JP2018090615A

JP2018090615A - ４−アミノ−１−（（１ｓ，４ｒ，５ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エニル）−１ｈ−ピリミジン−２−オンの調製方法

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Publication number: JP2018090615A
Application number: JP2018028988A
Authority: JP
Inventors: インハイフォン; Haifeng Yin; ジュンキムテオグ; Deog Joong Kim; ファルブエリエゼル; Falb Eliezer; アンドレピアーシーレイ; Andre Pearcey Leigh; カミンズジョナサン; cummins Jonathan; ディーテリッヒペトラ; Dieterich Petra; カルニョージャン−フランソワ; Carniaux Jean-Francois; ワンイー; Yi Wang; チャンドラカントピュロヒトビクラム; Chandrakant Purohit Vikrain
Original assignee: Rexahn Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Rexahn Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2018-02-21
Publication date: 2018-06-14
Anticipated expiration: 2034-03-17
Also published as: JP6334676B2; EP3378855A1; US9533958B2; CN107474034A; MX2015012300A; AU2018253555A1; BR112015023591B1; AU2014232502A1; EP2970147A1; AU2014232502B8; CN107474034B; AU2014232502B2; EP3246320A1; CA2904374C; AU2018253555B2; JP6503100B2; CN110483413A; EP3246320B1; CA2904374A1; BR112015023591A2

Abstract

【課題】４-アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）の調製方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）からｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を調製する工程を含み、前記（８）をボロン酸中間体に変換する工程を含む。
【選択図】なし

Description

本発明は、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンおよびその中間体の調製方法に関する。

４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（ＲＸ−３１１７）

は、合成方法および治療する方法についても記述している特許文献１に開示されている。

米国特許第７，４０５，２１４号明細書

Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｓ．Ａ．；Ｍａｃｋｅｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｃａｓｓ，Ｃ．Ｅ．；Ｙｏｕｎｇ，Ｊ．Ｄ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ１９９９，５，２１６Ｓｈｒｙｏｃｋ，Ｊ．Ｃ．；Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９７，７９，２Ｓｃｈａｃｈｔｅｒ，Ｊ．Ｂ．；Ｙａｓｕｄａ，Ｒ．Ｐ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｂ．Ｂ．ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ１９９５，７．６５９Ｇｉｅｓｓｒｉｇｌ，Ｂ．ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，２１（２１），４６１５−４６２７Ｈｅｒｔｅｌ，Ｌ．Ｗ．；Ｋｒｏｉｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｍｉｓｎｅｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｔｕｓｔｉｎ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，２４０６Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｗ．；Ｈｕａｎｇ，Ｐ．；Ｇａｎｇｈｉ，Ｖ．ＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９７，１６，１２６１Ｗｉｅｂｅ，Ｌ．Ｉ．ｅｔａｌ．ＣｕｒｒｅｎｔＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１２，５（１），３８−４６Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９５，６，９７９Ｐｒｉｃｈａｒｄ，ＭａｒｋＮ．；ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２００６，７１（１），１−６Ａｇａｒｗａｌ，Ｈ．Ｋ．；Ｂｕｃｋｈｅｉｔ，Ｋ．Ｗ．；Ｂｕｃｋｈｅｉｔ，Ｒ．Ｗ．；Ｐａｒａｎｇ，Ｋ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２０１２，２２（１７），５４５１−５４５４Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．；Ｂａｂａ，Ｍ，Ｐａｕｗｅｌｓ，Ｒ．，Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．，ＤｅＣｌｅｒｃｑ，Ｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８，３７，２８４７Ｏｋａｂｅ，Ｍ．；Ｓｕｎ，Ｒ．−Ｃ；Ｚｅｎｃｈｏｆｆ，Ｇ．Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，４３９２ＹｏｓｈｉｍｕｒａＹ．；Ｓａｉｔｏｈ，Ｋ．；Ａｓｈｉｄａ，Ｎ．；ＳａｋａｔａＳ．；Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，７２１Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，１６３７Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｍ．；Ｋａｔｏ，Ｙ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ｍ．；Ｏｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓｏｆ２９th ＣｏｎｇｒｅｓｓｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，４６１Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．；Ｍｏｍｏｔａｋｅ，Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，１５４１Ａｋｅｌｌａ，ＬａｋｓｈｍｉＢ．；Ｖｉｎｃｅ，ＲｏｂｅｒｔＦｒｏｍＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２（２５），８４０７−８４１２Ｃｒｉｍｍｉｎｓ，Ｍ．Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９２２９Ｇｕｍｉｎａ，Ｇ．；Ｃｈｏｎｇ，Ｙ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２，１２２９Ｃｈｏｎｇ，Ｙ．；Ｇｕｍｉｎａ，Ｇ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０００，１１，４８５３Ｙｉｎ．Ｘ．−Ｑ．；Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ，Ｓ．Ｗ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２００５，４６，７５３５Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｇ．Ｖ．Ｂ．；ＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃ．；Ｒｙｄｚｅｗｓｋｉ，Ｒ．Ｍ．；Ｂｏｅｈｍｅ，Ｒ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ；Ｐｒｉｓｂｅ，Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１７９８Ｐａｙｎｅ，Ａ．Ｎ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｓ．Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，１９９２，２６３３Ｗａｃｈｔｍｅｉｓｔｅｒ，Ｊ．；Ｍｕｈｌｍａｎ，Ａ．；Ｃｌａｓｓｏｎ，Ｂ．，ＳａｍｕｅｌｓｓｏｎＢ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９９，５５，１０７６１Ｂｉｇｇａｄｉｋｅ，Ｋ．；ＢｏｒｔｈｗｉｃｋＡ．Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，１３８０Ｌｉ，Ｗ．；Ｙｉｎ，Ｘ．；Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ，Ｓ．Ｗ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，２２０Ｊｅｏｎｇ，Ｌ．Ｓ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，２０１Ｃｈｏｉ，Ｗ．Ｊ．ｅｔａｌ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ａｎｄＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ，２００５，２４（５−７），６１１−６１３Ｊｅｏｎｇ，Ｌ．Ｓ．ｅｔａｌ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ａｎｄＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ，２００７，２６，７１３−７１６

特許文献１に記述された方法は、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンを合成するための重要な中間体である、（３Ｒ，４Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−トリチルオキシメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ジフェニル−シランをＤ−リボースから合成するのに、合計で１１ステップを含む。特許文献１は、プラント生産で実施するのに難題を課す、高価な触媒を使用する。

本発明は、（３Ｒ，４Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−トリチルオキシメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−４−イルオキシ）−ジフェニル−シランを経て４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンを調製するための短い経路を開示する。方法の各ステップについて個々に記述し、本発明は、個々のステップのいずれか１つまたは一緒に得られたステップの任意の組合せとみなすことができる。

実施形態では、本発明は、４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）と酸、例えばＨＣｌとを反応させることによって、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を調製する方法である。

当該方法の実施形態は、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート（１１）とシトシンとを反応させることによって、４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を調製するステップを含むことができる。

当該方法の実施形態は、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０）とＭｓＣｌとを反応させることによって、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート（１１）を調製するステップを含むことができる。

当該方法の実施形態は、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を脱保護することによって、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０）を調製するステップを含むことができる。

当該方法の実施形態は、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）とＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）とを反応させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を調製するステップを含むことができる。

当該方法の実施形態は、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）をボロン酸中間体に変換し、その後、加水分解し、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））と反応させることによって、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（９）を調製するステップを含むことができる。いくつかの実施形態では、ボロン酸中間体は、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）であり、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）とトリメチルボレートとを反応させることによって調製する。いくつかの実施形態では、ボロン酸中間体は、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）と４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロランとを反応させることによって調製された、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）である。

当該方法の実施形態は、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（７）とｔ−ＢＤＰＳＣｌとを反応させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）を調製するステップを含むことができる。

当該方法の実施形態は、（３ａＲ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４（６ａＨ）−オン（６）とＣｅＣｌ₃およびＮａＢＨ₄とを反応させることによって、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（７）を調製するステップを含むことができる。

当該方法の実施形態は、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヨード−４，５−イソプロピリデンジオキシ−１−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エノール（５）を酸化することによって（３ａＲ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４（６ａＨ）−オン（６）を調製するステップを含むことができる。酸化は、例えば二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）を用いて行うことができる。

当該方法の実施形態は、１−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノン（４）とｎ−ＢｕＬｉとを反応させることによって、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヨード−４，５−イソプロピリデンジオキシ−１−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エノール（５）を調製するステップを含むことができる。

当該方法の実施形態は、１−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノール（３）を酸化することによって１−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノン（４）を調製するステップを含むことができる。酸化ステップは、例えば、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）を用いて、またはジイソプロピルカルボジイミド、ピリジン、トリフルオロ酢酸（ＣＦ₃ＣＯＯＨ）、および次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）を使用するＳｗｅｎ酸化によって、実行することができる。

当該方法の実施形態は、（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２）とヨードホルムとを反応させることによって１−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノール（３）を調製するステップを含むことができる。

当該方法の実施形態は、（３ａＲ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１）と塩化トリチルとを反応させることによって（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２）を調製するステップを含むことができる。

当該方法の実施形態は、例えばＤ−リボースと２，２−ジメトキシプロパンとを反応させることによってまたはＤ−リボースとアセトンとを酸の存在下で反応させることによって、（３ａＲ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１）を調製するステップを含むことができる。

好ましい実施形態の、その他の目的および利点ならびに構造および機能は、以下に続く記述および非限定的な実施例を考慮することによって明らかにされよう。

本発明の実施形態を、以下に詳細に論じる。実施形態について記述する際、明快にするために特定の専門用語を用いる。しかし本発明は、そのように選択された特定の専門用語に限定しようとするものではない。特定の例示的な実施形態を論じるが、これは単なる例示を目的として行われると理解すべきである。当業者なら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、その他の成分および構成を使用できることが理解されよう。本明細書に引用される全ての参考文献は、それぞれが個々に組み込まれたかのように、参照により組み込まれる。本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６１／８００，４７５号明細書の利益を主張する。

ヌクレオシドは、ＤＮＡおよびＲＮＡ高分子のサブユニットであることが公知であり、細胞生合成経路でのそれらの機能に加え、神経伝達（例えば、非特許文献１参照）および心臓血管活動（例えば、非特許文献２参照）においてかつシグナル伝達分子（例えば、非特許文献３参照）としても、役割を果たす。ヌクレオシドおよびそれらの類似体は、癌、抗ウイルス感染、およびＡＩＤＳの治療で使用される。例えば、ゲムシタビン（例えば、非特許文献４、５、６参照）は膵臓癌の治療用に認可され、ＡＺＴ（３’−アジド−２’３’−ジデオキシチミジン）はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）の治療用に認可されている。その他の例には、ＦＭＡＵ（フルオロ−Ｌ−アラビノフラノシル）−５−メチルウラシル、クレブジン）（例えば、非特許文献７、８参照）ＦＩＡＣ（フィアシタビンフルオロＬ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン）（例えば、非特許文献９参照）、ＦＬＴ（アロブジン、３’−フルオロ−チミジン）（例えば、非特許文献１０、１１参照）Ｆ−ｄｄＣ（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−ｄ−トレオ−ペントフラノシル）−シトシン、２−フルオロジデオキシシチジン）（例えば、非特許文献１２参照）、およびＳＦＤＣ（１−（２−デオキシ−２−Ｃ−フルオロメチルアラビノフラノシル）シトシン）（例えば、非特許文献１３参照）が含まれる。

ヌクレオシドは、２つの主なサブタイプ、Ｎ−ヌクレオシドとＣ−ヌクレオシドとに分類することができ、糖部分のアノマー炭素と塩基との間の結合は、それぞれ塩基の窒素または炭素を経る。さらに、糖環酸素が硫黄、リン、窒素、および炭素で置き換えられているヌクレオシドを、それぞれチオヌクレオシド（例えば、非特許文献１４参照）、ホスホヌクレオシド（例えば、非特許文献１５参照）、アザヌクレオシド（例えば、非特許文献１６参照）、および炭素環ヌクレオシド（例えば、非特許文献１７、１８参照）と呼ぶ。

天然源から単離されたネプラノシンＡおよび（−）アリステロマイシンは、炭素環ヌクレオシドサブファミリーのメンバーである。それらの強力な抗ウイルス活性にも関わらず、これらのヌクレオシドの限られた構造活性相関（ＳＡＲ）研究しか実施されてきていない。この不足の主な理由は、Ｄ−カルバ糖を調製する際の合成の難しさであり、したがって塩基部分に主に修飾がなされてきた。

カルバ糖を合成する従来の方法には、大規模な調製を行うことができない長い経路であるという欠点がある。例えば：２０００年にＣｈｕのグループは、Ｄ−グリセルアルデヒドを中間体であるＥ−アルカンに、８ステップで変換した。中間体は、分子内求核置換を受けて、フルオロ−シクロペンテニルフレームワークを提供した（例えば、非特許文献１９参照）。類似の中間体を使用して１，６−ジエンを得、これを、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を使用して閉環メタセシス（ＲＣＭ）に供した（例えば、非特許文献２０参照）。２００５年には、ＳｃｈｍｅｌｌｅｒおよびＹｉｎ（例えば、非特許文献２１参照）は、Ｐｒｉｓｂｅら（例えば、非特許文献２２参照）によって既に記述された類似の手順での、光学的に活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−イルアセテートから出発した６’−β−フルオロアリステロマイシンの合成を報告した。これらの手順は官能化シクロペンタン／シクロペンテン骨格から開始され、これを一連の化学操作（例えば、保護戦略、エポキシ化、アジド形成、および求核置換を介したフッ素化）に供して、目標とするフルオロ−炭素環−ヌクレオシドを得る。

シクロペンテン含有フレームワークからのフルオロ炭素環ヌクレオシドに関するその他の戦略は、二環式ケトン系から６’−フルオロ炭素環ヌクレオシドへのＲｏｂｅｒｔｓ合成（例えば、非特許文献２３参照）、鏡像異性的に純粋な（３Ｓ，４Ｒ）−ビス（ヒドロキシルメチル）シクロペンタンノンエチレングリコールケタールから出発して１０ステップでフルオロ炭素環部分を提供するＳａｍｕｅｌｓｓｏｎの研究（例えば、非特許文献２４参照）、炭素環２’β−フルオロ−グアノシン誘導体を別のフルオロ炭素環ヌクレオシドに変換するＢｉｇｇａｄｉｋｅおよびＢｏｒｔｈｗｉｃｋの経路（例えば、非特許文献２５参照）を含む。

２００８年に、Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒのグループは、リボースから１１ステップで調製され、ジエン系に転移されてＲＣＭが可能になる、４−フルオロメチルシクロペンタン−１−オールとの保護アデニンのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングを経た５’−フルオロ−５’−デオキシアリステロマイシンの合成を報告した（例えば、非特許文献２６参照）。

２００３年に、Ｊｅｏｎｇのグープは、親ネプラノシンＡより強力であることが見出されたフルオロネプラノシンＡの合成を報告した（例えば、非特許文献２７参照）。重要な中間体３−ヒドロキシメチル−Ｄ−シクロペンテノンは、リボースから、２，２−Ｏ−イソプロピリデン化、Ｗｉｔｔｉｇ反応、その後のＳｗｅｒｎ酸化、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応、およびＲＣＭを含む７ステップで、α／β第三級ＯＨ基の混合物としてシクロペンテン環を形成することによって、調製した。β異性体のみが酸化的転位を受けてシントンになった（例えば、非特許文献２８参照）。２００５年に、Ｊｅｏｎｇのグループは、新規なフルオロシクロペンテニル−シトシンの合成および抗腫瘍活性を報告した。合成は、後者のシントンを利用し、これをフルオロシクロペンテノールに、４ステップで、即ち：Ｉ₂によるヨウ素化；立体および位置選択的還元（α，β−不飽和ケトンの）；得られたＯＨ基の、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）による保護；Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）およびｎ−ＢｕＬｉによる金属ハロゲン交換を介したビニル位での求電子フッ素化で、変換した（例えば、非特許文献２９参照）。最終的なピリミジンヌクレオシド（実施例１３）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で保護ウラシル誘導体をフルオロシクロペンテノールでカップリングし、その後、３ステップ（ｉ）ＰＯＣｌ₃、Ｅｔ₃Ｎ；ｉｉ）１，２，４−トリアゾール；ｉｉｉ）ＮＨ₄ＯＨ）で塩基変換（ウラシルからシトシンへ）することによって得られた。

本発明による方法では、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（実施例１３の化合物）を、反応スキーム１を使用して合成する。簡単に言うと、（３ａＲ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１）を、Ｄ−リボースを酸の存在下でアセトンと反応させることによってまたはＤ−リボースを２，２−ジメトキシプロパンと反応させることによって調製し、これをトリチル化することによって（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２）を形成する。トリチレート２をヨードホルムと反応させることによってジヨードビニル化合物１−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノール（３）が得られ、次いでこれをＳｗｅｒｎ酸化によってまたは二クロム酸ピリジニウム（ＰＣＤ）を使用して酸化することにより、１−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノン（４）が得られる。４の閉環は、例えばｎ−ＢｕＬｉを添加して（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヨード−４，５−イソプロピリデンジオキシ−１−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エノール（５）を得ることによって実現することができ、これを酸化して（３ａＲ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４（６ａＨ）−オン（６）にし、これを単離した後に還元して（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（７）にすることができ、引き続き形成されたヒドロキシル基の保護を例えばｔ−ＢＤＰＳＣｌ（ＴＢＤＰＳＣｌ；ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン）で行うことにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）が得られる。

保護化合物８は、様々な方法を使用して、フッ素化化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）に変換することができる。第１の実施形態では、変換は、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）との反応によって実現される。あるいは、保護化合物８は、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート））を使用して加水分解およびフッ素化することができるボラン中間体に変換することができる。ボラン中間体は、例えば、保護化合物８とトリメチルボレートとを反応させることによって調製された［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）、または保護化合物８と４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロランとを反応させることによって調製された［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）とすることができる。

フッ素化化合物９は、例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）と反応することにより脱保護されて（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０）になり、メシル化されることによって（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート（１１）が得られる。メシレート１１をシトシンと反応させることにより、４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）が得られ、これを完全に脱保護することによって、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）が得られる。

スキーム１の反応は、本明細書でより詳細に記述されかつ実施例に示される反応条件を利用して、実現することができる。しかし、実施例は例示的なものであり、限定するものではない。当業者なら、本明細書に記述される反応および変換を実現するその他の方法が理解され、ある均等物、例えば代替の保護基の使用を、本明細書に記述される特定の試薬、保護基などの代わりに用いてもよいことが理解されよう。

この方法は、カルバ糖（Ｃ−炭水化物環、即ち、環ＯがＣによって置き換えられている。）の構造内で閉環メタセシス（ＲＣＭ）を生じさせるのに、高価なＧｒｕｂｂｓの触媒（遷移金属（例えば、ルテニウム）カルベン錯体）の使用を必要としない。さらに、この方法は、ＲＣＭを可能にするためにジエン系が形成されるようビニル部分を導入するのに、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を必要としない。この後者のステップの最中に、大規模な発熱Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応は、実質的な安全性の問題を提示する。さらに、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応は開始するのが難しく、いつ開始が生じたのかを検出することが難しい。これは、バッチごとにばらつきをもたらす可能性があり、開始が遅延した場合には、不純物プロファイルに影響を及ぼし得る。不均質Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応は、規模を拡大した方法において、混合の問題をもたらす可能性がある。スキーム１で述べた代替の閉環方法は、規模を拡大した場合に、より安全であり、より時間および費用効果があり、加熱を必要とせず、長時間持続する反応を必要とせず、高価な第二世代のＧｒｕｂｂｓ触媒を必要としない。したがって、上記スキーム１で述べた合成には、当技術分野におけるその他の合成スキームに勝る利点がある。

スキーム１では、Ｗｉｔｔｉｇ条件下でヨードホルムを化合物２と反応させて化合物３を得、これを４に酸化し、別のヨード化反応が必要にならないようにする。化合物４は、分子内閉環を受け、シクロペンテノール５となることができる。スキーム１の合成は、当技術分野におけるその他の合成スキームよりも短い。スキーム１は、以下の実施例で示されるように、プラント製造用に規模を合わせることが可能であり、キログラム規模で化合物９を製造するのに適合させることが可能である。本発明の経路は、潜在的に有害なＰＯＣｌ₃およびＮＨ₄ＯＨの使用を回避する。本発明者らの知識によれば、シトシンとカルバ糖誘導体との直接カップリングについて、科学および特許文献に先行する例はない。

いくつかの異なるＮ⁴−アシル化シトシン：アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、およびＢＯＣ、ならびにシリル化誘導体ビストリメチルシリルシトシンおよびビストリメチルアセチルシトシンを調製した。これらを、化合物１０のアルコールの様々な誘導体（メシレートなど）と反応させた。Ｎ¹−アルキル化／Ｏ−アルキル化シトシンの、ほぼ１：１の混合物を得た。

本明細書で述べる反応スキームは、カルバ糖への新規な進入も含めて、例えば化合物１３（４−アミノ−１−（（１Ｓ，Ｒ４，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）を形成するための所望の位置選択性を持つ直接変換を含む。

メシレート１１と、ＫＯ^tＢｕ／ＤＭＳＯ条件下でのシトシンによる置換とを使用する反応は、所望のＮ¹−アルキル化生成物を得るために完全な変換、約９０％の変換をもたらし、残りはＯ−アルキル化生成物であった。この２種は、クロマトグラフィによって容易に分離された。後続のトリチルおよびアセトニドの脱保護の後、化合物１３が、アルコール１０から５０％の収率で、９８．３４面積％の化学純度で得られた。

本発明による合成方法には、例えば、より短い経路、高価な触媒の回避、バルク生成に適合する能力、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ技法を使用した分離の回避に関し、従来技術の合成に勝る利点がある。

下記の実施例は、本発明による実施形態のいくつかを例示する。下記の実施例は、決して本発明を限定するとみなすものではない。例えば当業者なら、ある場合に、極性（例えば、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびメタノール）、無極性（例えば、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタン）、プロトン性（例えば、水、メタノール、およびエタノール）、非プロトン性（例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシド）、電子対供与体（例えば、テトラヒドロフランおよびメタノール）、および以下の方法ステップで述べるもの以外の非電子対供与体溶媒を使用できることが、理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、溶液のイオン強度を、以下の方法ステップで述べるものから変えてもよいことが理解されよう。例えば、ある場合には、以下の方法ステップで述べるものとは異なる塩を使用して、１または複数の化合物の沈殿を誘発させることができる。ある場合には、沈殿ステップを省略しまたは排除することができ、その他の場合には、沈殿ステップを付加することができる。ある場合には、単一溶媒を溶媒の混合物の代わりに用いてもよく；その他の場合には、溶媒の混合物を単一溶媒の代わりに用いてもよい。例えば当業者なら、ある場合に、以下の合成で述べるもの以外の温度を使用することができ；例えば記述される温度よりも１、２、５、１０、１５、２０、２５、または３０℃高い温度または低い温度を、ある場合に使用できることが理解されよう。例えば、「周囲温度」は約５、１０、１５、２０、２２、２５、３０、３５、４０、または４５℃を意味することができる。例えば「室温」は、約５、１０、１５、２０、２２、２５、３０、３５、４０、または４５℃を意味することができる。例えば当業者なら、ある場合に、以下の合成で述べたもの以外のｐＨ値を使用することができ；例えば、記述されるｐＨ値よりも０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、または５ｐＨ単位大きいまたは少ないｐＨを、ある場合に使用できることが理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、以下の合成で記述されるもの以外の反応、撹拌、溶解、またはその他の方法ステップの時間を使用することができ；例えば、記述される時間の２５％、３３％、５０％、６７％、８０％、１２５％、１５０％、２００％、３００％、または４００％である時間を、ある場合に使用できることが理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、以下の合成で述べるもの以外の、反応物と別の反応物との割合、および／または反応物と溶媒との比を使用することができることが理解されよう。例えば、ある場合には、混合物中の１または複数の反応物、溶媒、沈殿剤、またはその他の材料もしくは化合物の重量パーセンテージは、以下の実施例で述べるものの２５％、３３％、５０％、６７％、８０％、１２５％、１５０％、２００％、３００％、または４００％であってもよい。例えば当業者なら、ある場合には、以下の合成で示される以外の反応物を使用できることが理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、以下の合成で示される純度よりも高いまたは低い反応物および／または溶媒を使用できることが理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、精製、分離、または抽出ステップなどの方法ステップを以下に述べるものから修正してもよく、または異なる方法ステップを代わりに用いてもよいことが理解されよう。例えば、当業者なら、指定された１または複数のものとは異なる１または複数の乾燥剤を代わりに用いることができ、あるいはほぼ完全な（高）、部分的な、または非真空を、ある場合に指定された圧力条件に代えて用いることができることが理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、以下に述べるもの以外のモレキュラーシーブを使用してもよいことが理解されよう。例えば、ある場合には、活性炭、シリカゲル、クレー、ガラス、およびゼオライトを、互いの代わりに用いてもよい。例えば当業者なら、ある場合に、以下に述べるもの以外の分離技法および／またはクロマトグラフィ技法を使用してもよいことが理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、以下の述べるもの以外のクロマトグラフィ媒体および／または基質を使用してもよいことが理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、合成および／または精製ステップなどの方法ステップを２つ以上の分離方法ステップに分割してもよく、その他の場合には、２つ以上の分離方法ステップを単一方法ステップに組み合わせてもよいことが理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、精製ステップなどの方法ステップを省略または排除してもよく、その他の場合には精製ステップなどの方法ステップを付加してもよいことが理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、合成および／または精製ステップなどの方法ステップを、以下に述べるものとは異なる順序で行うことができることが理解されよう。例えば当業者なら、ある場合に、以下に述べるものとは異なる分析技法または以下の述べるものとは異なる条件下で実行される分析技法を使用することができることが理解されよう。ある場合には、以下に述べる分析ステップ（例えば、生成物成分の量または濃度を決定するため）を省略することができ、その他の場合には分析ステップを付加することができる。当業者なら、使用される反応物、使用される溶媒、反応条件、例えば温度、時間、および濃度など、反応物および／または溶媒の相対的な割合、合成ステップ、精製、分離、および／または抽出ステップおよび技法、分離および／または精製ステップで使用される材料、および分析技法に対するそのような修正は、収率および純度などの方法パラメーターと全体的な方法の経済性（全体の時間、およびステップ数、および使用される反応物および溶媒などの材料のコスト）をさらに最適化するのに行うことができ、かつそのような修正は、本明細書に記述される本発明および実施形態の範囲内にあることが理解されよう。

本明細書に開示される反応は、特定の化合物に関して実証される。しかし、これらの反応は、その他の構造的に関連ある化合物に適用することができる。当業者なら、反応を、構造的に類似する化合物に、例えばカルバ糖の分野で使用される場合に使用できることが理解されよう。

概要
全ての化学物質は、試薬級であり、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）またはＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）から購入した。溶媒は、通常通り蒸留した後に使用した。無水テトラヒドロフランは、ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留した後に使用した。

プロトンＮＭＲスペクトルを、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＣＤＣｌ₃、アセトニトリル−ｄ₃、またはアセトン−ｄ₆などの重水素化溶媒中で、Ｖａｒｉａｎ−４００ＭＨｚ分光計に記録した。化学シフトを、ゼロｐｐｍの内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で与えられ、略称ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、およびｍは、それぞれ一重項、二重項、三重項、四重項、および多重項を指す。ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋプレコート６０Ｆ₂₅₄プレートで行った。カラムクロマトグラフィは、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）を使用して行った。

［実施例１］
［実施例１ａ］
（３ａＲ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１）

２０００Ｌの反応器内に、アセトン（１２００Ｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（１２５ｋｇ、１２００ｍｏｌ、１．２当量）を充填し、その後、Ｄ−リボース（１５０ｋｇ、９９９ｍｏｌ）を充填した。混合物を周囲温度で撹拌した。ｐ−ＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）（９．６ｋｇ、４９．５ｍｏｌ、０．０５当量）を、４０分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を３０℃で加熱し、ＴＬＣによって毎時間モニターした。１４時間後、ＴＬＣは、完全な変換を示した。反応混合物からのサンプルと、リボースおよびリボースアセトニドに関する標準サンプルとを、市販のシリカゲルＴＬＣプレートに付けて、プレートを移動相のジクロロメタン／エタノール＝８：１中で展開した。次いでプレートに、エタノールに溶かした１０％Ｈ₂ＳＯ₄を噴霧し、ヒートガンを使用して加熱した。リボース関連化合物は、プレート上に暗色スポットを与えた。リボースのＲ_fは約０．１であり、一方、リボースアセトニド（１）のＲ_fは通常０．３〜０．３５であった。反応混合物に、トリエチルアミン（８．１ｋｇ、０．０８当量）を添加した。アセトンを、１２時間にわたり真空蒸留した（水浴温度＜６０℃）。残留物をジクロロメタン（３００Ｌ）で希釈した。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次いで溶媒を４時間にわたり真空下で除去した。この操作を１回繰り返し、残留物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 1.31 (s, 3H, CH₃), 1.44 (s, 3H, CH₃), 3.59 (dd, J=5.6, 12.0Hz, 1H, HOCHH), 3.63 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H, HOCHH), 4.19 (不規則 t, J=4.4, 5.2Hz, 1H, 4-H), 4.52 (d, J=6.0Hz, 1H, 3-H), 4.77 (d, J=6.0Hz, 1H, 2-H), 5.26 (s, 1H, アノマーH).分析。Ｃ₈Ｈ₁₄Ｏ₅に関する計算値：Ｃ，５０．５２；Ｈ，７．４２．実測値：Ｃ，５０．４８；Ｈ，７．３６；［α］²⁵ _D−３６．２（ｃ１．４５，アセトン）［ｌｉｔ，［α］²⁵ _D−３７（ｃ０．５３，アセトン）］。

［実施例１ｂ］
１０００Ｌの反応器に、３１２ｋｇのアセトンと４０．０ｋｇのＤ−リボースとを充填し、反応混合物を５〜１０℃に冷却した。濃Ｈ₂ＳＯ₄ １．６０ｋｇを５〜１０℃で滴下して添加し、混合物を５〜１０℃で１時間撹拌し、その後、混合物を２５〜３０℃にそのまま温め、さらに２時間撹拌した。ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）は、Ｄ−リボース３．５％が残ったことを示した。反応混合物を、＜−５℃に冷却し、１０００Ｌの反応器２に入れたアセトン１６０ｋｇ、Ｎａ₂ＣＯ₃ ８．５ｋｇ、Ｎａ₂ＳＯ₄ ２０ｋｇの混合物にゆっくり添加し、混合物を５±５℃で１時間撹拌することにより中和した（ｐＨ＞７）。混合物を濾過して、Ｎａ₂ＳＯ₄、余分なＮａ₂ＣＯ₃、および塩を除去し、ケークをアセトンで洗浄した（１０ｋｇ×３）。合わせたアセトン溶液（５０４ｋｇ、そのうちサンプル採取した７０２ｇを濃縮して７４．２ｇの残留物にし、合計粗製物１が５３．３ｋｇであると推定した。）を＜２０℃で真空濃縮し、その後、ｂ（ジクロロメタン）１２０ｋｇを添加し、溶媒を２０〜２５℃で、真空下で除去して粗製物１（ＫＦ、０．４％）を得、そこにＤＣＭ６９２ｋｇを添加した。溶液は、次の段階で直接使用した。

［実施例２ａ］
（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２）

２０００Ｌ（実施例１ａ）の反応器に入れた、最後のステップ（実施例１ａ）からの残留物（約１８９ｋｇ、９９９ｍｏｌ）に、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）９００Ｌを充填し、溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。撹拌した溶液に、塩化トリチル（Ｔｒｔ−Ｃｌ、３３６ｋｇ、１２００ｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（２０２ｋｇ、１９９８ｍｏｌ、２当量）、およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（７．３ｋｇ、６０ｍｏｌ、０．０６当量）を添加した。混合物を３０℃で３２時間撹拌した。ＴＬＣは、完全な変換を示した（反応混合物からのサンプルと化合物１および２からの標準サンプルとを、市販のシリカゲルＴＬＣプレートに付けて、プレートを移動相の石油エーテル／酢酸エチル＝４：１中で展開した。化合物２、塩化トリチル、トリチルアルコール、およびトリチルメチルエーテルは、ＵＶ₂₅₄の下で検出することができる。それらは、ヨウ素処理を使用して視覚化することもできる。トリチルメチルエーテルのＲ_fは約０．９であった。化合物２のＲ_fは約０．４であった。トリチルアルコールのＲ_fは約０．３であった。化合物１は、この方法を使用するＴＣＬプレート上で移動しない。化合物１は、実施例１ａに関して記述されたＴＬＣ法を使用して検出することができる。メタノール（５０Ｌ）を一度に添加し、反応をさらに１時間撹拌した。この材料の半分を別の２０００Ｌの反応器に移した。各反応器内の反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（６００Ｌ）で、撹拌しながら０．５時間にわたり希釈し、次いで酢酸エチル（５００Ｌ）で希釈した。層をカットした。各反応器内の水層を酢酸エチル１５０Ｌで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物（約１４００Ｌ）を２０００Ｌの反応器内に導入し、ブライン（３００Ｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で６時間乾燥した。酢酸エチルを１５時間にわたり真空蒸留して（水浴温度＜６０℃）、約６００Ｌの体積にした。この残留物を、下記のクロマトグラフィで使用した。上述からの残留物を２０に分けた。各分量を、１００Ｌの容器に入れたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）３０ｋｇに激しく撹拌しながら添加して、均一混合物を得た。次いで粗製生成物を伴うシリカゲルを真空炉内で１２時間にわたり乾燥した。カラム（１５００ｍｍ、φ４００ｍｍ）にシリカゲル（２００〜３００メッシュ）４ｋｇを添加した。最上部に、粗製生成物を伴うシリカゲル２．５ｋｇを添加した。１５本のそのようなカラムを同時に展開し、ＴＬＣによりモニターした。カラムを、最初に石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１０：１：１（６０Ｌ）で洗浄し、次いで石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝５：１：１に変更した。これら１５本のカラムは、通常、終了するのに３から５時間を要した。溶出液をＴＬＣによりモニターした。主成分として化合物２を伴う溶出液を合わせた。合わせた溶出液を、３００Ｌの反応器内で、約５０Ｌに真空濃縮（水浴は、６０℃を超えない。）した。１５本のカラムの組を、このバッチでは３４回実施した。濃縮した溶出液を合わせ、５００Ｌの反応器内で（水浴は６０℃を超えない）、約２００Ｌにさらに真空濃縮した。残留物にトルエン１００Ｌを添加し、混合物を真空蒸留してほぼ乾固することにより、残留水を除去した（水浴６０℃）。さらにトルエン１００Ｌを添加し、蒸留を繰り返した。化合物２が全体で１１５ｋｇ得られた。¹H-NMR (300MHz, CDCl₃), δ 7.21-7.40 (m, 15H), 5.72 (d, J=4.0Hz, 0.4H), 5.32 (s, 0.6H), 4.76 (d, J=5.6Hz, 0.6H), 4.72 (dd, J=6.0, 4.0Hz, 0.4H), 4.63 (d, J=6.0Hz, 0.6H), 4.57 (dd, J=6.4, 1.2Hz, 0.4H), 4.33 (m, 0.6H), 4.17 (m, 0.4H), 4.09 (bs, 2H), 3.40 (dd, J=10.4, 2.8Hz, 0.4H), 3.39 (dd, J=10.0, 3.6Hz, 0.6H), 3.32 (dd, J=10.0, 3.6Hz, 0.6H), 3.00 (dd, J=10.4, 3.2Hz, 0.4H), 1.53 (s, 1.2H), 1.46 (s, 1.8H), 1.35 (s, 1.2H), 1.32 (s, 1.8H).

［実施例２ｂ］
２０００Ｌの反応器内の窒素雰囲気中で、化合物１（ほぼ１２０ｋｇ）およびＤＣＭ１５９０ｋｇに、塩化トリチル１５２ｋｇを−５から−１０℃で添加し、ＴＥＡ（トリエチルアミン）（７１ｋｇ）およびＤＭＡＰ（２．８８ｋｇ）をＤＣＭ１７５ｋｇに溶かした溶液を、ゆっくり添加した。反応混合物を−５から−１０℃で３２時間撹拌し、１５〜２０℃に温め（４℃／時）、１５〜２０℃で１２時間保ち、その後、ＬＣ−ＭＳは塩化トリチル＜２％を示した。反応を水２０ｋｇでクエンチし、有機相を分離し、乾燥し、残留物に濃縮し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）（５００ｋｇ）を撹拌しながら添加して、透明溶液を得た。水（６００ｋｇ）を添加し、混合物を３時間撹拌し、次いでヘプタン５００ｋｇを添加し、−５℃〜０℃に冷却し、３時間撹拌した。少量の黄色固体が沈殿し、遠心機によって濾過した。次いで有機層を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（６００ｋｇ）で洗浄し、ｐＨを、０．５Ｎクエン酸水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、有機層を収集し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮することにより、粗製化合物（２）、（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オールが油状物として得られた。この粗製物（２）（２２８．５ｋｇ）を、シリカゲルカラムによって精製し（１．０×シリカゲルを使用して、粗製材料を予備吸収し、２．３×シリカゲルを使用して、カラムを充填した。）、溶媒（ＥＡ（酢酸エチル）：ＰＥ（石油エーテル）＝１：８）によって溶離することにより、トルエン中に分散された（２）を９３ｋｇ（４バッチ）得た（ＨＰＬＣによるアッセイ）。

［実施例３ａ］
１−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノール（３）

２０Ｌの反応器内に、トリフェニルホスフィン（２．５５ｋｇ、９．７２ｍｏｌ、２．１当量）およびヨードホルム（３．８３ｋｇ、９．７２ｍｏｌ、２．１当量）を充填し、その後、トルエン（８Ｌ）を充填した。撹拌溶液を、ドライアイス／アセトン浴内で−２０℃まで冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１３ｋｇ、９．２６ｍｏｌ、２当量）を、反応温度＜１０℃に保ちながら少量ずつ添加した（約３０分以内）。混合物は暗色になり、いくらかの沈殿物が形成された。添加後、懸濁液をさらに１時間、５〜１０℃で撹拌した。化合物２（２ｋｇ、４．６３ｍｏｌ、１当量）をトルエン（５Ｌ）に溶かした溶液を、５℃の懸濁液に添加した。反応を、１．５時間後にブライン（１．５Ｌ）でクエンチした。ＨＰＬＣは、２（６．４分）と３（約９．８分）との比が約１：３であることを示し、一方、副生成物３ａ（３のＯＨ基は、ＨＩの脱離を伴い、２の二重結合に付加されて、（３ａＲ，６ａＲ）−４−（ヨードメチレン）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール）を形成する。）はほとんどまたは全く観察されなかった。反応混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、１５分間撹拌して、希釈懸濁液を得た。８つのそのような２０Ｌの反応を合わせた。上清をデカンテーションし、遠心分離にかけた。残留物を水（４０Ｌ）および酢酸エチル（４０Ｌ）で希釈した。懸濁液を１０分間撹拌し、次いで遠心分離した。固体を酢酸エチル４０Ｌで１回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせた。層をカットした。有機層をブライン（３０Ｌ）および水（３０Ｌ）で洗浄した。次いで濃縮乾固した（水浴の温度＜５０℃）。残留物をシリカカラムに投入し、最初に石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶離し、次いで石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン（２０：１：１）で溶離した。所望の生成物が出現した後、カラムを石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン（５：１：１）で洗浄した。全体で５．３ｋｇの３が得られた（ＨＰＬＣ純度９５％、収率２１％）。反応混合物からのサンプルと、化合物２および３に関する標準サンプルとを、市販のシリカゲルＴＬＣプレートに付けて、プレートを石油エーテル／酢酸エチル＝４：１中で展開した。化合物２、３、および３ａは、ＵＶ₂₅₄の下で検出することができる。それらはヨウ素で視覚化することもできる。化合物２に関するＲ_fは約０．４であった。３に関するＲ_fは約０．７であった。３ａに関するＲ_fは約０．９であった。；¹H-NMR(300MHz, CDCl₃), δ 7.23-7.46 (m, 15H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.53 (dd, J=5.7, 8.4Hz, 1H), 4.19 (dd, J=5.7, 8.4Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.32 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.46 (d, J=4.8Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃) δ147.65 (-CH=CI₂), 143.75, 128.68, 128.00, 127.29, 127.23, 109.55, 86.97, 83.39, 77.21, 69.19, 27.84, 25.52, 15.99 (=CI₂).

［実施例３ｂ］
１０００Ｌのフラスコに、トルエン（３４４ｋｇ）およびＴＨＦ（１１０ｋｇ）を、Ｎ₂フラッシング下で添加した。ヨードホルム（５８．４ｋｇ）を添加し、室温で１０分間撹拌することにより、均質な溶液が得られ、そこにモレキュラーシーブ（５０ｋｇ）を添加し、混合物を１３時間撹拌し（含水量は、ＫＦにより１１０ｐｐｍであった。）、その後、モレキュラーシーブを濾過し、ＰＰｈ₃（３７．２ｋｇ）を添加し、混合物を１０℃で３０分間撹拌し、０〜５℃に冷却した。次いでｔ−ＢｕＯＫ（１５．６ｋｇ）を少量ずつ添加し、その間の温度は＜１５℃として保ち、その結果、懸濁液が得られ、これを２５℃で１０時間撹拌した。トルエン（ＫＦ：水は検出されなかった。）８０ｋｇに溶かした２（２８ｋｇ）の溶液を、Ｗｉｔｔｉｇ混合物中に滴下して添加し、混合物を１０℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣによるＩＰＣ（インプロセスコントロール）は、約５．５％の２が残ったことを示した。水２．０ｋｇを添加して反応をクエンチし、３０分後、Ｎａ₂ＳＯ₄（５０ｋｇ）を添加し、３時間撹拌した。次いで固体を濾過し、ケークをトルエン１００ｋｇでスラリー化し、固体を濾過した。有機層を合わせ（ＨＰＬＣアッセイは、有機層中に約２３．０７ｋｇの３を示した。）、乾燥し、０〜１０℃に冷却し、溶液を、さらに精製せずに次の酸化ステップで使用した。

［実施例４ａ］
１−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノン（４）

化合物３（３８ｋｇ、５５．７ｍｏｌ）をジクロロメタン１００Ｌに溶解し、溶液を、ジクロロメタン（５００Ｌ）が充填された１０００Ｌの容器に添加し、その後、４Åのモレキュラーシーブ（４２．９ｋｇ）および中性アルミナ（８４ｋｇ）を添加した。周囲温度の撹拌懸濁液に、ＰＤＣ（二クロム酸ピリジニウム）（２５．１ｋｇ、６６．８ｍｏｌ）を添加し、ＨＰＬＣが完全な変換を示すまで混合物を１６時間撹拌した。懸濁液を、遠心機を使用して濾過した。遠心機からの濾液を収集した。遠心機からのケーク（主にアルミナ、モレキュラーシーブ、およびＰＤＣ残留物）を２×１００Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを、１０００Ｌの反応器内に導入し、５０℃よりも低い加熱を保ったまま濃縮乾固した。残留物に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル６００Ｌを添加し、その後、活性炭５ｋｇを添加した。暗色懸濁液を６０℃で１時間加熱し、次いで３０℃まで冷却した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過することにより、活性炭を除去した。濾液を濃縮乾固した。油状残留物をメタノール６０Ｌで希釈し、沈殿物が形成し始めた。高濃度の懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで沈殿物を、濾過によって収集した。ケークを石油エーテル５０Ｌで２回洗浄し、４０℃で乾燥することにより、４の２５．３ｋｇ（収率６７％、純度＞９９％）が白色固体として得られた。石油エーテル／酢酸エチル＝４：１中で展開しかつＵＶ₂₅₄光の下でまたはヨウ素処理によって視覚化されたシリカゲルＴＬＣプレート上で、３に関するＲ_fは約０．７であり、一方、４に関するＲ_fは約０．７５であった。¹H-NMR-(300MHz, CDCl₃) δ 7.23-7.48 (m, 15H), 6.80 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.75-4.85 (m, 2H), 3.95 (d, J=18.0Hz, 1H), 3.80 (d, J=18.0Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃) δ 203.22, 145.93 (-CH=CI₂), 143.07, 128.62, 128.52, 128.21, 128.08, 127.43, 111.01, 87.57, 82.95, 80.00, 69.10, 26.85, 25.11, 18.53 (=CI₂).

［実施例４ｂ］
実施例３ｂの最終溶液に、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（５．２ｋｇ）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）（７．９ｋｇ）、およびピリジン（７．６ｋｇ）を添加した。次いでＣＦ₃ＣＯＯＨ（４．９ｋｇ）を、温度＜２０℃（発熱反応）を保ちながら滴下して添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで追加のＤＭＳＯ（２．６ｋｇ）、ＤＩＣ（３．９ｋｇ）、およびピリジン（３．８ｋｇ）を添加し、その後、ＣＦ₃ＣＯＯＨ（２．４５ｋｇ）を＜２０℃で滴下して添加した。ＨＰＬＣは、３が完全に消費されたことを示した。反応混合物を０〜５℃に冷却した。ＮａＯＣｌ（約７％、１０８ｋｇ）を、１時間、撹拌しながらゆっくり添加し、その後、混合物を濾過し、固体を洗浄し（２×３０ｋｇのトルエン）、層を分離し、有機相を水（２×２００ｋｇ）、ブライン（２５０ｋｇ）で洗浄し、＜６５℃の減圧下で蒸留して残留物を得た。残留物を０〜５℃に冷却し、エタノールを添加し（１２０ｋｇ）、溶液を０℃で４時間撹拌した結果、スラリーが得られた。固体を濾過し、乾燥することにより、純粋な４（１９．２ｋｇ）が得られた。

３からの４の形成は、Ｍｏｆｆａｔ酸化またはＳｗｅｒｎ酸化により実施することができる。

［実施例５ａ］
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヨード−４，５−イソプロピリデンジオキシ−１−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エノール（５）

２０Ｌの反応器内に、４（１．５ｋｇ、２．２ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（７Ｌ）を添加した。撹拌溶液を＜−７０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．０６Ｌ、２．６５ｍｏｌ、１．２当量）を、温度が−６５℃を超えないような速度で、反応混合物に滴下して添加した。添加には約１．５時間を要した。反応混合物を−７０℃よりも低い温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣは、４の完全な消費を示した。塩化アンモニウムの飽和溶液（１Ｌ）を、反応混合物に滴下して添加した。次いで混合物をそのまま室温に温めた。８つのそのような２０Ｌの反応を合わせ、３００Ｌの反応器内に導入した。混合物を、ブライン（１６Ｌ）と酢酸エチル（６０Ｌ）との間で分配し、３０分間撹拌した。層をカットした。有機層をブライン（２０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した（温度＜４０℃）。残留物をシリカゲルカラム上に置いた。カラムを、石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１５：１：１で溶離した。全体で、５が４．０９ｋｇ得られた（収率４２％、ＨＰＬＣ＞９５％）。反応混合物からのサンプルと、化合物４（Ｒ_f 約０．７５）および５（Ｒ_f 約０．５５）に関する標準サンプルとを、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１中でシリカゲルＴＬＣプレート上で展開し、ＵＶ₂₅₄光でかつヨウ素処理によっても視覚化した。¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.62 (m, 15H), 6.50 (d, J=1.8Hz, 1H), 5.24 (dd, J=1.8Hz, 5.7Hz, 1H), 4.68 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.69 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.36 (s, 1H, OH), 3.27 (d, J=9.0Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃) δ 144.23 (-CH=CI-), 143.53, 128.89, 127.95, 127.29, 112.44, 104.99 (=CI-), 87.64, 85.66, 84.40, 83.10, 65.40, 27.45, 26.62.

［実施例５ｂ］
化合物４（２９．０ｋｇ）をＴＨＦ（２２０．０ｋｇ、２４７Ｌ、ＫＦ：１９０ｐｐｍ）に溶解し、−７５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１７．８ｋｇ、１．１５当量）を、３時間にわたって−７０℃よりも低い温度で添加し、次いで混合物を−７０±２℃で３時間撹拌し、その後、ＨＰＬＣは、４のほぼ完全な消費（５．９面積％が残された。）および５の形成を示した。したがって、反応混合物を１．５時間にわたって−４０℃にゆっくり温め、その後、反応混合物を、１．５時間にわたって−２５℃にゆっくり連続して温めた結果、４が１．１％のみになった。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１５ｋｇ）に１時間添加し、混合物を、クエンチしながら−７±２℃で保った。次いで混合物をＥＡ（４．５ｋｇ×２）で抽出した。ＥＡ相（２３ｋｇ）をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、次いで−０．０８ＭＰａで約５時間、４０℃で真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０．１ｋｇ）に溶解することにより、５の溶液（１０．７ｋｇ）が得られ、これを次のステップで使用した。

４から５へのこの反応は、一般的な反応であり、例えば炭素環化合物を形成するのに有用な反応である。この反応は、これまで報告されてこなかった。例えばこの反応は、その他の反応物および生成物と共に使用することができる。

［実施例６ａ］
（３ａＲ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４（６ａＨ）−オン（６）

１００Ｌの反応器に、５（５．５４ｋｇ、１０ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０Ｌ）に溶かした溶液を添加し、その後、４Åのモレキュラーシーブ（８．３ｋｇ）および中性アルミナ（１６．６ｋｇ）およびＰＤＣ（１２．０３ｋｇ、３２ｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、周囲温度で１２時間撹拌した。ＨＰＬＣは、完全な変換を示した。懸濁液を遠心分離した。ケークをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した（２×５０Ｌ）。合わせた濾液および洗浄液を、２００Ｌの反応器内に導入し、真空下で濃縮乾固した（加熱温度は＜５０℃に保った。）。残留物に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００Ｌを添加し、その後、活性炭０．５ｋｇを添加した。暗色懸濁液を６０℃で１時間加熱し、次いで３０℃まで冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物を、メタノール６Ｌで希釈した。高濃度の懸濁液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濾過した。ケークを石油エーテル５Ｌで２回洗浄し、真空炉（＜４０℃）内で乾燥することにより、２．９４ｋｇの６（収率５３％、ＨＰＬＣ約９９％）が白色固体として得られた。反応混合物からのサンプルと、化合物５および６に関する標準サンプルとを、市販のシリカゲルＴＬＣプレートに付けて、これを石油エーテル／酢酸エチル＝４：１中で展開し、Ｕ₂₅₄の下でおよび／またはヨウ素処理を使用して視覚化した。５に関するＲ_fは約０．５５であり、一方、化合物６に関するＲ_fは約０．５７であった。¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 7.15-7.53 (m, 15H), 5.44 (d, J=5.7Hz, 1H), 4.32 (d, J=5.7Hz, 1H), 4.30 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.18 (d, J=15.6Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); ¹³C-NMR DEPT-135 (75MHz, CDCl₃) δ 128.73, 128.11, 127.45, 79.34, 74.9, 64.33 (OCH₂-), 27.4, 26.81.

［実施例６ｂ］
ＤＣＭに５を溶かした溶液を反応器に添加し、次いでＰＤＣ（１８００ｇ）およびモレキュラーシーブ（３６２ｇ）を添加し、混合物を撹拌し、２５℃に温めた。Ａｃ₂Ｏ（２７４ｇ）を２５℃で０．５時間にわたり添加し、次いで３０分間撹拌した。混合物は１０分で３６℃に到達し、次いで２５℃に冷却し、ＩＰＣが５の完全な消費を示すまで１．５時間撹拌した。懸濁液をシリカ（１．３７ｋｇ）パッドに通して濾過し、濾液をブライン（３．６９ｋｇ）で洗浄し、有機相を１５±５℃で真空濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（４．４ｋｇ）に溶解し、活性炭（０．０５ｋｇ）を添加し、懸濁液を２時間撹拌した。次いで濾過することにより、次の還元ステップですぐに使用することができる、ＭＴＢＥ（４．８４ｋｇ）に溶かした６の溶液を得た。

［実施例６ｃ］
化合物５（７２．５ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７２５ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、オーバーヘッドスターラー、窒素注入口、熱電対、およびモレキュラーシーブ（７２．５ｇ）を備えた２Ｌの三つ口フラスコに充填した。無水酢酸（２４．７ｍＬ、２．０当量）を添加し、その後、二クロム酸ピリジニウム（５４．１ｇ、１４３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、３５０ｇのシリカゲルに通して濾過した。暗色のクロム塩がシリカプラグ上に残った。シリカプラグを２００ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。得られた濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで２００ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。色は除去された。有機層を橙色の油状物に濃縮することにより、化合物６が得られた。粗製材料約７２ｇが、５９Ａ％の純度で収集された。

［実施例７ａ］
（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（７）

５００Ｌの反応器にメタノール１００Ｌを充填し、その後、６（９．７ｋｇ）およびＣｅＣｌ₃−７Ｈ₂Ｏ（７．２ｋｇ）を、０．５時間にわたり１ｋｇずつ添加した。添加中、反応混合物の温度は約５℃上昇した。反応混合物を−１０℃まで冷却し、ＮａＢＨ₄（０．７７ｋｇ）を少量ずつ（約１５０ｇ）、１時間にわたって添加した結果、反応温度が高くなった状態で強力なＨ₂の発生が生じた。次いで透明な反応混合物を、ＨＰＬＣが完全な変換を示すまで０℃で２時間撹拌した。次いでブライン１５０Ｌを添加した結果、白色の沈殿物が得られた。懸濁液を真空濃縮することによりメタノールのほとんどが除去され、酢酸エチル（１００Ｌ）を、得られた残留物に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで有機層を分離し、ブライン（２０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、残留物を次のステップで直接使用した。反応混合物からのサンプルと、化合物６および７に関する標準サンプルとを、市販のシリカゲルＴＬＣプレートに付けて、このとき石油エーテル／酢酸エチル＝４：１を移動相として用いた。６および７は、ＵＶ₂₅₄の下で検出することができ、またはヨウ素処理を使用して視覚化することができる。６に関するＲ_fは約０．５５であり、一方、化合物７に関するＲ_fは約０．５７であった；¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 7.21-7.48 (m, 15H), 5.20 (d, J=5.7Hz, 1H), 4.77 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.39 (dd, J=5.4, 11.2Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.79 (d, J=12.0Hz, 1H), 2.81 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); ¹³C-NMR DEPT-135 (75MHz, CDCl₃) δ 128.79, 127.89, 127.11, 82.91, 78.14, 76.48, 62.58 (OCH₂-), 27.54, 27.11.

［実施例７ｂ］
化合物６（実施例６ｂから）の溶液を反応器に添加し、０℃に冷却した。ＭｅＯＨ２．２ｋｇを添加し、その後、ＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏ（３５５ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌して、均質な溶液を得た。ＮａＢＨ₄（８．８ｇ）を０℃で少量ずつ添加し、３０分間撹拌し、ＩＰＣは反応が開始したことを示し、追加のＮａＢＨ₄（３０ｇ）を、０℃で１時間撹拌しながら少量ずつ添加した。ＩＰＣは、化合物６の完全な消費を示した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（０．２７ｋｇ）を添加し、その後、セライト（２６６ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後、濾過し、水で洗浄し（１２Ｌ×３）、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、化合物７がＭＴＢＥに溶解した溶液（５．５ｋｇ）を得、これを濃縮して（４０℃よりも低い）残留物を得た。ＤＭＦ（３ｋｇ）を添加し、溶液を次のステップで直接使用した。

［実施例８ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）

５００Ｌの反応器に、ＤＭＦ（１００Ｌ）、イミダゾール（３．６ｋｇ）、および粗製化合物７（実施例７ａから、約９．７ｋｇ）を充填した。混合物を、窒素の下で周囲温度で撹拌し、ｔ−ＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン）（１ｋｇ）を１時間にわたり少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣは、完全な変換を示した。反応器にブライン（１００Ｌ）および酢酸エチル（１００Ｌ）を充填し、混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル５０Ｌで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（３０Ｌ）で２回洗浄し、真空濃縮して、金色の残留物（約１５．２ｋｇ）を得た。残留物をメタノール２０Ｌで希釈し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。白色沈殿物を濾過により収集し、真空炉（＜４０℃）内で乾燥して、化合物８（８．３ｋｇ、収率６０％、純度約９９％）を白色固体として得た。反応混合物からのサンプルと、化合物７および８に関する標準サンプルとを、市販のシリカゲルＴＬＣプレートに付けて、プレートを移動相の石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１中で展開した。化合物７および８は、ＵＶ₂₅₄の下で検出することができる。それらはヨウ素処理を使用して視覚化することもできる。７に関するＲ_fは約０．１であった。化合物８に関するＲ_fは約０．９であった。¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 7.18-7.82 (m, 25H), 4.94 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.47 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.05 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.78 (d, J=12.0Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); ¹³C-NMR DEPT-135 (75MHz, CDCl₃, δ<100) δ 82.68, 78.96, 76.63, 62.78, 27.50, 27.11.

［実施例８ｂ］
イミダゾール（１３３．６ｇ）を化合物７（実施例７ｂから、ＫＦ：０．１４％）の溶液に添加し、ｔ−ＢＤＰＳＣｌ（４４８．５ｇ）を２０〜２５℃で滴下して添加し、混合物を１４時間撹拌し、その後、この混合物を２５℃よりも低い水１２ｋｇ中に滴下して添加し、次いで３０分間撹拌した。酢酸エチル（５．８ｋｇ）を添加し、有機相を分離し、水層を酢酸エチル（２．９ｋｇ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２．９ｋｇ×２）、次いで４５℃よりも低い温度で濃縮した。ＥｔＯＨ（６００ｇ）を添加し、混合物を３０℃に加熱して溶液を得、そこから固体が１０分以内に析出した。混合物を１５℃で２時間撹拌し、固体を濾過した。ケークをＥｔＯＨ（５０ｇ×２）で洗浄することにより白色固体が得られ、これを４５℃で２０時間真空乾燥することにより、化合物８が４００ｇ得られた。

［実施例９ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）

化合物８（０．４８ｋｇ）およびＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）（０．２９ｇ）をＴＨＦ（３Ｌ）およびエーテル（１Ｌ）に溶解した。溶液にｎ−ペンタン１．５Ｌを添加し、混合物をドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（２．５Ｍ、０．７２Ｌ）を、４時間以内に反応混合物に滴下して添加し、その間、反応温度は−７０℃よりも低く保った。反応混合物を、ＨＰＬＣが化合物８の完全な消費を示すまで、さらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（水性、２Ｌ）を、反応混合物に滴下して添加した。次いで周囲温度までそのまま温めた。８つのそのような反応を合わせ、酢酸エチル３０Ｌで希釈した。混合物を３０分間撹拌し、次いで有機相を分離し、水層を酢酸エチル２０Ｌで抽出した。合わせた有機相をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。ＨＰＬＣは、化合物９とそれに対応する脱フルオロ副生成物との比が約３／１であることを示した。残留物をシリカゲルカラム（３００〜４００メッシュ）に投入し、石油エーテル／ジクロロメタン／酢酸エチルで溶離した（最初に１００／０／０、次いで２００／１０／１にして前端不純物を除去し、次いで２００／１５／１に変更して所望の生成物９を収集し、次いで２００／２０／１にして副生成物を収集した。）。全体として１．３８ｋｇの化合物９（収率３６％、純度約９５％）が得られた。¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.92 (m, 25H), 5.04 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.98 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.0Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.18 (s, 9H); ¹³C-NMR DEPT-135 (75MHz, CDCl₃, δ<100) δ 78.70, 75.35, 71.10, 56.39, 28.04, 27.25, 26.82.

［実施例９ｂ］
化合物８（１．５３ｋｇ）およびＮＦＳＩ（１．６４ｋｇ）を、ＴＨＦ／ヘキサン／ＭＴＢＥの混合物に溶解し、室温で５分間撹拌して、透明な溶液を形成した。次いで溶液を、Ｎ₂雰囲気中で、ドライアイス浴（アセトン中）により−６５℃に冷却した。より多くの固形分が、冷却中に沈殿し、溶液は混濁した。約−６５℃で、ｎ−ＢｕＬｉを混合物中に滴下して添加した。反応温度は、厳格なモニタリングを必要とし、−５５〜−６５℃に保たれた。ｎ−ＢｕＬｉの添加は４時間続いた（ｎ−ＢｕＬｉ（その量の約４０％）の添加中、大量の固体が沈殿した。この沈殿が撹拌を妨げた。）。ｎ−ＢｕＬｉの添加後、溶液を−６０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣは、化合物８の完全な消費を示した。溶液を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（３Ｌ）でクエンチし、次いでドライアイス浴を除去した。水（６Ｌ）を混合物にゆっくり添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで溶液を１５分間静置して２層に分離させた。有機層を分離した（１０．３ｋｇ）。水層を酢酸エチル（１．８ｋｇ×１）で抽出した。５つのそのような反応を合わせ、合わせた５つのバッチの有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した（アッセイに基づき合計で５５ｋｇ、生成物の重量は３．４ｋｇ）。シリカゲル（３００〜４００メッシュ、８ｋｇ、１．３当量（８に対して、ｗｔ／ｗｔ））およびＴＥＡ（０．００３当量（シリカゲルに対して、ｗｔ／ｗｔ））を、粗製生成物（約８ｋｇ）溶液に添加し、混合物を約３５℃で蒸発乾固し、カラム（直径：４５ｃｍ；高さ：約１３０ｃｍ；シリカゲル：３００〜４００メッシュ、６０ｋｇ、１０当量（８に対して、ｗｔ／ｗｔ）；ＴＥＡ：０．００３当量（シリカゲルに対して、ｗｔ／ｗｔ）；溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２００／１〜１５０／１）に投入した。カラムクロマトグラフィ中、画分（プラスチックのバケツ（５Ｌ））を、ＴＬＣ／ＨＰＬＣによって厳密にモニターした。ＴＬＣ／ＨＰＬＣデータにより、異なる部分が収集され、それぞれ濃縮した。異なる純度を持つクロマトグラフィから得られた固形分を、最初にヘプタン（３ｖ、２０〜２５℃で０．５時間撹拌した。）でスラリー化して、低極性不純物のいくらかを除去し、次いで６．６ｖのｉＰｒＯＨ／ヘプタン（１０／１、ｖ／ｖ）で再結晶した。混合溶媒を粗製固体生成物に添加し、混合物を、固体が完全に溶解するまで８５℃で加熱還流し、次いで加熱浴を除去し、溶液を撹拌状態で自動的に２０〜２５℃に冷却し、さらに１〜２時間、この温度で撹拌した。得られた固体を濾過し、ＨＰＬＣによってモニターした。通常、２〜３回（またはそれ以上）の再結晶が、９の純度≧９７．０％および脱フルオロ不純物≦０．５面積％に到達するのに必要であった（ＨＰＬＣによる、注記：再結晶は脱フルオロ不純物を最小限に抑えるのに有効であった。）。

［実施例９ｃ］
化合物８の選択的フッ素化は、ボロン酸中間体を通して行った。ボロン酸中間体は、化合物８から、下記のボロン酸反応、実施例９ｃ−１から９ｃ−３によって調製した。

［実施例９ｃ−１］
［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（化合物９ｃ−１）：窒素注入口／排出口、撹拌棒、および温度調節器が付いた熱電対を備えた１００ｍＬの丸底三つ口フラスコに、化合物８（３ｍｍｏｌ、１．０当量）３．０８７７ｇおよびテトラヒドロフラン３０ｍＬ（１０Ｖ）を充填した。反応を０℃に冷却した。この溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の１．３ＭＴＨＦ溶液６．９８ｍＬ（９ｍｍｏｌ、２．４当量）を、１５分にわたりゆっくり添加した。反応を０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣアッセイは、中間体の形成を示した。トリメチルボレート（９ｍｍｏｌ、２．５当量）１．０５ｍＬを反応に添加した。０℃で１時間後のＨＰＬＣアッセイは、反応が終了したことを示した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３Ｖ）でクエンチした。氷浴を除去し、反応を室温に温めた。反応に、ＤＩ水（３Ｖ）および酢酸エチル（６Ｖ）を充填した。層を分離し、水層を酢酸エチル（６Ｖ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。得られた混合物を濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。２．８７グラム（１００％粗製収率）、９６Ａ％純度の［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（化合物９ｃ−１）が得られた。

［実施例９ｃ−２］
［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）：窒素注入口／排出口、撹拌棒、および温度調節器が付いた熱電対を備えた２５ｍＬの丸底三つ口フラスコに、化合物８（０．３５３ｍｍｏｌ、１．０当量）０．２８０６ｇおよびテトラヒドロフラン３ｍＬ（１０Ｖ）を充填した。反応を０℃に冷却した。この溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の１．３ＭＴＨＦ溶液０．６５３ｍＬ（０．８４７ｍｍｏｌ、２．４当量）を、１５分にわたりゆっくり添加した。反応を０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣアッセイは、中間体の形成を示した。４，４，５，５テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン（０．８８４ｍｍｏｌ、２．５当量）０．１２８ｍＬを反応に添加した。０℃で１時間後のＨＰＬＣアッセイは、反応が終了したことを示した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３Ｖ）でクエンチした。氷浴を除去し、反応を室温に温めた。反応に、ＤＩ水（３Ｖ）および酢酸エチル（６Ｖ）を充填した。層を分離し、水層を酢酸エチル（６Ｖ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。得られた混合物を濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターにより濃縮乾固した。白色固体として０．０９８グラム（収率３５％）、８０Ａ％純度の［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物９ｃ−２）が得られた。

［実施例９ｃ−３］
配位子を使用した［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）：窒素注入口／排出口、撹拌棒、および温度調節器が付いた熱電対を備えた１００ｍＬの丸底三つ口フラスコに、化合物８（０．２８６ｍｍｏｌ、１．０当量）０．２２７２ｇおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３ｍＬを充填した。反応を０℃に冷却した。この溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の１．３ＭＴＨＦ溶液０．５２８ｍＬ（０．６８６ｍｍｏｌ、２．４当量）を、１５分にわたりゆっくり添加した。反応を０℃で１時間撹拌した。ビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテル０．０６５ｍＬ（０．３４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。ＨＰＬＣアッセイは、中間体の形成を示した。トリメチルボレート（０．００９ｍｍｏｌ、２．５当量）１．０５ｍＬを反応に添加した。氷浴を除去し、反応をそのまま３０分間室温に温めた。ＨＰＬＣアッセイは、反応が終了したことを示した。反応を０℃に冷却した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３Ｖ）でクエンチした。氷浴を除去し、反応を室温に温めた。反応に、ＤＩ水（３Ｖ）および酢酸エチル（６Ｖ）を充填した。層を分離し、水層を酢酸エチル（６Ｖ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。得られた混合物を濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。白色固体として０．０７７グラム（収率３６％）、１００Ａ％純度の［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（化合物９ｃ−１）が得られた。

［実施例９ｃ−４］
［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物９）：窒素注入口／排出口、撹拌棒、および温度調節器が付いた熱電対を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、ボロン酸中間体（例えば、化合物９ｃ−１または化合物９ｃ−２のいずれか）（３．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）２．８７７グラムをメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６Ｖ）に溶かしたものを充填した。別のフラスコに、水酸化ナトリウムフレーク（４．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）０．１８６グラムおよびメタノール（１０Ｖ）を充填した。溶液を、全ての水酸化ナトリウムが溶液に溶けるまで撹拌した。水酸化ナトリウム／メタノール溶液を、ボロン酸中間体に添加し、反応を室温で１５分間撹拌した。１５分後、反応を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸銀（１１．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）３．０１２グラムを一度に添加した。反応が褐色になった。３０分後、ＨＰＬＣは、開始時のボロン酸中間体全てが消費されたことを示した。溶媒を、水浴上で、加熱せずにロータリーエバポレーターで除去した。任意の残留メタノールをアセトン（２×５Ｖ）で同時蒸発させた。アセトン（１０Ｖ）を粗製残留物に添加した。４Åのモレキュラーシーブ（２．５重量）７．０４２グラムおよび１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））（４．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）４．２３１２グラムを反応に添加した。反応を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が終了したことを示した。反応を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、２．０７グラム（収率７８％）の化合物９を白色固体として得た。

［実施例１０］
（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０）

化合物９（１３７０ｇ、１重量、１当量）を、ＴＨＦ（５．５Ｌ、４体積）に溶解した。ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）１．０ＭをＴＨＦ（２．２０Ｌ、１．６１体積）に溶かしたものを、一度に添加し（発熱性ではない。）、得られた溶液を２０から２５℃で撹拌した。２時間後、ＴＬＣ分析（７０：３０ヘプタン：ＴＢＭＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）７：３、ＫＭｎＯ₄ 視覚化）は、出発材料が存在しないことにより反応が終了したことを示した。反応混合物を、溶媒の収集が終わるまで、ロータリーエバポレーター上で、４０℃（水浴）の減圧下で油に濃縮した。残留物をＴＢＭＥ（１１．０Ｌ、８体積）に溶解し、引き続き水（２×４．１Ｌ、２×３体積）および飽和炭酸水素ナトリウム（４．１Ｌ、３体積）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄（１．３７ｋｇ、１重量）上で乾燥し、濾過し、ケークをＴＢＭＥ（１．３７Ｌ×２、２×１体積）で洗浄した。合わせた濾液を、ＴＢＭＥ含量が¹ＨＮＭＲにより＜５％ｗ／ｗになるまで、ロータリーエバポレーター上で、最高４０℃（水浴）で減圧下で濃縮することにより、１０が、高濃度の淡黄色／橙色の油状物として得られた。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.7ppm (d, 4H) TBDPS-F, 7.2-7.5ppm, (m, 21H) トリチルおよびTBDPS-F, 5.1ppm, (t, J=6.3Hz, 1H) (CH), 4.7ppm, (m, J=3.5Hz, 1H) (CH), 4.4ppm, 広幅 (t, 6.3Hz, 1H) (CH), 3.9ppm, (d, J=11.9Hz) 1H, 3.8ppm, (d, J=9.9Hz, 1.7Hz, 1H) (CH₂), δ 2.8ppm, (d, J=9.4Hz, 1H) (OH), δ1.48 ppm, s, 3H CH₃アセトニド, δ1.46ppm, s, 3H CH₃アセトニド, δ 1.1 pm, s, 9H TBDPS-F (3xCH₃), 溶媒 δ 3.2ppm, 1.2ppm TBME, δ 3.7ppm, 1.7ppm THF.

［実施例１１］
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート（１１）

化合物１０（７８７ｇ（補正済み）、１重量）、（総投入量１２９２ｇ）をＤＣＭ（７．８７Ｌ、１０体積）に溶解し、０から５℃に冷却した。トリエチルアミン（３６８ｍＬ、０．４６８体積、１．５当量）を充填し、その後、ＭｓＣｌ（１６４ｍＬ、０．２０８体積、１．３当量）を充填し、このとき温度は０から５℃に維持していた。３０分後の¹ＨＮＭＲによるＩＰＣは、９４．２％の変換が実現されたことを示した。トリエチルアミン（２８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（１６ｍＬ）（１％の変換につき２ｍｏｌ％が残留）の追加の充填を行った。３０分後のＩＰＣ分析は、変換が９７．３％に増大したことを示した。トリエチルアミン（１３ｍＬ）およびＭｓＣｌ（７．５ｍＬ）の第２の追加の充填を行った。さらに３０分後、¹ＨＮＭＲ分析によるＩＰＣは、１００％の変換が実現されたことを示した。水（７．８７Ｌ、１０体積）を反応に充填し、混合物を１５から２５℃に温めた。反応が温度範囲内になったら、１０分間撹拌し、相を分離した。有機相をフラスコに戻し、飽和ＮａＨＣＯ₃（７．８７Ｌ、１０体積）を充填し、２相を１０から２０分間混合し、次いで分離した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄（７８７ｇ、１重量）上で１０分間乾燥し、濾過し、フィルターケークをＤＣＭ（２×７８７ｍＬ、２×１体積）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、真空中のロータリーエバポレーター上で、最高３０℃で濃縮することにより、１１が橙色の油状物として得られた。¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.7ppm, d, 4H, TBDPS-F ステージ1の副生物, δ 7.25-7.5ppm, 21H. トリチル基およびTBDPS-F副生物, δ 5.23ppm, (d, J=5.8Hz, 1H) (CH), δ 5.10ppm, (t, J=7.1Hz, 1H) (CH), δ 4.77ppm, (m, J=2.8Hz, 1H) (CH), δ 4.0ppm, (d, J=12.6Hz, 1H), 3.9ppm, (d, J=12.6Hz, 1H) (CH₂), δ 3.1ppm, s, 3H, メシレート, (CH₃), δ 1.4ppm, 6H, アセトニド, (2xCH₃), δ 1.1 ppm, 3, 9H, (3xCH₃, TBDPSF), 溶媒 δ 5.8ppm, s, 2H DCM.

［実施例１２］
４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）

シトシン（４７．９ｇ、０．４２重量、２当量）および炭酸セシウム（１４１．４ｇ、１．２４重量、２当量）を、ＤＭＳＯ（６８４ｍＬ、６体積）中に懸濁し、４０から４５℃に加熱した。７５分後、１１（１１４ｇ、１重量、補正済み、１当量）をＤＭＳＯ（４００ｍＬ、３．５体積）に溶解したものを、反応に充填し、その後、ＤＭＳＯ（５７ｍＬ、０．５体積）によるラインリンスを行い、反応温度を４０から４５℃に調整した。温度を、反応の持続時間中、４４から４５℃の温度範囲の上端で維持した。４時間後のＨＰＬＣによる変換は６０．９％であり、２０時間後に９７．６％に上昇し、２３時間後には９９．０％の合格結果が得られた。Ｎ異性体とＯ異性体との比は８８：１２であった。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１１４０ｍＬ、１０体積）を充填し、その後、水（１１４０ｍＬ、１０体積）を充填し、温度を２５℃よりも低く維持した（水の添加は発熱性である。）。１０分間撹拌後、相を１０分間静置し、次いで分離した。水相を、１０分間撹拌することによってＥｔＯＡｃ（１１４０ｍＬ、１０体積）で再抽出し、再び１０分間静置した後に分離した。水相を、生成物の含量に関してＴＬＣおよびＨＰＬＣによりチェックし、全ての生成物が最初の２回の抽出で回収されたことが示された。有機抽出物を合わせた。３％ｗ／ｗのブライン（３×５７０ｍＬ、３×５体積）洗浄が行われ、有機抽出物を１０分間混合し、分離前に、相が沈降を終了するのに最短で１０分を要した。ＨＰＬＣによる各水相の分析は、生成物がごく僅かしか／全く失われていないことを示した。第４の洗浄を水（５体積）で行った。それぞれの場合において、水性洗浄液は、その外観がごく僅かに濁っていた。一連の洗浄が終了した後、ＤＭＳＯレベルはＮ−アルキル生成物に対して０．０２％に低減し、目標とする０．１５％ｗ／ｗ限界よりも低かった。有機相を硫酸ナトリウム（１１４ｇ、１重量）上で乾燥し、濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃ（２×１体積）で洗浄した。濾液を、ロータリーエバポレーター上で、最高４０℃（水浴）で濃縮して、粗製物１２を橙色のフォーム１７５．１ｇとして得た。¹ＨＮＭＲ分析は、下記の組成：１２５６．４％ｗ／ｗ、Ｏ−アルキル副生成物７．２％ｗ／ｗ、ｔ−ＢＤＰＳＦ（ｔ−ブチルジフェニルシリルフルオリド）３１．３％ｗ／ｗ、およびＥｔＯＡｃ５．１％ｗ／ｗを示し、これは１２のおよその含有質量９８ｇと等しかった。粗製材料を、シリカ（１．７ｋｇ、１０重量）上で乾式フラッシュクロマトグラフィにより精製し、異性体の完全な分離を得た。生成物の画分を最高４０℃（水浴）で濃縮して、１２を淡褐色のフォーム９０．５ｇ、７７．２％ｔｈとして得た（¹ＨＮＭＲアッセイにより補正）。ＨＰＬＣによる化学純度は９７．８面積％であった。クロマトグラフィを、粗製材料のバッチ当たり４本の乾式フラッシュカラムを使用して行った（４×約１７０ｇ）が、それぞれはシリカを１．７ｋｇ（１０重量）使用している。粗製生成物を、ＤＣＭ約１体積に投入し、次いで勾配：１×ＤＣＭ、９×１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０×２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０×６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して溶離した。１２からの、段階１の副生成物およびＯ−アルキル異性体の清浄な分離が実現された。生成物の画分を、最高４０℃で、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、橙色のフォームを得た。濃縮を、ＤＣＭ含量が＜１０％ｗ／ｗになるまで継続した。¹H-NMR(400MHz, CDCl₃), δ 8.7ppm, s 広幅, 1H, δ 7.2-7.5ppm, m, 16H, δ 6.7ppm, (d, J=7.3Hz, 1H) (CH), δ 6.6ppm, 広幅 s, 1H, δ 5.5ppm, (d, J=7.4Hz, 1H) (CH), δ 5.4ppm, (t, J=5.6Hz, 1H) (CH), δ 4.9ppm, 広幅 s, 1H, (CH), δ 4.7ppm, 広幅 s, 1H, (CH), δ 3.9ppm, (d, J=12.1Hz, 1H), 3.8ppm, (d, J=12.1Hz, 1H) (CH2), δ 1.48ppm, s, 3H (CH3), δ 1.41ppm, s, 3H (CH3), 溶媒 δ 5.3ppm, s, 2H DCM.

１１から１２へのこの反応は、高い位置および立体選択性で１２を形成する一般的な反応であり、例えばシトシンとその他のヌクレオチド塩基とをカップリングするのに有用である。この反応は、これまで報告されてこなかった。例えば、この反応は、その他の反応物および生成物と共に使用することができる。

［実施例１３］
４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）

化合物１２（７２０ｇ、１重量）をフラスコに充填し、その後、メタノール（３．６Ｌ、５．０体積）を充填し、懸濁液を形成した。２ＭＨＣｌ（７３４ｍＬ、１．０２体積、１．１当量）を添加し、濁った溶液を得た。混合物を加熱還流し（６８から６９℃）、１時間後、¹ＨＮＭＲによるＩＰＣは、トリチル脱保護が終了し、アセトニドの除去が８９％に達したことを示した。蒸留を開始し、留出物を１体積ずつ収集した。留出物１体積を除去した後、９５：５のメタノール：水の１体積を添加した。各蒸留は、終了するのに４０から５０分を要した。２サイクル後、９７．５％の変換を実現した。さらに３回の蒸留サイクル後、ＨＰＬＣによる変換は９９．６％であり；さらに１回の蒸留を行ったが、これは変換を９９．８％に上昇させた。全体の反応時間は５．５時間であった。反応を冷まし、トリチル副生成物は、最初に油状物を形成するが温度が約４０℃に達すると結晶化し、スラリーを一晩かけて室温まで冷ました。スラリーを濾過し、水（２×１体積）で洗浄し、合わせた濾液を、メタノールが除去されるまで（２．７５時間）、最高４０℃で、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。生成物約１．５Ｌの水溶液を得たが、これはいくらかの沈殿物が存在していた（トリチル副生成物が残っていた。）。追加の水３Ｌを添加して、全体の体積を約６に増大させた。水溶液をＴＢＭＥ（２×２．１Ｌ、２×３体積）で抽出して、残りのトリチル副生成物を除去した。水溶液のｐＨを、Ａｍｂｅｒｓｅｐ９００（ＯＨ形態）樹脂（事前に調製された）６５０．２ｇを用いて引き続き１．１３から９．８９に調整した。４０分間撹拌した後、ｐＨは変化しなかった。スラリーを濾過し（ガラスマイクロファイバー）、水（１．０８Ｌ、１．５体積）で洗浄した。得られた水溶液をＴＢＭＥで２回洗浄し、ｐＨを事前に調製されたＡｍｂｅｒｓｅｐ９００樹脂で調整した。樹脂（約０．８重量）は、ｐＨを１．３６から１０．４７に上昇させるのに必要であった。濾過後、フィルターケークを引き続きメタノール（５体積）中で１時間スラリー化し、濾液を生成物の濾液と合わせた。この水／メタノール生成物溶液の濃縮後、得られた残留物を高真空下で炉内乾燥（７２時間）することにより、粗製生成物（２９９．６ｇ、８７．５％）が黄色固体として得られ、これを下記の通り結晶化することができた：粗製物１３（１．０重量）およびメタノール（４．５体積）を窒素中で撹拌し、得られた懸濁液を６０から６５℃に加熱し、次いで５０から５５℃に冷却し、ガラスマイクロファイバーフィルターに通して清浄化し、その後、メタノール（０．２５体積）のラインリンスを行った。清浄化溶液を、１から１．５時間かけて２０から２５℃まで徐々に冷却した。フラスコの内容物が温度範囲内になり結晶化が開始されたら、濾過したエタノール（４．７５体積）を、温度を２０から２５℃に維持しながら少なくとも４５分かけて充填した。得られたスラリーを０から５℃に冷却し、次いで少なくとも１５時間、０から５℃でエージングすることによって、濾過された純粋な１３がオフホワイトから黄色の固体として得られた（収率６５から９５％ｗ／ｗ）。¹H-NMR(400MHz, DMSOd₆), δ 7.40ppm, (d, J=7.3Hz, 1H) CH シトシン, δ 7.20ppm, (広幅 d, J=9.1Hz, 2H) NH₂, δ 5.74ppm, (d, J-7.3Hz, 1H) CH シトシン, δ 5.30ppm, 広幅 s, 1H, CH, δ 5.15ppm, (d, J=7.1Hz, 1H) (OH), δ 5.00ppm, (d, J-6.1Hz, 1H) (OH), δ 4.80ppm, (q, J=5.3Hz, 1H)(OH), δ 4.48ppm, (q, J=5.3Hz, 1H) CH, δ 4.17ppm, (dd, J=9.1Hz, 3.8Hz, 1H) CH, δ 4.13ppm, (dt, J=6.1Hz, 5.8Hz, 1H) CH, δ 3.91ppm, (広幅 d, J=12.9Hz, 2.8Hz, 1H) CH.

本明細書で引用される、または参照により組み込まれる特許出願、公開特許出願、および特許のいずれか１つに引用される、全ての文書（特許出願、公開特許出願、および特許を含む。）は、その全体が参照により、かつそれぞれが個々に組み込まれたかのように、本明細書に組み込まれる。

本明細書に例示され論じられた実施形態は、本発明を行いかつ使用するのに本発明者らに公知の最良の方法を当業者に教示することのみ目的とする。本明細書には、本発明の範囲を限定するものとみなすべきものはない。提示される全ての例は、代表的なものであり非限定的である。本発明の上述の実施形態は、上記教示に照らして当業者に理解されるように、本発明から逸脱することなく修正しても変更してもよい。したがって、特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内で、具体的に記述される以外の方法で本発明を実施してもよいことを理解されたい。
本発明は以下の実施の態様を含む。
１．４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）と、酸とを反応させて、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を得る工程を含むことを特徴とする、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）の調製方法［スキーム１，実施例１３］。
２．前記酸が、ＨＣｌであることを特徴とする、前記１に記載の方法。
３．実質的に純粋な４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を単離する工程をさらに含むことを特徴とする、前記１に記載の方法。
４．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート（１１）と、シトシンとを反応させることにより、４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記１に記載の方法［スキーム１，実施例１２］。
５．実質的に純粋な４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を単離する工程をさらに含むことを特徴とする、前記４に記載の方法。
６．（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０）と、ＭｓＣｌとを反応させることにより、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート（１１）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記５に記載の方法［スキーム１，実施例１１］。
７．ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を脱保護することによって、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記６に記載の方法。
８．ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）と、ＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）とを反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を得る工程を含むことを特徴とする、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）の調製方法。
９．（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（７）と、ｔ−ＢＤＰＳＣｌとを反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記８に記載の方法［スキーム１，実施例８ａおよび８ｂ］。
１０．（３ａＲ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４（６ａＨ）−オン（６）と、ＣｅＣｌ₃およびＮａＢＨ₄とを反応させることにより、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（７）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記９に記載の方法［スキーム１，実施例７ａおよび７ｂ］。
１１．（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヨード−４，５−イソプロピリデンジオキシ−１−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エノール（５）を酸化することによって、（３ａＲ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４（６ａＨ）−オン（６）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記１０に記載の方法［スキーム１，実施例６ａおよび６ｂ］。
１２．酸化することが、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）との酸化工程を含むことを特徴とする、前記１１に記載の方法［スキーム１，実施例６ｃ］。
１３．１−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノン（４）と、ｎ−ＢｕＬｉとを反応させることにより、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヨード−４，５−イソプロピリデンジオキシ−１−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エノール（５）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記１２に記載の方法［スキーム１，実施例５ａおよび５ｂ］。
１４．１−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノール（３）を酸化することにより、１−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノン（４）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記１３に記載の方法［スキーム１，実施例４ａ］。
１５．酸化することが、ＰＤＣとの酸化工程を含むことを特徴とする、前記１４に記載の方法。
１６．前記酸化することが、ジイソプロピルカルボジイミド，ピリジン，トリフルオロ酢酸（ＣＦ₃ＣＯＯＨ），および次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）を加えることによりＳｗｅｎ酸化する工程を含むことを特徴とする、前記１４に記載の方法［スキーム１，実施例４ｂ］。
１７．（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２）とヨードホルムとを反応させることにより、１−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノール（３）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記１４に記載の方法［スキーム１，実施例３ａおよび３ｂ］。
１８．（３ａＲ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１）と、塩化トリチルとを反応させることにより、（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記１７に記載の方法［スキーム１，実施例２ａ］。
１９．（３ａＲ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１）と、塩化トリチルとを反応させることにより、（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記１７に記載の方法［スキーム１，実施例２ｂ］。
２０．Ｄ−リボースと、２，２−ジメトキシプロパンとを反応させることにより、（３ａＲ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、前記１９に記載の方法［スキーム１，実施例１ａ］。
２１．生成物である（３ａＲ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１）は、酸の存在下で、Ｄ−リボースとアセトンとを反応させることにより調製されることを特徴とする、前記１９に記載の方法［スキーム１，実施例１ｂ］。
２２．ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）のボロン酸中間体を加水分解する工程と、
前記加水分解物を、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）と反応させて、（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−４−（（トリチルオキシ）メチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９）を得る工程とを含むことを特徴とする、（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−４−（（トリチルオキシ）メチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９）の調製方法［実施例９ｃ−４］。
２３．前記加水分解工程が、メタノールに溶解した水酸化ナトリウムを加え、その後にトリフルオロメタンスルホン酸銀を添加する工程を含むことを特徴とする、前記２２に記載の方法。
２４．前記ボロン酸中間体が、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）であり，およびｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）が、トリメチルボｈレートと反応して、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）を得ることを特徴とする、前記２２に記載の方法［実施例９ｃ−１］。
２５．前記ボロン酸中間体が、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）であり、およびｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）が、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロランと反応して、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）を得ることを特徴とする、前記２２に記載の方法［実施例９ｃ−２］。

Claims

４-アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を調製する方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）からｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を調製する工程を含み、
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）をボロン酸中間体に変換する工程を含む、方法。
前記ボロン酸中間体を、トリフルオロメタンスルホン酸銀を用いて加水分解して、加水分解物を形成する工程と、
前記加水分解物を、１-クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を形成する工程とをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
前記ボロン酸中間体が、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）は、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）を、トリメチルボレートと反応させることにより形成されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
前記ボロン酸中間体が、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）は、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）を、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロランと反応させることにより形成されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート（１１）を、シトシンと反応させて、４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
前記４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を、酸と反応させて、４-アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
前記酸がＨＣｌであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
実質的に純粋な４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を単離する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０）を、ＭｓＣｌと反応させて、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート（１１）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
実質的に純粋な４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を単離する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０）を、ＭｓＣｌと反応させて、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート（１１）を得る工程と、
前記４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を酸と反応させて、４-アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。