KR20150130472A - 4-아미노-1-((1s,4r,5s)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-1h-피리미딘-2-온의 제조 방법 - Google Patents

4-아미노-1-((1s,4r,5s)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-1h-피리미딘-2-온의 제조 방법 Download PDF

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하이펭 인
덕중 김
엘리에제르 팔브
레이 안드레 피어시
조나단 커민스
페트라 디테리치
쟝-프랑수아 카르니옥스
이 왕
비크람 찬드라칸트 푸로히트
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렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2-온 (13, RX-3117) 및 그의 중간체의 제조 방법을 기재한다.

Description

4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2-온의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-1-((1S,4R,5S)-2-FLUORO-4,5-DIHYDROXY-3-HYDROXYMETHYL-CYCLOPENT-2-ENYL)-1H-PYRIMIDIN-2-ONE}
본 발명은 4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2-온 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2-온 (RX-3117)
Figure pct00001
상기는 미국 특허 번호 7,405,214에 개시되어 있으며, 이에는 합성 방법 및 처리 방법도 기재되어 있다. 미국 특허 번호 7,405,214에 기재된 방법은, 4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2-온의 합성을 위한 중요한 중간체인 D-리보스로부터의 (3R,4R,6aR)-tert-부틸-(5-플루오로-2,2-디메틸-6-트리틸옥시메틸-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[1,3]디옥솔-4-일옥시)-디페닐-실란을 합성하는 총 11 단계를 포함한다. 미국 특허 번호 7,405,214에서는 플랜트 제조에서의 구현에 문제가 되는 값비싼 촉매가 사용된다.
본 발명은 (3R,4R,6aR)-tert-부틸-(5-플루오로-2,2-디메틸-6-트리틸옥시메틸-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[1,3]디옥솔-4-일옥시)-디페닐-실란을 통한 4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2-온을 제조하기 위한 짧은 경로를 개시한다. 방법의 각각의 단계는 개별적으로 기재되어 있으며, 본 발명은 개별적 단계 중 어느 하나 또는 함께 합해진 단계의 임의의 조합으로서 간주될 수 있다.
실시양태에서, 본 발명은 4-아미노-1-(3aS,4S,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (12)을 산, 예를 들어 HCl과 반응시킴으로써 4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-(히드록시메틸)-시클로펜트-2-엔-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 (13)을 제조하는 방법이다.
방법의 실시양태는 (3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일 메탄술포네이트 (11)를 시토신과 반응시킴으로써 4-아미노-1-(3aS,4S,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (12)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
방법의 실시양태는 (3aS,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (10)을 MsCl과 반응시킴으로써 (3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일 메탄술포네이트 (11)를 제조하는 것을 포함할 수 있다.
방법의 실시양태는 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (9)의 탈보호에 의해 (3aS,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (10)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
방법의 실시양태는 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)을 NFSI (N-플루오로벤젠술폰이미드)와 반응시킴으로써 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (9)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
방법의 실시양태는 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)을 보론산 중간체로 전환시키고, 이어서 가수분해시키고, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (셀렉트플루오르(Selectfluor)®)와 반응시킴으로써 (3aS,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (9)을 제조하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 보론산 중간체는 [(3aR,6S,6aR)-6-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2,2-디메틸-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-일]보론산 (9c-1)이며, tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)을 트리메틸보레이트와 반응시킴으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 보론산 중간체는 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)을 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 디옥사보롤란과 반응시킴으로써 제조된 [(3aR,6S,6aR)-2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]옥시-tert-부틸-디페닐-실란 (9c-2)이다.
방법의 실시양태는 (3aS,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (7)을 t-BDPSCl과 반응시킴으로써 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
방법의 실시양태는 (3aR,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4(6aH)-온 (6)을 CeCl3 및 NaBH4와 반응시킴으로써 (3aS,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (7)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
방법의 실시양태는 (1R,4S,5S)-2-아이오도-4,5-이소프로필리덴디옥시-1-(트리틸옥시메틸)시클로펜트-2-엔올 (5)을 산화시킴으로써 (3aR,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4(6aH)-온 (6)을 제조하는 것을 포함할 수 있다. 산화는, 예를 들어 피리디늄 디크로메이트 (PDC)를 사용한 것일 수 있다.
방법의 실시양태는 1-((4S,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에타논 (4)을 n-BuLi와 반응시킴으로써 (1R,4S,5S)-2-아이오도-4,5-이소프로필리덴디옥시-1-(트리틸옥시메틸)시클로펜트-2-엔올 (5)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
방법의 실시양태는 1-((4R,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에탄올 (3)을 산화시킴으로써 1-((4S,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에타논 (4)을 제조하는 것을 포함할 수 있다. 산화 단계는, 예를 들어 피리디늄 디크로메이트 (PDC)를 사용하여 수행되거나, 또는 디이소프로필카르보디이미드, 피리딘, 트리플루오로아세트산 (CF3COOH) 및 차아염소산나트륨 (NaOCl)을 사용한 스원(Swern) 산화에 의해 수행될 수 있다.
방법의 실시양태는 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (2)을 아이오도포름과 반응시킴으로써 1-((4R,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에탄올 (3)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
방법의 실시양태는 (3aR,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (1)을 트리틸 클로라이드와 반응시킴으로써 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (2)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
방법의 실시양태는 (3aR,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (1)을 트리틸 클로라이드와 반응시킴으로써 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (2)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
방법의 실시양태는, 예를 들어 D-리보스를 2,2-디메톡시프로판과 반응시킴으로써 또는 산의 존재 하에 D-리보스를 아세톤과 반응시킴으로써 (3aR,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (1)을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
추가 목적 및 이점, 뿐만 아니라 바람직한 실시양태의 구조 및 기능은 하기 기재 및 비제한적 예를 고려하면 명백해질 것이다.
본 발명의 실시양태는 하기에 상세히 논의된다. 실시양태를 기재함에 있어서, 명확성을 위해 특정 용어가 사용된다. 그러나, 본 발명은 그렇게 선택된 특정 용어로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 특정 예시적 실시양태가 논의되었으나, 이는 단지 예시 목적을 위해 논의된 것으로 이해되어야 한다. 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어남 없이 다른 성분 및 구성이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각이 개별적으로 포함된 것처럼 참조로 포함된다. 본원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 가출원 번호 61/800,475의 이익을 청구한다.
뉴클레오시드는 DNA 및 RNA 거대분자에서의 서브유닛이며, 세포 생합성 경로에서의 그의 기능 이외에도 신경전달 (Baldwin, S.A.; Mackey, J.R.; Cass, C.E.; Young, J.D. Mol. Med. Today 1999, 5, 216) 및 심혈관 활성 (Shryock, J.C.; Belardinelli, L. Am. J. Cardiol. 1997, 79, 2)에서 및 신호전달 분자 (Schachter, J.B.; Yasuda, R.P.; Wolfe, B.B. Cell Signaling 1995, 7. 659)로서 또한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 뉴클레오시드 및 그의 유사체는 암, 항바이러스 감염 및 AIDS의 치료에 사용된다. 예를 들어, 겜시타빈 (Giessrigl, B. et al. Human Molecular Genetics,  2012, 21(21), 4615-4627; Hertel, L.W.; Kroin, J.S.; Misner, J.W.; Tustin, J.M. J. Org. Chem. 1988, 53, 2406; Plunkett, W.; Huang, P.; Ganghi, V. Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 1261)은 췌장암의 치료에 대해 승인되고, AZT (3'-아지도-2'3'-디데옥시티미딘)는 HIV (인간 면역결핍 바이러스)의 치료에 대해 승인되어 있다. 다른 예는 FMAU (플루오로-L-아라비노푸라노실)-5-메틸우라실, 클레부딘) (Wiebe, L. I. et al. Current Radiopharmaceuticals, 2012, 5(1), 38-46; Chu, C.K. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 6, 979), FIAC (피아시타빈 플루오로 L-아라비노푸라노실)-5-아이오도시토신) (Prichard, Mark N.; Antiviral Research,  2006, 71(1), 1-6), FLT (알로부딘, 3'-플루오로-티미딘) (Agarwal, H. K.; Buckheit, K. W.; Buckheit, R. W.; Parang, K. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,  2012, 22(17), 5451-5454; Balzarini, J.; Baba, M., Pauwels, R., Herdewijn, P., De Clercq, E. Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 2847), F-ddC (2,3-디데옥시-2-플루오로-β-d-트레오-펜토푸라노실)-시토신, 2-플루오로디데옥시시티딘) (Okabe, M.; Sun, R.-C; Zenchoff, G.B. J. Org. Chem. 1991, 56, 4392) 및 SFDC (1-(2-데옥시-2-C-플루오로메틸아라비노푸라노실)시토신) (Yoshimura Y.; Saitoh, K.; Ashida, N.; Sakata S.; Matsuda, A. Bioorganic Med. Chem. Lett., 1994, 4, 721)을 포함한다.
뉴클레오시드는 2가지 주요 하위유형인 N-뉴클레오시드 및 C-뉴클레오시드로 분류될 수 있으며, 여기서 당 모이어티의 아노머 탄소와 염기 사이의 결합은 각각 염기의 질소 또는 탄소를 통한 것이다. 또한, 당 고리 산소가 황, 인, 질소 및 탄소로 대체된 뉴클레오시드는 각각 티오뉴클레오시드 (Yokoyama, M. Synthesis, 2000, 1637), 포스포뉴클레오시드 (Yamashita, M.; Kato, Y.; Suzuki, K.; Reddy, P.M.; Oshikawa, T. Abstracts of 29th Congress of Heterocyclic Chemistry, 1998, 461), 아자뉴클레오시드 (Yokoyama, M.; Momotake, A. Synthesis, 1999, 1541) 및 카르보시클릭 뉴클레오시드 (Akella, Lakshmi B.; Vince, Robert From Tetrahedron (1996), 52(25), 8407-8412; Crimmins, M. T. Tetrahedron, 1998, 54, 9229)로 명명되어 있다.
천연 공급원으로부터 단리된 네플라노신 A 및 (-) 아리스테로마이신은 카르보시클릭 뉴클레오시드 서브-패밀리의 구성원이다. 그의 강력한 항바이러스 활성에도 불구하고, 이들 뉴클레오시드에 대해 단지 제한된 구조 활성 관계 (SAR) 연구만이 수행되어 왔다. 이러한 부족의 주요 이유는 D-탄소당(carbasugar) 제조에서의 합성 곤란성이며, 이에 따라 개질은 주로 염기 모이어티 상에서 이루어져 왔다.
탄소당의 통상의 합성 방법은 대규모 제조가 허용되지 않는 긴 경로의 결점을 갖는다. 예를 들어, 2000년에 추(Chu)의 그룹은 8 단계로 D-글리세르알데히드를 중간체인 E-알켄으로 전환시켰다. 중간체는 분자내 친핵성 치환을 거쳐 플루오로-시클로펜테닐 프레임워크를 제공하였다 (Gumina, G.; Chong, Y.; Choi, Y. Chu, C. K. Org. Lett., 2000, 2, 1229). 유사한 중간체를 사용하여 1,6-디엔을 제공하였으며, 이는 그럽스(Grubbs) 촉매를 사용하는 고리화 복분해 (RCM)를 겪었다 (Chong, Y.; Gumina, G.; Chu, C. K. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4853). 2005년에 슈넬러(Schneller) 및 인(Yin) (Yin. X.-Q.; Schneller, S. W. Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7535)은 프리스베(Prisbe) 등 (Madhavan, G. V. B.; McGee, D. P.C.; Rydzewski, R. M.; Boehme, R.; Martin, J. C.; Prisbe, E. J. Med. Chem., 1988, 31, 1798)에 의해 보다 먼저 기재된 유사한 절차에서의 광학 활성 4-히드록시-2-시클로펜텐-1-일 아세테이트로부터 출발한 6'-β-플루오로아리스테로마이신의 합성을 보고하였다. 이들 절차에서는 관능화 시클로펜탄/시클로펜텐 골격으로부터 출발하고, 이를 일련의 화학적 조작 (예를 들어, 보호 전략, 에폭시화, 아지드 형성, 및 친핵성 치환을 통한 플루오린화)으로 처리하여 표적 플루오로-카르보시클릭-뉴클레오시드를 생성시킨다.
시클로펜텐-함유 프레임워크로부터의 플루오로카르보시클릭 뉴클레오시드를 위한 다른 전략은 비시클릭 케톤 시스템으로부터 6'-플루오로카르보시클릭 뉴클레오시드로의 로버츠(Roberts) 합성 (Payne, A. N.; Roberts, S. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 2633), 거울상이성질체적으로 순수한 (3S,4R)-비스(히드록실메틸)시클로펜타논 에틸렌 글리콜 케탈로부터 출발하여 10 단계로 플루오로카르보시클릭 모이어티를 제공하는 사무엘슨(Samuelsson)의 작업 (Wachtmeister, J.; Muhlman, A.; Classon, B., Samuelsson B. Tetrahedron 1999, 55, 10761), 및 카르보시클릭 2'β-플루오로-구아노신 유도체를 또 다른 플루오로카르보시클릭 뉴클레오시드로 전환시키는 비가딕(Biggadike) 및 보트윅(Borthwick)의 경로 (Biggadike, K.; Borthwick A.D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1380)를 포함한다.
2008년에 슈넬러의 그룹은 리보스로부터 11 단계로 제조된 4-플루오로메틸시클로펜탄-1-올로 보호된 아데닌의 미츠노부(Mitsunobu) 커플링을 통한 5'-플루오로-5'-데옥시아리스테로마이신의 합성을 보고하였으며, 이를 RCM이 가능하도록 디엔 시스템으로 전환시켰다 (Li, W.; Yin, X.; Schneller, S. W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 220).
2003년에 정(Jeong)의 그룹은 플루오로네플라노신 A의 합성을 보고하였으며, 이는 모 네플라노신 A보다 더 강력한 것으로 밝혀졌다 (Jeong, L. S. et al. J. Med. Chem., 2003, 46, 201). 주요 중간체 3-히드록시메틸-D-시클로펜테논은 리보스로부터 2,2-O-이소프로필리덴화, 비티히(Wittig) 반응, 이어서 스원 산화, 그리냐르(Grignard) 반응 및 RCM을 수반하는 7 단계로 제조되어 시클로펜텐 고리를 α/β 3급 OH 기의 혼합물로서 형성하였다. β 이성질체만이 합성단위체로의 산화적 재배열을 겪었다 (Choi, W. J. et al. Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 2005, 24(5-7), 611-613). 2005년에 정의 그룹은 신규 플루오로시클로펜테닐-시토신의 합성 및 항종양 활성을 보고하였다. 합성은 후자의 합성단위체를 이용하여 이를 4 단계: I2로의 아이오딘화; (α,β-불포화 케톤의) 입체 및 위치선택적 환원; TBDPS (tert-부틸디페닐실릴 에테르)로의 생성된 OH 기의 보호; 및 N-플루오로벤젠술폰이미드 (NFSI) 및 n-BuLi를 사용하는 금속 할로겐 교환을 통한 비닐 위치에서의 친전자성 플루오린화로 플루오로시클로펜텐올로 전환시켰다 (Jeong, L. S. et al. Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 2007, 26, 713-716). 미츠노부 조건 하에 보호된 우라실 유도체를 플루오로시클로펜텐올과 커플링시키고, 이어서 3 단계 [i) POCl3, Et3N; ii) 1,2,4-트리아졸; iii) NH4OH]로 (시토신을 우라실로) 염기 변환시킴으로써 최종 피리미딘 뉴클레오시드 (실시예 13)를 수득하였다.
본 발명에 따른 방법에서 4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2-온 (실시예 13 화합물)을, 반응식 1을 사용하여 합성하였다. 간략하게, 산의 존재 하에 D-리보스를 아세톤과 반응시킴으로써 또는 D-리보스를 2,2-디메톡시프로판과 반응시킴으로써 (3aR,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (1)을 제조하고, 이를 트리틸화하여 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (2)을 형성시킨다. 트리틸레이트 (2)를 아이오도포름과 반응시켜 디아이오도비닐 화합물 1-((4R,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에탄올 (3)을 제공하고, 이어서 이를 스원 산화에 의해 또는 피리디늄 디크로메이트 (PDC)를 사용하여 산화시켜 1-((4S,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에타논 (4)을 제공한다. (4)의 폐환을, 예를 들어 n-BuLi의 첨가에 의해 달성하여 (1R,4S,5S)-2-아이오도-4,5-이소프로필리덴디옥시-1-(트리틸옥시메틸)시클로펜트-2-엔올 (5)을 제공하고, 이를 (3aR,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4(6aH)-온 (6)로 산화시키고, 이를 단리한 후에 (3aS,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (7)로 환원시키고, 후속적으로 형성된 히드록실 기를, 예를 들어 t-BDPSCl (TBDPSCl; tert-부틸디페닐 클로로실란)로 보호하여 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)을 제공할 수 있다.
다양한 방법을 사용하여 보호된 화합물 (8)을 플루오린화된 화합물 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (9)으로 전환시킬 수 있다. 제1 실시양태에서, 전환은 N-플루오로벤젠술폰이미드 (NFSI)와의 반응에 의해 달성된다. 대안적으로, 보호된 화합물 (8)을 보란 중간체로 전환시킬 수 있으며, 이를 가수분해시키고, 셀렉트플루오르® (1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트))를 사용하여 플루오린화할 수 있다. 보란 중간체는, 예를 들어 보호된 화합물 (8)을 트리메틸보레이트와 반응시킴으로써 제조된 [(3aR,6S,6aR)-6-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2,2-디메틸-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-일]보론산 (9c-1), 또는 보호된 화합물 (8)을 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 디옥사보롤란과 반응시킴으로써 제조된 [(3aR,6S,6aR)-2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]옥시-tert-부틸-디페닐-실란 (9c-2)일 수 있다.
플루오린화된 화합물 (9)을, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)와의 반응에 의해 (3aS,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (10)으로 탈보호시키고, 메실화하여 (3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일 메탄술포네이트 (11)를 제공한다. 메실레이트 (11)를 시토신과 반응시켜 4-아미노-1-(3aS,4S,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (12)을 제공하고, 이를 완전히 탈보호시켜 4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-(히드록시메틸)-시클로펜트-2-엔-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 (13)을 제공한다.
반응식 1에서의 반응은 본원에 보다 상세히 기재되고 실시예에 나타낸 바와 같은 반응 조건을 이용하여 달성될 수 있다. 그러나, 예는 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 반응 및 전환을 달성하기 위한 다른 방법을 인지할 것이고, 특정 균등물, 예를 들어 대안적인 보호기의 사용이 본원에 기재된 구체적 시약, 보호기 등을 대체할 수 있음을 인지할 것이다.
<반응식 1>
Figure pct00002
이러한 방법은 탄소당 (고리 O가 C에 의해 대체된 C-탄수화물 고리)의 구성에서의 폐환 복분해 (RCM)를 수행하기 위한 값비싼 그럽스 촉매 (전이 금속 (예를 들어, 루테늄) 카르벤 착물)의 사용을 필요로 하지 않는다. 또한, 이러한 방법은 비닐 모이어티를 도입하여 RCM이 가능하도록 디엔 시스템을 형성하기 위한 그리냐르 반응을 필요로 하지 않는다. 이러한 RCM 단계 동안, 대규모 발열 그리냐르 반응은 실질적인 안전성 문제를 제시한다. 또한, 그리냐르 반응은 개시시키기 어려우며, 개시가 발생한 때를 검출하기 어렵다. 이는 배치와 배치 사이의 변동을 초래할 수 있으며, 개시가 지연된 경우에는 불순물 프로파일에 대한 영향이 존재할 수 있다. 불균질 그리냐르 반응은 규모가 증가된 공정에서 혼합 문제를 초래할 수 있다. 반응식 1에 제시된 대안적인 폐환 방법은 규모가 증가된 경우에 보다 안전하고, 보다 시간 및 비용 효과적이고, 가열을 필요로 하지 않고, 긴 반응 지속기간을 필요로 하지 않고, 값비싼 제2 세대 그럽스 촉매를 필요로 하지 않는다. 이와 같이, 상기 반응식 1에 제시된 합성은 관련 기술분야의 다른 합성 반응식에 비해 이점을 갖는다.
반응식 1에서는, 비티히 조건 하에 아이오도포름을 화합물 (2)과 반응시켜 화합물 (3)을 제공하고, 이를 (4)로 산화시키므로, 어떠한 별도의 아이오딘화 단계도 필요로 하지 않는다. 화합물 (4)은 분자내 폐환 및 시클로펜텐올 (5)로의 진입을 겪을 수 있다. 반응식 1의 합성은 관련 기술분야의 다른 합성 반응식보다 더 짧다. 반응식 1은 하기 예에 제시된 바와 같이, 플랜트 제조를 위해 확장가능하며, 킬로그램 규모의 화합물 (9)의 제조에 적용가능하다. 본 발명의 경로는 잠재적으로 유해한 POCl3 및 NH4OH의 사용을 회피한다. 본 발명자들의 지식으로는, 과학 및 특허 문헌에 시토신과 탄소당 유도체와의 직접적 커플링에 대한 어떠한 선행 예도 존재하지 않는다.
여러 다양한 N4-아실화 시토신을 제조하였다: 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 4-메톡시 벤조일 및 BOC, 뿐만 아니라 실릴화 유도체 비스트리메틸실릴 시토신 및 비스트리메틸아세틸 시토신. 이들을 화합물 (10)의 알콜의 다양한 유도체 (예컨대, 메실레이트)와 반응시켰다. N1-알킬화/O-알킬화 시토신의 거의 1:1 혼합물을 수득하였다.
본원에 제시된 반응식은, 예를 들어 화합물 (13) (4-아미노-1-((1S,R4,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔-1-일)피리미딘-2(1H)-온)을 형성하도록, 탄소당으로의 신규 진입을 비롯한 목적하는 위치 선택성으로의 직접적 변환을 포함한다.
메실레이트 (11)를 사용한 KOtBu/DMSO 조건 하의 시토신으로의 치환 반응은 목적 N1-알킬화 생성물에 대해 대략 90%의 완전 전환을 제공하며, 나머지는 O-알킬화 생성물이었다. 이들 둘을 크로마토그래피로 용이하게 분리하였다. 후속적 트리틸 및 아세토니드 탈보호 후에, 화합물 (13)을 98.34% 면적의 화학적 순도로 알콜 (10)으로부터 50% 수율로 제공하였다.
본 발명에 따른 합성 방법은, 예를 들어 보다 짧은 경로, 값비싼 촉매의 회피, 벌크 제조에 적합화되는 능력 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 기술을 사용한 분리의 회피의 관점에서, 선행 기술에서의 합성에 비해 이점을 갖는다.
실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 실시양태의 일부를 예시한다. 하기 실시예는 어떠한 방식으로든지 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되어서는 안 된다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 공정 단계에 제시된 것이 아닌 극성 (예를 들어, 물, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 및 메탄올), 비극성 (예를 들어, 헥산, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄), 양성자성 (예를 들어, 물, 메탄올 및 에탄올), 비양성자성 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드), 전자쌍 공여자 (예를 들어, 테트라히드로푸란 및 메탄올) 및 비-전자쌍 공여자 용매가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 용액의 이온 강도가 하기 공정 단계에 제시된 것과 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 특정 경우에, 하기 공정 단계에 제시된 것과 상이한 염 또는 염들이 화합물 또는 화합물들의 침전을 유도하는데 사용될 수 있다. 특정 경우에는 침전 단계가 스킵 또는 제거될 수 있고, 다른 경우에는 침전 단계가 추가될 수 있다. 특정 경우에는 단일 용매가 용매의 혼합물을 대체할 수 있고; 다른 경우에는 용매의 혼합물이 단일 용매를 대체할 수 있다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 합성에 제시된 것이 아닌 온도가 사용될 수 있으며; 예를 들어 제시된 온도보다 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30℃ 더 높거나 더 낮은 온도가 특정 경우에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, "주위 온도"는 약 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40 또는 45℃를 의미할 수 있다. 예를 들어, "실온"은 약 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40 또는 45℃를 의미할 수 있다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 합성에 제시된 것이 아닌 pH 값이 사용될 수 있으며; 예를 들어 제시된 pH 값보다 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4 또는 5 pH 단위 더 높거나 더 낮은 pH가 특정 경우에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 합성에 제시된 것이 아닌 반응, 교반, 용해 또는 다른 공정 단계의 시간이 사용될 수 있으며; 예를 들어 제시된 것의 25%, 33%, 50%, 67%, 80%, 125%, 150%, 200%, 300% 또는 400%인 시간이 특정 경우에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 합성에 제시된 것이 아닌 반응물 대 또 다른 반응물의 비율 및/또는 반응물 대 용매의 비가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 특정 경우에 혼합물 중 하나 이상의 반응물, 용매, 침전 작용제, 또는 다른 물질 또는 화합물의 중량 백분율은 하기 실시예에 제시된 것의 25%, 33%, 50%, 67%, 80%, 125%, 150%, 200%, 300% 또는 400%일 수 있다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 합성에 나타낸 것이 아닌 반응물이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 합성에 나타낸 것보다 더 크거나 더 작은 순도의 반응물 및/또는 용매가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 공정 단계, 예컨대 정제, 분리 또는 추출 단계가 하기 제시된 것으로부터 변형될 수 있거나, 또는 상이한 공정 단계가 대체할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 명시된 것 또는 것들과 상이한 건조제 또는 건조제들이 대체할 수 있거나, 또는 특정 경우에 거의 완전 (고), 부분 또는 무 진공이 명시된 압력 상태를 대체할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 제시된 것이 아닌 분자체가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 특정 경우에, 활성탄, 실리카 겔, 점토, 유리 및 제올라이트가 서로를 대체할 수 있다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 제시된 것이 아닌 분리 기술 및/또는 크로마토그래피 기술이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 제시된 것이 아닌 크로마토그래피 매체 및/또는 기재가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는, 특정 경우에 공정 단계, 예컨대 합성 및/또는 정제 단계가 2개 이상의 개별 공정 단계로 분할될 수 있고, 다른 경우에 2개 이상의 개별 공정 단계가 단일 공정 단계로 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는, 특정 경우에 공정 단계, 예컨대 정제 단계가 스킵 또는 제거될 수 있고, 다른 경우에 공정 단계, 예컨대 정제 단계가 추가될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는, 특정 경우에 공정 단계, 예컨대 합성 및/또는 정제 단계가 하기 제시된 것과 상이한 순서로 수행될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 특정 경우에 하기 제시된 것과 상이한 분석 기술, 또는 하기 제시된 것과 상이한 조건 하에 실행되는 분석 기술이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 경우에는 하기 제시된 분석 단계 (예를 들어, 생성물 성분의 양 또는 농도를 결정하기 위함)가 스킵될 수 있고, 다른 경우에는 분석 단계가 추가될 수 있다. 통상의 기술자는, 사용되는 반응물, 사용되는 용매, 반응 조건, 예컨대 온도, 시간, 및 반응물 및/또는 용매의 농도 및 상대 비율, 합성 단계, 정제, 분리 및/또는 추출 단계 및 기술, 분리 및/또는 정제 단계에 사용되는 물질, 및 분석 기술에 대한 이러한 변형이 추가로 공정 파라미터, 예컨대 수율 및 순도 및 전체 공정 경제 (예컨대, 단계의 전체 시간 및 수, 및 사용되는 물질, 예컨대 반응물 및 용매의 비용)를 최적화시키도록 이루어질 수 있으며, 이러한 변형이 본 발명 및 본원에 제시된 본 발명의 실시양태의 범주 내임을 이해할 것이다.
본원에 개시된 반응은 구체적 화합물에 대해 입증되어 있다. 그러나, 이들 반응은 다른 구조적으로 관련된 화합물에 대해 적용될 수 있다. 통상의 기술자는, 예를 들어 탄소당의 분야에 사용시에, 이러한 반응이 구조적으로 유사한 화합물에 대해 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
일반사항
모든 화학물질은 시약 등급이었고, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company) (위스콘신주 밀워키) 또는 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company) (미주리주 세인트 루이스)로부터 구입되었다. 용매는 사용 전에 상용적으로 증류되었다. 무수 테트라히드로푸란은 사용 전에 나트륨/벤조페논으로부터 증류되었다.
양성자 NMR 스펙트럼은 배리안(Varian)-400 MHz 분광계 상에서 중수소화 용매, 예컨대 DMSO-d6, CDCl3, 아세토니트릴-d3 또는 아세톤-d6 중에서 기록되었다. 화학적 이동은 0 ppm의 테트라메틸실란 (TMS)을 내부 표준으로서 사용하여 백만분율 (ppm)로 보고되었다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 약어 s, d, t, q 및 m은 각각 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선 및 다중선을 지칭한다. TLC는 머크(Merck) 예비코팅 60F254 플레이트 상에서 수행되었다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60 (230-400 메쉬, 머크)을 사용하여 수행되었다.
실시예 1
실시예 1a: (3aR,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (1).
Figure pct00003
2000 L 반응기 내에 아세톤 (1200 L) 및 2,2-디메톡시프로판 (125 kg, 1200 mol, 1.2 당량), 이어서 D-리보스 (150 kg, 999 mol)를 충전하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. p-TSA (p-톨루엔 술폰산) (9.6 kg, 49.5 mol, 0.05 당량)을 40분에 걸쳐 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 가열하고, TLC에 의해 매 시간마다 모니터링하였다. 14시간 후, TLC는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물로부터의 샘플 및 리보스 및 리보스 아세토니드에 대한 표준 샘플을 상업용 실리카 겔 TLC 판에 적용하고, 판을 이동상 디클로로메탄/에탄올=8:1 중에서 실행시켰다. 이어서, 판에 에탄올 중 10% H2SO4를 분무하고, 열선총을 사용하여 가열하였다. 리보스-관련 화합물은 판 상에 암색 반점을 제공하였다. 리보스에 대한 Rf는 ~0.1이며, 리보스 아세토니드 (1)에 대한 Rf는 통상적으로 0.3~0.35이었다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (8.1 kg, 0.08 당량)을 첨가하였다. 아세톤을 진공 하에 12시간에 걸쳐 증류시켰다 (수조 온도 < 60℃). 잔류물을 디클로로메탄 (300 L)으로 희석하였다. 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 4시간에 걸쳐 제거하였다. 이 작업을 1회 반복하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00004
실시예 1b:
1000 L 반응기 1 내에 312 kg 아세톤 및 40.0 kg D-리보스를 충전하고, 반응 혼합물을 5-10℃로 냉각시켰다. 진한 H2SO4 1.60 kg을 5-10℃에서 적가하고, 혼합물을 5-10℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 그 후에 혼합물을 25-30℃로 가온되도록 하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. HPLC (ELSD)는 D-리보스 3.5%가 남아있음을 나타내었다. 반응 혼합물을 < -5℃로 냉각시키고, 1000 L 반응기 2 내의 160 kg의 아세톤, 8.5 kg Na2CO3, 20 kg Na2SO4의 혼합물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 5±5℃에서 1시간 동안 교반하여 중화시켰다 (pH>7). 혼합물을 여과하여 Na2SO4, 과량의 Na2CO3 및 염을 제거하고, 케이크를 아세톤 (10 kgx3)으로 세척하였다. 합한 아세톤 용액 (504 kg, 여기서 샘플링된 702 g이 74.2 g 잔류물로 농축되었으므로, 전체 조 생성물 (1) 53.3 kg으로 추정됨)을 <20℃에서 진공 하에 농축시키고, 이어서 120 kg DCM (디클로로메탄)을 첨가하고, 용매를 20-25℃에서 진공 하에 농축시켜 조 (1) (KF, 0.4%)을 수득하였으며, 이에 692 kg DCM을 첨가하였다. 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
실시예 2a: (3aR,6aR)-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (2)
Figure pct00005
2000 L (실시예 1a) 반응기 내의 최종 단계 (실시예 1a)로부터의 잔류물 (~ 189 kg, 999 mol)에, DMF (디메틸포름아미드) 900 L를 충전하고, 용액을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 용액에 트리틸 클로라이드 (Trt-Cl, 336 kg, 1200 mol, 1.2 당량), 트리에틸아민 (202 kg, 1998 mol, 2 당량) 및 DMAP (디메틸아미노피리딘) (7.3 kg, 60 mol, 0.06 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 32시간 동안 교반하였다. TLC는 완전한 전환을 나타내었다 (반응 혼합물로부터의 샘플 및 화합물 (1) 및 (2)에 대한 표준 샘플을 상업용 실리카 겔 TLC 판에 적용하고, 판을 이동상 석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1 중에서 실행시켰음). 화합물 (2), 트리틸 클로라이드, 트리틸 알콜 및 트리틸 메틸 에테르는 UV254 하에 검출될 수 있다. 이들은 또한 아이오딘 처리를 사용하여 가시화될 수 있다. 트리틸 메틸 에테르에 대한 Rf는 ~0.9였다. 화합물 (2)에 대한 Rf는 ~ 0.4였다. 트리틸 알콜에 대한 Rf는 ~ 0.3이었다. 화합물 (1)은 이러한 방법을 사용한 TLC 판 상에서 이동하지 않았다. 이는 실시예 1a에 기재된 TLC 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 메탄올 (50 L)을 1 부분으로 첨가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 이 물질의 절반을 또 다른 2000 L 반응기로 옮겼다. 각각의 반응기 내의 반응 혼합물을 수성 포화 염화암모늄 (600 L)으로 0.5시간에 걸쳐 교반하면서 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트 (500 L)로 희석하였다. 각각의 반응기 내의 층을 나누었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 150 L로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물 (약 1400 L)을 2000 L 반응기 내에 도입하고, 염수 (300 L)로 2회 세척하고, 6시간 동안 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 15시간에 걸쳐 약 600 L 부피로 증류시켰다 (수조 온도 <60℃). 이 잔류물을 하기 크로마토그래피에 사용하였다. 상기로부터 수득한 잔류물을 20 부분으로 나누었다. 각각의 부분을 격렬하게 교반하면서 100 L 용기 내의 실리카 겔 (100-200 메쉬) 30 kg에 첨가하여 균일한 혼합물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 갖는 실리카 겔을, 진공 오븐 내에서 12시간에 걸쳐 건조시켰다. 칼럼 (1500 mm, φ 400 mm)에 실리카 겔 (200-300 메쉬) 4 kg을 첨가하였다. 상부에 조 생성물을 갖는 실리카 겔 2.5 kg을 첨가하였다. 15개의 이러한 칼럼을 동시에 실행시키고, TLC에 의해 모니터링하였다. 칼럼을 먼저 석유 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄=10:1:1 (60 L)로 세척한 다음, 석유 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄=5:1:1로 바꾸었다. 이들 15개의 칼럼은 통상적으로 완결되는데 3 내지 5시간이 소요되었다. 용리액을 TLC에 의해 모니터링하였다. 주요 성분으로서 화합물 (2)을 갖는 용리액을 합하였다. 합한 용리액을 진공 하에 300 L 반응기 내에서 ~ 50 L로 농축시켰다 (60℃ 이하의 수조). 15개의 칼럼의 세트를 이러한 배치에 대해 34회 수행하였다. 농축된 용리액을 합하고, 진공 하에 500 L 반응기 내에서 약 200 L로 추가로 농축시켰다 (60℃ 이하의 물 배치). 잔류물에 톨루엔 100 L를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 거의 건조되도록 증류시켜 잔류수를 제거하였다 (60℃의 수조). 또 다른 톨루엔 100 L를 첨가하고, 증류를 반복하였다. 총 115 kg의 화합물 (2)을 수득하였다.
Figure pct00006
실시예 2b: 화합물 (1) (거의 120 kg) 및 1590 kg DCM에 질소 분위기 하에 2000 L 반응기 내에서 -5 내지 -10℃에서 트리틸 클로라이드 152 kg을 첨가하고, DCM 175 kg 중 TEA (트리에틸아민) (71kg) 및 DMAP (2.88kg)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 -10℃에서 32시간 동안 교반하고, 15-20℃ (4℃/h)로 가온하고, 15-20℃에서 12시간 동안 유지하였으며, 그 후에 LC-MS는 트리틸 클로라이드 < 2%를 나타내었다. 반응물을 20 kg 물에 의해 켄칭하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 잔류물로 농축시켰으며, MTBE (메틸 tert-부틸 에테르) (500 kg)를 교반하면서 첨가하여 투명한 용액이 생성되었다. 물 (600 kg)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 500 kg 헵탄을 첨가하고, -5℃ - 0℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. 침전된 소량의 황색 고체를 원심분리에 의해 여과하였다. 이어서, 유기 층을 포화 NH4Cl 용액 (600 kg)으로 세척하고, 0.5 N 수성 시트르산을 사용하여 pH를 pH = 3-4로 조정하고, 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 (2)인 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올을 오일로서 수득하였다. 이 조 (2) (228.5 kg)를 실리카 겔 칼럼 (1.0 x의 실리카 겔은 조 물질을 예비흡착시키는데 사용되고, 2.3 x의 실리카 겔은 칼럼을 패킹하는데 사용됨)에 의해 정제하고, 용매 (EA(에틸 아세테이트) : PE(석유 에테르) = 1:8)에 의해 용리시켜 톨루엔 중에 분산된 (2) 93 kg (4개의 배치)을 수득하였다 (HPLC에 의한 검정).
실시예 3a: 1-((4R,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에탄올 (3).
Figure pct00007
20 L 반응기 내에 트리페닐포스핀 (2.55 kg, 9.72 mol, 2.1 당량) 및 아이오도포름 (3.83 kg, 9.72 mol, 2.1 당량), 이어서 톨루엔 (8 L)을 충전하였다. 교반 용액을 드라이 아이스/아세톤 조 내에서 -20℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 < 10℃로 유지하면서 포타슘 tert-부톡시드 (1.13 kg, 9.26 mol, 2 당량)를 여러 부분으로 (~ 30분 이내에) 첨가하였다. 혼합물은 암색으로 변화하였으며, 약간의 침전물이 형성되었다. 첨가 후, 현탁액을 5~10℃에서 1시간 더 교반하였다. 톨루엔 (5 L) 중 화합물 (2) (2 kg, 4.63 mol, 1 당량)의 용액을 5℃에서 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 후에 염수 (1.5 L)로 켄칭하였다. HPLC는 (2) (6.4분) 및 (3) (~9.8분)의 비를 약 1:3으로서 나타내었으며, 부산물 (3a) ((3)의 OH 기는 HI의 제거와 함께 (2)의 이중 결합 상에 첨가되어 (3aR,6aR)-4-(아이오도메틸렌)-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸) 테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔을 형성한 경우)가 거의 또는 전혀 없는 것으로 관찰되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 L)로 희석하고, 15분 동안 교반하여 희석 현탁액을 수득하였다. 8개의 이러한 20 L 반응물을 합하였다. 상청액을 가만히 따르고, 원심분리하였다. 잔류물을 물 (40 L) 및 에틸 아세테이트 (40 L)로 희석하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, 원심분리하였다. 고체를 에틸 아세테이트 40 L로 1회 세척하였다. 여과물 및 세척액을 합하였다. 층을 나누었다. 유기 층을 염수 (30 L) 및 물 (30 L)로 세척하였다. 이어서, 이것을 농축 건조시켰다 (수조의 온도 <50℃). 잔류물을 실리카 칼럼 상에 로딩하고, 먼저 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시킨 다음, 석유 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄 (20:1:1)으로 용리시켰다. 목적 생성물이 나타난 후에, 칼럼을 석유 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄 (5:1:1)으로 세척하였다. 총 5.3 kg의 (3)을 수득하였다 (HPLC 순도 95%, 수율 21%). 반응 혼합물로부터의 샘플 및 화합물 (2) 및 (3)에 대한 표준 샘플을 상업용 실리카 겔 TLC 판에 적용하고, 판을 석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1 중에서 실행시켰다. 화합물 (2), (3) 및 (3a)은 UV254 하에 검출될 수 있다. 이들은 아이오딘을 사용하여 가시화될 수 있다. 화합물 (2)에 대한 Rf는 ~ 0.4였다. (3)에 대한 Rf는 ~ 0.7이었다. (3a)에 대한 Rf는 ~0.9였다.
Figure pct00008
실시예 3b: 1000L 플라스크에 N2 플러싱 하에 톨루엔 (344 kg) 및 THF (110 kg)를 첨가하였다. 아이오도포름 (58.4 kg)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하여 균질 용액을 수득하였으며, 이에 분자체 (50 kg)를 첨가하고, 혼합물을 13시간 동안 교반하고 (KF에 의한 물 함량은 110 ppm이었음), 그 후에 분자체를 여과하고, PPh3 (37.2 kg)을 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하고, 0 - 5℃로 냉각시켰다. 이어서, t-BuOK (15.6 kg)를 몇 부분으로 첨가하고, 그 동안 온도를 < 15℃로 유지하여 현탁액이 생성되었으며, 이를 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 80 kg 톨루엔 중 (2) (28 kg) 용액 (KF: 물은 전혀 검출되지 않았음)을 비티히 혼합물에 적가하고, 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC에 의한 IPC (공정 제어 중)은 ~5.5% (2)가 남아있음을 나타내었다. 2.0 kg 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 30분 후에 Na2SO4 (50 kg)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 케이크를 100 kg 톨루엔을 사용하여 슬러리로 만들고, 고체를 여과하였다. 유기 층을 합하고 (HPLC 검정은 유기 층 중 약 23.07 kg의 (3)을 나타내었음), 건조시키고, 0 - 10℃로 냉각시키고, 용액을 후속 산화 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 4a: 1-((4S,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에타논 (4)
Figure pct00009
화합물 (3) (38 kg, 55.7 mol)을 디클로로메탄 100 L 중에 용해시키고, 용액을 디클로로메탄 (500 L)이 충전된 1000 L 반응기 내에 첨가하고, 이어서 4 Å 분자체 (42.9 kg) 및 중성 알루미나 (84 kg)를 첨가하였다. 주위 온도에서 교반 현탁액에 PDC (피리디늄 디크로메이트) (25.1 kg, 66.8 mol)를 첨가하고, HPLC가 전환이 완결되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 원심분리를 사용하여 현탁액을 여과하였다. 원심분리로부터의 여과물을 수집하였다. 원심분리부터의 케이크 (주로 알루미나, 분자체 및 PDC 잔류물)를 메틸 tert-부틸 에테르 2 x 100 L로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척액을 1000 L 반응기 내에 도입하고, 가열을 50℃ 미만으로 유지하면서 농축 건조시켰다. 잔류물에 메틸 tert-부틸 에테르 600 L, 이어서 활성탄 5 kg을 첨가하였다. 암색 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 30℃로 냉각시켰다. 이것을 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과하여 활성탄을 제거하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 유성 잔류물을 메탄올 60 L로 희석하였으며, 침전물이 형성되기 시작하였다. 농후한 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 케이크를 석유 에테르 50 L로 2회 세척하고, 40℃에서 건조시켜 25.3 kg의 (4)를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 67%, 순도 >99%). 석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1 중에서 실행되고 UV254 광 하에 또는 아이오딘 처리를 사용함으로써 가시화된 실리카 겔 TLC 판 상에서, (3)에 대한 Rf는 ~0.7이고, (4)에 대한 Rf는 ~0.75였다.
Figure pct00010
실시예 4b: 실시예 3b에서의 최종 용액에 DMSO (디메틸 술폭시드) (5.2 kg), DIC (디이소프로필카르보디이미드) (7.9 kg) 및 피리딘 (7.6 kg)을 첨가하였다. 이어서, CF3COOH (4.9kg)를 적가하고, 온도를 < 20℃로 유지하고 (발열 반응), 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 DMSO (2.6 kg), DIC (3.9 kg) 및 피리딘 (3.8kg)을 첨가하고, 이어서 CF3COOH (2.45 kg)를 < 20℃에서 적가하였다. HPLC는 (3)의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 0 - 5℃로 냉각시켰다. NaOCl (~7%, 108 kg)을 1시간 동안 교반하면서 천천히 첨가하고, 그 후에 혼합물을 여과하고, 고체를 세척하고 (2 x 30 kg의 톨루엔), 층을 분리하고, 유기 상을 물 (2 x 200 kg), 염수 (250 kg)로 세척하고, 감압 하에 < 65℃에서 잔류물로 증류시켰다. 잔류물을 0-5℃로 냉각시키고, 에탄올 (120 kg)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 4시간 교반하여 슬러리가 생성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 순수한 (4) (19.2 kg)를 수득하였다.
(3)으로부터의 (4)의 형성은 모팻(Moffat) 산화 또는 스원 산화를 사용하여 수행될 수 있다.
실시예 5a: (1R,4S,5S)-2-아이오도-4,5-이소프로필리덴디옥시-1-(트리틸옥시메틸)시클로펜트-2-엔올 (5)
Figure pct00011
20 L 반응기 내에 (4) (1.5 kg, 2.2 mol) 및 무수 THF (7 L)를 첨가하였다. 교반 용액을 < -70℃로 냉각시켰다. n-BuLi (2.5 M, 1.06 L, 2.65 mol, 1.2 당량)을, 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 반응 혼합물에 적가하였다. 이에는 약 1.5시간이 소요되었다. 반응 혼합물을 -70℃ 미만에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC는 (4)의 완전한 소모를 나타내었다. 염화암모늄의 포화 용액 (1 L)을 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 8개의 이러한 20 L 반응물을 합하고, 300 L 반응기 내에 도입하였다. 혼합물을 염수 (16 L)와 에틸 아세테이트 (60 L) 사이에 분배하고, 30분 동안 교반하였다. 층을 나누었다. 유기 층을 염수 (20 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 (온도 <40℃) 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 놓았다. 칼럼을 석유 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄=15:1:1로 용리시켰다. 총 4.09 kg의 (5)를 수득하였다 (수율 42%, HPLC > 95%). 반응 혼합물로부터의 샘플 및 화합물 (4) (Rf ~ 0.75) 및 (5) (Rf ~ 0.55)에 대한 표준 샘플을 석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1 중에서 실리카 겔 TLC 판 상에서 실행시키고, UV254 광 하에 및 또한 아이오딘 처리에 의해 가시화하였다.
Figure pct00012
실시예 5b: 화합물 (4) (29.0 kg)을 THF (220.0 kg, 247 L, KF: 190 ppm) 중에 용해시키고, -75℃로 냉각시켰다. n-BuLi (17.8 kg, 1.15 당량)을 -70℃ 미만의 온도에서 3시간에 걸쳐 첨가한 다음, 혼합물을 -70±2℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 그 후에 HPLC는 (4)의 거의 완전한 소모 (5.9% 면적이 남아있음) 및 (5)의 형성을 나타내었다. 따라서, 반응 혼합물을 -40℃로 1.5시간에 걸쳐 천천히 가온하고, 이어서 반응 혼합물을 -25℃로 1.5시간에 걸쳐 천천히 연속적으로 가온하여 단지 1.1%의 (4)가 되었다. 반응물을 포화 NH4Cl (15 kg)에 1시간 이내에 첨가하고, 혼합물을 켄칭 동안에 -7±2℃로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 EA (4.5 kg x 2)로 추출하였다. EA 상 (23 kg)을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 -0.08 MPa 중에서 40℃에서 약 5시간 동안 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10.1 kg) 중에 용해시켜 (5)의 용액 (10.7 kg)을 수득하였으며, 이를 후속 산화 단계에 사용하였다.
(4)로부터 (5)로의 이러한 반응은 일반적 반응이며, 이는 예를 들어 카르보시클릭 화합물을 형성하기에 유용하다. 이러한 반응은 이전에는 보고되지 않았다. 예를 들어, 이러한 반응은 다른 반응물 및 생성물과 함께 사용될 수 있다.
실시예 6a: (3aR,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4(6aH)-온 (6)
Figure pct00013
100 L 반응기 내에 디클로로메탄 (50 L) 중 (5) (5.54 kg, 10 mol)의 용액, 이어서 4 Å 분자체 (8.3 kg) 및 중성 알루미나 (16.6 kg) 및 PDC (12.03 kg, 32 mol)를 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. HPLC는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 현탁액을 원심분리하였다. 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 50 L)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척액을 200 L 반응기 내에 도입하고, 진공 하에 농축 건조시키고 (가열 온도를 < 50℃로 유지하였음). 잔류물에 메틸 tert-부틸 에테르 100 L, 이어서 활성탄 0.5 kg을 첨가하였다. 암색 현탁액을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음, 30℃로 냉각시키고, 이어서 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 6 L로 희석하였다. 농후한 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 케이크를 석유 에테르 5 L로 2회 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 (< 40℃) 2.94 kg의 (6)을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 53%, HPLC ~99%). 반응 혼합물로부터의 샘플 및 화합물 (5) 및 (6)에 대한 표준 샘플을 상업용 실리카 겔 TLC 판 상에 적용하고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1 중에서 실행시키고, UV254 하에 및/또는 아이오딘 처리를 사용하여 가시화하였다. (5)에 대한 Rf는 ~ 0.55이고, 화합물 (6)에 대한 Rf는 ~ 0.57이었다.
Figure pct00014
실시예 6b: DCM 중 (5)를 반응기에 첨가한 다음, PDC (1800 g) 및 분자체 (362 g)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 25℃로 가온하였다. Ac2O (274 g)를 25℃에서 0.5시간에 걸쳐 첨가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 10분 이내에 36℃에 도달하게 한 다음, 25℃로 냉각시키고, IPC가 (5)의 완전한 소모를 나타낼 때까지 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 (1.37kg) 패드를 통해 여과하고, 여과물을 염수 (3.69kg)로 세척하고, 유기 상을 진공 하에 15±5℃에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (4.4 kg) 중에 용해시키고, 활성탄 (0.05 kg)을 첨가하고, 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 여과하여 MTBE 중 (6) (4.84 kg)의 용액을 수득하였으며, 이를 후속 환원 단계에 즉시 사용하였다.
실시예 6c: 화합물 (5) (72.5 g, 130.7 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (725 mL, 10 V) 중에 녹이고, 오버헤드 교반기, 질소 유입구, 열전쌍 및 분자체 (72.5 g)가 구비된 2 L 3구 플라스크에 충전하였다. 아세트산 무수물 (24.7 mL, 2.0 당량), 이어서 피리디늄 디크로메이트 (54.1g, 143.8 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 350 g 실리카 겔을 통해 여과하였다. 암색 크로뮴 염이 실리카 플러그 상에 남아있었다. 실리카 플러그를 200 mL 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 생성된 여과물을 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 세척한 다음, 200 mL 포화 티오황산나트륨으로 세척하였다. 색상을 제거하였다. 유기 층을 오렌지색 오일로 농축시켜 화합물 (6)을 수득하였다. 대략 72 g의 조 물질을 59 A% 순도로 수집하였다.
실시예 7a: (3aS,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (7)
Figure pct00015
500 L 반응기 내에 메탄올 100 L를 충전하고, 이어서 (6) (9.7 kg) 및 CeCl3-7H2O (7.2 kg)를 1 kg 부분으로 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 첨가 동안 ~ 5℃ 손실되었다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, NaBH4 (0.77 kg)를 여러 부분 (~ 150 g)으로 1시간에 걸쳐 첨가하여 반응 온도의 상승과 함께 강한 H2 발생이 유발되었다. 이어서, 투명한 반응 혼합물을 HPLC가 전환이 완결되었음을 나타낼 때까지 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 염수 150 L를 첨가하여 백색 침전물이 생성되었다. 현탁액을 진공 하에 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트 (100 L)를 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 염수 (20 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다. 반응 혼합물로부터의 샘플 및 화합물 (6) 및 (7)에 대한 표준 샘플을, 석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1를 이동상로서 사용하는 상업용 실리카 겔 TLC 판에 적용하였다. (6) 및 (7)은 UV254 하에 검출되거나 또는 아이오딘 처리를 사용하여 가시화될 수 있다. (6)에 대한 Rf는 ~ 0.55이고, 화합물 (7)에 대한 Rf는 ~ 0.57이었다.
Figure pct00016
실시예 7b: 화합물 (6)의 용액 (실시예 6b로부터임)을 반응기에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 2.2 kg MeOH를 첨가하고, 이어서 CeCl3.7H2O (355g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하여 균질 용액이 생성되었다. NaBH4 (8.8g)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였으며, IPC는 반응이 개시되었음을 나타내었으며, 추가의 NaBH4 (30 g)를 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 여러 부분으로 첨가하였다. IPC는 화합물 (6)의 완전한 소모를 나타내었다. 포화 NH4Cl (0.27 kg)을 첨가하고, 이어서 셀라이트 (266 g)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 후에 이것을 여과하고, 물 (12 L x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 MTBE 용액 중 화합물 (7) (5.5kg)을 수득하였으며, 이를 농축시켜 (40℃ 미만) 잔류물을 수득하였다. DMF (3 kg)를 첨가하고, 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
실시예 8a: tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)
Figure pct00017
500 L 반응기 내에 DMF (100 L), 이미다졸 (3.6 kg) 및 조 화합물 (7) (실시예 7a로부터임, ~ 9.7 kg)을 충전하였다. 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 교반하고, t-BDPSCl (tert-부틸디페닐 클로로실란) (1 kg)을 1시간에 걸쳐 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. HPLC는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응기 내에 염수 (100 L) 및 에틸 아세테이트 (100 L)를 충전하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 50 L로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물 (30 L)로 2회 세척하고, 진공 하에 농축시켜 금색 잔류물 (~15.2 kg)을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 20 L로 희석하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 (< 40℃) 중에서 건조시켜 화합물 (8)을 백색 고체로서 수득하였다 (8.3 kg, 수율 60%, 순도 ~99%). 반응 혼합물로부터의 샘플 및 화합물 (7) 및 (8)에 대한 표준 샘플을 상업용 실리카 겔 TLC 판에 적용하고, 판을 이동상 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1로 전개시켰다. 화합물 (7) 및 (8)은 UV254 하에 검출될 수 있다. 이들은 또한 아이오딘 처리를 사용하여 가시화될 수 있다. (7)에 대한 Rf는 ~ 0.1이었다. 화합물 (8)에 대한 Rf는 ~ 0.9였다.
Figure pct00018
실시예 8b: 이미다졸 (133.6 g)을 화합물 (7) (실시예 7b로부터임, KF:0.14%)의 용액에 첨가하고, t-BDPSCl (448.5g)을 20-25℃에서 적가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 그 후에 이것을 물 12 kg에 25℃ 미만에서 적가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (5.8kg)를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2.9 kg x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2.9 kg x 2)로 세척하고, 건조시킨 다음, 45℃ 미만에서 농축시켰다. EtOH (600 g)를 첨가하고, 혼합물을 30℃로 가열하여 용액을 수득하였으며, 이로부터 고체가 10분 이내에 침전되었다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 케이크를 EtOH (50 g x 2)로 세척하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 45℃에서 20시간 동안 건조시켜 화합물 (8) 400 g을 수득하였다.
실시예 9a: tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (9)
Figure pct00019
화합물 (8) (0.48 kg) 및 NFSI (N-플루오로벤젠술폰이미드) (0.29 kg)를 THF (3 L) 및 에테르 (1 L) 중에 용해시켰다. 용액에 n-펜탄 1.5 L를 첨가하고, 혼합물을 드라이 아이스 조 내에서 -78℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서, THF (2.5 M, 0.72 L) 중 n-BuLi의 용액을 반응 혼합물에 4시간 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 HPLC가 화합물 (8)의 완전한 소모를 나타낼 때까지 1시간 더 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (수성, 2 L)을 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 이것을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 8개의 이러한 반응물을 합하고, 에틸 아세테이트 30 L로 희석하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 유기 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 20 L로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. HPLC는 화합물 (9) 대 그의 상응하는 탈-플루오로 부산물의 비가 약 3/1임을 나타내었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (300 ~ 400 메쉬) 상에 로딩하고, 석유 에테르/디클로로메탄/에틸 아세테이트 (먼저 100/0/0, 이어서 200/10/1)로 용리시켜 전단의 불순물을 제거한 다음, 200/15/1로 바꾸어 목적 생성물 (9)을 수집하였다 (이어서, 200/20/1로 바꾸어 부산물을 수집함). 총 1.38 kg의 화합물 (9)을 수득하였다 (수율 36%, 순도 ~95%).
Figure pct00020
실시예 9b: 화합물 (8) (1.53 kg) 및 NFSI (1.64 kg)를 THF/헥산/MTBE의 혼합물 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 이어서, 용액을 N2 분위기 하에 드라이 아이스 조 (아세톤 중)를 사용하여 -65℃로 냉각시켰다. 냉각 동안 보다 많은 고체가 침전되고, 용액이 혼탁해졌다. ~-65℃에서, n-BuLi를 혼합물에 적가하였다. 반응 온도는 엄격한 모니터링을 필요로 하며, -55~-65℃로 유지되었다. n-BuLi의 첨가를 4시간 동안 지속하였다. (n-BuLi (양의 약 40%)를 첨가하는 동안에, 다량의 고체가 침전하였음. 이는 교반을 차단하였음.) n-BuLi를 첨가한 후, 용액을 약 -60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC는 화합물 (8)의 완전한 소모를 나타내었다. 용액을 포화 NH4Cl (3 L)로 켄칭한 다음, 드라이 아이스 조를 제거하였다. 물 (6 L)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 15분 동안 정치시켜 2개의 층이 분리되도록 하였다. 유기 층을 분리하였다 (10.3 kg). 수성 층을 에틸 아세테이트 (1.8 kg x 1)로 추출하였다. 5개의 이러한 반응물을 합하고, 5 배치의 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다 (생성물 중량 검정을 기준으로 하여 총 55 kg은 3.4 kg이었음). 실리카 겔 (300-400 메쉬, 8 kg, 1.3 당량 ((8)을 기준으로 함, 중량/중량)) 및 TEA (0.003 당량 (실리카 겔을 기준으로 함, 중량/중량))를 조 생성물 (약 8 kg) 용액에 첨가하고, 혼합물을 ~35℃에서 증발 건조시키고, 칼럼 상에 로딩하였다 (직경: 45 cm; 높이: ~130 cm; 실리카 겔: 300-400 메쉬, 60 kg, 10 당량 ((8)을 기준으로 함, 중량/중량); TEA: 0.003 당량 (실리카 겔을 기준으로 함, 중량/중량); 용리액: PE/EA = 200/1~150/1). 칼럼 크로마토그래피 동안, 분획 (플라스틱 버킷 (5 L))을 TLC/HPLC에 의해 엄격하게 모니터링하였다. TLC/HPLC 데이터에 따라, 상이한 부분을 수집하고, 각각 농축시켰다. 상이한 순도를 갖는 크로마토그래피로부터의 생성된 고체를 먼저 헵탄 (3 부피, 20-25℃에서 0.5시간 동안 교반함)을 사용하여 슬러리로 만들어 일부 저극성 불순물을 제거한 다음, 6.6 부피의 iPrOH/헵탄 (10/1, 부피/부피)을 사용하여 재결정화하였다. 혼합 용매를 조 고체 생성물에 첨가하고, 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 85℃에서 환류 가열한 다음, 가열 조를 제거하고, 용액을 교반 하에 20-25℃로 자동 냉각시키고, 이 온도에서 추가 1-2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, HPLC에 의해 모니터링하였다. ≥97.0% 순도의 (9) 및 데스-플루오로 불순물 ≤0.5% 면적 (HPLC에 의함, 주: 재결정화는 데스-플루오로 불순물을 최소화하기에 효과적이었음)에 도달하기 위해 일반적으로 2-3 (또는 그 초과)회의 재결정화가 필요했다.
실시예 9c: 보론산 중간체를 통한 화합물 (8)의 선택적 플루오린화를 수행하였다. 보론산 중간체를 화합물 (8)로부터 하기 실시예 9c-1 내지 9c-3의 보로네이트 반응에 의해 제조하였다.
실시예 9c-1: [(3aR,6S,6aR)-6-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2,2-디메틸-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-일]보론산 (화합물 (9c-1)): 질소 유입/유출구, 교반 막대, 및 온도 제어기가 있는 열전쌍이 구비된 100 mL 둥근 바닥 3구 플라스크에 화합물 (8) 3.0877 g (3 mmol, 1.0 당량) 및 30 mL 테트라히드로푸란 (10 부피)을 충전하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF 중 1.3 M인 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 6.98 mL (9 mmol, 2.4 당량)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC 검정은 중간체의 형성을 나타내었다. 트리메틸보레이트 1.05 mL (9 mmol, 2.5 당량)를 반응물에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후 HPLC 검정은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 부피)으로 켄칭하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물에 DI수 (3 부피) 및 에틸 아세테이트 (6 부피)를 충전하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (6 부피)로 역추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (3 부피)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 회전 증발기로 농축 건조시켰다. 96 A% 순도의 [(3aR,6S,6aR)-6-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2,2-디메틸-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-일]보론산 (화합물 (9c-1)) 2.87 g을 수득하였다 (100% 조 수율).
실시예 9c-2: [(3aR,6S,6aR)-2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]옥시-tert-부틸-디페닐-실란 (9c-2): 질소 유입/유출구, 교반 막대, 및 온도 제어기가 있는 열전쌍이 구비된 25 mL 둥근 바닥 3구 플라스크에 화합물 (8) 0.2806 g (0.353mmol, 1.0 당량) 및 3 mL 테트라히드로푸란 (10 부피)을 충전하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF 중 1.3 M인 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 0.653 mL (0.847 mmol, 2.4 당량)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC 검정은 중간체의 형성을 나타내었다. 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 디옥사보롤란 0.128 mL (0.884 mmol, 2.5 당량)를 반응물에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후 HPLC 검정은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 부피)으로 켄칭하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물에 DI수 (3 부피) 및 에틸 아세테이트 (6 부피)를 충전하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (6 부피)로 역추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (3 부피)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 회전 증발기로 농축 건조시켰다. 80 A% 순도의 [(3aR,6S,6aR)-2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]옥시-tert-부틸-디페닐-실란 (화합물 (9c-2)) 0.098 g을 백색 고체로서 수득하였다 (35% 수율).
실시예 9c-3: 리간드를 사용한 [(3aR,6S,6aR)-6-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2,2-디메틸-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-일]보론산 (9c-1): 질소 유입/유출구, 교반 막대, 및 온도 제어기가 있는 열전쌍이 구비된 100 mL 둥근 바닥 3구 플라스크에 화합물 (8) 0.2272 g (0.286 mmol, 1.0 당량) 및 3 mL 테트라히드로푸란 (THF)을 충전하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF 중 1.3 M인 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 0.528 mL (0.686 mmol, 2.4 당량)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 비스[2-(N,N-디메틸아미노)에틸] 에테르 0.065 mL (0.343mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. HPLC 검정은 중간체의 형성을 나타내었다. 트리메틸보레이트 1.05 mL (0.009 mmol, 2.5 당량)를 반응물에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 30분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. HPLC 검정은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 부피)으로 켄칭하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물에 DI수 (3 부피) 및 에틸 아세테이트 (6 부피)를 충전하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (6 부피)로 역추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (3 부피)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 회전 증발기로 농축 건조시켰다. 100 A% 순도의 [(3aR,6S,6aR)-6-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2,2-디메틸-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-일]보론산 (화합물 (9c-1)) 0.077 g을 백색 고체로서 수득하였다 (36% 수율).
실시예 9c-4: [(3aR,6R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]옥시-tert-부틸-디페닐-실란 (화합물 (9)): 질소 유입/유출구, 교반 막대, 및 온도 제어기가 있는 열전쌍이 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸-tert-부틸 에테르 (6 부피) 중 보론산 중간체 (예를 들어, 화합물 (9c-1) 또는 화합물 (9c-2)) 2.877 g (3.89 mmol, 1.0 당량)을 충전하였다. 분리형 플라스크 내에 수산화나트륨 박편 0.186 g (4.67 mmol, 1.2 당량) 및 메탄올 (10 부피)을 충전하였다. 용액을 모든 수산화나트륨이 용액이 될 때까지 교반하였다. 수산화나트륨/메탄올 용액을 보론산 중간체에 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 15분 후, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 은 트리플루오로메탄 술포네이트 3.012 g (11.67 mmol, 3.0 당량)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응물은 갈색으로 변하였다. 30분 후, HPLC는 모든 출발 보론산 중간체가 소모되었음을 나타내었다. 용매를 수조 상에서 회전 증발기로, 가열을 사용하지 않고 제거하였다. 임의의 잔류 메탄올을 아세톤 (2 X 5 부피)과 공증발시켰다. 아세톤 (10 부피)을 조 잔류물에 첨가하였다. 4Å 분자체 7.042 g (2.5 중량) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (셀렉트플루오르 ®) 4.2312 g (4.67 mmol, 3.0 당량)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 화합물 (9) 2.07 g을 백색 고체로서 수득하였다 (78% 수율).
실시예 10: (3aS,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (10)
Figure pct00021
화합물 (9) (1370 g, 1 중량, 1 당량)를 THF (5.5 L, 4 부피) 중에 용해시켰다. THF 중 1.0 M인 TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드) (2.20 L, 1.61 부피)를 1 부분으로 첨가하고 (발열 없음), 생성된 용액을 20 내지 25℃에서 교반하였다. 2시간 후, TLC 분석 (70:30 헵탄:TBME (메틸 tert-부틸 에테르) 7:3, KMnO4 가시화)은 출발 물질의 부재에 의해 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 용매 수집이 멈출 때까지 감압 하에 회전 증발기 상에서 40℃ (수조)에서 오일로 농축시켰다. 잔류물을 TBME (11.0L, 8부피) 중에 용해시키고, 후속적으로 물 (2 x 4.1 L, 2 x 3 부피) 및 포화 탄산수소나트륨 (4.1 L, 3 부피)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 (1.37 kg, 1 중량) 상에서 건조시키고, 여과하고, 케이크를 TBME (1.37 L x 2, 2 x 1 부피)로 세척하였다. 합한 여과물을 TBME 함량이 1H-NMR에 의해 <5%중량/중량이 될 때까지 감압 하에 회전 증발기 상에서 40℃ 이하 (수조)에서 농축시켜 (10)을 농후한 연황색/오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 11: (3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일 메탄술포네이트 (11)
Figure pct00023
화합물 (10) (787 g (보정됨), 1 중량), (대량 투입 1292 g)을 DCM (7.87 L, 10 부피) 중에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서, 트리에틸아민 (368 mL, 0.468 부피, 1.5 당량), 이어서 MsCl (164 mL, 0.208 부피, 1.3 당량)을 충전하였다. 30분 후 1H NMR 분석에 의한 IPC는 94.2% 전환율이 달성되었음을 나타내었다. 추가분의 트리에틸아민 (28 mL) 및 MsCl (16 mL) (나머지 1% 전환율에 대해 2 mol%)을 제조하였다. 30분 후 IPC 분석은 전환율이 97.3%로 증가하였음을 나타내었다. 제2의 추가분의 트리에틸아민 (13 mL) 및 MsCl (7.5 mL)을 제조하였다. 추가 30분 후, 1H NMR 분석에 의한 IPC는 100% 전환율이 달성되었음을 나타내었다. 물 (7.87 L, 10 부피)을 반응물에 충전하고, 혼합물을 15 내지 25℃로 가온하였다. 반응물이 온도 범위 이내이면, 이를 10분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 플라스크로 복귀시키고, 포화 NaHCO3 (7.87 L, 10 부피)을 충전하고, 두 상을 10 내지 20분 동안 혼합한 다음, 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4 (787 g, 1 중량) 상에서 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM (2 x 787 mL, 2 x 1 부피)으로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 진공 하에 회전 증발기 상에서 30℃ 이하에서 농축시켜 (11)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 12: 4-아미노-1-((3aS,4S,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (12)
Figure pct00025
시토신 (47.9 g, 0.42 중량, 2 당량) 및 탄산세슘 (141.4 g, 1.24 중량, 2 당량)을 DMSO (684mL, 6부피) 중에 현탁시키고, 40 내지 45℃로 가열하였다. 75분 후, DMSO (400mL, 3.5부피) 중에 용해시킨 (11) (114 g, 1 중량, 보정됨, 1 당량)을 반응물에 충전하고, 이어서 DMSO (57mL, 0.5부피)로 라인 세정하고, 반응 온도를 40 내지 45℃로 조정하였다. 반응 지속기간 동안 온도를 44 내지 45℃의 온도 범위의 상한치로 유지하였다. 4시간 HPLC에 의한 전환율은 60.9%이며, 20시간 후에는 97.6%로 증가하고, 23시간 후에 99.0%의 통과 결과치가 수득되었다. N- 대 O-이성질체의 비는 88:12였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (1140 mL, 10 부피)를 첨가하고, 이어서 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 물 (1140 mL, 10 부피)을 첨가하였다 (물 첨가는 발열성임). 10분 동안 교반한 후, 상을 10분 동안 침강되도록 한 다음, 분리하였다. 10분 동안 교반함으로써 수성 상을 EtOAc (1140 mL, 10 부피)로 재추출하고, 다시 10분 동안 침강되도록 한 후에, 분리하였다. 수성 상을 TLC 및 HPLC에 의해 생성물 함량에 대해 검사하였으며, 이는 모든 생성물이 처음 2회의 추출물로 회수되었음을 나타내었다. 유기 추출물을 합하였다. 3% 중량/중량 염수 (3 x 570 mL, 3 x 5 부피) 세척을 수행하고, 유기 추출물을 10분 동안 혼합하고, 상을 최소 10분 동안 멈출 때까지 침강되도록 한 후에, 분리하였다. HPLC에 의한 각각의 수성 상의 분석은 생성물이 거의/전혀 손실되지 않았음을 나타내었다. 물 (5 부피)로의 4회의 세척을 수행하였다. 각 경우에 수성 세척액은 외관상 매우 약간 흐렸다. 세척 순서가 완결된 후, DMSO 수준이 N-알킬 생성물에 대해 0.02% 중량/중량로 감소되었으며, 이는 목표로 한 0.15% 중량/중량 한계치보다 낮았다. 유기 상을 황산나트륨 (114 g, 1 중량) 상에서 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (2 x 1 부피)로 세척하였다. 여과물을 회전 증발기 상에서 40℃ 이하 (수조)에서 농축시켜 조 (12)를 오렌지색 발포체 175.1 g으로서 수득하였다. 1H NMR 분석은 하기 조성을 제공하였다: (12) 56.4% 중량/중량, O-알킬 부산물 7.2% 중량/중량, t-BDPSF (t-부틸디페닐실릴플루오라이드) 31.3% 중량/중량 및 EtOAc 5.1% 중량/중량, 이는 98 g의 (12)의 대략적인 함유 질량과 같았음. 조 물질을 실리카 (1.7 kg, 10 중량) 상에서 건식 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체의 완전한 분리가 얻어졌다. 생성물 분획을 40℃ 이하 (수조)에서 농축시켜 (12)를 담갈색 발포체 90.5 g, 77.2% 이론치 (1H NMR 검정에 의해 보정됨)로서 수득하였다. HPLC에 의한 화학적 순도는 97.8% 면적이었다. 각각 실리카 1.7 kg (10 중량)을 사용하는 조 물질의 배치(4 x ~170 g)에 대해 4개의 건식 플래쉬 칼럼을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 조 생성물을 DCM 대략 1 부피 중에 로딩하고, 이어서 구배: 1 x DCM, 9 x 1% MeOH / DCM, 10 x 2% MeOH / DCM, 10 x 6% MeOH / DCM을 사용하여 용리시켰다. (12)로부터 단계 1 부산물 및 O-알킬 이성질체의 깨끗한 분리를 달성하였다. 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 40℃ 이하에서 농축시켜 오렌지색 발포체를 수득하였다. 농축을 DCM 함량이 < 10% 중량/중량이 될 때까지 계속하였다.
Figure pct00026
(11)로부터 (12)로의 이러한 반응은 (12)를 높은 위치- 및 입체선택성으로 형성하는 일반적 반응이며, 이는 예를 들어 시토신 및 다른 뉴클레오티드 염기를 커플링시키기에 유용하다. 이러한 반응은 이전에는 보고되지 않았다. 예를 들어, 이러한 반응은 다른 반응물 및 생성물과 함께 사용될 수 있다.
실시예 13: 4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔-1-일)피리미딘-2(1H)-온 (13)
Figure pct00027
화합물 (12) (720 g, 1 중량)을 플라스크에 충전하고, 이어서 메탄올 (3.6 L, 5.0 부피)을 충전하였으며, 이는 현탁액을 형성하였다. 2 M HCl (734 mL, 1.02 부피, 1.1 당량)을 첨가하여 흐린 용액을 수득하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하였으며 (68 내지 69℃), 1시간 후에 1H NMR에 의한 IPC는 트리틸 탈보호가 완결되고 아세토니드 제거가 89%에 도달하였음을 나타내었다. 증류를 시작하고, 증류물을 1 부피 부분으로 수집하였다. 증류물 1 부피의 제거 후, 95:5 메탄올:물 1 부피를 첨가하였다. 각각의 증류는 완결되는데 40 내지 50분을 필요로 하였다. 2회의 사이클 후, 97.5% 전환율이 달성되었다. 추가 3회의 증류 사이클 후, HPLC에 의한 전환율은 99.6%이었고; 1회의 추가의 증류를 수행하여 전환율을 99.8%로 증가시켰다. 전체 반응 시간은 5.5시간이었다. 반응물이 냉각되도록 하고, 트리틸 부산물은 처음에는 오일을 형성하면서, 온도가 ~40℃에 도달하면 결정화되었으며, 슬러리를 실온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 슬러리를 여과하고, 물 (2 x 1 부피)로 세척하고, 합한 여과물을 메탄올이 제거될 때 (2.75시간)까지 회전 증발기 상에서 40℃ 이하에서 농축시켰다. 생성물의 수용액 ~1.5 L를 수득하였으며, 이에는 약간의 침전물 (남아있는 트리틸 부산물)이 존재하였다. 추가의 물 3 L를 첨가하여 전체 부피를 대략 6으로 상승시켰다. 수용액을 TBME (2 x 2.1 L, 2 x 3 부피)로 추출하여 남아있는 트리틸 부산물을 제거하였다. 후속적으로 앰버셉(Ambersep) 900 (OH 형태) 수지 (예비 제조됨) 650.2 g을 사용하여 수용액의 pH를 1.13으로부터 9.89로 조정하였다. 40분 동안 교반한 후, pH는 변하지 않았다. 슬러리를 여과하고 (유리 마이크로섬유), 물 (1.08 L, 1.5 부피)로 세척하였다. 생성된 수용액을 TBME로 2회 세척하고, pH를 1.36으로부터 10.47로 상승시키는데 필요한 예비 제조된 앰버셉 900 수지 (~0.8 중량)를 사용하여 pH를 조정하였다. 여과한 후, 필터-케이크를 후속적으로 1시간 동안 메탄올 (5 부피) 중 슬러리로 만들고, 여과물을 생성물 여과물과 합하였다. 이 물/메탄올 생성물 용액을 농축시키고, 이어서 생성된 잔류물을 고진공 하에 (72시간 동안) 오븐 건조시켜 조 생성물 (299.6 g, 87.5%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 하기와 같이 재결정화할 수 있었다: 조 (13) (1.0 중량) 및 메탄올 (4.5 부피)을 질소 하에 교반하고, 생성된 현탁액을 60 내지 65℃로 가열한 다음, 50 내지 55℃로 냉각시키고, 유리 마이크로섬유 필터를 통해 정화시키고, 이어서 메탄올 (0.25 부피)로 라인 세정하였다. 정화된 용액을 20 내지 25℃로 1 내지 1.5시간에 걸쳐 서서히 냉각시켰다. 플라스크 내용물이 온도 범위 이내이고 결정화가 개시되면, 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 여과된 에탄올 (4.75 부피)을 적어도 45분에 걸쳐 충전하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 0 내지 5℃에서 적어도 15시간 동안 노화시키고, 순수한 (13)을 수득하였으며, 이를 회백색 내지 황색 고체로서 여과하였다 (65 내지 95% 중량/중량의 수율).
Figure pct00028
본원에 인용된, 또는 참조로 포함된 특허 출원, 공개 특허 출원 및 특허 중 어느 하나에 인용된 모든 문헌 (특허 출원, 공개 특허 출원 및 특허)은 각각이 개별적으로 포함된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 명세서에 예시 및 논의된 실시양태는 단지 본 발명자들이 알고 있는 본 발명을 제조 및 사용하기 위한 최선의 방식을 통상의 기술자에게 교시하기 위한 것으로 의도된다. 본 명세서에서 어떠한 것도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 제공된 모든 실시예는 대표적이며 비-제한적이다. 상기 교시 내용에 비추어 통상의 기술자가 이해하고 있는 바와 같이, 상기 기재된 본 발명의 실시양태는 본 발명으로부터 벗어남 없이 변형 및 변경될 수 있다. 따라서, 특허청구범위 및 그의 균등물의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재된 것과 달리 실시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (25)

  1. 4-아미노-1-(3aS,4S,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (12)을 산과 반응시켜 4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-(히드록시메틸)-시클로펜트-2-엔-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 (13)을 수득하는 것
    을 포함하는, 4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-(히드록시메틸)-시클로펜트-2-엔-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 (13)을 제조하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 13]
  2. 제1항에 있어서, 산이 HCl인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 실질적으로 순수한 4-아미노-1-((1S,4R,5S)-2-플루오로-4,5-디히드록시-3-(히드록시메틸)-시클로펜트-2-엔-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 (13)을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, (3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일 메탄술포네이트 (11)를 시토신과 반응시킴으로써 4-아미노-1-(3aS,4S,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (12)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 12]
  5. 제4항에 있어서, 실질적으로 순수한 4-아미노-1-(3aS,4S,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (12)을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, (3aS,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (10)을 MsCl과 반응시킴으로써 (3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일 메탄술포네이트 (11)를 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 11]
  7. 제6항에 있어서, tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (9)의 탈보호에 의해 (3aS,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (10)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  8. tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)을 NFSI (N-플루오로벤젠술폰이미드)와 반응시켜 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (9)을 수득하는 것
    을 포함하는, tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (9)을 제조하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, (3aS,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (7)을 t-BDPSCl과 반응시킴으로써 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 8a 및 8b]
  10. 제9항에 있어서, (3aR,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4(6aH)-온 (6)을 CeCl3 및 NaBH4와 반응시킴으로써 (3aS,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (7)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 7a 및 7b]
  11. 제10항에 있어서, (1R,4S,5S)-2-아이오도-4,5-이소프로필리덴디옥시-1-(트리틸옥시메틸)시클로펜트-2-엔올 (5)을 산화시킴으로써 (3aR,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4(6aH)-온 (6)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 6a 및 6b]
  12. 제11항에 있어서, 산화가 피리디늄 디크로메이트 (PDC)를 사용한 산화를 포함하는 것인 방법.
    [반응식 1, 실시예 6c]
  13. 제12항에 있어서, 1-((4S,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에타논 (4)을 n-BuLi와 반응시킴으로써 (1R,4S,5S)-2-아이오도-4,5-이소프로필리덴디옥시-1-(트리틸옥시메틸)시클로펜트-2-엔올 (5)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 5a 및 5b]
  14. 제13항에 있어서, 1-((4R,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에탄올 (3)을 산화시킴으로써 1-((4S,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에타논 (4)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 4a]
  15. 제14항에 있어서, 산화가 PDC를 사용한 산화를 포함하는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 산화가 디이소프로필카르보디이미드, 피리딘, 트리플루오로아세트산 (CF3COOH) 및 차아염소산나트륨 (NaOCl)을 첨가하는 것에 의한 스원(Swern) 산화를 포함하는 것인 방법.
    [반응식 1, 실시예 4b]
  17. 제14항에 있어서, (3aR,6aR)-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (2)을 아이오도포름과 반응시킴으로써 1-((4R,5S)-5-(2,2-디아이오도비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(트리틸옥시)에탄올 (3)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 3a 및 3b]
  18. 제17항에 있어서, (3aR,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (1)을 트리틸 클로라이드와 반응시킴으로써 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (2)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 2a]
  19. 제17항에 있어서, (3aR,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (1)을 트리틸 클로라이드와 반응시킴으로써 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (2)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 2b]
  20. 제19항에 있어서, D-리보스를 2,2-디메톡시프로판과 반응시킴으로써 (3aR,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (1)을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    [반응식 1, 실시예 1a]
  21. 제19항에 있어서, 산의 존재 하에 D-리보스를 아세톤과 반응시킴으로써 생성물 (3aR,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 (1)을 제조하는 것인 방법.
    [반응식 1, 실시예 1b]
  22. tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)의 보론산 중간체를 가수분해시키고;
    가수분해물을 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 반응시켜 (3aR,6R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-4-((트리틸옥시)메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]옥시-tert-부틸-디페닐-실란 (9)을 수득하는 것
    을 포함하는, (3aR,6R,6aR)-5-플루오로-2,2-디메틸-4-((트리틸옥시)메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]옥시-tert-부틸-디페닐-실란 (9)를 제조하는 방법.
    [실시예 9c-4]
  23. 제22항에 있어서, 가수분해가 메탄올 중 수산화나트륨의 첨가에 이어서 은 트리플루오로메탄 술포네이트의 첨가를 포함하는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 보론산 중간체가 [(3aR,6S,6aR)-6-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2,2-디메틸-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-일]보론산 (9c-1)이며, 여기서 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)을 트리메틸보레이트와 반응시켜 [(3aR,6S,6aR)-6-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2,2-디메틸-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-일]보론산 (9c-1)을 수득하는 것인 방법.
    [실시예 9c-1]
  25. 제22항에 있어서, 보론산 중간체가 [(3aR,6S,6aR)-2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]옥시-tert-부틸-디페닐-실란 (9c-2)이며, 여기서 tert-부틸(((3aR,4R,6aR)-5-아이오도-2,2-디메틸-6-((트리틸옥시)메틸)-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)디페닐실란 (8)을 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 디옥사보롤란과 반응시켜 [(3aR,6S,6aR)-2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리틸옥시메틸)-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일]옥시-tert-부틸-디페닐-실란 (9c-2)을 수득하는 것인 방법.
    [실시예 9c-2]
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110483413B (zh) * 2013-03-15 2023-02-28 百缮药业(苏州)有限公司 用于制备碳环糖衍生物的方法
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Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968690A (en) * 1986-05-27 1990-11-06 United States Government As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services 3-deazaneplanocin, intermediates for it, and antiviral composition and method of treatment using it
US4820508A (en) * 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4938949A (en) * 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
EP1732902B1 (en) * 2004-04-01 2009-12-30 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives and therapeutic use thereof
CN110483413B (zh) * 2013-03-15 2023-02-28 百缮药业(苏州)有限公司 用于制备碳环糖衍生物的方法
CN107750160B (zh) * 2015-06-09 2021-06-22 百缮药业(苏州)有限公司 氟代环戊烯基胞嘧啶的用途及制备方法

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