BR122022026659B1 - Processo para a preparação de 4-amino-1-((1s,4r,5s)-2-fluoro-4,5-di- hidróxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1h)-ona - Google Patents
Processo para a preparação de 4-amino-1-((1s,4r,5s)-2-fluoro-4,5-di- hidróxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1h)-ona Download PDFInfo
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Abstract
A invenção refere-se a processos para a preparação de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-di-hidróxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona (13, RX-3117) e seus intermediários.
Description
[0001] A presente invenção refere-se ao processo para a prepara ção de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-di-hidróxi-3-hidroximetil- ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona e seus intermediários.
[0002] 4-Amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-di-hidróxi-3-hidroximetil- ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona (RX-3117) é revelada na Patente n° U.S. 7.405.214, que descreve um método sintético e um método de tratamento também. O método descrito na Patente n° U.S. 7.405.214 inclui um total de 11 etapas para sintetizar o (3R,4R,6aR)-terc-butil-(5-fluoro-2,2-dimetil-6-tritiloximetil-4,6a-di-hidro- 3aH-ciclopenta[1,3]dioxol-4-ilóxi)-difenil-silano a partir de D-ribose, que é um intermediário importante para a síntese de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2- fluoro-4,5-di-hidróxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona. A Patente n° U.S. 7.405.214 usa um catalisador custoso que impõe um desafio para a implantação em produção em usina.
[0003] A presente invenção revela uma rota curta para a prepara ção de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-di-hidróxi-3-hidroximetil- ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona através de (3R,4R,6aR)-terc-butil- (5-fluoro-2,2-dimetil-6-tritiloximetil-4,6a-di-hidro-3a ciclopenta[1,3] dio- xol-4-ilóxi)-difenil-silano. Cada etapa do método é descrita individualmente e a invenção pode ser considerada como qualquer uma das etapas individuais ou qualquer combinação de etapas tomadas em conjunto.
[0004] Nas modalidades, a invenção é um processo para a prepa ração de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-di-hidróxi-3-(hidroximetil)- ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1H)-ona (13) por reação de 4-amino-1- (3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (12) com ácido, por exemplo, HCl.
[0005] As modalidades do processo podem incluir preparar 4- amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hi- dro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (12) por reação de metanossulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((triti- lóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ila (11) com ci- tosina.
[0006] As modalidades do processo podem incluir preparar meta- nossulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)- 4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il (11) por reação de (3aS, 4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclo- penta[d][1,3]dioxol-4-ol (10) com MsCl.
[0007] As modalidades do processo podem incluir preparar (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10) por desproteção de terc-butil(((3aR, 4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclo- penta[d][1,3]dioxol-4-il)óxi)difenilsilano (9).
[0008] As modalidades do processo podem incluir a preparação de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di- hidro-3aH-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4-il)óxi)difenilsilano (9) por reação de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di- hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)óxi)difenilsilano (8) com NFSI (N-fluorobenzenossulfonimida).
[0009] As modalidades do processo podem incluir a preparação de (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (9) por conversão de terc-butil(((3aR,4R, 6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta [d][1,3]dioxol-4-il)óxi)difenilsilano (8) em um intermediário de ácido borônico seguida por hidrólise e reação com 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborati) (Selectfluor®). Em algumas modalidades, o intermediário de ácido borônico é ácido [(3aR, 6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]óxi-2,2-dimetil-4-(tritilóximetil)-6,6a-di- hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]borônico (9c-1) e preparado por reação de terc-butil(((3aR,4R,6aR) -5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi) me- til)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)óxi)difenilsilano (8) com trimetilborato. Em algumas modalidades, o intermediário de ácido borônico é [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 6-il]óxi-terc-butil-difenil-silano (9c-2), preparado por reação de terc- butil(((3aR,4R,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)óxi)difenilsilano (8) com 4,4,5, 5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano.
[00010] As modalidades do processo podem incluir preparar terc- butil(((3aR,4R,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)óxi)difenilsilano (8) por reação de (3aS,4R,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7) com t-BDPSCl.
[00011] As modalidades do processo podem incluir preparar (3aS, 4R,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclo- penta[d][1,3]dioxol-4-ol (7) por reação de (3aR,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil- 6-((tritilóxi)metil)-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (6) com CeCl3 e NaBH4.
[00012] As modalidades do processo podem incluir preparar (3aR,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-4(6aH)-ona (6) por oxidação de (1R,4S,5S)-2-iodo-4,5-isopro- pilidenodióxi-1-(tritilóximetil)ciclopent-2-enol (5). A oxidação pode ser com, por exemplo, dicromato de piridínio (PDC).
[00013] As modalidades do processo podem incluir preparar (1R,4S,5S)-2-iodo-4,5- isopropilidenedióxi-1-(tritilóximetil)ciclopent-2- enol (5) por reação de 1-((4S,5S)-5-(2,2-diiodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dio- xolan-4-il)-2-(tritilóxi)etanona (4) com n-BuLi.
[00014] As modalidades do processo podem incluir preparar 1- ((4S,5S)-5-(2,2-diiodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritilóxi) eta- nona (4) por oxidação de 1-((4R,5S)-5-(2,2-diiodovinil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2-(tritilóxi)etanol (3). A etapa de oxidação pode ser conduzida, por exemplo, com dicromato de piridínio (PDC) ou por oxidação de Swern com o uso de diisopropilcarbodiimida, piridina, ácido tri- fluoroacético (CF3COOH) e hipoclorito de sódio (NaOCl).
[00015] As modalidades do processo podem incluir preparar 1- ((4R,5S)-5-(2,2-diiodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritilóxi) eta- nol (3) por reação de (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil) tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2) com iodofórmio.
[00016] As modalidades do processo podem incluir preparar o (3aR,6aR) -2,2-dimetil-6- ((tritilóxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol -4-ol (2) por reação de (3aR,6aR)-6-(hidroximetil) -2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (1) com cloreto de tritila.
[00017] As modalidades do processo podem incluir preparar (3aR, 6aR) -2,2-dimetil-6- ((tritilóxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2) por reação de (3aR,6aR)-6-(hidroximetil) 2,2-dimetiltetra-hidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (1) com cloreto de tritila.
[00018] As modalidades do processo podem incluir preparar (3aR, 6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (1), por exemplo, por reação de D-ribose com 2,2-dimetoxipropano ou por reação de D-ribose com acetona na presença de ácido.
[00019] Os objetivos e as vantagens adicionais, assim como a estrutura e a função das modalidades preferenciais, serão percebidos a partir de uma consideração da descrição e dos exemplos não limitan- tes que seguem.
[00020] As modalidades da invenção são discutidas em detalhes abaixo. Nas modalidades de descrição, a terminologia específica é empregada para fins de clareza. No entanto, a invenção não pretende ser limitada à terminologia específica assim selecionada. Apesar de modalidades exemplificativas específicas serem discutidas, deve-se entender que isso é feito para propósitos de ilustração apenas. Uma versado na técnica relevante perceberá que outros componentes e configurações podem ser usados sem afastamento do espírito e do escopo da invenção. Todas as referências citadas no presente documento estão incorporadas a título de referência como se, cada uma, estivesse individualmente incorporada. Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US n° 61/800.475, que está incorporado ao presente documento a título de referência.
[00021] Nucleosídeos são conhecidos por serem as subunidades em macromoléculas de DNA e RNA também exercem papéis na neu- trotransmissão (Baldwin, S.A.; Mackey, J.R.; Cass, C.E.; Young, J.D. Mol. Med. Today 1999, 5, 216) e na atividade cardiovascular (Shryock, J.C.; Belardinelli, L. Am. J. Cardiol. 1997, 79, 2) e em moléculas de sinalização (Schachter, J.B.; Yasuda, R.P.; Wolfe, B.B. Cell Signaling 1995, 7. 659) adicionalmente a sua função em trajetórias biossintéticas celulares. Os nucleosídeos e seus análogos são usados para o tratamento de câncer, infecções antivirais e AIDS. Por exemplo, a Gencita- bina (Giessrigl, B. et al. Human Molecular Genetics, 2012, 21(21), 4.615 a 4.627; Hertel, L.W.; Kroin, J.S.; Misner, J.W.; Tustin, J.M. J. Org. Chem. 1988, 53, 2406; Plunkett, W.; Huang, P.; Ganghi, V. Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 1261) está aprovada para o tratamento de câncer pancreático e a AZT (3'-Azido-2'3'-dideoxitimidina) está aprovada para o tratamento de HIV (vírus da imunodeficiência humana). Outros exemplos incluem FMAU (Fluoro-L-arabinofuranosil)-5- metiluracila, Clevudina (Wiebe, L. I. et al. Current Radiopharmaceuticals, 2012, 5(1), 38 a 46; Chu, C.K. et al. Antimicrob. Agents Che- mother., 1995, 6, 979), FIAC (Fiacitabina Fluoro L-arabinofuranosil)-5- iodocitosina) (Prichard, Mark .; Antiviral Research, 2006, 71(1), 1 a 6), FLT (Alovudine, 3'-Fluoro-timidina) (Agarwal, H. K.; Buckheit, K. W.; Buckheit, R. W.; Parang, K. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(17), 5.451 a 5.454; Balzarini, J.; Baba, ML, Pauwels, R., Her- dewijn, P., De Clercq, E. Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 2.847), F-ddC (2,3-dideóxi-2-fluoro-p-d-treo-pentofuranosil)-citosina, 2-fluorodideoxi- citidina) (Okabe, M.; Sun, R.-C; Zenchoff, G.B. J. Org. Chem. 1991, 56, 4.392) e SFDC (1-(2-Deóxi-2-C-fluorometilarabinofuranosil) citosina) (Yoshimura Y.; Saitoh, K.; Ashida, N.; Sakata S.; Matsuda, A. Bioorga- nic Med. Chem. Lett., 1994, 4, 721).
[00022] Os nucleosídeos podem ser classificados em dois subtipos principais, N-nucleosídeos e C-nucleosídeos, em que a ligação entre o carbono anomérico da porção química de açúcar e a base é através do nitrogênio ou do carbono da base, respectivamente. Adicionalmente, os nucleosídeos em que o oxigênio do anel de açúcar é substituído por enxofre, fósforo, nitrogênio e carbono são chamados de tionucleo- sídeos (Yokoyama, M. Synthesis, 2000, 1637), fosfonucleosídeos (Yamashita, M.; Kato, Y.; Suzuki, K.; Reddy, P.M.; Oshikawa, T. Abstracts of 29th Congress of Heterocyclic Chemistry, 1998, 461 ), azanucleosides (Yokoyama, M.; Momotake, A. Synthesis, 1999, 1541) e nu- cleosídeos carbocíclicos (Akella, Lakshmi B.; Vince, Robert From Tetrahedron (1996), 52(25), 8.407 a 8.412; Crimmins, M. T. Tetrahedron, 1998, 54, 9.229) respectivamente.
[00023] Neplanocina A e (-) Aristeromicina, isoladas de fontes naturais, são membros da subfamília de nucleosídeos carbocíclicos. A despeito de sua atividade antiviral potente, apenas estudos de relação entre atividade e estrutura (SAR) limitados têm sido executados. A razão principal para essa deficiência é a dificuldade sintética na preparação dos D-carba-açúcares, portanto modificações têm sido feitas principalmente na porção química de base.
[00024] Os métodos convencionais para sintetizar carba-açúcares têm a desvantagem de ser rotas longas que não permitem preparação em larga escala. Por exemplo: em 2000, o grupo de Chu converteu D- gliceraldeído em E-alceno, um intermediário, em oito (8) etapas. O intermediário passou por substituição nucleofílica intramolecular para fornecer o arcabouço de fluoro-ciclopentenila (Gumina, G.; Chong, Y.; Choi, Y. Chu, C. K. Org. Lett., 2000, 2, 1.229). Um intermediário similar foi usado para gerar 1,6-dieno que passou por metátese de ciclização de anel (RCM) com o uso de catalisador Grubbs1 (Chong, Y.; Gumina, G.; Chu, C. K. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4.853). Em 2005, Schmeller e Yin (Yin. X.-Q.; Schneller, S. W. Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7.535) relataram a síntese de 6'-β-fluoroaristeromicina a partir de acetato de 4-hidróxi-2-ciclopenten-1-ila opticamente ativo em um procedimento simular descrito anteriormente por Prisbe et al. (Madhavan, G. V. B.; McGee, D. P.C.; Rydzewski, R. M.; Boehme, R.; Martin, J. C; Prisbe, E. J. Med. Chem., 1988, 31, 1.798). Esses procedimentos iniciam-se a partir de um esqueleto de ciclopentano/ciclopenteno funcio- nalizado, que é submetido a uma sequência de manipulações químicas (por exemplo, estratégias de proteção, epoxidação, formação de azida e fluoração a través de substituição nucleofílica) para resultar no nucleosídeo fluorocarbocíclico alvo.
[00025] Outras estratégias para nucleosídeos fluorocarbocíclicos a partir de arcabouços contendo ciclopenteno incluem a síntese de Roberts a partir de um sistema de cetona bicíclica em um nucleosídeo 6'- fluorocarbocíclico (Payne, A. N.; Roberts, S. M. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1992, 2633), o trabalho de Samuelsson inicia-se a partir de (3S, 4R)-bis(hidroxilmetil)ciclopentanona etileno glicol cetal puro em enantiômero para fornecer a porção química fluorocarbocíclica em 10 etapas (Wachtmeister, J.; Muhlman, A.; Classon, B., Samuelsson B. Tetrahedron 1999, 55, 10761) e a rota de Biggadike e Borthwick para converter derivado de 2'β-fluoro-guanosina carbocíclica em outro nu- cleosídeo fluorocarbocíclico (Biggadike, K.; Borthwick A.D. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1990, 1.380).
[00026] Em 2008, o grupo de Schneller relatou a síntese de 5'- fluoro-5'-deoxiaristeromicina através de acoplamento de Mitsunobu de adenina protegida com 4-fluorometilciclopentan-1-ol, que foi preparado em onze (11) etapas a partir de ribose, e que foi transferido para um sistema de dieno para possibilitar RCM (Li, W.; Yin, X.; Schneller, S. W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 220).
[00027] Em 2003, o grupo de Jeong relatou a síntese de fluorone- planocina A que se mostrou mais potente que a Neplanocina A precursora (Jeong, L. S. et al. J. Med. Chem., 2003, 46, 201). O intermediário principal 3-hidroximetil-D-ciclopentenona foi preparado a partir de ribose em sete (7) etapas, envolvendo 2,2-O-isopropilideneção, reação de Wittig seguida por oxidação de Swern, reação de Grignard e RCM para formar o anel de ciclopenteno como uma mistura de grupos OH terciários α/β. Apenas o isômero β passou por reorganização oxidativa no sínton (Choi, W. J. et al. Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 2005, 24(5 a 7), 611 a 613). Em 2005, o grupo de Jeong relatou a síntese e a atividade antitumor de uma fluorociclopentenil-citosina inova- dora. A síntese utilizou o último sínton, que foi convertido em fluoroci- clopentenol em quatro (4) etapas: iodinação com I2; redução estéreo e regiosseletiva (de cetona α,β-insaturada); proteção do grupo OH resultante com TBDPS (éter terc-butildifenilsilílico); e fluorinação eletrofílica na posição vinila através de troca de halogênio metálico, com N- fluorobenzenossulfonimida (NFSI) e n-BuLi (Jeong, L. S. et al. Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 2007, 26, 713 a 716). O nucleo- sídeo pirimidina final (exemplo 13) foi obtido por acoplamento de derivado de uracila protegido com o fluorociclopentenol sob condições de Mitsunobu seguida por transformação de (Uracila em Citosina) em três (3) etapas ( i) POCI3, Et3N; ii) 1,2,4-triazol; iii) NH4OH).
[00028] Em um método de acordo com a presente invenção, 4- amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-di-hidróxi-3-hidroximetil-ciclopent-2- enil)-1H-piriinidin-2-ona (composto do exemplo 13) é sintetizada com o uso do esquema de reação 1. Em suma, (3aR,6aR)-6-(hidroximetil)- 2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-ol (1) é preparado por reação de D-ribose com acetona na presença de ácido ou por reação de D-ribose com 2,2-dimetoxipropano, que é tritilada para formar (3aR, 6aR)-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-ol (2). O tritilato 2 é reagido com iodofórmio para fornecer o composto de diiodovinila 1-((4R,5S)-5-(2,2-diiodovinil) -2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)- 2-(tritilóxi)etanol (3) que é oxidado, então, por oxidação de Swern ou com o uso de dicromato de piridínio (PDC) para fornecer 1-((4S,5S)-5- (2,2-diiodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritilóxi)etanona (4). O fechamento de anel de 4 é realizado pela adição, por exemplo, de n- BuLi para fornecer (qR,4S,5S)-2-Iodo-4,5-isopropilidenodióxi-1-(tritiló- ximetil)ciclopent-2-enol (5), que é oxidado em (3aR,6aR)-5-iodo-2,2- dimetil-6-((tritilóxi)metil)-3aH-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4(6aH)-ona (6), que pode ser isolada antes da redução em (3aS,4R,6aR) -5-iodo-2,2- dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7) e a proteção do grupo hidroxila subsequentemente formado com, por exemplo, t-BDPSCl (TBDPSCI; terc-butildifenil clorossilano) para proporcionar terc-butil((3aR,4R,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi) me- til)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)óxi)difenilsilano (8).
[00029] O composto 8 protegido pode ser convertido no composto fluorado terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)- 4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)óxi)difenilsilano (9) com o uso de uma variedade de métodos. Em uma primeira modalidade, a conversão é realizada pela reação com N-fluorobenzenossulfonimida (NFSI). Alternativamente, o compostos 8 protegido pode ser convertido em um intermediário de borano que pode ser hidrolisado e fluorado com o uso de Selectfluor® (1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo [2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato)). O intermediário de borano pode ser, por exemplo, ácido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]óxi-2,2- dimetil-4-(tritilóximetil)-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il] borônico (9c-1), preparado por reação do composto 8 protegido com trimetilborato ou [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-4-(tritilóximetil)-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-6-il]óxi-terc-butil-difenil-silano (9c-2), preparado por reação do composto 8 protegido com 4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolano.
[00030] O composto 9 fluorado é desprotegido em (3aS,4R,6aR)-5- fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-4-ol (10), por exemplo, por reação com fluoreto de tetra-n- butilamônio (TBAF) e mesilado para gerar metanossulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ila (11). O mesilato 11 é reagido com citosina para gerar 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi) me- til)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (12) que é completamente desprotegida para fornecer 4-amino-1- ((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-di-hidróxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)- pirimidin-2(1H)-ona (13).
[00031] As reações no esquema 1 podem ser realizadas com o uso das condições de reação descritas em mais detalhes no presente documento e conforme mostrado nos exemplos. No entanto, os exemplos pretendem ser ilustrativos e não limitantes. Pessoas de habilidade comum na técnica perceberão outros métodos para realizar as reações e conversões descritas no presente documento e perceberão que determinados equivalentes, por exemplo, o uso de grupos de proteção alternativos, podem ser substituídos para os reagentes específicos, grupos de proteção, etc. descritos no presente documento. ESQUEMA 1
[00032] Esse método não exige o uso do catalisador de Grubbs custoso (um complexo de metal de transição (por exemplo, rutênio) e carbeno), para efetuar a metátese de fechamento de anel (CM) na construção do carba-açúcar (anel de C-carboidrato, isto é, o O de anel é substituído por C). Ademais, esse método não exige que a reação de Grignard introduza uma porção química de vinila para formar o sistema de dieno para permitir a RCM. Durante essa última etapa, a reação de Grignard exotérmica em escala apresenta problemas de segurança substanciais. Ademais, as reações de Grignard são difíceis de iniciar e é difícil detectar quando a iniciação ocorreu. Isso pode resultar na variação de batelada para batelada e, se a iniciação for atrasada, pode haver um efeito no perfil de impureza. A reação de Grignard heterogênea pode resultar em problemas de mistura em um processo em grande escala. O método de fechamento de anel alternativo estabelecido no Esquema 1 é mais seguro em grande escala, mais rápido e mais econômico, não exige aquecimento, não exige uma longa duração de reação e não exige o catalizador de Grubbs de 2a Geração custoso. Como tal, a síntese estabelecida no Esquema 1 acima tem vantagem sobre os outros esquemas sintéticos na técnica.
[00033] No Esquema 1, iodofórmio é reagido com o composto 2 sob condições de Wittig para gerar o composto 3 que é oxidado em 4, de modo que nenhuma etapa de iodação separada seja exigida. O composto 4 pode passar pelo fechamento de anel intramolecular e entrar no ciclopentenol 5. A síntese do Esquema 1 é mais curta do que outros esquemas sintéticos na técnica. O Esquema 1 é escalável para a fabricação em fábrica e adaptável para a fabricação do composto 9 em escala de quilogramas, conforme estabelecido nos exemplos abaixo. A presente rota inventiva evita o uso de POCl3 e NH4OH potencialmente perigosos. Para o conhecido, não há nenhum exemplo anterior na literatura de patente e científica de um acoplamento direto da citosina a um derivado de carba-açúcar.
[00034] Diferentes citosinas N4-aciladas foram preparadas: acetila, trifluoroacetila, benzoíla, 4-metoxi benzoíla e BOC, assim como os derivados sililado bistrimetilsilil citosina e bistrimetilacetil citosina. As mesmas foram reagidas com vários derivados do álcool do composto 10 (tal como o mesilato). Uma mistura de quase 1: 1 de citosina N'- alquilada/O-alquilada foi obtida.
[00035] Os esquemas de reação estabelecidos no presente documento incluem uma transformação direta com seletividade de região desejada para formar, por exemplo, o composto 13 (4-amino-1-(1S,R4, 5S)-2-fluoro-4,5-di-hidróxi-3-(hidroximetil)ciclopent-2-en-1-il)pirimidin- 2(1H)-ona), incluindo uma entrada inovadora em carba-açúcares.
[00036] Uma reação com o uso do mesilato 11 e o deslocamento com citosina sob condições de KOtBu/DMSO geraram a conversão completa, aproximadamente 90% em favor do produto N1-alquilado desejado, com o restante sendo o produto O-alquilado. Os dois foram prontamente separados por cromatografia. Após a desproteção de triti- la e acetonida subsequente, o composto 13 foi rendido com pureza química de 98,34% de área em 50% de rendimento do álcool 10.
[00037] O processo sintético de acordo com a presente invenção tem vantagens sobre a síntese na técnica anterior, por exemplo, em termos de rota mais curta, evitação do catalisador custoso, capacidade de ser adaptada para produção em massa e evitação das separações com o uso de técnicas cromatográficas de coluna de sílica-gel.
[00038] Os Exemplos a seguir exemplificam algumas das modalidades de acordo com a presente invenção. Os Exemplos a seguir não devem ser considerados como limitando a invenção de qualquer maneira. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, solventes polares (por exemplo, água, dimetilsul- fóxido, dimetilformamida e metanol), apolares (por exemplo, hexano, acetato de etila, tetra-hidrofurano e diclorometano), próticos (por exemplo, água, metanol e etanol), apróticos (por exemplo, tetra-hidro- furano, acetato de etila, dimetilformamida e dimetilsulfóxido), doadores de par de elétrons (por exemplo, tetra-hidrofurano e metanol) e doadores de par de não elétrons diferentes daqueles estabelecidos nas etapas de processo abaixo podem ser usados. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, a força iônica de uma solução pode ser variada do que é estabelecido nas etapas de processo abaixo e pode ser usada. Por exemplo, em determinadas ocorrências, um sal ou sais diferentes daqueles estabelecidos nas etapas de processo abaixo podem ser usados para induzir a precipitação de um composto ou compostos. Em determinadas ocorrências, uma etapa de precipitação pode ser pulada ou eliminada, em outras ocorrências, uma etapa de precipitação pode ser adicionada. Em determinadas ocorrências, um único solvente pode ser substituído por uma mistura de solventes; em outras ocorrências, uma mistura de solventes pode ser substituída por um único solvente. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, temperaturas diferentes daquelas estabelecidas na síntese abaixo podem ser usadas; por exemplo, temperaturas que são 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25 ou 30°C maiores ou menores do que as temperaturas estabelecidas podem ser usadas em determinadas ocorrências. Por exemplo, "temperatura do meio ambiente" pode significar cerca de 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40 ou 45°C. Por exemplo, "temperatura ambiente" pode significar 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40 ou 45°C. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, os valores de pH diferentes daqueles estabelecidos na síntese abaixo podem ser usados; por exemplo, um pH que é 0, 1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4 ou 5 unidades de pH maior ou menor do que o valor de pH estabelecido pode ser usado em determinadas ocorrências. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, tempos para reação, agitação, dissolução ou outras etapas de processo diferentes daqueles estabelecidos na síntese abaixo podem ser usados; por exemplo, tempos que são 25%, 33%, 50%, 67%, 80%, 125%, 150%, 200%, 300% ou 400% daqueles estabelecidos podem ser usados em determinadas ocorrências. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, a proporção de um reagente para outro reagente e/ou a reação de um reagente para o solvente diferentes daquelas estabelecidas na síntese abaixo podem ser usadas. Por exemplo, em determinadas ocorrências, a porcentagem em peso de um ou mais reagentes, solventes, agentes de precipitação ou outros materiais ou compostos em uma mistura pode ser 25%, 33%, 50%, 67%, 80%, 125%, 150%, 200%, 300% ou 400% daquelas estabelecidas nos exemplos abaixo. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, um reagente diferente do indicado na síntese abaixo pode ser usado. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, um reagente e/ou um solvente de uma pureza maior ou menor do que indicado na síntese abaixo pode ser usado. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, uma etapa de processo, tal como uma etapa de purificação, separação ou extração, pode ser modificada daquelas estabelecidas abaixo ou que uma etapa de processo diferente pode ser substituída. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, um agente ou agentes de secagem diferentes aquele ou daqueles especificados podem ser substituídos e/ou que um vácuo quase completo (alto), parcial ou nenhum vácuo pode ser substituído por uma condição de pressão especificada em determinadas ocorrências. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, peneiras moleculares diferentes daquelas estabelecidas abaixo podem ser usadas. Por exemplo, em determinadas ocorrências, carbono ativado, sílicas- géis, argilas, vidros e zeólitas podem ser substituídos um pelo outro. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, técnicas de separação e/ou técnicas cromatográficas diferentes daquelas estabelecidas abaixo podem ser usadas. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, substratos e/ou meios cromatográficos diferentes daqueles estabelecidos abaixo podem ser usados. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, uma etapa de processo, tal como uma etapa sintética e/ou de purificação pode ser divi-dida em duas ou mais etapas de processo separadas e que, em outras ocorrências, duas ou mais etapas de processo separadas podem ser combinadas em uma única etapa de processo. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, uma etapa de processo, tal como uma etapa de purificação, pode ser pulada ou eliminada e que, em outras ocorrências, uma etapa de processo, tal como uma etapa de purificação, pode ser adicionada. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, etapas de processo, tais como etapas sintéticas e/ou de purificação, podem ser realizadas em uma ordem diferente do que a estabelecida abaixo. Por exemplo, um versado na técnica entenderá que, em determinadas ocorrências, uma técnica analítica diferente daquelas estabelecidas abaixo ou uma técnica analítica executada sob condições diferentes daquelas estabelecidas abaixo pode ser usada. Em deter-minadas ocorrências, uma etapa analítica estabelecida abaixo (por exemplo, para determinar a quantidade de concentração de um componente de produto) pode ser pulada, em outras ocorrências, uma etapa analítica pode ser adicionada. Um versado na técnica entenderá que tais modificações aos reagentes usados, solventes usados, condições de reação, tais como temperatura, tempo e concentrações e pro- porções relativas de reagentes e/ou solventes, etapas sintéticas, purificação, separação e/ou etapas e técnicas de extração, materiais usados nas etapas de separação e/ou purificação e técnicas analíticas podem ser feitas para otimizar adicionalmente os parâmetros de processo tal como rendimento e pureza e economia geral do processo (tal como tempo geral e quantidade de etapas e custo de materiais, tais como reagentes e solventes, usados) e que tais modificações são abrangidas pelo escopo da presente invenção e modalidades da invenção estabelecidas no presente documento.
[00039] As reações reveladas no presente documento são demonstradas para compostos específicos. Entretanto, essas reações podem se aplicar a outros compostos estruturalmente relacionados. Os versados na técnica reconhecerão que as reações podem ser usadas em compostos estruturalmente similares, por exemplo, quando usados no campo de carba-açúcares.
[00040] Todos os compostos químicos eram de grau de reagente e foram adquiridos junto à Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.) ou Sigma Chemical Company (St. Louis, MO.). Os solventes foram rotineiramente destilados antes do uso. Tetra-hidrofurano anidro foi destilado do sódio/benzofenona antes do uso.
[00041] Espectros de RMN de próton foram gravados em um es- pectômetro de 400 MHz Varian em solventes deuterados tais como DMSO-d6, CDCI3, acetonitrilo-d3 ou acetona-d6. Os desvios químicos são relatados em partes por milhão (ppm) com tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno em zero ppm. As constantes de acoplamento (J) são dadas em hertz (Hz) e as abreviações s, d, t, q e m referem-se a singleto, dupleto, tripleto, quarteto e multipleto, respectivamente. TLC foi realizado em placas 6OF254 pré-revestidas Merck. Cromato- grafia de coluna foi realizada com o uso de sílica-gel (230 a 400 mesh, Merck). EXEMPLO 1 EXEMPLO 1a: (3a,6aR)-6-(hidroximetil) -2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-ol (1)-
[00042] Em um reator de 2.000 l carregou-se acetona (1.200 l) e 2,2 -dimetoxipropano (125 kg, 1.200 mol, 1,2 eq), seguido de D-ribose (150 kg, 999 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. p TSA (ácido sulfônico p-tolueno) (9,6 kg, 49,5 mol, 0,05 eq) foi adicionado em porções ao longo de 40 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 30°C e monitorada por TLC a cada hora. Após 14 horas, TLC indicou conversão completa. Uma amostra da mistura de reação e amostras padrão para ribose e acetonido de ribose foram aplicadas a uma placa de TLC de sílica-gel comercial, e a placa foi conduzida no diclorometano/etanol=8:1 de fase móvel. A placa foi, então, aspergida com 10% de H2SO4 em etanol e aquecida com o uso de uma pistola de calor. Os compostos relacionados à ribose geraram pontos escuros na placa. O Rf para Ribose foi -0,1, enquanto Rf para acetonido de ribose (1) foi frequentemente de 0,3 a 0,35. À mistura de reação, adicionou-se trietilamina (8,1 kg, 0,08 eq). A acetona foi destilada sob vácuo (temperatura de banho de água < 60°C) ao longo de 12 horas. O resíduo foi diluído com diclorometano (300 l). A mistura foi agitada durante 0,5 hora em temperatura ambiente e, então, solvente foi removido sob vácuo ao longo de 4 horas. Essa operação foi repetida uma vez, e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,31 (s, 3H, CH3), 1,44 (s, 3H, CH3), 3,59 (dd, J = 5,6, 12,0 Hz, 1H, HOCHH), 3,63 (dd, J = 4,8, 12,0 Hz, 1H, HOCHH), 4,19 (irregular t, J = 4,4, 5,2 Hz, 1H, 4-H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H, 3-H), 4,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H, 2-H), 5,26 (s, 1H, H anomérico). Anal. calcd para C8H14O5: C, 50,52; H, 7,42. Constatado: C, 50,48; H, 7,36; [α]25 D -36,2 (c 1,45, acetona) [lit, [α]25 D -37 (c 0,53, acetona)]. EXEMPLO 1b:
[00043] Ao reator 1 de 1.000 l carregou-se 312 kg de acetona e 40,0 kg de D-Ribose, e a mistura de reação foi resfriada a 5 a 10°C. 1,60 kg de H2SO4 concentrado foram adicionados por gotejamento a 5 a 10°C e a mistura foi agitada a 5 a 10°C durante 1 hora, após isso, permitiu-se que a mistura fosse aquecida a 25 a 30°C e agitada durante um adicional de 2h. HPLC (ELSD) mostrou que 3,5% de D-ribose permaneceram. A mistura de reação foi resfriada a < -5°C e lentamente adicionada em uma mistura de 160 kg de acetona, 8,5 kg de Na2CO3, 20 kg de Na2SO4 em reator 2 de 1.000 l e a mistura foi agitada a 5±5°C durante 1 h para resultar em neutralização (pH>7). A mistura foi filtrada para remover Na2SO4, extra Na2CO3 e sal, e a massa foi lavada com acetona (10 kgx3). A solução de acetona combinada (504 kg, dos quais 702 g amostrados foram concentrados a 74,2 g de resíduo para estimar 53,3 kg de bruto total 1) foi concentrada sob vácuo a <20°C seguido de adição de 120 kg de DCM (diclorometano) e a remoção do solvente a 20 a 25°C sob vácuo para prover bruto 1 (KF, 0,4%) ao qual 692 kg de DCM foram adicionados. A solução foi usada diretamente no estágio seguinte. EXEMPLO 2a: (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)tetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2)
[00044] Ao resíduo da última etapa (Exemplo 1a) (~ 189 kg, 999 mol) no reator de 2.000 l (Exemplo 1a) foram carregados 900 l de DMF (dimetilformamida), e a solução foi agitada 0,5 hora em temperatura ambiente. À solução agitada, adicionou-se cloreto de tritila (Trt-Cl, 336 kg, 1.200 mol, 1,2 eq), trietilamina (202 kg, 1.998 mol, 2 eq) e DMAP (dimetil aminopiridina) (7,3 kg, 60 mol, 0,06 eq). A mistura foi agitada 32 horas a 30°C. TLC mostrou conversão completa (amostra da mistura de reação e amostras padrão para os compostos 1 e 2 foram aplicadas em uma placa de TLC de sílica-gel comercial, e a placa foi desenvolvida no éter de petróleo/acetato de etila =4:1 de fase móvel. O composto 2, cloreto de tritila, álcool de tritila e éter de tritil metila podem ser detectados sob UV254. Os mesmos também podem ser visualizados com o uso de tratamento de iodo. O Rf para éter de tritil metila foi -0,9. O Rf para o composto 2 foi ~ 0,4. O Rf para álcool de tritila foi ~ 0,3. O composto 1 não se move na placa de TLC com o uso desse método. Pode-se detectar com o uso do método de TLC descrito para o Exemplo 1a. Metanol (50 l) foi adicionado em uma porção, a reação foi agitada por mais 1 hora. Metade desse material foi transferida para outro reator de 2.000 l. A mistura de reação em cada reator foi diluída com cloreto de amônio saturado aquoso (600 L) ao longo de 0,5 hora com agitação, então, com acetato de etila (500 l). As camadas foram cortadas. A camada aquosa em cada reator foi extraída com 150 l de acetato de etila. O extrato de acetato de etila combinado (cerca de 1.400 l) foi introduzido em um reator de 2.000 l, lavado duas vezes com salmoura (300 l) e seco 6 horas sobre sulfato de sódio. O acetato de etila foi destilado sob vácuo durante 15 horas (temperatura de banho de água <60°C) a cerca de 600 l de volume. Esse resíduo foi usado na cromatografia a seguir. O resíduo de cima foi dividido em 20 porções. Cada porção foi adicionada a 30 kg de sílica-gel (100 a 200 mesh) em um recipiente de 100 l com agitação vigorosa para formar uma mistura homogênea. O sílica-gel com produto bruto foi, então seco em um forno a vácuo por 12 horas. A uma coluna (1500 mm, ' 400 mm) adicionou-se 4 kg de sílica-gel (200 a 300 mesh). No topo foram adicionados 2,5 kg de sílica-gel com produto bruto. Quinze tais colunas foram conduzidas ao mesmo tempo e monitoradas por TLC. A coluna foi primeiramente lavada com éter de petróleo /acetato de eti- la/diclorometano=10:1:1 (60 l), então, mudado para éter de petróleo/ acetato de etila/diclorometano=5:1:1. Essas quinze colunas levou frequentemente três a cinco horas para completar. Os eluatos foram monitorados por TLC. Os eluatos com composto 2 como componente principal foram combinados. O eluato combinado foi concentrado em um reator de 300 l para ~ 50 l sob vácuo (banho de água não excedendo 60°C). O conjunto das quinze colunas foi realizado 34 vezes para essa batelada. Os eluatos concentrados foram combinados e concentrados adicionalmente a cerca de 200 l sob vácuo em um reator de 500 l (batelada de água não excedendo 60°C). Ao resíduo foram adicionados 100 l de tolueno, e a mistura foi destilada sob vácuo até quase secagem para remover água residual (banho de água a 60°C). Mais 100 l de tolueno foram adicionados, e a destilação foi repetida. No total, 115 kg de composto 2 foram obtidos. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), δ 7,21 a 7,40 (m, 15H), 5,72 (d, J=4,0 Hz, 0,4H), 5,32 (s, 0,6H), 4,76 (d, J=5,6 Hz, 0,6H), 4,72 (dd, J=6,0, 4,0 Hz, 0,4H), 4,63 (d, J=6,0 Hz, 0,6H), 4,57 (dd, J=6,4, 1,2 Hz, 0,4H), 4,33 (m, 0,6H), 4,17 (m, 0,4H), 4,09 (bs, 2H), 3,40 (dd, J=10,4, 2,8 Hz, 0,4H), 3,39 (dd, J=10,0, 3,6 Hz, 0,6H), 3,32 (dd, J=10,0, 3,6 Hz, 0,6H), 3,00 (dd, J=10,4, 3,2 Hz, 0,4H), 1,53 (s, 1,2H), 1,46 (s, 1,8H), 1,35 (s, 1,2H), 1,32 (s, 1,8H). EXEMPLO 2b:
[00045] Para o composto 1 (quase 120 kg) e 1.590 kg de DCM foram adicionados 152 kg de cloreto de tritila a -5 a -10°C sob atmosfera de nitrogênio em um reator de 2.000 l e uma solução de TEA (trietila- mina) (71 kg) e de DMAP (2,88 kg) em DCM de 175 kg foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi agitada a -5 a -10°C por 32 horas e aquecida a 15 a 20°C (4°C/h) e mantida a 15 a 20°C por 12 horas período após o qual LC-MS mostrou cloreto de tritila < 2%. A reação foi bruscamente arrefecida por 20 kg de água, a fase orgânica foi separada, seca e concentrada para um resíduo e MTBE (metil terc-butil éter) (500 kg) foi adicionado, com a agitação para resultar em uma solução transparente. A água (600 kg) foi adicionada e a mistura foi agitada por 3 horas, então, 500 kg de heptana foram adicionados, resfriados a -5°C a 0°C e agitados por 3 horas. Uma pequena quantidade de sólido amarelo precipitou, filtrado por uma centrífuga. Desse modo, a camada orgânica lavada com a solução de NH4Cl saturada (600 kg), o pH foi ajustado com 0,5 N de ácido nítrico aquoso para o pH = 3 a 4 e a camada orgânica coletada, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para obter o composto bruto (2), (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6- ((tritilóxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol, como óleo. Esse composto bruto (2) (228,5 kg) foi purificado através da coluna de sílica- gel (1,0 x de sílica-gel foi usado para pré-absorver o material bruto, 2,3 x de sílica-gel foram usados para empacotar a coluna), eluído pelo solvente (EA (etil acetato): PE(éter de petróleo) = 1:8), para obter 93 kg (quatro bateladas) de (2) disperso em tolueno (ensaio por HPLC). EXEMPLO 3a: 1-((4R,5S)-5-(2,2-diiodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)-2-(tritilóxi)etanol (3).
[00046] Em um reator de 20 l foram carregados trifenilfosfina (2,55 kg, 9,72 mol, 2,1 eq) e iodofórmio (3,83 kg, 9,72 mol, 2,1 eq), seguido por tolueno (8 l). A solução agitada foi resfriada até -20°C em banho de acetona/gelo seco. O terc-butóxido de potássio (1,13 kg, 9,26 mol, 2 eq) foi adicionado em porções (dentro de aproximadamente 30 minutos) enquanto mantém a temperatura de reação < 10°C. A mistura se tornou escura e alguns precipitados se formaram. Após a adição, a suspensão foi agitada uma outra hora a 5 a 10°C. Uma solução de composto 2 (2 kg, 4,63 mol, 1 eq) em tolueno (5 l) foi adicionada à suspensão a 5°C. A reação foi bruscamente arrefecida com salmoura (1,5 l) após 1,5 horas. HPLC mostrou a razão de 2 (6,4 min) e 3 (~9,8 min) como cerca de 1:3, enquanto pouco ou nenhum subproduto 3a (em que o grupo OH de 3 é adicionado com a eliminação de HI na ligação dupla de 2 para formar (3a,6aR)-4-(iodometileno)-2,2-dimetil-6- ((tritilóxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4-d][l ,3]dioxol) foi observado. A mistura de reação foi diluída com etil acetato (2 l) e agitada 15 minutos para obter uma suspensão diluída. Oito tais reações de 20 l foram combinadas. O sobrenadante foi decantado e centrifugado. O resíduo foi diluído com água (40 l) e etil acetato (40 l). A suspensão foi agitada por 10 minutos e, então, centrifugada. O sólido foi uma vez lavado com 40 l de etil acetato. O filtrado e a lavagem foram combinados. As camadas foram cortadas. A camada orgânica foi lavada com a salmoura (30 l) e a água (30 l). Então, foi concentrada para o ressecamento (temperatura do banho de água <50°C). O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica e eluído primeiro com éter de petróleo/etil acetato (10: 1) e, então, com éter de petróleo/etil acetato/diclorometano (20: 1: 1). Após o produto desejado ter aparecido, a coluna foi lavada com éter de petróleo/etil acetato/diclorometano (5: 1: 1). No geral, 5,3 kg de 3 foram obtidos (pureza de HPLC de 95%, rendimento de 21%). Uma amostra da mistura de reação e amostras padronizadas para compostos 2 e 3 foram aplicadas a uma placa de TCL de sílica-gel comercial e a placa foi operada por éter de petróleo/etil acetato=4:1. Os compostos 2, 3 e 3a podem ser detectados sob UV25. Os mesmos também podem ser visualizados com iodo. O Rf para o composto 2 foi ~ 0,4. O Rf para o composto 3 foi ~ 0,7. O Rf para 3a foi -0,9.; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,23-7,46 (m, 15H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,53 (dd, J=5,7, 8,4 Hz, 1H), 4,19 (dd, J=5,7, 8,4 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,32 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,46 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 147,65 (-CH=CI2), 143,75, 128,68, 128,00, 127,29, 127,23, 109,55, 86,97, 83,39, 77,21, 69,19, 27,84, 25,52, 15,99 (=CI2). EXEMPLO 3b:
[00047] Para um frasco de 1.000 l foram adicionados tolueno (344 kg) e THF (110 kg) sob lavagem de N2. O Iodofórmio (58,4 kg) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 10 min para render uma solução homogênea a qual as peneiras moleculares (50 kg) foram adicionadas e a mistura foi agitada por 13 horas (o teor de água foi 110 ppm por KF), após cujas peneiras moleculares foram filtradas e PPh3 (37,2 kg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 10°C por 30 minutos e resfriada a 0 a 5°C. Desse modo, t-BuOK (15,6 kg) foi adicionado em poucas porções, durante as quais a temperatura foi mantida como < 15°C resultando em uma suspensão que foi agitada a 25°C por 10 horas. 2 (28 kg) da solução em 80 kg de tolueno (F: nenhuma água foi detectada) foi adicionado por gotejamento na mistura de Wittig e a mistura agitada por 3 horas a 10°C. IPC (em controle de processo) por HPLC mostrou ~5,5% de 2 que foi deixado. 2,0 kg de água foram adicionados para arrefecer bruscamente a reação e após 30 minutos, Na2SO4 (50 kg) foi adicionado e agitado por 3 horas. Desse modo, o sólido foi filtrado, a torta foi transformada em pasta aquosa com 100 kg de tolueno e o sólido filtrado. As camadas orgânicas foram combinadas (ensaio de HPLC mostrou cerca de 23,07 kg de 3 na camada orgânica), secas e resfriadas a 0 a 10°C e a solução foi usada na próxima etapa de oxidação sem purificação adicional. EXEMPLO 4a: 1-((4S,5S)-5-(2,2-diiodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)-2-(tritilóxi)etanona (4)
[00048] O composto 3 (38 kg, 55,7 mol) foi dissolvido em 100 l de diclorometano e a solução foi adicionada em um reator de 1.000 l carregado com diclorometano (500 l) seguido por adição de 4 Â peneiras moleculares (42,9 kg) e alumina neutra (84 kg). Para a suspensão agitada em temperatura ambiente, adicionou-se PDC (dicromato de piri- dínio) (25,1 kg, 66,8 mol) e a mistura foi agitada por 16 horas, até que HPLC indicou conversão completa. A suspensão foi filtrada com uso de uma centrífuga. O filtrado da centrífuga foi coletado. A torta da centrífuga (principalmente alumina, peneiras moleculares e resíduo de PDC) foi lavada com 2 x 100 l de metil terc-butil éter. O filtrado e a lavagem combinados foram introduzidos em um reator de 1.000 l e con-centrados para ressecamento enquanto mantém o aquecimento abaixo de 50°C. Para o resíduo, adicionou-se 600 l de metil terc-butil éter, seguido por 5 kg de carbono ativado. A suspensão escura foi aquecida por 1 hora a 60°C, então, resfriada até 30°C. A mesma foi filtrada através de um filtro de Celite para remover o carvão ativado. O filtrado foi concentrado para ressecamento. O resíduo oleoso foi diluído com 60 l de metanol e os precipitados começaram a se formar. A suspensão espessa foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, então, os precipitados foram coletados através da filtração. A torta foi lavada duas vezes com 50 l de éter de petróleo e seca a 40°C para produzir 25,3 kg de 4 (rendimento de 67%, pureza >99%) como sólido branco. O Rf para 3 foi ~0,7, enquanto Rf para 4 foi ~ 0,75 na placa de TCL de sílica-gel operada por éter de petróleo/etil acetato = 4: 1 e visualizada sob luz de UV254 ou usando-se o tratamento de iodo.1 H-NMR- (300 MHz, CDCl3) δ 7,23-7,48 (m, 15H), 6,80 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 3,95 (d, J=18,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J=18,0 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 203,22, 145,93 (-CH=CI2), 143,07, 128,62, 128,52, 128,21, 128,08, 127,43, 111,01, 87,57, 82,95, 80,00, 69,10, 26,85, 25,11, 18,53 (=CI2).
[00049] EXEMPLO 4b: À solução final no Exemplo 3b foram adicionados DMSO (sulfóxido de dimetila) (5,2 kg), DIC (di-isopropilcarbo- diimida) (7,9 kg) e piridina (7,6 kg). Então, CF3COOH (4,9 kg) foi adicionado por gotejamento, que mantém a temperatura < 20°C (reação exotérmica) e a mistura foi agitada por uma hora. Então, DMSO (2,6 kg), DIC (3,9 kg) e piridina (3,8 kg) adicionais foram adicionados seguidos pela adição por gotejamento de CF3COOH (2,45 kg) a < 20°C. HPLC mostrou o consumo total de 3. A mistura de reação foi resfriada de 0 a 5°C. NaOCl (-7%, 108 kg) foi adicionado lentamente com agitação por 1 hora após o que a mistura foi filtrada, o sólido foi lavado (2 x 30 kg de tolueno), as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2x 200 kg), salmoura (250 kg) e destilado sob pressão reduzida < 65°C a um resíduo. O resíduo foi resfriado de 0 a 5°C, etanol foi adicionado (120 kg) e a solução foi agitada a 0°C por 4 horas que resulta em uma pasta aquosa. O sólido foi filtrado e seco para fornecer um 4 puro (19,2 kg).
[00050] A formação de 4 a partir de 3 pode ser realizada com a oxidação de Moffat ou oxidação de Swern. EXEMPLO 5a: (1R,4S,5S)-2-iodo-4,5-isopropilidenodióxi-L-(tritiloxi- metil)ciclopent-2-enol (5)
[00051] Em um reator de 20 l foram adicionados 4 (1,5 kg, 2,2 mol) e anidro THF (7 L). A solução agitada foi resfriada a < -70°C. n-BuLi (2,5 M, 1,06 l, 2,65 mol, 1,2 eq) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação em uma taxa em que a temperatura não exceda -65°C. Levou cerca de 1,5 hora. A mistura de reação foi agitada por 1 hora abaixo de -70°C. HPLC indicou o consumo completo de 4. Uma solução saturada de cloreto de amônio (1 L) foi adicionada por gotejamen- to à mistura de reação. Permitiu-se, então, que a mistura fosse aquecida até a temperatura ambiente. Oito de tais reações de 20 l foram combinadas e introduzidas em um reator de 300 l. A mistura foi separada entre salmoura (16 l) e acetato de etila (60 l) e agitada por 30 mi-nutos. As camadas foram cortadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 l), seca por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo (temperatura < 40°C). O resíduo foi colocado em uma coluna de sílica- gel. A coluna foi eluída com éter de petróleo/acetato de etila/dicloro- metano=15: 1: 1. Completamente, 4,09 kg de 5 foram obtidos (rendimento de 42%, HPLC > 95%). A amostra da mistura de reação e as amostras padrão para os compostos 4 (Rf ~ 0,75) e 5 (Rf ~ 0,55) foram operadas na placa de TLC de sílica-gel em éter de petróleo/acetato de etila=4: 1 que é visualizado com Luz UV254 e também através de tratamento de iodo. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,31 a 7,62 (m, 15H), 6,50 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,24 (dd, J=1,8 Hz, 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J=5,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 1H, OH), 3,27 (d, J=9,0 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 144,23 (- CH=CI-), 143,53, 128,89, 127,95, 127,29, 1 12,44, 104,99 (=CI-), 87,64, 85,66, 84,40, 83,10, 65,40, 27,45, 26,62. EXEMPLO 5b:
[00052] O composto 4 (29,0 kg) foi dissolvido em THF (220,0 kg, 247 l, KF: 190 ppm) e resfriado a -75°C. n-BuLi (17,8 kg, 1,15 eq) foi adicionado em temperatura abaixo de -70°C durante 3 horas, então, a mistura foi agitada a -70±2°C por 3 horas. Após esse tempo, HPLC indicou quase o consumo completo de 4 (5,9% da área restante) e a formação de 5. Portanto, a mistura de reação foi aquecida lentamente a -40°C durante 1,5 hora seguida pelo aquecimento lento e contínuo da mistura de reação a -25°C durante 1,5 hora para resultar em apenas 1,1% de 4. A reação foi adicionada ao NH4CI (15 kg) saturado em 1 hora, a mistura foi mantida a -7±2°C enquanto era submetido ao arrefecimento. Então, a mistura foi extraída com EA (4,5 kg x 2). A fase de EA (23 kg) foi seca durante Na2SO4, então, concentrada a vácuo a 40°C em -0.08 MPa por cerca de 5 horas. O resíduo foi dissolvido em DCM (10,1 kg) para produzir a solução de 5 (10,7 kg) que foi usada na etapa para oxidar seguinte.
[00053] Essa reação a partir de 4 a 5 é uma reação geral, que é, por exemplo, útil para formar compostos carbocíclicos. Essa reação não foi relatada anteriormente. Por exemplo, essa reação pode ser usada com outros reagentes e produtos. EXEMPLO 6a: (3aR,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi) metil)-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (6)
[00054] Em um reator de 100 l foi adicionada uma solução de 5 (5,54 kg, 10 mol) em diclorometano (50 l), seguida por peneiras moleculares 4 Â (8,3 kg) e alumina neutra (16,6 kg) e PDC (12,03 kg, 32 mol). A suspensão foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. HPLC indicou a conversão completa. A suspensão foi centrifugada. O bolo foi lavado com éter metil terc-butílico (2 x 50 l). A filtragem e lavagem combinadas foram introduzidas em um reator de 200 l e concentradas sob vácuo para secagem (a temperatura de aquecimento foi mantida a < 50°C). Ao resíduo foram adicionados 100 l de éter metil terc-butílico, seguido por 0,5 kg de carbono ativo. A suspensão escura foi aquecida por 1 hora a 60°C e, então, resfriada a 30°C e, então, filtrada através de um bloco de Celite. A filtragem foi concentrada para secagem. O resíduo foi diluído com 6 l de metanol. A suspensão de espessura foi agitada 2 horas à temperatura ambiente e, então, filtrada. O bolo foi lavado duas vezes com 5 l de éter de petróleo e seco em um forno a vácuo (< 40°C) para produzir 2,94 kg de 6 (rendimento de 53%, HPLC ~99%) como um sólido branco. A amostra da mistura de reação e das amostras padrão para os compostos 5 e 6 foram aplicadas a uma placa de TLC de sílica-gel que foi operada em éter de pe- tróleo/acetato de etila=4: 1 e visualizada sob UV254 e/ou com o uso de tratamento de iodo. Rf para 5 foi de ~ 0,55 enquanto o Rf para composto 6 foi de ~ 0,57. 1H- NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,15-7,53 (m, 15H), 5,44 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,18 (d, J=15,6 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); 13C-NMR DEPT-135 (75 MHz, CDCl3) δ 128,73, 128,1 1, 127,45, 79,34, 74,9, 64,33 (OCH2-), 27,4, 26,81. EXEMPLO 6b:
[00055] A solução de 5 em DCM foi adicionada ao reator, em seguida, o PDC (1.800 g) e peneiras moleculares (362 g) foram adicionadas e a mistura agitada e aquecida a 25°C. O Ac2O (274 g) foi adicionado a 25°C durante 0,5 hora, em seguida, agitado por 30 minutos. A mistura atingiu 36°C em 10 minutos, em seguida, resfriada a 25°C e agitada por 1,5 hora, até que o IPC tenha mostrado consumo total de 5. A suspensão filtrada através de um bloco de sílica (1,37 kg) e o filtrado foi lavada com salmoura (3,69 kg) e a fase orgânica concentrada em vácuo a 15±5°C. O resíduo foi dissolvido em MTBE (4,4 kg), carbono ativo (0,05 kg) foi adicionado e a suspensão agitada por 2 horas. Em seguida, filtrada para gerar uma solução de 6 em MTBE (4,84 kg) pronta para uso na próxima etapa de redução. EXEMPLO 6c:
[00056] O composto 5 (72,5 g, 130,7 mmols) foi obtido em cloreto de metileno (725 ml, 10 V) e carregado a um frasco com três gargalos de 2 l equipado com um agitador suspenso, uma entrada de nitrogênio, um par termoelétrico, e peneiras moleculares (72,5 g). O anidrido acético (24,7 ml, 2,0 equivalentes) foi adicionado seguido por dicroma- to de piridínio (54,1 g, 143,8 mmols, 1,1 equivalentes). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de 350 g de sílica-gel. Os sais de cromo escurecidos permaneceram no tampão de sílica. O tampão de sílica foi lavado com cloreto de metileno a 200 ml. O filtrado resultante foi lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado (200 ml), em seguida, lavado com tiossulfato de sódio saturado a 200 ml. A cor foi removida. A camada orgânica foi concentrada a um óleo de laranja para gerar o composto 6. Aproximadamente 72 g de material bruto foram coletados em 59 A% de pureza. EXEMPLO 7a: (3aS,4R,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi) metil)-4,6a- di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7)
[00057] Em um reator de 500 l foram carregados 100 l de metanol, seguidos pela adição de 6 (9,7 kg) e CeCl3-7H2O (7,2 kg) em porções a 1 kg durante 0,5 hora. A temperatura da mistura de reação ascendeu ~5°C durante a adição. A mistura de reação foi resfriada a -10°C, e NaBH4 (0,77 kg) foi adicionado em porções (~ 150 g) durante 1 hora resultante em uma forte evolução de H2 com a elevação da temperatura de reação. A mistura de reação transparente foi, em seguida, agitada por 2 horas a 0°C até que HPLC tenha indicado a conclusão da conversão. Em seguida, 150 l de salmoura foram adicionados para resultar em precipitados brancos. A suspensão foi concentrada sob vácuo para remover maior a parte de metanol, e acetato etílico (100 l) foi adicionado ao resíduo resultante e a mistura foi agitada por 30 minutos. Em seguida, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 l) e secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para secura, e o resíduo foi usado diretamente na próxima etapa. A amostra da mistura de reação e as amostras padrão para os compostos 6 e 7 foram aplicadas a uma placa TLC de sílica-gel comercial, com éter de petróleo/acetato etílico=4:1 como a fase móvel. 6 e 7 podem ser detectados sob UV254 ou visualizados com o uso de tratamento de iodina. O Rf para 6 foi ~ 0,55 ao mesmo tempo em que Rf para o composto 7 foi ~ 0,57; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,21-7,48 (m, 15H), 5,20 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,77 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,39 (dd, J=5,4, 1 1,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,81 (d, J=11,2 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); RMN de 13C DEPT-135 (75 MHz, CDCl3) δ 128,79, 127,89, 127,11, 82,91, 78,14, 76,48, 62,58 (OCH2-), 27,54, 27,11. EXEMPLO 7b:
[00058] Uma solução do composto 6 (do Exemplo 6b) foi adicionada ao reator e resfriada a 0°C. MeOH a 2,2 kg foi adicionado seguido pela adição de CeCl3.7H2O (355g) e a mistura agitada por 1 hora para resultar uma solução homogênea. NaBH4 (8,8 g) foi adicionado em porções a 0°C, agitado por 30 minutos, o IPC mostrou que a reação iniciou e o NaBH4 (30 g) adicional foi adicionado em porções com agitação por 1 hora em 0°C. O IPC mostrou o consumo completo do composto 6. O NH4CI (0,27 kg) saturado foi adicionado seguido por celita (266 g) e a mistura agitada por 30 minutos após isso, foi filtrada, lavada com água (12 l x 3), e seca em Na2SO4 para gerar o composto 7 na solução de MTBE (5,5kg), que foi concentrado (abaixo de 40°C) para suprir um resíduo. O DMF (3 kg) foi adicionado e a solução foi usada diretamente na próxima etapa. EXEMPLO 8a: terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-iodo-2,2-dimetil-6-((tritilóxi) metil)-4,6a-di-hidro-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8)
[00059] Em um reator de 500 l foram carregados DMF (100 l), Imi- dazol (3,6 kg) e um composto bruto 7 (a partir do Exemplo 7a, ~ 9, 7 kg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio e t- BDPSCl (clorossilano terc-butildifenílico) (1 kg) foi adicionado em porções durante 1 hora. A mistura de reação foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A HPLC indicou a conversão completa. No reator foram carregados salmoura (100 l) e acetato etílico (100 l), e a mistura foi agitada por 30 minutos. A fase orgânica separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 50 l de acetato etílico. O extrato de acetato etílico combinado foi lavado duas vezes com água (30 l) e concentrado sob vácuo para gerar um resíduo dourado (~15,2 kg). O resíduo foi diluído com 20 l de metanol, e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Os precipitados brancos foram coletados por filtração e secos em um forno a vácuo (< 40°C) para gerar o composto 8 (8,3 kg, rendimento a 60%, pureza -99%) como um sólido branco. A amostra da mistura de reação e as amostras padrão para os compostos 7 e 8 foram aplicadas a uma placa TLC de sílica-gel comercial, e a placa foi desenvolvida na fase móvel éter de petró- leo/acetato etílico=10:1. Os compostos 7 e 8 podem ser detectados sob UV254. Os mesmos podem também ser visualizados com o uso de tratamento de iodina. O Rf para 7 foi ~ 0,1. O Rf para o composto 8 foi ~ 0,9. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,82 (m, 25H), 4,94 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,05 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 3,89 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,13 (s, 9H); RMN de 13C DEPT-135 (75 MHz, CDCl3, δ<100) δ 82,68, 78,96, 76,63, 62,78, 27,50, 27,11. EXEMPLO 8b:
[00060] Imidazol (133,6 g) foi adicionado à solução de composto 7 (a partir do Exemplo 7b, KF:0,14%) e t-BDPSCl (448,5g) foi adicionado por gotejamento de 20 a 25°C e a mistura foi agitada por 14 horas após o tempo no qual o mesmo foi adicionado por gotejamento em 12 kg de água abaixo de 25°C, então, agitada durante 30 minutos. Acetato de etila (5,8kg) foi adicionado, a fase orgânica separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2,9 kg x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2,9 kg x 2), seca e, então, concentrada abaixo de 45°C. EtOH (600 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 30°C para render uma solução a partir da qual um sólido foi precipitado para fora dentro de 10 minutos. A mistura foi agitada a 15°C durante 2 horas e o sólido filtrado. O bolo foi lavado com EtOH (50 g x 2) para render um sólido branco que foi seco em vácuo a 45°C durante 20 horas para render 400 g de composto 8. EXEMPLO 9a: terc-butil(((3aR,4R,6aR )-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi) metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-4-il)óxi)difenilsilano (9)
[00061] Composto 8 (0,48 kg) e NFSI (N-fluorobenzenossulfoni- mida) (0,29 kg) foram dissolvidos em THF (3 L) e éter (1 L). Para a solução, foi adicionado 1,5 L de n-pentano e a mistura foi resfriada a - 78°C em um banho de gelo seco. Uma solução de n-BuLi em THF (2,5 M, 0,72 L) foi adicionada por gotejamento à mistura de reação dentro de 4 horas, enquanto mantém a temperatura de reação abaixo de - 70°C. A mistura de reação foi agitada por mais uma hora até que o consumo completo indicado de HPLC de composto 8. A solução de cloreto de amônia saturada (aquosa, 2 L) foi adicionada por goteja- mento à mistura de reação. Permitiu-se, então, que a mesma fosse esquentada à temperatura ambiente. Tais oito reações foram combinadas e diluídas com 30 L de acetato de etila. A mistura foi agitada durante 30 minutos, então, a fase orgânica separada e a camada aquosa foram extraídas com 20 L de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 L), seca com sulfato de sódio e concentrada para aspereza. HPLC indicou razão de composto 9 para seu produto de lado de fluoro correspondente foi de cerca de 3/1. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica-gel (300 ~ 400 de malha) e eluído com éter de petróleo/diclorometano/acetato de etila (primeiro 100/0/0, então, 200/10/1 para remover as impurezas anteriores, então, alterado para 200/15/1 para coletar o produto desejado 9, (então, 200/20/1 para coletar o produto lateral). Todos juntos, 1,38 kg de composto 9 (rendimento - 36%, pureza -95%) foi obtido. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,25 a 7,92 (m, 25H), 5,04 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,45 (m, 1 H), 4,33 (m, 1H), 3,98 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (s, 9H); 13C-NMR DEPT-135 (75 MHz, CDCI3, δ<100) δ 78,70, 75,35, 71,10, 56,39, 28,04, 27,25, 26,82. EXEMPLO 9b:
[00062] O composto 8 (1,53 kg) e NFSI (1.64 kg) foram dissolvidos em uma mistura de THF/Hexano/MTBE e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos para formar uma solução transparente. Então, a solução foi resfriada a -65°C com banho de gelo seco (em acetona) sob atmosfera de N2. Os mais sólidos foram precipitados durante o resfriamento e a solução se tornou turva. A - 65°C, n- BuLi foi adicionado por gotejamento na mistura. A temperatura de reação necessitou de monitoramento rigoroso e foi mantido a -55—65°C. A adição de n-BuLi durou 4 horas. (Durante a adição de n-BuLi (cerca de 40% da quantidade), uma quantidade grande de sólido precipitado. Isso bloqueou a agitação.) Após a adição de n-BuLi, a solução foi agitada em cerca de -60°C durante 0,5 hora. TLC e HPLC mostraram consumo completo de composto 8. A solução foi bruscamente arrefecida com NH4CI saturado (3 L), então, o ganho de gelo seco foi removido. A água (6 L) foi adicionada lentamente à mistura, que foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Então, permitiu-se que a solução permanecesse durante 15 minutos para ser separada em duas camadas. A camada orgânica foi separada (10,3 kg). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1,8 kg x 1). Tais cinco rea-ções foram combinadas e a fase orgânica combinada das cinco bateladas foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 (55 kg total com base em Análise do peso de produto foi de 3,4 kg). Sílica-gel (300 a 400 malha, 8 kg, 1,3 eq. (com base em 8, peso/peso)) e TEA (0,003 eq. (com base em sílica-gel, peso/peso)) foram adicionados à solução de produto bruto (cerca de 8 kg) e a mistura foi evaporada até secar a -35°C e foi carregada em uma coluna (diâmetro: 45 cm; altura: -130 cm; sílica-gel: 300 a 400 malha, 60 kg, 10 eq. (com base em 8, peso/peso); TEA: 0,003 eq. (com base em sílica-gel, peso/peso); eluente: PE/EA = 200/1-150/1). Durante a cromatografia de coluna, as frações (baldes plásticos (5 L)) foram estritamente monitoradas por TLC/HPLC. De acordo com os dados de TLC/HPLC, partes diferentes foram coletadas e concentradas, respectivamente. Os sólidos resultantes de cromatografia com pureza diferente foram transformados em pasta aquosa com heptano (3 v, agitados a 20 a 25°C durante 0,5 hora) primeiro para remover alguma dentre impurezas de polaridade baixa e, então, recristalizados com 6,6 v de iPrOH/heptano (10/1, v/v). O solvente misturado foi adicionado ao produto sólido bruto e a mistura foi aquecida a 85°C para refluxo até que o sólido tenha sido dissolvido completamente, então, o banho de aquecimento foi removido, a solução foi resfriada a 20 a 25°C automaticamente sob cisalhamento e foi agitada por mais 1 a 2 horas nessa temperatura. O sólido resultante foi filtrado e monitorado por HPLC. Normalmente 2 a 3 (ou mais) recristalizações foram necessárias para alcançar a pureza de >97,0% de 9 e impureza de des-fluoro <0,5% de área (por HPLC, nota: a recristalização foi eficaz para minimizar a impureza des-fluoro)). EXEMPLO 9c:
[00063] A fluoretação seletiva de composto 8 foi realizada através de um intermediário de ácido borônico. Os intermediários de ácido borônico foram preparados a partir do composto 8 pelas reações de boronato a seguir, Exemplos 9c-1 a 9c-3. EXEMPLO 9c-1: ácido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil) silil]óxi-2,2- dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5- il]borônico (composto 9c-1):
[00064] Para um frasco de 3 gargalos de fundo redondo de 100 ml equipado com entrada/saída de nitrogênio, barra de agitação e termopar com controlador de temperatura foram carregados 3,0877 g de composto 8 (3 mmol, 1,0 eq) e 30 ml de tetra-hidrofurano (10 V). A reação foi resfriada a 0°C. Para essa solução, foram adicionados 6,98 ml (9 mmol, 2,4 eq) de complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio, 1,3 M em THF lentamente durante 15 minutos. A reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. Um ensaio de HPLC indicou a formação de intermediário. 1,05 ml de trimetilborato (9 mmol, 2,5 eq) foi adicionado à reação. Um ensaio de HPLC após 1 hora a 0°C indicou que a reação foi completada. A reação bruscamente arrefecida com solução de cloreto de amônia aquosa saturada (3V). O banho de gelo foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A reação foi car- regada com água DI (3V) e acetato de etila (6V). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila (6V). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (3V) e secas com MgSO4. A mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado para secar com um evaporador giratório. Obteve 2,87 gramas (100% de rendimento bruto), 96 A% de pureza de ácido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]óxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a- di-hidro-3aH-ciclopenta[d][l ,3]dioxol-5-il]borônico (composto 9c-1). EXEMPLO 9c-2: [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2- dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a- di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-6-il]óxi-terc-butil-difenil-silano (9c-2):
[00065] Para um frasco de 3 gargalos de fundo redondo de 25 ml equipado com entrada/saída de nitrogênio, barra de agitação e termopar com controlador de temperatura foram carregados 0,2806 g de composto 8 (0,353mmol, 1,0 eq) e 3 ml de tetra-hidrofurano (10 V). A reação foi resfriada a 0°C. Para essa solução, foram adicionados 0,653 ml (0,847 mmol, 2,4 eq) de complexo de cloreto de isopropil- magnésio e cloreto de lítio, 1,3 M em THF lentamente durante 15 minutos. A reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. Um ensaio de HPLC indicou a formação de intermediário. 0,128 ml de 4,4,5,5 tetrametil- 1,3,2 dioxaborolano (0,884 mmol, 2,5 eq) foi adicionado à reação. Um ensaio de HPLC após 1 hora a 0°C indicou que a reação foi completada. A reação bruscamente arrefecida com solução de cloreto de amô- nia aquosa saturada (3V). O banho de gelo foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A reação foi carregada com água DI (3 V) e acetato de etila (6V). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila (6V). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (3 V) e secas com MgSO4. A mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado para secar por meio de um evaporador giratório. Obteve-se 0,098 gramas como um sólido branco, (35 % de rendimento), 80 A % de pureza de [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4, 5, 5 -tetrametil- 1, 3, 2 -dioxaborolan- 2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-di-hidro-3 aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]óxi- terc-butil-difenil-silano (composto 9c-2). EXEMPLO 9c-3: ácido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil (difenil) silil]óxi-2,2- dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il] borônico (9c-1) com o uso de ligante:
[00066] A um frasco com 3 gargalos de fundo redondo de 100 ml equipado com entrada/saída de nitrogênio, barra de agitação e termopar com controlador de temperatura foram carregados 0,2272 g do composto 8 (0,286 mmol, 1,0 eq) e 3 ml de tetra-hidrofurano (THF). A reação foi resfriada a 0°C. A essa solução foi adicionado 0,528 ml (0,686 mmol, 2,4 eq) de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio, 1,3 M em THF lentamente ao longo de 15 minutos. A reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionado 0,065 ml (0,343 mmol, 1,2 eq) de éter de Bis[2-(N,N-dimetilamino)etílico]. Um ensaio de HPLC indicou a formação de intermediário. 1,05 ml de trimetilborato (0,009 mmol, 2,5 eq) foi adicionado à reação. O banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 30 minutos. Um ensaio de HPLC indicou que a reação foi concluída. A reação foi resfriada a 0°C. A reação foi bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (3V). O banho de gelo foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A reação foi carregada com água de DI (3V) e acetato de etila (6V). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi reextraída com acetato de etila (6V). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (3V) e submetidas à secagem com MgSO4. A mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado para secagem com um evaporador giratório. Obteve-se 0,077 gramas como um sólido branco, (36% de rendimento) e 100 A% de pureza de ácido [(3aR, 6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil] óxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dio- xol-5-il] borônico (composto 9c-1). EXEMPLO 9c-4: [(3aR,6R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)- 6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]óxi-terc-butil-difenil-silano (composto 9):
[00067] A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com en- trada/saída de nitrogênio, barra de agitação e termopar com controlador de temperatura foram carregados 2,877 gramas de intermediário de ácido borônico (por exemplo, tanto composto 9c-1 quanto composto 9c-2) (3,89 mmol, 1,0 eq) em éter de metil-terc-butílico (6 V). Em um frasco separado foi carregado 0,186 gramas de frascos de hidróxido de sódio (4,67 mmol, 1,2 eq) e metanol (10V).A solução foi agitada até que todo o hidróxido de sódio virasse solução. A solução de hidróxido de sódio/metanol foi adicionada ao intermediário de ácido borônico e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Após 15 minutos, a reação foi resfriada a 0°C. 3,012 gramas de sulfonato de trifluorometano de prata (11,67 mmol, 3,0 eq) foram adicionados em uma porção. A reação se tornou marrom. Após 30 minutos, a HPLC mostrou que todo o intermediário de ácido borônico de partida foi consumido. O solvente foi removido com um evaporador giratório sem o uso de calor no banho de água. Qualquer metanol residual foi coeva- porado com acetona (2 X 5 V). A acetona (10 V) foi adicionada ao resíduo bruto. 7,042 gramas de peneiras moleculares 4Â (2,5, em peso) e 4.2312 gramas de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2] octano bis(tetrafluoroborato) (Selectfluor®) (4,67 mmol, 3,0 eq) foram adicionados à reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A HPLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi filtrada através de Celite© e concentrada no evaporador giratório para se obter 2,07 gramas (78% de rendimento) de composto 9 como um sólido branco. EXEMPLO 10: (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi) metil)- 4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10)
[00068] O composto 9 (1.370 g, 1, em peso, 1 eq) foi dissolvido em THF (5,5 l, 4 de volume). TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamônio) 1,0 M em THF (2,20 l, 1,61 de volume) foi adicionado em uma porção (não exotérmica) e a solução resultante agitada em 20 a 25°C. Após 2
[00069] horas, a análise de CCF (70:30 heptanos:TBME (éter metí- lico e terc-butílico) 7:3, KMnO4 de visualização) indicou que a reação foi concluída através da ausência de material de partida. A mistura de reação foi concentrada em um óleo sob pressão reduzida em 40°C (banho de água) em um evaporador giratório até que a coleta de solvente terminasse. O resíduo foi dissolvido em TBME (11,0 l, 8 de volume) e subsequentemente lavado com água (2 x 4,1 l, 2 x 3 de volume) e carbonato de hidrogênio de sódio saturado (4,1 l, 3 de volume). A fase orgânica foi submetida à secagem em Na2SO4 (1,37 kg, 1, em peso), filtrada e a torta foi lavada com TBME (1,37 l x 2,2 x 1 de volume). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida em até 40°C (banho de água) em um evaporador giratório até que o teor de TBME fosse < 5%, p/p através de RMN de 1H para fornecer 10 como um óleo espesso amarelo pálido / laranja. A RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,7 ppm de (d, 4H) TBDPS-F, 7,2 a 7,5 ppm, (m, 21 H) Tritila e TBDPS-F, 5,1 ppm, (t, J = 6,3 Hz, 1 H) (CH), 4,7 ppm, (m, J = 3,5 Hz, 1 H) (CH), 4,4 ppm, amplo (t, 6,3 Hz, 1 H) (CH), 3,9 ppm, (d, J = 11,9 Hz) 1 H, 3,8 ppm, (d, J = 9,9 Hz, 1,7 Hz, 1 H) (CH2), δ 2,8 ppm, (d, J = 9,4 Hz, 1H) (OH), 51,48 ppm, s, 3H CH3 Acetonido, 81,46 ppm, s, 3H CH3 Acetonido, δ 1,1 ppm, s, 9H TBDPS-F (3xCH3), Solventes δ 3,2 ppm, 1,2 ppm de TBME, δ 3,7 ppm, 2,7 ppm de THF. EXEMPLO 11: Metanossulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil- 6- ((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ila (11)
[00070] O composto 10 (787 g (corrigido), 1, em peso), (entrada bruta, 1.292 g), foi dissolvido em DCM (7,87 l, 10 de volume) e resfriado de 0 a 5°C. Trimetilamina (368 ml, 0,468 de volume, 1,5 eq) foi carregada seguida de MsCl (164 ml, 0,208 em volume, 1,3 eq) enquanto foi mantida a temperatura de 0 a 5°C. IPC através de análise de RMN de 1H após 30 minutos indicou que 94,2% de conversão haviam sido alcançados. Uma carga adicional de trietilamina (28 ml) e MsCl (16 ml) (2 % em mol por 1% de conversão remanescente) foi realizada. A análise de IPC após 30 minutos indicou que a conversão aumentou para 97,3%. Uma segunda carga adicional de trietilamina (13 ml) e MsCl (7,5 ml) foi realizada. Após 30 minutos adicionais, a IPC através de análise por RMN de 1H indicou que 100% de conversão haviam sido alcançados. A água (7,87 l, 10 de volume) foi carregada para a reação e a mistura foi aquecida de 15 a 25°C. Uma vez que a reação estava dentro da faixa de temperatura, a mesma foi agitada durante 10 minutos e as fases separadas. A fase orgânica foi retornada ao frasco, NaHCO3 saturado (7,87 l, 10 de volume) foi carregado e as duas fases misturadas durante 10 a 20 minutos, em seguida separadas. A fase orgânica foi submetida à secagem em Na2SO4 (787 g, 1, em peso) durante 10 minutos, filtrada e a torta filtrada foi lavada com DCM (2 x 787 ml, 2 x 1 de volume). O filtrado e as lavagens combinados foram concentrados em até 30°C em um evaporador giratório a vácuo para se obter 11 como um óleo laranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,7 ppm, d, 4 H, subproduto de estágio 1 de TBDPS-F, δ 7,25 a 7,5 ppm, 21 H. O grupo de tritila e subproduto de TBDPS-F, δ 5,23 ppm, (d, J = 5,8 Hz, 1 H) (CH), δ 5,10 ppm, (t, J = 7,1 Hz, 1 H) (CH), δ 4,77 ppm, (m, J = 2,8 Hz, 1H) (CH), δ 4,0 ppm, (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,9 ppm, (d, J = 12,6 Hz, 1 H) (CH2), δ 3,1 ppm, s, 3 H, Mesilato, (CH3), δ 1,4 ppm, 6 H, Acetonido, (2xCH3), δ 1,1 ppm, 3, 9 H, (3, TBDPSF), Solventes δ 5,8 ppm, s, 2 H de DCM. EXEMPLO 12: 4-amino-1-((3aS,4S,6a)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi) metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-4-il)pirimidin-2(1h)-
[00071] A citosina (47,9 g, 0,42, em peso, 2 eq) e carbonato de césio (141,4 g, 1,24, em peso, 2 eq) foram suspensos em DMSO (684 ml, 6 de volume) e aquecidos de 40 a 45°C. Após 75 minutos 11 (114 g, 1, em peso, corrigido, 1 eq) dissolvido em DMSO (400 ml, 3,5 de volume) foi carregado à reação seguido de um enxágue em linha de DMSO (57 ml, 0,5 de volume) e a temperatura de reação ajustada para 40 a 45°C. A temperatura foi mantida na extremidade superior da faixa de temperatura de 44 a 45°C ao longo da duração da reação. A conversão através de HPLC após 4 horas foi de 60,9% aumentado para 97,6% após 20 horas e um resultado de aprovação foi obtido de 99,0% após 23 horas. A razão de N-isômeros para O-isômeros foi em 88:12. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e EtOAc (1.140 ml, 10 de volume) carregado seguido de água (1.140 ml, 10 de volume) mantendo-se a temperatura abaixo de 25°C (adição de água é exotérmica). Após a agitação durante 10 minutos, as fases foram dei- xadas para repousar durante 10 minutos e, em seguida, separadas. A fase aquosa foi reextraída com EtOAc (1140 ml, 10 de volume) através da agitação durante 10 minutos e, novamente, deixada para repousar durante 10 minutos antes da separação. A fase aquosa foi verificada através de TLC e HPLC quanto ao teor do produto, que indicaram que todo o produto havia sido recuperado com as primeiras duas extrações. Os extratos orgânicos foram combinados. As lavagens de 3%, p/p, de salmoura (3 x 570 ml, 3 x 5 de volume) foram realizadas misturando-se os extratos orgânicos durante 10 minutos e deixando um mínimo de 10 minutos para que as fases repousassem, de modo a finalizar antes da separação. A análise de cada fase aquosa através de HPLC indicou que muito pouco / nenhum produto foi perdido. Uma quarta lavagem foi realizada com água (5 de volume). Em cada caso a lavagem aquosa teve uma aparência ligeiramente turva. Após a conclusão da sequência de lavagem, o nível de DMSO foi reduzido para 0,02%, p/p vs. o produto de N-alquila, abaixo do limite alvejado de 0,15%, p/p. A fase orgânica foi submetida à secagem em sulfato de sódio (114 g, 1, em peso) filtrada e a torta filtrada foi lavada com EtO- Ac (2 x 1 de volume). Os filtrados foram concentrados em até 40°C (banho de água) em um evaporador giratório para fornecer 12 bruto como uma espuma laranja 175,1 g. A análise por RMN de 1H forneceu a seguinte composição: 12 56,4% p/p, produto lateral de O-alquila 7,2% p/p, t-BDPSF (t-butildifenilsililfluoreto) 31,3% p/p e EtOAc 5,1% p/p, que resultou em uma massa contida aproximada de 12 de 98 g. O material bruto foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) em sílica (1,7 kg, 10,em peso), a separação completa dos isômeros foi obtida. As frações de produto foram concentradas em até 40°C (banho de água) para fornecer 12 como uma espuma marrom pálido 90,5 g, 77,2% de th (corrigido por ensaio de RMN de 1H). A pureza do produto químico através de HPLC foi uma área de 97,8%. A cromatografia foi realizada com o uso de 4 colunas de separação seca por batelada de material bruto (4 x - 170 g), sendo que cada uma usa 1,7 kg (10, em peso) de sílica. O produto bruto foi carregado em aproximadamente 1 volume de DCM e, em seguida, eluído com o uso do gradiente: 1 x DCM, 9 x 1% de MeOH / DCM, 10 x 2% de MeOH / DCM, 10 x 6% de MeOH / DCM. A separação limpa do subproduto de estágio 1 e isôme- ro de O-alquila de 12 foi alcançada. As frações de produto foram concentradas em um evaporador giratório em até 40°C para obter uma espuma laranja. A concentração foi continuada até que o teor de DCM fosse < 10%, p/p. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), δ 8,7 ppm, s, amplo, 1 H, δ 7,2 a 7,5 ppm, m, 16 H, δ 6,7 ppm, (d, J = 7,3 Hz, 1 H) (CH), δ 6,6 ppm, amplo s, 1 H, δ 5,5 ppm, (d, J = 7,4 Hz, 1 H) (CH), δ 5,4 ppm, (t, J = 5, 6Hz, 1H) (CH), δ 4,9 ppm, amplo s, 1H, (CH), δ 4,7 ppm, amplo s, 1H, (CH), δ 3,9 ppm, (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,8 ppm, (d, J = 12,1 Hz, 1H) (CH2), δ 1,48 ppm, s, 3H (CH3), δ 1,41 ppm, s, 3H (CH3), Solventes δ 5,3 ppm, s, 2H de DCM.
[00072] Essa reação de 11 a 12 é uma reação geral, que forma 12 com regio e estereosseletividade alta, que é, por exemplo, útil para acoplar citosina e outras bases de nucleotídeo. Essa reação não foi relatada anteriormente, Por exemplo, essa reação pode ser usada com outros reagentes e produtos. EXEMPLO 13: 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-di-hidróxi-3-(hidro- ximetil)ciclopent-2-en-1-il)pirimidin-2(1H)-ona (13)
[00073] O composto 12 (720 g, 1 em peso) foi carregado em um frasco seguido de metanol (3,6 l, 5,0% em volume) o que formou uma suspensão. HCl a 2 M (734 ml, 1,02 em volume, 1, 1 eq) foi adicionado o que gerou uma solução turva. A mistura foi aquecida para refluxo (68 a 69°C), após 1 hora IPC por RMN de 1H indicou que a desproteção de tritila foi concluída e que a remoção da acetonida atingiu 89%. A destilação foi iniciada e o destilado coletado em porções de 1 em volume. Após a remoção de 1 em volume de destilado, 1 em volume de 95:5 de metanol: água foi adicionada. Cada destilação exigiu 40 a 50 minutos para concluir. Após 2 ciclos 97,5% de conversão foram alcançados. Após 3 ciclos de destilação adicionais a conversão por HPLC foi 99,6%; uma destilação adicional foi realizada, o que aumentou a conversão para 99,8%. O tempo de reação geral foi 5,5 horas. A reação foi deixada resfriar naturalmente, o subproduto de tritila, ao passo que forma inicialmente um óleo, cristalizou uma vez que atingiu -40°C, a pasta fluida foi deixada resfriar naturalmente para temperatura ambiente de um dia para o outro. A pasta fluida foi filtrada e lavada com água (2 x 1 em vol), os filtrados combinados foram concentrados em um evaporador giratório até 40°C até que o metanol fosse removido (2,75 h). Uma solução aquosa do produto ~1,5 l foi obtida, a qual tinha algum precipitado presente (restando subproduto de tritila). A água adicional, 3 l, foi adicionada para elevar os volumes gerais para aproximadamente 6. A solução aquosa foi extraída com TBME (2 x 2,1 l, 2 x 3 em volume) para remover o subproduto de tritila restante. O pH da solução aquosa foi subsequentemente ajustado de 1,13 a 9,89 com a resina Ambersep 900 (forma de OH) (pré-preparada) 650,2 g. Após a agitação por 40 minutos o pH foi inalterado. A pasta fluida foi filtrada (microfibra de vidro) e lavada com água (1,08 l, 1,5 em volume). A solução aquosa resultante foi lavada com TBME duas vezes e o pH ajustado com a resina Ambersep 900 pré-preparada. (-0,8 em peso) de resina foi requerido para elevar o pH de 1,36 para 10,47. Após a filtração a torta de filtro foi subsequentemente transformada em pasta fluida em metanol (5 volumes) para 1 hora e os filtrados combinados com o filtrado de produto. A concentração dessa solução de produto de água/metanol seguida pela secagem por forno do resíduo resultante sob vácuo alto (por 72 horas) gerou o produto bruto (299,6 g, 87,5%) como um sólido amarelo que poderia ser cristalizado conforme a seguir: bruto 13 (1,0 em peso) e metanol (4,5 em volume) foram agitados sob nitrogênio e a suspensão resultante foi aquecida para 60 a 65°C e então resfriados até 50 a 55°C e clarificados através de filtro de micro- fibra de vidro seguido por um enxágue em linha de metanol (0,25 em volume). A solução clarificada foi resfriada gradualmente até 20 a 25°C ao longo de 1 a 1,5 hora. Uma vez que o conteúdo do frasco estava dentro da faixa de temperatura e a cristalização iniciou o etanol filtrado (4,75 em volume) foi carregado ao longo de pelo menos 45 minutos enquanto mantém a temperatura em 20 a 25°C. A pasta fluida resul-tante foi resfriada até 0 a 5°C e então envelhecida por pelo menos 15 horas a 0 a 5°C para gerar o puro 13 que foi filtrado como um sólido esbranquiçado a amarelo (em um rendimento de 65 a 95% p/p.). RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6), δ 7,40 ppm, (d, J=7,3Hz, 1H) CH citosina, δ 7,20 ppm, (amplo d, J=9,1Hz, 2H) NH2, δ 5,74ppm, (d, J-7,3Hz, 1H) CH citosina, δ 5,30 ppm, amplo s, 1H, CH, δ 5,15ppm, (d, J=7,1Hz, 1H) (OH), δ 5,00 ppm, (d, J-6,1 Hz, 1H) (OH), δ 4,80 ppm, (q, J=5,3Hz, 1H)(0H), δ 4,48 ppm, (q, J=5,3Hz, 1H) CH, δ 4,17ppm, (dd, J=9,1Hz, 3,8Hz, 1H) CH, δ 4,13 ppm, (dt, J=6,1Hz, 5,8Hz, 1H) CH, δ 3,91 ppm, (amplo d, J=12,9Hz, 2,8Hz, 1H) CH.
[00074] Todos os documentos (incluindo pedidos de patente, pedidos de patente publicados, e patentes) citados no presente documento ou citados em qualquer um dos pedidos de patente, pedidos de patente publicados, e patentes incorporadas a título de referência são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade e como se cada tivesse sido incorporada individualmente.
[00075] As modalidades ilustradas e discutidas nesse relatório des- crito são destinadas somente para ensinar os versados na técnica a melhor forma conhecida pelos inventores de produzir e usar a invenção. Nada neste relatório descritivo deveria ser considerado como limitador do escopo da presente invenção. Todos os exemplos apresentados são representativos e não limitadores. As modalidades descritas acima podem ser modificadas ou variadas, sem se afastar da invenção, conforme apreciado pelos versados na técnica em luz dos ensinamentos acima. Deve, portanto, ser compreendido que, dentro do escopo das reivindicações e seus equivalentes, a invenção pode ser praticada de formas diferentes daquelas especificamente descritas.
Claims (7)
1. Processo para preparar 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro- 4,5-di-hidróxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1H)-ona (13) caracterizado pelo fato de que compreende: reagir metanossulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-di- metil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ila (11) com citosina para obter 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-di- metil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)pirimidin-2(1H)-ona (12); e desproteger 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6- ((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin- 2(1H)-ona (12) para obter 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-di- hidróxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1H)-ona (13).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a desproteção compreende reagir o 4-amino-1- (3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (12) com ácido.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o ácido é HCl.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda isolar 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2- fluoro-4,5-di-hidróxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1H)- ona (13).
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o metanossulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2- dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ila (11) é preparado pela reação de (3aS, 4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6- ((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10) com MsCl para obter o metanossulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2- dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ila (11).
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda isolar o 4-amino-1-(3aS,4S, 6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritilóxi) metil)-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (12).
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a etapa de isolar é por cromatografia.
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