ES2428725T3

ES2428725T3 - Procedimientos e intermedios para la preparación de análogos de carbanucleósido 1'-sustituidos

Info

Publication number: ES2428725T3
Application number: ES10757699T
Authority: ES
Inventors: Thomas Butler; Aesop Cho; Benjamin R. Graetz; Choung U. Kim; Samuel E. Metobo; Oliver L. Saunders; Andrew W. Waltman; Jie Xu; Lijun Zhang
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2009-09-21
Filing date: 2010-09-20
Publication date: 2013-11-11
Anticipated expiration: 2030-09-20
Also published as: US10988498B2; JP2017122102A; NZ599404A; US10023600B2; CN102596979B; AU2010295392B2; US20180327437A1; KR101848099B1; MX2012003126A; TW201121989A; JP2015180682A; PL2480559T3; JP5767643B2; BR112012006180A2; US20110230654A1; SMT201300110B; HRP20130862T1; JP2013505267A; CN102596979A; KR20120084739A

Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal aceptable del mismo; en el que: R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8)sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8); cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4; cada R3 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6,-C20, arilo C6-C20 sustituido,heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi(C1-C8) sustituido; cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(O)R5, C(O)OR5,-(C(R5)2)m-R15 o o dos cualesquiera de R4 o R7 cuando se toman conjuntamente son -C(R19)2-, -C(O)- o -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-;cada R15 es independientemente -O-C(R5)2R6, -Si(R3)3, C(O)OR5, -OC(O)R5 o **Fórmula**

Description

Procedimientos e intermedios para la preparación de análogos de carbanucleósido 1’-sustituidos

Campo de la invención

La invención se refiere en general a procedimientos e intermedios para preparar compuestos con actividad antivírica, más en particular, procedimientos e intermedios para preparar nucleósidos activos contra infecciones por Flaviviridae.

Antecedentes de la invención

Los virus comprendidos en la familia Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles, que incluyen pestivirus, flavivirus y hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Aunque los pestivirus provocan muchas enfermedades animales económicamente importantes tales como el virus de la diarrea vírica bovina (VDVB), el virus de la peste porcina clásica (VPPC, cólera porcina) y la enfermedad de la frontera de las ovejas (VEF), su importancia en las enfermedades humanas está peor caracterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Los Flavivirus son responsables de enfermedades humanas importantes tales como el dengue y la fiebre amarilla, mientras que los hepacivirus provocan infecciones por el virus de la hepatitis C en seres humanos. Otras infecciones víricas importantes provocadas por la familia Flaviviridae incluyen el virus del Nilo Occidental (VNO), el virus de la encefalitis japonesa (VEJ), el virus de la encefalitis transmitido por garrapatas, el virus de Junín, la encefalitis del valle de Murray, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus Zika. Combinadas, las infecciones por los virus de la familia Flaviviridae provocan una mortalidad, morbilidad y pérdidas económicas significativas en todo el mundo. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para las infecciones por virus Flaviviridae.

El virus de la hepatitis C (VHC) es la primera causa de hepatopatías crónicas en el mundo (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), por lo que la investigación antivírica actual se centra de forma significativa en el desarrollo de procedimientos de tratamiento mejorados para las infecciones por VHC crónicas en seres humanos (Di Besceglie,

A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). En Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000), Bymock et al. revisan una serie de tratamientos contra el VHC.

La polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp) es uno de los objetivos mejor estudiados para el desarrollo de agentes terapéuticos novedosos contra el VHC. La polimerasa NS5B es un objetivo para inhibidores en ensayos clínicos iniciales en seres humanos (Sommadossi, J., en los documentos WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). Estas enzimas se han caracterizado ampliamente a nivel bioquímico y estructural, con ensayos de detección para identificar inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). Los objetivos bioquímicos tales como la NS5B son importantes en el desarrollo de tratamientos contra el VHC, ya que el VHC no se replica en el laboratorio y existen dificultades en el desarrollo de ensayos basados en células y sistemas animales preclínicos.

Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivíricos, la ribavirina, un análogo de nucleósido, y el interferón alfa (α) (IFN), que se usan para el tratamiento de infecciones por VHC crónicas en seres humanos. La ribavirina sola no es eficaz para reducir los niveles de ARN vírico, tiene una toxicidad significativa y se sabe que induce anemia. Se ha informado de que la combinación de IFN y ribavirina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), pero menos de la mitad de los pacientes a los que se les administró este tratamiento muestran un beneficio persistente. Otras solicitudes de patente que divulgan el uso de análogos de nucleósido para tratar el virus de la hepatitis C incluyen los documentos WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 y WO2008/141079, pero los tratamientos adicionales para infecciones por VHC todavía no están disponibles para los pacientes. Por lo tanto, se necesitan urgentemente fármacos con propiedades antivíricas y farmacocinéticas mejoradas, con actividad potenciada contra el desarrollo de resistencia del VHC, biodisponibilidad oral mejorada, mayor eficacia, menos efectos secundarios indeseados y semivida eficaz in vivo prolongada (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16).

Se han divulgado determinados ribósidos de las bases nucleicas pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina y [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazina en Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42: Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Parkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; en el documento WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; y J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. No obstante, estos compuestos no se han divulgado como útiles para el tratamiento del VHC.

Se han divulgado ribósidos de las bases nucleicas de pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinilo y [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazinilo con actividad antivírica, anti-VHC y anti-RdRp por Babu, Y. S., en los documentos WO2008/089105 y WO2008/141079; Cho, et al., en el documento WO2009/132123 y Francom, et al. en el documento WO2010/002877.

Butler, et al., en el documento WO2009/132135, ha divulgado nucleósidos antivíricos de pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,2-f][1,2,4]triaziniIo y [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazinilo en los que la posición 1’ del azúcar del nucleósido está sustituida con un grupo ciano. No obstante, los procedimientos descritos para introducir el grupo ciano de 1’ sólo produjeron una proporción de aproximadamente 3:1 de anómeros β y α y, en determinadas circunstancias, la reacción de cianación fue particularmente lenta. Por lo tanto, existe la necesidad de

5 desarrollar procedimientos e intermedios más eficaces para la síntesis de nucleósidos de heterociclos pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinilo e imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinilo.

Sumario de la invención

Se proporcionan procedimientos e intermedios más eficaces para la síntesis de nucleósidos de heterociclos pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinilo e imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinilo. Se proporcionan procedimientos para preparar un 10 compuesto de fórmula I:

Fórmula I

o una sal aceptable del mismo; en el que:

15 R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8); cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4; cada R3 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido,

heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi

20 (C1-C8) sustituido; cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(O)R5, C(O)OR5, -(C(R5)2)m-R13 o

o dos cualesquiera de R4 o R7 cuando se toman conjuntamente son -C(R19)2-, -C(O)-o -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-; 25 cada R15 es independientemente -O-C(R5)2R6, -Si(R3)3, C(O)OR5, -OC(O)R5 o

cada R5, R18 o R19 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;

cada R6 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12;

X1 es C-R10 o N;

cada X2es O o CH2;

cada m es 1 o 2;

cada n es independientemente 0, 1 o 2;

cada R8 es halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CH(=NR11), -CH-NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O) alquilo (C1-C8), -S(O)n alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8), CN, OR11 o SR11;

cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, N(R11)N(R11)(R12), N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNH(R11), -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o SR11;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O) alquilo (C1-C8), -S(O)n alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que, opcionalmente, se puede reemplazar uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico por -O-, -S(O)n-o -NRa-; o R11 y R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-;

cada R20 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido o halo;

en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R3, R4, R5, R6, R18, R19, R20, R11 o R12, está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa; y en el que, opcionalmente, se reemplaza uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de dichos alquilo (C1-C8) por -O-, -S(O)n-o -NRa-;

comprendiendo dicho procedimiento:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula II Fórmula II

: o una sal aceptable del mismo; en el que R16 es OH, OR18, -OC(O)OR18 o -OC(O)R18;

(b): tratar el compuesto de fórmula II con un reactivo de cianuro y un ácido de Lewis; formando de este modo el compuesto de fórmula I; con la condición de que cuando el compuesto de fórmula II es:

en el que X1 es CH o N, R1es CH3, R8es NH2 y R9 es NH2o H o; en el que X1 es CH, R1es CH3, R8 es OH y R9es NH2o; en el que X1 es CH, cada R1y R9 es H y R8 es NH2; entonces dicho reactivo de cianuro no es (CH3)3SiCN o dicho ácido de Lewis no es BF3-O(CH2CH3)2. También se proporcionan compuestos de fórmula II que son intermedios útiles para la preparación de compuestos de

fórmula I. Se proporcionan compuestos de fórmula II representados por la fórmula VI:

Fórmula VI 10 o una sal aceptable de los mismos; en los que:

R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8); cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4; cada R3 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido,

15 heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi

(C1-C8) sustituido; cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(O)R5, C(O)OR5, -(C(R5)2)m-R15 o

20 o dos cualesquiera de R4 o R7 cuando se toman conjuntamente son -C(R19)2-, -C(O)-o -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-; 5

cada R15 es independientemente -O-C(R5)2R6, -Si(R3)3, C(O)OR5, -OC(O)R5 o

cada Ra es independientemente H, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, aril(C1-C8)alquilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)3(OR11), o -SO2NR11R12;

X1 es C-R10 o N;

cada X2es O o CH2;

cada m es 1 o 2;

cada n es independientemente 0, 1 o 2;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C3), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O) alquilo (C1-C8), -S(O)n alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que, opcionalmente, se puede reemplazar cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico por -O-, -S(O)n-o -NR11-; o R11 y R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-;

R17 es OH, OR18, -OC(O)OR18 o -OC(O)R18;

en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R3, R4, R5, R6, R18, R19, R11 o R12 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa; y en el que, opcionalmente, se reemplaza uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de dichos alquilo (C1-C8) por -O-, -S(O)n-o -NRa-;

con la condición de que cuando R17 es OH u OCH3, R1 es H o CH3 y cada R2a y R2b es OR4, entonces cada R7 y cada R4 no es H; y

con la condición de que el compuesto de fórmula VI no es un compuesto de fórmula VII en el que R17 es OH y

(a): X1 es CH, R1 es CH3, R8es NH2y R9es NH2o H; o

(b): X1 es CH, R1 es CH3, R8es OH y R9es NH2; o

(c) X1es CH, cada R1y R8es H y R9es NH2; o 5 (d)X1es N, R1es CH3, R8es NH2y R9es H, NH2o SCH3;

(e): X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 o NHCH3 y R9 es SCH3; o

(f): X1 es N, R1 es CH3, R8 es OCH3 y R9 es SCH3, SO2CH3 o NH2;

: o en el que R17es OCH3, X1 es CH, cada R1 y R9es H y R8es NH2.

Descripción detallada de modos de realización ejemplares

10 A continuación se hará referencia en detalle a determinados modos de realización de la invención, de los que se ilustran ejemplos en la descripción, las estructuras y las fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá junto con los modos de realización enumerados, se ha de entender que no se pretende que limiten la invención a esos modos de realización. Al contrario, se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que se pueden incluir en el alcance de la presente invención.

15 En un modo de realización, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I representado por un compuesto de fórmula Ib

Fórmula Ib

o una sal aceptable del mismo;

20 en el que las variables se definen como para la fórmula I; comprendiendo dicho procedimiento:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula IIb

Fórmula IIb 5

: o una sal aceptable del mismo; en el que las variables se definen como para la fórmula II;

(b): tratar el compuesto de fórmula IIb con un reactivo de cianuro y un ácido de Lewis; formando de este modo el compuesto de fórmula Ib; con la condición de que cuando el compuesto de fórmula IIb es:

en el que X1 es CH o N, R1es CH3, R8es NH2 y R9 es NH2o H o;

en el que X1 es CH, R1es CH3, R8 es OH y R9es NH2o;

en el que X1 es CH, cada R1y R9 es H y R8 es NH2;

entonces dicho reactivo de cianuro no es (CH3)3SiCN o dicho ácido de Lewis no es BF3-O(CH2CH3)2.

En otro modo de realización del procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ib a partir de un compuesto de fórmula IIb, R16 de la fórmula IIb es OH u OR18. Los siguientes aspectos independientes adicionales de este modo de realización son como sigue:

(a): R1 es H. R1 es CH3.

(b): X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N.

(c): R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.

(d): R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.

(e): R2b es OR4. R2b es F. cada R2a y R2b es independientemente OR4. R2a es OR4 y R2b es F. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(O)R5. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OH. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(R19)2-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R2a es OR4 en el que R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. R2a es H.

(f): R7 es C(O)R5. R7 es H. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido

y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. R7 es H, cada R2a y R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18. R7 es H, cada R2a y R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18 en el que R18 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido.

(g): El reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. El reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. El reactivo de cianuro es R5C(O)CN. El reactivo de cianuro es R5C(O)CN en el que R5 es alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido.

(h): El ácido de Lewis comprende boro. El ácido de Lewis comprende BF3 o BCl3. El ácido de Lewis es BF3-O(R13)2, BF3-S(R13)2, BCl3-O(R13)2 o BCl3-S(R13)2 en el que cada R13 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; en el que, opcionalmente, cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R13 está sustituido con uno o más halógenos y en el que, opcionalmente, se reemplaza uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de dichos alquilo (C1-C8) por -O-o -S(O)n-; o dos R13 cuando se toman conjuntamente con el oxígeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que, opcionalmente, se puede reemplazar un átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico por -O-o -S(O)n-. El ácido de Lewis es BF3-O(R13)2 y R13 es alquilo (C1-C8). El ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(R3)3 en el que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3 en el que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo. El ácido de Lewis es una sal de metal de transición de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de metal de transición de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de metal de transición. El ácido de Lewis es una sal de lantánido de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de lantánido de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de lantánido. El ácido de Lewis es una sal de metal alcalinotérreo de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de metal alcalinotérreo de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de metal alcalinotérreo. El ácido de Lewis es una sal de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto. El ácido de Lewis comprende un metal de transición o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende titanio

: o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende TiCl4. El ácido de Lewis comprende un lantánido o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende escandio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende vanadio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende estaño o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende SnCl4. El ácido de Lewis comprende cinc o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende ZnCl2. El ácido de Lewis comprende samario o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende níquel o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende cobre o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende aluminio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende oro o una sal del mismo.

En otro modo de realización de un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ib, R16 de la fórmula IIb es -OC(O)R18. Los siguientes son aspectos independientes adicionales de este modo de realización:

(a): R1 es H. R1 es CH3.

(b): X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N.

(c): R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.

(d): R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.

(f): R7 es C(O)R5. R7 es H. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 yR6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F.

(h): El ácido de Lewis comprende boro. El ácido de Lewis comprende BF3 o BCl3. El ácido de Lewis es BF3-O(R13)2, BF3-S(R13)2, BCl3-O(R13)2 o BCl3-S(R13)2 en el que cada R13 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; en el que, opcionalmente, cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R13 está sustituido con uno o más halógenos y en el que, opcionalmente, se reemplaza uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de dichos alquilo (C1-C8) por -O-o -S(O)n-; o dos R13 cuando se toman conjuntamente con el oxígeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que, opcionalmente, se puede reemplazar un átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico por -O-o -S(O)n-. El ácido de Lewis es BF3-O(R13)2 y R13 es alquilo (C1-C8). El ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(R3)3 en el que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3 en el que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo. El ácido de Lewis es un triflato de metal de transición. El ácido de Lewis es un triflato de lantánido. El ácido de Lewis es un triflato de metal alcalino. El ácido de Lewis es un triflato de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto. El ácido de Lewis comprende un metal de transición o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende titanio

(i): R18 es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1-C8) sustituido. R18 es alquilo (C1-C8). R18 es metilo.

En otro modo de realización del procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ib, el compuesto de fórmula Ib está representado por la fórmula Ic

o una sal del mismo; y el compuesto de fórmula IIb está representado por la fórmula IIc

Formular IIc

o una sal del mismo.

en el que:

R16 es OH u OR18;

R18 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido;

el ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(R3)3 o una sal de metal de (R20)CS(O)2OH;

al menos dos R20 son halógeno; y

dicho metal se selecciona del grupo que consiste en aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo, bismuto, un metal alcalinotérreo, un metal de transición y un lantánido; y

el resto de las variables se definen como para la fórmula IIb. Los siguientes son aspectos independientes adicionales de este modo de realización:

(a): R1 es H. R1 es CH3.

(b): X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N.

(c): R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.

(d): R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.

(e): R2b es OR4. R2b es F. R2b es F y R4 es C(O)R5. R2b es F y R4 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada OR4 y R2b es OH. R2b es OR4 en el que cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(R19)2-. R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-. R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F.

(f): R7 es C(O)R5. R7 es H. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(O)R5 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y R2b es OR4 en el

que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18. R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18 en el que R18 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido.

(h): El ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(R3)3 en el que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3 en el que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo. El ácido de Lewis es una sal de metal de transición de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de metal de transición de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de metal de transición. El ácido de Lewis es una sal de lantánido de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de lantánido de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de lantánido. El ácido de Lewis es una sal de metal alcalinotérreo de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de metal alcalinotérreo de (R20)3CS(O)2OH en el que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de metal alcalinotérreo. El ácido de Lewis es una sal de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son halo. El ácido de Lewis es una sal de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto de (R20)3CS(O)2OH en la que al menos dos R20 son flúor. El ácido de Lewis es un triflato de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto. El ácido de Lewis es un triflato de indio.

En otro modo de realización del procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ic a partir de un compuesto de fórmula IIc, cada X1 es CH y cada R8 es NR11R12. En otro aspecto de este modo de realización, cada R8 es NH2. En otro aspecto de este modo de realización, cada R9 es H. En otro aspecto de este modo de realización, cada R8 es NH2 y cada R9 es H. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3 en el que al menos dos R20 son flúor. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es un triflato de metal de transición. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es un triflato de lantánido. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es un triflato de metal alcalinotérreo. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es un triflato de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es un triflato de indio. En otro aspecto de este modo de realización, el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de este modo de realización, el reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3 en el que al menos dos R20 son flúor y el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo y el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo y el reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)R5. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es H. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es CH2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es Si(R3)3. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)R5 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18 en el que R18 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido.

En otro modo de realización del procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ic a partir de un compuesto de fórmula IIc, cada X1 es CH, cada R1 es H o alquilo (C1-C8), cada R1 es NH2 y cada R9 es H. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3 en el que al menos dos R20 son flúor. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es un triflato de metal de transición. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es un triflato de lantánido. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es un triflato de metal alcalinotérreo. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es un triflato de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es un triflato de indio. En otro aspecto de este modo de realización, el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de este modo de realización, el reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3 en el que al menos dos R20 son flúor y el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo y el reactivo de cianuro es (R3)3SiCN. En otro aspecto de este modo de realización, el ácido de Lewis es triflato de trimetilsililo y el reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)R5. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es H. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es CH2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es Si(R3)3. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son

-: C(CH3)2-. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)R5 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es H, R2b es OR4, cada R4 es H y R16 es OR18 en el que R18 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido.

Típicamente, el procedimiento de preparación de compuestos de fórmula I, lb o Ic a partir de un compuesto de fórmula II, IIb o IIc, respectivamente, se realiza en un disolvente aprótico adecuado a de aproximadamente -78 a 80 °C durante de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 3 días. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen CH2Cl2, acetonitrilo, CH2ClCH2Cl u otros disolventes halocarbonados. Más típicamente, el procedimiento se realiza a de aproximadamente -20 a aproximadamente 65 °C durante de aproximadamente 10 minutos a 4 horas. La proporción molar del compuesto de fórmula II, IIb o IIc y reactivo de cianuro es de aproximadamente 1:1 a 1:30, más típicamente de aproximadamente 1:2 a 1:6. La proporción molar del compuesto de fórmula II, IIb o IIc y ácido de Lewis es de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:10, más típicamente de aproximadamente 1:0,7 a aproximadamente 1:6.

La conversión de los compuestos de fórmula II, IIb o IIc en un compuesto de fórmula I, lb o Ic, respectivamente, se promueve mediante ácidos de Lewis. Muchos ácidos de Lewis pueden promover esta conversión, incluidos muchos que están disponibles comercialmente. Son os ejemplos no limitantes de ácidos de Lewis que comprenden boro que son adecuados para promover esta conversión los eteratos de trifluoruro de boro de éteres de metilo, etilo, propilo y butilo; eterato metil terc-butílico de trifluoruro de boro; complejo de sulfuro de trifluoruro de boro y metil trifluoruro de boro. Son ejemplos no limitantes de ácidos de Lewis que comprenden grupos trialquilsililo que son adecuados para promover esta conversión los polifluoro(alquilo C1-C12)sulfonatos de tri-(alquilo C1-C12)sililo, los polifluoroalquilo(C1-C12)sulfonatos d e trimetilsililo, el trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, el trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo y el trifluorometanosulfonato de trietilsililo. Son ejemplos no limitantes adicionales de ácidos de Lewis adecuados para promover esta conversión los polifluoroalquilo(C1-C12)sulfonatos de metales de transición, los polifluoroalquilo(C1-C12)sulfonatos de lantánidos, los polifluoroalquilo(C1-C12)sulfonatos de metales alcalinotérreos, los polifluoroalquilo(C1-C12)sulfonatos de aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo y bismuto, TiCl4, AICl3, ZnCl2, ZnI2, SnCl2, InCl3, Sc(trifluorometanosulfonato)3, Sn(trifluorometanosulfonato)2, InBr3, indio(trifluorometanosulfonato)3, AuCl3, arcillas de montmorillonita, Cu(trifluorometanosulfonato)2, trifluorometanosulfonato de vanadilo y complejos salinos de Ti y Vn (Belokon, et al., Tetrahedron 2001, 771). En un modo de realización preferente, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. En otro modo de realización preferente, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento del compuesto de fórmula I, lb o Ic es de aproximadamente el 50 % o mayor. En otro modo de realización preferente, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento del compuesto de fórmula I, lb o Ic es de aproximadamente el 70 % o mayor. En otro modo de realización preferente, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento del compuesto de fórmula I, lb o Ic es de aproximadamente el 90 % o mayor. En otro modo de realización preferente, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la proporción de anómero β y α del compuesto de fórmula I, lb o Ic es de aproximadamente 3,5 a 3 o mayor. En otro modo de realización preferente, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la proporción de anómero β y α del compuesto de fórmula I, lb o Ic es de aproximadamente 4 a 1 o mayor. En otro modo de realización preferente, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la proporción de anómero β y α del compuesto de fórmula I, lb o Ic es de aproximadamente 5 a 1 o mayor. En otro modo de realización preferente, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la proporción de anómero β y α del compuesto de fórmula I, lb o Ic es de aproximadamente 6 a 1 o mayor. En otro modo de realización preferente, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la proporción de anómero β y α del compuesto de fórmula I, lb o Ic es de aproximadamente 8 a 1 o mayor. En otro modo de realización preferente, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y la proporción de anómero β y α del compuesto de fórmula I, lb o Ic es de aproximadamente 10 a 1 o mayor.

En otro modo de realización, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II o IIb en el que R16 es -OC(O)R18,

comprendiendo el procedimiento:

(c): proporcionar un compuesto de fórmula II o IIb en el que R16 es OH; y

(d): tratar el compuesto de fórmula II o IIb en el que R16 es OH con YC(O)R18 en el que Y se selecciona de entre halógeno, ciano, imidazol-1-ilo; pirazol-1-ilo, -O-C(O)R18 u O-C(O)OR18;

formando de este modo un compuesto de fórmula II o IIb en el que R16 es -OC(O)R18.

En otro modo de realización, el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula II o IIb en el que R16 es OC(O)R18 tiene los siguientes aspectos independientes adicionales.

(a): R11 es H. R11 es CH3.

(b): X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N.

(c): R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.

(d): R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.

(e): R2b es OR4. R2b es F. Cada R2a y R2b es independientemente OR4. R2a es OR4 y R2b es F. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(O)R5. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(R19)2-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R2a es OR4 en el que R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. R2a es H.

(f): R7 es C(O)R5. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F.

(g): R18 es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1-C8) sustituido. R18 es alquilo (C1-C8). R18 es metilo.

En un modo de realización, la proporción molar del compuesto de fórmula II, IIb o IIc en el que R16 es OH e YC(O)R18 es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:6,5. Típicamente, se trata el compuesto de fórmula II, IIb o IIc en el que R16 es OH con YC(O)R18 es un disolvente aprótico tal como, pero sin limitación, piridina, THF o éter a de aproximadamente -30 a aproximadamente 125 °C durante de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En un modo de realización, Y es halógeno. En otro modo de realización, Y es Cl. En otro modo de realización, Y es ciano. En otro modo de realización, Y es imidazol-1-ilo. En otro modo de realización, Y es pirazol-1-ilo. En otro modo de realización, Y es -O-C(O)R18. En otro modo de realización, Y es -O-C(O)OR18. En un modo de realización en particular, R18 es alquilo C1-C6. En otro modo de realización en particular, R18 es CH3. En otro modo de realización, R18 es alquilo C1-C6 e Y es -O-C(O)R18. En otro modo de realización, R18 es CH3 e Y -O-C(O)R18.

Se puede catalizar o acelerar la reacción del compuesto de fórmula II, IIb o IIc en el que R16 es OH con YC(O)R18 en presencia de una base adecuada. Los ejemplos no limitantes de bases adecuadas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU, NaH y KH. Típicamente, la proporción molar de YC(O)R18 y base es de aproximadamente 1:1 a 1:4.

En otro modo de realización, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II en el que R16 es OH,

comprendiendo el procedimiento:

(e) proporcionar un compuesto de fórmula III:

Fórmula III

(f) tratar el compuesto de fórmula III con un compuesto organometálico de fórmula IV:

Fórmula IV en el que M es MgX3 o Li y X3 es halógeno; formando de este modo un compuesto de fórmula II en el que R16 es OH; con la condición de que cuando M es Li, el compuesto de fórmula II no es un compuesto de fórmula VII

10 Fórmula VII en el que R17 es OH; y

(a): X1 es CH, R1 es CH3, R8es NH2y R9es NH2o H; o

(b): X1 es CH, R1 es CH3, R8es OH y R9es NH2; o

(c) X1es CH, cada R1y R9es H y R8es NH2; o 15 (d)X1es N, R1es CH3, R8es NH2y R9es H, NH2o SCH3; o

(e): X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 o NHCH3 y R9 es SCH3; o

(f): X1 es N, R1 es CH3, R8 es OCH3 y R9 es SCH3, SO2CH3 o NH2.

En otro modo de realización del procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II en el que R16 es OH, el compuesto de fórmula II es Fórmula IIb en el que R16 es OH y el compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula Illb:

Fórmula IIIb con la condición de que cuando M es Li, el compuesto de fórmula IIb no es un compuesto de fórmula VII

Fórmula VII

en el que R17 es OH; y

10 (a)X1es CH, R1es CH3, R8es NH2y R9es NH2o H; o

(b): X1 es CH, R1 es CH3, R8es OH y R9es NH2; o

(c): X1es CH, cada R1y R9es H y R8es NH2; o

(d): X1 es N, R1 es CH3, R8es NH2y R9es H, NH2o SCH3; o

(e): X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 o NHCH3 y R9 es SCH3; o

15 (f) X1 es N, R1 es CH3, R8 es OCH3 y R9 es SCH3, SO2CH3 o NH2.

Los siguientes son aspectos independientes adicionales de este modo de realización:

(a) R1 es H. R1 es CH3.

(b) R2b es OR4. R2b es F. Cada R2a y R2b es independientemente OR4. R2a es OR4 y R2b es F. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(O)R5. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es 20 C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OH. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(R19)2-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos

25 R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R2a es OR4 en el que R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. R2a es H.

(c) R7 es C(O)R5. R7 es H. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R5 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 yR6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7

30 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o

fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F.

(d): X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N.

(e): R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.

(f): R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.

(g): Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8), -C(=O) alquilo (C1-C8), -S(O)n alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; o R11 y R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-. Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8). Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3. Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3 en el que al menos dos de R3 son CH3 o fenilo. Cada R11 o R12 es independientemente Si(CH3)3. Cada R11 y R12 de NR11R12 se selecciona independientemente de entre Si(R3)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-. Cada R11 y R12 de NR11R12 se selecciona independientemente de entre Si(R3)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-; y cada R3 es metilo.

(h): M es MgX3. M es Li.

En otro modo de realización del procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IIb en el que R16 es OH, el compuesto de fórmula IIb es de fórmula IIc y el compuesto de fórmula IIlb es un compuesto de fórmula IIIc:

Fórmula IIIc con la condición de que cuando M es Li, el compuesto de fórmula IIc no es un compuesto de fórmula VII

Fórmula VII

en el que R17 es OH; y

(a): X1 es CH, R1 es CH3, R8es NH2y R9es NH2o H; o

(b): X1 es CH, R1 es CH3, R8es OH y R9es NH2; o

(c): X1es CH, cada R1y R8es Hy R9es NH2; o

(d): X1 es N, R1 es CH3, R8es NH2y R9es H, NH2o SCH3; o

(e): X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 o NHCH3 y R9 es SCH3; o

(f): X1 es N, R1 es CH3, R8 es OCH3 y R9 es SCH3, SO2CH3 o NH2.

(a): R1 es H. R1 es CH3.

(b): R2b es OR4. R2b es F. R2b es F y R4 es C(O)R5. R2b es F y R4 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. cada OR4 y R2b es OH. R2b es OR4 en el que cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(R19)2-. R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-. R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F.

(c): R7 es C(O)R5. R7 es H. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(O)R5 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son-CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F.

(d): X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N.

(e): R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.

(f): R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.

(g): Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8), -C(=O) alquilo (C1-C8), -S(O)n alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; o R11 y R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-. Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8). Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3. Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3 en el que al menos dos de R3 son CH3 o fenilo. Cada R11 o R12 es independientemente Si(CH3)3. Cada R11 y R12 de NR11R12 se selecciona independientemente de entre Si(R3)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-. Cada R11 y R12 de NR11R12 se selecciona independientemente de entre Si(R3)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados conjuntamente son-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-; y cada R3 es metilo.

(h): M es MgX3. M es Li.

En otro modo de realización, el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I comprende además el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II en el que R16 es OH.

En otro modo de realización, el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ib comprende además un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula IIb en el que R16 es OH.

En otro modo de realización, el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ic comprende además el procedimiento para preparar un compuesto de fórmula IIc en el que R16 es OH.

Típicamente, el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II, IIb o IIc en el que R16 es OH a partir de un compuesto de fórmula III, Illb o IIIc, respectivamente, se realiza en un disolvente aprótico adecuado a de aproximadamente -100 a aproximadamente 50 °C durante de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter. Más típicamente, el disolvente adecuado es THF y la temperatura preferente es de aproximadamente -78 a 0 °C. La proporción molar del compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula III, Illb o IIIc es de aproximadamente 1:2 a 2:1; preferentemente de 1:1.

En otro modo de realización, el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II, IIb o IIc en el que R16 es OH a partir de un compuesto de fórmula III, Illb o IIIc, respectivamente, comprende además un procedimiento, de preparación de un compuesto de fórmula IV en el que M es MgX3 o Li y X3 es halógeno,

comprendiendo el procedimiento:

(g) proporcionar un compuesto de fórmula V:

Fórmula V

en el que X3 es Cl, Br o I y

(h) tratar el compuesto de fórmula V con un reactivo organometálico que comprende un compuesto de organomagnesio u organolitio;

formando de este modo un compuesto de fórmula IV.

En otro modo de realización, el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IV a partir de un compuesto de fórmula V comprende los siguientes aspectos independientes:

(a): X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N.

(b): R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.

(c): R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.

(d): Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8), -C(=O) alquilo (C1-C8), -S(O)n alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; o R11 y R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-. Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8). Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3. Cada R11 o R12 es independientemente Si(R3)3 en el que al menos dos de R3 son CH3 o fenilo. Cada R11 o R12 es independientemente Si(CH3)3. Cada R11 y R12 de NR11R12 se selecciona independientemente de entre Si(R3)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados conjuntamente son –Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-. cada R11 y R12 de NR11R12 se selecciona independientemente de entre Si(R3)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-; y cada R3 es metilo.

(e): X3es Cl. X3es Br. X3es I.

En un modo de realización, el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IV comprende tratar un compuesto de fórmula V con un compuesto de organomagnesio. Típicamente, la reacción de transmetalación se realiza en un disolvente aprótico adecuado a de aproximadamente -78 a aproximadamente 50 °C durante de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter. En un modo de realización, la proporción molar del compuesto de fórmula V y compuesto de organomagnesio es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3, preferentemente de aproximadamente 1:2. En un modo de realización, el compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio. En otro modo de realización, el compuesto de organomagnesio comprende cloruro de

2-propilmagnesio. En un modo de realización, el compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio y cloruro de litio. En otro modo de realización, el compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio. En otro modo de realización, el compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio es una proporción molar de aproximadamente 1:1. En un modo de realización preferente, el compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una proporción molar de 1:1 y el X3 de la fórmula V es Br o I.

En otro aspecto en el que el compuesto de fórmula IV se prepara tratando un compuesto de fórmula V con un compuesto de organomagnesio, se puede tratar el compuesto de fórmula V con más de un compuesto de organomagnesio. Este procedimiento sería preferente cuando el compuesto de fórmula V comprende un sustituyente con un hidrógeno ácido. Son ejemplos no limitantes de los sustituyentes con hidrógenos ácidos NH2, OH, SH, NH(alquilo C1-C6) y similares. Un experto en la técnica reconocerá que el grupo de hidrógeno ácido del sustituyente del compuesto de fórmula V consumirá un equivalente molar del compuesto de organomagnesio. El compuesto de organomagnesio consumido puede ser diferente del compuesto de organomagnesio que produce la reacción de transmetalación. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, el tratamiento del compuesto de fórmula V con aproximadamente un equivalente molar de cloruro de metilmagnesio neutralizaría un hidrógeno ácido del sustituyente de NH(alquilo C1-C6), OH o SH al formar una sal de magnesio y se puede transmetalar el grupo X3 (grupo Cl, Br o I) del compuesto de fórmula V con otro compuesto de organomagnesio tal como cloruro de 2-propilmagnesio o cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio. Del mismo modo, si hay hidrógenos ácidos adicionales presentes, sería necesaria una cantidad adicional aproximadamente equivalente de compuesto de organomagnesio para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, p. ej., cada sustituyente NH2 adicional necesitaría aproximadamente dos equivalentes adicionales de compuesto de organomagnesio. Típicamente, las reacciones de transmetalación de este aspecto se realizan en un disolvente aprótico adecuado a de aproximadamente -78 a aproximadamente 50 °C durante de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter. En un modo de realización, se prepara el compuesto de fórmula IV tratando el compuesto de fórmula V con aproximadamente un equivalente molar de un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno ácido de un sustituyente seguido de tratamiento con un segundo compuesto de organomagnesio para transmetalar el grupo X3 de la fórmula V. En un modo de realización, la proporción molar del primer compuesto de organomagnesio y cada hidrógeno ácido en un sustituyente de una molécula de la fórmula V es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,4 y la proporción molar del segundo compuesto de organomagnesio y el compuesto de fórmula V es de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:2. En un modo de realización, el primer compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio. En otro modo de realización, el primer compuesto de organomagnesio comprende cloruro de metilmagnesio. En otro modo de realización, el segundo compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio. En otro modo de realización, el segundo compuesto de alquilmagnesio comprende cloruro de 2-propilmagnesio. En un modo de realización, el segundo compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio y cloruro de litio. En otro modo de realización, el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una proporción molar de 1:1. En un modo de realización preferente, el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio y el segundo compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2-propilmagnesio. En otro modo de realización preferente, el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio y el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una proporción molar de

1:1. En otro modo de realización preferente, el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio, el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una proporción molar de aproximadamente 1:1 y el X3 de la fórmula V es Br o I. En otro modo de realización preferente, el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio, el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una proporción molar de aproximadamente 1:1, el X3 de la fórmula V es Br o I y R8 es NH2.

Las sales de magnesio de los sustituyentes de la fórmula V analizadas anteriormente se pueden convertir en una forma protegida del sustituyente tal como, pero sin limitación, un sustituyente protegido con sililo. Posteriormente, se puede transmetalar el grupo X3 (grupo Cl, Br o I) del compuesto de fórmula V con el mismo compuesto de organomagnesio o uno diferente, tal como cloruro de 2-propilmagnesio o cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio. Del mismo modo, si hay hidrógenos ácidos adicionales presentes, sería necesaria una cantidad adicional de aproximadamente un equivalente de compuesto de organomagnesio para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional,

p. ej., cada sustituyente NH2 adicional necesitaría aproximadamente dos equivalentes adicionales de compuesto de organomagnesio y las sales de magnesio resultantes se podrían convertir en grupos protectores, tales como, pero sin limitación, grupos protectores sililo. Serían ejemplos no limitantes de los sustituyentes protegidos resultantes OSi(R3)3, SSi(R3)3, N[Si(R3)3][alquilo C1-C6], N[Si(R3)2(CH2)2 Si(R3)2] y N[Si(R3)3]2. Todos estos intermedios con sustituyentes protegidos están dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos no limitantes de reactivos sililantes para convertir el intermedio de sal de magnesio de los sustituyentes en sustituyentes protegidos incluyen X3Si(R3)3, X3Si(R3)2(CH2)2Si(R3)2X3 y ( R20)3CS(O)2OSi(R3)3; más específicamente ClSi(R3)3, ClSi(R3)2(CH2)2Si(R3)2Cl y CF3S(O)2OSi(R3)3; y lo más específicamente ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(CH2)2Si(CH3)2Cl y CF3S(O)2OSi(CH3)3. Estos reactivos sililantes pueden estar presentes antes de la adición del agente organometálico inicial si la temperatura de la reacción está lo suficientemente controlada o se pueden añadir después de la conversión del sustituyente en la sal de magnesio.

Típicamente, la conversión de los sustituyentes de la fórmula V con hidrógenos ácidos en sustituyentes protegidos se realiza en un disolvente aprótico adecuado a de aproximadamente -78 a aproximadamente 50 °C durante de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter.

En un modo de realización, se prepara el compuesto de fórmula IV tratando el compuesto de fórmula V que comprende sustituyentes con hidrógenos ácidos con aproximadamente un equivalente molar de un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno ácido de un sustituyente, tratamiento con aproximadamente 1-1,4 equivalentes de reactivo de grupo protector para cada hidrógeno ácido y tratamiento con 1-2 equivalentes del mismo compuesto de organomagnesio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de la fórmula V.

En otro modo de realización, se prepara el compuesto de fórmula IV tratando una mezcla de compuesto de fórmula V y aproximadamente 1-1,4 equivalentes de reactivo de grupo protector por hidrógeno ácido de la fórmula V con aproximadamente 1-1,4 equivalentes de un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno ácido de un sustituyente, seguido de tratamiento con 1-2 equivalentes del mismo compuesto organomagnesio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de la fórmula V.

En otro modo de realización, se prepara el compuesto de fórmula IV tratando una mezcla de compuesto de fórmula V y aproximadamente 1-1,4 equivalentes de reactivo protector por hidrógeno ácido de la fórmula V con aproximadamente 1-1,4 equivalentes de un compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno ácido de un sustituyente y 1-2 equivalentes adicionales de compuesto de organomagnesio para transmetalar el grupo X3 de la fórmula V. En otro aspecto de este modo de realización, el X3 de la fórmula V es Br o I y R8 de la fórmula V es NH2.

En otro modo de realización, el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I o fórmula Ib comprende además un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IV en el que M es Li mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula V con un compuesto de organolitio. Típicamente, la reacción de transmetalación se realiza en un disolvente aprótico adecuado a de aproximadamente -100 a aproximadamente 20 °C durante de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF y éter. En un aspecto de este modo de realización, la proporción molar del compuesto de fórmula V y compuesto de organolitio es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3, preferentemente de aproximadamente 1:1,4. En otro aspecto de este modo de realización, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquillitio. En otro aspecto de este modo de realización, el compuesto de organolitio comprende n-butillitio. En otro aspecto de este modo de realización, el compuesto de organolitio comprende iso-butillitio. En otro aspecto de este modo de realización, el compuesto de organolitio comprende terc-butillitio. En un aspecto preferente de este modo de realización, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquillitio y el X3 de la fórmula V es Br o I.

En otro modo de realización en el que el compuesto de fórmula IV se prepara tratando un compuesto de fórmula V con un compuesto de organolitio, se puede tratar el compuesto de fórmula V con más de un equivalente molar de compuesto de organolitio. Este procedimiento sería preferente cuando el compuesto de fórmula V comprende un sustituyente con un hidrógeno ácido. Son ejemplos no limitantes de sustituyentes con hidrógenos ácidos NH2, OH, SH, NH(alquilo C1-C6) y similares. Un experto en la técnica reconocerá que el grupo de hidrógeno ácido del sustituyente del compuesto de fórmula V consumirá un equivalente molar del compuesto de organolitio. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, tratar el compuesto de fórmula V con aproximadamente un equivalente molar de compuesto de organolitio neutralizaría un hidrógeno ácido de un sustituyente NH(alquilo C1-C6), OH o SH al formar una sal de litio y se puede transmetalar el grupo X3 (grupo Cl, Br o I) del compuesto de fórmula V con otro equivalente molar de compuesto de organolitio. Del mismo modo, si hay hidrógenos ácidos adicionales presentes, sería necesaria una cantidad adicional aproximadamente equivalente de compuesto de organolitio para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, p. ej., cada sustituyente NH2 adicional requeriría aproximadamente dos equivalentes adicionales de compuesto de organolitio. Típicamente, las reacciones de transmetalación de este aspecto se realizan en un disolvente aprótico adecuado a de aproximadamente -100 a aproximadamente 20 °C durante de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter. En un modo de realización, la proporción molar del compuesto de organolitio y cada hidrógeno ácido de un sustituyente de una molécula de fórmula V es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1,4 y la proporción molar de la cantidad adicional de compuesto de organolitio y el compuesto de fórmula V es de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:1,4. En otro aspecto de este modo de realización, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquillitio. En otro modo de realización, el compuesto de organolitio comprende n-butillitio. En otro modo de realización, el compuesto de organolitio comprende iso-butillitio. En otro modo de realización, el compuesto de organolitio comprende terc-butillitio. En un modo de realización preferente, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquil (C1-C6) litio y el X3 de la fórmula V es Br o I.

Las sales de litio de los sustituyentes de la fórmula V analizadas anteriormente se pueden convertir en una forma protegida de los sustituyentes, tal como, pero sin limitación, un sustituyente protegido con sililo. Posteriormente, se puede transmetalar el grupo X3 (grupo Cl, Br o I) del compuesto de fórmula V con el mismo compuesto de organolitio o uno diferente. Del mismo modo, si hay hidrógenos ácidos adicionales presentes, sería necesaria una cantidad adicional de aproximadamente un equivalente de compuesto de organolitio para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, p. ej., cada sustituyente NH2 adicional requeriría aproximadamente dos equivalentes adicionales de compuesto de organolitio y se podrían convertir las sales de litio resultantes en grupos protectores, tales como, pero

sin limitación, grupos protectores de sililo. Serían ejemplos no limitantes de los sustituyentes protegidos resultantes OSi(R3)3, SSi(R3)3, N[Si(R3)3][alquilo C1-C6], N[Si(R3)2(CH2)2Si(R3)2] y N[Si(R3)3]2. Todos estos intermedios con sustituyentes protegidos están dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos no limitantes de reactivos sililantes para convertir el intermedio de sal de litio de los sustituyentes en sustituyentes protegidos incluyen X3Si(R3)3, X3Si(R3)2(CH2)2Si(R3)2X3 y (R20)3CS(O)2OSi(R3)3; más específicamente ClSi(R3)3, ClSi(R3)2(CH2)2Si(R3)2Cl y CF3S(O)2OSi(R3)3 y lo más específicamente ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(CH2)2Si(CH3)2Cl y CF3S(O)2OSi(CH3)3. Estos reactivos sililantes pueden estar presentes antes de la adición del agente organometálico inicial si la temperatura de la reacción está lo suficientemente controlada o se pueden añadir después de la conversión del sustituyente en la sal de litio.

Típicamente, la conversión de sustituyentes de fórmula V con hidrógenos ácidos en sustituyentes protegidos se realiza en un disolvente aprótico adecuado a de aproximadamente -100 a aproximadamente 20 °C durante de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter.

En un modo de realización, se prepara el compuesto de fórmula IV tratando el compuesto de fórmula V que comprende sustituyentes con hidrógenos ácidos con aproximadamente 1-1,4 equivalentes molares de un compuesto de organolitio para cada hidrógeno ácido de un sustituyente, tratamiento con aproximadamente 1-1,4 equivalentes de reactivo de grupo protector para cada hidrógeno ácido y tratamiento con 1-1,4 equivalentes del mismo compuesto de organolitio o uno distinto para transmetalar el grupo X3 de la fórmula V.

En otro modo de realización, se prepara el compuesto de fórmula IV tratando una mezcla de compuesto de fórmula V y aproximadamente 1-1,4 equivalentes de reactivo de grupo protector por hidrógeno ácido de la fórmula V con aproximadamente 1-1,4 equivalentes de un primer compuesto de organolitio para cada hidrógeno ácido de un sustituyente, seguido de tratamiento con 1-1,4 equivalentes del mismo compuesto de organolitio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de la fórmula V.

En otro modo de realización, se prepara el compuesto de fórmula IV tratando una mezcla de compuesto de fórmula V y aproximadamente 1-1,4 equivalentes de reactivo protector por hidrógeno ácido de la fórmula V con aproximadamente 1-1,4 equivalentes de un compuesto de organolitio para cada hidrógeno ácido de un sustituyente y 1-1,4 equivalentes adicionales de compuesto de organolitio para transmetalar el grupo X3 de la fórmula V. En otro aspecto de este modo de realización, el X3 de la fórmula V es Br o I y R8 de la fórmula V es NH2. En otro aspecto de este modo de realización, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquillitio. En otro modo de realización, el compuesto de organolitio comprende n-butillitio. En otro modo de realización, el compuesto de organolitio comprende iso-butillitio. En otro modo de realización, el compuesto de organolitio comprende terc-butillitio. En un modo de realización preferente, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquil (C1-C6) litio y el X3 de la fórmula V es Br o I. En otro modo de realización, el reactivo de grupo protector es un reactivo sililante. En otro modo de realización, el reactivo de grupo protector es X3Si(R3)3 o (R20)3CS(O)2OSi(R3)3. En otro modo de realización, el reactivo de grupo protector es ClSi(R3)3 o CF3S(O)2OSi(R3)3. En otro modo de realización, el reactivo de grupo protector es ClSi(CH3)3 o CF3S(O)2OSi(CH3)3.

En otro modo de realización, se proporcionan intermedios útiles para la síntesis de compuestos de fórmula I representados por la fórmula VI. En un modo de realización, R17 es OH. En otro modo de realización, R17 es -OC(O)R18. En otro modo de realización, R17 es -OC(O)OR18. En otro modo de realización, R17 es OR18.

En otro modo de realización, se proporciona un compuesto de fórmula IIb representado por la fórmula Vlb:

Fórmula VIb

o una sal aceptable del mismo;

en el que las variables se definen como para la fórmula VI.

En un modo de realización del compuesto de fórmula VIb, R1 es OH. Los siguientes son aspectos independientes adicionales de este modo de realización:

(a): R1 es H. R1 es CH3.

(b): X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N.

(c): R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.

(d): R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.

(e): R2b es OR4. R2b es F. Cada R2a y R2b es independientemente OR4. R2a es OR4 y R2b es F. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(O)R5. R2a es OR4, R2b es F y R4 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. R2b es OR4 en el que R4 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es independientemente C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y R6 es fenilo. Cada R2a y R2b es OR4 en el que cada R4 es CH2R6 y cada R6 es independientemente fenilo sustituido. Cada R11 y R12 es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(R19)2-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-. Cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R2a es OR4 en el que R4 es C(R5)2R6, R6 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F. R2a es H.

(f): R7 es C(O)R5. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F.

(g): R1es H, X1es CH y R8es NR11R12. R1es H, X1es CH y R8es NH2. R1es CH3, X1es CH y R8es NR11R12. R1es CH3, X1 es CH y R8 es NH2. R1 es H, X1 es N y R8 es NR11R12. R1 es H, X1 es N y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es N y R8 es NR11R12. R1es CH3, X1es N y R8es NH2. R1es H, X1es CH y R9es NR11R12. R1es H, X1es CH y R9es NH2. R1es H, X1es CH y R9es SR11. R1es H, X1es CH y R9es SH. R1es H, X1es CH y R9es H. R1es CH3, X1es CH y R9es NR11R12. R1es CH3, X1es CH y R9es NH2. R1es CH3, X1es CH y R9es SR11. R1es CH3, X1es CH y R9es SH. R1es CH3, X1es CH y R9es H.

(h): R1es H, X1es CHy R8es OR11. R1es H, X1es CH y R8es OH. R1es CH3, X1es CH y R8es OR11. R1es CH3, X1es CH y R8 es OH. R1 es H, X1 es N y R8 es OR11. R1 es H, X1 es N y R8 es OH. R1es CH3, X1 es N y R8 es OR11. R1 es CH3, X1es Ny R8es OH.

(i): R1es H, X1es CH y R8es SR11. R1es H, X1es CH y R8es SH. R1es CH3, X1es CH y R8es SR11. R1es CH3, X1es CH y R8 es SH. R1 es H, X8 es N y R8 es SR11. R1 es H, X1 es N y R8 es SH. R1 es CH3, X1 es N y R8 es SR11. R1 es CH3, X1 es N y R8es SH.

(j): R1es H, X1es CH, R9es H y R8es NR11R12. R1es H, X1es CH,R9es H y R8es NH2. R1es CH3, X1es CH, R9es H y R8es NR11R12. R1es CH3, X1es CH, R9es H y R8es NH2. R1 es H, X1es N, R9es H y R8es NR11R12. R1es H, X1 es N, R9 es Hy R8 es NH2. R1es CH3, X1 es N, R9es H y R8es NR11R12. R1es CH3, X1es N, R9es H y R8es NH2. R1 es H, X1 es CH, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es H, X1 es CH, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es H, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es H, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es CH3, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NH2.

(k) R1 es H, X1 es CH y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es CH3, X1 es CH y R8 y R9 son independientemente

SR11. R1 es H, X1 es N y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es CH3, X1 es N y R8 y R9 son independientemente SR11

.

En un modo de realización del compuesto de fórmula VIb, R17 es -OR18. Los siguientes son aspectos independientes adicionales de este modo de realización:

(a): R1 es H. R1 es CH3.

(b): X1 es C-R10. X1 es C-H. X1 es N.

(c): R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.

(d): R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.

(f): R7 es C(O)R5. R7 es C(R5)2R6 y R6 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo. R7 es CH2R6 y R6 es fenilo sustituido. R7 es C(R5)2R6 y cada R3 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -C(CH3)2-. R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 y R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es CH3 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 y cada R2a y R2b es OR4 en el que los dos R4 tomados conjuntamente son -CH(R19)-en el que R19 es fenilo o fenilo sustituido. R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido y R2b es F.

(h): R1es H, X1es CH y R8es NR11R12. R1es H, X1es CH y R8es NH2. R1es CH3, X1es CH y R8es NR11R12. R1esCH3, X1 es CH y R8 es NH2. R1 es H, X1 es N y R8 es NR11R12. R1 es H, X1 es N y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es N y R8 es NR11R12. R1es CH3, X1es N y R8es NH2. R1es H, X1es CH y R9es NR11R12. R1es H, X1es CH y R9es NH2. R1es H, X1es CH y R9es SR11. R1es H, X1es CH y R9es SH. R1es H, X1es CH y R9es H. R1es CH3, X1es CH y R9es NR11R12. R1es CH3, X1es CH y R9es NH2. R1es CH3, X1es CH y R9es SR11. R1es CH3, X1es CH y R9es SH. R1es CH3, X1es CH y R9es H.

(i): R1es H, X1es CHy R8es OR11. R1es H, X1es CH y R1es OH. R1es CH3, X1es CH y R8es OR11. R1es CH3, X1es CH y R8 es OH. R1 es H, X1 es N y R8 es OR11. R1 es H, X1 es N y R8 es OH. R1es CH3, X1 es N y R8 es OR11. R1 es CH3, X1es Ny R8es OH.

(j): R1es H, X1es CH y R8es SR11. R1es H, X1es CH y R8es SH. R1es CH3, X1es CH y R8es SR11. R1es CH3, X1es CH y R8 es SH. R1 es H, X1 es N y R8 es SR11. R1 es H, X1 es N y R8 es SH. R1 es CH3, X1 es N y R8 es SR11. R1 es CH3, X1 es N y R8es SH.

(k): R1es H, X1es CH, R9es H y R8es NR11R12. R1es H, X1es CH, R9es Hy R8es NH2. R1es CH3, X1es CH, R9es H y R8es NR11R12. R1es CH3, X1es CH, R9es H y R8es NH2. R1es H, X1es N, R9es H y R8es NR11R12. R1es H, X1es N, R9es H y R8es NH2. R1es CH3, X1es N, R9es H y R8es NR11R12. R1 es CH3, X1es N, R9 es Hy R8es NH2. R1es H, X1 es CH, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es H, X1 es CH, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es CH, R9

es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es CH3, X1 es CH, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es H, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es H, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es CH3, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es CH3, X1 es N, R9 es NR11R12 y R8 es NH2.

(l) R1 es H, X1 es CH y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es CH3, X1 es CH y R8 y R9 son independientemente

.

En otro modo de realización, el compuesto de fórmula VIb es un compuesto de fórmula VIc

Fórmula VIc

o una sal aceptable del mismo, en el que:

R2b es OR4 o F;

cada R4 es independientemente -CH2R6 o C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido;

R7 es Si(R3)3, C(O)R5 o -C(R5)2R6 en el que cada R3 es independientemente H, fenilo o fenilo sustituido;

R6 es fenilo o fenilo sustituido; y

el resto de las variables se definen como en la fórmula VI.

En un aspecto de este modo de realización, R2b es OR4. En otro aspecto de este modo de realización, R2b es F. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es -CH2R6. En otro aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de este modo de realización, R2b es F y cada R4 y R7 es C(O)R5 en el que cada R5 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OH. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OR18. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18. En otro aspecto de este modo de realización R17 es -OC(O)CH3. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es etoxi o metoxi. En otro aspecto de este modo de realización, X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, X1 es N. En otro aspecto de este modo de realización, R1 es H. En otro aspecto de este modo de realización, R1 es CH3. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OH y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18 y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)CH3 y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OR18 y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OH y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18 y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)CH3 y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OR18 y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OH y X1 es N. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18 y X1 es

N. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)CH3 y X1 es N. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OR18 y X1 es N. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OH, R1 es H y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18, R1 es H y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)CH3, R1 es H y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OR18, R1 es H y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OH, R1 es H y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18, R1 es H y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)CH3, R1 es H y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OR18, R1 es H y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OH, R1 es H y X1 es N. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18, R1 es H y X1 es N. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)CH3, R1 es H y X1 es

N. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OR18, R1 es H y X1 es N. En otro aspecto de este modo de realización R17 es OH, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)CH3 R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro

aspecto de este modo de realización, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OH, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)CH3, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R1 es OH, R1 es CH3 y X1 es N. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18, R1 es CH3 y X1 es N. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)CH3, R1 es CH3 y X1 es N. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es N.

En otro modo de realización, el compuesto de fórmula VIb es un compuesto de fórmula VId

Fórmula VId

o una sal aceptable del mismo, en el que: cada R19 es independientemente H, fenilo, fenilo sustituido o metilo y R7 es -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(O)R5 o

y el resto de las variables se definen como en la fórmula VI. En un aspecto deeste modo de realización, R7 es CH2R6 en el que R6 es fenilo o fenilo sustituido. En un aspecto de este modo de realización, R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5

o R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. En un aspecto de este modo de realización,R7 es Si(R3)3. En un aspecto de este modo de realización, R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. En un aspecto de este modo de realización, R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es metilo. En un aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)R5. En un aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)CH3. En un aspecto de este modo de realización, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. En un aspecto de este modo de realización, cada R19 es CH3. En un aspecto de este modo de realización, un R19 es H y el otro R19 es fenilo o fenilo sustituido. En un aspecto de este modo de realización, R7 es CH2R6 en el que R6 es fenilo o fenilo sustituido cada R19 es CH3. En un aspecto de este modo de realización, R7 es C(R5)2R6 en el que cada R5 o R6 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R19 es CH3. En un aspecto de este modo de realización, R7 es Si(R3)3 y cada R19 es CH3. En un aspecto de este modo de realización, R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R19 es CH3. En un aspecto de este modo de realización, R7 es Si(R3)2(t-butilo) en el que cada R3 es metilo y cada R19 es CH3. En un aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)R5 y cada R19 es CH3. En un aspecto de este modo de realización, R7 es C(O)CH3 y cada R19 es CH3. En un aspecto de este modo de realización, R7 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R19 es CH3.

En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OH. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)R18. En otro modo de realización de la fórmula Vld, R17 es -OC(O)CH3. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OR18. En otro aspecto de este modo de realización, X1 es C-R10. En otro modo de realización de la fórmula VId, X1 es C-H. En otro modo de realización de la fórmula Vld, X1 es N. En otro modo de realización de la

fórmula VId, R1 es H. En otro modo de realización de la fórmula VId, R1 es CH3. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OH y X1 es C-R10 . En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)R18 y X1 es C-R10. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)CH3 y X1 es C-R10. En otro modo de realización de la fórmula Vld, R17 es OR18 y X1 es C-R10. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OH y X1 es C-H. En otro 5 modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)R18 y X1 es C-H. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)CH3 y X1 es C-H. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OR18 y X1 es C-H. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OH y X1 es N. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)R18 y X1 es N. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)CH3 y X1 es N. En otro modo de realización de la fórmula Vld, R17 es OR18 y X1 es N. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OH, R1 es H y X1 es C-R10. 10 En otro modo de realización de la fórmula Vld, R1 es -OC(O)R18, R1 es H y X1 es C-R10. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)CH3 R1 es H y X1 es C-R10. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OR18, R1 es H y X1 es C-R10. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OH, R1 es H y X1 es C-H. En otro aspecto de este modo de realización, R17 es -OC(O)R18, R1 es H y X1 es C-H. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)CH3, R1 es H y X1 es C-H. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OR18, R1 es H y X1 es C-H. En 15 otro modo de realización de la fórmula Vld, R1 es H y X1 es N. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)R18, R1 es H y X1 es N. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)CH3, R1 es H y X1 es N. En otro modo de realización de la fórmula Vld, R17 es OR18, R1 es H y X1 es N. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OH, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)R18, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)CH3, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro modo 20 de realización de la fórmula VId, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es C-R10. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OH, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)R18, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)CH3, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro modo de realización de la fórmula Vld, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es C-H. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es OH, R1 es CH3 y X1 es N. En otro modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)R18, R1 es CH3 y X1 es N. En otro 25 modo de realización de la fórmula VId, R17 es -OC(O)CH3, R1 es CH3 y X1 es N. En otro modo de realización de la

fórmula VId, R17 es OR18, R1 es CH3 y X1 es N.

En otro modo de realización, el compuesto de fórmula VIb es o una sal aceptable de los mismos.

5 Definiciones

A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y expresiones como se usan en el presente documento tengan los siguientes significados:

Cuando en el presente documento se usan nombres comerciales, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto de nombre comercial y el/los principio(s) activo(s) del producto de nombrecomercial.

10 Como se usa en el presente documento, “un compuesto de la invención” o “un compuesto de fórmula I” quiere decir un compuesto de fórmula I o una sal aceptable del mismo. Del mismo modo, con respecto a intermedios aislables, la expresión “un compuesto de fórmula (número)” quiere decir un compuesto de esa fórmula y sales aceptables del mismo.

“Alquilo” es hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Por ejemplo, un

15 grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C8), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo

(i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butiIo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)7CH3).

“Alcoxi” quiere decir un grupo que tiene la fórmula -O-alquiIo, en el que un grupo alquilo, como se define anteriormente, está unido a la molécula original por medio de un átomo de oxígeno. La parte alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C12), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero sin limitación, metoxi (-O-CH3 o-OMe), etoxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (-O-C(CH3)3 o -OtBu) y similares.

“Haloalquilo” es un grupo alquilo, como se define anteriormente, en el que se reemplaza uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo por un átomo de halógeno. La parte de alquilo de un grupo haloalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C12), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 y similares. El término “haloalquilo” incluye “polifluoroalquilo”. El término “polifluoroalquilo” es un grupo alquilo, como se define anteriormente, en el que se reemplazan dos o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo por un átomo de flúor.

“Alquenilo” es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp2, carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8),

: o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).

“Alquinilo” es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir un triple enlace sp, carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C8),

: o 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitación, acetileno (-C≡CH), propargilo (-CH2C≡CH) y similares.

“Alquileno” se refiere a un radical hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes obtenidos al retirar dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos diferentes de un alcano original. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-), 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.

“Alquenileno” se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena lineal o ramificada o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes obtenidos al retirar dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos diferentes de un alqueno original. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero sin limitación, 1,2-etileno (-CH=CH-).

“Alquinileno” se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena lineal o ramificada o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes obtenidos al retirar dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos diferentes de un alquino original. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquinileno típicos incluyen, pero sin limitación, acetileno (-C≡C-), propargilo (-CH2C≡C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2≡C-).

“Amino” se refiere, en general, a un radical nitrógeno que se puede considerar un derivado de amoníaco, que tiene la fórmula -N(X)2, en la que cada “X” es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, etc. La hibridación del nitrógeno es aproximadamente sp3.Los tipos no limitantes de de amino incluyen -NH2, -N(alquilo)2, -NH(alquilo), -N(carbociclilo)2, -NH(carbociclilo), -N(heterociclilo)2, -NH(heterociclilo), -N(arilo)2, -NH(arilo), -N(alquilo)(arilo), -N(alquilo)(heterociclilo), -N(carbociclilo)(heterociclilo), -N(arilo)(heteroarilo), -N(alquilo)(heteroarilo), etc. El término “alquilamino” se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos amino incluyen -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(bencilo), -N(bencilo)2, etc. Alquilamino sustituido se refiere, en general, a grupos alquilamino, como se define anteriormente, en los que al menos un alquilo sustituido, como se define en el presente documento, está unido al átomo de nitrógeno del amino. Los ejemplos no limitantes de alquilamino sustituido incluyen -NH(alquileno-C(O)-OH), -NH(alquileno-C(O)-O-alquilo),

-: N(alquileno-C(O)-OH)2, -N(alquileno-C(O)-O-alquilo)2, etc.

“Arilo” quiere decir un radical hidrocarburo aromático obtenido al retirar un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un sistema de anillo aromático original. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, radicales derivados de benceno (p. ej., fenilo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo y similares.

“Arilalquilo” se refiere a un radical alquilo acíclico en el que se reemplaza uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, por un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender de 7 a 20 átomos de carbono, p. ej., el resto alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 6 14 átomos de carbono.

“Arilalquenilo” se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que se reemplaza uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, por un radical arilo. La parte de arilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo divulgados en el presente documento, y la parte de alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquenilo divulgados en el presente documento. El grupo arilalquenilo puede comprender de 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquenilo es de 2 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.

“Arilalquinilo” se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que se reemplaza uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp, por un radical arilo. La parte de arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo divulgados en el presente documento, y la parte de alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinilo divulgados en el presente documento. El grupo arilalquinilo puede comprender de 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquinilo es de 2 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.

A menos que se indique lo contrario, el término “sustituido” en referencia a alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por ejemplo, “alquilo sustituido”, “alquileno sustituido”, “arilo sustituido”, “arilalquilo sustituido”, “heterociclilo sustituido” y “carbociclilo sustituido”, quiere decir alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respectivamente, en los que se reemplaza uno o más átomos de hidrógeno cada uno independientemente por un sustituyente distinto de hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, pero sin limitación, -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb2, -S(=O)Rb, -OP(-O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(-O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb2, -C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2, en los que cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, o I; y cada Rb es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, a heterociclo, o un grupo protector o resto de profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno también pueden estar sustituidos de forma similar. A menos que se indique lo contrario, cuando el término “sustituido” se usa junto con grupos tales como arilalquilo, que tienen dos o más restos que se pueden sustituir, los sustituyentes pueden estar unidos al resto arilo, al resto alquilo o a ambos.

Como se usa en el presente documento, “heterociclo” o “heterociclilo” incluye a modo de ejemplo y no de limitación los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), en particular en los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocyclic compounds, A Series of Monografs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta la actualidad), en particular en los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J.Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En un modo de realización específico de la invención, “heterociclo” incluye un “carbociclo” como se define en el presente documento, en el que se han reemplazado uno o más (por ejemplo1, 2, 3, o 4) átomos de carbono por un heteroátomo (por ejemplo O, N o S). Los términos “heterociclo” o “heterociclilo” incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados y anillos aromáticos (es decir, anillos heteroaromáticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes divulgados en el presente documento, incluidos grupos carbonilo. Un ejemplo no limitante de un heterociclilo sustituido con carbonilo es:

Los ejemplos de heterociclos incluyen a modo de ejemplo y no de limitación piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo,

fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, 6-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo y bis-tetrahidrofuranilo:

A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos unidos a carbono se unen en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, la posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, la posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, la posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, la posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posición 2, 4

o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, la posición 2 o 3 de una aziridina, la posición 2, 3 o 4 de una azetidina, la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o la posición 1, 3, 4, 5,6, 7 u 8 de una isoquinolina. Aún más típicamente, los heterociclos unidos a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.

A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos unidos a nitrógeno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol o isoindolina, la posición 4 de una morfofina la y posición 9 de un carbazol o β-carbolina. Aún más típicamente, los heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo.

“Heteroarilo” se refiere a un heterociclilo aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos no limitantes de heteroátomos adecuados que pueden estar incluidos en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo incluyen todos los anillos aromáticos enumerados en la definición de “heterociclilo”, incluidos piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.

“Carbociclo” o “carbociclilo” se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquilo), parcialmente saturado (p. ej., cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) o aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como biciclo y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 7 átomos de carbono, aún más típicamente 5 o 6 átomos de carbono. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema de biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6],

o 9 o 10 átomos de anillo dispuestos como un sistema de biciclo [5,6] o [6,6], o anillos espirocondensados. Los ejemplos no limitantes de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1 -ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo y fenilo. Los ejemplos no limitantes de carbociclos bicíclicos incluyen naftilo, tetrahidronaftaleno y decalina.

“Carbociclilalquilo” se refiere a un radical alquilo acíclico en el que se reemplaza uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono por un radical carbociclilo como se describe en el presente documento. Los ejemplos típicos, pero no limitantes, de grupos carbociclilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexylmetilo.

“Heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el que se ha reemplazado un átomo de hidrógeno por un grupo heteroarilo como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de heteroarilo alquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indoIilo, -CH(CH3)-isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)-isotiazoIilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinoIilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo, etc.

El término “opcionalmente sustituido” en referencia a un resto en particular del compuesto de fórmula I, lb, Ic, II, IIb, IIc, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-d (p. ej., un grupo arilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto en el que todos los sustituyentes son hidrógeno o en el que uno o más de los hidrógenos del resto pueden estar reemplazados por sustituyentes tales como los enumerados en la definición de “sustituido” o como se indique de otro modo.

El término “opcionalmente reemplazado” en referencia a un resto en particular del compuesto de fórmula I, lb, Ic, II, IIb, IIc, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-d (p. ej., opcionalmente, se pueden reemplazar los átomos de carbono de dicho alquilo (C1-C8) por -O-, -S-o -NRa-) quiere decir que se puede reemplazar uno o más de los grupos metileno del alquilo (C1-C8) por 0, 1, 2 o más de los grupos especificados (por ejemplo,-O-, -S-o -NRa-).

El término “átomo(s) de carbono no terminal(es)” en referencia a un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno se refiere a los átomos de carbono del resto que intervienen entre el primer átomo de carbono del resto y el último átomo de carbono del resto. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, en el resto alquilo -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 o resto alquileno -CH2(C*)H2(C*)H2CH2-se consideraría que los átomos C* son los átomos de carbono no terminales.

El término “metal de transición” o “elemento de transición” se define siguiendo la nomenclatura de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada en el Compendio de Terminología Química, edición de Internet.

El término “lantánido” quiere decir los elementos La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb y Lu.

El término “alcalinotérreo o metal alcalinotérreo” quiere decir los elementos Be, Mg, Ca, Sr, Ba y Ra.

Los metales de transición, lantánidos, metales alcalinotérreos y otros metales tales como aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo o bismuto a los que se hace referencia en el presente documento pueden formar sales con compuestos ácidos. Por ejemplo, pueden formar sales de ácido tríflico (CF3SO2OH). Muchos de estos metales pueden existir en múltiples estados de oxidación y, por tanto, formar más de una sal con los compuestos ácidos. Cuando se hace referencia a una sal de un metal, se contempla que todos estos estados de oxidación están incluidos en la presente invención siempre que sean estados de oxidación estables del metal.

El término “tratar”, en referencia a las reivindicaciones de procedimiento descritas en el presente documento, quiere decir combinar los reactivos descritos en la reivindicación en condiciones en las que se produce una reacción. Un ejemplo no limitante es “tratar un compuesto de fórmula Illb con un compuesto de fórmula IV” querría decir “combinar el compuesto de fórmula IIIb con un compuesto de fórmula IV” en condiciones en las que las dos moléculas reaccionarían. El orden de la etapa de combinación, es decir, añadir un compuesto de fórmula Illb a un compuesto de fórmula IV o añadir un compuesto de fórmula IV a un compuesto de Formual Illb, depende de los sustituyentes y la estabilidad de los respectivos compuestos que se combinan. Un experto en la técnica entendería bien la elección del orden de combinación basándose en el conocimiento impartido en la presente divulgación. La presente invención engloba ambos órdenes de combinación de los reactivos.

A menos que se especifique lo contrario, se pretende que los átomos de carbono de los compuestos de fórmula I, lb, Ic, II, IIb, IIc, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-d tengan una valencia de cuatro. En algunas representaciones de estructura química donde los átomos de carbono no tienen un número suficiente de variables unidas para producir una valencia

“Grupo protector” se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o modifica las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como un todo. La subestructura química de un grupo protector varía ampliamente. Una función de un grupo protector es servir como intermedio en la síntesis de la sustancia farmacológica original. En la técnica se conocen bien grupos protectores químicos y estrategias para la protección/desprotección. Véase: “Protective Groups in Organic Chemistry”, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). A menudo, se utilizan grupos protectores para enmascarar la reactividad de determinados grupos funcionales, para

contribuir a la eficacia de reacciones químicas deseadas, p. ej., establecer y romper enlaces químicos de forma ordenada y planeada. La protección de grupos funcionales de un compuesto modifica otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tales como la polaridad, la lipofilicidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que se pueden medir mediante instrumentos analíticos comunes.

Cabe destacar que en la presente invención se engloban todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compuestos dentro del alcance de la fórmula I, lb, Ic, II, IIb, IIc, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-d y sales aceptables de los mismos. Todas las mezclas de dichos enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Un compuesto de fórmula I, lb, Ic, II, IIb, IIc, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-d y sales aceptables del mismo puede existir como diferentes polimorfos o pseudopolimorfos. Como se usa en el presente documento, el polimorfismo cristalino quiere decir la capacidad de un compuesto cristalino para existir en diferentes estructuras cristalinas. El polimorfismo cristalino puede ser consecuencia de diferencias en el empaquetado del cristal (polimorfismo de empaquetado) o diferencias en el empaquetado entre diferentes confórmeros de la misma molécula (polimorfismo conformacional). Como se usa en el presente documento, el pseudopolimorfismo cristalino quiere decir la capacidad de un hidrato o solvato de un compuesto para existir en diferentes estructuras cristalinas. Los pseudopolimorfos de la presente invención pueden existir debido a las diferencias en el empaquetado del cristal (pseudopolimorfismo de empaquetado)

o debido a diferencias en el empaquetado entre diferentes confórmeros de la misma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). La presente invención comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de fórmula I, lb, Ic, II, IIb, Ik, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-d y sus sales aceptables.

Un compuesto de fórmula I, lb, Ic, II, IIb, IIc, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o VIb-d y sales aceptables del mismo también puede existir como un sólido amorfo. Como se usa en el presente documento, un sólido amorfo es un sólido en el que no existe un orden de largo alcance de las posiciones de los átomos en el sólido. Esta definición se aplica asimismo cuando el tamaño del cristal es de dos nanómetros o menor. Se pueden usar aditivos, incluidos disolventes, para crear las formas amorfas de la presente invención. La presente invención comprende todas las formas amorfas de los compuestos de fórmula I, lb, Ic, II, IIb, IIc, III, Illb, IIIc, IV, V, VI, o VIb-d y sus sales aceptables.

El modificador “aproximadamente” usado junto con una cantidad es inclusivo del valor indicado y tiene el significado dictado por el contexto (p. ej., incluye el grado de error asociado con la medida de la cantidad en particular).

Los compuestos de la invención, ejemplificados por la fórmula I, lb, Ic, II, IIb, IIc, III, Illb, IIIc, IV, V, VI o Vlb-d pueden tener centros quirales, p. ej., átomos quirales de carbono o de fósforo. Por tanto, los compuestos de la invención incluyen mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluidos enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales evidentes a partir de las representaciones se proporcionan como isómeros quirales o mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como las diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente sin sus compañeros enantiómeros

o diastereómeros, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros ópticos sustancialmente puros individuales por medio de técnicas bien conocidas tales como, por ejemplo, la separación de sales diastereómeras formadas con adjuntos ópticamente activos, p. ej., ácidos o bases, seguido de la conversión de nuevo a las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereospecíficas, comenzando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.

El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no ser superponibles al compañero que es imagen especular, mientras que el término “aquiral” se refiere a moléculas que son superponibles a su compañero que es imagen especular.

El término “estereoisómeros” se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

“Diastereómero” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar con procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.

“Enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.

Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento, en general, siguen S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Para describir un compuesto ópticamente activo se usan los prefijos D y L o R y S para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y l, D y L o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, queriendo decir S, (-), o l que el compuesto es levorrotatorio mientra que un compuesto con el prefijo R, (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también se puede denominar enantiómero y, a menudo, una mezcla de dichos isómeros se llama una mezcla enantiómera. Una mezcla de enantiómeros 50:50 se denomina mezcla racémica o racemato, que se

5 puede producir cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos “mezcla racémica” y “racemato” se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiómeras, carentes de actividad óptica.

Los compuestos de fórmula I, lb, Ic, II, IIb, IIc, VI y Vlb-d son nucleósidos con un átomo de carbono anomérico en la posición 1 del anillo de hidrato de carbono. Un ejemplo no limitante sería la fórmula VIb, en la que el sustituyente R1

10 está en la posición 1 del hidrato de carbono. Por tanto, la fórmula VIb es en realidad una representación de al menos dos compuestos de fórmula VIb1 (ribósido β) y VIb2 (ribósido α) con respecto al átomo de carbono anomérico. Se pretende que la fórmula I, lb, II, IIb,VI, y VIb-d incluya ambos isómeros de carbono anomérico.

Fórmula VIb

Fórmula VIb1

Fórmula VIb2

El procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, lb o Ic a partir de un compuesto de fórmula II, IIb o IIc, respectivamente, proporciona diferentes proporciones del ribósido β y el ribósido α en función de las condiciones de reacción y, en particular, del ácido de Lewis usado para promover la reacción. En modos de realización preferentes, la cantidad de ribósido β excede la cantidad de ribósido α. En un modo de realización preferente, la proporción de 5 ribósido β y ribósido α es de al menos aproximadamente 3:1; en otro modo de realización preferente, la proporción es de al menos aproximadamente 3,5:1; en otro modo de realización preferente, la proporción es de al menos aproximadamente 4:1; en otro modo de realización preferente, la proporción es de al menos aproximadamente 5:1; en otro modo de realización preferente, la proporción es de al menos aproximadamente 6:1; en otro modo de realización preferente, la proporción es de al menos aproximadamente 7:1; en otro modo de realización preferente, la proporción

10 es de al menos aproximadamente 8:1; y en un modo de realización particularmente preferente, la proporción es de al menos 9:1 o más.

Cuando un compuesto descrito en el presente documento está sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, “R” o “R1”, entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona independientemente. Las líneas onduladas, , indican el sitio de las uniones de enlace covalente a

15 las subestructuras, grupos, restos o átomos contiguos.

Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautómeros en determinados casos. Aunque sólo se puede representar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas se contemplandentro del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir tautómeros enamina para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol y todas sus posibles formas tautómeras están dentro del alcance de la invención.

20 Un experto en la técnica reconocerá que los heterociclos pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinilo e imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinilo pueden existir en formas tautómeras. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, las estructuras (a) y (b) pueden tener formas tautómeras equivalentes como se muestra a continuación:

Todas las formas tautómeras posibles de los heterociclos en todos los modos de realización divulgados en el presente documento están dentro del alcance de la invención.

Todas las publicaciones, patentes, y documentos de patente citados anteriormente en el presente documento se incorporan en el presente documento por referencia, como si se incorporaran individualmente por referencia.

Ejemplos

En la descripción de los detalles experimentales se usan determinadas abreviaturas y acrónimos. Aunque un experto en la técnica podría entender la mayoría de éstos, la tabla 1 contiene una lista de muchas de estas abreviaturas y acrónimos.

Tabla 1. Lista de abreviaturas y acrónimos.

Abreviatura: Significado

Ac2O: anhídrido acético

AIBN: 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo)

Bn: bencilo no sustituido

BnBr: bromuro de bencilo

BSA: bis(trimetilsilil)acetamida

Bz: benzoílo

BzCl: cloruro de benzoílo

CDI: carbonildiimidazol

DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano

DBN: 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno

DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona

DBU: 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno

DCA: dicloroacetamida

DCC: diciclohexilcarbodiimida

DCM: diclorometano

DMAP: 4-dimetilaminopiridina

DME: 1,2-dimetoxietano

DMTCl: cloruro de dimetoxitritilo

DMSO: dimetilsulfóxido

DMTr: 4,4’-dimetoxitritilo

DMF: dimetilformamida

EtOAc: acetato de etilo

ESI: ionización por electropulverización

HMDS: hexametildisilazano

HPLC: cromatografía líquida de alta presión

LDA: litio-diisopropilamida

LRMS: espectro de masas de baja resolución

MCPBA: ácido meta-cloroperbenzoico

MeCN: acetonitrilo

MeOH: metanol

MMTC: cloruro de monometoxitritilo

m/z or m/e: proporción masa a carga

MH+: masa más 1

MH: masa menos 1

MsOH: ácido metanosulfónico

EM or em: espectro de masas

NBS: N-bromosuccinimida

PMB: para-metoxibencilo

Ph: fenilo

Ta or t.a.: temperatura ambiente

TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio

TMSCl: clorotrimetilsilano

TMSBr: bromotrimetilsilano

TMSI: yodotrimetilsilano

TMSOTf: Trifluorometilsulfonato de (trimetilsililo)

TEA: trietilamina

TBA: tributilamina

TBAP: pirofosfato de tributilamonio

TBSCl: cloruro de t-butildimetilsililo

TEAB: bicarbonato de trietilamonio

TFA: ácido trifluoroacético

TLC o tlc: cromatografía en capa fina

Tr: trifenilmetilo

Tol: 4-metilbenzoílo

Turbo Grignard: mezcla 1:1 de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio

δ: partes por millón de campo bajo de tetrametilsilano

Compuesto 1c

Se disolvió el compuesto 1a (preparado de acuerdo con J. Org. Chem., 1961, 26,4605; 10,0 g, 23,8 mmol) en DMSO anhidro (30 ml) y se colocó en nitrógeno. Se añadió anhídrido acético (20 ml) y se agitó la mezcla durante 48 h a temperatura ambiente. Cuando se determinó por CL/EM que se había completado la reacción, se vertió sobre 500 ml de agua helada y se agitó durante 20 min. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua (3 x 200 ml). Se desecharon las capas acuosas y se secó la capa orgánica sobre MgSO4 anhidro y se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a DCM y se cargó en una columna de gel de sílice. Se purificó el producto final 1b eluyendo con EtOAc/hexanos al 25 %; rendimiento del 96 %. RMN de 1H (CD3CN): δ 3,63-3,75 (m, 2H), 4,27 (d, 1H), 4,50-4,57 (m, 3H), 4,65 (s, 3H), 4,69-4,80 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,39 (m, 13H).

Se suspendió 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (preparada de acuerdo con el documento WO2007/056170,

10 0,5 g, 2,4 mmol) en THF anhidro (10 ml). En nitrógeno con agitación, se añadió TMSCl (0,668 ml, 5,28 mmol) y se agitó la mezcla durante 20 min a temperatura ambiente. A continuación, se enfrió la reacción hasta -78 °C y se añadió lentamente una solución de BuLi (6,0 ml, 1,6 M en hexanos). Se agitó la reacción durante 10 min a -78 °C y después se añadió una solución de la lactona 1b (1,0 g, 2,4 mmol en THF) por medio de una jeringuilla. Cuando se determinó por CL/EM que se había completado la reacción, se añadió ácido acético (0,5 ml) para desactivar la reacción. Se retiraron

15 los disolventes por evaporación rotatoria y se llevó el residuo a una mezcla diclorometano/agua 50:50 (100 ml). Se recogió la capa orgánica y se lavó con otros 50 ml de agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. La evaporación y la purificación por cromatografía en columna (EtOAc:hexanos del 0-50 %) proporcionaron una mezcla 1:1 de anómeros 1c; rendimiento del 25 %. CL/EM (m/z: 553, M + H+).

Compuesto 2c

A un matraz de fondo redondo seco purgado con argón (100 ml) se le añadieron DMSO anhidro (6 ml) y anhídrido acético anhidro (4 ml, 42,4 mmol). A continuación se añadió el compuesto 2a (1,0 g, 2,3 mmol) y se dejó la mezcla de reacción en agitación a temperatura ambiente hasta la completa desaparición del material de partida. Después de 17 h, se colocó el matraz en un baño de hielo y se añadió NaHCO3 (6 ml) sat. para neutralizar la mezcla de reacción. A

25 continuación se extrajo el material orgánico usando EtOAc (3 x 10 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas usando MgSO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el material en bruto usando cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (hexanos/EtOAc). Se aislaron 955 mg (96 %) del material deseado 2b. CL/EM = 433,2 (M + H+). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,33 (m, 15H), 4,80 (d, 1H), 4,64 (m, 6H), 4,06 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H), 1,54 (s, 3H).

A un matraz de fondo redondo seco purgado con argón (100 ml) se le añadieron 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (234 mg, 1,10 mmol) y THF anhidro (1,5 ml). A continuación se añadió TMSCl (276 μl, 2,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se colocó el matraz en un baño de hielo seco/acetona (~-78 °C) y se añadió gota a gota BuLi (2,5 ml, 4,0 mmol, 1,6 M en hexanos). Después de 1 h, se enfrió una solución de 2b (432 mg, 1,0 mmol) en THF hasta 0 °C y después se añadió al matraz de reacción gota a gota. Después de 1 h de agitación a -78 °C, se calentó el matraz hasta 0 °C y se añadió NH4Cl sat. (5 ml) para desactivar la reacción. Se extrajeron las capas orgánicas usando EtOAc (3 x 10 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas usando MgSO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el material en bruto usando cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (hexanos/EtOAc). Se aislaron 560 mg (90 %) del material deseado 2c. CL/EM = 567,2 (M + H+). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,85 (m, 1H), 7,27 (m, 15H), 7,01 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,66 (m, 8H), 4,40 (m, 2H), 3,79 (m, 3H), 1,62 (s, 2’-CH3 de un anómero), 1,18 (s, 2’-CH3 del otro anómero).

Procedimientos alternativos para 2c

A un matraz de fondo redondo seco purgado con argón se le añadieron 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (9,6 g, 45 mmol) y THF anhidro (60 ml). A continuación, se añadió TMSCl (12,4 ml, 99 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se colocó el matraz en un baño de hielo seco/acetona (~-78 °C) y se añadió gota a gota BuLi (98 ml, 158 mmol, 1,6 M en hexanos). Después de 1 h, se añadió esta mezcla de reacción a una solución de 2b (13,0 g, 30 mmol) en THF a -78 °C por medio de una cánula. Después de 2 h de agitación a -78 °C, se calentó el matraz hasta 0 °C. Se añadió NH4Cl saturado (150 ml) para desactivar la reacción. Se extrajeron las capas orgánicas usando EtOAc (3 x 100 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas usando MgSO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el material en bruto usando cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (hexanos/EtOAc). Se aislaron 7,5 g (44 %) del material deseado 2c. CL/EM -567,2 (M + H+).

A un matraz de 3 bocas encamisado de 500 ml equipado con un termopar, una entrada de N2/vacío y un aparato de agitación superior se le añadió 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (20 g, 1,0 equiv., 94 mmol). Esto se suspendió en THF seco (200 ml) y se enfrió hasta 0 °C. A esto se le añadieron gota a gota 31 ml de solución de MeMgCl (3M en THF, 1,0 equiv.). Esto se llevó a cabo con burbujeo y una exotermia significativa. Se controló la velocidad de adición para mantener la temperatura interna por debajo de 10 °C. Después de la finalización de la adición y el enfriamiento hasta 0 °C, se añadió 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (20,2 g, 1,0 equiv.) en una única porción, con exotermia hasta aproximadamente 5 °C. Una vez que la temperatura volvió a 0 °C, se añadió como antes una segunda porción de 31 ml de MeMgCl (3 M en THF, 1,0 equiv.). Una vez que la temperatura volvió a 0 °C, se añadieron 80 ml de solución de iPrMgCl·LiCl (1,3 M en THF, 1,1 equiv.). Se dejó que la solución oscura resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se comprobó la conversión por HPLC, con la preparación de la muestra en MeOH para proporcionar el heterociclo des-bromado. Una vez que se completó la conversión de 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina a >95 % (5 h), se enfrió la solución hasta 0 °C y se añadió una solución de 2b (40,6 g, 94 mmol) en 100 ml de THF por medio de cánula. Se dejó que la solución naranja resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 12 h, se descubrió por HPLC que se había completado la reacción (muestra preparada en H2O/MeCN 1:1). En este punto se añadieron 200 ml de solución de NH4Cl al 13 % y se agitó intensamente durante 15 min. Después de este tiempo, se cesó la agitación y se dejó que se separaran las dos capas. Después, se redujo la capa orgánica hasta aproximadamente 70 ml y se le añadió MeCN (100 ml), seguido de 300 ml de solución acuosa de HCl. Se agitó la suspensión espesa resultante a temperatura ambiente durante 2 h, después se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. Se secó el sólido resultante durante la noche a vacío a 45 °C para dar 2c. Rendimiento de 37,6 g (66 %)

A una suspensión de 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (2,14 g, 10 mmol) en solución 0,5 M de LiCl de THF

5 anhidro (20 ml) se le añadió TMSCl (2,53 ml, 20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de enfriarla hasta -20 °C, se le añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio 3,0 M en éter dietílico (6,67 ml) mientras se agitaba. Después, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. Después de volver a enfriar hasta -20 °C, se añadió Turbo Grignard (1,3 M en THF) en porciones hasta que el intercambio de magnesio-bromo estuvo prácticamente completo (~15,5 ml durante un periodo de 2 h). Después, se añadió una

10 solución de 2b (5,2 g, 12 mmol). Se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente. Se desactivó la reacción con metanol, proporcionando 2c.

Compuesto 3a y 3b

A una suspensión de 7-bromo-2,4-bis-metilsulfanil-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina (preparada de acuerdo con el

15 documento WO2008116064, 600 mg, 2,06 mmol) en THF anhidro (6 ml) se le añadió gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 1,75 ml, 2,81 mmol) a -78 °C. Después de 5 minutos, la suspensión se convirtió en una solución de color marrón rojizo y entonces se añadió gota a gota a la mezcla una solución de 2b (810 mg, 1,87 mmol) en THF (0,6 ml). A continuación, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió NH4Cl saturado para desactivar la reacción. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo; se lavó la capa orgánica con salmuera y

20 se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al ~40 %), proporcionando 3a como una mezcla isómera (0,77 g, 64 %). EM = 645,2 (M + H+).

Se transfirió el compuesto 3a (2,0 g, 3,10 mmol) a un reactor de bomba de acero y se enfrió a -78 °C. Se recogió amoníaco líquido (~20 ml) a -78 °C y se añadió al reactor de bomba. Se cerró el reactor de bomba herméticamente y se 25 calentó hasta temperatura ambiente. Después, se calentó la mezcla a 50 °C durante 20 h. Se produjo la conversión completa. Una vez ventilado el amoníaco gaseoso, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos), proporcionando el producto 3b como un sólido amarillo pálido (1,78 g, 94 %). EM = 614,3 (M + H+).

Compuesto 4

A una suspensión de 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (2,13 g, 30 mmol) en THF (20 ml) se le añadió TMSCl (2,66 ml, 21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en argón. Después de enfriarla hasta -78 °C, se le añadió gota a gota una solución de BuLi (1,6 M, 21 ml, 33 mmol) en hexanos. Se agitó la mezcla durante 1 h a la misma temperatura. Después, se añadió una solución de 4a (preparado de acuerdo con el documento WO 200631725, 4,46 g, 12 mmol) en THF (10 ml). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, se añadió cloruro de amonio saturado para desactivar la reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró el extracto orgánico a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos), proporcionando 4 como un sólido amarillo (1,6 g, 32 %). EM = 507,1 (M + H+).

Procedimiento alternativo para el compuesto 4 usando 1,2-bis-[(clorodimetiI)silanil]etano en lugar de clorotrimetilsilano

A una suspensión de 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (500 mg, 2,35 mmol) en THF (6,5 ml) se le añadió BuLi (1,6 M en hexanos, 1,6 ml) a -78°C. Después de 30 min, se añadió una solución de 1,2-bis-[(clorodimetil)silanil]etano (538 mg, 2,4 mmol) en THF (1,2 ml). Después de 45 min, se añadió BuLi (1,6 ml). Después de otros 30 min, se añadió BuLi (1,5 ml). Después de 30 min, se añadió a continuación gota a gota una solución de 4a (610 mg, 1,64 mmol) en THF (2 ml). Se agitó la mezcla resultante a -78 °C durante 2 h en argón. Se añadió gota a gota ácido acético (0,7 ml) para desactivar la reacción, seguido de la adición de cloruro de amonio saturado. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró el extracto orgánico a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos), proporcionando 4 (320 mg, 40 %). A partir de la cromatografía también se recuperó el material de partida 4a (350 mg).

Compuesto 5

A una suspensión de 7-bromo-2,4-bis-metilsulfanil-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina (preparada de acuerdo con el documento WO2008116064, 500 mg, 1,72 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le añadió gota a gota BuLi (1,6 M en hexanos, 1,61 ml, 2,41 mmol) a -78 °C. Después de 5 minutos, la suspensión se convirtió en una solución de color marrón rojizo y entonces se le añadió a la mezcla gota a gota una mezcla de 4a (675 mg, 1,81 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (2,40 ml, 1,89 mmol) en THF (5 ml). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, se añadió NH4Cl saturado para desactivar la reacción. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos), proporcionando 5 como una espuma amarilla rica (650 mg, 67 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,36 (t, 2H), 6,40 (sa, 1H), 6,01 (dd, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,60 (dd, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,62 (d, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -167,5. EM = 585,1 (M + H+).

Compuesto 6

A una suspensión de hidruro de sodio (suspensión en aceite aproximadamente al 60%, 400 mg, 10 mmol) en DMF (aproximadamente 20 ml) se le añadió gota a gota una solución de 6a (preparado de acuerdo con J. Chem. Soc, Perkin Trans 1,1991, 490, aproximadamente 2,2 g, 10 mmol) en DMF (10 ml) a aproximadamente 0 °C. Después, se agita la mezcla aproximadamente a temperatura ambiente hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se añade bromuro de bencilo (aproximadamente 1 eq.) y después se agita la mezcla durante de aproximadamente 1 a 16 h a de aproximadamente 0 a 100 °C. Se vierte la mezcla en agua helada (300 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se puede purificar el extracto orgánico por cromatografía en gel de sílice para dar 6.

Compuesto 7

A una suspensión de 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (aproximadamente 10 mmol) en THF

(aproximadamente 20 ml) se le añade TMSCl (aproximadamente 21 mmol) y se agita la mezcla aproximadamente a

5 temperatura ambiente durante de aproximadamente 1 a 16 h en argón. Después de enfriarla hasta aproximadamente

-: 78 °C, se le añade una solución de BuLi (aproximadamente 1,6 M en hexanos, aproximadamente 33 mmol) gota a

gota. Se agita la mezcla durante de aproximadamente 1 a 5 h aproximadamente a la misma temperatura. Después, se

añade una solución de 6 (aproximadamente 12 mmol) en THF (aproximadamente 10 ml). Después de agitar durante

aproximadamente 2 h a aproximadamente -78 °C, se añade cloruro de amonio saturado para desactivar la reacción. 10 Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se concentra el extracto orgánico a vacío. Se puede purificar el residuo por

cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos), para dar 7.

Lactona B

Se suspenden 20,0 g de lactona A (123,4 mmol) en 200 ml de iPrOAc y a esta mezcla se le añaden 65 μl de H2SO4

15 (1,23 mmol, 0,01 equiv.). Esta mezcla se enfría hasta 15 °C. A la mezcla enfriada se le añaden 11,8 ml de 2-metoxipropeno (123,4 mmol, 1,0 equiv.) durante un periodo de 2 h. Una vez finalizada la adición, se deja la mezcla con agitación durante 12 h a 15 °C. Después del envejecimiento, se calienta la mezcla hasta 20 °C y se añaden a la mezcla de reacción otros 6,0 ml de 2-metoxipropeno (0,5 equiv.). Se envejece la mezcla con agitación a 20 °C durante otras 7 h. Después del envejecimiento, se retiran los sólidos por filtración, se aclaran con 100 ml de iPrOAc. Los

20 lavados orgánicos combinados se lavan 1 x con 100 ml de agua y se concentra la capa orgánica para dar un aceite incoloro. Se diluye este aceite con 100 ml de heptano y, tras la concentración, proporciona sólidos incoloros, que se recogen por filtración y se aclaran con 100 ml de heptano, dando 8,36 g (rendimiento del 36%) de compuesto deseado, (M+H+)/Z -203.

Lactona C

Se combinan 0,50 g de acetonida de lactona B (2,47 mmol), 0,294 ml de bromuro de bencilo (2,47 mmol, 1,0 equiv.) y 5,0 ml de tetrahidrofurano y se enfría la mezcla hasta 0 °C. A la mezcla enfriada se le añaden 2,47 ml de una solución 1,0 M de LiHMDS en THF (2,47 mmol, 1,0 equiv.) durante un periodo de 2,0 h. Se deja que la mezcla se caliente lentamente hasta 22 °C y se envejece con agitación durante 16 h. Después del envejecimiento, se añaden a la mezcla

30 5,0 ml de agua y se separan las capas. Se concentra la capa orgánica y se purifica el aceite por cromatografía en SiO2 (EtOAc/hexanos 0 • 40 %) proporcionando 88,4 mg de producto deseado como un aceite incoloro, (M+H+)/Z = 293.

Lactona D

Se combinan 0,50 g de acetonida de lactona B (2,47 mmol), 0,335 ml de PMBBr (2,47 mmol, 1,0 equiv.) y 5,0 ml de tetrahidrofurano y se enfría la mezcla hasta 0 °C. A la mezcla enfriada se le añaden 2,0 ml de una solución 1,0 M de 5 LiHMDS en THF (2,0 mmol, 0,8 equiv.) durante un periodo de 2,0 h. Se deja que la mezcla se caliente lentamente hasta 22 °C y se envejece con agitación durante 16 h. Después del envejecimiento, se enfría la mezcla hasta 0°C y a la mezcla enfriada se le añaden los 0,5 ml restantes de solución 1,0 M de LiHMDS/THF (0,2 equiv.) durante un periodo de 40 min. Una vez finalizada la adición de base, se caliente la mezcla hasta 23 °C y se envejece durante 1 h con agitación. Después del envejecimiento, se enfría la mezcla hasta 0 °C y a la mezcla enfriada se le añaden 0,6 ml de 10 solución 4 N de ácido sulfúrico, seguido de 0,6 ml de agua, y se separan las capas resultantes (pH ac. ~9). Se concentran los lavados orgánicos combinados para dar un aceite incoloro y se purifica el aceite por cromatografía en SiO2 (EtOAc/hexanos 0 • 40 %) proporcionando 23,4 mg de producto deseado D como un aceite incoloro, (M+H+)/Z =

323.

Lactona E

Después, se añadió cloruro de trietilsililo (17,9 g, 119 mmol, 4 eq.) durante ~5 min y se calentó la mezcla hasta 50°C. Se añadieron 2 ml de metanol para desactivar la reacción. Se añadieron 50 ml de tolueno y se lavó la mezcla secuencialmente con 40 ml de agua, 2 x 30 ml de NaHCO3 al 5 % y 25 ml de NaCl sat. Se secaron las capas orgánicas

20 sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 14 g de un aceite en bruto. Se purificó el aceite por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexanos al 10 % para proporcionar 9 g de lactona E, (M+H+)/Z = 505.

Lactona F

Se cargaron en un matraz NaH (1,60 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml). Se enfrió la solución en un baño de hielo y se

25 añadió lactona A (1,56 g) en DMF (3 ml), seguido de un lavado con DMF (1 ml), y se retiró el baño de hielo. Después de 1 h, se añadió DMF (5 ml) para promover una agitación mejor. Se colocó la mezcla en un baño de hielo y se le añadió bromuro de alilo (3,7 ml) y se retiró el baño de hielo. Después de agita durante la noche, se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se desactivó con cuidado la mezcla de reacción con agua (10 ml). A la mezcla se le añadió EtOAc (65 ml) y, después de la agitación y la separación, se lavaron las capas orgánicas con agua y salmuera. Se secaron las capas

30 orgánicas sobre una mezcla de Na2SO4 y MgSO4, se concentraron y se purificaron en columna de gel de sílice para dar 1,1 g del derivado de trialilo, (M+H+)/Z = 283.

Lactona G

Se cargaron en un matraz NaH (1,7 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml). Se enfrió la solución en un baño de hielo y se le añadió lactona A (1,57 g) en DMF (4 ml) seguido de un lavado con DMF (1 ml). Se retiró el baño de hielo y después de 5 1,5 h se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se le añadió bromuro de 3,3-dimetilalilo (5,2 ml). Se retiró el baño de hielo y se dejó en agitación la reacción durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C y se desactivó con NH4Cl saturado (3 ml) seguido de dilución con agua (27 ml) y EtOAc (100 ml). Después, se lavaron las capas orgánicas con agua y salmuera (30 ml de cada) y después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice dando 1,42 g (40%) de la triprenil

10 lactona G, (M+H+)/Z = 367.

Lactona H

Se cargaron en un matraz la lactona B (1,99 g) y DMF (20 ml). A la solución se le añadió imidazol (1,00 g) y TBSCl (1,93 g) y se dejó la mezcla en agitación durante la noche. Al día siguiente se le añadieron agua (20 ml) y EtOAc (50

15 ml). Después, se separaron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice dando 2,75 g (88%) de la lactona H, (M+H+)/Z = 317.

Compuesto 9

20 Se puede sintetizar el compuesto 9 de la misma manera que el 1c sustituyendo el compuesto 8 (Ogura, et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) por el 1b en la reacción.

Compuesto 11

Se puede sintetizar el compuesto compuesto 11 de la misma manera que el 1c sustituyendo el compuesto 10 (Ogura, et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) por el 1b en la reacción.

Compuesto 13

Se puede sintetizar el compuesto 13 de la misma manera que el 1c sustituyendo el compuesto 12 (Camps, et al.; Tetrahedron 1982, 38, 2395-2402) por el 1b en la reacción.

Compuesto 14

Lactona G 14

Se añadieron 1,2-bis(clorometilsilil)etano (0,518 g) y THF (31,5 ml) a 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

(0,501 g). A la solución turbia se le añadió NaH (al 60 % en aceite mineral, 0,235 g). Después de 10 minutos, se enfrió 10 la solución un baño a -40 °C y se le añadió nBuLi (2,16 M en hexanos, 3,6 ml). Después de 13 min se añadió la lactona

(1,031 g) en THF (3 ml) seguido de un lavado con 0,1 ml de THF. Después de 3 h la mezcla de reacción estaba a

-: 20 °C y se desactivó con NH4Cl saturado (3 ml) seguido de la adición de agua (7 ml). Se dejó que la solución se

calentara hasta temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, se añadió EtOAc (32 ml) y después de

separar las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera (10 ml de cada). Se secaron las capas orgánica sobre 15 Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice

dando 0,567 g (48 %) del lactol protegido con triprenilo 14, (M+H+)/Z= 501.

Compuesto 15

Se puede sintetizar el compuesto 15 de la misma manera que el 1c sustituyendo la t-butilsilil lactona representada 20 (Alessandrini, et al.; J. Carbohydrate Chem. 2008, 27, 322-344) por el 1b en la reacción.

Compuesto 17

Se puede sintetizar el compuesto 17 de la misma manera que el 1c sustituyendo el compuesto 16 (Alessandrini, et al.;/. Carbohydrate Chem. 2008, 27, 322-344) por el 1b en la reacción.

Compuesto 19

Se puede sintetizar el compuesto 19 de la misma manera que el 1c sustituyendo el compuesto 18 (Piccirilli, et al.; Helvetica Chimica Acta 1991, 74, 397-406) por el 1b en la reacción.

Compuesto 20

Se disolvió el compuesto 1c (0,28 g, 0,51 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) y se colocó en nitrógeno. Se añadió cianuro de trimetilsililo (0,35 ml) y se enfrió la mezcla hasta 0°C. Después de agitar durante 10 min, se añadió eterato de trifluoruro de boro (50 ul) y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Cuando se determinó por CL/EM que se había completado la reacción, se añadió trietilamina para desactivar la reacción y se retiraron los

15 disolventes por evaporación rotatoria. Se llevó el residuo a diclorometano y se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó una mezcla de anómeros usando un gradiente de 0-75 % de acetato de etilo y hexanos; rendimiento del 37 % de 20. RMN de 1H (300 MHz, CD3CN): δ 3,61-3,90 (m, 2H), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,30-4,88 (m, 7H), 4,96 (d, 0,5H), 5,10 (d, 0,5H), 6,41 (sa, 2H), 6,73-6,78 (m, 1H), 6,81-6,88 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,39 (m, 13H), 7,86 (s, 0,5H), 7,93 (s, 0,5H).

Preparación alternativa del compuesto 4 usando triflato de trimetilsililo como ácido de Lewis

Se disolvió el compuesto 1c (1,1 g, 2,0 mmol) en diclorometano anhidro (35 ml) y se colocó en nitrógeno. Se añadió cianuro de trimetilsililo (1,21 ml, 9,1 mmol) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C. Después de agitar durante 10 min, se 5 añadió triflato de trimetilsililo (2,0 ml, 11 mmol). Cuando se determinó por CL/EM que se había completado la reacción (~ 2 h), se añadió diclorometano (70 ml) para diluir seguido de bicarbonato de sodio saturado (70 ml). Se agitó la mezcla durante 10 min y se recogió una capa orgánica mediante un embudo de separación. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano, que se combinó con el primer extracto orgánico. Se retiraron los disolventes por evaporación rotatoria. Se llevó el residuo a diclorometano y se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó una mezcla de

10 anómeros usando un gradiente de 0-75 % de acetato de etilo y hexanos; rendimiento del 90 % de 20.

Compuesto 21

A una solución de compuesto 2c (1 g, 1,77 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a 0 °C se le añadieron TMSCN (1,4 ml, 10,5 mmol) y BF3-Et2O (1 ml, 8,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 0,5 h, después a temperatura ambiente

15 durante otras 0,5 h. Se desactivó la reacción con NaHCO3 a 0 °C y se diluyó con CH3CO2Et. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, se eluyó con CH3CO2Et-hexanos (de 1:1 a 2:1), para dar el compuesto deseado 21 (620 mg, 61 %). EM -576,1 (M + H+).

Preparación alternativa del compuesto 21

Se cargó un matraz con 2c·HCl (53,2 g, 1 eq.) y diclorometano (530 ml). Se enfrió la suspensión espesa hasta -16 °C y se cargó TMSOTf (17,5 ml, 1,1 eq.) durante 2 minutos al mismo tiempo que se mantenía una temperatura interna <-5 °C; la solución se hizo homogénea. Cuando la mezcla de reacción estaba a -14 °C se cargó TMSCN (1,34 ml, 2,3 eq.) durante 2 minutos. Después de 1 h, se añadió una solución de carbonato de potasio/agua al 10% (p/p) (480 ml)

25 seguido de hidróxido de potasio/agua al 45 % (p/p) (53 ml) al mismo tiempo que se mantenía una temperatura de <0 °C. Se calentó la mezcla hasta 20 °C y, después de separar las capas, se intercambió la orgánica con acetonitrilo seguido de un lavado con heptanos. Se concentró la capa orgánica con acetonitrilo y se intercambió con DCM (200 ml) y se concentró para dar una espuma, dando 48,6 g (95 %) de compuesto 21, (M+H+)/Z -576.

Compuesto 22

A una solución de compuesto 4 (50 mg, 0,1 mmol) y TMSCN (67 ul, 0,5 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) a 0 °C se le añadió TMSOTf (91 ul, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, después a 65 °C durante 3 d. Se desactivó la reacción con NaHCO3 saturado a temperatura ambiente y se diluyó con CH3CO2Et. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por RP-HPLC (acetonitrilo/agua), para dar el compuesto deseado 22 (28 mg, 54 %). EM = 516,1 (M + H+).

Preparación alternativa del compuesto 22

10 A una solución agitada de 4 (5 g, 10 mmol) en 1,2-dicloroetano (300 ml, 0,04 M) en argón se le añadió In(OTf)3 (16,8 g, 30 mmol) y se agitó durante 5 min. A continuación, se calentó la mezcla de reacción hasta 45 °C. Se añadió rápidamente TMSCN (8,0 ml, 60 mmol). Se dejó que la reacción avanzara durante la noche. Se retiró el disolvente por evaporación y se purificó la mezcla en bruto por cromatografía en gel de sílice (con hex:EtOAc como eluyente), proporcionando el compuesto 22 (~5 g). EM [M + H+] = 516,3

15 Compuesto 23

Se puede preparar el compuesto 23 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 9 por el 1c.

Compuesto 24

Se puede preparar el compuesto 24 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 11 por el 1c.

Compuesto 25

Se puede preparar el compuesto 25 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 13 por el 1c.

Compuesto 26

Se puede preparar el compuesto 26 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 15 por el 10 1c.

Compuesto 27

Se puede preparar el compuesto 27 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 17 por el 1c.

15 Compuesto 28

Se puede preparar el compuesto 28 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 19 por el 1c.

Compuesto 29

Se puede preparar el compuesto 29 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 3a por el 1c.

Compuesto 30

Se puede preparar el compuesto 30 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 3b por el 10 1c.

Compuesto 31

Se puede preparar el compuesto 31 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 5 por el 1c.

15 Preparación alternativa del compuesto 31

También se puede preparar el compuesto 31 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto37 por el 1c.

Compuesto 32

Se puede preparar el compuesto 32 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 7 por el 1c.

Compuesto 33

A una solución de 3b (2,5 g, 4,07 mmol) en diclorometano (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de MCPBA

10 (1,55 g, 8,96 mmol) en diclorometano (20 ml) con agitación. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente hasta la completa desaparición del material de partida. Después de 3,5 h, se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el material en bruto usando cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (hexanos/EtOAc). Se aislaron 2,0 g (77 %) del material deseado 33. CL/EM = 646,2 (M+H+).

Compuesto 34

Se puede preparar el compuesto 34 de la misma manera que el compuesto 20 sustituyendo el compuesto 33 por el 1c.

Compuesto 35

Se disolvió el compuesto 34 (2,0 g, 3,10 mmol) en diclorometano (15 ml) en un matraz de fondo redondo (50 ml) y después se transfirió a un reactor de bomba de acero. Se retiró el disolvente bajo un flujo positivo de N2 (g) y se trató el material sólido con NH3 líquido a -78 °C. Se colocó el reactor de bomba herméticamente cerrado en un baño de aceite precalentado a 110 °C y la reacción siguió avanzando durante 14 h. Se aislaron 1,8 g (100 %) del material deseado 35 usando MeOH y se usó tal como estaba para la siguientes reacción. CL/EM = 583,3 (M+H+).

Compuesto 36

A un matraz de fondo redondo seco purgado con argón (50 ml) se le añadieron 3,4-bis-benciloxi-5-benciloximetil-2-(2,4-diamino-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-metil-tetrahidro-furan-2-ol 35 (800 mg, 1,37 mmol) y MeCN anhidro (18 ml). Se enfrió el matraz hasta 0 °C y se añadió DBU (1,02 ml, 6,85 mmol). Después de 5 min de agitación, se añadió TMSOTf (1,49 ml, 8,22 mmol) al matraz seguido de la adición gota a gota de TMSCN (1,10 ml, 8,22 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y después se equipó el matraz con un condensador a reflujo y se colocó en un recipiente precalentado a 65°C. Después de 2 días de agitación, se enfrió el matraz hasta temperatura ambiente y después se colocó en un baño de hielo y se desactivóla reacción con NaHCO3 saturado. Se usó EtOAc (3 x 10 ml) para extraer el material orgánico y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (3 x 10 ml) y se secaron usando MgSO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el material en bruto usando cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc). Se aislaron 750 mg (93%) del material deseado 36. CL/EM = 592,3 (M+H+).

Compuesto 37

A una solución de 5 (300 mg, 0,51 mmol) en piridina (1,5 ml) se le añadió anhídrido acético (0,29 ml, 3,08 mmol) y se agitó a 120 °C durante 16 h. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. Se tomó la capa de acetato de etilo, se lavó con HCl diluido seguido de cloruro de amonio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo), proporcionando dos estereoisómeros de 37.

Para el isómero de 37 de movimiento rápido; 26 mg, RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 12 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,59 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,38 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 6,39 (dd, y= 8,2, 26,4 Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 4,77 (dd, J= 2,6, 12,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J= 4,8, 12,4 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,68 (d, J= 22,8 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H). EM -627,0 (M + H+).

Para el isómero de 37 de movimiento lento; 81 mg, RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,35 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 6,00 (dd, J= 8,6, 23,8 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,77 (dd, J= 4,0,12,4 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 4,2, 12,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,66 (d, J = 22,4 Hz, 3H), EM = 627,1 (M + H+).

Compuesto 38

A un matraz de tres bocas relleno con N2 se le añadieron 441 mg (0,2 mmol, 0,25 equiv.) de paladio (al 10 % sobre C, de tipo Degussa, con un contenido en agua del 50 %). Esto se suspendió en MeOH (7,5 ml, 15 vol.) y después se le

5 añadieron 500 mg (0,83 mmol, 1 equiv.) de 2c-HCl. Se colocó la reacción en un ligero vacío, después en una atmósfera de H2. Después de agitarla enérgicamente durante la noche, se descubrió que la reacción se había completado. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, que después se aclaró varias veces con MeOH. Se retiróel MeOH con evaporación rotatoria y se llevó el aceite resultante a EtOAc, dando un precipitado blanco. Éste se filtró, proporcionando el compuesto 38. Rendimiento: 248 mg (90 %), (M+H+)/Z = 297.

10 Compuesto 39

Se combina 1,0 g de 39a (3,08 mmol) con 10,0 ml piridina (124,78 mmol) y 4,76 ml (N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida + solución del TMSCl al 1 %; 18,50 mmol, 6,0 equiv.). Se calienta la mezcla hasta 80 °C y se envejece durante una hora. Después de 1,0 h de envejecimiento, se enfría la solución amarilla 15 homogénea hasta 23 °C y se envejece con agitación durante 18 h. Después del envejecimiento, se añaden 10,0 ml de tolueno a la solución y se concentra la mezcla por destilación a vacío para dar un aceite naranja. Se disuelve el aceite en 10,0 ml de diclorometano y se enfría la solución hasta-10 °C. A esta solución enfriada se le añaden gota a gota 2,51 ml de TMSOTf (13,88 mmol, 4,5 equiv.) durante un periodo de 30 min. Después de la adición de TMSOTf, se envejece la mezcla a -5,0 °C durante 5 min. Después del envejecimiento, se añaden 2,31 ml TMSCN (18,50 mmol, 6,0 equiv.) 20 durante 8 min. Después de la adición de TMSCN, se calienta la mezcla hasta 23°C y se envejece con agitación durante 2,0 h. Después del envejecimiento, se añade la mezcla a una solución de 7,0 g de NaOMe/MeOH al 25 % en peso (32,0 mmol, 10,7 equiv.) enfriada hasta 0 °C. Después de la neutralización, se concentra la mezcla resultante para dar un aceite rojo viscoso. Se disuelve este aceite en 25 ml de EtOAc y a esta solución se le añaden 10 ml de heptano. Se filtran los sólidos precipitados y se lavan con 20 ml EtOAc. Se concentran las aguas madre y de aclarado

25 y se purifican por cromatografía en SiO2 para proporcionar el compuesto deseado como una mezcla de isómeros, (M+H+)/Z = 306.

Compuesto 40

Se combinan 0,10 g de 40a (0,232 mmol) con 200,1 mg de trietilamina (1,92 mmol, 6,0 equiv.), se suspenden en 1,0 ml de diclorometano y se enfría esta mezcla hasta -5,0 °C. A esta suspensión heterogénea se le añaden 470 μl de TMSOTf (8,0 equiv.) durante un periodo de 3 minutos con agitación. Se envejece la mezcla se a -5,0 °C durante 10 minutos con agitación. Después del envejecimiento, se añaden a la mezcla enfriada 240 μlde TMSCN (6,0 equiv.). Se envejece la mezcla con agitación a 0 °C durante otras 2 h. Se forma el compuesto deseado 40 al ~50 % por ANHPLC, (M+H+)/Z = 666.

Compuestos 41-45

10 Usando la lactona C, D, E, F o H, se pueden preparar los compuestos 41, 42, 43,44 o 45, respectivamente, usando los procedimientos descritos para preparar los compuestos 2c o 14.

Compuestos 46-51

15 Usando los compuestos 41, 42, 43,44, 45 o 14, respectivamente, se pueden obtener los compuestos 46, 47, 48, 49,50 o 51, respectivamente, usando los procedimientos de cianación descritos para los ejemplos divulgados en el presente documento.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

Fórmula I 5 o una sal aceptable del mismo; en el que:

R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8); cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4; cada R3 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6,-C20, arilo C6-C20 sustituido,

10 heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi

(C1-C8) sustituido; cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(O)R5, C(O)OR5, -(C(R5)2)m-R15 o

15 o dos cualesquiera de R4 o R7 cuando se toman conjuntamente son -C(R19)2-, -C(O)-o -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-; cada R15 es independientemente -O-C(R5)2R6, -Si(R3)3, C(O)OR5, -OC(O)R5 o

cada R5, R18 o R19 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20,

20 heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;

cada R6 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), -C(=O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o-SO2NR11R12;

25 X1es C-R10o N;

cada X2es O o CH2;

cada m es 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1 o 2;

cada R8 es halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O) alquilo

5 (C1-C8), -S(O)n alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8), CN, OR11 o SR11;

cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, N(R11)N(R11)(R12), N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNH(R11), -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o SR11;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8),

10 carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O) alquilo (C1-C8), -S(O)n alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que, opcionalmente, se puede reemplazar uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico por -O-, -S(O)n-o -NRa-; o R11 y R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-;

15 cada R20 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido o halo;

en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R3,R4, R5, R6, R18, R19, R20, R11 o R12 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa; y en el que, opcionalmente, se reemplaza uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de dichos alquilo (C1-C8) por -O-, -S(O)n-o -NRa-;

20 comprendiendo dicho procedimiento:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula II

Fórmula II

o una sal aceptable del mismo; 25 en el que R16 es OH, OR18, -OC(O)OR18 u -OC(O)R18;

(b) tratar el compuesto de fórmula II con un reactivo de cianuro y un ácido de Lewis; formando de este modo el compuesto de fórmula I; con la condición de que cuando el compuesto de fórmula II es:

en el que X1 es CH o N, R1es CH3, R8es NH2 y R9 es NH2o H o;

en el que X1 es CH, R1es CH3, R8 es OH y R9es NH2o;

en el que X1 es CH, cada R1y R9 es H y R8 es NH2; 5 entonces dicho reactivo de cianuro no es (CH3)3SiCN o dicho ácido de Lewis no es BF3-O(CH2CH3)2.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el ácido de Lewis es (R20)3CS(O)2OSi(R3)3 o una sal de metal de (R20)3CS(O)2OH;

al menos dos R20 son halógeno; y

dicho metal se selecciona del grupo que consiste en aluminio, galio, indio, talio, estaño, plomo, bismuto, un metal 10 alcalinotérreo, un metal de transición y un lantánido.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Ib:

Fórmula Ib

o una sal del mismo y el compuesto de fórmula II está representado por la fórmula IIb:

Fórmula IIb

o una sal del mismo.
4.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R16 es -OH u OR18.
5.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto de fórmula Ib está representado por la fórmula Ic:

Fórmula Ic

o una sal del mismo y el compuesto de fórmula IIb está representado por la fórmula IIc:

Fórmula IIc

o una sal del mismo.
6.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que cada R20 es F y el reactivo de cianuro es

(CH3)3SiCN.
7.

El procedimiento de la reivindicación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el ácido de Lewis es CF3S(O)2OSi(CH3)3 o una sal de metal de CF3S(O)2OH en el que dicho metal es indio.
8.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X1 es CH.
9.

El procedimiento de la reivindicación 3, que comprende además un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula IIb en el que R16 es OH,

comprendiendo el procedimiento: proporcionar un compuesto de fórmula Illb:

Fórmula IIIb y tratar el compuesto de fórmula Illb con un compuesto organometálico de fórmula IV:

Fórmula IV en el que M es MgX3 o Li y X3 es halógeno; 15 formando de este modo un compuesto de fórmula IIb en el que R16 es OH; con la condición de que cuando M es Li, el compuesto de fórmula IIb no es un compuesto de fórmula VII

Fórmula VII

en el que R17 es OH; y

(a)

X1 es CH, R1 es CH3, R8es NH2y R9es NH2o H; o

(b)

X1 es CH, R1 es CH3, R8es OH y R9es NH2; o

(c)

X1es CH, cada R1y R9es H y R8es NH2; o

(d) X1 es N, R1 es CH3, R8es NH2y R9es H, NH2o SCH3; o 5 (e) X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 o NHCH3 y R9 es SCH3; o

(f) X1 es N, R1 es CH3, R8 es OCH3 y R9 es SCH3, SO2CH3 o NH2.
10.

El procedimiento de la reivindicación 9, en el que M es MgX3.
11.

El procedimiento de la reivindicación 9 o 10, en el que X1 es CH.
12. El procedimiento de la reivindicación 9, que comprende además un procedimiento de preparación de un 10 compuesto de fórmula IV,

comprendiendo el procedimiento: proporcionar un compuesto de fórmula V:

Fórmula V 15 en el que X3es Cl, Br o I y

tratar el compuesto de fórmula V con un reactivo organometálico que comprende un compuesto de organomagnesio u organolitio; formando de este modo un compuesto de fórmula IV.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el reactivo organometálico comprende un compuesto de 20 organomagnesio.
14. un compuesto de fórmula II de la reivindicación 1 representado por la fórmula VI:

Fórmula VI

o una sal aceptable del mismo;

en el que:

R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8);

cada R2a o R2b es independientemente H, F u OR4;

cada R3 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido;

cada R4 o R7 es independientemente H, alilo opcionalmente sustituido, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(O)R5, C(O)OR5, -(C(R5)2)m-R15 o

o dos cualesquiera de R4 o R7 cuando se toman conjuntamente son -C(R19)2-, -C(O)-o -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-; cada R15 es independientemente -O-C(R5)2R6, -Si(R3)3, C(O)OR5, -OC(O)R5 o

cada R5, R18 o R19 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;

cada R6 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12;

X1 es C-R10 o N;

cada X2es O o CH2;

cada m es 1 o 2;

cada n es independientemente 0, 1 o 2;

cada R8 es halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CH(=NR11), -CH-NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O) alquilo (C1-C8), -S(O)n alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8), CN, OR11 o SR11;

cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, N(R11)N(R11)(R12), N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNH(R11), -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o SR11;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O) alquilo (C1-C8), -S(O)n alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que, opcionalmente, se puede reemplazar uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico por -O-, -S(O)n-o -NRa-; o R11 y R12 tomados conjuntamente son -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-;

R17 es OH, OR18, -OC(O)OR18 o -OC(O)R18;

en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R3, R4, R5, R6, R18, R19, R11 o R12 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa; y en el que, opcionalmente, se reemplaza uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de dichos alquilo (C1-C8) por -O-, -S(O)n-o -NRa-;

con la condición de que cuando R17 es OH u OCH3, R1 es H o CH3 y cada R2a y R2b es OR4, entonces cada R7 y cada R4 no es H; y

con la condición de que el compuesto de fórmula VI no es un compuesto de fórmula VII

Fórmula VII en el que R17 es OH y

(a)

X1 es CH, R1es CH3, R8es NH2 y R9es NH2 o H; o 10 (b) X1es CH, R1es CH3, R8es OH y R9es NH2; o

(c)

X1es CH, cada R1y R9es H y R8es NH2; o

(d)

X1 es N, R1 es CH3, R8es NH2y R9es H, NH2o SCH3;

(e)

X1 es N, R1 es CH3, R8 es SCH3 o NHCH3 y R9 es SCH3; o

(f)

X1 es N, R1 es CH3, R8 es OCH3 y R9 es SCH3, SO2CH3 o NH2; 15 o en el que R17es OCH3, X1es CH, cada R1y R9es H y R8es NH2.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula VI está representado por la fórmula VIb:

Fórmula VIb

o una sal aceptable del mismo. 20 16. El compuesto de la reivindicación 14 o 15 en el que R17 es OH u OR18.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en el que el compuesto de fórmula VI está representado por la fórmula VIc: Fórmula VIc

o una sal aceptable del mismo, en el que: R2b es OR4 o F;

5 cada R4 es independientemente -CH2R6 o C(O)R5 en el que R5 es fenilo o fenilo sustituido; R7 es Si(R3)3, C(O)R5 o -C(R5)2R6 en el que cada R5 es independientemente H, fenilo o fenilo sustituido; R6 es fenilo o fenilo sustituido; y el resto de las variables se definen como en la fórmula VI.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-17, en el que X1 es CH. 10 19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14-18, en el que R8 es NH2 y R9 es H.
20. El compuesto de la reivindicación 15, que es

o una sal aceptable de los mismos.