CN107474034B - 用于制备碳环糖衍生物的方法 - Google Patents
用于制备碳环糖衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107474034B CN107474034B CN201710609174.1A CN201710609174A CN107474034B CN 107474034 B CN107474034 B CN 107474034B CN 201710609174 A CN201710609174 A CN 201710609174A CN 107474034 B CN107474034 B CN 107474034B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethyl
- dioxol
- methyl
- trityloxy
- cyclopenta
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 title abstract description 11
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 105
- -1 (triphenylmethoxy) methyl Chemical group 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- NRCVVYSZYAHOMW-VHQZPVSYSA-N (3ar,6ar)-2,2-dimethyl-6-(trityloxymethyl)-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol Chemical compound OC([C@@H]1OC(O[C@@H]11)(C)C)OC1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NRCVVYSZYAHOMW-VHQZPVSYSA-N 0.000 claims description 19
- UWVSADJHNFQYKN-RJBDQUNGSA-N [(3ar,6r,6ar)-5-iodo-2,2-dimethyl-4-(trityloxymethyl)-6,6a-dihydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl]oxy-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound C=1([C@H]2OC(C)(C)O[C@H]2[C@H](C=1I)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UWVSADJHNFQYKN-RJBDQUNGSA-N 0.000 claims description 19
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 17
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 17
- JWILTUWOLWUDNO-AZGAKELHSA-N 1-[(4s,5s)-5-(2,2-diiodoethenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2-trityloxyethanone Chemical compound O1C(C)(C)O[C@@H](C=C(I)I)[C@H]1C(=O)COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JWILTUWOLWUDNO-AZGAKELHSA-N 0.000 claims description 16
- OYYTWUSIDMJZCP-RKXXOXFUSA-N (3ar,6ar)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol Chemical compound OC1OC(CO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 OYYTWUSIDMJZCP-RKXXOXFUSA-N 0.000 claims description 14
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 13
- YEJOFKAHRAGRGR-GKZYAJIGSA-N 1-[(4r,5s)-5-(2,2-diiodoethenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2-trityloxyethanol Chemical compound O1C(C)(C)O[C@@H](C=C(I)I)[C@H]1C(O)COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YEJOFKAHRAGRGR-GKZYAJIGSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MMPZYZZSNMTBBI-NXCFDTQHSA-N (3ar,6r,6as)-5-fluoro-2,2-dimethyl-4-(trityloxymethyl)-6,6a-dihydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-ol Chemical compound FC([C@H](O)[C@@H]1OC(O[C@@H]11)(C)C)=C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMPZYZZSNMTBBI-NXCFDTQHSA-N 0.000 claims description 9
- QWCSWYKXBPEIQM-KWXIBIRDSA-N [(3ar,6r,6ar)-5-fluoro-2,2-dimethyl-4-(trityloxymethyl)-6,6a-dihydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl] methanesulfonate Chemical compound FC([C@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H]1OC(O[C@@H]11)(C)C)=C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWCSWYKXBPEIQM-KWXIBIRDSA-N 0.000 claims description 9
- FGVFROJJJDOTDT-RJBDQUNGSA-N [(3ar,6r,6ar)-5-fluoro-2,2-dimethyl-4-(trityloxymethyl)-6,6a-dihydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl]oxy-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound C=1([C@H]2OC(C)(C)O[C@H]2[C@H](C=1F)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FGVFROJJJDOTDT-RJBDQUNGSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BONIOTPJXWUMKN-FTJBHMTQSA-N (3ar,6ar)-5-iodo-2,2-dimethyl-6-(trityloxymethyl)-3a,6a-dihydrocyclopenta[d][1,3]dioxol-4-one Chemical compound C=1([C@@H]2[C@H](C(C=1I)=O)OC(O2)(C)C)COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BONIOTPJXWUMKN-FTJBHMTQSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GKMFTCPYILPHQU-NXCFDTQHSA-N (3ar,6r,6as)-5-iodo-2,2-dimethyl-4-(trityloxymethyl)-6,6a-dihydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-ol Chemical compound IC([C@H](O)[C@@H]1OC(O[C@@H]11)(C)C)=C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GKMFTCPYILPHQU-NXCFDTQHSA-N 0.000 claims description 3
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 25
- QLLGKCJUPWYJON-HLTSFMKQSA-N roducitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1C(F)=C(CO)[C@@H](O)[C@H]1O QLLGKCJUPWYJON-HLTSFMKQSA-N 0.000 abstract description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- VNSQXWISTNFYFV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-ol Chemical compound OC1=COCO1 VNSQXWISTNFYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 7
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 7
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCC=C1 PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXMPOSYLLAUPHN-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OC1=COCO1 Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=COCO1 GXMPOSYLLAUPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUGWUUDOWNZAGW-UHFFFAOYSA-N neplanocin A Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1C=C(CO)C(O)C1O XUGWUUDOWNZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 108010023832 Florigen Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000001261 florigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 206010056873 tertiary syphilis Diseases 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XUGWUUDOWNZAGW-VDAHYXPESA-N (1s,2r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-(hydroxymethyl)cyclopent-3-ene-1,2-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C=C(CO)[C@@H](O)[C@H]1O XUGWUUDOWNZAGW-VDAHYXPESA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IFRIJEKNVVMZBB-UHFFFAOYSA-N 1-fluorocyclopentene Chemical compound FC1=CCCC1 IFRIJEKNVVMZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXINWBGRGPTCKK-UHFFFAOYSA-N 3-(fluoromethyl)cyclopentan-1-ol Chemical compound OC1CCC(CF)C1 YXINWBGRGPTCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUPMMBRLDBTDD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethynyl]benzonitrile Chemical compound S1C(C)=NC(C#CC=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 GRUPMMBRLDBTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEYMLZVBSFVHV-UHFFFAOYSA-N 6-[bis(trimethylsilyl)amino]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C=1C=CNC(=O)N=1 PJEYMLZVBSFVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N [methoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC)C1=CC=CC=C1 IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical group [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NWZXFAYYQNFDCA-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-ol Chemical compound OC1=CCCC1 NWZXFAYYQNFDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical group [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P pyridinium dichromate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVQHMZBQWZEJL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-fluoro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](F)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 WCVQHMZBQWZEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005450 thionucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本申请涉及用于制备碳环糖衍生物的方法。描述了用于制备4‑氨基‑1‑((1S，4R，5S)‑2‑氟‑4，5‑二羟基‑3‑羟甲基‑环戊‑2‑烯基)‑1H‑嘧啶‑2‑酮(13，RX‑3117)及其中间体的方法。
Description
本申请是申请日为2010年2月19日、申请号为“201480015899.2”、发明名称为“用于制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的方法”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2014/030635的中国国家阶段申请。
技术领域
本发明涉及用于制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮及其中间体的方法。
背景技术
在美国专利No.7,405,214中公开了4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮(RX-3117)，
所述专利描述了合成方法以及治疗方法。在美国专利No.7,405,214中所述的方法包括总共11个步骤来从D-核糖合成(3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2，2-二甲基-6-三苯甲氧基甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-二苯基硅烷，其是用于合成4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的重要中间体。美国专利No.7,405,214使用昂贵的催化剂，这提出了对实现工厂生产的挑战。
发明内容
本发明公开了经过(3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2，2-二甲基-6-三苯甲氧基甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-二苯基硅烷来制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的短路线。分别地描述了所述方法的每个步骤，并且可认为本发明是单独步骤的任意一个或步骤在一起的任意组合。
在实施方案中，本发明是通过使4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)与酸(例如HCl)反应来制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-(羟甲基)-环戊-2-烯-1-基)-嘧啶-2(1H)-酮(13)的方法。
所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)与胞嘧啶反应来制备4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)。
所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)与MsCl反应来制备(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)。
所述方法的一些实施方案可包括通过对叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)进行脱保护来制备(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)。
所述方法的一些实施方案可包括通过使叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与NFSI(N-氟苯磺酰亚胺)反应来制备叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)。
所述方法的一些实施方案可包括通过将叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)转化为硼酸中间体，然后水解并与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
反应来制备(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(9)。在一些实施方案中，硼酸中间体为[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基]硼酸(9c-1)，并且通过叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与硼酸三甲酯的反应来制备。在一些实施方案中，硼酸中间体为[(3aR，6S，6aR)-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基硅烷(9c-2)，其通过使叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷反应来制备。
所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)与t-BDPSCl反应来制备叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)。
所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)与CeCl3和NaBH4反应来制备(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)。
所述方法的一些实施方案可包括通过氧化(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)来制备(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)。氧化可使用例如重铬酸吡啶
(pyridinium dichromate，PDC)。
所述方法的一些实施方案可包括通过使1-((4S，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙酮(4)与n-BuLi反应来制备(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)。
所述方法的一些实施方案可包括通过氧化1-((4R，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙醇(3)来制备1-((4S，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙酮(4)。氧化步骤可例如用重铬酸吡啶
(PDC)来进行或者通过使用二异丙基碳二亚胺、吡啶、三氟乙酸(CF3COOH)和次氯酸钠(NaOCl)的斯韦恩氧化(Swern oxidation)来进行。
所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)与碘仿反应来制备1-((4R，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙醇(3)。
所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aR，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(1)与三苯甲基氯反应来制备(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)。
所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aR，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(1)与三苯甲基氯反应来制备(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)。
所述方法的一些实施方案可包括例如通过使D-核糖与2，2-二甲氧基丙烷反应或者通过在酸的存在下使D-核糖与丙酮反应来制备(3aR，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(1)。
通过以下说明和非限制性实施例，本发明的其他目的和优点以及一些优选实施方案的结构和功能将变得明显。
具体实施方式
以下详细地讨论了本发明的一些实施方案。在描述一些实施方案中，为了清楚的目的而使用了特定术语。然而，本发明并不旨在受限于所选择的特定术语。虽然讨论了特定的示例性实施方案，但是应理解，这仅是为了举例说明的目的。相关领域技术人员应承认，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可使用其他组分和构造。本文中引用的所有参考文献均通过引用并入本文，如同其各自单独地并入。本申请要求保护美国临时申请No.61/800,475的权益，其通过引用以其整体并入本文。
已知核苷是DNA和RNA大分子中的亚基，并且除了其在细胞生物合成途径中的功能之外，其还在神经传递(Baldwin，S.A.；Mackey，J.R.；Cass，C.E.；Young，J.D.Mol.Med.Today 1999，5，216)和心血管活动(Shryock，J.C.；Belardinelli，L.Am.J.Cardiol.1997，79，2)中发挥作用并且作为信号传导分子(Schachter，J.B.；Yasuda，R.P.；Wolfe，B.B.Cell Signaling 1995，7.659)发挥作用。核苷及其类似物用于治疗癌症、抗病毒感染和AIDS。例如，吉西他滨(Giessrigl，B.等.Human MolecularGenetics，2012，21(21)，4615-4627；Hertel，L.W.；Kroin，J.S.；Misner，J.W.；Tustin，J.M.J.Org.Chem.1988，53，2406；Plunkett，W.；Huang，P.；Ganghi，V.NucleosidesNucleotides，1997，16，1261)被批准用于治疗胰腺癌并且AZT(3′-叠氮基-2′3′-双脱氧胸苷)被批准用于治疗HIV(人类免疫缺陷病毒)。其他实例包括FMAU((氟-L-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶，克来夫定(clevudine))(Wiebe，L.I.等.CurrentRadiopharmaceuticals，2012，5(1)，38-46；Chu，C.K.等.Antimicrob.Agents Chemother.，1995，6，979)、FIAC(非西他滨，(氟L-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘胞嘧啶)(Prichard，Mark.；Antiviral Research，2006，71(1)，1-6)、FLT(阿洛夫定，3′-氟-胸苷)(Agarwal，H.K.；Buckheit，K.W.；Buckheit，R.W.；Parang，K.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2012，22(17)，5451-5454；Balzarini，J.；Baba，ML，Pauwels，R.，Herdewijn，P.，De Clercq，E.Biochem.Pharmacol.1988，37，2847)、F-ddC(2，3-二脱氧-2-氟-β-d-苏-呋喃戊糖基)-胞嘧啶，2-氟双脱氧胞苷)(Okabe，M.；Sun，R.-C；Zenchoff，G.B.J.Org.Chem.1991，56，4392)以及SFDC(1-(2-脱氧-2-C-氟甲基阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶)(Yoshimura Y.；Saitoh，K.；Ashida，N.；Sakata S.；Matsuda，A.Bioorganic Med.Chem.Lett.，1994，4，721)。
核苷可分为两个主要亚型，N-核苷和C-核苷，其中糖部分的异头碳与碱基之间分别通过碱基的氮或碳来连接。此外，其中糖环氧被硫、磷、氮和碳替换的核苷分别称为硫代核苷(Yokoyama，M.Synthesis，2000，1637)、磷代核苷(Yamashita，M.；Kato，Y.；Suzuki，K.；Reddy，P.M.；Oshikawa，T.Abstracts of 29th Congress of Heterocyclic Chemistry，1998，461)、氮杂核苷(Yokoyama，M.；Momotake，A.Synthesis，1999，1541)和碳环核苷(Akella，Lakshmi B.；Vince，Robert From Tetrahedron(1996)，52(25)，8407-8412；Crimmins，M.T.Tetrahedron，1998，54，9229)。
从天然来源分离的瓶菌素A(neplanocin A)和(-)芒霉素((-)aristeromycin)是碳环核苷亚家族的成员。尽管其强大的抗病毒活性，但是仅对这些核苷进行了有限的结构活性关系(SAR)研究。该不足的主要原因是在制备D-碳环糖中的合成困难，因此主要在碱基部分上进行了修饰。
合成碳环糖的常规方法具有路线长的缺点，其不允许大规模制备。例如，在2000年，Chu组在8个步骤中将D-甘油醛转化为E-烯烃(一种中间体)。该中间体经历分子内亲核取代以提供氟-环戊烯框架(Gumina，G.；Chong，Y.；Choi，Y.Chu，C.K.Org.Lett.，2000，2，1229)。使用类似的中间体来给出1，6-二烯，所述1，6-二烯经历使用Grubbs催化剂的环环化易位(ring cyclization metathesis，RCM)(Chong，Y.；Gumina，G.；Chu，C.K.Tetrahedron：Asymmetry，2000，1 1，4853)。在2005年，Schmeller和Yin(Yin.X.-Q.；Schneller，S.W.Tetrahedron Lett.，2005，46，7535)报道了以Prisbe等所述的类似方法从光学活性的4-羟基-2-环戊烯-1-基乙酸酯开始来制备6′-β-氟芒霉素(Madhavan，G.V.B.；McGee，D.P.C.；Rydzewski，R.M.；Boehme，R.；Martin，J.C；Prisbe，E.J.Med.Chem.，1988，31，1798)。这些方法以官能化环戊烷/环戊烯骨架开始，其经历一系列化学操作(例如，保护策略、环氧化、叠氮化物形成以及通过亲核取代的氟化作用)以产生靶标氟-碳环-核苷。
从含有环戊烯的框架合成氟碳环核苷的其他策略包括从双环酮系统到6′-氟碳环核苷的Roberts合成(Payne，A.N.；Roberts，S.M.J.Chem.Soc，Perkin Trans.1，1992，2633)、在10个步骤中从对映体纯的(3S，4R)-双(羟甲基)环戊酮乙二醇缩酮开始来提供氟碳环部分的Samuelsson的工作(Wachtmeister，J.；Muhlman，A.；Classon，B.，SamuelssonB.Tetrahedron 1999，55，10761)以及将碳环2′β-氟鸟苷衍生物转化为另外的氟碳环核苷的Biggadike和Borthwick途径(Biggadike，K.；Borthwick A.D.J.Chem.Soc，Chem.Commun.1990，1380)。
在2008年，Schneller组报道了通过经保护的腺嘌呤与4-氟甲基环戊烷-1-醇的Mitsunobu偶联来合成5′-氟-5′-脱氧芒霉素，其由核糖经过11个步骤制备，并且将其转移到二烯系统以使得能够RCM(Li，W.；Yin，X.；Schneller，S.W.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，220)。
在2003年，Jeong组报道了氟瓶菌素A(fluoroneplanocin A)的合成，发现其比母体瓶菌素A更强效(Jeong，L.S.等.J.Med.Chem.，2003，46，201)。经过7个步骤由核糖制备了关键中间体3-羟甲基-D-环戊烯酮，所述步骤包括2，2-O-亚异丙基化(isopropylidenetion)、Wittig反应接着斯韦恩氧化、Grignard反应和RCM以作为α/β叔OH基团的混合物形成环戊烯环。仅β异构体经历氧化重排为合成子(Choi，W.J等.Nucleosides，Nucleotides，and Nucleic Acids，2005，24(5-7)，61 1-613)。在2005年，Jeong组报道了新型氟环戊烯-胞嘧啶的合成和抗肿瘤活性。所述合成采用后者的合成子(synthon)，经过以下4个步骤将其转化为氟环戊烯醇：用I2碘化；(α，β-不饱和酮的)立体选择性和区域选择性还原；用TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基醚)进行的所得OH基团的保护；以及通过与N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)和n-BuLi的金属卤素交换在乙烯基位置处的亲电氟化(Jeong，L.S.等.Nucleosides，Nucleotides，and Nucleic Acids，2007，26，713-716)。通过在Mitsunobu条件下的经保护的尿嘧啶衍生物与氟环戊烯醇的偶联，接着进行碱转化(尿嘧啶转化为胞嘧啶)来经过3个步骤(i)POCI3、Et3N；ii)1，2，4-三唑；iii)NH4OH)获得最终的嘧啶核苷(实施例13)。
在根据本发明的方法中，使用反应方案1来合成4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮(实施例13化合物)。简言之，通过在酸的存在下使D-核糖与丙酮反应或者通过D-核糖与2，2-二甲氧基丙烷的反应来制备(3aR，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(1)，将其三苯甲基化以形成(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)。使三苯甲基化物2与碘仿反应以提供二碘乙烯基化合物1-((4R，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙醇(3)，然后通过斯韦恩氧化或使用重铬酸吡啶
(PDC)将其氧化以提供1-((4S，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙酮(4)。通过添加例如n-BuLi来完成4的环合以提供(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)，将(5)氧化为(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)，可将(6)分离，然后还原为(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)，以及用例如t-BDPSCl(TBDPSCl；叔丁基二苯基氯硅烷)对后续形成的羟基进行保护以提供叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)。
可使用多种方法将经保护的化合物8转化为氟化化合物叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)。在第一个实施方案中，通过与N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)反应来完成转化。或者，可将经保护的化合物8转化为硼烷中间体，其可被水解并使用
(1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐))进行氟化。硼烷中间体可以为例如[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基]硼酸(9c-1)，其通过使经保护的化合物8与硼酸三甲酯反应制备，或者硼烷中间体可以为[(3aR，6S，6aR)-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基硅烷(9c-2)，其通过使经保护的化合物8与4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷反应制备。
例如，通过与四正丁基氟化铵(TBAF)反应将氟化化合物9脱保护为(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)，并使(10)甲磺酰化以给出(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)。使甲磺酰化物11与胞嘧啶反应以给出4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)，将(12)完全脱保护以提供4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-(羟甲基)-环戊-2-烯-1-基)-嘧啶-2(1H)-酮(13)。
可采用本文更详细地描述的并在实施例中所示的反应条件来完成方案1中的反应。然而，实施例旨在进行说明而并非限制。本领域技术人员应承认完成本文中所述的反应和转化的其他方法并且应承认某些等效物(例如使用替选保护基团)可替代本文中所述的特定试剂、保护基团等。
方案1
该方法不需要使用昂贵的Grubbs催化剂(过渡金属(例如，钌)卡宾络合物)来实现碳环糖(C-碳水化合物环，即，环的O被C替换)构建中的环合易位(RCM)。此外，该方法不需要Grignard反应来引入乙烯基部分从而形成二烯系统以使得能够RCM。在该后一步骤中，大规模的放热Grignard反应呈现出大量安全问题。此外，Grignard反应很难起始并且当起始发生时很难检测到反应。这可导致批与批之间的变化，并且，如果起始延迟，则可能影响杂质谱。异质Grignard反应可能会导致在放大工艺中的混合问题。在方案1中所列的替选环闭合方法在放大时更加安全、更加的时间和成本有效、不需要加热、不需要长的反应持续时间并且不需要昂贵的第二代Grubbs催化剂。这样，上述方案1中所列的合成具有优于本领域其他合成方案的优点。
在方案1中，在Wittig条件下，使碘仿与化合物2反应以给出化合物3，将所述化合物3氧化为4，以使得不需要单独的碘化步骤。化合物4可经历分子内环合以得到环戊烯醇5。方案1的合成比本领域其他合成方案更短。方案1可升级以用于工厂制造并且可适于制造千克规模的化合物9，如以下实施例中所列。本发明的途径避免使用潜在有害的POCl3和NH4OH。据我们所知，在先前的科学和专利文献中，尚未有胞嘧啶与碳环糖衍生物直接偶联的实例。
制备了若干不同的N4-酰化胞嘧啶：乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基和BOC，以及甲硅烷基化衍生物双三甲基甲硅烷基胞嘧啶和双三甲基乙酰基胞嘧啶。使这些与化合物10的醇的多种衍生物(例如，甲磺酸酯)反应。得到了N′-烷基化/O-烷基化胞嘧啶的几乎1∶1的混合物。
本文所列的反应方案包括以期望的区域选择性直接转化以形成例如化合物13(4-氨基-1-((1S，R4，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-(羟甲基)环戊-2-烯-1-基)嘧啶-2(1H)-酮)，包括得到碳环糖的新路径。
在KOtBu/DMSO条件下使用甲磺酸酯11并用胞嘧啶进行置换的反应给出了完全的转化，约90％的优先的期望N′-烷基化产物，而其余为O-烷基化产物。通过色谱容易地将二者分离。在后续三苯甲基和丙酮化合物脱保护之后，提供了化合物13，化学纯度为98.34％(面积)，从醇10而来的产率为50％。
根据本发明的合成方法具有优于现有技术的合成法的优点，例如，在更短的途径、避免昂贵的催化剂、适于成批生产的能力以及避免使用硅胶柱色谱技术分离方面的优点。
实施例
以下实施例例示了根据本发明的实施方案中的一些。不认为以下实施例以任何方式限制本发明。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用除了以下方法步骤中所列的那些之外的极性溶剂(例如，水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和甲醇)、非极性溶剂(例如，己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷)、质子溶剂(例如，水、甲醇和乙醇)、非质子溶剂(例如，四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)、电子对供体溶剂(例如，四氢呋喃和甲醇)以及非电子对供体溶剂。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用可与以下方法步骤中所列的溶液的离子强度不同的溶液的离子强度。例如，在某些情况下，可使用与以下方法步骤中所列的那些不同的盐来诱导化合物的沉淀。在某些情况下，可跳过或去除沉淀步骤，在另一些情况下，可添加沉淀步骤。在某些情况下，单一溶剂可替代溶剂混合物；在另一些情况下，溶剂混合物可替代单一溶剂。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用除了以下合成法中所列的那些之外的温度；例如，在某些情况下，可使用比所列温度高或低1℃、2℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃或30℃的温度。例如，“环境温度”可意指约5℃、10℃、15℃、20℃、22℃、25℃、30℃、35℃、40℃或45℃。例如，“室温”可意指约5℃、10℃、15℃、20℃、22℃、25℃、30℃、35℃、40℃或45℃。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用除了以下合成法中所列的那些之外的pH值；例如，在某些情况下，可使用比所列pH值大或小0.1个、0.2个、0.5个、1个、2个、3个、4个或5个pH单位的pH。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用除了以下合成法中所列的那些之外的反应、搅拌、溶解或其他方法步骤的时间；例如，在某些情况下，可使用为所列的那些的25％、33％、50％、67％、80％、125％、150％、200％、300％或400％的时间。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用除了以下合成法所列的那些之外的反应物与另一种反应物的比例和/或反应物与溶剂的比值。例如，在某些情况下，混合物中的一种或更多种反应物、溶剂、沉淀剂或者其他材料或化合物的重量百分比可以是以下实施例中所列的那些的25％、33％、50％、67％、80％、125％、150％、200％、300％或400％。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用除了以下合成法中所示的之外的反应物。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用比以下合成法中所示的纯度更大或更小的反应物和/或溶剂。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可修改以下所列的那些中的方法步骤例如纯化、分离或提取步骤或者可替代为不同的方法步骤。例如，本领域技术人员应理解，可替代不同于指定的那个或那些的干燥剂，或者在某些情况下，几乎完全的(高)、部分的或无真空可替代指定的压力条件。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用除了以下所列的那些之外的分子筛。例如，在某些情况下，活性炭、硅胶、粘土、玻璃和沸石可彼此替代。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用除了以下所列的那些之外的分离技术和/或色谱技术。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用除了以下所列的那些之外的色谱介质和/或物质。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可将方法步骤(例如合成和/或纯化步骤)分为两个或更多个单独的方法步骤，而在另一些情况下，可将两个或更多个单独的方法步骤组合为单一的方法步骤。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可跳过或去除方法步骤，例如纯化步骤，而在另一些情况下，可添加方法步骤，例如纯化步骤。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可以以不同于以下所列的顺序来进行方法步骤，例如合成和/或纯化步骤。例如，本领域技术人员应理解，在某些情况下，可使用与以下所列的那些不同的分析技术，或者在与以下所列的那些不同的条件下运行的分析技术。在某些情况下，可跳过以下所列的分析步骤(例如，用于测定产物组分的量或浓度的步骤)，在另一些情况下，可添加分析步骤。本领域技术人员应理解，可对所使用的反应物、所使用的溶剂、反应条件(例如温度、时间和反应物和/或溶剂的浓度和相对比例)、合成步骤、纯化、分离和/或提取步骤和技术、用于分离和/或纯化步骤的材料，以及分析技术进行修改以便进一步优化方法参数，例如产率和纯度以及总方法经济性(例如，所使用的总时间和步骤数以及材料(例如反应物和溶剂)的成本)，并且这些修改在本发明的范围和本文中所列的本发明的一些实施方案中。
示出了本文中所公开的反应用于特定化合物。然而，这些反应可应用于其他结构上相关的化合物。本领域技术人员应承认，反应可用于结构上相似的化合物上，例如，当用于碳环糖领域中时。
概述
所有化学品均是试剂级并且购自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，Wis.)或Sigma Chemical Company(St.Louis，MO.)。在使用之前对溶剂进行常规蒸馏。在使用之前从钠/二苯甲酮中蒸馏无水四氢呋喃。
在氘代溶剂(例如DMSO-d6、CDCI3、乙腈-d3或丙酮-d6)中在Varian-400MHz波谱仪上记录质子NMR谱。以百万分之一(ppm)来记录化学位移，使用在0ppm处的四甲基硅烷(TMS)作为内标。偶合常数(J)以赫兹(Hz)给出并且缩写s、d、t、q和m分别是指单峰、双重峰、三重峰、四重峰和多重峰。在Merck预涂的60F254板上进行TLC。使用硅胶60(230目至400目，Merck)进行柱色谱。
实施例1
实施例1a：(3a，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(1)
向2000L反应器中加入丙酮(1200L)和2，2-二甲氧基丙烷(125kg，1200mol，1.2当量)，然后加入D-核糖(150kg，999mol)。在环境温度下搅拌混合物。经过40分钟分批添加p-TSA(对甲苯磺酸)(9.6kg，49.5mol，0.05当量)。将反应混合物在30℃下加热并且每小时通过TLC进行监测。在14小时之后，TLC表明完全转化。将来自反应混合物的样品以及核糖和核糖丙酮化合物的标准样品施加于商业硅胶TLC板上，在流动相二氯甲烷/乙醇＝8∶1中跑板。然后用含10％H2SO4的乙醇喷洒板并使用加热枪进行加热。核糖相关的化合物在板上给出深色斑点。核糖的Rf为～0.1，而核糖丙酮化合物(1)的Rf通常为0.3至0.35。向反应混合物中添加三乙胺(8.1kg，0.08当量)。在真空下蒸馏丙酮(水浴温度＜60℃)12小时。用二氯甲烷(300L)蒸馏残留物。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后在真空下经过4小时移除溶剂。将该操作重复一次，并将残留物用于下一步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.31(s，3H，CH3)，1.44(s，3H，CH3)，3.59(dd，J＝5.6，12.0Hz，1H，HOCHH)，3.63(dd，J＝4.8，12.0Hz，1H，HOCHH)，4.19(不规则的，J＝4.4，5.2Hz，1H，4-H)，4.52(d，J＝6.0Hz，1H，3-H)，4.77(d，J＝6.0Hz，1H，2-H)，5.26(s，1H，异头H).C8H14O5的分析计算值：C，50.52；H，7.42.实测：C，50.48；H，7.36；[α]25 D-36.2(c 1.45，丙酮)[文献，[α]25 D-37(c0.53，丙酮)].
实施例1b：
向1000L反应器1中加入312kg丙酮和40.0kg D-核糖，并将反应混合物冷却至5℃至10℃。在5℃至10℃下逐滴添加1.60kg浓H2SO4并将混合物在5℃至10℃下搅拌1小时，在所述时间之后，将使混合物升温至25℃至30℃并搅拌另外的2小时。HPLC(ELSD)示出3.5％的残留的D-核糖。将反应混合物冷却至＜-5℃并缓慢地添加到1000L反应器2中的160kg丙酮、8.5kg Na2CO3、20kg Na2SO4的混合物中，将混合物在5±5℃下搅拌1小时以中和(pH＞7)。过滤混合物以移除Na2SO4、额外的Na2CO3和盐，并用丙酮洗涤滤饼(10kg×3)。在真空下，于＜20℃下浓缩合并的丙酮溶液(504kg，其中将702g抽样样品浓缩至74.2g残留物从而估计出53.3kg的总粗品1)，然后添加120kg DCM(二氯甲烷)并在真空下于20℃至25℃下移除溶剂以给出粗品1(KF，0.4％)，向其中添加692kg DCM。将溶液直接用于下一阶段中。
实施例2a：(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)
在2000L(实施例1a)反应器中，向来自上一步骤(实施例1a)的残留物(～189kg，999mol)中加入900L DMF(二甲基甲酰胺)，并且将溶液在环境温度下搅拌0.5小时。向搅拌溶液中添加三苯甲基氯(Trt-Cl，336kg，1200mol，1.2当量)、三乙胺(202kg，1998mol，2当量)、DMAP(二甲基氨基吡啶)(7.3kg，60mol，0.06当量)。将混合物在30℃下搅拌32小时。TLC示出了完全的转化(将来自反应混合物的样品和化合物1和化合物2的标准样品施加到商业硅胶TLC板上，并在流动相石油醚/乙酸乙酯＝4∶1中跑板。可在UV254下检测化合物2、三苯甲基氯、三苯甲醇和三苯甲基甲基醚。还可使用碘处理来使它们可视化。三苯甲基甲基醚的Rf为～0.9。化合物2的Rf为～0.4。三苯甲醇的Rf为～0.3。使用该方法化合物1不在TLC板上移动。可使用实施例1a中所述的TLC方法来检测化合物1。一次性添加甲醇(50L)，将反应搅拌另外的1小时。将所述材料的一半转移到另一个2000L反应器中。将各反应器中的反应混合物在搅拌下经过0.5小时用饱和的氯化铵水溶液(600L)稀释，然后用乙酸乙酯(500L)稀释。分层。用150L乙酸乙酯来萃取各反应器中的水层。将合并的乙酸乙酯萃取物(约1400L)引入2000L反应器中，用盐水(300L)洗涤两次并经过硫酸钠干燥6小时。将乙酸乙酯在真空下蒸馏15小时(水浴温度＜60℃)至约600L。将该残留物用于以下的色谱法中。将上述残留物分成20份。在剧烈搅拌下将各份在100L容器中添加到的30kg硅胶(100目至200目)中以得到均匀的混合物。然后将具有粗制产物的硅胶在真空干燥箱中干燥12小时。向柱(1500mm，Φ400mm)中添加4kg硅胶(200目至300目)。在顶端添加2.5kg具有粗制产物的硅胶。同时运行15个这样的柱子并通过TLC进行监测。首先用石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10∶1∶1(60L)洗涤，然后改用石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝5∶1∶1洗涤。这15个柱子通常花费3小时至5小时来完成。通过TLC检测洗脱液。合并作为主要组分的具有化合物2的洗脱液。在真空下，在300L反应器中将所合并的洗脱液浓缩至约50L(水浴温度不超过60℃)。对于该批次，将15个柱子的组进行了34次。合并浓缩的洗脱液并在500L反应器中在真空下进一步浓缩至约200L(水浴温度不超过60℃)。向残留物中添加100L甲苯，并将混合物在真空下蒸馏至近似干燥以移除残留的水(在60℃下的水浴)。添加另外的100L甲苯，并重复蒸馏。总共获得115kg化合物2。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.21-7.40(m，15H)，5.72(d，J＝4.0Hz，0.4H)，5.32(s，0.6H)，4.76(d，J＝5.6Hz，0.6H)，4.72(dd，J＝6.0，4.0Hz，0.4H)，4.63(d，J＝6.0Hz，0.6H)，4.57(dd，J＝6.4，1.2Hz，0.4H)，4.33(m，0.6H)，4.17(m，0.4H)，4.09(bs，2H)，3.40(dd，J＝10.4，2.8Hz，0.4H)，3.39(dd，J＝10.0，3.6Hz，0.6H)，3.32(dd，J＝10.0，3.6Hz，0.6H)，3.00(dd，J＝10.4，3.2Hz，0.4H)，1.53(s，1.2H)，1.46(s，1.8H)，1.35(s，1.2H)，1.32(s，1.8H).
实施例2b：在氮气气氛下，于-5℃至10℃下，在2000L反应器中向化合物1(约120kg)和1590kg DCM中添加152kg三苯甲基氯并缓慢添加含TEA(三乙胺)(71kg)和DMAP(2.88kg)的DCM 175kg的溶液。将反应混合物在-5℃至-10℃下搅拌32小时并升温至15℃至20℃(4℃/小时)并在15℃至20℃下保持12小时，在所述时间之后，LC-MS示出三苯甲基氯＜2％。用20kg水淬灭反应，将有机相分离、干燥并浓缩至残留物，并添加MTBE(甲基叔丁基醚)(500kg)，搅拌以得到澄清溶液。添加水(600kg)，并将混合物搅拌3小时，然后添加500kg庚烷，冷却至-5℃至0℃并搅拌3小时。通过离心过滤所沉淀的少量黄色固体。然后，用饱和NH4Cl溶液(600kg)洗涤有机层，用0.5N柠檬酸水溶液将pH调节至pH＝3至4，并收集有机层，用Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩以得到作为油状物的粗品化合物(2)，(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇。通过硅胶柱(将1.0×硅胶用于预吸收粗品材料，2.3×硅胶用于填充柱)，由溶剂(EA(乙酸乙酯)∶PE(石油醚)＝1∶8)洗脱来纯化该粗品(2)(228.5kg)以得到93kg(4批)分散于甲苯中的(2)(通过HPLC测定)。
实施例3a：1-((4R，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙醇(3)
向20L反应器中添加三苯基膦(2.55kg，9.72mol，2.1当量)和碘仿(3.83kg，9.72mol，2.1当量)，之后是甲苯(8L)。将经搅拌的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-20℃。分批添加叔丁醇钾(1.13kg，9.26mol，2当量)(在约30分钟内)，同时使反应温度保持＜10℃。混合物变为深色并且形成一些沉淀物。在添加之后，将混悬液在5℃至10℃下再搅拌1小时。在5℃下，向混悬液中添加化合物2(2kg，4.63mol，1当量)的甲苯溶液(5L)。15小时后，将反应用盐水(1.5L)淬灭。HPLC显示2(6.4分钟)和3(约9.8分钟)的比值为约1∶3，而观察到很少或未观察到副产物3a(其中3的OH基团被加成到2的双键上同时HI被消除以形成(3a，6aR)-4-(碘亚甲基)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯)。将反应混合物用乙酸乙酯(2L)稀释并搅拌15分钟以得到经稀释的混悬液。将8份这样的20L反应合并。倒掉上清液并离心。将残留物用水(40L)和乙酸乙酯(40L)稀释。将混悬液搅拌10分钟随后离心。将固体用40L乙酸乙酯洗涤一次。将滤液和洗液合并。分层。将有机层用盐水(30L)和水(30L)洗涤。然后，将其浓缩至干(水浴的温度＜50℃)。将残留物上样到二氧化硅柱上并先用石油醚/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，之后用石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(20∶1∶1)洗脱。出现期望的产物后，用石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(5∶1∶1)洗涤柱。总共获得5.3kg的3(HPLC纯度95％，产率21％)。将来自反应混合物的样品以及化合物2和3的标准样品施加到市售的硅胶TLC板上，并在石油醚/乙酸乙酯＝4∶1中跑板。可在UV254下检测化合物2、3和3a。也可用碘来使它们可视化。化合物2的Rf是约0.4。化合物3的Rf是约0.7。化合物3a的Rf是约0.9；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.23-7.46(m，15H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53(dd，J＝5.7，8.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝5.7，8.4Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.32(d，J＝4.8Hz，1H)，2.46(d，J＝4.8Hz，1H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ147.65(-CH＝CI2)，143.75，128.68，128.00，127.29，127.23，109.55，86.97，83.39，77.21，69.19，27.84，25.52，15.99(＝CI2).
实施例3b：在N2吹洗下，向1000L瓶中添加甲苯(344kg)和THF(110kg)。添加碘仿(58.4kg)并在室温下搅拌10分钟以得到均匀溶液，向均匀溶液中添加分子筛(50kg)并将混合物搅拌13小时(通过KF含水量为110ppm)，此后过滤分子筛并添加PPh3(37.2kg)，将混合物在10℃下搅拌30分钟并冷却至0℃至5℃。然后，分几份添加t-BuOK(15.6kg)，在此期间，使温度保持为＜15℃，得到混悬液并将其在25℃下搅拌10小时。向Wittig混合物中逐滴添加80kg甲苯中的2(28kg)溶液(KF：未检测到水)并将混合物在10℃下搅拌3小时。通过HPLC，IPC(中间过程控制)显示剩余约5.5％的2)。添加2.0kg水以淬灭反应，30分钟后，添加Na2SO4(50kg)并搅拌3小时。然后，过滤固体，将滤饼用100kg甲苯浆化并过滤固体。将有机层合并(HPLC测定显示有机层中有约23.07kg的3)、干燥并冷却至0℃至10℃，将溶液用于下面的氧化步骤中而无需进一步纯化。
实施例4a：1-((4S，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙酮(4)
将化合物3(38kg，55.7mol)溶解于100L二氯甲烷中并将溶液添加到装有二氯甲烷(500L)的1000L反应器中，之后添加
分子筛(42.9kg)和中性氧化铝(84kg)。在环境温度下，向经搅拌的混悬液添加PDC(重铬酸吡啶
)(25.1kg，66.8mol)并将混合物搅拌16小时，直至HPLC指示完全转化。使用离心机过滤混悬液。从离心机收集滤液。将来自离心机的滤饼(主要是氧化铝、分子筛和PDC残留物)用2×100L的甲基叔丁基醚洗涤。将合并的滤液和洗出液引入1000L反应器中并浓缩至干，同时使加热保持低于50℃。向残留物中添加600L甲基叔丁基醚，之后是5kg活性炭。将深色混悬液在60℃下加热1小时，然后冷却至30℃。将混悬液通过硅藻土垫过滤以去除活性炭。将滤液浓缩至干。将油性残留物用60L甲醇稀释，并且开始形成沉淀物。将稠混悬液在环境温度下搅拌1小时，然后通过过滤收集沉淀物。将滤饼用50L石油醚洗涤两次并在40℃下干燥，得到25.3kg作为白色固体的4(产率67％，纯度＞99％)。在石油醚/乙酸乙酯＝4∶1中运行硅胶TLC板并在UV254光下或者利用碘处理可视化：3的Rf是约0.7，而化合物4的Rf是约0.75。
1H-NMR-(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.48(m，15H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75-4.85(m，2H)，3.95(d，J＝18.0Hz，1H)，3.80(d，J＝18.0Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.34(s，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ203.22，145.93(-CH＝Cl2)，143.07，128.62，128.52，128.21，128.08，127.43，111.01，87.57，82.95，80.00，69.10，26.85，25.11，18.53(＝Cl2).
实施例4b：向实施例3b中的终溶液中添加DMSO(二甲基亚砜)(5.2kg)、DIC(二异丙基碳二亚胺)(7.9kg)和吡啶(7.6kg)。然后，逐滴添加CF3COOH(4.9kg)，使温度保持＜20℃(放热反应)并将混合物搅拌1小时。然后，在＜20℃下，再次添加DMSO(2.6kg)、DIC(3.9kg)和吡啶(3.8kg)，之后逐滴添加CF3COOH(2.45kg)。HPLC显示3完全消耗。将反应混合物冷却至0℃至5℃。在搅拌下，缓慢添加NaOCl(约7％，108kg)，持续1小时，此后过滤混合物，洗涤固体(2×30kg甲苯)，分离各层并将有机相用水(2×200kg)、盐水(250kg)洗涤，之后在减压条件下(＜65℃)蒸馏，得到残留物。将残留物冷却至0℃至5℃，添加乙醇(120kg)并将溶液在0℃下搅拌4小时，得到浆液。将固体过滤并干燥，得到纯4(19.2kg)。
可利用Moffat氧化或斯韦恩氧化来由3形成4。
实施例5a：(1R，4S，5S)-2-碘-4.5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)
向20L反应器中添加4(1.5kg，2.2mol)和无水THF(7L)。将经搅拌的溶液冷却至＜-70℃。以使得温度不超过-65℃的速率向反应混合物中逐滴添加n-BuLi(2.5M，1.06L，2.65mol，1.2当量)。其耗时约1.5小时。将反应混合物在低于-70℃下搅拌1小时。HPLC指示4完全消耗。向反应混合物中逐滴添加氯化铵的饱和溶液(1L)。然后，使混合物升温至室温。将8份这样的20L反应合并，并加入300L反应器中。将混合物在盐水(16L)和乙酸乙酯(60L)之间分配并搅拌30分钟。分层。将有机层用盐水(20L)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩(温度＜40℃)。将残留物放在硅胶柱上。用石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝15∶1∶1洗脱柱。总共获得4.09kg的5(产率42％，HPLC＞95％)。在硅胶TLC板上在石油醚/乙酸乙酯＝4∶1中分析来自反应混合物的样品以及化合物4(Rf：约0.75)和5(Rf：约0.55)的标准样品并用UV254光使其可视化，并且还可通过碘处理来使其可视化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.62(m，15H)，6.50(d，J＝1.8Hz，1H)，5.24(dd，J＝1.8Hz，5.7Hz，1H)，4.68(d，J＝5.7Hz，1H)，3.69(d，J＝9.0Hz，1H)，3.36(s，1H，OH)，3.27(d，J＝9.0Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.36(s，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ144.23(-CH＝CI-)，143.53，128.89，127.95，127.29，112.44，104.99(＝CI-)，87.64，85.66，84.40，83.10，65.40，27.45，26.62，
实施例5b：将化合物4(29.0kg)溶解于THF(220.0kg，247L，KF：190ppm)中并冷却至-75℃。在低于-70℃的温度下，于3小时内添加n-BuLi(17.8kg，1.15当量)，然后将混合物在-70±2℃下搅拌3小时，此后HPLC指示4几乎完全消耗(剩余5.9％面积)并且形成5。因此，在1.5小时内将反应混合物缓慢升温至-40℃，之后在1.5小时内将反应混合物缓慢且持续地升温至-25℃，得到仅1.1％的4。在1小时内，将反应物添加至饱和的NH4Cl(15kg)中，在淬灭的同时使混合物保持在-7±2℃。然后，将混合物用EA(4.5kg×2)萃取。将EA相(23kg)经Na2SO4干燥，然后在40℃下在-0.08MPa中真空浓缩约5小时。将残留物溶解于DCM(10.1kg)中，得到5的溶液(10.7kg)，将其用于下面的氧化步骤中。
从4到5的反应是一般性反应，其例如可用于形成碳环化合物。该反应先前并没有报道过。例如，该反应可用于其他反应物和产物。
实施例6a：(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)
向100L反应器中添加5(5.54kg，10mol)的二氯甲烷(50L)溶液，之后是
分子筛(8.3kg)以及中性氧化铝(16.6kg)和PDC(12.03kg，32mol)。将混悬液在环境温度下搅拌12小时。HPLC指示完全转化。离心混悬液。将滤饼用甲基叔丁基醚(2×50L)洗涤。将合并的滤液和洗液引入到200L反应器中并真空浓缩至干(加热温度保持＜50℃)。向残留物添加100L甲基叔丁基醚，之后添加0.5kg活性炭。将深色混悬液在60℃下加热1小时，然后冷却至30℃，之后通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至干。将油性残留物用6L甲醇稀释。将稠混悬液在环境温度下搅拌2小时，然后过滤。将滤饼用5L石油醚洗涤两次并在真空炉(＜40℃)中干燥，得到2.94kg作为白色固体的6(产率53％，HPLC约99％)。将来自反应混合物的样品以及化合物5和6的标准样品施加到市售的硅胶TLC板上，在石油醚/乙酸乙酯＝4∶1中跑板并于UV254下使其可视化和/或使用碘处理来使其可视化。5的Rf是约0.55，而化合物6的Rf是约0.57。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.53(m，15H)，5.44(d，J＝5.7Hz，1H)，4.32(d，J＝5.7Hz，1H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，4.18(d，J＝15.6Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.32(s，3H)；13C-NMR DEPT-135(75MHz，CDCl3)δ128.73，128，11，127.45，79.34，74.9，64.33(OCH2-)，27.4，26.81.
实施例6b：将5的DCM溶液添加到反应器中，然后添加PDC(1800g)和分子筛(362g)，搅拌混合物并将其升温至25℃。在25℃下，于0.5小时内添加Ac2O(274g)，然后搅拌30分钟。使混合物在10分钟内达到36℃，然后冷却至25℃并搅拌1.5小时，直至IPC显示5完全消耗。通过二氧化硅(1.37kg)垫过滤混悬液并将滤液用盐水(3.69kg)洗涤，之后将有机相在15±5℃下真空浓缩。将残留物溶解于MTBE(4.4kg)中，添加活性炭(0.05kg)并将混悬液搅拌2小时。然后过滤，得到6的MTBE溶液(4.84kg)，将其备用于下面的还原步骤中。
实施例6c：将化合物5(72.5g，130.7mmol)溶解于二氯甲烷(725mL，10V)中并添加至配备有顶置式搅拌器、氮气进口、热电偶和分子筛(72.5g)的2L三颈瓶。添加乙酸酐(24.7mL，2.0当量)，之后添加重铬酸吡啶
(54.1g，143.8mmol，1.1当量)。将反应在室温下搅拌3小时。通过350g硅胶过滤反应混合物。深色的铬盐保留在二氧化硅塞上。将二氧化硅塞用200mL二氯甲烷洗涤。将所得滤液用饱和的碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，然后用200mL饱和硫代硫酸钠洗涤。颜色被除去。将有机层浓缩至橙色油状物，得到化合物6。收集到约72g粗制材料，纯度为59A％。
实施例7a：(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)
向500L反应器中加入100L甲醇，之后在0.5小时内以1kg批量添加6和(9.7kg)和CeCl3-7H2O(7.2kg)。在添加期间，反应混合物的温度上升约5℃。将反应混合物冷却至-10℃，并在1小时内分批(约150g)添加NaBH4(0.77kg)，导致强烈放出H2并且反应温度升高。然后，将透明的反应混合物在0℃下搅拌2小时，直至HPLC指示完全转化。然后，添加150L盐水，得到白色沉淀物。将混悬液真空浓缩以除去大部分的甲醇，向所得残留物添加乙酸乙酯(100L)并将混合物搅拌30分钟。然后，将有机层分离，用盐水(20L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，将残留物直接用于下一步骤中。将来自反应混合物的样品以及化合物6和7的标准样品施加到市售的硅胶TLC板，其中以石油醚/乙酸乙酯＝4∶1作为流动相。可在UV254下检测6和7或者可利用碘处理使其可视化。6的Rf是约0.55，而化合物7的Rf是约0.57；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.48(m，15H)，5.20(d，J＝5.7Hz，1H)，4.77(t，J＝5.7Hz，1H)，4.39(dd，J＝5.4，11.2Hz，1H)，3.90(d，J＝12.0Hz，1H)，3.79(d，J＝12.0Hz，1H)，2.81(d，J＝11.2Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.32(s，3H)；13C-NMR DEPT-135(75MHz，CDCl3)δ128.79，127.89，127.11，82.91，78.14，76.48，62.58(OCH2-)，27.54，27，11.
实施例7b：将化合物6的溶液(来自实施例6b)添加至反应器并冷却至0℃。添加2.2kg MeOH，之后添加CeCl3.7H2O(355g)并将混合物搅拌1小时，得到均匀溶液。在0℃下分批添加NaBH4(8.8g)，搅拌30分钟，IPC显示反应开始并在0℃下于搅拌下再分批添加NaBH4(30g)，持续1小时。IPC显示化合物6完全消耗。添加饱和NH4Cl(0.27kg)，之后添加硅藻土(266g)并将混合物搅拌30分钟，此后将其过滤，用水(12L×3)洗涤并经Na2SO4干燥，得到MTEB溶液中的化合物7(5.5kg)，将其浓缩(低于40℃)，得到残留物。添加DMF(3kg)并将溶液直接用于下一步骤中。
实施例8a：叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)
向500L反应器中加入DMF(100L)、咪唑(3.6kg)和粗化合物7(来自实施例7a，约9.7kg)。在氮气下，于环境温度下搅拌混合物并在1小时内分批添加t-BDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)(1kg)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。HPLC指示完全转化。向反应器中加入盐水(100L)和乙酸乙酯(100L)并将混合物搅拌30分钟。分离有机相并将水层用50L乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯萃取液用水(30L)洗涤两次并真空浓缩，得到金色残留物(约15.2kg)。将残留物用20L甲醇稀释并将混合物在环境温度下搅拌1小时。通过过滤收集白色沉淀物并在真空炉(＜40℃)中干燥，得到作为白色固体的化合物8(8.3kg，产率60％，纯度约99％)。将来自反应混合物的样品以及化合物7和8的标准样品施加到市售的硅胶TLC板上，并在流动相石油醚/乙酸乙酯＝10∶1中使该板显色。可在UV254下检测化合物7和8。也可利用碘处理来使它们可视化。7的Rf是约0.1。化合物8的Rf是约0.9。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.82(m，25H)，4.94(d，J＝5.6Hz，1H)，4.47(d，J＝5.6Hz，1H)，4.05(t，J＝5.6Hz，1H)，3.89(d，J＝12.0Hz，1H)，3.78(d，J＝12.0Hz，1H)，1.29(s，3H)，1.26(s，3H)，1.13(s，9H)；13C-NMR DEPT-135(75MHz，CDCl3，δ＜100)δ82.68，78.96，76.63，62.78，27.50，27.11.
实施例8b：在20℃至25℃下向化合物7的溶液(来自实施例7b，KF：0.14％)中添加咪唑(133.6g)并逐滴添加t-BDPSCl(448.5g)，将混合物搅拌14小时，此后在低于25℃下将混合物逐滴添加到12kg水中，然后搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(5.8kg)，分离有机相并将水层用乙酸乙酯(2.9kg×2)萃取。将合并的有机相用盐水(2.9kg×2)洗涤，干燥并随后在低于45℃下浓缩。添加EtOH(600g)并将混合物加热至30℃，得到溶液，在10分钟内从该溶液中沉淀出固体。将混合物在15℃下搅拌2小时并过滤固体。将滤饼用EtOH(50g×2)洗涤，得到白色固体，将其在45℃下真空干燥20小时，得到400g化合物8。
实施例9a：叔丁基(((3aR，4R，6a)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)
将化合物8(0.48kg)和NFSI(N-氟苯磺酰亚胺)(0.29kg)溶解于THF(3L)和乙醚(1L)中。向高溶液中添加1.5L正戊烷并将混合物在干冰浴中冷却至-78℃。在4小时内，向反应混合物中逐滴添加n-BuLi的THF溶液(2.5M，0.72L)，同时使反应温度保持低于-70℃。再将反应混合物搅拌1小时，直至HPLC指示化合物8完全消耗。向反应混合物中逐滴添加饱和的氯化铵溶液(水溶液，2L)。然后，使其升温至环境温度。将8份这样的反应合并，并用30L乙酸乙酯稀释。将混合物搅拌30分钟，然后分离有机相并用20L乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机相用盐水(10L)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干。HPLC指示化合物9与其相应的脱氟副产物的比值为约3/1。将残留物上样到硅胶柱(300至400目)上并用石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱(首先是100/0/0，然后是200/10/1以除去前面的杂质，之后改变为200/15/1以收集期望产物9，(随后是200/20/1以收集副产物)。总共获得1.38kg化合物9(产率36％，纯度约95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.92(m，25H)，5.04(t，J＝7.2Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.33(m，1H)，3.98(d，J＝12.0Hz，1H)，3.86(d，J＝12.0Hz，1H)，1.55(s，3H)，1.48(s，3H)，1.18(s，9H)；13C-NMR DEPT-135(75MHz，CDCl3，δ＜100)δ78.70，75.35，71.10，56.39，28.04，27.25，26.82.
实施例9b：将化合物8(1.53kg)和NFSI(1.64kg)溶解于THF/己烷/MTBE的混合物中并将混合物在室温下搅拌5分钟以形成澄清溶液。然后，在N2气氛下，用干冰浴(丙酮中)将溶液冷却至-65℃。在冷却期间，沉淀出更多的固体，并且溶液变得混浊。在约-65℃下，向混合物中逐滴添加n-BuLi。需要严格监测反应温度并使其保持在-55℃至-65℃。n-BuLi的添加持续4小时。(在添加n-BuLi期间(约40％的量)，沉淀出大量固体。这样妨碍搅拌。)添加n-BuLi后，将溶液在约-60℃下搅拌0.5小时。TLC和HPLC显示化合物8完全消耗。将溶液用饱和NH4Cl(3L)淬灭，然后移出干冰浴。向混合物中缓慢添加水(6L)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，使溶液静置15分钟以分离成两层。分离有机层(10.3kg)。用乙酸乙酯(1.8kg×1)萃取水层。将5份这样的反应合并，将5个批次的合并有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥(总共55kg，基于测定，产物重量为3.4kg)。向粗制产物(约8kg)溶液中添加硅胶(300至400目，8kg，1.3当量(基于8，wt./wt.))和TEA(0.003当量(基于硅胶，wt./wt.))，将混合物在-35℃下蒸干并上样到柱上(直径：45cm；高度：约130cm；硅胶：300目至400目，60kg，10当量(基于8，wt./wt.)；TEA：0.003当量(基于硅胶，wt./wt.)；洗脱液：PE/EA＝200/1-150/1)。在柱色谱期间，通过TLC/HPLC严格监测各级分(塑料桶(5L))。根据TLC/HPLC数据，分别收集不同的部分并浓缩。将通过色谱获得的纯度不同的固体先用庚烷浆化(3v，在20℃至25℃下搅拌0.5小时)以除去一些极性低的杂质，然后用6.6v的iPrOH/庚烷(10/1，v/v)重结晶。向粗固体产物添加混合溶剂，并将混合物在85℃下加热回流直至固体完全溶解，然后移出加热浴，在搅拌下使溶液自动冷却至20℃至25℃并在该温度下再搅拌1至2小时。将所得固体过滤并通过HPLC监测。通常情况下，需要2至3次(或更多次)重结晶以达到9的＞97.0％纯度和脱氟杂质的＜0.5％面积(通过HPLC，注释：重结晶对最少化脱氟杂质是有效的)。
实施例9c：通过硼酸中间体来进行化合物8的选择性氟化。硼酸中间体由化合物8通过下列硼酸盐反应(实施例9c-1至9c-3)制备。
实施例9c-1：[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d[[1，3]二氧杂环戊烯-5-基]硼酸(化合物9c-1)：向装配有氮气进口/出口、搅拌棒和热电偶温度控制器的100mL圆底3颈瓶中加入3.0877g化合物8(3mmol，1.0当量)和30mL四氢呋喃(10V)。将反应冷却至0℃。在15分钟内，向该溶液中缓慢添加6.98mL(9mmol，2.4当量)THF中的1.3M异丙基氯化镁氯化锂复合物。将反应在0℃下搅拌1小时。HPLC测定指示形成中间体。向反应中添加1.05mL硼酸三甲酯(9mmol，2.5当量)。在0℃下1小时后，HPLC测定指示反应完成。用饱和的氯化铵水溶液(3V)淬灭反应。移出冰浴并将反应升温至室温。向反应中加入DI水(3V)和乙酸乙酯(6V)。分离各层并将有机层用乙酸乙酯(6V)反萃取。将有机相合并，用盐水(3V)洗涤并经MgSO4干燥。过滤所得混合物。用旋转蒸发仪将滤液浓缩至干。获得2.87克(粗产率100％)，纯度为96A％的[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基]硼酸(化合物9c-1)。
实施例9c-2：[(3aR，6S，6aR)-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基硅烷(9c-2)：向配备有氮气进口/出口、搅拌棒和热电偶温度控制器的25mL圆底3颈瓶中加入0.2806g化合物8(0.353mmol，1.0当量)和3mL四氢呋喃(10V)。将反应冷却至0℃。在15分钟内，向该溶液中缓慢添加0.653mL(0.847mmol，2.4当量)THF中的1.3M异丙基氯化镁氯化锂复合物。将反应在0℃下搅拌1小时。HPLC测定指示形成中间体。向反应中添加0.128mL 4，4，5，5四甲基-1，3，2二氧杂环戊硼烷(0.884mmol，2.5当量)。在0℃下1小时后，HPLC测定指示反应完成。用饱和的氯化铵水溶液(3V)淬灭反应。移出冰浴并将反应升温至室温。向反应中加入DI水(3V)和乙酸乙酯(6V)。分离各层并将有机层用乙酸乙酯(6V)反萃取。将有机相合并，用盐水(3V)洗涤并经MgSO4干燥。过滤所得混合物。用旋转蒸发仪将滤液浓缩至干。获得0.098克(产率35％)作为白色固体的纯度为80A％的[(3aR，6S，6aR)-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基硅烷(化合物9c-2)。
实施例9c-3：使用配体的[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基]硼酸(9c-1)：向配备有氮气进口/出口、搅拌棒和热电偶温度控制器的100mL圆底3颈瓶中加入0.2272g化合物8(0.286mmol，1.0当量)和3mL四氢呋喃(THF)。将反应冷却至0℃。在15分钟内，向该溶液中缓慢添加0.528mL(0.686mmol，2.4当量)THF中的1.3M异丙基氯化镁氯化锂复合物。将反应在0℃下搅拌1小时。添加0.065mL(0.343mmol，1.2当量)双[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]醚。HPLC测定指示形成中间体。向反应中添加1.05mL硼酸三甲酯(0.009mmol，2.5当量)。移出冰浴并将反应升温至室温30分钟。HPLC测定指示反应完成。将反应冷却至0℃。用饱和的氯化铵水溶液(3V)淬灭反应。移出冰浴并将反应升温至室温。向反应中加入DI水(3V)和乙酸乙酯(6V)。分离各层并将有机层用乙酸乙酯(6V)反萃取。将有机相合并，用盐水(3V)洗涤并经MgSO4干燥。过滤所得混合物。用旋转蒸发仪将滤液浓缩至干。获得0.077克(产率36％)作为白色固体的纯度为100A％的[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基]硼酸(化合物9c-1)。
实施例9c-4：[(3aR，6R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基硅烷(化合物9)：向配备有氮气进口/出口、搅拌棒和热电偶温度控制器的100mL圆底瓶中加入2.877克甲基叔丁基醚(6V)中的硼酸中间体(例如化合物9c-1或化合物9c-2)(3.89mmol，1.0当量)。在单独的瓶中加入0.186克氢氧化钠片(4.67mmol，1.2当量)和甲醇(10V)。搅拌溶液直至氢氧化钠溶入溶液中。向硼酸中间体中添加氢氧化钠/甲醇溶液并将反应在室温下搅拌15分钟。15分钟后，将反应冷却至0℃。一次性添加3.012克三氟甲烷磺酸银(11.67mmol，3.0当量)。反应变成棕色。30分钟后，HPLC指示起始硼酸中间体被消耗。用旋转蒸发仪在水浴上不加热去除溶剂。用丙酮(2×5V)共蒸发残留的甲醇。向粗残留物中添加丙酮(10V)。向反应中添加7.042克
分子筛(2.5wt)和4.2312克1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
(4.67mmol，3.0当量)。将反应在室温下搅拌1小时。HPLC显示反应完成。将反应物通过
过滤并在旋转蒸发仪上浓缩，获得2.07克(产率78％)作为白色固体的化合物9。
实施例10：(3aS，4R，6a)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)
将化合物9(1370g，1wt，1当量)溶解于THF(5.5L，4vol)中。一次性添加THF(2.20L，1.61vol)中的1.0M TBAF(四正丁基氟化铵)(不是放热反应)并在20℃至25℃下搅拌所得溶液。2小时后，通过不存在起始物质，TLC分析(70∶30庚烷∶TBME(甲基叔丁基醚)7∶3，KMnO4可视化)指示反应完成。在40℃下(水浴)，于减压条件下在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩至油直至停止收集溶剂。将残留物溶解于TBME(11.0L，8vol)中并随后用水(2×4.1L，2×3vol)和饱和碳酸氢钠(4.1L，3vol)洗涤。将有机相经Na2SO4(1.37kg，1wt)干燥，过滤并用TBME(1.37L×2，2×1vol)洗涤滤饼。在至高40℃下(水浴)，于减压条件下在旋转蒸发仪上浓缩合并的滤液直至通过1H NMR TBME含量＜5％w/w，得到粘稠的浅黄色/橙色油状物的10。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7ppm(d，4H)TBDPS-F，7.2-7.5ppm，(m，21H)三苯甲基和TBDPS-F，5.1ppm，(t，J＝6.3Hz，1H)(CH)，4.7ppm，(m，J＝3.5Hz，1H)(CH)，4.4ppm，宽的(t，6.3Hz，1H)(CH)，3.9ppm，(d，J＝11.9Hz)1H，3.8ppm，(d，J＝9.9Hz，1.7Hz，1H)(CH2)，δ2.8ppm，(d，J＝9.4Hz，1H)(OH)，δ1.48ppm，s，3H CH3丙酮化合物，δ1.46ppm，s，3H CH3丙酮化合物，δ1.1pm，s，9H TBDPS-F(3xCH3)，溶剂δ3.2ppm，1.2ppm TBME，δ3.7ppm，1.7ppm THF.
实施例11：(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)
将化合物10(787g(已校正)，1wt)(总投入1292g)溶解于DCM(7.87L，10vol)中并冷却至0℃至5℃。加入三乙胺(368mL，0.468vol，1.5当量)，之后加入MsCl(164mL，0.208vol，1.3当量)，同时使温度维持在0℃至5℃。30分钟后，通过1H NMR分析，IPC指示已实现94.2％转化。再次添加三乙胺(28mL)和MsCl(16mL)(每剩余1％转化2mol％)。30分钟后，IPC分析指示转化率已提高至97.3％。第二次额外添加三乙胺(13mL)和MsCl(7.5mL)。又30分钟后，通过1H NMR分析，IPC指示已实现100％转化。向反应中添加水(7.87L，10vol)并将混合物升温至15℃至25℃。一旦反应在该温度范围内，就将其搅拌10分钟并分离各相。将有机相返回至瓶中，添加饱和NaHCO3(7.87L，10vol)并将两相混合10至20分钟，然后分离两相。将有机相经Na2SO4(787g，1wt)干燥10分钟，过滤并将滤饼用DCM(2×787mL，2×1vol)洗涤。在至高30℃下，在旋转蒸发仪上真空浓缩合并的滤液和洗液，获得作为橙色油状物的11。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7ppm，d，4H，TBDPS-F 1阶段副产物，δ7.25to 7.5ppm，21H.三苯甲基和TBDPS-F副产物，δ5.23ppm，(d，J＝5.8Hz，1H)(CH)，δ5.10ppm，(t，J＝7.1Hz，1H)(CH)，δ4.77ppm，(m，J＝2.8Hz，1H)(CH)，δ4.0ppm，(d，J＝12.6Hz，1H)，3.9ppm，(d，J＝12.6Hz，1H)(CH2)，δ3.1ppm，s，3H，甲磺酸酯，(CH3)，δ1.4ppm，6H，丙酮化合物，(2xCH3)，δ1.1ppm，3，9H，(3xCH3，TBDPSF)，溶剂δ5.8ppm，s，2H DCM.
实施例12：4-氨基-1-((3aS，4S，6a)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)
将胞嘧啶(47.9g，0.42wt，2当量)和碳酸铯(141.4g，1.24wt，2当量)混悬于DMSO(684mL，6vol)中并加热至40℃至45℃。75分钟后，向反应中添加溶解于DMSO(400mL，3.5vol)中的11(114g，1wt，已校正，1当量)，之后进行DMSO(57mL，0.5vol)的管路冲洗并将反应温度调至40℃至45℃。在反应期间，使温度维持在44℃至45℃的温度范围的上限。通过HPLC，4小时后的转化率是60.9％，20小时后升高至97.6％，并且23小时后获得99.0％的合格结果。N-异构体与O-异构体的比值是88∶12。将反应冷却至室温并添加EtOAc(1140mL，10vol)，之后是水(1140mL，10vol)，使温度维持低于25℃(水添加是放热的)。搅拌10分钟后，使各相静置10分钟，然后分离。在分离之前，用EtOAc(1140mL，10vol)经如下再萃取水相：搅拌10分钟并再次允许静置10分钟。通过TLC和HPLC检测水相的产物含量，其指示通过前两次萃取所有的产物都得以回收。将有机萃取液合并。进行3％w/w盐水(3×570mL，3×5vol)洗涤，在分离之前将有机萃取液混合10分钟并在停止时允许各相静置最少10分钟。通过HPLC对各相的分析显示很少产物/没有产物损失。用水(5vol)进行第四次洗涤。在每种情况下，水性洗液的外观均稍有混浊。在完成洗涤系列后，相对于N-烷基产物，DMSO水平已降低至0.02％w/w，低于目标界限0.15％w/w。将有机相经硫酸钠(114g，1wt)干燥，过滤并用EtOAc(2×1vol)洗涤滤饼。在至高40℃下(水浴)，在旋转蒸发仪上浓缩滤液，得到175.1g作为橙色泡沫的粗制12。1H NMR分析得到以下组成：12 56.4％w/w，O-烷基副产物7.2％w/w，t-BDPSF(叔丁基二苯基甲硅烷基氟化物)31.3％w/w和EtOAc 5.1％w/w，其相当于12的大约含量为98g。通过无水快速色谱法在二氧化硅(1.7kg，10wt)上纯化粗物质，获得完全分离的异构体。在至高40℃下(水浴)，浓缩产物级分，得到90.5g作为浅棕色泡沫的12，77.2％th(已通过1H NMR测定校正)。通过HPLC，化学纯度为97.8％面积。如下进行色谱：每批量粗制材料(4×约170g)使用4个无水快速柱，每个柱使用1.7kg(10wt)二氧化硅。将粗制产物上样在约1vol DCM中，然后利用以下梯度洗脱：1×DCM，9×1％MeOH/DCM，10×2％MeOH/DCM，10×6％MeOH/DCM。实现阶段1副产物和O-烷基异构体与12的完全分离。在至高40℃下，在旋转蒸发仪上浓缩产物级分，得到橙色泡沫状物。继续进行浓缩直至DCM含量＜10％w/w。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.7ppm，s宽的，1H，δ7.2to 7.5ppm，m，16H，δ6.7ppm，(d，J＝7.3Hz，1H)(CH)，δ6.6ppm，宽的s，1H，δ5.5ppm，(d，J＝7.4Hz，1H)(CH)，δ5.4ppm，(t，J＝5.6Hz，1H)(CH)，δ4.9ppm，宽的s，1H，(CH)，δ4.7ppm，宽的s，1H，(CH)，δ3.9ppm，(d，J＝12.1Hz，1H)，3.8ppm，(d，J＝12.1Hz，1H)(CH2)，δ1.48ppm，s，3H(CH3)，δ1.41ppm，s，3H(CH3)，溶剂δ5.3ppm，s，2H DCM.
从11到12的这一反应是一般性反应，其形成具有高区域选择性和空间选择性的12，该反应例如可用于偶联胞嘧啶以及其他核苷酸碱基。该反应此前并没有报道过。例如，该反应可用于其他反应物和产物。
实施例13：4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-(羟甲基)环戊二烯并-2-烯-1-基)嘧啶-2(1H)-酮(13)
向瓶中添加化合物12(720g，1wt)，之后是甲醇(3.6L，5.0vol)，这样形成混悬液。添加2M HCl(734mL，1.02vol，1.1当量)，这样得到混浊溶液。将混合物加热回流(68℃至69℃)；1小时后，通过IH NMR，IPC指示完成三苯甲基去保护并且丙酮化合物的去除已达到89％。开始蒸馏并且以1体积级分收集蒸馏液。去除1体积蒸馏液后，添加1体积的95∶5甲醇∶水。完成每次蒸馏需要40至50分钟。2个循环后，实现97.5％转化。再进行3个蒸馏循环后，通过HPLC，转化率为99.6％；又进行一次蒸馏，其使转化率升高至99.8％。反应总时间为5.5小时。使反应冷却，一旦温度达到约40℃，三苯甲基副产物结晶同时开始形成油状物，使浆液冷却至室温过夜。将浆液过滤并用水(2×1vol)洗涤，在至高40℃下，在旋转蒸发仪上浓缩合并的滤液，直至去除甲醇(2.75小时)。获得约1.5L的产物水溶液，其存在一些沉淀物(剩余的三苯甲基副产物)。再次添加3L水以使总体积提高至约6。用TBME(2×2.1L，2×3vol)萃取水溶液以除去剩余的三苯甲基副产物。随后，用650.2g Ambersep 900(OH形式)树脂(已预先制备)将水溶液的pH调节至1.13至9.89。搅拌40分钟后，pH保持不变。将浆液过滤(玻璃微纤维)并用水(1.08L，1.5vol)洗涤。将所得水溶液用TBME洗涤两次并用预先制备的Ambersep 900树脂调节pH。使PH从1.36上升至10.47需要(约0.8wt)树脂。过滤后，随后将滤饼在甲醇(5vol)中浆化1小时并将滤液与产物滤液合并。在高真空下浓缩该水/甲醇产物溶液并随后将所得残留物烘干(72小时)得到作为黄色固体的粗制产物(299.6g，87.5％)，将其经如下结晶：在氮气下搅拌粗制13(1.0wt)和甲醇(4.5vol)，将所得混悬液加热至60℃至65℃，随后冷却至50℃至55℃并通过玻璃微纤维过滤器以及随后甲醇(0.25vol)的管路冲洗澄清。在1至1.5小时内，将澄清的溶液逐渐冷却至20℃至25℃。一旦瓶的内容物在该温度范围内并开始结晶，过滤，在至少45分钟内添加乙醇(4.75vol)同时使温度维持在20℃至25℃。将所得浆液冷却至0℃至5℃，并随后在0℃至5℃下陈化至少15小时，得到作为灰白色至黄色固体的纯13并将其过滤(产率为65％至95％w/w)。
1H-NMR(400MHz，DMSOd6)，δ7.40ppm，(d，J＝7.3Hz，1H)CH胞嘧啶，δ7.20ppm，(broadd，J＝9.1Hz，2H)NH2，δ5.74ppm，(d，J-7.3Hz，1H)CH胞嘧啶，δ5.30ppm，宽的s，1H，CH，δ5.15ppm，(d，J＝7.1Hz，-1H)(OH)，δ5.00ppm，(d，J-6.1Hz，1H)(OH)，δ4.80ppm，(q，J＝5.3Hz，1H)(OH)，δ4.48ppm，(q，J＝5.3Hz，1H)CH，δ4.17ppm，(dd，J＝9.1Hz，3.8Hz，1H)CH，δ4.13ppm，(dt，J＝6.1Hz，5.8Hz，1H)CH，δ3.91ppm，(宽的d，J＝12.9Hz，2.8Hz，1H)CH.
本文中所引用的或通过引用并入的任一篇专利申请、公开的专利申请和专利中所引用的所有文件(包括专利申请、公开的专利申请和专利)均通过引用整体并入本文，如同每一篇已被单独并入。
本说明书中举例说明并讨论的一些实施方案仅是为了教导本领域技术人员本发明人已知的完成和使用本发明的最好方式。本说明书中没有内容应被认为是限制本发明的范围。所有的实施例都是代表性且非限制性的。根据上述教导，本领域技术人员理解可改变或修改本发明的上述一些实施方案而不偏离本发明。因此，应当理解，在权利要求书及其等效文件的范围内，可以以不同于特定描述的其他方式来实施本发明。
本申请还涉及以下实施方案：
1.用于制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-(羟甲基)-环戊-2-烯-1-基)-嘧啶-2(1H)-酮(13)的方法，其包括：
使4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)与酸反应以获得4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-(羟甲基)-环戊-2-烯-1-基)-嘧啶-2(1H)-酮(13)。
[方案1，实施例13]
2.实施方案1所述的方法，其中所述酸是HCl。
3.实施方案1所述的方法，其还包括分离基本上纯的4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-(羟甲基)-环戊-2-烯-1-基)-嘧啶-2(1H)-酮(13)。
4.实施方案1所述的方法，其还包括通过使(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)与胞嘧啶反应来制备4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)。
[方案1，实施例12]
5.实施方案4所述的方法，其还包括分离基本上纯的4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)。
6.实施方案5所述的方法，其还包括通过使(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)与MsCl反应来制备(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)。
[方案1，实施例11]
7.实施方案6所述的方法，其还包括通过对叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)进行脱保护来制备(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)。
8.用于制备叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)的方法，其包括：
使叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与NFSI(N-氟苯磺酰亚胺)反应以获得叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)。
9.实施方案8所述的方法，其还包括通过使(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)与t-BDPSCl反应来制备叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)。[方案1，实施例8a和8b]
10.实施方案9所述的方法，其还包括通过使(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)与CeCl3和NaBH4反应来制备(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)。
[方案1，实施例7a和7b]
11.实施方案10所述的方法，其还包括通过氧化(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)来制备(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3J二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)。
[方案1，实施例6a和6b]
12.实施方案11所述的方法，其中氧化包括用重铬酸吡啶
(PDC)进行氧化。
[方案1，实施例6c]
13.实施方案12所述的方法，其还包括通过使1-((4S，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙酮(4)与n-BuLi反应来制备(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)。
[方案1，实施例5a和5b]
14.实施方案13所述的方法，其还包括通过氧化1-((4R，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙醇(3)来制备1-((4S，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙酮(4)。
[方案1，实施例4a]
15.实施方案14所述的方法，其中氧化包括用PDC进行氧化。
16.实施方案14所述的方法，其中所述氧化包括通过添加二异丙基碳二亚胺、吡啶、三氟乙酸(CF3COOH)和次氯酸钠(NaOCl)来进行的斯韦恩氧化。
[方案1，实施例4b]
17.实施方案14所述的方法，其还包括通过使(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)与碘仿反应来制备1-((4R，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙醇(3)。
[方案1，实施例3a和3b]
18.实施方案17所述的方法，其还包括通过使(3aR，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3J二氧杂环戊烯-4-醇(1)与三苯甲基氯反应来制备(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)。
[方案1，实施例2a]
19.实施方案17所述的方法，其还包括通过使(3aR，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(1)与三苯甲基氯反应来制备(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)。
[方案1，实施例2b]
20.实施方案19所述的方法，其还包括通过使D-核糖与2，2-二甲氧基丙烷反应来制备(3aR，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(1)。
[方案1，实施例1a]
21.实施方案19所述的方法，其中通过在酸的存在下使D-核糖与丙酮反应来制备产物(3aR，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(1)。
[方案1，实施例1b]
22.用于制备(3aR，6R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(9)的方法，其包括：
使叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)的硼酸中间体水解；以及
使水解产物与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)反应以获得(3aR，6R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(9)。
[实施例9c-4]
23.实施方案22所述的方法，其中所述水解包括添加在甲醇中的氢氧化钠，然后添加三氟甲磺酸银。
24.实施方案22所述的方法，其中所述硼酸中间体为[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基]硼酸(9c-1)，并且其中使叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与硼酸三甲酯反应以获得[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基]硼酸(9c-1)。
[实施例9c-1]
25.实施方案22所述的方法，其中所述硼酸中间体为[(3aR，6S，6aR)-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(9c-2)，并且其中使叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷反应以获得所述[(3aR，6S，6aR)-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(9c-2)。
[实施例9c-2]
Claims (10)
1.化合物(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)
2.用于制备(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)的方法，其包括使1-((4S，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙酮(4)与n-BuLi反应。
3.权利要求2所述的方法，其还包括通过氧化1-((4R，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙醇(3)来制备所述1-((4S，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙酮(4)。
4.权利要求3所述的方法，其中所述氧化包括用重铬酸吡啶
(PDC)进行氧化。
5.权利要求3所述的方法，其中所述氧化包括通过添加二异丙基碳二亚胺、吡啶、三氟乙酸(CF3COOH)和次氯酸钠(NaOCl)来进行的斯韦恩氧化。
6.权利要求3所述的方法，其还包括通过使(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)与碘仿反应来制备所述1-((4R，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙醇(3)。
7.权利要求6所述的方法，其还包括通过使(3aR，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(1)与三苯甲基氯反应来制备所述(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)。
8.一种方法，其包括：氧化(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)以获得(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)。
9.权利要求8所述的方法，其中所述氧化包括用重铬酸吡啶
(PDC)进行氧化。
10.一种方法，其用于制备(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)，所述方法包括：
用重铬酸吡啶
(PDC)氧化(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)以获得(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)；
使所述(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)与CeCl3和NaBH4反应以获得(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)；
使所述(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)与t-BDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)反应以获得叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)；
使所述叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与NFSI(N-氟苯磺酰亚胺)反应以获得叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)；
对所述叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)进行脱保护以获得(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)；以及
使所述(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)与MsCl反应以获得(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361800475P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| US61/800,475 | 2013-03-15 | ||
| CN201480015899.2A CN105143191B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-17 | 用于制备4‑氨基‑1‑((1s，4r，5s)‑2‑氟‑4，5‑二羟基‑3‑羟甲基‑环戊‑2‑烯基)‑1h‑嘧啶‑2‑酮的方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480015899.2A Division CN105143191B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-17 | 用于制备4‑氨基‑1‑((1s，4r，5s)‑2‑氟‑4，5‑二羟基‑3‑羟甲基‑环戊‑2‑烯基)‑1h‑嘧啶‑2‑酮的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107474034A CN107474034A (zh) | 2017-12-15 |
| CN107474034B true CN107474034B (zh) | 2020-06-30 |
Family
ID=50639998
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710609174.1A Active CN107474034B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-17 | 用于制备碳环糖衍生物的方法 |
| CN201910733573.8A Active CN110483413B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-17 | 用于制备碳环糖衍生物的方法 |
| CN201480015899.2A Active CN105143191B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-17 | 用于制备4‑氨基‑1‑((1s，4r，5s)‑2‑氟‑4，5‑二羟基‑3‑羟甲基‑环戊‑2‑烯基)‑1h‑嘧啶‑2‑酮的方法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910733573.8A Active CN110483413B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-17 | 用于制备碳环糖衍生物的方法 |
| CN201480015899.2A Active CN105143191B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-17 | 用于制备4‑氨基‑1‑((1s，4r，5s)‑2‑氟‑4，5‑二羟基‑3‑羟甲基‑环戊‑2‑烯基)‑1h‑嘧啶‑2‑酮的方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9150520B2 (zh) |
| EP (4) | EP3246320B1 (zh) |
| JP (2) | JP6334676B2 (zh) |
| KR (1) | KR20150130472A (zh) |
| CN (3) | CN107474034B (zh) |
| AU (3) | AU2014232502B8 (zh) |
| BR (2) | BR122022026659B1 (zh) |
| CA (2) | CA2904374C (zh) |
| ES (3) | ES2678085T3 (zh) |
| MX (2) | MX368669B (zh) |
| WO (1) | WO2014145807A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107474034B (zh) * | 2013-03-15 | 2020-06-30 | 瑞沙恩医药公司 | 用于制备碳环糖衍生物的方法 |
| BR112017025742A2 (pt) | 2015-06-09 | 2018-08-07 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | métodos de uso de fluorciclopentanilcitosina |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005097757A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Rexahn Corporation | Nucleoside derivatives and therapeutic use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968690A (en) * | 1986-05-27 | 1990-11-06 | United States Government As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services | 3-deazaneplanocin, intermediates for it, and antiviral composition and method of treatment using it |
| US4820508A (en) * | 1987-06-23 | 1989-04-11 | Neutrogena Corporation | Skin protective composition |
| US4938949A (en) * | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
| CN107474034B (zh) * | 2013-03-15 | 2020-06-30 | 瑞沙恩医药公司 | 用于制备碳环糖衍生物的方法 |
| BR112017025742A2 (pt) * | 2015-06-09 | 2018-08-07 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | métodos de uso de fluorciclopentanilcitosina |
-
2014
- 2014-03-17 CN CN201710609174.1A patent/CN107474034B/zh active Active
- 2014-03-17 KR KR1020157028577A patent/KR20150130472A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-17 MX MX2015012300A patent/MX368669B/es active IP Right Grant
- 2014-03-17 WO PCT/US2014/030635 patent/WO2014145807A1/en active Application Filing
- 2014-03-17 CA CA2904374A patent/CA2904374C/en active Active
- 2014-03-17 AU AU2014232502A patent/AU2014232502B8/en active Active
- 2014-03-17 EP EP16206409.1A patent/EP3246320B1/en active Active
- 2014-03-17 CN CN201910733573.8A patent/CN110483413B/zh active Active
- 2014-03-17 EP EP14721670.9A patent/EP2970147B1/en active Active
- 2014-03-17 ES ES14721670.9T patent/ES2678085T3/es active Active
- 2014-03-17 CN CN201480015899.2A patent/CN105143191B/zh active Active
- 2014-03-17 EP EP18170924.7A patent/EP3378855B1/en active Active
- 2014-03-17 JP JP2016503433A patent/JP6334676B2/ja active Active
- 2014-03-17 US US14/216,242 patent/US9150520B2/en active Active
- 2014-03-17 BR BR122022026659-2A patent/BR122022026659B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-17 EP EP22160928.2A patent/EP4112604A1/en active Pending
- 2014-03-17 CA CA3160553A patent/CA3160553A1/en active Pending
- 2014-03-17 ES ES16206409T patent/ES2740801T3/es active Active
- 2014-03-17 BR BR112015023591-3A patent/BR112015023591B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-17 ES ES18170924T patent/ES2913214T3/es active Active
-
2015
- 2015-09-04 US US14/845,968 patent/US9533958B2/en active Active
- 2015-09-10 MX MX2019006783A patent/MX2019006783A/es unknown
-
2016
- 2016-12-15 US US15/379,553 patent/US9920016B2/en active Active
-
2017
- 2017-11-08 AU AU2017258856A patent/AU2017258856B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-21 JP JP2018028988A patent/JP6503100B2/ja active Active
- 2018-10-25 AU AU2018253555A patent/AU2018253555B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005097757A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Rexahn Corporation | Nucleoside derivatives and therapeutic use thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Fluorocyclopentenyl-cytosine with Broad Spectrum and Potent Antitumor Activity;Won Jun Choi, et al.;《J. Med. Chem.》;20120423;4521-4525 * |
| Synthesis of 50-substituted fluoro-neplanocin A analogues: importance of a hydrogen bonding donor at 50-position for the inhibitory activity of S-adenosylhomocysteine hydrolase;Hyung Ryong Moon, et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20040916;5641-5644 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2382217B1 (en) | Novel intermediate and process for preparing entecavir using same | |
| CN108137638A (zh) | 桥连型核酸GuNA、其制造方法及中间体化合物 | |
| CN107474034B (zh) | 用于制备碳环糖衍生物的方法 | |
| EP1465897A2 (en) | Process for preparing protease inhibitor intermediates | |
| Hocek et al. | Cytostatic and Antiviral 6-Arylpurine Ribonucleosides VIII. Synthesis and Evaluation of 6-Substituted Purine 3'-Deoxyribonucleosides | |
| JPS63198683A (ja) | プリン−９−イルアルキレンオキシメチルホスホン酸の合成 | |
| Chattopadhyay et al. | A facile and simple entry into isodideoxynucleosides | |
| BR122022026657B1 (pt) | Processo para preparação de terc-butil(((3ar,4r,6ar)-5-fluoro-2,2- dimetil-6-((tritilóxi)metil)-4,6a-di-hidro-3ah-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)óxi) difenilsilano | |
| Kraus et al. | Synthesis of a Novel Carbocyclic Nucleoside |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200723 Address after: Unit a4-514, bio Industrial Park, 218 Xinghu street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Patentee after: Baishi Pharmaceutical (Suzhou) Co.,Ltd. Address before: American Maryland Patentee before: REXAHN PHARMACEUTICALS, Inc. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20230824 Granted publication date: 20200630 |
|
| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20240328 Granted publication date: 20200630 |
|
| PD01 | Discharge of preservation of patent |