KR101848099B1 - 1'-치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐 및 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐 헤테로사이클의 뉴클레오사이드류의 합성을 위한 방법 및 중간체가 제공된다.
Figure 112012031162202-pct00124

화학식 I

Description

1'-치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 방법 및 중간체{PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF 1'-SUBSTITUTED CARBA-NUCLEOSIDE ANALOGS}
본 발명은 일반적으로 항바이러스 활성을 가진 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 플라비비리대(Flaviviridae) 감염에 대한 뉴클레오사이드류 활성의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
플라비비리대과를 포함하는 바이러스들은 페스티바이러스(pestiviruses), 플라비바이러스(flaviviruses), 및 헤파시바이러스(hepaciviruses)를 포함하는 적어도 세 가지 구별되는 속을 포함한다(Calisher, 등, J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). 페스티바이러스는 소의 바이러스성 설사 바이러스(BVDV: bovine viral diarrhea virus), 전통적인 돼지 열병 바이러스(CSFV: classical swine fever virus, 돼지 콜레라) 및 양의 보더병(BDV: border disease of sheep)과 같이 경제적으로 중요한 여러 가지 동물 질병을 일으키는데, 인간 질병에 있어서의 이들의 중요성은 덜 특징화되어 있다(Moennig, V. 등, Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). 플라비바이러스는 뎅기열 및 황열과 같은 중요한 인간 질병을 일으키는 반면, 헤파시바이러스는 인간에 있어서 C형 간염 바이러스 감염을 일으킨다. 플라비비리대과에 의하여 야기되는 기타 중요한 바이러스 감염에는 웨스트 나일 바이러스(WNV), 일본 뇌염 바이러스(JEV), 진드기매개 뇌염 바이러스, 준진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염, 세인트루이스 뇌염, 옴스크 출혈열 바이러스 및 지카 바이러스를 들 수 있다. 플라비비리대 바이러스 과에 의한 복합 감염은 전세계적으로 상당한 정도의 사망률, 이환률 및 경제적 손실을 야기하고 있다. 따라서, 플라비비리대 바이러스 감염의 효과적인 치료 방법의 개발이 필요하다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 전세계적으로 만성 간질환의 주요 원인이고(Boyer, N. 등. J Hepatol. 32:98-112, 2000), 따라서 현행의 항바이러스 연구의 주요 초점은 인간에 있어서 만성 HCV 감염의 개선된 치료 방법의 개발을 향하고 있다Di Besceglie, A.M. 및 Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C.P. 등, J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; 등, Nat . Rev . Micro. 2007, 5(6), 453-463). 많은 HCV 치료 방법이 Bymock 등에 의해 Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)에서 검토된 바 있다.
RNA-의존성 RNA 폴리머라제(RdRp)는 새로운 HCV 치료제를 개발하는데 있어서 가장 많이 연구된 표적 중 하나이다. NS5B 폴리머라제는 초창기 인간 임상 연구에 있어서의 억제제용 표적이다(Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). 이 효소들은 선별적인 억제제의 동정을 위한 스크리닝 분석법을 사용하여 생화학 수준 및 구조학적 수준에서 광범위하게 특징화되어 왔다(De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). NS5B와 같은 생화학적 표적은 HCV 치료법을 개발하는데 있어서 중요한데 이는 HCV가 실험실에서 복제되지 않고, 세포기반 분석법과 전임상 동물 시스템을 개발 및 구축하는데 어려움이 있기 때문이다.
현재, 인간의 만성 HCV 감염을 치료하는데 있어서 주로 두 가지 항바이러스 화합물, 즉, 뉴클레오사이드 유사체인 리바비린과, 인터페론-알파(α)(IFN)가 사용되고 있다. 리바비린 단독은 바이러스 RNA 수준을 감소시키는데 효과가 없고, 독성이 강하며, 빈혈을 유발하는 것으로 알려져 있다. IFN과 리바비린을 복합적으로 사용할 경우 만성 C형 간염을 다스리는데 효과적이라는 보고가 있었지만 (Scott, L. J., 등. Drugs 2002, 62, 507-556), 이 치료법으로 치료받은 환자들의 절반 미만만이 지속적인 효과를 보였다. C형 간염 바이러스를 치료하기 위하여 뉴클레오사이드 유사체를 사용하는 것을 개시하는 다른 특허 출원들로는 WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 및 WO2008/141079를 들 수 있으나, HCV 감염에 대한 부가적 치료법은 아직 환자들에게 실용화되지 못하고 있다. 따라서, 항바이러스 및 약력학적 특성이 향상되고 HCV 내성 발현에 대한 활성이 증강되고, 경구 생체이용성이 개선될 뿐만 아니라, 보다 효과가 좋고, 바람직하지 않은 부작용은 감소되고, 생체내 유효 반감기가 연장된 약물(De Francesco, R. 등. (2003) Antiviral Research 58:1-16)에 대한 필요성이 시급하다.
핵염기 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아진의 특정 리보사이드들이 Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1985, 3, 621-30; J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1999, 20, 2929-2936; 및 J. Med . Chem . 1986, 29(11), 2231-5에 개시된 바 있다. 그러나, 이 화합물들은 HCV를 치료하는데 유용한 것으로 개시되지 않았다.
항바이러스, 항-HCV, 및 항-RdRp 활성을 가진 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아지닐 핵염기들의 리보사이드들이 Babu, Y. S., WO2008/089105 및 WO2008/141079; Cho, 등, WO2009/132123 및 Francom, 등. WO2010/002877에 개시된 바 있다.
Butler 등, WO2009/132135에는, 뉴클레오사이드 당의 1' 위치가 시아노기로 치환된 항바이러스성 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아지닐 뉴클레오사이드가 개시되어 있다. 그러나, 1' 시아노기를 도입하기위해 설명된 상기 방법은 단지 약 3:1의 β 대 α 아노머 비를 생성하고, 어떤 상황에서, 시아노화 반응은 매우 느린 것으로 나타났다. 따라서, 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐 및 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐 헤테로사이클류의 뉴클레오사이드의 합성을 위한 더욱 효과적인 방법 및 중간체의 개발이 필요하다.
본 발명의 개요
피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐 및 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐 헤테로사이클의 뉴클레오사이드의 제조를 위한 방법 및 중간체가 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다;
Figure 112012031162202-pct00001
화학식 I
여기서:
R1은 H, (C1-C8) 알킬, (C4-C8) 카보사이클릴알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, 또는 아릴 (C1-C8) 알킬이고;
각 R2a 또는 R2b는 독립적으로 H, F 또는 OR4이고;
각 R3은 독립적으로 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, C7-C20 아릴알킬, C7-C20 치환된 아릴알킬, (C1-C8) 알콕시, 또는 (C1-C8) 치환된 알콕시이고;
각 R4 또는 R7은 독립적으로 H, 임의로 치환된 알릴, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(O)R5, C(O)OR5, -(C(R5)-2)m-R15 또는
Figure 112012031162202-pct00002
;
또는 R4 또는 R7의 어느 두 개가 함께 결합될 때 -C(R19)2-, -C(O)- 또는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이고;
각 R15는 독립적으로 -O-C(R5)2R6, -Si(R3)3, C(O)OR5, -OC(O)R5 또는
Figure 112012031162202-pct00003
이고;
각 R5, R18 또는 R19는 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, C7-C20 아릴알킬 또는 C7-C20 치환된 아릴알킬이고;
각 R6은 독립적으로 C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보사이클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12이고;
X1은 C-R10 또는 N이고;
각 X2는 O 또는 CH2이고;
각 m은 1 또는 2이고;
각 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각 R8은 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, CN, OR11 또는 SR11이고;
각 R9 또는 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, N(R11)N(R11)(R12), N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNH(R11), -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이고;
각 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 카보사이클릴, (C4-C8) 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8) 알킬, -S(O)n(C-1-C8) 알킬, 아릴 (C1-C8) 알킬 또는 Si(R3)3이거나; R11과 R12는 이들 모두가 부착된 질소와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S(O)n- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있거나; 함께 결합된 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이고;
각 R20은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, 치환된 (C1-C8) 알킬 또는 할로이고;
여기서 R1, R3, R4, R5, R6, R18, R19, R20, R11 또는 R12의 각 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 아릴 (C1-C8) 알킬은, 독립적으로, 1 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되고; 여기서 각 상기 (C1-C8) 알킬의 1 이상의 비-말단 탄소 원자들은 -O-, -S(O)n- 또는 -NRa-로 임의로 대체되고;
상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 화학식 II의 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 준비하는 단계;
Figure 112012031162202-pct00004
화학식 II
여기서 R16은 OH, OR18, -OC(O)OR18 또는 -OC(O)R18임;
(b) 화학식 II의 화합물을 시아나이드 시약 및 루이스 산으로 처리하고;
이에 의해 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
다만 상기 화학식 II의 화합물이 다음:
Figure 112012031162202-pct00005
여기서 X1은 CH 또는 N이고, R1은 CH3이고, R8은 NH2이고, R9는 NH2 또는 H이거나;
여기서 X1은 CH이고, R1은 CH3이고, R8은 OH이고, R9는 NH2 이거나;
여기서 X1은 CH이고, 각 R1 및 R9는 H이며 R8은 NH2임; 이면
그때 상기 시아나이드 시약은 (CH3)3SiCN이 아니거나 상기 루이스 산은 BF3-O(CH2CH3)2가 아니다.
또한 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 화학식 VI으로 표시되는 화학식 II의 화합물 또는 이의 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112012031162202-pct00006
화학식 VI
여기서:
R1은 H, (C1-C8) 알킬, (C4-C8) 카보사이클릴알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, 또는 아릴 (C1-C8) 알킬이고;
각 R2a 또는 R2b는 독립적으로 H, F 또는 OR4이고;
각 R3은 독립적으로 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, C7-C20 아릴알킬, C7-C20 치환된 아릴알킬, (C1-C8) 알콕시, 또는 (C1-C8) 치환된 알콕시이고;
각 R4 또는 R7은 독립적으로 H, 임의로 치환된 알릴, -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(O)R5, C(O)OR5, -(C(R5)-2)m-R15 또는
Figure 112012031162202-pct00007
이고;
R4 또는 R7의 어느 두 개는 함께 결합될 때 C(R19)2-, -C(O)- 또는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2 - 이고;
각 R15는 독립적으로 -O-C(R5)2R6, -Si(R3)3, C(O)OR5, -OC(O)R5 또는
Figure 112012031162202-pct00008
이고;
각 R5, R18 또는 R19는 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, C7-C20 아릴알킬, 또는 C7-C20 치환된 아릴알킬이고;
각 R6은 독립적으로 C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보사이클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12이고;
X1은 C-R10 또는 N이고;
각 X2는 O 또는 CH2이고;
각 m은 1 또는 2이고;
각 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각 R8은 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C4-C8) 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8) 알킬, -S(O)n(C-1-C8) 알킬, 아릴 (C1-C8) 알킬, CN, OR11 또는 SR11이고;
각 R9 또는 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, N(R11)N(R11)(R12), N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNH(R11), -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이고;
각 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 카보사이클릴, (C4-C8) 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8) 알킬, -S(O)n(C-1-C8) 알킬, 아릴(C1-C8) 알킬 또는 Si(R3)3; 또는 R11 및 R12는 이들 모두가 부착된 질소와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S(O)n- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 또는 함께 결합된 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이고;
R17은 OH, OR18, -OC(O)OR18 또는 -OC(O)R18이고;
여기서 각 R1, R3, R4, R5, R6, R18, R19, R11 또는 R12의 각 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 아릴 (C1-C8) 알킬은, 독립적으로, 1 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa 로 임의로 치환되고; 여기서 각 상기 (C1-C8)알킬의 1 이상의 비-말단 탄소 원자들은 -O-, -S(O)n- 또는 -NRa로 임의로 대체되고;
다만 R17이 OH 또는 OCH3이고, R1은 H 또는 CH3이고, 각 R2a 및 R2b는 OR4인 경우, 그때 각 R7 및 각 R4는 H가 아니며;
다만 상기 화학식 VI 의 화합물은 다음 화학식 VII의 화합물이 아니다,
Figure 112012031162202-pct00009
화학식 VII
여기서 R17은 OH이고,
(a) X1은 CH이고, R1은 CH3이고, R8은 NH2이며 R9는 NH2 또는 H이거나;
(b) X1은 CH이고, R1은 CH3이고, R8은 OH 이며 R9 는 NH2이거나;
(c) X1은 CH이고, 각 R1 및 R9는 H 이며 R8은 NH2이거나;
(d) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 NH2이며, R9는 H, NH2 또는 SCH3이고;
(e) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 SCH3 또는 NHCH3이고, R9 는 SCH3이거나;
(f) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 OCH3이며, R9는 SCH3, SO2CH3 또는 NH2이거나;
여기서 R17은 OCH3이고, X1은 CH이고, 각 R1 및 R9는 H이며 R8은 NH2이다.
구체예들의 상세한 설명
이제 본 발명의 특정 구체예에 대해 상세히 언급할 것이며, 이의 예시는 첨부된 상세한 설명, 구조식 및 화학식에 설명되어 있다. 본 발명을 열거된 구체예와 함께 설명할 것이나, 본 발명이 이 구체예들로 한정되는 것은 아님을 이해하여야 한다. 이와 반대로, 본 발명은 모든 대체예, 변형예, 및 등가물도 포함하며, 이들 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일 구체예에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물로 표시되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염의 제조방법이 제공되고;
Figure 112012031162202-pct00010
화학식 Ib
여기서, 변수들은 화학식 I에 정의된 바와 같음;
상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 준비하는 단계;
Figure 112012031162202-pct00011
화학식 IIb
여기서, 각 치환기들은 화학식 II 에 정의된 바와 같음;
(b) 화학식 IIb의 화합물을 시아나이드 시약 및 루이스 산으로 처리하고;
이에 의해 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 단계;
다만 상기 화학식 IIb의 화합물이 다음:
Figure 112012031162202-pct00012
여기서, X1은 CH 또는 N이고, R1은 CH3이고, R8은 NH2이고, R9는 NH2 또는 H이거나;
여기서, X1은 CH이고, R1은 CH3이고, R8은 OH이고, R9는 NH2이거나;
여기서, X1은 CH이고, 각 R1 및 R9는 H이고, R8은 NH2임; 이면
그때 상기 시아나이드 시약은 (CH3)3SiCN이 아니거나 상기 루이스 산은 BF3-O(CH2CH3)2이 아니다.
화학식 IIb의 화합물로부터 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 화학식 IIb의 R16은 OH 또는 OR18이다. 이러한 구체예의 이후 부가적 독립적인 양태는 다음과 같다:
(a) R1은 H이다. R1은 CH3이다.
(b) X1은 C-R10이다. X1은 C-H이다. X1은 N이다.
(c) R8은 NR11R12이다. R8은 OR11이다. R8은 SR11이다.
(d) R9는 H이다. R9는 NR11R12이다. R9는 SR11이다.
(e) R2b는 OR4이다. R2b는 F이다. 각 R2a 및 R2b는 독립적으로 OR4 이다. R2a는 OR4이고 R2b는 F이다. R2a는 OR4이고, R2b 는 F이고 R4는 C(O)R5이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이며 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이고 R6은 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OH이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 독립적으로 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 각 R6은 독립적으로 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(R19)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4 이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2a는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며, R6은 페닐 또는 치환된 페닐이고 R2b는 F이다. R2a는 H이다.
(f) R7은 C(O)R5이다. R7은 H이다. R7은 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 치환된 페닐이다. R7은 C(R5)2R6이고 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b 는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 F이다. R7은 H이고, 각 R2a 및 R2b는 OR4이며, 각 R4는 H이고 R16은 OR18이다. R7은 H이고, 각 R2a 및 R2b는 OR4이며, 각 R4는 H이고 R16은 OR18이며 여기서 R18은 임의로 치환된 (C1-C8) 알킬이다.
(g) 상기 시아나이드 시약은 (R3)3SiCN이다. 상기 시아나이드 시약은 (CH3)3SiCN이다. 상기 시아나이드 시약은 R5C(O)CN이다. 상기 시아나이드 시약은 R5C(O)CN이고 여기서 R5는 (C1-C8) 알콕시 또는 (C1-C8) 치환된 알콕시이다.
(h) 상기 루이스 산은 보론을 포함한다. 상기 루이스 산은 BF3 또는 BCl3을 포함한다. 상기 루이스 산은 BF3-O(R13)2, BF3-S(R13)2, BCl3-O(R13)2 또는 BCl3-S(R13)2이고 여기서 각 R13은 독립적으로 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, C7-C20 아릴알킬, 또는 C7-C20 치환된 아릴알킬이고; 여기서 각 R13의 각 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은, 독립적으로, 1 이상의 할로겐들로 임의로 치환되며 여기서 각 상기 (C1-C8)알킬의 1 이상의 비-말단 탄소 원자들은 -O- 또는 -S(O)n--으로 임의로 대체되거나; 두 개의 R13은 이들 모두가 부착된 산소와 함께 결합되는 경우 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 하나의 탄소 원자는 -O- 또는 -S(O)n--으로 임의로 대체될 수 있다. 상기 루이스 산은 BF3-O(R13)2이고 R13은 (C1-C8) 알킬이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(R3)3이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 트리메틸실릴트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 전이 금속염이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 전이 금속염이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 전이 금속 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 란탄족 염이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 란탄족 염이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 란탄족 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 알칼리 토금속 염이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 알칼리 토금속 염이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 알칼리 토금속 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 또는 비스무스 염이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 또는 비스무스 염이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 또는 비스무스의 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 전이 금속 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 티타늄 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 TiCl4를 포함한다. 상기 루이스 산은 란탄족 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 스칸듐 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 바나듐 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 주석 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 SnCl4를 포함한다. 상기 루이스 산은 아연 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 ZnCl2를 포함한다. 상기 루이스 산은 사마륨 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 니켈 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 구리 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 알루미늄 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 금 또는 이의 염을 포함한다.
화학식 Ib의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 화학식 IIb의 R16은 -OC(O)R18이다. 다음은 이러한 구체예에 부가적인 독립된 양태이다:
(a) R1은 H이다. R1은 CH3이다.
(b) X1은 C-R10이다. X1은 C-H이다. X1은 N이다.
(c) R8은 NR11R12이다. R8은 OR11이다. R8은 SR11이다.
(d) R9는 H이다. R9는 NR11R12이다. R9는 SR11이다.
(e) R2b는 OR4이다. R2b는 F이다. 각 R2a 및 R2b는 독립적으로 OR4이다. R2a는 OR4이고 R2b는 F이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이며 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이고 R6은 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OH이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 독립적으로 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4 는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 각 R6은 독립적으로 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(R19)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2a는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며, R6은 페닐 또는 치환된 페닐이고 R2b는 F이다. R2a는 H이다.
(f) R7은 C(O)R5이다. R7은 H이다. R7은 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 페닐이다. R7은 CH2R6이고R6은 치환된 페닐이다. R7은 C(R5)2R6이고 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5 이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b 는 F이다.
(g) 상기 시아나이드 시약은 (R3)3SiCN이다. 상기 시아나이드 시약은 (CH3)3SiCN이다. 상기 시아나이드 시약은 R5C(O)CN이다. 상기 시아나이드 시약은 R5C(O)CN이고 여기서 R5는 (C1-C8) 알콕시 또는 (C1-C8) 치환된 알콕시이다.
(h) 상기 루이스 산은 보론을 포함한다. 상기 루이스 산은 BF3 또는 BCl3을 포함한다. 상기 루이스 산은 BF3-O(R13)2, BF3-S(R13)2, BCl3-O(R13)2 또는 BCl3-S(R13)2이고 여기서 각 R13은 독립적으로 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, C7-C20 아릴알킬, 또는 C7-C20 치환된 아릴알킬이고; 여기서 각 R13의 각 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 아릴 (C1-C8) 알킬은, 독립적으로, 1 이상의 할로겐들로 임의로 치환되며 여기서 각 상기 (C1-C8) 알킬의 1 이상의 비-말단 탄소 원자들은 -O- 또는 -S(O)n--으로 임의로 대체되거나; 두 R13이 함께 부착된 산소와 함께 결합되는 경우 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 하나의 탄소 원자는 -O- 또는 -S(O)n--으로 임의로 대체될 수 있다. 상기 루이스 산은 BF3-O(R13)2이고 R13은 (C1-C8) 알킬이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(R3)3이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 트리메틸실릴트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 전이 금속 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 란탄족 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 알칼리 금속 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 또는 비스무스 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 전이 금속 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 티타늄 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 TiCl4를 포함한다. 상기 루이스 산은 란탄족 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 스칸듐 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 바나듐 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 주석 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 SnCl4를 포함한다. 상기 루이스 산은 아연 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 ZnCl2를 포함한다. 상기 루이스 산은 사마륨 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 니켈 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 구리 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 알루미늄 또는 이의 염을 포함한다. 상기 루이스 산은 금 또는 이의 염을 포함한다.
(i) R18은 (C1-C8) 알킬 또는 치환된 (C1-C8) 알킬이다. R18은 (C1-C8) 알킬이다. R18은 메틸이다.
화학식 Ib의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 Ib의 화합물은 화학식 Ic 또는 이의 염으로 표시되고;
Figure 112012031162202-pct00013
;
화학식 Ic
상기 화학식 IIb의 화합물은 화학식 IIc 또는 이의 염으로 표시된다;
Figure 112012031162202-pct00014
화학식 IIc
여기서:
R16은 OH 또는 OR18이고;
R18은 임의로 치환된 (C1-C8) 알킬이고;
상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(R3)3 또는 (R20)3CS(O)2OH의 금속염이고;
적어도 두 R20은 할로겐이며;
상기 금속은 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납, 비스무스, 알칼리 토금속, 전이 금속 및 란탄족으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
나머지 변수들은 화학식 IIb에서 정의한 바와 같다. 다음은 이들 구체예의 부가적 독립적인 양태이다:
(a) R1은 H이다. R1은 CH3이다.
(b) X1은 C-R10이다. X1은 C-H이다. X1은 N이다.
(c) R8은 NR11R12이다. R8은 OR11이다. R8은 SR11이다.
(d) R9는 H이다. R9는 NR11R12이다. R9는 SR11이다.
(e) R2b 는 OR4이다. R2b는 F이다. R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이다. R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이며 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 치환된 페닐이다. 각 OR4 및 R2b는 OH이다. R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 독립적으로 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 각 R6은 독립적으로 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(R19)2-이다. R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이다. R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R4는 C(R5)2R6이고, R6은 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 F이다.
(f) R7은 C(O)R5이다. R7은 H이다. R7은 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 치환된 페닐이다. R7은 C(R5)2R6 이고 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)3이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(O)R5이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 R2b는 OR4이며 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 F이다. R7은 H이고, R2b는 OR4이며, 각 R4는 H이고 R16은 OR18이다. R7은 H이고, R2b는 OR4이며, 각 R4는 H이고 R16은 OR18이며 여기서 R18은 임의로 치환된 (C1-C8) 알킬이다.
(g) 상기 시아나이드 시약은 (R3)3SiCN이다. 상기 시아나이드 시약은 (CH3)3SiCN이다. 상기 시아나이드 시약은 R5C(O)CN이다. 상기 시아나이드 시약은 R5C(O)CN이고 여기서 R5는 (C1-C8) 알콕시 또는 (C1-C8) 치환된 알콕시이다.
(h) 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(R3)3이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 트리메틸실릴트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 전이 금속염이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 전이 금속염이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 전이 금속 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 란탄족 염이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 란탄족 염이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 란탄족 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 알칼리 토금속 염이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 알칼리 토금속 염이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 알칼리 토금속 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 또는 비스무스 염이고 여기서 적어도 두 R20은 할로이다. 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OH의 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 또는 비스무스 염이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 상기 루이스 산은 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 또는 비스무스의 트리플레이트이다. 상기 루이스 산은 인듐의 트리플레이트이다.
화학식 IIc의 화합물로부터 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 각 X1 는 CH이고 각 R8은 NR11R12이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 각 R8은 NH2이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 각 R9는 H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 각 R8은 NH2이고 각 R9는 H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 전이 금속 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 란탄족 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 알칼리 토금속 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 또는 비스무스의 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 인듐의 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 시아나이드 시약은 (R3)3SiCN이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 시아나이드 시약은 (CH3)3SiCN이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이며 상기 시아나이드 시약은 (R3)3SiCN이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플레이트 및 상기 시아나이드 시약은 (R3)3SiCN이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플레이트이고 상기 시아나이드 시약은 (CH3)3SiCN이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 C(O)R5이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 CH2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 Si(R3)3이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 Si(R3)3이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 C(O)R5이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 F이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 H이고, R2b는 OR4이며, 각 R4는 H이고 R16은 OR18이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 H이고, R2b는 OR4이며, 각 R4 는 H이고 R16은 OR18이며 여기서 R18은 임의로 치환된 (C1-C8) 알킬이다.
화학식 IIc의 화합물로부터 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 각 X1은 CH이고, 각 R1은 H 또는 (C1-C8)알킬이며, 각 R8은 NH2이고 각 R9는 H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 전이 금속 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 란탄족 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 알칼리 토금속 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 또는 비스무스의 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 인듐의 트리플레이트이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 시아나이드 시약은 (R3)3SiCN이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 시아나이드 시약은 (CH3)3SiCN이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 (R20)3CS(O)2OSi(CH3)3이고 여기서 적어도 두 R20은 불소이며 상기 시아나이드 시약은 (R3)3SiCN이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플레이트이고 상기 시아나이드 시약은 (R3)3SiCN이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플레이트이고 상기 시아나이드 시약은 (CH3)3SiCN이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 C(O)R5이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 CH2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 Si(R3)3이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 Si(R3)3이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 C(O)R5이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b 는 F이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 H이고, R2b는 OR4이며, 각 R4는 H이고 R16은 OR18이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 H이고, R2b는 OR4이며, 각 R4는 H이고 R16은 OR18이며 여기서 R18은 임의로 치환된 (C1-C8) 알킬이다.
전형적으로, 화학식 II, IIb 또는 IIc의 화합물로부터 각각 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물을 제조하는 방법은 적절한 비양성자성 용매에서, 약 -78 내지 80 ℃에서 약 10 분 내지 약 3일 동안 수행된다. 적절한 비양성자성 용매의 비제한적인 예로는 CH2Cl2, 아세토니트릴, CH2ClCH2Cl 또는 기타 할로탄소 용매들을 포함한다. 더욱 구체적으로 상기 방법은 약 -20 내지 약 65 ℃에서 약 10 분 내지 4시간 동안 수행된다. 시아나이드 시약에 대한 화학식 II, IIb 또는 IIc의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 1:10이고, 더욱 전형적으로 약 1:2 내지 1:6이다. 루이스 산에 대한 화학식 II, IIb 또는 IIc의 화합물의 몰비는 약 1:0.1 내지 약 1:10이고, 더욱 전형적으로 약 1:0.7 내지 약 1:6이다.
화학식 II, IIb 또는 IIc의 화합물에서 각각 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물로의 변환은 루이스 산에 의해 촉진된다. 많은 루이스 산들이 상업적으로 이용가능한 이러한 변환들을 촉진시킬 수 있다. 이러한 변환을 촉진시키는 데 적절한 보론을 갖는 루이스 산의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 에테르류의 보론 트리플루오라이드 에테레이트; 보론 트리플루오라이드-tert-부틸 메틸 에테레이트; 보론 트리플루오라이드 및 보론 트리플루오라이드 메틸 설파이드 복합체가 있다. 이러한 변환을 촉진시키는 데 적절한 트리알킬실릴기를 갖는 루이스 산의 비제한적인 예로는 트리-(C1-C12 알킬)실릴-폴리플루오로(C1-C12)알킬설포네이트류, 트리메틸실릴 폴리플루오로(C1-C12)알킬설포네이트류, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 및 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트가 있다. 이러한 변환을 촉진시키는 데 적절한 루이스 산의 부가적 비제한적인 예로는 전이 금속 폴리플루오로(C1-C12)알킬설포네이트류, 란탄족 폴리플루오로(C1-C12)알킬설포네이트류, 알칼리 토금속 폴리플루오로(C1-C12)알킬설포네이트류, 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 및 비스무스의 폴리플루오로(C1-C12)알킬설포네이트류, TiCl4, AlCl3, ZnCl2, ZnI2, SnCl4, InCl3, Sc(트리플루오로메탄설포네이트)3, Sn(트리플루오로메탄설포네이트)2, InBr3, 인듐 (트리플루오로메탄설포네이트)3, AuCl3, 몬트모릴라이트 클레이(montmorilite clays), Cu(트리플루오로메탄설포네이트)2-, 바나딜 트리플루오로메탄설포네이트, 및 Ti 및 Vn의 살렌 복합체(Belokon, 등, Tetrahedron 2001, 771)가 있다. 바람직한 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이고 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물의 수율은 약 50% 이상이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이고 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물의 수율은 약 70% 이상이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이고 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물의 수율은 약 90% 이상이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이고 화학식 I, Ib, 또는 Ic의 화합물의 β 대 α 아노머의 비는 약 3.5 대 1 이상이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이고 화학식 I, Ib, 또는 Ic의 화합물의 β 대 α 아노머의 비는 약 4 대 1 이상이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 및 화학식 I, Ib, 또는 Ic의 화합물의 β 대 α 아노머의 비는 약 5 대 1 이상이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이고 화학식 I, Ib, 또는 Ic의 화합물의 β 대 α 아노머의 비는 약 6 대 1 이상이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이고 화학식 I, Ib, 또는 Ic의 화합물의 β 대 α 아노머의 비는 약 8 대 1 이상이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이고 화학식 I, Ib, 또는 Ic의 화합물의 β 대 α 아노머의 비는 약 10 대 1 이상이다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 II 또는 IIb의 화합물, 여기서, R16은 -OC(O)R18임, 을 제조하는 방법이 제공되고,
상기 방법은 다음을 포함한다:
(c) 화학식 II 또는 IIb의 화합물, 여기서, R16은 OH임, 을 준비하는 단계; 및
(d) 상기 화학식 II 또는 IIb의 화합물, 여기서, R16은 OH임, 을 YC(O)R18, 여기서, Y는 할로겐, 시아노, 이미다졸-1-일; 피라졸-1-일, -O-C(O)R18 또는 -O-C(O)OR18로부터 선택됨, 로 처리하고;
이에 의해 화학식 II 또는 IIb의 화합물, 여기서, R16은 -OC(O)R18임, 을 형성시키는 단계.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 II 또는 IIb의 화합물, 여기서, R16은 OC(O)R18임, 을 제조하는 방법은 다음의 부가적 독립적인 양태를 따른다.
(a) R1은 H이다. R1은 CH3이다.
(b) X1은 C-R10이다. X1은 C-H이다. X1은 N이다.
(c) R8은 NR11R12이다. R8은 OR11이다. R8은 SR11이다.
(d) R9는 H이다. R9는 NR11R12이다. R9는 SR11이다.
(e) R2b는 OR4이다. R2b는 F이다. 각 R2a 및 R2b는 독립적으로 OR4이다. R2a는 OR4이고 R2b는 F이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이며 R4는 C(O)R5이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이며 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4 이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 독립적으로 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 각 R6은 독립적으로 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(R19)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2a는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며, R6은 페닐 또는 치환된 페닐이고 R2b는 F이다. R2a는 H이다.
(f) R7은 C(O)R5이다. R7은 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 치환된 페닐이다. R7은 C(R5)2R6 이고 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b 는 F이다.
(g) R18은 (C1-C8)알킬 또는 치환된 (C1-C8)알킬이다. R18은 (C1-C8)알킬이다. R18은 메틸이다.
일 구체예에 있어서, 화학식 II, IIb 또는 IIc의 화합물, 여기서, R16은 OH임, 의 YC(O)R18 에 대한 몰비는 약 1:1 내지 약 1:10이고, 바람직하게 약 1:1 내지 약 1:6.5이다. 전형적으로, 화학식 II, IIb 또는 IIc의 화합물, 여기서, R16은 OH임, 은 비제한적이나 피리딘, THF 또는 에테르와 같은 비양자성 용매 내에서 약 -30 내지 약 125 ℃에서 약 30분 내지 약 24 시간 동안 YC(O)R18로 처리된다. 일 구체예에 있어서, Y는 할로겐이다. 또 다른 구체예에 있어서, Y는 Cl이다. 또 다른 구체예에 있어서, Y는 시아노이다. 또 다른 구체예에 있어서, Y는 이미다졸-1-일이다. 또 다른 구체예에 있어서, Y는 피라졸-1-일이다. 또 다른 구체예에 있어서, Y는 -O-C(O)R18이다. 또 다른 구체예에 있어서, Y는 -O-C(O)OR18이다. 특정 구체예에 있어서, R18은 C1-C6 알킬이다. 또 다른 특정 구체예에 있어서, R18은 CH3이다. 또 다른 구체예에 있어서, R18은 C1-C6 알킬이고 Y는 -O-C(O)R18 이다. 또 다른 구체예에 있어서, R18은 CH-3이고 Y는 -O-C(O)R18 이다.
화학식 II, IIb 또는 IIc 의 화합물, 여기서, R16은 OH임, 의 YC(O)R18과의 반응은 적절한 염기의 존재 하에서 촉매 또는 가속될 수 있다. 적절한 염기의 비제한적 예로는 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, DBU, NaH 및 KH를 포함한다. 염기에 대한 YC(O)R18의 몰비는 전형적으로 약 1:1 내지 1:4이다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 II의 화합물, 여기서, R16은 OH임, 을 제조하는 방법이 제공되며,
상기 방법은 다음을 포함한다:
(e) 화학식 III의 화합물을 준비하는 단계:
Figure 112012031162202-pct00015
화학식 III
(f) 상기 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 유기금속 화합물로 처리하고;
이에 의해 화학식 II의 화합물, 여기서, R16은 OH임, 을 형성시키는 단계:
Figure 112012031162202-pct00016
화학식 IV
여기서, M은 MgX3 또는 Li이고 X3은 할로겐임;
다만, M이 Li일 때, 상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물이 아니다:
Figure 112012031162202-pct00017
화학식 VII
여기서, R17은 OH이고;
(a) X1은 CH이고, R1은 CH3이고, R8은 NH2이며 R9는 NH2 또는 H이거나;
(b) X1은 CH이고, R1은 CH3 이고, R8은 OH이며 R9는 NH2이거나;
(c) X1은 CH이고, 각 R1 및 R9는 H이며 R8는 NH2이거나;
(d) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 NH2이며 R9는 H, NH2 또는 SCH3이거나;
(e) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 SCH3 또는 NHCH3이며, R9는 SCH3이거나;
(f) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 OCH3이며, R9는 SCH3, SO2CH3 또는 NH2이다.
화학식 II의 화합물, 여기서, R16은 OH임, 을 제조하는 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물, 여기서, R16은 OH임, 이고 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIb의 화합물이다:
Figure 112012031162202-pct00018
화학식 IIIb
다만 M이 Li일 때, 상기 화학식 IIb의 화합물은 화학식 VII의 화합물이 아니다:
Figure 112012031162202-pct00019
화학식 VII
여기서 R17은 OH이고;
(a) X1은 CH이고, R1은 CH3이고, R8은 NH2이며 R9는 NH2 또는 H이거나;
(b) X1은 CH이고, R1은 CH3 이고, R8은 OH이며 R9는 NH2이거나;
(c) X1은 CH이고, 각 R1 및 R9는 H이며 R8 는 NH2이거나;
(d) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 NH2이며 R9는 H, NH2 또는 SCH3이거나;
(e) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 SCH3 또는 NHCH3이며, R9는 SCH3이거나;
(f) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 OCH3이며, R9는 SCH3, SO2CH3 또는 NH2이다.
다음은 이러한 구체예의 부가적 독립적인 양태이다:
(a) R1은 H이다. R1은 CH3이다.
(b) R2b는 OR4이다. R2b는 F이다. 각 R2a 및 R2b는 독립적으로 OR4이다. R2a는 OR4이고 R2b는 F이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이며 R4는 C(O)R5이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이며 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4 이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OH이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 독립적으로 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 각 R6은 독립적으로 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(R19)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2a는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며, R6은 페닐 또는 치환된 페닐이고 R2b는 F이다. R2a는 H이다.
(c) R7은 C(O)R5이다. R7은 H이다. R7은 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 치환된 페닐이다. R7은 C(R5)2R6 이고 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 F이다.
(d) X1은 C-R10이다. X1은 C-H이다. X1은 N이다.
(e) R8은 NR11R12이다. R8은 OR11이다. R8은 SR11이다.
(f) R9는 H이다. R9는 NR11R12이다. R9는 SR11이다.
(g) 각 R11 또는 R12는 독립적으로 (C1-C8)알킬, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬 또는 Si(R3)3이거나; R11과 R12는 이들 모두가 부착된 질소와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 함께 결합된 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 (C1-C8)알킬이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 Si(R3)3이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 Si(R3)3이고 여기서 적어도 두 R3은 CH3 또는 페닐이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 Si(CH3)3이다. NR11R12의 각 R11 및 R12는 독립적으로 Si(R3)3으로부터 선택되거나 함께 결합된 NR11R12의 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이다. NR11R12의 각 R11 및 R12는 독립적으로 Si(R3)3으로부터 선택되거나 함께 결합된 NR11R12의 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이고; 각 R3은 메틸이다.
(h) M은 MgX3이다. M은 Li이다.
화학식 IIb의 화합물, 여기서, R16은 OH임, 을 제조하는 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 IIb의 화합물은 화학식 IIc이고 상기 화학식 IIIb의 화합물은 하기 화학식 IIIc의 화합물이다:
Figure 112012031162202-pct00020
화학식 IIIc
다만 M이 Li일 때, 상기 화학식 IIc의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물이 아니다:
Figure 112012031162202-pct00021
화학식 VII
여기서, R17은 OH이고;
(a) X1은 CH이고, R1은 CH3이고, R8은 NH2이며 R9는 NH2 또는 H이거나;
(b) X1은 CH이고, R1은 CH3 이고, R8은 OH이며 R9는 NH2이거나;
(c) X1은 CH이고, 각 R1 및 R9는 H이며 R8 는 NH2이거나;
(d) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 NH2이며 R9는 H, NH2 또는 SCH3이거나;
(e) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 SCH3 또는 NHCH3이며, R9는 SCH3이거나;
(f) X1은 N이고, R1은 CH3이고, R8은 OCH3이며, R9 는 SCH3, SO2CH3 또는 NH2이다.
다음은 이러한 구체예의 부가적 독립적인 양태이다:
(a) R1은 H이다. R1은 CH3이다.
(b) R2b는 OR4이다. R2b는 F이다. R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이다. R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이며 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4 이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 치환된 페닐이다. 각 OR4 및 R2b는 OH이다. R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 독립적으로 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 각 R6은 독립적으로 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(R19)2-이다. R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이다. R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R4는 C(R5)2R6이고, R6은 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 F이다.
(c) R7은 C(O)R5이다. R7은 H이다. R7은 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 치환된 페닐이다. R7은 C(R5)2R6 이고 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)3이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(O)R5이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 F이다.
(d) X1은 C-R10이다. X1은 C-H이다. X1은 N이다.
(e) R8은 NR11R12이다. R8은 OR11이다. R8은 SR11이다.
(f) R9는 H이다. R9는 NR11R12이다. R9는 SR11이다.
(g) 각 R11 또는 R12는 독립적으로 (C1-C8) 알킬, -C(=O)(C1-C8) 알킬, -S(O)n(C1-C8) 알킬, 아릴 (C1-C8) 알킬 또는 Si(R3)3이거나; R11과 R12는 이들 모두가 부착된 질소와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 함께 결합된 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 (C1-C8)알킬이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 Si(R3)3이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 Si(R3)3이고 여기서 적어도 두 R3은 CH3 또는 페닐이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 Si(CH3)3이다. NR11R12의 각 R11 및 R12는 독립적으로 Si(R3)3으로부터 선택되거나 함께 결합된 NR11R12의 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이다. NR11R12의 각 R11 및 R12는 독립적으로 Si(R3)3으로부터 선택되거나 함께 결합된 NR11R12의 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이고; 각 R3은 메틸이다.
(h) M은 MgX3이다. M은 Li이다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조방법은 화학식 II의 화합물, 여기서 R16은 OH임, 의 제조방법을 더 포함한다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 Ib의 화합물의 제조방법은 화학식 IIb의 화합물, 여기서 R16은 OH임, 의 제조방법을 더 포함한다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물의 제조방법은 화학식 IIc의 화합물, 여기서 R16은 OH임, 의 제조방법을 더 포함한다.
전형적으로 화학식 III, IIIb 또는 IIIc의 화합물로부터 각각 화학식 II, IIb 또는 IIc의 화합물을 제조하는 방법은 적절한 비양성자성 용매에서, 약 -100 내지 50 ℃에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 수행된다. 적절한 비양성자성 용매의 비제한적인 예로는 THF, 다이옥산 및 에테르를 포함한다. 더욱 전형적으로 상기 적절한 용매는 THF 이고, 바람직한 온도는 약 -78 내지 0 ℃이다. 화학식 III, IIIb 또는 IIIc의 화합물에 대한 화학식 IV의 화합물의 몰비는 약 1:2 내지 2:1이고; 바람직하게 약 1:1이다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 III, IIIb 또는 IIIc의 화합물로부터 각각 화학식 II, IIb 또는 IIc의 화합물, 여기서 R16은 OH임, 을 제조하는 방법은 화학식 IV의 화합물, 여기서 M은 MgX3 또는 Li이고 X3은 할로겐임, 의 제조방법을 더 포함하며,
상기 방법은 다음을 포함한다:
(g) 화학식 V의 화합물을 준비하는 단계:
Figure 112012031162202-pct00022
화학식 V
여기서 X3은 Cl, Br 또는 I임, 및
(h) 화학식 V의 화합물을 유기마그네슘 또는 유기리튬 화합물을 포함하는 유기금속 시약으로 처리하고;
이에 의해 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 V의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법은 다음의 독립적 양태를 포함한다:
(a) X1은 C-R10이다. X1은 C-H이다. X1은 N이다.
(b) R8은 NR11R12이다. R8은 OR11이다. R8은 SR11이다.
(c) R9는 H이다. R9는 NR11R12이다. R9는 SR11이다.
(d) 각 R11 또는 R12는 독립적으로 (C1-C8)알킬, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬 또는 Si(R3)3이거나; R11과 R12는 이들 모두가 부착된 질소와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 함께 결합된 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 (C1-C8)알킬이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 Si(R3)3이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 Si(R3)3이고 여기서 적어도 두 R3은 CH3 또는 페닐이다. 각 R11 또는 R12는 독립적으로 Si(CH3)3이다. NR11R12의 각 R11 및 R12는 독립적으로 Si(R3)3으로부터 선택되거나 함께 결합된 NR11R12의 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이다. NR11R12의 각 R11 및 R12는 독립적으로 Si(R3)3으로부터 선택되거나 함께 결합된 NR11R12의 R11 및 R12는 -Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-이고; 각 R3은 메틸이다.
(e) X3은 Cl이다. X3은 Br이다. X3은 I이다.
일 구체예에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 제조방법은 화학식 V의 화합물을 유기마그네슘 화합물로 처리하는 단계를 포함한다. 전형적으로, 전이금속화 반응은 적절한 비양자성 용매에서, 약 -78 내지 약 50 ℃에서 약 5분 내지 24시간 동안 수행된다. 적절한 비양성자성 용매의 비제한적인 예로는 THF, 다이옥산 및 에테르를 포함한다. 일 구체예에 있어서, 유기마그네슘 화합물에 대한 화학식 V의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3이고; 바람직하게 약 1:2이다. 일 구체예에 있어서, 상기 유기마그네슘 화합물은 알킬마그네슘 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오드를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 유기마그네슘 화합물은 2-프로필마그네슘 클로라이드를 포함한다. 일 구체예에 있어서, 상기 유기마그네슘 화합물은 알킬마그네슘 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오드 및 리튬 클로라이드를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 유기마그네슘 화합물은 2-프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 유기마그네슘 화합물은 약 1:1 몰비의 2-프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드 혼합물이다. 바람직한 구체예에 있어서, 상기 유기마그네슘 화합물은 2-프로필마그네슘 클로라이드와 리튬 클로라이드를 1:1 몰비로 포함하고 상기 화학식 V의 X3은 Br 또는 I이다.
상기 화학식 IV의 화합물이 화학식 V의 화합물을 유기마그네슘 화합물로 처리함으로써 제조되는 또 다른 양태에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 1 이상의 유기마그네슘 화합물로 처리될 수 있다. 이러한 공정은 화학식 V의 화합물이 산성 수소를 갖는 치환기를 포함하는 경우에 바람직할 수 있다. 상기 산성 수소를 갖는 치환기의 비제한적 예로는 NH2, OH, SH, NH(C1-C6 알킬) 등이 있다. 본 업계의 숙련자는 상기 화학식 V의 화합물의 치환기의 산성 수소가 1몰 당량의 유기마그네슘 화합물을 소비할 것을 인지할 것이다. 소비된 유기마그네슘 화합물은 전이 금속화 반응을 일으키는 유기마그네슘 화합물과 다를 수 있다. 예를 들면, 제한 없이, 화학식 V의 화합물을 약 1몰 당량의 메틸마그네슘 클로라이드로 처리하는 것은 마그네슘 염을 형성하여 NH(C1-C6 알킬), OH, 또는 SH 치환기의 산성 수소를 중성화시키고, 화학식 V의 화합물의 X3기(Cl, Br, 또는 I 치환기)는 2-프로필마그네슘 클로라이드 또는 2-프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드와 같은 또 다른 유기마그네슘 화합물로 전이 금속화될 수 있다. 마찬가지로, 만일 부가적인 산성 수소가 존재한다면, 각각 부가적인 산성 수소를 중성화하기 위해 부가적인 대략 동일한 양의 유기마그네슘 화합물이 요구될 수 있고, 예를 들면, 각각 부가적인 NH2치환기는 약 2 부가적 당량의 유기마그네슘 화합물을 필요로 한다. 전형적으로 이러한 양태의 전이 금속화 반응은 적절한 비양자성 용매에서, 약 -78 내지 약 50 ℃에서 약 5분 내지 24시간 동안 수행된다. 적절한 비양성자성 용매의 비제한적인 예로는 THF, 다이옥산 및 에테르를 포함한다. 일 구체예에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 치환기 내의 산성 수소에 대해 화학식 V의 화합물을 약 1몰 당량의 제1 유기마그네슘 화합물로 처리하고 이후 화학식 V의 X3기를 전이 금속화하기 위한 제2 유기마그네슘 화합물로 처리함으로써 제조된다. 일 구체예에 있어서, 화학식 V의 분자의 치환기 내의 각 산성 수소에 대한 제1 유기마그네슘 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:1.4이고, 화학식 V의 화합물에 대한 제2 유기마그네슘 화합물의 몰비는 약 1:0.8 내지 약 1:2이다. 일 구체예에 있어서, 제1 유기마그네슘 화합물은 알킬마그네슘 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오드를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 제1 유기마그네슘 화합물은 메틸마그네슘 클로라이드를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 제2 유기마그네슘 화합물은 알킬마그네슘 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오드를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 제2 알킬마그네슘 화합물은 2-프로필마그네슘 클로라이드를 포함한다. 일 구체예에 있어서, 제2 유기마그네슘 화합물은 알킬마그네슘 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오드 및 리튬 클로라이드를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서 제2 유기마그네슘 화합물은 1:1 몰비의 2-프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드이다. 바람직한 구체예에 있어서, 제1 유기마그네슘 화합물은 메틸마그네슘 클로라이드이고, 제2 유기마그네슘 화합물은 2-프로필마그네슘 클로라이드를 포함한다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서 제1 유기마그네슘 화합물은 메틸마그네슘 클로라이드이고, 제2 유기마그네슘 화합물은 1:1 몰비의 2-프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서 제1 유기마그네슘 화합물은 메틸마그네슘 클로라이드이고, 제2 유기마그네슘 화합물은 약 1:1 몰비의 2-프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드이며, 상기 화학식 V의 X3은 Br 또는 I이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서 제1 유기마그네슘 화합물은 메틸마그네슘 클로라이드이고, 제2 유기마그네슘 화합물은 약 1:1 몰비의 2-프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드이며, 상기 화학식 V의 X3은 Br 또는 I이고 R8은 NH2이다.
상기에서 논의된 화학식 V의 치환기의 마그네슘염은 비제한적으로 실릴 보호된 치환기와 같은 치환기의 보호된 형태로 전환될 수 있다. 이후에, 화학식 V의 화합물의 X3기(Cl, Br, 또는 I 치환기)는 2-프로필마그네슘 클로라이드 또는 2-프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드와 같은 동일 또는 상이한 유기마그네슘 화합물을 이용하여 전이 금속화될 수 있다. 마찬가지로 만일 부가적인 산성 수소가 존재한다면, 각각 부가적인 산성 수소를 중성화하기 위해 부가적인 약 1 당량의 유기마그네슘 화합물이 요구될 수 있다. 예를 들면, 각각 부가적인 NH2치환기에는 약 2 부가적 당량의 유기마그네슘 화합물이 요구될 수 있고, 그 결과로 생성되는 마그네슘 염은 보호기, 예를 들면, 비제한적으로 실릴 보호기로 전환될 수 있다. 그 결과로 생성되는 보호된 치환기의 비제한적 예로는 OSi(R3)3, SSi(R3)3, N[Si(R3)3][C1-C6 알킬], N[Si(R3)2(CH2)2 Si(R3)2] 및 N[Si(R3)3]2을 들 수 있다. 모든 이러한 보호된 치환기를 갖는 중간체들은 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 치환기의 중간체 마그네슘 염을 보호된 치환기로 전환시키는 실릴화제의 비제한적 예로는 X3Si(R3)3, X3Si(R3)2(CH2)2 Si(R3)2X3 및 (R20)3CS(O)2OSi(R3)3; 더욱 상세하게는 ClSi(R3)3, ClSi(R3)2(CH2)2 Si(R3)2Cl 및 CF3S(O)2OSi(R3)3; 및 가장 상세하게는 ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(CH2)2 Si(CH3)2Cl 및 CF3S(O)2OSi(CH3)3을 포함한다. 이러한 실릴화제는 만일 반응 온도가 충분히 조절된다면 초기 유기금속 시약의 첨가 전에 존재할 수 있으며, 아니면 치환기의 마그네슘염으로의 전환 후에 첨가될 수 있다.
전형적으로, 산성 수소를 갖는 화학식 V의 치환기의 보호된 치환기로의 전환은 적절한 비양자성용매에서, 약 -78 내지 약 50 ℃에서 약 5분 내지 24시간 동안 수행된다. 적절한 비양자성 용매의 비제한적 예로는 THF, 다이옥산 및 에테르를 포함한다.
일 구체예에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 산성 수소를 갖는 치환기를 포함하는 화학식 V의 화합물을 치환기 내 각 산성 수소에 대해 약 1 당량의 제1 유기마그네슘 화합물로 처리하고, 각 산성 수소에 대해 약 1-1.4 당량의 보호기로 처리하고, 화학식 V의 X3기의 전이 금속화를 위한 1-2 당량의 동일 또는 상이한 제2 유기마그네슘 화합물로 처리함으로써 제조된다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물과 화학식 V의 화합물 내 산성 수소당 약 1-1.4 당량의 보호기 시약의 혼합물을 치환기 내 각 산성 수소에 대해 약 1-1.4 당량의 제1유기마그네슘 화합물 및 화학식 V의 X3기의 전이 금속화를 위한 부가적인 1-2 당량의 동일 또는 상이한 제2 유기마그네슘 화합물로 처리함으로써 제조된다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물과 화학식 V의 화합물 내 산성 수소당 약 1-1.4 당량의 보호기 시약의 혼합물을 치환기 내 각 산성 수소에 대해 약 1-1.4 당량의 유기마그네슘 화합물 및 1-2 당량의 동일 또는 상이한 제2 유기마그네슘 화합물로 처리하여 화학식 V의 X3기의 전이 금속화에 의해 제조된다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 V의 X3은 Br 또는 I이고, 화학식 V의 R8은 NH2이다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 Ib의 화합물의 제조방법은 화학식 V의 화합물을 유기리튬 화합물과 처리함으로써 화학식 IV의 화합물, 여기서 M은 Li임, 을 제조하는 방법을 더 포함한다. 전형적으로, 상기 전이금속화 반응은 적절한 비양자성 용매에서, 약 -100 내지 약 20 ℃에서 약 5분 내지 24시간 동안 수행된다. 적절한 비양성자성 용매의 비제한적인 예로는 THF 및 에테르를 포함한다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, 유기리튬 화합물에 대한 화학식 V의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3이고, 바람직하게 약 1:1.4이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 알킬리튬 화합물을 포함한다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 n-부틸리튬을 포함한다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 iso-부틸리튬을 포함한다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 tert-부틸리튬을 포함한다. 상기 구체예의 바람직한 양태에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 알킬리튬 화합물을 포함하고 화학식 V의 X3은 Br 또는 I이다.
화학식 V의 화합물을 유기리튬 화합물로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 제조하는 또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물에 유기리튬 화합물을 1당량 이상 처리할 수 있다. 이러한 공정은 화학식 V의 화합물이 산성 수소를 가진 치환기를 포함할 때 바람직하다. 상기 산성 수소를 가진 치환기의 비제한적 예로는 NH2, OH, SH, NH(C1-C6 알킬) 등이 있다. 본 업계의 숙련자는 상기 화학식 V의 화합물의 치환기의 산성 수소기가 1몰 당량의 유기리튬 화합물을 소비할 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 비제한적으로, 화학식 V의 화합물을 약 1몰 당량의 유기리튬 화합물로 처리하면 리튬염을 형성함으로써 NH(C1-C6 알킬), OH, 또는 SH 치환기의 산성 수소가 중성화되고, 화학식 V의 화합물의 X3기(Cl, Br, 또는 I 치환기)는 또 다른 몰당량의 유기리튬 화합물로 전이 금속화될 수 있다. 마찬가지로, 만일 부가적인 산성 수소가 존재한다면, 각각 부가적인 산성 수소를 중성화하기 위해 부가적인 당량의 유기리튬 화합물이 요구될 수 있으며, 예를 들면, 각각 부가적인 NH2치환기는 약 2 부가적 당량의 유기리튬 화합물을 필요로 한다. 전형적으로, 이러한 양태의 전이 금속화 반응은 적절한 비양자성용매에서, 약 -100 내지 약 20 ℃에서 약 5분 내지 24시간 동안 수행된다. 적절한 비양자성 용매의 비제한적 예로는 THF, 다이옥산 및 에테르를 포함한다. 일 구체예에 있어서, 화학식 V의 분자의 치환기 내의 각 산성 수소에 대한 유기리튬 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:1.4이고, 화학식 V의 화합물에 대한 부가적인 양의 유기리튬 화합물의 몰비는 약 1:0.8 내지 약 1:1.4이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 알킬리튬 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 n-부틸리튬을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 iso-부틸리튬을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 tert-부틸리튬을 포함한다. 바람직한 구체예에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 (C1-C6) 알킬리튬 화합물을 포함하고 화학식 V의 X3은 Br 또는 I이다.
상기에서 논의된 화학식 V의 치환기의 리튬염은 비제한적으로 실릴 보호된 치환기와 같이 치환기의 보호된 형태로 전환될 수 있다. 이후에, 화학식 V의 화합물의 X3기(Cl, Br, 또는 I 치환기)는 동일 또는 상이한 유기리튬 화합물을 이용하여 전이 금속화될 수 있다. 마찬가지로 만일 부가적인 산성 수소가 존재한다면, 각각 부가적인 산성 수소를 중성화하기 위해 부가적인 약 1 당량의 유기리튬 화합물이 요구될 수 있으며, 예를 들면, 각각 부가적인 NH2치환기에는 약 2 부가적 당량의 유기리튬 화합물이 요구될 수 있고, 그 결과로 생성되는 리튬염은 보호기, 예를 들면, 비제한적으로 실릴 보호기로 전환될 수 있다. 그 결과로 생성되는 보호된 치환기의 비제한적 예로는 OSi(R3)3, SSi(R3)3, N[Si(R3)3][C1-C6 알킬], N[Si(R3)2(CH2)2 Si(R3)2] 및 N[Si(R3)3]2을 들 수 있다. 모든 이러한 보호된 치환기를 갖는 중간체들은 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 치환기의 중간체 리튬염을 보호된 치환기로 전환시키는 실릴화제의 비제한적 예로는 X3Si(R3)3, X3Si(R3)2(CH2)2 Si(R3)2X3 및 (R20)3CS(O)2OSi(R3)3; 더욱 상세하게는 ClSi(R3)3, ClSi(R3)2(CH2)2 Si(R3)2Cl 및 CF3S(O)2OSi(R3)3; 및 가장 상세하게는 ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(CH2)2 Si(CH3)2Cl 및 CF3S(O)2OSi(CH3)3을 포함한다. 이러한 실릴화제는 만일 반응 온도가 충분히 조절된다면 초기 유기금속 시약의 첨가 전에 존재할 수 있으며, 아니면 치환기의 리튬염으로의 전환 후에 첨가될 수 있다.
전형적으로, 산성 수소를 갖는 화학식 V의 치환기를 보호된 치환기로 전환하는 것은 적절한 비양자성 용매에서, 약 -100 내지 약 20 ℃에서 약 5분 내지 24시간 동안 수행된다. 적절한 비양자성 용매의 비제한적 예로는 THF, 다이옥산 및 에테르를 포함한다.
일 구체예에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 산성 수소를 갖는 치환기를 포함하는 화학식 V의 화합물을 치환기 내 각 산성 수소에 대해 약 1 당량의 제1 유기마그네슘 화합물로 처리하고, 각 산성 수소에 대해 약 1-1.4 당량의 보호기로 처리하고, 화학식 V의 X3기의 전이 금속화를 위한 1-2 당량의 동일 또는 상이한 제2 유기마그네슘 화합물로 처리함으로써 제조된다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물과 화학식 V의 화합물 내 산성 수소당 약 1-1.4 당량의 보호기 시약의 혼합물을 치환기 내 각 산성 수소에 대해 약 1-1.4 당량의 제1 유기리튬 화합물로 처리하고, 이후 화학식 V의 X3기의 전이 금속화를 위한 1-1.4 당량의 동일 또는 상이한 유기리튬 화합물로 처리함으로써 제조된다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물과 화학식 V의 화합물 내 산성 수소당 약 1-1.4 당량의 보호기 시약의 혼합물을 치환기 내 각 산성 수소를 위한 약 1-1.4 당량의 유기리튬 화합물 및 부가적인 1-1.4 당량의 유기리튬 화합물로 처리하여 화학식 V의 X3기의 전이 금속화에 의해 제조된다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 V의 X3은 Br 또는 I이고, 화학식 V의 R8은 NH2이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 알킬리튬 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 n-부틸리튬을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 iso-부틸리튬을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 tert-부틸리튬을 포함한다. 바람직한 구체예에 있어서, 상기 유기리튬 화합물은 (C1-C6) 알킬리튬 화합물을 포함하고 화학식 V의 X3은 Br 또는 I이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 보호기 시약은 실릴화제이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 보호기 시약은 X3Si(R3)3 또는 (R20)3CS(O)2OSi(R3)3이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 보호기 시약은 ClSi(R3)3 또는 CF3S(O)2OSi(R3)3 이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 보호기 시약은 ClSi(CH3)3 또는 CF3S(O)2OSi(CH3)3이다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 VI로 표시되는 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 유용한 중간체가 제공된다. 일 구체예에 있어서, R17은 OH이다. 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)R18이다. 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)OR18이다. 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이다.
또 다른 구체예에 있어서, 하기 화학식 VIb로 표시되는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112012031162202-pct00023
화학식 VIb
여기서, 변수들은 화학식 VI에서 정의된 바와 같다.
화학식 VIb의 화합물의 일 구체예에 있어서, R17은 OH이다. 다음은 이러한 구체예의 부가적 독립적인 양태이다:
(a) R1은 H이다. R1은 CH3이다.
(b) X1은 C-R10이다. X1은 C-H이다. X1은 N이다.
(c) R8은 NR11R12이다. R8은 OR11이다. R8은 SR11이다.
(d) R9는 H이다. R9는 NR11R12이다. R9는 SR11이다.
(e) R2b는 OR4이다. R2b는 F이다. 각 R2a 및 R2b는 독립적으로 OR4이다. R2a는 OR4이고 R2b는 F이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이며 R4는 C(O)R5이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이며 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 독립적으로 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 각 R6은 독립적으로 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(R19)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2a는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며, R6은 페닐 또는 치환된 페닐이고 R2b는 F이다. R2a는 H이다.
(f) R7은 C(O)R5이다. R7은 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 치환된 페닐이다. R7은 C(R5)2R6이고 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b 는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 F이다.
(g) R1은 H이고, X1은 CH이며, R8 은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R8은 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 NH2이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 NH2 이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8은 NR11R12 이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8은 NH2이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R9는 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R9는 NH2이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R9는 SR11이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R9는 SH이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R9는 H이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R9는 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R9는 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R9는 SR11이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R9는 SH이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R9는 H이다.
(h) R1은 H이고, X1은 CH이며, R8은 OR11이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R8은 OH이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 OR11이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 OH이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 OR11이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 OH이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8은 OR11이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8은 OH이다.
(i) R1은 H이고, X1은 CH이며, R8은 SR11이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R8 는 SH이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 SR11이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 SH이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 SR11이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 SH이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8 은 SR11이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8은 SH이다.
(j) R1은 H이고, X1은 CH이고, R9는 H이며 R8은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 CH이고, R9는 H이며 R8은 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이고, R9는 H이며 R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이고, R9는 H이며 R8은 NH2이다. R1은 H이고, X1은 N이고, R9는 H이며 R8은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 N이고, R9는 H이며 R8은 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 N이고, R9는 H이며 R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 N이고, R9는 H이며 R8은 NH2이다. R1은 H이고, X1은 CH이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 CH이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NH2이다. R1은 H이고, X1은 N이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 N이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 N이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 N이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NH2이다.
(k) R1은 H이고, X1은 CH이며, R8 및 R9는 독립적으로 SR11이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, 및 R8 및 R9 는 독립적으로 SR11 이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8 및 R9는 독립적으로 SR11이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8 및 R9는 독립적으로 SR11이다.
화학식 VIb의 화합물의 일 구체예에 있어서, R17은 -OR18이다. 다음은 이러한 구체예의 부가적 독립적인 양태이다:
(a) R1은 H이다. R1은 CH3이다.
(b) X1은 C-R10이다. X1은 C-H이다. X1은 N이다.
(c) R8은 NR11R12이다. R8은 OR11이다. R8은 SR11이다.
(d) R9는 H이다. R9는 NR11R12이다. R9는 SR11이다.
(e) R2b는 OR4이다. R2b는 F이다. 각 R2a 및 R2b는 독립적으로 OR4이다. R2a는 OR4이고 R2b는 F이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이며 R4는 C(O)R5이다. R2a는 OR4이고, R2b는 F이고 R4는 C(O)R5이며 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2b는 OR4 이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. R2b는 OR4이고 여기서 R4는 CH2R6이며 R6은 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 독립적으로 C(R5)2R6이며 R6 은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 R6은 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 각 R4는 CH2R6이며 각 R6은 독립적으로 치환된 페닐이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(R19)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이다. 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R2a는 OR4이고 여기서 R4는 C(R5)2R6이며, R6은 페닐 또는 치환된 페닐이고 R2b는 F이다. R2a는 H이다.
(f) R7은 C(O)R5이다. R7은 C(R5)2R6이고 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 페닐이다. R7은 CH2R6이고 R6은 치환된 페닐이다. R7은 C(R5)2R6 이고 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -C(CH3)2-이다. R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 및 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)3이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 CH3이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R2a 및 R2b는 OR4이고 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이며 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 각 R2a 및 R2b는 OR4이며 여기서 함께 결합된 두 R4는 -CH(R19)-이고 여기서 R19는 페닐 또는 치환된 페닐이다. R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이며 R2b는 F이다.
(g) R18은 (C1-C8) 알킬 또는 치환된 (C1-C8) 알킬이다. R18은 (C1-C8) 알킬이다. R18은 메틸이다.
(h) R1은 H이고, X1은 CH이며, R8 은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R8은 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 NH2이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 NH2 이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8은 NH2이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R9는 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R9는 NH2이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R9는 SR11이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R9는 SH이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R9는 H이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R9는 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R9는 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R9는 SR11이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R9는 SH이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R9는 H이다.
(i) R1은 H이고, X1은 CH이며, R8은 OR11이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R8은 OH이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 OR11이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 OH이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 OR11이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 OH이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8은 OR11이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8은 OH이다.
(j) R1은 H이고, X1은 CH이며, R8은 SR11이다. R1은 H이고, X1은 CH이며, R8 는 SH이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 SR11이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, R8은 SH이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 SR11이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8은 SH이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8 은 SR11이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8은 SH이다
(k) R1은 H이고, X1은 CH이고, R9는 H이며 R8은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 CH이고, R9는 H이며 R8은 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이고, R9는 H이며 R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이고, R9는 H이며 R8은 NH2이다. R1은 H이고, X1은 N이고, R9는 H이며 R8은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 N이고, R9는 H이며 R8은 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 N이고, R9는 H이며 R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 N이고, R9는 H이며 R8은 NH2이다. R1은 H이고, X1은 CH이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 CH이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NH2이다. R1은 H이고, X1은 N이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NR11R12이다. R1은 H이고, X1은 N이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NH2이다. R1은 CH3이고, X1은 N이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NR11R12이다. R1은 CH3이고, X1은 N이고, R9는 NR11R12이며 R8은 NH2이다.
(l) R1은 H이고, X1은 CH이며, R8 및 R9는 독립적으로 SR11이다. R1은 CH3이고, X1은 CH이며, 및 R8 및 R9 는 독립적으로 SR11이다. R1은 H이고, X1은 N이며, R8 및 R9는 독립적으로 SR11이다. R1은 CH3이고, X1은 N이며, R8 및 R9는 독립적으로 SR11이다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 VIb의 화합물은 하기 화학식 VIc의 화합물 또는 이의 허용가능한 염이다,
Figure 112012031162202-pct00024
화학식 VIc
여기서:
R2b는 OR4 또는 F이고;
각 R4는 독립적으로 -CH2R6 또는 C(O)R5이고, 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R7은 Si(R3)3, C(O)R5 또는 -C(R5)2R6이고, 여기서 각 R5는 독립적으로 H, 페닐, 또는 치환된 페닐이고;
R6은 페닐 또는 치환된 페닐이며;
나머지 변수들은 화학식 VI에 정의한 바와 같다.
이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R2b는 OR4이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R2b는 F이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 -CH2R6이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R7은 C(O)R5이고 여기서 R5는 페닐 또는 치환된 페닐이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R2b는 F이고 각 R4 및 R7은 C(O)R5이며 여기서 각 R5는 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OH이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OR18이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 에톡시 또는 메톡시이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R1은 H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R1은 CH3이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OH이고 X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고 X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고 X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OR18이고 X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OH이고 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OR18이고 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OH이고 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OR18이고 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OH이고, R1은 H이며, X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 H이며 X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고 R1은 H이며 X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 H이며 X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OH이고, R1은 H이며 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R10은 H이며 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고, R1은 H이며 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 H이며 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OH이고, R1은 H이며 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 H이며 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고, R1은 H이며 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 H이며 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OH이고, R1은 CH3이며, X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 CH3이며 X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고 R1은 CH3이며 X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 CH3이며 X1은 C-R10이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OH이고, R1은 CH3이며 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 CH3이며 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고, R1은 CH3이며 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 CH3이며 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OH이고, R1은 CH3이며 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 CH3이며 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고, R1은 CH3이며 X1은 N이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 CH3이며 X1은 N이다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 VIb의 화합물은 화학식 VI의 화합물 또는 이의 허용가능한 염이고,
Figure 112012031162202-pct00025
화학식 VId
여기서:
각 R19는 독립적으로 H, 페닐, 치환된 페닐, 또는 메틸이고
R7은 -C(R5)2R6, Si(R3)3, C(O)R5, 또는
Figure 112012031162202-pct00026
이며
나머지 변수들은 화학식 VI에서 정의한 바와 같다.
이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 CH2R6이고 여기서 R6은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 또는 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 Si(R3)3이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 메틸이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 C(O)R5이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 C(O)CH3이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, 각 R19는 CH3이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R19 중 하나는 H이고 다른 하나는 페닐 또는 치환된 페닐이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 CH2R6이고 여기서 R6는 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R19는 CH3이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 C(R5)2R6이고 여기서 각 R5 또는 R6은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R19는 CH3이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 Si(R3)3이고 각 R19 는 CH3이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐이며 각 R19는 CH3이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 Si(R3)2(t-부틸)이고 여기서 각 R3은 메틸이며 각 R19는 CH3이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 C(O)R5이고 각 R19 는 CH3이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 C(O)CH3이고 각 R19는 CH3이다. 이러한 구체예의 일 양태에 있어서, R7은 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고 각 R19는 CH3이다.
화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OH이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)R18이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R1은 H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R1은 CH3이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OH이고 X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고 X1 는 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고 X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이고 X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OH이고 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)R18 이고 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이고 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OH이고 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)R18 이고 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이고 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OH이고, R1은 H이며, X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 H이며 X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고 R1은 H이며 X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 H이며 X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OH이고, R1은 H이며 X1은 C-H이다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 H이며 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고, R1은 H이며 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 H이며 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R1은 H이고 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 H이며 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고, R1은 H이며 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 H이며 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OH이고, R1은 CH3이며, X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 CH3이며 X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고 R1은 CH3이며 X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 CH3이며 X1은 C-R10이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OH이고, R1은 CH3이며 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 CH3이며 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고, R1은 CH3이며 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 CH3이며 X1은 C-H이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OH이고, R1은 CH3이며 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)R18이고, R1은 CH3이며 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 -OC(O)CH3이고, R1은 CH3이며 X1은 N이다. 화학식 VId의 또 다른 구체예에 있어서, R17은 OR18이고, R1은 CH3이며 X1은 N이다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 VIb의 화합물은
Figure 112012031162202-pct00027
Figure 112012031162202-pct00028
Figure 112012031162202-pct00029
Figure 112012031162202-pct00030
Figure 112012031162202-pct00031
Figure 112012031162202-pct00032
Figure 112012031162202-pct00033
또는 이의 허용가능한 염이다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 하기 용어 및 표현들은 하기의 의미를 갖는다:
본 명세서에서 상표명이 사용되는 경우, 출원인은 그 상표명의 상품과 그 상표명의 상품의 활성 성분을 독립적으로 포함하는 것으로 의도한다.
본 명세서에서 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 의미한다. 마찬가지로, 분리가능한 중간체의 경우, "화학식(숫자)의 화합물"은 그 화학식의 화합물과 이의 허용가능한 염을 모두 의미한다.
"알킬"은 노말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-C8 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적절한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 -O-알킬의 화학식을 갖는 기로서, 상기 정의한 바와 같은 알킬기가 산소 원자를 통하여 모 분자에 결합되어 있는 기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적절한 알콕시기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되어 있는 알킬기이다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적절한 할로알킬기의 예로는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "할로알킬"은 "폴리플루오로알킬"을 포함한다. 용어 "폴리플루오로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 알킬기의 2 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체되어 있는 알킬기이다.
"알케닐"은 적어도 하나의 부위의 불포화, 즉, 탄소-탄소, sp 2 이중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자들을 함유하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적절한 알케닐기의 예로는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"알키닐"은 적어도 하나의 부위의 불포화, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자들을 함유하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알킨), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적절한 알키닐기의 아세틸렌계 (-C≡CH), 프로파길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일 또는 상이한 두 개의 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2개의 일가 라디칼 센터를 갖는 포화된 분지상 또는 직쇄상 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 말한다. 예를 들면, 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일 또는 상이한 두 개의 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 2개의 일가 라디칼 센터를 갖는 불포화된 분지상 또는 직쇄상 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 말한다. 예를 들면, 알케닐렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은 1, 2-에틸렌 (-CH=CH-)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일 또는 상이한 두 개의 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 2개의 일가 라디칼 센터를 갖는 불포화된 분지상 또는 직쇄상 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 말한다. 예를 들면, 알키닐렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"아미노"는 일반적으로 화학식이 -N(X)2, 여기서, 각 "X"는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 등임, 인 암모니아 유도체로 고려될 수 있는 질소 라디칼을 말한다. 질소의 혼성화는 대략 sp3이다. 아미노의 비제한적 유형은 -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -N(카보사이클릴)2, -NH(카보사이클릴), -N(헤테로사이클릴)2, -NH(헤테로사이클릴), -N(아릴)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), -N(카보사이클릴)(헤테로사이클릴), -N(아릴)(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴) 등을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬기로 치환된 아미노기를 말한다. 아미노기의 비제한적 예로는 NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(벤질), -N(벤질)2 등을 포함한다. 치환된 알킬아미노는 일반적으로 본 명세서에서 정의된 적어도 하나의 치환된 알킬이 아미노 질소 원자에 결합되어 있는, 상기 정의한 바와 같은 알킬아미노기를 나타낸다. 치환된 알킬아미노의 비제한적 예로는 -NH(알킬렌-C(O)-OH), -NH(알킬렌-C(O)-O-알킬), -N(알킬렌-C(O)-OH)2, -N(알킬렌-C(O)-O-알킬)2 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴기는 비제한적으로 벤젠 (예를 들면, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼로 대체되어 있는 아사이클릭(acyclic) 알킬 라디칼을 말한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 아릴알킬기는 7 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있고 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자뿐만 아니라 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼로 대체되어 있는 아사이클릭 알킬 라디칼을 말한다. 상기 아릴알케닐의 아릴 부분은 예를 들면 본 명세서에 기재된 어느 아릴기도 포함할 수 있으며, 아릴알케닐기의 알케닐 부분은 예를 들면 본 명세서에 설명된 어느 알케닐기도 포함할 수 있다. 상기 아릴알케닐기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 알케닐 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있고 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"아릴알키닐"은 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자뿐만 아니라 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼로 대체되어 있는 아사이클릭 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 아릴알키닐의 아릴 부분은 예를 들면 본 명세서에 기재된 어느 아릴기도 포함할 수 있으며, 아릴알키닐기의 알키닐 부분은 예를 들면 본 명세서에 설명된 어느 알키닐기도 포함할 수 있다. 상기 아릴알키닐기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 알키닐 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있고 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 등과 관련하여 용어 "치환된", 예를 들면, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클릴", 및 "치환된 카보사이클릴"은 달리 언급하지 않는 한, 각각 1 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 수소가 아닌 치환기로 대체된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2, 여기서, 각 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각 R2b는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 전구약물 모이어티임, 을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기들 또한 마찬가지로 치환될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 용어 "치환된"이 아릴알킬과 같이 2 이상의 치환 기능한 모이어티를 가진 기와 함께 사용될 경우, 상기 치환기는 아릴 모이어티, 알킬 모이어티 또는 양쪽 모이어티 모두에 결합될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 한 예로서 Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A Series of Monographs " (John Wiley & Sons, New York, 1950년부터 현재까지), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, 및 28; 및 J. Am . Chem . Soc . (1960) 82:5566에 개시된 헤테로사이클을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 특정 구체예에 있어서 "헤테로사이클"은 본 명세서에 정의한 바와 같이 "카보사이클"을 포함하고, 여기서 1 이상의 (예를 들면 1, 2, 3, 또는 4) 탄소 원자가 헤테로 원자 (예를 들면 O, N, 또는 S)로 대체되어 있다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화 고리, 부분 불포화 고리, 및 방향족 고리 (즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로사이클릴은 예를 들면, 카보닐기를 포함하는 본 발명에 개시된 어느 치환기로 치환된 헤테로 사이클릭 고리를 포함한다. 카보닐이 치환된 헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure 112012031162202-pct00034
헤테로사이클의 예로는 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 타프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 포르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐, 이사티노일, 및 비스-테트라히드로퓨라닐:
Figure 112012031162202-pct00035
을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
비제한적인 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클들은 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 6위, 피라진의 3, 4, 5, 또는 6위, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6위, 피라진의 2, 3, 5, 또는 6위, 퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5위, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5위, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5위, 아지리딘의 2 또는 3위, 아제티딘의 2, 3, 또는 4위, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8위, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8위에 결합된다. 더욱 일반적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
비제한적인 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1위, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2위, 모폴린의 4위 및 카르바졸 또는 베타-카볼린의 9위에 결합된다. 더욱 일반적으로, 질소 결합된 헤테로사이클로는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 말한다. 방향족 고리 내에 포함될 수 있는 적절한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황, 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예로는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 비롯한 "헤테로사이클릴"의 정의에 수록된 모든 방향족 고리를 포함한다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는, 포화된 (즉, 사이클로알킬), 부분적으로 불포화된 (예를 들면, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐 등) 또는 방향족 고리를 말한다. 모노사이클릭 카보사이클은 3 내지 7개의 고리 원자, 더욱 전형적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클릭 카보사이클은 예를 들면, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배치된, 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템 또는 스피로-융합 고리로서 배치되는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클릭 카보사이클의 비제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜-1-테닐, 1-사이클로펜-2-테닐, 1-사이클로펜-3-테닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥-1-세닐, 1-사이클로헥-2-세닐, 1-사이클로헥-3-세닐, 및 페닐을 포함한다. 바이사이클로 카보사이클의 비제한적인 예로는 나프틸, 테트라히드로나프탈렌 및 데칼린을 포함한다.
"카보사이클릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 전술한 바와 같은 카보사이클릴 라디칼로 대체된 바이사이클릭 알킬 라디칼을 말한다. 카보사이클릴알킬기의 전형적인, 그러나 비제한적인 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 의해 대체되어 있는 알킬기를 말한다. 헤테로아릴알킬의 비제한적인 예로는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-퓨라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조퓨라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이소옥사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-퓨라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조퓨라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이소옥사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 포함한다.
화학식 I, Ib, Ic, II, IIb, IIc, III, IIIb, IIIc, IV, V, VI, 또는 VIb-d의 화합물의 특정 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된" (예를 들면, 임의로 치환된 아릴기)은 모든 치환기들이 수소인 모이어티 또는 상기 모이어티의 수소들 중 하나 이상이 "치환된"의 정의 하에 나열된 치환기 또는 달리 지시된 치환기에 의해 대체될 수 있는 모이어티를 말한다.
화학식 I, Ib, Ic, II, IIb, IIc, III, IIIb, IIIc, IV, V, VI, 또는 VIb-d의 화합물의 특정 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 대체된" (예를 들면, (C1-C8)알킬의 탄소 원자는 -O-, -S-, 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있다)는 (C1-C8)알킬의 1 이상의 메틸렌기가 0개, 1개, 2개 이상의 특정 기(예를 들면, -O-, -S-, 또는 -NRa-)로 대체될 수 있음을 의미한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 모이어티와 관련하여 용어 "비-말단 탄소 원자(들)"은 상기 모이어티의 제1 탄소 원자와 모이어티 내의 마지막 탄소 원자 사이에 개재된 모이어티 내의 탄소 원자를 말한다. 따라서, 비제한적인 예로서, 알킬 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 또는 알킬렌 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH2-에서, C* 원자가 비-말단 탄소 원자로 고려될 수 있다.
용어 "전이 금속" 또는 "전이 원소"는 Compendium of Chemical Terminology, 인터넷판에서의 국제 순수·응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry)의 명명법에 따라 정의된다.
용어 "란탄족"은 La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu의 원소를 의미한다.
용어 "알칼리 토금속"은 Be, Mg, Ca, Sr, Ba 및 Ra의 원소를 의미한다.
본 명세서에서 언급된 전이 금속, 란탄족, 알칼리 토금속 및 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨, 주석, 납 또는 비스무스와 같은 기타 금속은 산성 화합물과 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 이들은 트리플릭산(Triflic acid) (CF3SO2OH)의 염을 형성할 수 있다. 이들 금속의 다수는 다중 산화 상태로 존재할 수 있으므로 산성 화합물과 1 이상의 염을 형성할 수 있다. 금속염이 언급될 때, 모든 이러한 산화 상태는 금속의 안정한 산화 상태이기만 하면 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다.
본 명세서에 기술된 방법 청구항들과 관련하여 용어 "처리하는(treating)"은 반응이 일어나는 조건 하에서 청구항에 기술된 시약들을 결합시키는 것을 의미한다. 비제한적 예로서 "화학식 IIIb의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 처리하는"은 화학식 IIIb의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 두 분자들이 반응할 수 있는 조건 하에서 조합시키는 것을 의미한다. 조합 단계의 순서, 즉, 화학식 IIIb의 화합물을 화학식 IV의 화합물에 첨가하는 것 또는 화학식 IV의 화합물을 화학식 IIIb의 화합물에 첨가하는 것은 조합되는 각 화합물의 치환기들 및 안정성에 따라 달라진다. 조합 순서의 선택은 본 명세서에서 전달된 지식을 기초로 하여 본 업계의 숙련자가 잘 이해한다. 시약들을 조합시키는 두 순서 모두 본 발명에 포함된다.
특별히 언급되지 않는 한, 화학식 I, Ib, Ic, II, IIb, IIc, III, IIIb, IIIc, IV, V, VI, 또는 VIb-d의 화합물의 탄소 원자는 4가를 갖는 것으로 의도된다. 탄소 원자가 4가를 형성하는 데 부착된 치환기의 수가 불충분한 어떤 화학 구조식 표현에 있어서, 4가를 제공하기 위해 필요한 나머지 탄소 치환기들은 수소가 된다. 예를 들면,
Figure 112012031162202-pct00036
는 다음
Figure 112012031162202-pct00037
과 같은 의미이다.
"보호기"는 화합물의 관능기의 특성 또는 전체 화합물의 특성을 은폐시키거나 변경하는 화합물의 모이어티를 나타낸다. 보호기의 화학 구조는 매우 다양하다. 보호기의 한 기능은 모 의약 물질의 합성에서 중간체로서 작용한다는 것이다. 화학적 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 당업계에 잘 알려져 있다. 참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. 보호기는 종종 어떤 관능기의 반응성을 은폐함으로써 목적하는 화학 반응 (예를 들면 순차적이고 예정된 방식으로 화학 결합을 생성 및 분해)의 효율성에 있어서 돕기 위하여 이용된다. 화합물의 관능기의 보호는 극성, 친지성 (소수성) 및 일반 분석 툴에 의해 측정될 수 있는 기타 특성들과 같은 보호된 관능기의 반응성 이외의 다른 물리적 특성들도 변화시킨다.
화학식 I, Ib, Ic, II, IIb, IIc, III, IIIb, IIIc, IV, V, VI, 또는 VIb-d의 화합물 및 이의 허용가능한 염의 범위에 속하는 화합물들의 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 다형 형태, 의사다형 형태 모두가 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 거울상 이성질체와 부분입체이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I, Ib, Ic, II, IIb, IIc, III, IIIb, IIIc, IV, V, VI, 또는 VIb-d의 화합물 및 이의 허용가능한 염은 상이한 다형 형태 또는 의사다형 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 결정성 다형성은 결정성 화합물이 상이한 결정 구조로서 존재하는 능력을 의미한다. 상기 결정성 다형 형태는 결정 패킹 내의 차이로부터 유도될 수 있거나(패킹 다형성) 동일 분자의 상이한 배위이성체 간의 패킹의 차이로부터 유도될 수 있다(입체배위 다형성). 본 명세서에서 사용된 결정성 의사다형성은 화합물의 수화물 또는 용매화물의 상이한 결정 구조로서 존재하는 능력을 의미한다. 본 발명의 의사다형 형태는 결정 패킹의 차이 때문에 존재하거나(패킹 의사다형성), 동일 분자의 상이한 배위이성체 간의 패킹의 차이 때문에 존재할 수 있다(입체배위 의사다형성). 본 발명은 화학식 I, Ib, Ic, II, IIb, IIc, III, IIIb, IIIc, IV, V, VI, 또는 VIb-d의 화합물 및 이의 허용가능한 염의 모든 다형 형태 및 의사다형 형태를 포함한다.
화학식 I, Ib, Ic, II, IIb, IIc, III, IIIb, IIIc, IV, V, VI, 또는 VIb-d의 화합물 및 이의 허용가능한 염은 무정형 고체로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 무정형 고체는 고체 내 원자의 위치의 장범위 규칙도(long-range order; LRO)가 없는 고체이다. 이러한 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하일 때도 적용한다. 본 발명의 무정형을 만들기 위하여 용매를 포함하는 첨가물을 사용할 수 있다. 본 발명은 화학식 I, Ib, Ic, II, IIb, IIc, III, IIIb, IIIc, IV, V, VI, 또는 VIb-d의 화합물 및 이의 허용가능한 염의 모든 무정형을 포함한다.
양과 관련하여 사용되는 한정어 "약"은 언급된 값을 포함하며 문맥에 따라 해석되는 의미를 갖는다 (예를 들면, 특정한 양의 측정값과 관련된 오차 정도를 포함한다).
화학식 I, Ib, Ic, II, IIb, IIc, III, IIIb, IIIc, IV, V, VI, 또는 VIb-d에 의해 예시된 본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예를 들면 키랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체(atropisomers)을 포함하는 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 모든 또는 어느 비대칭 키랄 원자에서 농축되거나(enriched) 또는 분할된 광학 이성질체들을 포함한다. 다시 말하면, 상기 설명으로부터 명백한 키랄 중심들이 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 혼합물과 부분입체이성질체 혼합물 두가지 모두 뿐만 아니라, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너들이 실질적으로 없는, 분리되거나 합성된 개별적인 광학 이성질체들 역시 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 라세미 혼합물은 예를 들면 산 또는 염기와 같은 광학활성 부가물을 이용하여 형성된 부분입체이성질체 염을 분리한 다음 다시 광학활성 물질로 전환시키는 방법과 같은 당업계에 잘 알려진 기술을 통하여 이들의 개별적인, 실질적으로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리시킨다. 대부분의 경우, 목적하는 광학 이성질체는 목적하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여, 입체특이적 반응 수단에 의해 합성된다.
용어 "키랄(chiral)"은 거울상 이미지 파트너와 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자들을 말하는 반면, 용어 "비키랄(achiral)"은 이의 거울상 이미지 파트너와 겹쳐지는 분자를 말한다.
용어 "입체이성질체"는 화학 조성은 동일하나, 원자나 관능기들의 공간상 배치가 상이한 화합물들을 말한다.
"부분입체이성질체"는 키랄성 중심이 2개 이상이면서, 그 분자들이 서로 거울상 이미지가 아닌 것들을 말한다. 부분입체이성질체들은 상이한 물리적 특성, 예를 들면, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해 분석 공정 하에서 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 화합물의 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지 관계에 있는 두개의 부분입체이성질체를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 입체화학적 정의 및 개념은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York에 따른 것이다. 많은 유기 화합물들은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉, 이들은 편광면의 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 설명하는데 있어서, 기호 D와 L또는 R과 S는 그의 키랄 중심(들)에 관한 분자의 절대 배열을 나타내는데 이용된다. 기호 d와 l, D와 L, 또는 (+) 및 (-)은 그 화합물의 편광면 회전 기호를 나타내는 것으로서, S, (-) 또는 1은 그 화합물이 좌선성임을 의미한다. R, (+) 또는 d로 표시되는 화합물은 우선성임을 의미한다. 주어진 화학 구조에서, 이들 입체이성질체들은 서로의 거울상 이미지라는 것을 제외하고는 서로 동일하다. 어떤 특정 입체이성질체는 또한 거울상 이성질체로도 불리며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 불리며, 이는 화학적 반응 또는 공정에서 입체 선택성이나 입체특이성이 없을 때 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 전혀 없는, 2개의 거울상 이성질체 종들의 동일한 몰량의 혼합물을 말한다.
화학식 I, Ib, Ic, II, IIb, IIc, VI, 및 VIb-d의 화합물은 탄수화물 고리의 1번 위치에 아노머 탄소 원자를 갖는 뉴클레오사이드이다. 비제한적 예로는 R17 치환기가 탄수화물의 1번 위치에 있는 화학식 VIb일 수 있다. 따라서 화학식 VIb는 실제로 상기 아노머 탄소 원자에 대하여 화학식 VIb1(β 리보사이드) 및 VIb2(α 리보사이드)의 적어도 두 화합물을 나타낸다. 화학식 I, Ib, II, IIb, VI, 및 VIb-d는 두 아노머 탄소 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
Figure 112012031162202-pct00038
화학식 VIb
Figure 112012031162202-pct00039
화학식 VIb1
Figure 112012031162202-pct00040
화학식 VIb2
화학식 II, IIb, 또는 IIc의 화합물로부터 각각 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물을 제조하는 방법은 반응 조건 및 특히 반응 촉진을 위해 사용되는 루이스 산에 따라 α 리보사이드에 대한 β 리보사이드의 다른 비율을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, β 리보사이드의 양은 α 리보사이드의 양을 초과한다. 한 바람직한 구체예에 있어서, α 리보사이드에 대한 β 리보사이드의 비는 적어도 약 3:1이고; 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 비는 적어도 약 3.5:1이고; 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 비는 적어도 약 4:1이고; 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 비는 적어도 약 5:1이고; 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 비는 적어도 약 6:1이고; 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 비는 적어도 약 7:1이고; 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 비는 적어도 약 8:1이며; 특히 바람직한 구체예에 있어서, 상기 비는 적어도 9:1 이상이다.
본 명세서에 기재된 화합물이 1 이상의 동일하게 지정된 기, 예를 들면, "R" 또는 "R1"로 치환될 때마다, 상기 기는 동일 또는 상이할 수 있음, 즉, 각각의 기는 독립적으로 선택되는 것으로 이해되어야 할 것이다. 파선, <>은 결합되는 서브구조, 기, 모이어티, 또는 원자들에 대한 공유 결합 부착 지점을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 어떤 경우 호변 이성질체로 존재할 수 있다. 비록 오직 하나의 비편재화(delocalize)된 공명 구조만을 설명하였으나, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들면, 엔-아민(ene-amine) 호변이성질체는 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸계에서 존재할 수 있으며, 이들의 가능한 모든 호변이성질체 형태 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 업계의 숙련자라면 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐 및 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐 헤테로사이클이 호변이성질체 형태로서 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 비제한적인 예로서, 구조 (a)와 (b)는 다음에 나타낸 바와 같은 동등한 호변이성질체 형태를 가질 수 있다:
Figure 112012031162202-pct00041
본 발명에 개시된 모든 구체예의 헤테로사이클의 가능한 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 문서들은 개별적으로 참조문헌으로 포함되는 것처럼, 참조 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
실시예
일부 약어 및 두문자들이 실험적 세부 사항을 설명하는데 사용되었다. 이들 대부분은 본 업계의 숙련자가 이해하는 것이지만, 표 1에 많은 이들 약어 및 두문자의 목록을 포함한다.
표 1. 약어 및 두문자의 목록
Figure 112012031162202-pct00042
Figure 112012031162202-pct00043
Figure 112012031162202-pct00044
화합물 1c
Figure 112012031162202-pct00045
화합물 1a (J. Org . Chem ., 1961, 26, 4605에 따라 제조됨; 10.0 g, 23.8 mmol)를 무수 DMSO (30 mL)에 용해시키고 질소 하에 두었다. 아세트산 무수물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. LC/MS에 의해 반응이 완료되었을 때 이를 500 mL 얼음물 위에 부은 다음 2분 동안 교반시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하여 물(3 × 200 mL)로 세척하였다. 수층을 제거하고 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 잔사를 DCM에 넣어 실리카겔 컬럼에 담았다. 25% EtOAc / 헥산으로 용리시켜 최종 생성물 1b를 정제하였다; 96% 수율. 1H-NMR (CD3CN): δ 3.63-3.75 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.50-4.57 (m, 3H), 4.65 (s, 3H), 4.69-4.80 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (m, 13H).
Figure 112012031162202-pct00046
7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (WO2007/056170에 따라 제조됨, 0.5 g, 2.4 mmol)을 무수 THF (10 mL)에 현탁시켰다. 질소 하에서 교반시키면서, TMSCl (0.668 mL, 5.28 mml)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반시켰다. 다음으로 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고 BuLi 용액(6.0 mL, 헥산 내 1.6 M)을 천천히 첨가하였다. 반응을 -78 ℃에서 10분 동안 교반시킨 다음 락톤 1b 용액(1.0g, THF 내 2.4 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. LC/MS에 의해 반응이 완료되었을 때, 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 용매를 회전증발기로 제거하고 잔사를 50:50 디클로로메탄/물 혼합물에 넣었다. 유기층을 수집하여 50 mL 부가적인 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고 여과하였다. 증발 및 컬럼 크로마토그래피(0 -50% EtOAc: 헥산)로 정제하여 아노머 1c의 1:1혼합물을 수득하였다; 25% 수율. LC/MS (m/z: 553, M + H+).
화합물 2c
Figure 112012031162202-pct00047
건조한, 아르곤 퍼지된 둥근 바닥 플라스크(100 mL)에 무수 DMSO (6 mL) 및 무수 아세트산 무수물 (4 mL, 42.4 mmol)을 첨가하였다. 다음으로 화합물 2a (1.0 g, 2.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 실온에서 교반시켰다. 17시간 후, 상기 플라스크를 얼음조 안에 넣고 포화 NaHCO3 (6 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화하였다. 다음으로 EtOAc (3 × 10 mL)를 이용하여 유기 물질을 추출하고 수집된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 조 물질을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(헥산 / EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 955 mg (96 %)의 소정의 물질 2b이 분리되었다. LC/MS = 433.2 (M + H+). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (m, 15H), 4.80 (d, 1H), 4.64 (m, 6H), 4.06 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 1.54 (s, 3H).
Figure 112012031162202-pct00048
건조한, 아르곤 퍼지된 둥근 바닥 플라스크(100 mL)에 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (234 mg, 1.10 mmol) 및 무수 THF (1.5 mL)을 첨가하였다. 다음으로 TMSCl (276 μL, 2.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 상기 플라스크를 건조 얼음/아세톤 조(~ -78 ℃)에 넣고 BuLi (2.5 mL, 4.0 mmol, 헥산 내 1.6 M)을 한방울씩 첨가하였다. 1시간 후, THF 내 2b(432 mg, 1.0 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음 반응 플라스크에 한방울씩 첨가하였다. -78 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 플라스크를 0 oC로 가온하고 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. EtOAc(3 × 10 mL)를 이용하여 유기물을 추출하고 조합시킨 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 조 물질을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(헥산 / EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 560 mg (90 %)의 소정의 물질 2c가 분리되었다. LC/MS = 567.2 (M + H+). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.85 (m, 1H), 7.27 (m, 15H), 7.01 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.66 (m, 8H), 4.40 (m, 2H), 3.79 (m, 3H), 1.62 (s, 한 아노머로부터 2'-CH 3 ), 1.18 (s, 다른 아노머로부터 2'-CH 3 ).
2c의 대안적 절차
건조한, 아르곤 퍼지된 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (9.6 g, 45 mmol) 및 무수 THF (60 mL)을 첨가하였다. 다음으로 TMSCl (12.4 mL, 99 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 상기 플라스크를 건조 얼음/아세톤 조(~ -78 ℃)에 넣고 BuLi(98 mL, 158 mmol, 헥산 내 1.6 M)을 한방울씩 첨가하였다. 1시간 후, -78 ℃에서 캐뉼라를 통해 이 반응 혼합물을 THF 내 2b(13.0 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 78 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 플라스크를 0 ℃로 가온하였다. 포화 NH4Cl (150 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. EtOAc (3 × 10 mL)를 이용하여 유기물을 추출하고 조합시킨 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 조 물질을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(헥산 / EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 7.5 g (44 %)의 소정의 물질 2c가 분리되었다. LC/MS = 567.2 (M + H+).
Figure 112012031162202-pct00049
열전대, 진공/N2 주입구 및 오버헤드 교반 장치가 장착된 500 ml 재킷형 3-목 플라스크에 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (20 g, 1.0 당량, 94 mmol)을 첨가하였다. 이를 건조 THF (200 ml)에 현탁시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 31 ml의 MeMgCl 용액(THF 내 3M, 1.0 당량)을 한방울씩 첨가하였다. 반응은 거품과 상당한 열이 발산되며 진행되었다. 내부 온도를 10 ℃ 이하로 유지하기 위해 첨가 속도를 조절하였다. 첨가를 완료한 후 0 ℃로 냉각시키고, 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (20.2 g, 1.0 당량)을 일 부분(single portion)으로 첨가하였으며, 약 5 ℃까지 발열이 일어났다. 온도를 0 ℃로 되돌려놓은 다음 31 ml MeMgCl (THF 내 3M, 1.0 당량)의 두번째 부분을 전과 같이 첨가하였다. 온도를 0 ℃로 되돌려놓은 다음, 80 ml의 iPrMgCl·LiCl 용액(THF 내 1.3 M, 1.1 당량)을 첨가하였다. 그 결과로 생성되는 어두운 용액을 실온까지 데워지도록 방치하고, MeOH 내 샘플 제조와 함께, HPLC로 전환을 확인하여 데스-브로모 헤테로사이클을 제공하였다. 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민의 전환이 95% 이상 완료되면 (5시간), 용액을 0 ℃로 냉각시키고 100 ml THF 내 2b (40.6 g, 94 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통하여 첨가하였다. 그 결과로 생성되는 오렌지색 용액을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반시켰다. 12시간 후, 반응이 완료된 것을 HPLC (샘플을 H2O/MeCN 1:1 혼합액에 용해시켜 제조함)로 확인하였다. 이 시점에서 200 ml의 13% NH4Cl 용액을 첨가하고 15분 동안 활발하게 교반시켰다. 이후, 교반을 중단하고 두 층을 분리되도록 하였다. 다음으로 유기층을 거의 70 ml로 감소시키고 MeCN (100 ml)을 첨가한 다음 300 ml의 1M HCl 수용액을 첨가하였다. 그 결과로 생성되는 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 소결 유리 깔대기를 통해 여과시켰다. 그 결과로 생성되는 고체를 진공 및 45 ℃에서 밤새 건조시켜 2c를 얻었다. 수율 37.6 g (66%).
0.5 M 무수 THF의 LiCl 용액(20 mL) 내 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민(2.14 g, 10 mmol)의 현탁액에 TMSCl (2.53 mL, 20 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. -20 ℃로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르 내 3.0 M 메틸 마그네슘 클로라이드(6.67 mL)를 교반하면서 한방울씩 첨가하였다. 다음으로 혼합물을 1시간 동안 실온까지 데워지도록 방치하였다. 다시 -20 ℃로 냉각시킨 후, 터보 그리나드 시약 (THF 내 1.3 M)을 마그네슘-브롬 교환이 거의 완료될 때까지 일부분씩 첨가하였다(2시간에 걸쳐 ~15.5 mL). 다음으로 2b의 용액 (5.2 g, 12 mmol) 을 첨가하였다. 그 결과로 생성되는 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하였다. 메탄올로 반응을 종료시키고 2c를 얻었다.
화합물 3a 및 3b
Figure 112012031162202-pct00050
무수 THF (6 mL) 내 7-브로모-2,4-비스-메틸설파닐-이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진 (WO2008116064에 따라 제조됨, 600 mg, 2.06 mmol)의 현탁액에 BuLi (헥산 내 1.6 M, 1.75 mL, 2.81 mmol)을 -78 ℃에서 한방울씩 첨가하였다. 현탁액은 5분 후 적갈색 용액이 되었으며, 다음으로 THF (0.6 mL) 내 2b (810 mg, 1.87 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 다음으로 상기 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하였다. 30분 후, 포화 NH4Cl를 첨가하여 반응을 완료시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고; 유기층을 염수로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(~40% EtOAc / 헥산)로 정제하여, 이성체 혼합물로서 3a 를 얻었다(0.77 g, 64%). MS = 645.2 (M + H+).
Figure 112012031162202-pct00051
화합물 3a (2.0 g, 3.10 mmol)를 스틸 폭발 반응기(steel bomb reactor)에 이동시켜 -78 ℃에서 냉각시켰다. 액체 암모니아(~20 mL) 를 -78 ℃에서 수집하여 상기 폭발 반응기에 첨가하였다. 상기 폭발 반응기를 밀봉하고 실온으로 가온시켰다. 다음으로 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 완전한 전환이 일어났다. 암모니아 기체를 배출시킨 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산)로 정제하여 연노란색 고체의 생성물 3b를 얻었다 (1.78 g, 94%). MS = 614.3 (M + H+).
화합물 4
Figure 112012031162202-pct00052
THF (20 mL) 내 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (2.13 g, 10 mmol)의 현탁액에 TMSCl (2.66 mL, 21 mmol)을 첨가하고 아르곤 하에서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. -78 ℃로 냉각시킨 후, 헥산 내 BuLi (1.6 M, 21 mL, 33 mmol)의 용액을 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 동일 온도에서 교반시켰다. 다음으로 THF (10 mL) 내 4a (WO 200631725에 따라 제조됨, 4.46 g, 12 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여, 노란색 고체의 4를 얻었다 (1.6 g, 32%). MS = 507.1 (M + H+).
클로로트리메틸실란 대신 1,2- 비스 -[( 클로로디메틸 ) 실라닐 ]에탄을 이용한 화합물 4의 대안적 절차
THF (6.5 mL) 내 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (500 mg, 2.35 mmol)의 현탁액에 BuLi (헥산 중 1.6 M, 1.6 mL)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 30분 후, THF (1.2 mL) 내 1,2-비스-[(클로로디메틸)실라닐]에탄 (538 mg, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 45 분 후, BuLi (1.6 mL)을 첨가하였다. 30분 후, THF (2 mL) 내 4a (610 mg, 1.64 mmol)의 용액을 한방울씩 첨가하였다.
그 결과로 생성되는 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 아르곤 하에서 교반시켰다. 아세트산 (0.7 mL)을 한방울씩 첨가하여 반응을 종료시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여, 4를 얻었다 (320 mg, 40%). 상기 크로마토그래피로부터 출발 물질 4a 또한 회수되었다(350 mg).
화합물 5
Figure 112012031162202-pct00053
무수 THF (5 mL) 내 7-브로모-2,4-비스-메틸설파닐-이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진 (WO2008116064에 따라 제조됨, 500 mg, 1.72 mmol)의 현탁액에 BuLi (1.6 M in 헥산, 1.61 mL, 2.41 mmol)를 -78 ℃에서 한방울씩 첨가하였다. 상기 현탁액은 5분 후 적갈색이 되었고, 이때 THF (5 mL) 내 4a (675 mg, 1.81 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (2.40 mL, 1.89 mmol)의 혼합물을 상기 현탁액에 한방울씩 첨가하였다. 2시간 동안 -78 ℃에서 교반시킨 후, 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고; 유기층을 염수로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc / 헥산)로 정제하여, 진한 노란색 거품형태의 5를 얻었다(650 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.36 (t, 2H), 6.40 (brs, 1H), 6.01 (dd, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.60 (dd, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.62 (d, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): d -167.5. MS = 585.1 (M + H+).
화합물 6
Figure 112012031162202-pct00054
DMF (약 20 mL) 내 수소화나트륨 (오일 내 약 60% 현탁액, 400 mg, 10 mmol)의 현탁액에 DMF (10 mL) 내 6a (J. Chem . Soc ., Perkin Trans 1, 1991, 490에 따라 제조됨, 약 2.2 g, 10 mmol)의 용액을 약 0 ℃에서 한방울씩 첨가하였다. 다음으로 혼합물을 약 실온에서 기체 생성이 종료될 때까지 교반시켰다. 벤질 브로마이드 (약 1 당량)을 상기 혼합물에 첨가하고 약 1 내지 16시간 동안 약 0 내지 100 ℃ 에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6을 얻었다.
화합물 7
Figure 112012031162202-pct00055
THF (약 20 mL) 내 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (약 10 mmol)의 현탁액에 TMSCl (약 21 mmol)을 첨가하고 혼합물을 약 실온에서 약 1 내지 16시간 동안 아르곤 하에서 교반시켰다. 약 -78 ℃로 냉각시킨 후, BuLi 용액 (헥산 내 약 1.6 M, 약 33 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 1 내지 5시간 동안 대략 동일한 온도에서 교반시켰다. 다음으로 THF (약 10 mL) 내 6 (약 12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 약 2시간 동안 약 -78 ℃에서 교반시킨 후, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여 7을 얻었다.
락톤 B
Figure 112012031162202-pct00056
20.0 g 락톤 A (123.4 mmol)를 200 mL iPrOAc에 현탁시키고, 이 혼합물에 65 μL H2SO4 (1.23 mmol, 0.01 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15 ℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 혼합물에 11.8 mL 2-메톡시프로펜 (123.4 mmol, 1.0 당량)을 2시간 동안 첨가하였다. 첨가 완료 후 혼합물을 12시간 동안 15 ℃에서 교반시켰다. 에이징 이후, 혼합물을 20 ℃로 가온시키고 또 다른 6.0 mL 2-메톡시프로펜 (0.5 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 ℃에서 추가 7시간 동안 교반시키면서 에이징하였다. 에이징 이후, 여과하여 고체를 제거하고 100 mL iPrOAc로 세척하였다. 유기 세척물을 조합시켜 100 mL 물로 1회 세척하고 유기층을 농축하여 무색 오일이 되었다. 이 오일을 100 mL 헵탄으로 희석하고 농축하여 무색 고체를 얻었으며, 이를 여과하여 수집하고 100 mL 헵탄으로 세척하여 8.36 g (36% 수율)의 소정의 화합물을 얻었다, (M+H)/Z = 203.
락톤 C
Figure 112012031162202-pct00057
0.50 g 락톤 아세토나이드B (2.47 mmol), 0.294 mL 벤질 브로마이드 (2.47 mmol, 1.0 당량) 및 5.0 mL 테트라하이드로퓨란을 혼합하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 혼합물에 THF 용액 (2.47 mmol, 1.0 당량) 내 2.47 mL의1.0 M LiHMDS를 2.0시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃까지 천천히 데워지도록 방치하고 16시간에 걸쳐 교반시키면서 에이징하였다. 에이징 이후, 상기 혼합물에 5.0 mL 물을 첨가하고, 층들은 분리되었다. 유기층을 농축시키고, 오일을 SiO2 크로마토그래피 (0 → 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 88.4 mg 소정의 생성물을 무색 오일로 얻었다, (M+H)/Z = 293.
락톤 D
Figure 112012031162202-pct00058
0.50 g 락톤 아세토나이드B (2.47 mmol), 0.335 mL PMBBr (2.47 mmol, 1.0 당량) 및 5.0 mL 테트라하이드로퓨란을 혼합하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 혼합물에 THF 용액 (2.0 mmol, 0.8 당량) 내 2.0 mL의 1.0 M LiHMDS를 2.0시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃까지 천천히 데워지도록 방치하고 16시간에 걸쳐 교반시키면서 에이징하였다. 에이징 이후, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 상기 냉각된 혼합물에 남은 0.5 mL 1.0 M LiHMDS/THF 용액 (0.2 당량)을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 염기 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 23 ℃로 가온시키고 1시간 동안 교반시키면서 에이징하였다. 에이징 후, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 상기 냉각된 혼합물에 0.6 mL 4 N 황산용액을 첨가하고, 이후 0.6 mL 물을 첨가하였으며, 그 결과 층들은 분리되었다(물 pH ~ 9). 조합시킨 유기 세척물을 농축하여 무색 오일이 되었으며, 상기 오일을 SiO2 크로마토그래피 (0 → 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 23.4 mg 소정의 생성물 D를 무색 오일로 얻었다, (M+H)/Z = 323.
락톤 E
Figure 112012031162202-pct00059
락톤 A (4.82 g, 29.7 mmol, 1.0 당량)를 50 mL DMF에 용해시켰다. 이미다졸 (8.1 g, 119 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 다음으로 트리에틸실릴클로라이드 (17.9 g, 119 mmol, 4 당량)를 ~5 분에 걸쳐 첨가하고 이 혼합물을 50 ℃까지 가열하였다. 2 mL 메탄올을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 50 mL 톨루엔을 첨가하고 상기 혼합물을 연속으로 40 mL 물, 2 × 30 mL 5% NaHCO3, 및 25 mL 포화 NaCl로 세척하였다. 유기물을 NaSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축시켜 14 g의 조 오일을 얻었다. 상기 오일을 실리카겔 크로마토그래피에서 10% EtOAc:헥산으로 용리시켜 정제함으로써, 수율 9 g의 락톤 E를 얻었다, (M+H)/Z = 505.
락톤 F
Figure 112012031162202-pct00060
플라스크에 NaH (1.60 g) 및 N, N-디메틸포름아미드 (15 mL)를 채웠다. 이 용액을 얼음조에서 냉각시키고 락톤 A (1.56 g)를 DMF (3 mL)에 첨가하고, 이어서 DMF (1 mL)로 세척하고 얼음조를 제거하였다. 1시간 후, DMF (5 mL)를 첨가하여 교반을 더 상승시켰다. 혼합물을 얼음조에 놓고 알릴 브로마이드 (3.7 mL)를 첨가한 다음 상기 얼음조를 제거하였다. 밤새 교반시킨 후, 상기 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 반응 혼합물에 물(10 mL)을 넣어 조심스럽게 반응을 종료시켰다. 상기 혼합물에 EtOAc (65 mL)를 첨가하고 교반 및 분리 후에 유기물을 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기물을 Na2SO4 및 MgSO4의 혼합물상에서 건조, 농축, 및 실리카겔 상에서 컬럼 정제하여 1.1 g의 트리-알릴 유도체를 얻었다, (M+H)/Z = 283.
락톤 G
Figure 112012031162202-pct00061
플라스크에 NaH (1.7 g) 및 N, N-디메틸포름아미드 (30 mL)를 채웠다. 이 용액을 얼음조에서 냉각시키고 락톤 A (1.57 g)를 DMF (3 mL)에 첨가하고, 이어서 DMF (1 mL)로 세척하였다. 얼음조를 제거하고, 1.5시간 후, 반응 혼합물을 얼음조에 놓고 3,3-디메틸알릴 브로마이드 (5.2 mL)를 첨가하였다. 상기 얼음조를 제거하고 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (3 mL)을 넣어 반응을 종료시킨 후, 물 (27 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.42 g (40%)의 트리-프레닐 락톤 G를 얻었다, (M+H)/Z = 367.
락톤 H
Figure 112012031162202-pct00062
플라스크에 락톤 B (1.99 g) 및 DMF (20 mL)를 채웠다. 이 용액에 이미다졸 (1.00 g) 및 TBSCl (1.93 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 다음날 물(20 mL) 및 EtOAc (50 mL)을 첨가하였다. 다음으로 유기물을 분리하여 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.75g (88%)의 락톤 H를 얻었다, (M+H)/Z = 317.
화합물 9
Figure 112012031162202-pct00063
화합물 9는 반응에서 1b를 화합물 8 (Ogura, 등 J. Org . Chem . 1972, 37, 72-75)로 치환시킴으로써 1c와 같은 방식으로 합성될 수 있다.
화합물 11
Figure 112012031162202-pct00064
화합물 11은 반응에서 1b를 화합물 10 (Ogura, 등 J. Org . Chem . 1972, 37, 72-75)으로 치환시킴으로써 1c와 같은 방식으로 합성될 수 있다.
화합물 13
Figure 112012031162202-pct00065
화합물 13은 반응에서 1b를 화합물 12 (Camps, 등; tetrahedron 1982, 38, 2395-2402)로 치환시킴으로써 1c와 같은 방식으로 합성될 수 있다.
화합물 14
Figure 112012031162202-pct00066
7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (0.501 g) 및 THF (31.5 mL)에 1,2-비스(클로로메틸실릴)에탄 (0.518 g)을 첨가하였다. 이 혼탁 용액에 NaH (미네랄 오일 내 60%, 0.235 g)을 첨가하였다. After 10 분 후 이 용액을 -40 ℃ 조에서 냉각시키고 nBuLi (헥산 내 2.16 M, 3.6 mL)을 첨가하였다. 13분 후, 락톤 (1.031 g)을 THF (3 mL)에 첨가하고 이후 0.1 mL의 THF로 세척하였다. 3시간 후 반응 혼합물은 -20 ℃이었으며, 포화 NH4Cl (3 mL)로 반응을 종료시키고, 물 (7 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 밤새 실온까지 가온되도록 두었다. 다음날 EtOAc (32 mL)를 첨가하고 유기물을 분리한 후 이들을 물 및 염수(각각 10 mL)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 농축하고 그 결과로 생성되는 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.567 g (48%)의 트리-프레닐 보호된 락톨 14를 얻었다, (M+H)/Z = 501.
화합물 15
Figure 112012031162202-pct00067
화합물 15는 반응에서 1b를 (Alessandrini, 등; J. Carbohydrate Chem . 2008, 27, 322-344)에 기재된 t--부틸실릴 락톤으로 치환시킴으로써 1c와 같은 방식으로 합성될 수 있다.
화합물 17
Figure 112012031162202-pct00068
화합물 17은 반응에서 1b를 화합물 16 (Alessandrini, 등; J. Carbohydrate Chem. 2008, 27, 322-344)으로 치환시킴으로써 1c와 같은 방식으로 합성될 수 있다.
화합물 19
Figure 112012031162202-pct00069
화합물 19는 반응에서 1b를 화합물 18 (Piccirilli, 등; Helvetica Chimica Acta 1991, 74, 397-406)로 치환시킴으로써 1c와 같은 방식으로 합성될 수 있다.
화합물 20
Figure 112012031162202-pct00070
화합물 1c (0.28 g, 0.51mmol)를 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 질소 하에 두었다. 트리메틸실릴 시아나이드 (0.35 mL)를 첨가하고 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 10분 동안 교반시킨 후, 보론 트리플루오라이드 에테레이트(50 μL)를 첨가하고 반응물을 실온까지 데워지도록 방치시켰다. LC/MS 에 의해 반응이 완료되면 트리에틸아민을 첨가하여 반응을 종료시키고 용매는 회전 증발기로 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 넣고 실리카겔 컬럼 상에 담았다. 0-75% 에틸 아세테이트의 농도 구배를 이용하여 아노머 혼합물을 용리하여; 37% 수율의 20을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz,CD3CN): δ 3.61-3.90 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.30-4.88 (m, 7H), 4.96 (d, 0.5H), 5.10 (d, 0.5H), 6.41 (bs, 2H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.39 (m, 13H), 7.86 (s, 0.5H), 7.93 (s, 0.5H).
상기 루이스 산으로서 트리메틸실릴 트리플레이트를 이용한 화합물 4의 대안적 제조
Figure 112012031162202-pct00071
화합물 1c (1.1 g, 2.0 mmol)를 무수 디클로로메탄 (35 mL)에 용해시키고 질소 하에 두었다. 트리메틸실릴 시아나이드 (1.21 mL, 9.1 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 10분 동안 교반시킨 후, 트리메틸실릴 트리플레이트 (2.0 mL, 11 mmol)를 첨가하였다. LC/MS에 의해 반응이 완료되면(~ 2 h), 디클로로메탄 (70 mL)을 첨가하여 희석한 후 포화 중탄산나트륨(70 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고 유기층을 분리 깔대기로 수집하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 이를 첫번째 유기 추출물과 조합시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 넣고 실리카겔 컬럼 상에 담았다. 0-75% 에틸 아세테이트의 농도 구배를 이용하여 아노머 혼합물을 용리하여; 90% 수율의 20을 얻었다.
화합물 21
Figure 112012031162202-pct00072
CH2Cl2 (20 mL) 내 화합물 2c (1 g, 1.77 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TMSCN (1.4 mL, 10.5 mmol) 및 BF3-Et2O (1 mL, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 추가 0.5시간 동안 교반시켰다. 0 ℃에서 NaHCO3로 반응을 종결시키고, CH3CO2Et로 희석시켰다. 유기상을 분리하여, 염수고 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 CH3CO2Et-헥산 (1:1 내지 2:1)으로 용리하여, 소정의 화합물 21 (620 mg, 61%)을 얻었다. MS = 576.1 (M + H+).
화합물 21의 대안적 제조
Figure 112012031162202-pct00073
플라스크를 2c·HCl (53.2 g, 1 당량) 및 디클로로메탄 (530 mL)으로 채웠다. 슬러리를 -16 ℃로 냉각시키고 내부 온도를 <-5 ℃로 유지하면서 2분 동안 TMSOTf (17.5 mL, 1.1 당량)를 채웠다; 이 용액은 균질해졌다. 반응 혼합물이 -14 ℃가 되었을 때 TMSCN(1.34 mL, 2.3당량)을 2분 동안 채웠다. 1시간 후, 온도를 <0 ℃로 유지하면서 10% (w/w) 탄산칼륨/물 (480 mL)의 용액을 첨가하고 이후 45% (w/w) 수산화칼륨/물 (53 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃로 가온하고 및 층들을 분리한 후 유기물을 아세토니트릴과 교환하고 이후 헵탄으로 세척하였다. 아세토니트릴 유기물을 농축하여 DCM (200 mL)과 교환하고 농축하여 48.6g (95%)의 화합물 21을 주는 거품상 물질을 얻었다, (M+H)/Z = 576.
화합물 22
Figure 112012031162202-pct00074
아세토니트릴 (2.0 mL) 내 화합물 4 (50 mg, 0.1 mmol) 및 TMSCN (67 μL, 0.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TMSOTf (91 μL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 65 ℃에서 3일 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3로 실온에서 반응을 종료시키고, CH3CO2Et로 희석시켰다. 유기상을 분리하여 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC (아세토니트릴 / 물)로 정제하여, 소정의 화합물 22 (28 mg, 54%)를 얻었다. MS = 516.1 (M + H+).
화합물 22의 대안적 제조
Figure 112012031162202-pct00075
1,2-디클로로에탄 (300 mL, 0.04M) 내 4 (5 g, 10 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 In(OTf)3 (16.8 g, 30 mmol)을 첨가하고 5분 동안 교반시켰다. 다음으로 반응 혼합물을 45 ℃까지 가열하였다. TMSCN (8.0 mL, 60 mmol)을 신속히 첨가하였다. 반응은 밤새 진행되었다. 용매를 증발시켜 제거하고, 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액으로서 Hex:EtOAc 이용)로 정제하여 화합물 22 (~5 g)를 얻었다.
MS [M + H+] = 516.3
화합물 23
Figure 112012031162202-pct00076
화합물 23은 1c를 화합물 9로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 24
Figure 112012031162202-pct00077
화합물 24는 1c를 화합물 11로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 25
Figure 112012031162202-pct00078
화합물 25는 1c를 화합물 13으로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 26
Figure 112012031162202-pct00079
화합물 26은 1c를 화합물 15로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 27
Figure 112012031162202-pct00080
화합물 27은 1c를 화합물 17로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 28
Figure 112012031162202-pct00081
화합물 28은 1c를 화합물 19로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 29
Figure 112012031162202-pct00082
화합물 29는 1c를 화합물3 a로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 30
Figure 112012031162202-pct00083
화합물 30은 1c를 화합물 3b로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 31
Figure 112012031162202-pct00084
화합물 31은 1c를 화합물 5로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 31의 대안적 제조
Figure 112012031162202-pct00085
화합물 31은 또한 1c를 화합물 37로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 32
Figure 112012031162202-pct00086
화합물 32는 1c를 화합물 7로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 33
Figure 112012031162202-pct00087
디클로로메탄 (20 mL) 내 MCPBA (1.55 g, 8.96 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (40 mL) 내 3b (2.5 g, 4.07 mmol)의 용액에 교반하면서 한방울씩 첨가하였다. 그 결과로 생성되는 혼합물을 실온에서 출발 물질이 완전히 보이지 않을때까지 교반시켰다. 3.5 시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 조 물질을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(헥산 / EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 2.0 g (77 %)의 소정의 물질 33이 분리되었다. LC/MS = 646.2 (M+H+).
화합물 34
Figure 112012031162202-pct00088
화합물 34는 1c를 화합물 33로 치환시킴으로써 화합물 20과 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 35
Figure 112012031162202-pct00089
둥근 바닥 플라스크(50 mL) 에서 화합물 34 (2.0 g, 3.10 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시킨 다음 스틸 폭발 반응기에 이동시켰다. 용매를 N2(g)의 포지티브 흐름 하에서 제거하였고 고체 금속을 -78 ℃에서 액체 NH3로 처리하였다. 밀봉된 폭발 반응기를 110 ℃에서 예열된 오일조에 놓고 14시간 동안 반응을 지속시켰다. MeOH을 이용하여 1.8 g (100 %)의 소정의 물질 35를 분리하여 다음 반응에 그대로 사용하였다. LC/MS = 583.3 (M+H+)
화합물 36
Figure 112012031162202-pct00090
건조된, 아르곤 퍼지된 둥근 바닥 플라스크 (50 mL)에 3,4-비스-벤질옥시-5-벤질옥시메틸-2-(2,4-디아미노-이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-메틸-테트라하이드로-퓨란-2-올 35 (800 mg, 1.37 mmol) 및 무수 MeCN (18 mL)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 0 ℃로 냉각시키고 DBU (1.02 mL, 6.85 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반시킨 후, TMSOTf (1.49 mL, 8.22 mmol)를 상기 플라스크에 첨가하고, 이후 TMSCN (1.10 mL, 8.22 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치시킨 다음 상기 플라스크를 환류 응축기에 장착하고 65 ℃에서 예열된 용기에 놓았다. 2일 동안 교반시킨 후, 상기 플라스크를 실온으로 냉각시킨 다음 얼음조에 놓고 포화 NaHCO3로 반응을 종료시켰다. EtOAc (3 × 10 mL)로 유기 물질을 추출하고, 조합시킨 유기층을 염수(3 × 10 mL)로 세척하고 MgSO4를 이용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 750 mg (93 %)의 소정의 물질 36이 분리되었다. LC/MS = 592.3 (M+H+).
화합물 37
Figure 112012031162202-pct00091
피리딘 (1.5 mL) 내 5 (300 mg, 0.51 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.29 mL, 3.08 mmol)을 첨가하고 120 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 취하여 희석된 HCl, 이후 포화 암모늄 클로라이드로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에틸 아세테이트)로 정제하여 37의 두 입체이성질체를 얻었다.
37의 빠른 이동 이성질체; 26 mg, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 8.2, 26.4 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 2.6, 12.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.68 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H). MS = 627.0 (M + H+).
37의 느린 이동 이성질체; 81 mg, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.00 (dd, J = 8.6, 23.8 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 4.2, 12.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.66 (d, J = 22.4 Hz, 3H), MS = 627.1 (M + H+).
화합물 38
Figure 112012031162202-pct00092
N2를 가득 채운 3목 플라스크에 441 mg (0.2 mmol, 0.25 당량) 팔라듐 (탄소상10%, 데구사 타입, 50% 물 함량)을 첨가하였다. 이를 MeOH (7.5 ml, 15 부피)에 현탁시킨 다음, 500 mg (0.83 mmol, 1 당량) 2c- HCl을 첨가하였다. 반응은 약간 진공하에서 수행된 다음, H2 분위기 하에서 수행되었다. 밤새 격렬하게 교반시킨 후, 반응이 완료됨을 확인하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, MeOH로 여러 번 세척하였다. MeOH을 회전 증발기 하에서 제거하고, 그 결과로 생성되는 오일을 EtOAc에 넣어서 흰색 침전물을 얻었다. 이를 여과하여 화합물 38을 얻었다. 수율: 248 mg (90%), (M+H)/Z = 297.
화합물 39
Figure 112012031162202-pct00093
1.0 g의 39a (3.08 mmol)를 10.0 mL 피리딘 (124.78 mmol) 및 4.76 mL (N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 +1% TMSCl 용액; 18.50 mmol, 6.0 당량)과 조합시켰다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 1시간 동안 에이징하였다. 1.0시간 에이징 후, 균질한 노란색 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 18시간 동안 교반시키면서 에이징하였다. 에이징 후, 이 용액에 10.0 mL 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공 증류에 의해 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 상기 오일을 10.0 mL 디클로로메탄에 재용해시키고, 이 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에 2.51 mL TMSOTf (13.88 mmol, 4.5 당량)를 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. TMSOTf 첨가 후, 혼합물을 -5.0 ℃에서 5분 동안 에이징하였다. 에이징 후, 2.31 mL TMSCN (18.50 mmol, 6.0 당량)을 8분에 걸쳐 첨가하고, TMSCN 첨가 후, 혼합물을 23 ℃로 가온하고, 2.0시간 동안 교반시키면서 에이징하였다. 에이징 후, 혼합물을 7.0 g의 25 중량% NaOMe/MeOH 용액 (32.0 mmol, 10.7 당량)의 용액에 첨가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 중성화 후, 그 결과로 생성되는 혼합물을 농축하여 점성있는 적색 오일을 얻었다. 이 오일을 25 mL EtOAc에 재용해시키고 이 용액에 10 mL 헵탄을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 20 mL EtOAc로 세척하였다. 조합시킨 세척액(rinse) 및 주류(liquor)를 농축하고 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 소정의 화합물을 이성질체의 혼합물 형태로 얻었다, (M+H)/Z = 306.
화합물 40
Figure 112012031162202-pct00094
0.10 g 40a (0.232 mmol)을 200.1 mg 트리에틸아민 (1.92 mmol, 6.0 당량)과 조합시켜 1.0 mL 디클로로메탄에 현탁시키고 이 혼합물을 -5.0 ℃로 냉각시켰다. 이 불균질한 현탁액에 470 μL TMSOTf (8.0 당량)을 3분에 걸쳐 교반시키면서 첨가하였다. 혼합물을 -5.0 ℃에서 10분 동안 교반시키면서 에이징하였다. 에이징 후, 냉각된 혼합물에 240 μL TMSCN (6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 추가 2시간 동안 교반시키면서 에이징하였다. ANHPLC에 의해 소정의 화합물 40이 ~50%로 형성되었다, (M+H)/Z = 666.
화합물 41-45
Figure 112012031162202-pct00095
락톤 C, D, E, F 또는 H중 어느 하나를 이용하여, 각각 화합물 41, 42, 43, 44, 또는 45를, 화합물 2c 또는 14의 제조에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 46-51
Figure 112012031162202-pct00096
Figure 112012031162202-pct00097
각각의 화합물 41, 42, 43, 44, 45 또는 14를 이용하여, 각각의 화합물 46, 47, 48, 49, 50 또는 51을, 본 명세서에 기재된 실시예에 기재된 시안화 방법을 이용하여 얻을 수 있다.
상기에서 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 문헌들은 개별적으로 참조문헌으로 포함되는 것처럼, 참조 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 여러 특정한 및 바람직한 구체예 및 기술을 참조로 하여 기재하였다. 그러나, 본 업계의 숙련자는 본 발명의 기술적 사상 및 범위 내에서 많은 변형 및 변화가 수행될 수 있음을 이해할 것이다.

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  20. 하기의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112017125136819-pct00117

    Figure 112017125136819-pct00118

    Figure 112017125136819-pct00119

    Figure 112017125136819-pct00120

    Figure 112017125136819-pct00121

    Figure 112017125136819-pct00122

    Figure 112017125136819-pct00123

    여기서 Bz는 벤조일이고;
    Bn은 비치환된 벤질이고;
    Et는 에틸이고;
    Tr은 트리페닐메틸이고;
    PMB는 파라-메톡시벤질이고;
    TBS는 t-부틸디메틸실릴이다.
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