rb8. Num outro aspeto desta forma de realização, R5b é CH3 e Y é -0-C(0)R58. A reação do composto de Fórmula Vb em que R56 é OH com YC(0)Rb8 ou YC(0)0Rb& pode ser catalisada ou acelerada na presença de uma base adequada. Exemplos não limitativos de bases adequadas incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU, NaH e KH. A razão molar de YC(0)R58 ou YC(0)0Rb8 em relação à base é tipicamente de cerca de 1:1 a 1:4. É proporcionado um método de preparação de um composto de Fórmula V em que R56 é OH, em que o método compreende: (e) proporcionar um composto de Fórmula VI:
Fórmula VI (f) tratar o composto de Fórmula VI com um composto organometálico de Fórmula VII:
Fórmula VII em que M é MgX3 ou Li e X3 é halogénio; deste modo formando um composto de Fórmula V em que Rb& é OH.
Numa outra forma de realização do método de preparação de um composto de Fórmula V em que RbS é OH, o composto de Fórmula V é a Fórmula Vb em que R3S é OH e o composto de Fórmula VI é um composto de Fórmula VIb:
Fórmula VIb
Aspetos independentes adicionais desta forma de realização são: (a) R1 é H. R1 é CH3. (b) R8 é NRi:lR12. R8 é OR11, R8 é SR11. (c) R9 é H. R9 é NR1:LR12. R9 é SR11. (d) R2 é OR44. R2 é F. Cada R4 e R2 é independentemente OR44. R2 é OR44 e R2 é F. R4 é OR44, R2 é F e R44 é C (0) R45. R4 é OR44, R2b é F e R44 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é C(R45)2R4& e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R45 é fenilo. R2 é OR44 em que R44 é CH2R4fa e R4d é fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é independentemente C(R45)2R4b e R46 é fenilo ou fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e R4b é fenilo. Cada R4 e R“ é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e cada R46 é fenilo independentemente substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(Rd9)2-, Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são CH(Rb9)-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que Rb9 é fenilo ou fenilo substituído. R4 é OR44 em que R44 é C(R45)2R46, R46 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. R4 é H. (e) R47 é C(0)R45. R47 é C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R47 ê CH2R46 e R46 é fenilo. R47 ê CH2R46 e R46 é fenilo substituído. R47 é C(R45)2R4b e cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R43)3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 é C(R45)2R45 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-, R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-· R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-, R4' é tetrahidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C (CH3) 2- . R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-, R4' é C(R4b)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R“ é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4' é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R°9)-em que Rd9 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é tet.rahidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que Rb9 é fenilo ou fenilo substituído. R4' é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F.
Numa outra forma de realização do método de preparação de um composto de Fórmula Vb em que R55 é OH, o composto de Fórmula VII compreende os seguintes aspetos independentes: (a) R8 é NR1]-R12. R8 é OR11. R8 é SR11. (b) R9 é H. R9 é NR11R12. R9 é SR11. (c) Cada R21 ou R12 é independentemente (Ci-C8) alquilo, - C(=0) (Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci- C8) alquilo ou Si(R43)3; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros; ou R11 e R12 tomados juntos são -Si (R43 ) 2 (X42 ) mSi (R43) 2~ · Cada R11 ou R12 é independentemente (Ci-C8) alquilo. Cada R11 ou R12 é independentemente Si(R43)3, Cada R11 ou R12 é independentemente Si(R43)3 em que pelo menos dois de R43 são CH3 ou fenilo. Cada R11 ou R12 é independentemente Si(CH3)3. Cada R11 e R12 de NRí:lR12 é independentemente selecionado a partir de Si(R43)3 ou R11 e R12 de NRliRl2 tomados juntos são -Si (R43) 2 (X4“) mSi (R43) 2-· Cada R11 e R12 de NR11R12 é independentemente selecionado a partir de Si(R43)3 ou R11 e R12 de NR11 R12 tomados juntos são -Si (R43 ) 2 (X42 )mSi (R43) 2“ ; e cada R43 é metilo. (d) M é MgX3 . M é Li.
Tipicamente, o método de preparação de um composto de Fórmula Vb em que R56 é OH é realizado num solvente aprótico adequado em cerca de -100 a cerca de 50 °C durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter. Mais tipicamente, o solvente adequado é THF e a temperatura preferida é de cerca de -78 a 0 °C. A razão molar do composto de Fórmula VII em relação ao composto de Fórmula VIb é de cerca de 1:2 a 2:1; preferentemente cerca de 1:1. É proporcionado um método de preparação de um composto de Fórmula VII em que M é MgX3 ou Li e X3 é halogénio, em que o método compreende: (g) proporcionar um comoosto de Fórmula VIII:
Fórmula VIII em que X3 é Cl, Br ou I e (h) tratar o composto de Fórmula VIII com um reagente organometãlico que compreende um composto de organomagnésio ou organolítio; deste modo formando um composto de Fórmula VII. 0 método de preparação de um composto de Fórmula VII a partir de um composto de Fórmula VIII pode compreender o seguinte. (a) R8 é NR11R12. R8 é OR11. R8 é SR11. (b) R9 é H. R9 é NR^R12. R9 é SR11. (c) Cada R*1 ou R12 é independentemente (Ci-C8) alquilo, C (=0) (Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci- C8) alquilo ou Si(R43)3; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros; ou R1* e R12 tomados juntos são -Si (R43 ) 2 (X42 ) mSi (R43) 2-· Cada R11 ou R12 é independentemente (C:1-C8) alquilo. Cada R11 ou R12 é independentemente Si(R43)3. Cada R11 ou R*2 é independentemente Si(R43)3 em que pelo menos dois de R43 são CH3 ou fenilo. Cada R11 ou R12 é independentemente Si(CH3)3. Cada R11 e R12 de NR*4R12 é independentemente selecionado a partir de Si(R43)3 ou R11 e R12 de NR1:LR12 tomados juntos são -Si (R43 ) 2 (X42 ) mSi (R43) 2-· Cada R11 e Ri2 de NRliRi'i é independentemente selecionado a partir de Si(R43)3 ou R11 e R4“ de NRl4R12 tomados juntos são Si (R43 ) 2 (X42 )mSi (R43) 2-; e cada R43 é metilo. (d) X3 é Cl. X3 é Br. X3 é I. 0 método de preparação de um composto de Fórmula VII por meio do tratamento de um composto de Fórmula VIII com um reagente organometãlico pode compreender a utilização de um composto de organomagnésio. Tipicamente, a reação de transmetalação é realizada num solvente aprótico adequado em cerca de -78 a cerca de 50 °C durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter. A razão molar do composto de Fórmula VIII em relação ao composto de organomagnésio pode ser de cerca de 1:1 a cerca de 1:3, preferentemente cerca de 1:2. 0 composto de organomagnésio pode compreender um cloreto, brometo, ou iodeto de alquilmagnésio. 0 composto de organomagnésio pode compreender cloreto de 2-propilmagnésio. 0 composto de organomagnésio pode compreender um cloreto, brometo, ou iodeto de alquilmagnésio e cloreto de lítio. 0 composto de organomagnésio pode compreender cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio. 0 composto de organomagnésio pode ser cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio em cerca de uma razão molar 1:1. 0 composto de organomagnésio pode compreender cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio numa razão molar 1:1 e ο X3 de Fórmula VIII pode ser Br ou I.
No método de preparação de um composto de Fórmula VII por meio do tratamento de um composto de Fórmula VIII com um reagente organometãlico, o composto de Fórmula VIII pode ser tratado com mais do que um composto de organomagnésio. Este procedimento seria preferível quando o composto com a Fórmula VIII compreende um substituinte com um hidrogénio acídico. Os exemplos não limitativos dos substituintes com hidrogénios acídicos são NH2j OH, SH, NH(C;L-CS alquilo) e semelhantes. Um perito na especialidade reconhecerá que o grupo hidrogénio acídico do substituinte do composto com a Fórmula VIII, consumirá um equivalente molar do composto de organomagnésio. 0 composto de organomagnésio consumido pode ser diferente do composto de organomagnésio que produz a reação de transmetalação. Por exemplo, porém não por meio de limitação, o tratamento do composto com a Fórmula VIII com cerca de um equivalente molar de cloreto de metilmagnésio neutralizaria um hidrogénio acídico do substituinte NH(Ci-Cs alquilo), OH, ou SH, por formação de um sal de magnésio e, o grupo X3 (grupo Cl, Br, ou I) do composto com a Fórmula VIII pode ser transmetalado com outro composto de organomagnésio, tal como cloreto de 2-propilmagnésio ou cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio. Do mesmo modo, se estiverem presentes hidrogénios acídicos adicionais, seria necessária em torno de uma quantidade equivalente adicional de composto de organomagnésio para neutralizar cada hidrogénio acídico adicional, por exemplo, cada substituinte NH2 adicional requereria cerca de dois equivalentes adicionais de composto de organomagnésio. Tipicamente, as reações de transmetalação deste aspeto são realizadas num solvente aprótico adequado a cerca de -78 até de cerca de 50 °C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter. 0 composto de Fórmula VII pode ser preparado por meio do tratamento do composto de Fórmula VIII com cerca de um mol equivalente de um primeiro composto de organomagnésio para cada hidrogénio acídico num substituinte seguido de tratamento com um segundo composto de organomagnésio para transmetalar o grupo XJ de Fórmula VIII. Por exemplo, a razão molar do primeiro composto de organomagnésio a cada hidrogénio ácido num substituinte de uma molécula de Fórmula VIII pode ser de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,4 e a razão molar do segundo composto de organomagnésio em relação ao composto de Fórmula VIII pode ser de cerca de 1:0,8 a cerca de 1:2. 0 primeiro composto de organomagnésio pode compreender um cloreto, brometo, ou iodeto de alquilmagnésio. 0 primeiro composto de organomagnésio pode compreender cloreto de metilmagnésio. 0 segundo composto de organomagnésio pode compreender um cloreto, brometo, ou iodeto de alquilmagnésio. Por exemplo, o segundo composto de alquilmagnésio pode compreender cloreto de 2-propilmagnésio. 0 segundo composto de organomagnésio pode compreender um cloreto, brometo, ou iodeto de alquilmagnésio e cloreto de lítio. Por exemplo, o segundo composto de organomagnésio pode ser cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio numa razão molar 1:1. Preferentemente, o primeiro composto de organomagnésio é cloreto de metilmagnésio e o segundo composto de organomagnésio compreende cloreto de 2-propilmagnésio. Preferentemente, o primeiro composto de organomagnésio é cloreto de metilmagnésio e o segundo composto de organomagnésio é cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio numa razão molar 1:1. Preferentemente, o primeiro composto de organomagnésio é cloreto de metilmagnésio, o segundo composto de organomagnésio é cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio em cerca de razão molar 1:1, e ο X3 de Fórmula VIII é Br ou I. Preferentemente, o primeiro composto de organomagnésio é cloreto de metilmagnésio, o segundo composto de organomagnésio é cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio em cerca de razão molar 1:1, o XJ de Fórmula VIII é Br ou I e R8 é NH2.
Os sais de magnésio dos substituintes da Fórmula VIII discutidos anteriormente, podem ser convertidos numa forma protegida do substituinte, tal como, porém não limitado a, um substituinte protegido com sililo. Subsequentemente, o grupo X3 (grupo Cl, Br, ou I) do composto com a Fórmula VIII pode ser transmet.alado com o mesmo ou um composto diferente de organomagnésio, tal como cloreto de 2-propilmagnésio ou cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio. Similarmente, se estão presentes hidrogénios acídicos adicionais, seria necessária em torno de uma quantidade equivalente adicional de composto de organomagnésio para neutralizar cada hidrogénio acídico adicional, por exemplo, cada substituinte NH2 adicional requereria cerca de dois equivalentes adicionais de composto de organomagnésio, e os sais de magnésio resultantes poderiam ser convertidos em grupos de proteção, tais como, porém não limitados a, grupos de proteção de sililo. Os exemplos não limitativos dos substituintes protegidos resultantes seriam OSi(R43)3, SSi(R43)3, N[Si (R43) 3] [Ci-Cs alquilo], N [Si (R43) 2 (CH2) 2 Si(R43)2] e N [Si (R43) 3] 2. Todos os ditos intermediários com subst ituintes protegidos incluem-· se no âmbito da presente revelação. Os exemplos não limitativos de reagentes de sililação para converter o sal de magnésio intermediário dos substituintes em substituintes protegidos incluem X3Si (R43) 3, X3Si (R43) 2 (CH2) 2Si (R43) 2X3 e R57S (0) 2OSi (R43) 3mais especif icamente ClSi(R43)3, CISi (R43) 2 (CH2) 2Si (R4j) 2C1 e CF3S (0) 20Si (R43) 3; e o mais específico ClSi(CH3)3, CISi (CH3) 2 (CH2) 2 Si(CH3)2Cl e CF3S (0) 20Si (CH3) 3. Estes reagentes de sililação podem estar presentes antes da adição do agente organometãlico inicial, se a temperatura da reação for suficientemente controlada, ou eles podem ser adicionados após a conversão do substituinte no sal de magnésio. Tipicamente, a conversão de substituintes da Fórmula VIII com hidrogénios acídicos em substituintes protegidos, é realizada num solvente aprõtico adequado a cerca de -78 até de cerca de 50 °C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter. 0 composto de Fórmula VII pode ser preparado por meio do tratamento do composto de Fórmula VIII que compreende substituintes com hidrogénios acídicos, com cerca de um equivalente molar de um primeiro composto de organomagnésio para cada hidrogénio acídico num substituinte, tratamento com cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de grupo de proteção para cada hidrogénio ácido, e tratamento com 1-2 equivalentes do mesmo ou de um composto diferente de organomagnésio para transmetalar o grupo X3 da Fórmula VIII. 0 composto de Fórmula VII pode ser preparado por meio do tratamento de uma mistura do composto com a Fórmula VIII e cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de grupo de proteção por hidrogénio acídico na Fórmula VIII, com cerca de 1-1,4 equivalentes de um primeiro composto de organomagnésio para cada hidrogénio ácido num substituinte, seguido por tratamento com 1-2 equivalentes do mesmo ou de um composto diferente de organomagnésio para transmetalar o grupo X3 da Fórmula VIII. 0 composto de Fórmula VII pode ser preparado por meio do tratamento de uma mistura do composto com a Fórmula VIII e cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de proteção por hidrogénio acídico na Fórmula VIII, com cerca de 1-1,4 equivalentes de um composto de organomagnésio para cada hidrogénio ácido num substituinte, e 1-2 equivalentes adicionais de composto de organomagnésio para transmetalar o grupo X3 da Fórmula VIII. 0 X3 de Fórmula VIII pode ser Br ou I e R8 de Fórmula VIII pode ser NH2. 0 método de preparação de um composto de Fórmula VII em que M é Li pode compreender tratar um composto com a Fórmula VIII com um composto de organolítio. Tipicamente, a reação de transmetalação é realizada num solvente aprótico adequado a cerca de -100 até de cerca de 20 °C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes aprõticos adequados incluem THF e éter. A razão molar do composto de Fórmula VIII em relação ao composto de organolítio pode ser de cerca de 1:1 a cerca de 1:3, preferentemente cerca de 1:1,4. 0 composto de organolítio pode compreender um composto de alquil-lítio. 0 composto de organolítio pode compreender n-butillítio. 0 composto de organolítio pode compreender íso-butillítio. 0 composto de organolítio pode compreender terc-butillítio. 0 composto de organolítio pode compreender um composto de alquil-lítio e ο X3 de Fórmula VIII pode ser Br ou I.
Quando o composto de Fórmula VII é preparado por meio do tratamento de um composto de Fórmula VIII com um composto de organolítio, o composto com a Fórmula VIII pode ser tratado com mais do que um equivalente molar de composto de organolítio. Este procedimento seria preferível quando o composto com a Fórmula V é compreendido de um substituinte com um hidrogénio acídico. Os exemplos não limitativos dos substituintes com hidrogénios acídicos são NH2, OH, SH, NH(Ci-C6 alquilo) e semelhantes. Um perito na especialidade reconhecerá que o grupo hidrogénio acídico do substituinte do composto com a Fórmula VIII consumirá um equivalente molar do composto de organolítio. Por exemplo, porém não por meio de limitação, o tratamento do composto com a Fórmula V com cerca de um equivalente molar do composto de organolítio neutralizaria um hidrogénio acídico do substituinte NH(Ci-Cs alquilo), OH, ou SH, por formação de um sal de lítio, e o grupo X3 (grupo Cl, Br, ou I) do composto com a Fórmula VIII pode ser transmetalado com outro equivalente molar do composto de organolítio. Do mesmo modo, se estiverem presentes hidrogénios acídicos adicionais, seria necessária cerca de uma quantidade equivalente adicional do composto de organolítio para neutralizar cada hidrogénio acídico adicional, por exemplo, cada substituinte NH2 adicional requereria cerca de dois equivalentes adicionais do composto de organolítio. Tipicamente, as reações de transmetalação são realizadas num solvente aprótico adequado em cerca de -100 a cerca de 20 °C durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Exemplos não limitativos de solventes aprõticos adequados incluem THF, dioxano e éter. A razão molar do composto de organolítio em relação a cada hidrogénio ácido num substituinte de uma molécula de Fórmula VIII pode ser de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,4 e 3. razao molar da quantidade adicional de composto de organolítio em relação ao composto de Fórmula VIII pode ser de cerca de 1:0,8 a cerca de 1:1,4. 0 composto de organolítio pode compreender um composto de alquil-lítio. 0 composto de organolítio pode compreender n-butillítio. 0 composto de organolítio pode compreender iso~ butillítio. O composto de organolítio pode compreender terc-butillítio. Preferentemente, o composto de organolítio compreende um composto de (Ci-C6) alquil-lítio e ο X3 de Fórmula VIII é Br ou I.
Os sais de lítio dos substituintes da Fórmula VIII discutidos anteriormente podem ser convertidos numa forma protegida do substituinte tal como, porém não limitado a, um substituinte protegido com sililo. Subsequentemente, o grupo X3 (grupo Cl, Br, ou I) do composto com a Fórmula VIII pode ser transmetalado com o mesmo ou um composto diferente de organolítio. Do mesmo modo, se estiverem presentes hidrogénios acídicos adicionais, será necessária cerca de uma quantidade equivalente adicional do composto de organolítio para neutralizar cada hidrogénio acídico adicional, por exemplo, cada substituinte NH2 adicional requereria cerca de dois equivalentes adicionais do composto de organolítio, e os sais de lítio resultantes poderiam ser convertidos em grupos de proteção, tais como, porém não limitados a, grupos de proteção de sililo. Os exemplos não limitativos dos substituintes protegidos resultantes seriam 0Si(R43)3, SSi(R43)3, N[Si(R43)3] [Ci-C6 alquil], M [Si (R43) 2 (CH2) 2 Si(R43)2] e N [Si (R43) 3] 2. Todos os ditos intermediários com substituintes protegidos incluem-se no âmbito da presente revelação. Os exemplos não limitativos de reagentes de sililaçao para converter o sal de lítio intermediário dos substituintes em substituintes protegidos incluem X3Si(R43)3, X3Si (R43) 2 (CH2) 2 Si(R43)2X3 e
Rb7S (0) 20Si (R43) 3; mais especif icamente ClSi(R43)3, CISi (R43) 2 (CH2) 2 Si(R43)2Cl e CF3S (0) 20Si (R43) 3, e o mais específico ClSi(CH3)3, CISi (CH3) 2 (CH2) 2 Si(CH3)2Cl e CF3S (0) 20Si (CH3) 3. Estes reagentes de sililação podem estar presentes antes da adição do agente organometãlico inicial, se a temperatura da reação for suficientemente controlada, ou eles podem ser adicionados após a conversão do substituinte no sal de lítio.
Tipicamente, a conversão de substituintes da Fórmula VIII com hidrogénios ácidos em substituintes protegidos é realizada num solvente aprõtico adequado a cerca de -100 até de cerca de 2 0 °C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter. 0 composto de Fórmula VII pode ser preparado por meio do tratamento do composto de Fórmula VIII que compreende substituintes com hidrogénios ácidos com cerca de 1-1,4 equivalentes molares de um composto de organolítio para cada hidrogénio ácido num substituinte, tratamento com cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de grupo de proteção para cada hidrogénio ácido, e tratamento com 1-1,4 equivalentes do mesmo ou de um composto diferente de organolítio para transmetalar o grupo X3 da Fórmula VIII. 0 composto de Fórmula VII pode ser preparado por meio do tratamento de uma mistura do composto com a Fórmula VIII e cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de grupo de proteção por hidrogénio acídico na Fórmula VIII, com cerca de 1-1,4 equivalentes de um primeiro composto de organolítio para cada hidrogénio ácido num substituinte, seguido por tratamento com 1-1,4 equivalentes do mesmo ou de um composto diferente de organolítio para transmetalar o grupo X3 da Fórmula VIII. 0 composto de Fórmula VII pode ser preparado por meio do tratamento de uma mistura do composto com a Fórmula VIII e cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de proteção por hidrogénio acídico na Fórmula VIII, com cerca de 1-1,4 equivalentes de um composto de organolítio para cada hidrogénio ácido num substituinte, e 1-1,4 equivalentes adicionais do composto de organolítio para transmetalar o grupo X3 da Fórmula VIII. 0 X3 de Fórmula VIII pode ser Br ou I. e R8 de Fórmula VIII pode ser NH2. 0 composto de organolítio pode compreender um composto de alquil-lítio. 0 composto de organolítio pode compreender n- butillítio. 0 composto de organolítio pode compreender íso-butillítio. 0 composto de organolítio pode compreender terc-butillítio. 0 composto de organolítio pode compreender um composto de (Ci-C6) alquil-lítio e ο X3 de Fórmula VIII pode ser Br ou I. 0 reagente de grupo de proteção pode ser um reagente de sililação. 0 reagente de grupo de proteção pode ser X3Si(R43)3 ou R57S (0) 2OSi (R43) 3 · 0 reagente de grupo de proteção pode ser ClSi(R43)3 ou CF3S (0) 20Si (R43) 3. 0 reagente de grupo de proteção pode ser ClSi(CH3)3 ou CF3S (0) 20Si (CH3) 3.
Num outro aspeto, a presente invenção proporciona um composto útil para a síntese de um composto antiviral de Fórmula Ib representado pela Fórmula IX:
Fórmula IX ou um sal aceitável, do mesmo; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo subs t i turdo, ou aril(C]-C8)alqu ilo; cada R~ ou R e independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, C6-C20 arilo, Cs-C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, 02“02ο arilalquilo, C7 - C2o arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R4' é independentemente -C(R45)2R4S, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando tomados juntos são -C(R59)2-, -C (0) - OU-Si (R43 ) 2 (X42 ) mSi (R43) 2- ; cada R53 é independentemente -0-C (R4b) 2R46, -Si(R43)3, 0C (0) 0R45, -0C (0) R45 ou
cada R43, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, Cg — C2o arilo, Cg — C2o arilo substituído, C2-C2 0 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo ou C7-C20 arilalquilo substituído; cada R46 é independentemente C6-C20 arilo, Cs-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R1:L, -C (=0) OR11, -C (=0) NR11R12, -C(=0)SR11, -SIOIR11, -S (0) 2R1:L, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (0R11) , OU -S02NRl lR12 ; cada X42 é 0 ou CH2; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2 ; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (Ci-C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C2o arilalquilo, C7-C2o arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) 0R45, - (C(R45)2)m-R55 ou
ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando tomados juntos são -C(R59)2-, -C(0)- OU-Si (R43 ) 2 (X42 )mSÍ (R43) 2-; cada R55 é independentemente -0-C (R43) 2R4d , -Si(R43)3, C (0) 0R45, -0C (0) R45 ou
cada R4b, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substitundo, C8-C2o arilo, C8-C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo ou C7-C2o arilalquilo substituído; cada R46 é independentemente C6-C20 arilo, Cs-C20 arilo subst.iturdo, ou heteroarilo opcionalmente substituído cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, -C(=0)R1:L, -C (=0) OR11', -C(=0)NR11R12, -C(=0)SR11, -S(0)R1:L, -
SfO^R11, ~S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , OU -S02NR1:LR12; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2 ; cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR11R12, N(R11)0R11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CEO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR1:Í, -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, C(=0)NR1:lR12, -C( = S)NR1:lR12, -C(=0)0R11, R11, OR11 ou SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si(R3)3; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S (0) n- ou -NRa-; ou R11 e R12 tomados juntos são Si (R4j) 2 (X42)mSi (R43) 2-; e em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R4j, R4b, R38, Rb9, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0-, -S(0)n- ou -NRa-.
Formas de realização independentes adicionais de Fórmula IX são: (a) R1 é H. R1 é CH3. (b) R8 é NR1:LR12. R8 é OR11. R8 é SR11. (c) R9 é H. R9 é NR' R'2. R9 é SR11. (b) R8 é NR11R12. R8 é OR11. R8 é SR11. (c) R9 é H. R9 é NR1:LR12. R9 é SR11. (d) R2 é OR44. R2 é F. Cada R4 e R2 é independentemente OR44. R2 é OR44 e R2 é F. R4 é OR44, R2 é F e R44 é C(0)R45. R4 é OR44, R2b é F e R44 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é C(R4b)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é CH2R4S e R46 é fenilo. R2 é OR44 em que R44 é CH2R4fa e R46 é fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é independentemente C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R4fa e R46 é fenilo. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e cada R46 é fenilo independentemente substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tornados juntos são -C(R59)2-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tornados juntos são -C(CH3)2-, Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tornados juntos são -CH(R59)-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tornados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4 é OR44 em que R44 é C(R4b)2R45, R46 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. R4 é H. (e) R47 é C(0)R45. R47 é C(R45)2R46 e R4S é fenilo ou fenilo substituído. R47 é CH2R46 e R45 é fenilo. R47 é CH2R46 e R46 é substituído fenol. R4/ é C(R4b)2R46 e cada R4b e R4t> é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R4b)3. R47 é Si (R4b) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 é C(R45)2R4fa em que cada R4d e R4fa é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tornados juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tornados juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tornados juntos são -C(CH3)2-, R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-· R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é C(R4b)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Sí(R4j)3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R4j) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que Rb9 é fenilo ou fenilo substituído. R4' é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)-em que Rb9 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4' é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R°9 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. (f) R1 é H e R8 é NR1:LR12. R1 é H e R8 é NH2. R1 é CH3 e R8 é NR1:ÍR12. R1 é CH3 e R8 é NH2. R1 é H e R9 é NR1:ÍR12. R1 é H e R9 é NH2. R1 é H e R9 é SR11. R1 é H e R9 é SN. R1 é H e R9 é H. R1 é CH3 e R9 é NRLlRi2. R1 é CH3 e R9 é NH2. R1 é CH3 e R e SR . R e CH3 e R e SH. R e CH3 e R e H. (g) R1 é H e R8 é OR11. R1 é H e R8 é OH. R1 é CH3 e R8 é OR11. R1 é CH3 e R8 é OH. (h) R1 é H e R8 é SR11. R1 é H e R8 é SH. R1 é CH3 e R8 é SR11. R1 é CH3 e R8 é SH. (i) R1 é H, R9 é H e R8 é NR11R12. R1 é H, R9 é H e R8 é NH2. R1 é CH3, R9 é H e R8 é NR^R12. R1 é CH3, R9 é H e R8 é NH2. R1 é H, R9 é NR' R'2 e R8 é NR' R R1 é H, R9 é NR' R;:: e R8 é NH2. R1 é CH3, R9 é NR1:LR12 e R8 é NR1:LR12. R1 é CH3, R9 é NR1:LR12 e R8 é NH2. (j) R1 é H e R8 e R9 são independentemente SR11. R1 é CH3 e R8 e R9 são independentemente SR11.
Numa outra forma de realização, o composto de Fórmula IX é selecionado a partir do grupo que consiste em
ou um sal dos mesmos.
Num outro aspeto, a presente invenção proporciona um método para preparar um composto de Fórmula X:
Fórmula X ou um sal aceitável, do mesmo; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (Ci“C8) alquilo; cada R2 ou R4 ê independentemente H, F ou OR44; cada R4J é independentemente (Ci.-C8) alquilo, (Ci-C8) a. 1 qu ί 1 o subs t i tu xdo, Cg~C2o arilo, Cg-C2o arilo substituído, C2-C2o heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, C7-C2o arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente ~C(R45)2R46, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45 , - (C (R45) 2)m-R55 ou
ou quaisquer dois de R44 ou R4/ quando tomados juntos são -C(R59}2-, -C (0) - ou-Si (R43) 2 (X42)mSi (R43) 2-; cada R55 é independentemente -0-C (R45) 2R46, -Si(R43)3, 0C (0) OR45, -0C(0)R45 ou
cada R4a, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C2o arilo, Cs-C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo ou C7-C2o arilalquilo substituído; cada R4b é independentemente C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2”C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C (=0) OR11', -C(=0)NR11R12, -C(=0)SR11, -S(0)R41, - SÍOÍsR11, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (0R11) , ou -S02NR11R12; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR^R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N (OR11) , -CH(OR1:L)2, C(=0)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=0)0R1:i, R11, OR11 OU SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(Ci-C8) alquilo, -S (O) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si (R3) 3; ou R11 e R1·" tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S (0) n- ou -NRa-; ou R11 e R12 tomados juntos são SitR^MX42)^!^43),-; em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R4j, R45, R58, R59, R11 ou R*2 é independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0-, -S(0)n- ou -NRa-; em que o dito método compreende:
(a) proporcionar um composto de Fórmula V
Fórmula V em que R56 é OH, -QC(0)0R58 ou -0C(0)R58; (b) tratar o composto de Fórmula V com um ácido de Lewis e um agente redutor é que HSi(R43)3; deste modo formando o composto de Fórmula X.
Os compostos de Fórmula X são úteis para a preparação de compostos antivirais de Fórmula I.
Numa forma de realização do método, o composto de Fórmula X é a Fórmula Xb
Fórmula Xb e o composto de Fórmula V é a Fórmula Vb:
Tipicamente, o método de preparar compostos com a Fórmula Xb a partir da Fórmula Vb é realizado num solvente aprótico adequado a cerca de -78 a 80 °C, durante cerca de 10 minutos a 7 dias. Os exemplos não limitativos de solventes aprõticos adequados incluem CH2C12, acetonitrilo, CH2C1CH2C1 ou outros solventes de halocarboneto. Mais tipicamente, o método é realizado a cerca de -78 até de cerca de 25 °C, durante cerca de 3 horas a 7 dias. A razão molar do composto com a Fórmula Vb para HSi(R43)3 é de cerca de 1:1 a 1:10, mais tipicamente cerca de 1:2 a 1:6. A razão molar do composto com a Fórmula Vb para o ácido de Lewis é de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:10, mais tipicamente cerca de 1:1 a cerca de 1:6. Tipicamente a razão molar de ácido de Lewis para HSi(R4J)3 é de cerca de 0,1:1 a cerca de 1:10, preferivelmente cerca de 1:1. A conversão do composto com a Fórmula Vb num composto com a Fórmula Xb é promovida por ácidos de Lewis. Muitos ácidos de Lewis podem promover esta conversão incluindo muitos que estão disponíveis comercialmente. Os exemplos não limitativos de ácidos de Lewis compreendendo boro que são adequados para promover esta conversão são eteratos de trifluoreto de boro de metilo, éteres de etilo, propilo, e butilo, eterato de metilo de trifluoreto-terc-butilo de boro, complexo de sulfeto de metilo de trifluoreto de boro e trifluoreto de boro. Os exemplos não limitativos de ácidos de Lewis compreendendo grupos trialquilsililo que são adequados para promover esta conversão são trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, outros polifluoroalquilsulfonatos de trimetilsililo, trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo e trifluorometanossulfonato de trietilsililo. Os exemplos adicionais não limitativos de ácidos de Lewis adequados para promover esta conversão são TiCl4, A1C13, ZnCl2, Znl2, S11CI4, InCl3, Sc (trif luorometanossulfonato) 3, trifluorometanossulfonato de prata, trifluorometanossulfonato de zinco, trifluorometanossulfonato de magnésio, triflato de tálio, trifluorometanossulfonato de lantânio, trifluorometanossulfonato de índio(III), trifluorometanossulfonato de cério(IV), trifluorometanossulfonato de érbio(III), trifluorometanossulfonato de gadolínio(III), trifluorometanossulfonato de lutécio(III), trifluorometanossulfonato de neodimio(III), trifluorometanossulfonato de praseodimio(III), trifluorometanossulfonato de samário(III), trifluorometanossulfonato de térbio(III), trifluorometanossulfonato de disprósio(III), trifluorometanossulfonato de európio, trifluorometanossulfonato de bólmio(III), trifluorometanossulfonato de túlio(III), trifluorometanossulfonato de ítrio(III), sal de níquel de ácido trifluorometanossulfónico, trifluorometanossulfonato de háfnio, trifluorometanossulfonato de bismuto(III), trifluorometanossulfonato de gálio(III), trifluorometanossulfonato de cério(III), trifluorometanossulfonato de itérbio(III), trifluorometanossulfonato de telúrio(IV), trifluorometanossulfonato de zircónio(IV), trifluorometanossulfonato de bismuto, trifluorometanossulfonato de ferro(II),
Sn(trifluorometanossulfonato)2 / InBr3, AuC13 , argilas de montmorilito, Cu(trifluorometanossulfonato) 2, trifluorometanossulfonato de vanadilo, e complexos de saleno de Ti e Vn (Belokon, et al., Tetrahedron 2001, 771) . Numa forma de realização preferida, o ácido de Lewis é eterato de trifluoreto de boro. Noutra forma de realização preferida, o ácido de Lewis é eterato de trifluoreto de boro e o rendimento do composto com a Formula Xb é 50 % ou maior. Noutra forma de realização preferida, o ácido de Lewis é eterato de trifluoreto de boro e o rendimento do composto com a Fórmula Xb é 70 % ou maior. Noutra forma de realização preferida, o ácido de Lewis é eterato de trifluoreto de boro e o rendimento do composto com a Fórmula Xb é 90 % ou maior.
Numa outra forma de realização do método de preparação de um composto de Fórmula Xb, R56 de Fórmula Vb é OH.
Aspetos independentes adicionais desta forma de realização são: (a) R1 é H. R1 é CH3. (b) R8 é NRi:lR12. R8 é OR11, R8 é SR11. (c) R9 é H. R9 é NR:L1R12. R9 é SR11. (d) R2 é OR44. R2 é F. Cada R4 e R2 é independentemente OR44. R2 é OR44 e R2 é F. R4 é OR44, R2 é F e R44 é C (0) R45. R4 é OR44, R2b é F e R44 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R46 é fenilo. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é independentemente C(R4b)2R45 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R4b e R4S é fenilo. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R45 e cada R46 é independentemente fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(R59)2-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(Rb9)-em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4 é OR44 em que R44 é C(R4b)2R46, R46 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. R4 é H. (e) R47 é C(0)R45. R47 é C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo. R47 é CH2R4b e R40 é fenilo substituído. R4' é C(R45)2R46 e cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R43)3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 é C(R45)2R4S em que cada R4b e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é 0R44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2- . R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-. R47 é tetrahidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são - C(CH3)2-. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -C(CH3)2-· R47 é C(R4a)2R4b em que cada R45 e R45 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R2 ê OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4/ é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído e cada R4and R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são - CH(R59)- em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4/ é tetrahidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que Rb9 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 tomados juntos são -CH(R59)- em que Ra9 é fenilo ou fenilo substituído. R4/ é C(0)R4b em que R4b é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. (f) 0 agente redutor é (R43)3SiH. 0 agente redutor é (R43)3SiH em que R43 é (Ci-C8) alquilo ou (Ci-C8) alquilo substituído. 0 agente redutor é (CH3CH2) 3SiH. (g) 0 ácido de Lewis compreende boro. 0 ácido de Lewis compreende BF3 ou BC13. 0 ácido de Lewis é BF3-0(R53)2, BF;-S (R :) BC13- 0(R53)2 ou BC1;b-S(R53)2 em que cada R53 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C5-C2o arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, ou C7~C2o arilalquilo substiturdo} 01η que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-Cs) alquilo de cada R53 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halogénios e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0- ou -S (0) n-; ou dois R5j quando tomados juntos com o oxigénio ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0- ou -S(0)n-· 0 ácido de Lewis é BF3-0(R53)2 e R53 é (Ci~C8) alquilo. 0 ácido de Lewis compreende Rb7S (0) 20Si (R43) 3 em que Rb/ é substituído com dois ou mais halogénios e é (Ci-C8) alquilo ou (Ci-C8)alquilo substituído. 0 ácido de Lewis é R57S (0) 20Si (CH3) 3 e R57 é (Ci-C8) alquilo substituído com três ou mais flúores. 0 ácido de Lewis é trimetilsililtriflato. 0 ácido de Lewis compreende um metal de transição ou sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende titânio ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende TiCl4. 0 ácido de Lewis compreende um lantanídeo ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende escândio ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende vanádio ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende estanho ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende SnCl4. 0 ácido de Lewis compreende zinco ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende ZnCl2. 0 ácido de Lewis compreende samário ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende níquel ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende cobre ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende alumínio ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende ouro ou um sal dos mesmos. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de zinco. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de índio(III), 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de escândio(III). 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de ítrio(III).
DEFINIÇÕES A não ser que seja indicado de outro modo, os seguintes termos e frases tal como são utilizados no presente documento são destinados a ter os seguintes significados:
Quando os nomes comerciais são utilizados no presente documento, os requerentes pretendem incluir de forma independente o produto de nome comercial, e o(s) ingrediente (s) farmacêutico (s) ativo(s) do produto de nome comercial.
Conforme é utilizado no presente documento, "um composto de Fórmula I" significa um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo. De forma semelhante, com respeito a intermediários isoláveis, a frase "um composto de Fórmula (número)" significa um composto dessa Fórmula e sais farmaceuticamente aceitáveis, do mesmo. "Alquilo" é hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C;L-C2o alquilo) , de 1 a 8 átomos de carbono (isto é, Ci-C8 alquilo) , ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquilo). Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, mas não se limitam a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1- propilo (n-Pr, n-propilo, CH2CH2CH3) , 2-propilo (i.-Pr, i.-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2- metil-1-propilo (jl-Bu, i_-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (_s-Bu, £3-butilo, CH(CH3) CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2- butilo (-C (CH2) 3CH2CH3) , 3 - metil-2 - butilo (-CH (CH3) CH (CH2) 2) , 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH (CH2) 2) , 2-metil-l-butilo (- CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2- metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (- CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3 - metil-3 - pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2- metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3- dimetil-2- butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, e octilo (- (CH2) 7CH3) . "Alcoxi" significa um grupo que tem a Formula -0-alquilo, em que um grupo alquilo, conforme definido acima, está unido à molécula parental via um átomo de oxigénio. A porção alquilo de um grupo alcoxi pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alcoxi) , de 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 alcoxi) , ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alcoxi), Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, mas não se limitam a: metoxi (-0-CH3 ou -OMe) , etoxi (-OCH2CH3 ou -OEt) , t-butoxi (-0-C(CH3)3 ou -OtBu) e semelhantes. "Haloalquilo" é um grupo alquilo, conforme definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo é substituído com um átomo de halogéneo. A porção alquilo de um grupo haloalquilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C:L-C2o haloalquilo) , de 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 haloalquilo) , ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquilo). Exemplos de grupos haloalquilo adequados incluem, mas nao se limitam a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e semelhantes. "Alquenilo" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação carbono-carbono, sp2 dupla. Por exemplo, um grupo alquenilo pode ter de 2 a 2 0 átomos de carbono (isto é, C2-C2o alquenilo) , de 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquenilo) , ou de 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquenilo). Exemplos de grupos alquenilo adequados incluem, mas não se limitam a, etileno ou vinilo (~CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7), e 5-hexenilo (- CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alquinilo" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação carbono-carbono, sp tripla. Por exemplo, um grupo alquinilo pode ter de 2 a 2 0 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquinilo) , de 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-C8 alcino) , ou de 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-Cs alquinilo). Exemplos de grupos alquinilo adequados incluem, mas não se limitam a, acetilênico (-C=CH), propargilo (-CH2C:-^CH) , e semelhantes. "Alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclico que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano parental. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, mas não se limitam a, metileno(-CH2-) , 1,1-etil(-CH(CH3)-) , l,2-etil(- CH2CH2-), 1,1-propil (-CH (CH2CH3)-) , 1,2-propilo ( -CH2CH (CH3) -), 1,3-propil (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butil (-CH2CH2CH2CH2-) , e semelhantes. "Alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclica que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alceno parental. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquenileno típicos incluem, mas nâo se limitam a, 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclica que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alcino parental. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos incluem, mas não se limitam a, acetileno (-C=C~), propargil (-CH2C=C-), e 4-pentinil (-CH2CH2CH2C-CH-) . "Amino" refere-se, em geral, a um radical azoto que pode ser considerado um derivado de amónia, tendo a Fórmula -N(X)2, onde cada "X" é independentemente H, alquilo substituído ou não substituído, carbociclilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, etc. A hibridização do azoto é aproximadamente sp3. Tipos não limitativos de amino incluem -NH2, N(alquil)2, -NH(alquil), -N(carbociclil)2, NH(carbociclil), -N(heterociclil)2, -NH(heterociclil), N(aril)2, -NH(aril), -N(alquil)(aril),- N(alquil)(heterociclil), -N(carbociclil)(heterociclil), N(aril)(heteroaril), - N(alquil)(heteroaril), etc. 0 termo "alquilamino" refere-se a um grupo amino substituído com pelo menos um grupo alquilo. Exemplos não limitativos de grupos amino incluem -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -NH(fenil), -N(fenil)2, -NH(benzil,-N(benzil)2, etc. Alquilamino substituído refere-se em geral a grupos alquilamino, conforme definido acima, em que pelo menos um alquilo substituído, como definido no presente documento, está unido ao átomo de azoto amino. Exemplos não limitativos de alquilamino substituído inclui NH(alquileno-C(0)-OH), -NH(alquileno-C(0)-0-alquil), N(alquileno-C(0)-OH)2, -N(alquileno-C(0)-0-alquil)2/ etc. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono individual de um sistema de anel aromático parental. Por exemplo, um grupo arilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, ou de 6 a 10 átomos de carbono. Grupos arilo típicos incluem, mas não se limitam a, radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenilo), benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo, e semelhantes. "Arilalquilo," refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arilo. Grupos arilalquilo típicos incluem, mas não se limitam a, benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l- ilo e semelhantes. 0 grupo arilalquilo pode compreender até 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquilo é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalquenilo" refere-se a um radical alquenilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arilo. A porção arilo do arilalquenilo pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos arilo revelados no presente documento, e a porção alquenilo do arilalquenilo pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos alquenilo revelados no presente documento, 0 grupo arilalquenilo pode compreender de 8 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquenilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalquinilo" refere-se a um radical alquinilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou spJ, mas também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical arilo. A porção arilo do arilalquinilo pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos arilo revelados no presente documento, e a porção alquinilo do arilalquinilo pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos alquinilo revelados no presente documento, 0 grupo arilalquinilo pode compreender de 8 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquinilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. 0 termo "substituído" em referência a alquilo, alquileno, arilo arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo carbociclilo, etc., por exemplo, "alquilo substituído", "alquileno substituído", "arilo substituído", "arilalquilo substituído", "heterociclilo substituído", e "carbociclilo substituído", significa alquilo, alquileno, arilo arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respetivamente, em que um ou mais átomos de hidrogénio são, cada um, independentemente substituído com um substituinte não hidrogénio. Substituintes típicos incluem, mas não se limitam a, -X, -Rb, -0", =0, -0Rb, -SRb, -S~, -NRb2, -N+Rb?>, =NRb, -CX3, -CN, -0CN, -SCN, -N=C = 0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC (=0) Rb, -0C (=0) Rb, -NHC(=0)NRb2, -S(=0)2-, -S(=0)20H, -S(=0)2Rb, -0S(=0)20Rb, -S(=0)2NRb2, -S(=0)Rb, -0P (=0) (0Rb) 2, -P(=0) (0Rb)2, -P(=0) (0')2, -P (=0) (0H) 2, -P(0) (0Rb) (0“) , C (=0) Rb, -C(=0)X, - C (S) Rb, - C (0) 0Rb, -C(0)0', -C(S)0Rb, -C (0) SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C (=NRb) NRb2, onde cada X é independentemente um halogéneo: F, Cl, Br, ou I; e cada Rb é independentemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou fração de pró-fármaco. Os grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser substituídos de forma similar. A não ser que seja indicado de outro modo, quando o termo "substituído" é utilizado juntamente com grupos tal como arilalquilo, que têm duas ou mais frações capazes de substituição, os substituintes podem ser unidos à fração arilo, a fração alquilo, ou ambos. 0 termo "pró-fármaco" como utilizado no presente documento refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de fãrmaco, isto é, o ingrediente ativo, como um resultado de reações químicas espontâneas, reações químicas catalisadas por enzima, fotólise, e/ou reações químicas metabólicas. Um pró-fãrmaco é assim um análogo covalentemente modificado ou forma latente de um composto terapeuticamente ativo.
Um perito na especialidade reconhecerá que substituintes e outras frações dos compostos de Fórmula I-III deveriam ser selecionadas com a finalidade de proporcionar um composto que é suficientemente estável para proporcionar um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. "Heteroalquilo" refere-se a um grupo alquilo onde um ou mais átomos de carbono foi substituído com um heteroátomo, tais como, 0, N, ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquilo que está unido à molécula parental é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo alcoxi (por exemplo, -0CH3, etc.), uma amina (por exemplo, -MHCH3, -N(CH3)2, etc.), ou um grupo tioalquilo (por exemplo, -SCH3) . Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquilo que não está unido à molécula parental é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um alquil éter (por exemplo, -CH2CH2-0-CH3, etc.), uma alquil amina (por exemplo, -CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, etc.), ou um tioalquil éter (por exemplo, -CH2-S-CH3) . Se um átomo de carbono terminal do grupo alquilo é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) , os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo hidroxialquilo (por exemplo, -CH2CH2-OH) , um grupo aminoalquilo (por exemplo, -CH2NH2) , ou um grupo alquilo tiol (por exemplo, -CH2CH2-SH) . Um grupo heteroalquilo pode ter, por exemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Um grupo heteroalquilo Ci-C6 significa um grupo heteroalquilo que tem de 1 a 6 átomos de carbono. "Heterociclo" ou "heterociclilo" como utilizado no presente documento inclui como modo de exemplo e não limitação aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente os capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Numa forma de realização específica da invenção "heterociclo" inclui um "carbociclo" como definido no presente documento, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) . Os termos "heterociclo" ou "heterociclilo" inclui anéis saturados, anéis parcialmente insaturados, e anéis aromáticos (isto é, anéis heteroaromáticos). Heterociclilos substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qualquer dos substituintes revelados no presente documento incluindo grupos carbonilo. Um exemplo não limitante de um heterociclilo substituído com carbonilo é:
Exemplos de heterociclos incluem por meio de exemplo e não limitação piridilo, dihidroipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado com enxofre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetraidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-thiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, 13-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, e bis-tetrahidrofuranilo:
Por meio de exemplo e sem limitação, heterociclos ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiiofurano, tiofeno, pirrol ou tθtrahidropirrol, posição 2, 4, ου. 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de um isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a carbono incluem 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-' p r i. r d r 1 o, f5 — p ι r ι d 11 o, 3 — p ι γί da z r n r 1 o, 4 - p i r ι da z ι n r 1 o, 5 — piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, ou 5-tiazolilo.
Por meio de exemplo e sem limitação, heterociclos ligados a azoto são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, IH-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a azoto incluem 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, l-pirazolilo, e 1-piperidinilo. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquileno-). Grupos heterociclilo alquilo típicos incluem, mas não se limitam a heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-l-ilo, e semelhantes, em que a porção "heterociclilo" inclui qualquer dos grupos heterociclilo descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Um perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo pode ser unido à porção alquilo do alquilo heterociclilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilo alquilo compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquilo do grupo arilalquilo é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é de 2 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilos incluem por meio de exemplo e não limitação heterociclos de 5 membros contendo enxofre, oxigénio, e/ou azoto tais como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-l-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., farmaceuticamente aceitáveis, heterociclos de 6 membros contendo enxofre, oxigénio, e/ou azoto tais como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc. "Heterociclilalquenilo" refere-se a um radical alquenilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquenileno-). A porção heterociclilo do grupo heterociclilo alquenilo inclui qualquer dos grupos heterociclilo descritos no presente documento, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alquenilo do grupo heterociclilo alquenilo inclui qualquer dos grupos alquenilo revelados no presente documento. Um perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo pode ser unido à porção alquenilo do alquenilo heterociclilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilo alquenilo compreende de 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenilo do grupo heterociclilo alquenilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é de 2 a 14 átomos de carbono. "Heterociclilalquinilo" refere-se a um radical alquinilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquinileno-). A porção heterociclilo do grupo heterociclilo alquinilo inclui qualquer dos grupos heterociclilo descritos no presente documento, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alquinilo do grupo heterociclilo alquinilo inclui qualquer dos grupos alquinilo revelados no presente documento. Um perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo pode ser unido à porção alquinilo do alquinilo heterociclilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilo alquinilo compreende de 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinilo do grupo heterociclilo alquinilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é de 2 a 14 átomos de carbono. "Heteroarilo" refere-se a um heterociclilo aromático que tem pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não limitativos de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigénio, enxofre e azoto. Exemplos não limitativos de anéis heteroarilo incluem todos aqueles anéis aromáticos listados na definição de "heterociclilo", incluindo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc. "Carbociclo" ou "carbociclilo" refere-se a um anel saturado (isto é, cicloalquilo), parcialmente insaturado (isto é, cicloalquenilo, cicloalcadienilo) ou aromático que tem de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm de 3 a 7 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Carbociclos bicíclicos têm de 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5]), [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou anéis espiro-fusionados. Exemplos não limitativos de carbociclos monocíclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, e fenilo. Exemplos não limitativos de carbociclos biciclos incluem naftilo, tetrahidronaftaleno, e decalina. "Carbociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono é substituído com um radical carbociclilo como descrito no presente documento. Exemplos típicos, mas não limitativos, de grupos carbociclilalquilo incluem ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo e ciclohexilmetilo. "Arilheteroalquilo" refere-se a um heteroalquilo como definido no presente documento, em que um átomo de hidrogénio (que pode ser unido a um átomo de carbono ou um heteroátomo) foi substituído com um grupo arilo como definido no presente documento. Os grupos arilo podem ser ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquilo, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquilo, com a condição de que o grupo arilheteroalquilo resultante fornece uma fração quimicamente estável. Por exemplo, um grupo arilheteroalquilo pode ter as fórmulas gerais -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alqui 1 eno - 3NÍH - alqui 1 eno - ar i lo, -alquileno- S-arilo, - alquileno-S-alquileno-arilo, etc. Além disso, qualquer das frações alquileno nas fórmulas gerais acima pode ser ainda substituído com qualquer dos substituintes definido ou exemplificado no presente documento. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido no presente documento, em que um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroarilo como definido no presente documento. Exemplos não limitativos de heteroarilo alquilo incluem -CH2-piridinilo, -CH2- pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzo-furanilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2- imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2- isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2- pirazilo, -CH(CH3) -piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH (CH3)-isoindolilo, CH(CH3) -purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, CH (CH3)-isoxazolilo, -CH (CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)- isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3) -pirazilo, etc. 0 termo "opcionalmente substituído" em referência a uma fração particular do composto de Fórmula I-III (por exemplo, um grupo arilo opcionalmente substituído) refere-se a uma fração em que todos os substituintes são hidrogénio ou em que um ou mais dos hidrogénios da fração pode ser substituído por substituintes tais como aqueles listados sob a definição de "substituído". 0 termo "opcionalmente substituído" em referência a uma fração particular do composto de Fórmula I-III (por exemplo, os átomos de carbono do dito (C:L-C8) alquilo pode ser opcionalmente substituído por -0-, -S-, ou -NRa-) significa que um ou mais dos grupos metileno do (C]_-C8) alquilo pode ser substituído por 0, 1,2, ou mais dos grupos especificados (por exemplo, -0-, -S-, ou -NRa~). 0 termo "átomo(s) de carbono não terminal(ais)" em referência a uma fração alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, ou alquinileno refere-se aos átomos de carbono na fração que estão entre o primeiro átomo de carbono da fração e o último átomo de carbono na fração. Portanto, por meio de exemplo e não de limitação, na fração alquilo -CH2 (C*) H2 (C*) H3CH3 ou fração alquileno CH2 (C*) H2 (C*) H2CH2- os átomos C* seriam considerados que são os átomos de carbono não terminais.
Certos Y e Y1 alternativos são óxidos de azoto tais como +N(0) (R) ou +N(0) (0R) . Estes óxidos de azoto, como mostrados aqui unidos a um átomo de carbono, podem também ser representados grupos de carga separada tais como
respetivamente, e são destinados a ser equivalentes às representações mencionadas anteriormente para os propósitos de descrever esta invenção. "Ligante" ou "ligação" significa uma fração química que compreende uma ligação covalente ou uma cadeia de átomos. Ligantes incluem unidades de repetição de alquiloxi (por exemplo, polietilenooxi, PEG, polimetilenooxi) e alquilamino (por exemplo, polietilenoamino, Jeffamine™); e éster de diãcido e amidas incluindo sucinato, sucinamida, diglicolato, malonato, e caproamida.
Os termos tal como "ligado por oxigénio", "ligado por azoto", "ligado por carbono", "ligado por enxofre", ou "ligado por fósforo" significam que se uma ligação entre duas frações pode ser formadas utilizando mais de um tipo de átomo numa fração, então a ligação formada entre as frações é através do átomo especificado. Por exemplo, um aminoácido ligado por azoto seria ligado através de um átomo de azoto do aminoácido em vez que através de um oxigénio ou átomo de carbono do aminoácido. A não ser que seja especificado de outro modo, os átomos de carbono desta invenção são destinados a ter uma valência de quatro. Em algumas representações de estrutura química onde átomos de carbono não têm um número suficiente de variáveis unidas para produzir uma valência de quatro, os substituintes de carbono restantes necessários para fornecer uma valência de quatro deveriam ser supostos que são hidrogénio. Por exemplo,
tem o mesmo significado que
0 "grupo de proteção" refere-se a uma fração de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional, ou as propriedades do composto como um todo. A subestrutura química de um grupo de proteção varia amplamente. Uma função de um grupo de proteção é servir como um intermediário na síntese da substância farmacêutica parental. Grupos de proteção químicos e estratégias para proteção/desproteção são bem conhecidos 11a técnica. Veja-se: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991. Os grupos protetores são frequentemente utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para auxiliar na eficiência de reações químicas desejadas, por exemplo, fazer e quebrar ligações químicas de uma maneira ordenada e planeada. A proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas para além da reatividade do grupo funcional protegido, tais como a polaridade, a lipofilicidade (hidrofobicidade), e outras propriedades que podem ser medidas por ferramentas analíticas comuns. Os intermediários protegidos quimicamente podem eles próprios ser biologicamente ativos ou inativos.
Os compostos protegidos pode também exibir propriedades alteradas, e em alguns casos, otimizadas in vitro e in vivo, tal como passagem através de membranas celulares e resistência à degradação enzimática ou sequestro. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser referidos como pró-fármacos. Outra função de um grupo de proteção é converter o fármaco parental num pró-fármaco, pelo qual o fármaco parental é libertado após a conversão do pró-fármaco in vivo. Devido a que os pró-fármacos ativos podem ser absorvidos mais eficazmente que o fármaco parental, os pró-fármacos podem possuir maior potência in vivo que o fármaco parental. Os grupos de proteção são removidos in vitro, nos casos de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de pró-fármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após desproteção, por exemplo, álcoois, sejam fisiologicamente aceitáveis, embora em geral seja mais desejável se os produtos forem farmacologicamente inócuos.
Substituintes Recursivos
Os substituintes selecionados que compreendem os compostos da invenção estão presentes num grau recursivo. Neste contexto, "substituinte recursivo" significa que um substituinte pode recitar outro exemplo de si mesmo. Por causa da natureza recursiva de tais substituintes, teoricamente, um grande número de compostos pode estar presente em qualquer dada forma de realização. Por exemplo, Rx compreende um substituinte Ry. Ry pode ser R. R pode ser W3. W3 pode ser W4 e W4 pode ser R ou compreender substituintes que compreendem Ry. Um perito na especialidade de química medicinal entende que o número total de tais substituintes é limitado razoavelmente pelas propriedades desejadas do composto pretendido. Tais propriedades incluem, por meio de exemplo e não limitação, as propriedades físicas tais como peso molecular, solubilidade ou P log, propriedades de aplicação tais como atividade contra o alvo pretendido, e propriedades práticas tais como facilidade de síntese.
Por meio de exemplo e não limitação, W3 e Ry são substituintes recursivos em certas realizações. Tipicamente, cada substituinte recursivo pode ocorrer independentemente 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ou 0, vezes numa dada forma de realização. Mais tipicamente, cada substituinte recursivo pode ocorrer independentemente 10 ou menos vezes numa dada forma de realização. Mais tipicamente ainda, W3 ocorrerá 0 a 8 vezes, Ry ocorrerá 0 a 6 vezes numa dada forma de realização. Ainda mais tipicamente, W3 ocorrerá 0 a 6 vezes e Ry ocorrerá 0 a 4 vezes numa dada forma de realização.
Substituintes recursivos são um aspeto pretendido da invenção. Um perito na especialidade de química medicinal entende a versatilidade de tais substituintes. Ao grau em que os substituintes recursivos estiverem presentes numa forma de realização da invenção, o número total será determinado como mencionado anteriormente. 0 modificador "cerca de" usado com relação a uma quantidade é inclusivo do valor relatado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado com a medição da quantidade particular).
Qualquer referência aos compostos da invenção descritos no presente documento também inclui uma referência a um sal fisiologicamente aceitável dos mesmos. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos antivirais incluem sais derivados de uma base apropriada, tal como um metal alcalino ou um alcalino terroso (por exemplo, Na+, Li+, K+, Ca+2 e Mg+2) , amónio e NR4+ (em que R é definido no presente documento). Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de azoto ou um grupo amino incluem (a) sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfámicos, ácido fosfórico, ácido nítrico e semelhantes; (b) sais formados com ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido sucínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido isetiõnico, ácido lactobiónico, ácido tânico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfõnico, ácido naftalenodissulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfossalicílico, ácido glicólico, 2-hidroxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido etanossulfónico, lisina, arginina, ácido glutâmico, glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, leucina e semelhantes; e (c) sais formados a partir de aniões elementares, por exemplo, cloro, bromo, e iodo. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxi incluem o anião do dito composto em combinação com um catião adequado tal como Na+ e NR4+.
Para utilização terapêutica, sais de ingredientes ativos dos compostos antivirais serão fisiologicamente aceitáveis, ou seja, serão sais derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável. No entanto, sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem também encontrar utilidade, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto fisiologicamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável, estão incluídos no âmbito da presente revelaçao.
Finalmente, é para ser entendido que as composições descritas no presente documento compreendem compostos antivirais descritos no presente documento em sua forma não ionizada, bem como a forma zwiteriõnica, e combinações com quantidades estequiométricas de água como em hidratos.
Os compostos antivirais descritos no presente documento, exemplificados pela Fórmula I podem ter centros quirais, por exemplo, átomos de fósforo ou carbono quiral. Os compostos antivirais assim incluem misturas racémicas de todos os estereoisõmeros, incluindo enantiómeros, diastereómeros, e atropisómeros. Além disso, os compostos antivirais incluem isõmeros óticos enriquecidos ou resolvidos em qualquer ou todos os átomos quirais assimétricos. Noutras palavras, Os centros quirais aparentes a partir das representações são fornecidos como os isómeros quirais ou misturas racémicas. Tanto misturas racémicas como diastereoméricas, como poço os isõmeros óticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres dos seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, estão todos incluídos no âmbito da revelação. As misturas racémicas são separadas em seu isómeros substancialmente opticamente puros, individuais através de técnicas bem conhecidas tais como, por exemplo, a separação de sais diastereoméricos formados com adjuntos opticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguido pela conversão de volta às substâncias opticamente ativas. Na maioria dos casos, o isómero ótico desejado é sintetizado por meio de reações estereoespecíficas, a começar com o estereoisómero apropriado do material de partida desejado. 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreponibilidade do seu parceiro de imagem de espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são sobreponíveis no seu parceiro de imagem de espelho. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm uma constituição química idêntica, mas diferem em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade, e cujas moléculas não são imagens no espelho uma da outra. Os diastereómeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, os pontos de fusão, os pontos de ebulição, as propriedades espetrais e as reatividades. As misturas de diastereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução, tais como a eletroforese e a cromatografia. "Enantiómeros" refere-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens no espelho não sobreponíveis uma da outra.
As definições estereoquímicas e as convenções utilizadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, têm capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula ao redor do(s) seu(s) centro (s) quiral(is) . Os prefixos del, D e L, ou ( + ) e (-) são empregues para designar o sinal de rotação de luz polarizada no plano pelo composto, com S, (-), ou 1 com (-) ou 1 a significar que o composto é levógiro, enquanto um composto com prefixo R, ( + ) , ou d é dextrógiro. Para uma dada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos exceto que são imagens de espelho um do outro. Um estereoisómero específico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é com frequência chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiõmeros 50:50 é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existe estereosseleção ou estereoespecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica.
Sempre que um composto descrito no presente documento é substituído com mais de um do mesmo grupo designado, por exemplo, "R" ou "R1", então será entendido que os grupos podem ser iguais ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado. Linhas onduladas, — , indicam o local de uniões de ligação covalente às subestruturas, grupos, frações, ou átomos adjacentes.
Os compostos descritos no presente documento podem também existir como isómeros tautoméricos em certos casos. Embora apenas uma estrutura de ressonância deslocalizada possa ser representada, todas tal formas são comtempladas. Por exemplo, tautõmeros eno-amina podem existir para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e sistemas tetrazol e todas as suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do âmbito da revelação.
Um perito na especialidade reconhecerá que os heterociclos tieno[3,4-d]pirimidinilo e furo[3,4 -d]pirimidinilo podem existir em formas tautoméricas. Por exemplo, mas não como forma de limitação, as estruturas (a) e (b) podem ter formas tautoméricas equivalentes como mostrado a seguir:
a b
Todas as possíveis formas tautoméricas dos heterociclos na totalidade das formas de realização reveladas no presente documento estão dentro do âmbito da revelação.
Exemplos
Certas abreviaturas e acrónimos são utilizados na descrição de detalhes experimentais. Embora a maioria destes seria entendido por um perito na especialidade, o Quadro 1 contém uma lista de muitas destas abreviaturas e acrónimos.
Quadro 1. Lista de abreviaturas e acrónimos
Preparação de Compostos
1a 1b A uma solução de la (22,0 g, 54,9 mmol, preparada de acordo com os procedimentos descritos em J.O.C., 2004, 6257) em metanol (300 ml), foi adicionado gota a gota cloreto de acetilo (22 ml) a 0 °C, usando um funil de gotejamento durante um período de 30 min, e em seguida foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada, redissolvida em acetato de etilo (400 ml), lavada com NaOH a 2 N gelado, e concentrada até à secura, proporcionando o éter metílico bruto 1b como um óleo. MS = 437,2 (M+Na+) .
1c 1b A uma solução de 1b (obtida da etapa anterior) em metanol (300 ml) foi adicionada solução de metóxido de sódio a 0,5 M em metanol (20 ml, 10 mmol) , e foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução de HC1 a 4,0 N em dioxano (2,5 ml, 10 mmol) . A mistura foi em seguida concentrada, fornecendo o material bruto 1c. MS = 2 01,0 (M+Na+) . ic
1d
Uma mistura de 1c (obtida da etapa anterior), Tritron X-405 (70 % em água, 6,0 g), KOH a 50 % (em água, 85 g) em tolueno (500 ml) foi aquecida até ao refluxo com um tubo de Dean-Stark acoplado. Após 1 h de recolha, ~2 5 ml de água, cloreto de benzi lo (33 g, 2 60 mmol) foi adicionado e continuou até ao refluxo com agitação durante 16 h. A mistura foi em seguida arrefecida e dividida entre acetato de etilo (400 ml) e água (300 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (300 ml), e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (~2G É de EtOAc / hexanos), fornecendo o éter metílico Id como um óleo (22,0 g, 89 É em três etapas) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,3 (m, 15H) , 4,5 - 4,9 (m, 7H) , 4,37 (m, 1H) , 3,87 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H),
1d !* A uma solução de Id (22,0 g, 49,0 mmol) em ácido acético (110 ml) foi adicionado ~3 M de ácido sulfúrico (preparado misturando-se 4,8 g de ácido sulfúrico
concentrado com 24 ml de água) , e foi agitada a 7 0 °C durante 8 h. A mistura foi concentrada para um volume de ~20 ml, e dividida entre acetato de etilo e NaOH a 2 N gelado. A camada de acetato de etilo foi concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (~35 É de EtOAc / hexanos), fornecendo le como um óleo (17,0 g, 80 É) . MS = 457,2 (M + Na+) .
1e 1f A uma solução de le (21,0 g, 48,4 mmol), DMAP (790 mg, 4,84 mmol) e trietilamina (21,0 ml, 145 mmol) em dimetoxietano (200 ml) foi adicionado anidrido acético (6,85 ml, 72,5 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (~10 É de EtOAc / hexanos), fornecendo If como um óleo (22,8 g, 99 É) . MS = 499,0 (M + Na+) .
1f 1g A uma solução de If (1,70 g, 3,57 mmol) e éster metílico de ácido 4-(2V-formilamino)tiofeno-3-carboxílico (2,64 g, 14,3 mmol) em nitrometano anidro (12 ml) foi adicionado complexo de éter dietílico de trifluoreto de boro (1,30 ml, 10,4 mmol), e foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura resultante foi vertida em gelo / bicarbonato de sódio saturado. Foi adicionado acetato de etilo. A solução difãsica foi agitada até o gelo derreter completamente. A camada de acetato de etilo foi em seguida levada e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (~40 É de EtOAc / hexanos), fornecendo lg como um óleo (0,39 g, 18 É) . MS = 600,2 (M - H+) .
1g ™ A uma suspensão de lg (390 mg, 0,65 mmol) em metanol (26 ml) foi adicionado gota a gota HC1 concentrado (4,5 ml), sob agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução resultante foi concentrada em vácuo e seca. 0 resíduo foi em seguida dissolvido em etanol (20 ml) . Foram adicionados acetato de formamidina (680 mg, 6,5 mmol) e trietilamina (0,09 ml, 0,65 mmol), e a mistura foi agitada a refluxo durante 11 h. Após arrefecer, a mistura foi concentrada e dividida entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (~70 É de EtOAc / hexanos) , fornecendo Ih como um óleo (0,16 g, 43 É) . MS = 567,2 (Μ - H+) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,21 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 15H), 6,00 (s, 1H), 4,81 (ABq, 2H), 4,65 (m, 4H), 4,39 (m, 1H) , 3,93 (d, 1H) , 3,77 (ABdq, 2H) , 1,10 (s, 3H) .
1lí 1i
Uma mistura de Ih (16 0 mg, 0,2 8 mmol) e P2S5 (13 7 mg, 0,31 mmol) em piridina (2 ml) foi aquecida até o refluxo durante 30 min. A mistura resultante foi concentrada e tratada com hidróxido de amónia a 5 É (25 ml) . A mistura foi agitada durante 30 min, e extraída com acetato de etilo. 0 extrato de acetato de etilo foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (~40 É de EtOAc / hexanos) , fornecendo li como um óleo (100 mg, 61 É) . MS = 585,1 (M + H+) . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,40 (s, IH) , 7,66 (s, IH) , 7,2-7,4 (m, 15H) , 5,99 (s, IH) , 4,82 (ABq, 2H) , 4,66 (m, 4H) , 4,40 (m, IH), 3,93 (d, IH), 3,77 (ABdq, 2H), 1,08 (s, 3H).
11 1J A uma solução de li (218 mg, 0,37 mmol) e di-isopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado iodeto de metilo (0,035 ml, 0,56 mmol), e foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc / hexanos), fornecendo Ij como um sólido amarelo (221 mg, 99 É). 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,62 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,2-7,5 (m, 15H) , 6,22 (s, 1H) , 4,92 (ABq, 2H) , 4,70 (m, 4H) , 4,45 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,83 (ABdq, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,06 (s, 3H) .
1j 1k
Uma mistura de Ij (89 mg, 0,15 mmol) e amónia num reator de bomba foi agitada a 4 0 °C durante 16 h. Após remoção da amónia, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc / hexanos), fornecendo Ik como um sólido amarelo brilhante (54 mg, 66 É) . MS = 568,3 (M + H+) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,30 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 15H), 6,18 (s, 1H), 5,55 (s 1, 2H) , 4,86 (ABq, 2H), 4,64 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,83 (ABdq, 2H), 1,09 (s, 3H).
Composto Xm
1e 1m A um balão de fundo redondo purgado com árgon seco, (100 ml) foram adicionados DMSO anidro (6 ml) e anidrido acético anidro (4 ml, 42,4 mmol). 0 composto le (1,0 g, 2,3 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente até o desaparecimento completo do material de partida. Após 17 h, o balão foi colocado num banho gelado e foi adicionado NaHC03 sat. (6 ml) para neutralizar a mistura de reação. 0 material orgânico foi em seguida extraído usando EtOAc (3 x 10 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas usando MgS04. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado usando cromatografia flash de sílica gel (hexanos / EtOAc). Foram isolados 955 mg (96 %) do material desejado lm. LC/MS = 433,2 (M + H+). RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,33 (m, 15H) , 4,80 (d, 1H) , 4,64 (m, 6H) , 4,06 (d, 1H) , 3,79 (dd, 1H) , 3,64 (dd, 1H) , 1,54 (s, 3H).
Composto 28: 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-d]pirimidina
27 28 A um balão de fundo redondo purgado com ãrgon seco, (250 ml) foram adicionados 4-metilsulfanil-tieno[3,4-d]pirimidina (composto 27, obtido de acordo com J.
Heterocyclic Chem., 1993, 30, 509, 3,9 g, 21,4 mmol) e DMF anidro (30 ml) . O balão foi em seguida colocado num banho de gelo / solução salina (~ -20 °C) e deixado a agitar durante 15 min. Foi adicionado 1,3-dibromo-5,5 - dimetilhidantoína (3,06 g, 10,7 mmol) em porções, e a mistura de reação foi deixada a agitar até o desaparecimento completo do material de partida. Após 1,5 h, o balão foi extinto com Na2S203 aquoso saturado, e o material orgânico foi extraído usando acetato de etilo (3 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas usando MgS04. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado usando cromatografia flash (acetato de etilo). Foram isolados 2,8 g (50 É) do material desejado 28. LC/MS = 2 6 0,9 (M + H+) . 1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 9,02 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,47 (s, 3H).
Composto ln
1m 1n A um balão de fundo redondo purgado com árgon seco, foram adicionados 7-bromo-4-metilsulfanil-tieno[3,4-d]pirimidina (composto 28 mostrado anteriormente, 2,0 g, 7,66 mmol) e THF anidro (20 ml) . 0 balão foi em seguida colocado num banho de gelo seco / acetona (-78 °C) e deixado a agitar durante 15 min. Foi adicionada gota a gota uma solução de BuLi (6,56 ml, 10,5 mmol, 1,6 M em hexanos). Após 15 min, uma solução de lm (3,02 g, 7,0 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada ao balão a -78 °C por meio de cânula. Após 2 h de agitação a -78 °C, o balão foi aquecido para 0 °C. Foi adicionado NH4C1 saturado (50 ml) para extinguir a reação. A mistura foi extraída usando acetato de etilo (3 x 50 ml) , e as camadas orgânicas combinadas foram secas usando MgS04. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia flash de sílica gel (hexanos / acetato de etilo). Foram isolados 2,0 g (47 É) do material desejado In. LC/MS = 615,2 (M + H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D): δ 8,51 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,29 i,m, 10H) , 7,13 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 4,82 (d, 1H), 4,71 (t, 2H), 4,58 (q, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,29 (m, 2H) , 4,27 (d, 1H) , 3,70 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) .
PniflnftQt'n 1 o
1n 1o A um balão de fundo redondo purgado com árgon seco, foram adicionados 3,4-bis-benziloxi-5-benziloximetil-3-metil2-(4-metil-sulfanil-tieno[3,4-d]pirimidina-7-il)-tetra-hidro-furan-2-ol (In, 1,80 g, 2,93 mmol) e NH3 a 7 N em metanol (100 ml) . 0 balão foi em seguida colocado num aparelho de aquecimento fixado a 45 °C, e deixado a agitar durante 16 h. 0 solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado usando cromatografia flash de sílica gel (10 É de metanol / acetato de etilo). Foram isolados 950 mg (56 É) do material desejado lo. LC/MS = 584,2 (Μ + H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,19 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,1-7,4 (m, 15H) , 5,62 (s 1, 2H) , 5,04 (d, 1H) , 4,64 (ABq, 2H) , 4,57 (ABq, 2H) , 4,43 (m, 2H) , 4,28 (d, 1H) , 3,67 (d, 2H) , 1,44 (s, 3H) . Síntese alternativa do Composto lk
1o 1k A uma solução do composto lo (950 mg, 1,63 mmol) em diclorometano (13 ml) a -78 °C foram adicionados BF3-OEt2 (0,61 ml, 4,88 mmol) e Et3SiH (0,78 ml, 4,88 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 0 °C, e deixada a agitar durante 1,5 h. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado a 0 °C, e diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluído com acetato de etilo (100 É) para fornecer 763 mg do composto desejado lk como um único estereoisõmero (82 É) . MS = 568,2 (Μ + H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,28 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,30 (m, 15H) , 6,17 (s, 1H) , 4,91 (q, 1H) , 4,72 (m, 5H) , 4,41 (m, 1H) , 3,97 (d, 1H) , 3,75 (dq, 2H) , 1,08 (s, 3H) .
Composto 29
29a 29 A uma solução do composto lo (400 mg, 0,69 mmol) em diclorometano (3,0 ml) a -15 °C foi adicionado TMSOTf (0,57 ml, 3,17 mmol) gota a gota. Em seguida, TMSCN (0,55 ml, 4,11 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -15 °C durante 1,5 h, e em seguida aquecida para 0 °C durante mais 20 h. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (75 ml) a 0 °C, e diluída com diclorometano (20 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina (150 ml) , seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluído com hexanos -acetato de etilo (0 a 100 É) , para fornecer o composto desejado 29a como um único estereoisómero 120 mg (29 É). MS = 593,2 (M + H+) . A uma solução do composto 2 9a (12 0 mg, 0,2 0 mmol) em diclorometano (12 ml) a -78 °C foi adicionado BBr3 (5 ml, 1M em diclorometano). A mistura de reação foi agitada a -78
°C durante 1 h. A reação foi extinta a -78 °C por adição gota a gota inversa para um balão de metanol (100 ml) a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, evaporada, e coevaporada com metanol diversas vezes. 0 resíduo foi dissolvido em água, filtrado, concentrado e purificado por HPLC para fornecer 5 mg do composto desejado 29 (8 É) . LC/MS = 323,1 (Μ + H+) . ]Ή RMN (4 00 MHz, D20) : δ 8,37 (s 1H), 8,07 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,88 (m, 3H), 0,97 (s, 3H).
Composto 30
30ã 30b
0 Composto 30a (preparado de acordo com J. Org. Chem., 1961, 26, 4605, 10,0 g, 23,8 mmol) foi dissolvido em DMSO anidro (30 ml) e colocado sob nitrogénio. Foi adicionado anidrido acético (20 ml) , e a mistura foi agitada durante 48 h à temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída por LC/MS, foi vertida em 500 ml de água gelada e agitada durante 20 min, A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água (3 x 2 00 ml) . As camadas aquosas foram descartadas e o orgânico foi seco sobre MgS04 anidro e evaporado até à secura. 0 resíduo foi tomado em DCM e carregado numa coluna de sílica gel. 0 produto final 30b foi purificado por eluição com 25 É de EtOAc / hexanos, 96 É de rendimento. 1H - RMN (CD:3CN) : δ 3,63-3,75 (m, 2H) , 4,27 (d, 1H), 4,50-4,57 (m, 3H), 4,65 (s, 3H), 4,69-4,80 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,39 (m, 13H).
30b 30c 0 Composto 30c pode ser obtido da mesma maneira como o Composto ln por substituição do Composto 30b pelo Composto Im na reação.
30c Wú 0 Composto 30d pode ser obtido da mesma maneira como o Composto lo por substituição do Composto 30c pelo Composto ln na reação.
30d m 0 Composto 30 pode ser obtido da mesma maneira como o Composto lk por substituição do Composto 30d pelo Composto lo na reação.
Composto 31
31a
Uma suspensão de 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-djpirimidina (28) (cerca de 10 mmol) em THF (cerca de 20 ml) é arrefecida para cerca de -78 °C, e uma solução de BuLi (cerca de 11 mmol) em hexanos é adicionada gota a gota. A mistura é agitada durante cerca de 30 min até cerca de 4 h na mesma temperatura. Uma solução de 31a (preparada de acordo com WO 200631725, cerca de 12 mmol) em THF (cerca de 10 ml) é em seguida adicionada, e a reação é agitada durante cerca de 1 h a cerca de 8 h, a cerca de -78 °C. É adicionado cloreto de amónia saturado para extinguir a reação. A mistura é extraída com acetato de etilo. 0 extrato orgânico é concentrado em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 31b. 31b
31c
Uma solução de 31b (cerca de 1,4 0 mmol) em diclorometano (cerca de 20 ml) é tratada com eterato de trifluoreto de boro (cerca de 2 ml) e trietilsilano (cerca de 2 ml) , e é agitada até cerca da temperatura ambiente durante cerca de 1 h a cerca de 24 h. Mais eterato de trifluoreto de boro e trietilsilano podem ser adicionados para completar a redução. A mistura é diluída com diclorometano e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica é lavada sequencialmente com água, cloreto de amónia saturado e solução salina, é seca sobre sulfato de magnésio, e é concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 31c.
31 £ 31 0 composto 31c (cerca de 1,12 mmol) é colocado num reator de bomba de aço que é carregado com amónia líquida (~30 ml). 0 reator de bomba é firmemente selado e a mistura é agitada a cerca de 23 até cerca de 80 °C durante cerca de lha cerca de 24 h. A amónia é evaporada e o resíduo sólido é dissolvido em THF (cerca de 10 ml) e MeOH (cerca de 10 ml). É adicionado etóxido de sódio (cerca de 25 0 em peso, cerca de 0,63 ml) e a mistura é agitada a cerca de 23 até cerca de 65 °C durante cerca de 10 min a cerca de 6 h. A mistura é neutralizada com AcOH e concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 31.
Composto 32
Uma solução do composto 31b (cerca de 0,1 mmol) e TMSCN (cerca de 0,5 mmol) em acetonitrilo (cerca de 2,0 ml) a cerca de 0 até cerca de 25 °C é tratada com TMSOTf (cerca de 0,5 mmol) . A mistura de reação é agitada a cerca da temperatura ambiente durante 1 h, em seguida a cerca de 65 °C durante cerca de 3 dias. A reação é extinta com NaHC03 saturado e diluída com CH3C02Et. A fase orgânica é separada, é lavada com solução salina, é seca sobre Na2S04, é filtrada e é concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 32b.
0 composto 32 ê preparado do 32b pelo mesmo procedimento que é usado para converter 31c em 31.
Composto 33
0 Composto 31b (cerca de 0,04 mmol) e MeOH anidro (cerca de 5 ml) é tratado com ácido acético (cerca de 5 ml) , e a reação é agitada durante a noite a cerca da temperatura ambiente. É adicionado NaHC03 saturado para neutralizar a mistura de reação e o material bruto é purificado por cromatografia para fornecer 33b.
0 composto 33 é preparado do 33b pelo mesmo procedimento que é usado para converter 31c em 31.
Composto 34
A um balão de fundo redondo purgado com ãrgon seco, (50 ml) são adicionados o composto 31b (cerca de 0,39 mrnol) e diclorometano anidro (cerca de 10 ml). 0 balão é colocado num banho de gelo seco / acetona (~ -78 °C) e a solução é agitada durante cerca de 10 min. É adicionado gota a gota BF3-Et20 (cerca de 0,10 ml) e a reação é agitada durante cerca de 10 min É em seguida adicionado AlMe3 (cerca de 1,16 mrnol, 2,0 M em tolueno). Após alguns minutos, o banho de gelo seco / acetona é removido e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente para cerca de 45 °C durante cerca de 4 h a cerca de 4 dias. Uma solução de piridina (cerca de 2 ml) em MeOH (cerca de 10 ml) é adicionada e o solvente é removido sob pressão reduzida. 0 material bruto é purificado por cromatografia para fornecer 34b.
0 composto 34 é preparado do 34b pelo mesmo procedimento que é usado para converter 31c em 31.
Composto 35
A uma suspensão de hidreto de sódio (cerca de 60 É de suspensão em óleo, cerca de 10 mmol) em DMF (cerca de 2 0 ml) é adicionada gota a gota uma solução de 35a (preparada de acordo com J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1991, 490, cerca de 2,2 g, 10 mmol) em DMF (cerca de 10 ml) a cerca de 0 °C. A mistura é em seguida agitada a cerca da temperatura ambiente até a evolução de gás cessar. É adicionado brometo de benzilo (cerca de 1 eq.) e a mistura é agitada durante cerca de 1 a 16 h a cerca de 0 a 100 °C. A mistura é vertida em água gelada (300 ml) e extraída com acetato de etilo. 0 extrato orgânico pode ser purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer 35b.
Uma suspensão de 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-djpirimidina (28) (cerca de 10 mmol) em THF (cerca de 20 ml) é arrefecida para cerca de -78 °C, e uma solução de BuLi (cerca de 11 mmol) em hexanos é adicionada gota a gota. A mistura é agitada durante cerca de 30 min a cerca de 4 h na mesma temperatura. Uma solução de 35b (cerca de 12 mmol) em THF (cerca de 10 ml) é em seguida adicionada e a reação é agitada durante cerca de 1 h a cerca de 8 h a cerca de -78 °C. É adicionado cloreto de amónia saturado para extinguir a reação. A mistura é extraída com acetato de etilo. 0 extrato orgânico é concentrado em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 35. Composto 36
0 Composto 36 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do Composto 36a (Ogura, et al., J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) pelo 35b na reação.
Composto 37
0 Composto 37 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do Composto 37a (Ogura, et al., J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) pelo 35b na reação.
Composto 38
0 Composto 38 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do Composto 38a (Camps, et al., Tetrahedron 1982, 38, 2395-2402) pelo 35b na reação.
Composto 39
0 Composto 39 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do Composto 39a (Alessandrini, et al. , J. Carbohydrate Chem. 2008, 27, 322-344) pelo 35b na reação.
Composto 40
0 Composto 40 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do Composto 40a (Alessandrini, et al., J. Carbohydrate Chem. 2008, 27, 322-344) pelo 35b na reação.
Composto 41
0 Composto 41 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do Composto 41a (Piccirilli, et al., Helvetica Chimica Acta 1991, 74, 397-406) pelo 35b na reação.
Composto 42
0 Composto 42 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do Composto 35 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o Composto 29a a partir do Composto lo pode ser usado por substituição do 35 pelo lo.
Composto 43
0 Composto 43 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do Composto 36 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o Composto 29a a partir do Composto lo pode ser usado por substituição do 36 pelo lo.
Composto 44
0 Composto 44 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do Composto 37 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o Composto 29a a partir do Composto lo pode ser usado por substituição do 37 pelo lo.
Composto 45
0 Composto 45 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do Composto 38 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o Composto 29a a partir do Composto lo pode ser usado por substituição do 38 pelo lo.
Composto 46
0 Composto 46 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do Composto 39 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o Composto 29a a partir do Composto lo pode ser usado por substituição do 39 pelo lo.
Composto 47
0 Composto 47 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do Composto 40 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o Composto 29a a partir do Composto lo pode ser usado por substituição do 40 pelo lo.
Composto 48
0 Composto 48 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do Composto 41 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o Composto 29a a partir do Composto lo pode ser usado por substituição do 41 pelo lo.
Composto 50
Uma mistura de 42 (cerca de 0,15 tnmol) e amónia num reator de bomba é agitada a cerca de 40 °C durante cerca de 4 a 16 h. Após remoção da amónia, o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 49.
Uma solução de 49 (cerca de 0,315 mmol) em diclorometano (cerca de 6 ml) é arrefecida para cerca de -78 °C, e é adicionada uma solução a 1,0 M de BC13 em diclorometano (cerca de 4 ml) . A mistura é agitada durante cerca de 1 h a cerca de 24 h na mesma temperatura. Uma mistura de piridina e metanol (cerca de 1:2, cerca de 9 ml) é adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante é lentamente aquecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é suspenso em hidróxido de amónia a 27 % (cerca de 30 ml) e concentrado. Este último processo pode ser repetido diversas vezes. 0 resíduo é purificado por RP-HPLC para fornecer o Composto 50.
Composto 51
Uma solução de 30 (cerca de 0,315 mmol) em diclorometano (cerca de 6 ml) é arrefecida para cerca de -78 °C, e é adicionada uma solução a 1,0 M de BC13 em diclorometano (cerca de 4 ml) . A mistura é agitada durante cerca de 1 h a cerca de 24 h na mesma temperatura. Uma mistura de piridina e metanol (cerca de 1:2, cerca de 9 ml) é adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante é lentamente aquecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é suspenso em hidróxido de amónia a 27 E (cerca de 30 ml) e concentrado. Este último psocesso pode ser repetido diversas vezes. 0 resíduo é purificado por RP-HPLC para fornecer o Composto 51.
Composto 53
Uma mistura de 43 (cerca de 0,15 mmol) e amónia num reator de bomba é agitada a cerca de 40 °C durante cerca de 4 a 16 h. Após remoção da amónia, o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 52.
Uma mistura de 52 (cerca de 0,1 mmol) e H20 (cerca de 1 ml) é tratada com Dowex 50 W (forma H+, cerca de 0,21 g, cerca de 10 equivalentes) e a mistura é agitada a cerca de 25 até cerca de 80 °C durante cerca de 30 min a cerca de 24 horas. A reação é filtrada e concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia para fornecer Síntese alternativa do Composto 53.
44 54 53 0 Composto 54 é preparado da mesma maneira como o
Composto 52 usando 44 como um substrato. Uma solução do 54 é tratada com Dowex 50 W (forma H+) tal como para a conversão de 52 em 53 para fornecer o Composto 53.
Composto 56
46 55 56
Uma solução de 46 (cerca de 0,39 mmol) em THF (cerca de 3 ml) é adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónia (1 M, cerca de 0,39 ml) . A reação é agitada durante cerca de 30 min a cerca de 24 h. A solução é concentrada e o Composto 55 é isolado por cromatografia.
Uma mistura de 55 (cerca de 0,1 mmol) e metanol aquoso (cerca de 1 ml) é tratada com cerca de 0,1 a cerca de 1 N de HC1 aquoso (cerca de 5 ml) , e a mistura é agitada a cerca de 25 até cerca de 80 °C durante cerca de 30 min a cerca de 24 horas. A reação é filtrada e concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o
Composto 56. Sínteses alternativas do Composto 56
47 56 48
Os Compostos 47 e 48 podem ser convertidos no Composto 56 usando condições de reação similares àquelas recentemente descritas para a conversão de 46 a 56.
Composto 58
36 57 58
Uma mistura de 36 (cerca de 0,15 mmol) e amónia num reator de bomba é agitada a cerca de 40 °C durante cerca de 4 a 16 h. Após remoção da amónia, o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 57.
Uma mistura de 57 (cerca de 0,1 mmol) e H20 (cerca de 1 ml) é tratada com Dowex 50 W (forma H+, cerca de 0,21 g, cerca de 10 equivalentes), e a mistura é agitada a cerca de 25 até cerca de 80 °C durante cerca de 30 min a cerca de 24 horas. A reação é filtrada e concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o Composto 58.
Composto 59
31b 59
Uma solução de 31b (cerca de 0,51 mmol) em piridina (cerca de 1,5 ml) é tratada com anidrido acético (cerca de 3,08 mmol) e é agitada a cerca de 25 até cerca de 120 °C durante cerca de 1 h a cerca de 24 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, são adicionados acetato de etilo e água. A camada orgânica é lavada com HC1 diluído seguido por cloreto de amónia saturado, é seca sobre sulfato de magnésio, e é concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia para fornecer dois estereoisómeros do Composto 59.
Composto 61
0 Composto 61 pode ser obtido da mesma maneira como o Composto 28 por substituição do Composto 60 (obtido de acordo com J. Heterocyclic Chem,, 1993, 30, 509) pelo
Composto 27 na reação. Sínteses Alternativas do Composto lo
1m 1o
Alternativa 1 A um balão de fundo redondo purgado com árgon seco, (100 ml) é adicionado o Composto 61 (cerca de 1,10 mmol) e THF anidro (cerca de 1,5 ml). É em seguida adicionado TMSC1 (276 μΐ, cerca de 2,2 mmol) e a mistura de reação é agitada durante cerca de 1 a cerca de 24 h. 0 balão é colocado num banho de gelo seco / acetona (~ -78 °C) e foi adicionado gota a gota BuLi (cerca de 4,0 mmol, 1,6 M em hexanos) . Após cerca de 30 min a cerca de 2 h, uma solução de Im (cerca de 1,0 mmol) em THF é arrefecida para 0 °C e em seguida adicionada ao balão de reação gota a gota. Após cerca de 30 min a cerca de 2 h de agitação a cerca de -78 °C, o balão é aquecido para cerca de 0 °C e é adicionado NH4C1 sat. (cerca de 5 ml) para extinguir a reação. Os orgânicos são extraídos usando EtOAc (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas são secas. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o material bruto é purificado por cromatografia para fornecer lo.
Alternativa 2 A um balão de fundo redondo purgado com árgon seco, é adicionado o Composto 61 (cerca de 45 mmol) e THF anidro (cerca de 60 ml) . É em seguida adicionado TMSC1 (cerca de 99 mmol) e a mistura de reação é agitada durante cerca de 1 a 24 h. 0 balão é colocado num banho de gelo seco / acetona (~ -78 °C) e é adicionado gota a gota BuLi (cerca de 158 mmol, 1,6 M em hexanos). Após cerca de 30 min a cerca de 2 h, a mistura de reação é adicionada a uma solução de Im (cerca de 3 0 mmol) em THF a cerca de -78 °C por meio de cânula. Após cerca de 3 0 min a cerca de 2 h de agitação a cerca de -78 °C, o balão é aquecido para cerca de 0 °C. É adicionado NH4C1 saturado (cerca de 150 ml) para extinguir a reação. Os orgânicos são extraídos usando EtOAc (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas são secas. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o material bruto é purificado por cromatografia para fornecer lo.
Alternativa 3 A uma suspensão do Composto 61 (cerca de 10 mmol) em cerca de 0,5 M de solução de LiCl de THF anidro (cerca de 20 ml) é adicionado TMSC1 (cerca de 20 mmol), e a reação é agitada a cerca da temperatura ambiente durante cerca de 1 a cerca de 24 h. Após arrefecimento para cerca de -20 °C, cerca de 3,0 M de cloreto de metil magnésio em éter dietílico (cerca de 6,67 ml) são adicionados gota a gota sob agitação. A mistura é em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente durante um período de cerca de 30 min a cerca de 4 h. Após arrefecimento novamente para cerca de -20 °C, é adicionado Turbo Grignard (1,3 M em THF) em porções até a permuta de magnésio - bromo estar quase completa (cerca de 15,5 ml durante um período de cerca de 30 min a cerca de 4 h) . Uma solução de Ixn (cerca de 12 mmol) é em seguida adicionada. A mistura resultante é deixada aquecer para a temperatura ambiente. A reação é extinta com metanol e lo é isolado como descrito anteriormente.
Alternativa 4 A uma suspensão do Composto 61 (cerca de 2,35 mmol) em THF (cerca de 6,5 ml) é adicionado BuLi (1,6 M em hexanos, cerca de 1,6 ml) a cerca de -78 °C. Após cerca de 30 min a cerca de 2 h, é adicionada uma solução de 1,2-bis-[(clorodimetil)silanil]etano (cerca de 2,4 mmol) em THF (cerca de 1,2 ml). Após cerca de 30 min a cerca de 2 h, é adicionado BuLi (cerca de 1,6 ml) . Após mais cerca de 30 min a cerca de 2 h, é adicionado BuLi (cerca de 1,5 ml) . Após cerca de 30 min a cerca de 2 h, uma solução de Im (cerca de 1,64 mmol) em THF (cerca de 2 ml) é em seguida adicionada gota a gota. A mistura resultante é agitada a cerca de -78 °C durante cerca de 30 min a cerca de 2 h sob árgon. É adicionado ácido acético (cerca de 0,7 ml) gota a gota para extinguir a reação, seguido por adição de cloreto de amónia saturado. A mistura é extraída com acetato de etilo e o extrato orgânico é concentrado em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia para fornecer lo. A invenção foi descrita com referência a várias formas de realização e técnicas específicas e preferidas. No entanto, um perito na especialidade entenderá que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto se mantenham dentro do âmbito da invenção.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 0190121 A2, Sommadossi, J. [0004] • US 20040006002 AI [0004] • WO 0132153 A [0005] • WO 0160315 A [0005] • WO 02057425 A [0005] • WO 02057287 A [0005] • WO 02032920 A [0005] • WO 0218404 A [0005] • WO 04046331 A [0005] • WO 2008089105 A [0005] • WO 2008141079 A [0005] • WO 200631725 A [0139]
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Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um método para preparar um composto representado pela Fórmula IV:
    Fórmula IV ou um sal aceitável do mesmo; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Cj.-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (Ci-C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, C7-C20 arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) 0R45, - (C(R45)2)m-R55 ou
    ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando tomados juntos são -C(R59)2-, -C (0) - OU - Si (R43 ) 2 (X42 ) mSi (R43) 2- ; cada R55 é independentemente -0-C (R45) 2R46, -Si(R43)3, OC (0) OR45, -OC (O) R45 ou
    cada R43, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C5-C20 arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C2o heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo ou C7-C2o arilalquilo substituído; cada R46 é independentemente C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (C;L-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R1*, -C(=0)0R1:L, -C (=0) NR1:LR12, -C(=0)SR11, -SÍOJR11, -SÍOJsR11, ~S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , OU - S02NR11R12 ; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada R8, R9 ou Ri0 é independentemente H, halogénio, NR^R12, N(R11)0R11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CH0, CN, - CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2 , C(=0)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=0)0R11, R11, 0R11 OU SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si (RJ) 3; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S (0) n ou -NRa-; ou R11 e R12 tomados juntos são Si (R43) 2 (X42)mSi (R43) 2-; etn que cada (C:L-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R43, R45, R58, R59, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0-, -S(0)n- ou -NRa- ; em que o dito método compreende: (a) proporcionar um composto de Fórmula V
    Fórmula V em que R55 é OH, -0C(0)0R58 ou -0C(0)R58; (b) tratar o composto de Fórmula V com um reagente de cianeto e um ácido de Lewis; deste modo formando o composto de Fórmula IV. 1 1 0 método de acordo com a reivindicação 1 em que o composto de Fórmula IV é a Fórmula IVb
    Fórmula IVb e o composto de Fórmula V é a Fórmula Vb:
    3. 0 método de acordo com a reivindicação 1 que compreende ainda preparar um composto de Fórmula V em que R56 é OH, em que o método compreende: (e) proporcionar um composto de Fórmula VI:
    Fórmula VI (f) tratar o composto de Fórmula VI com um composto organometálico de Fórmula VII:
    Fórmula VII em que M é MgX3 ou Li e XJ é halogénio; deste modo formando um composto de Fórmula V em que R56 é OH. 4. 0 método de acordo com a reivindicação 3 em que o composto de Fórmula V é a Fórmula Vb em que R56 é OH e o composto de Fórmula VI é um comoosto de Fórmula VIb:
    Fórmula VIb
  2. 5. Um composto útil para a síntese de um composto antiviral de Fórmula I representado pela Fórmula IX:
    Fórmula IX ou um sal aceitável do mesmo; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci- C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (C:L-C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, C5-C2o arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7 ” C2 o arilalquilo, C7-C20 arilalquilo substituído, (C].-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45 , -C (R45) 2)m-R55 ou
    ou quaisquer dois de R44 ou R4/ quando tomados juntos são -C(R59)2-, -C(0)- OU-Si (R43 ) 2 (X42 )mSÍ (R43) 2-; cada R55 é independentemente -0-C (R45) 2R46, -Si(R43)3, 0C (0) OR45, -0C (0) R45 ou
    cada R48, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C:1-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-Cs) alquinilo substituído, C6~C2o arilo, Cs-C20 arilo substituído, C2- C2 o heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo ou C7-C20 arilalquilo substituído; cada R4b é independentemente C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C(=0)RiJ, -C(=0)0Rli, -C (=0) NRilR12, -C (=0) SR11, -S(0)R1:l, -S(0)2R11, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (0R11) , OU -S02NR1:íR12; cada X42 é 0 ou CH2; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituidO/ (C2“Cg) cilcjuiniXo, iC^-Cs) slc^uiriilo substituído, ou aril (Ci“C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substiturdo, C8 —C20 arilo, Cg~C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, C7-C2o arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente -C (R45) 2R4b, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
    ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando tomados juntos são -CÍR59)2-, -C(0)- ou-Si (R43) 2 (X42)mSi (R43) 2” ; cada R55 é independentemente -0-C (R4a) 2R46, -Si(R43)3, C (0) 0R45, -0C (0) R45 ou
    cada R45, Rb& ou Rb9 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7”C2o arilalquilo ou C7-C2o arilalquilo substituído; cada R46 é independentemente C6-C2o arilo, C5~ C2o arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci- C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, C(=0)0R11, -C(=0)NR11R12, -C(=0)SR11, -S(0)R:L1, -S(0)2R11í - S(0)(0R1:l), -S (0) 2 (0R11) , OU -S02NR11R12 ; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada R1 2 3, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR1:iR12, M (R11) OR11, NR11MR11'R12, N3, NO, N02, CHO, CN, - CH^NR11), ~CH=NHNR11, -CH=N (OR11) , ~CR(QR11)2, C (=0) NR11R12 , -C (=S) NR11R12 , -C(=0)0R11, R11, OR11 OU SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0) (C:L-Ca) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Cx-Cs) alquilo ou Si(RJ)3; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S (0) n- ou -NRa-; ou R11 e R12 tomados juntos são Si (R43 ) 2 (X42 ) mSi (R43) 2- ; e em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R43, R45, R58, R59, R11 ou R12 é independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0-, -S(0)n- ou -NRa- . 1 0 composto de acordo com a reivindicação 5 selecionado 2 a partir do grupo que consiste em 3
    ou um sal dos mesmos.
  3. 7. Um método para preparar um composto de Fórmula X:
    Fórmula X ou um sal aceitável do mesmo; em que: R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, ou aril (Ci“C8) alquilo; cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44; cada R43 é independentemente (Ci.-C8) alquilo, (C:1-C8) alquilo substituído, C6-C2o arilo, Cs-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, C7-C20 arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído; cada R44 ou R47 é independentemente -C(R4b)2R46, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) 0R45, - (C(R45)2)m-R55 ou
    ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando tomados juntos são -C(R59)2-, -C(0)- OU-Si (R43 ) 2 (X42 )mSi (R43) 2-; cada R55 é independentemente -0-C (R45) 2R46, -Si(R43)3, 0C (0) 0R45, -0C (0) R45 ou
    cada R45, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci~C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7“C2o arilalquilo ou C7 ~ C28 arilalquilo substituído; cada R46 é independentemente C6-C20 arilo, Cs-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C(~0)R1:l, -C{~0)0R11, -C (=0) NR1:LR12, -C (=0) SR11, -SfOlR11, -S (0) 2R1:L, -S(0) (OR11) , -S (0) 2 (0R11) , OU - S02NR11R12 ; cada X42 é 0 ou CH2 ; cada m é 1 ou 2; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR:ilR12, N(R11)0R11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, - CH (=NR14) , -CH=NHNR11, -CH=N(0R1:L), -CH(0R1:L)2, C(=0)NR1:lR12, -C(=S)NR1:lR12, -C(=0)0R1:í, R11, OR11 OU SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (C:L-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(Ci-C 8) a1qu i1o, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si(R3)3; ou R*1 e R12 tomados juntos com um azoto ao qual são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S (0) n- ou -NRa-; ou R11 e R1·" tomados juntos são Si (R43) 2 (X42)mSi (R43) 2-; etn que cada (C:L-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R43, R45, R58, R59, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo é opcionalmente substituído com -0-, -S(0)n- ou -NRa-; em que o dito método compreende: (a) proporcionar um composto de Fórmula V
    Fórmula V em que R56 é OH, -0C(0)0R58 ou -0C(0)R58; (b) tratar o composto de Fórmula V com um ácido de Lewis e um agente redutor é que HSi(R43)3; deste modo formando o composto de Fórmula X.
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