ES2678085T3 - Proceso para la preparación de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aHciclopenta[ d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9) que comprende: hidrolizar un producto intermedio de ácido borónico de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6- ((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8), y hacer reaccionar el hidrolizado con bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano para obtener terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6adihidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9).
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1H- pirimidin-2-ona
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere al proceso para la preparacion de (3R,4R,6aR)-terc-butil-(5-fluoro-2,2-dimetil-6- tritiloximetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[1,3]dioxol-4-iloxi)-difenilsilano (9).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Se desvela 4-amino-1 -((1 S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1 H-pirimidin-2-ona (RX-3117)
en la patente de EE.UU. N.° 7.405.214, que describe un metodo sintetico y metodo de tratamiento tambien. El metodo descrito en la patente de EE.UU. N.° 7.405.214 incluye un total de 11 etapas para sintetizar (3R,4R,6aR)- terc-butil-(5-fluoro-2,2-dimetil-6-tritiloximetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[1,3]dioxol-4-iloxi)-difenilsilano a partir de D- ribosa, que es un producto intermedio importante para la sintesis de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3- hidroximetil-ciclopent-2-enil)-1H-pirimidin-2-ona. La patente de EE.UU. N.° 7.405.214 usa un catalizador caro que plantea un reto para la implementacion en la produccion de plantas.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, vol 14, p. 5641-5644, describe la sintesis de analogos de fluoro- neplanocina A 5'-sustituida. Se disenaron y sintetizaron cuatro analogos de fluoro-neplanocina A 5'-sustituida, usando un derivado de ciclopentenona como producto intermedio clave.
Journal of Medicinal Chemistry 2012, vol 55, p. 4521-4525 describe una fluorociclopentenil-citosina con actividad antitumoral. Basandose en la actividad biologica de las ciclopentenil-pirimidinas, se disenaron y sintetizaron fluorociclopentenil-pirimidinas a partir de d-ribosa.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion desvela un proceso para la preparacion de (3R,4R,6aR)-terc-butil-(5-fluoro-2,2-dimetil-6- tritiloximetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[1,3]dioxol-4-iloxi)-difenilsilano.
Tambien se desvela un proceso para la preparacion de 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)- ciclopent-2-en-1-il)-pirimidin-2(1H)-ona (13) haciendo reaccionar 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6- ((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (12) con acido, por ejemplo HCl.
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)- 4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (12) haciendo reaccionar metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11) con citosina.
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6- ((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11) haciendo reaccionar (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2- dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10) con MsCl.
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10) por desproteccion de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-
((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9).
Realizaciones del proceso pueden incluir la preparacion de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6- ((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9) haciendo reaccionar terc-
butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) con NFSI (N-fluorobencenosulfonimida).
La presente invencion desvela un proceso para la preparacion de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6- ((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9) por conversion de terc-
butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) en un producto intermedio de acido boronico seguido de hidrolisis y reaccion con bis(tetrafluoroborato) de 1-
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clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®). En algunas realizaciones, el producto intermedio de acido boronico es acido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]boronico (9c-1), y se prepara haciendo reaccionar terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2- dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) con trimetilborato. En algunas realizaciones, el producto intermedio de acido boronico es [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
I, 3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-difenilsilano (9c-2), preparado haciendo reaccionar terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) con 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a- dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) haciendo reaccionar (3aS,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6- ((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7) con t-BDPSCl.
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar (3aS,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7) haciendo reaccionar (3aR,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (6) con CeCl3 y NaBH4.
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar (3aR,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (6) oxidando (1 R,4S,5S)-2-yodo-4,5-isopropilidendioxi-1 -(tritiloximetil)ciclopent-2- enol (5). La oxidacion puede ser con, por ejemplo, dicromato de piridinio (PDC).
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar (1R,4S,5S)-2-yodo-4,5-isopropilidendioxi-1-(tritiloximetil)ciclopent- 2-enol (5) haciendo reaccionar 1-((4S,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanona (4) con n-BuLi.
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar 1-((4S,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-
(tritiloxi)etanona (4) oxidando 1-((4R,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanol (3). La etapa de oxidacion puede realizarse, por ejemplo, con dicromato de piridinio (PDC) o por oxidacion de Swern usando diisopropilcarbodiimida, piridina, acido trifluoroacetico (CF3COOH) e hipoclorito sodico (NaOCl).
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar 1-((4R,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-
(tritiloxi)etanol (3) haciendo reaccionar (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2) con yodoformo.
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar el (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-
d][1,3]dioxol-4-ol (2) haciendo reaccionar (3aR,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (l) con cloruro de tritilo.
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-ol (2) haciendo reaccionar (3aR,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (l) con cloruro de tritilo.
Realizaciones del proceso pueden incluir preparar (3aR,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-ol (1), por ejemplo haciendo reaccionar D-ribosa con 2,2-dimetoxipropano o haciendo reaccionar D- ribosa con acetona en presencia de acido.
Objetivos y ventajas adicionales, ademas de la estructura y funcion de realizaciones preferidas, seran evidentes a partir de una consideracion de la descripcion, y ejemplos no limitantes que siguen.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Realizaciones de la invencion se tratan en detalle a continuacion. En la descripcion de realizaciones, se emplea terminologia especifica por motivo de claridad. Sin embargo, la invencion no pretende limitarse a la terminologia especifica asi seleccionada. Aunque se tratan realizaciones especificas a modo de ejemplo, debe entenderse que se hace para fines de ilustracion solo. Se sabe que los nucleosidos son las subunidades en macromoleculas de ADN y ARN, y tambien desempenan funciones en la neurotransmision (Baldwin, S.A.; Mackey, J.R.; Cass, C.E.; Young,
J. D. Mol. Med. Today 1999, 5, 216) y actividad cardiovascular (Shryock, J.C.; Belardinelli, L. Am. J. Cardiol. 1997, 79, 2) y como moleculas de senalizacion (Schachter, J.B.; Yasuda, R.P.; Wolfe, B.B. Cell Signaling 1995, 7. 659), ademas de su funcion en vias biosinteticas celulares. Se usan nucleosidos y sus analogos para el tratamiento de cancer, infecciones antivirales y SIDA. Por ejemplo, la gemcitabina (Giessrigl, B. et al. Human Molecular Genetics, 2012, 21(21), 4615-4627; Hertel, L.W.; Kroin, J.S.; Misner, J.W.; Tustin, J.M. J. Org. Chem. 1988, 53, 2406; Plunkett, W.; Huang, P.; Ganghi, V. Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 1261) esta autorizada para el tratamiento de cancer pancreatico y AZT (3'-azido-2'3'-didesoxitimidina) esta autorizada para el tratamiento de VIH (virus de la inmunodeficiencia humana). Otros ejemplos incluyen FMAU (fluoro-L-arabinofuranosil)-5-metiluracilo, clevudina)
(Wiebe, L. I. et al. Current Radiopharmaceuticals, 2012, 5(1), 38-46; Chu, C.K. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 6, 979) FIAC (fiacitabina, fluoro-L-arabinofuranosil)-5-yodocitosina) (Prichard, Mark N.; Antiviral Research, 2006, 71(1), 1-6), FLT (alovudina, 3'-fluoro-timidina) (Agarwal, H. K.; Buckheit, K. W.; Buckheit, R. W.; Parang, K.
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Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(17), 5451-5454; Balzarini, J.; Baba, M., Pauwels, R., Herdewijn, P., De Clercq, E. Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 2847) F-ddC (2,3-didesoxi-2-fluoro-p-d-treo-pentofuranosil)- citosina, 2-fluorodidesoxicitidina) (Okabe, M.; Sun, R.-C; Zenchoff, G.B. J. Org. Chem. 1991,56, 4392) y SFDC (1-(2- desoxi-2-C-fluorometilarabinofuranosil)citosina) (Yoshimura Y.; Saitoh, K.; Ashida, N.; Sakata S.; Matsuda, A. Bioorganic Med. Chem. Lett., 1994, 4, 721).
Los nucleosidos pueden clasificarse en dos subtipos principales, N-nucleosidos y C-nucleosidos, donde el enlace entre el carbono anomerico del resto del azucar y la base son mediante el nitrogeno o el carbono de la base, respectivamente. Ademas, los nucleosidos donde el oxigeno del anillo de azucar anillo se sustituye por azufre, fosforo, nitrogeno y carbono se llaman tionucleosidos (Yokoyama, M. Synthesis, 2000, 1637), fosfonucleosidos (Yamashita, M.; Kato, Y.; Suzuki, K.; Reddy, P.M.; Oshikawa, T. Abstracts of 29th Congress of Heterocyclic Chemistry, 1998, 461), azanucleosidos (Yokoyama, M.; Momotake, A. Synthesis, 1999, 1541) y nucleosidos carbociclicos (Akella, Lakshmi B.; Vince, Robert From Tetrahedron (1996), 52(25), 8407-8412; Crimmins, M. T. Tetrahedron, 1998, 54, 9229), respectivamente.
La neplanocina A y (-)-aristeromicina, aisladas de fuentes naturales, son miembros de la subfamilia de nucleosidos carbociclicos. A pesar de su potente actividad antiviral, solo se han llevado a cabo estudios de la relacion estructura- actividad (SAR) limitados de estos nucleosidos. Los principales motivos para esta escasez es la dificultad sintetica en preparar los D-carba-azucares, por lo que principalmente se han hecho modificaciones en el resto de base.
Metodos convencionales de sintesis de carba-azucares tienen el inconveniente de que son vias largas que no permiten la preparacion a gran escala. Por ejemplo: en 2000, el grupo de Chu convirtio D-gliceraldehido en E- alqueno, un producto intermedio, en ocho (8) etapas. El producto intermedio se sometio a sustitucion nucleofila intramolecular para proporcionar el armazon de fluoro-ciclopentenilo (Gumina, G.; Chong, Y.; Choi, Y. Chu, C. K. Org. Lett., 2000, 2, 1229). Se uso un producto intermedio similar para dar 1,6-dieno, que se sometio a metatesis con ciclacion de anillo (RCM) usando catalizador de Grubbs (Chong, Y.; Gumina, G.; Chu, C. K. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4853). En 2005, Schmeller y Yin (Yin. X.-Q.; Schneller, S. W. Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7535) informaron de la sintesis de 6'-p-fluoroaristeromicina a partir de acetato de 4-hidroxi-2-ciclopenten-1-ilo opticamente activo en un procedimiento similar descrito antes por Prisbe et al. (Madhavan, G. V. B.; McGee, D. P.C.; Rydzewski, R. M.; Boehme, R.; Martin, J. C.; Prisbe, E. J. Med. Chem., 1988, 31, 1798). Estos procedimientos empiezan a partir de un esqueleto de ciclopentano/ciclopenteno funcionalizado, que se somete a una secuencia de manipulaciones quimicas (por ejemplo, estrategias de proteccion, epoxidacion, formacion de azida y fluoracion mediante sustitucion nucleofila) para producir el nucleosido fluoro-carbociclico objetivo.
Otras estrategias para nucleosidos fluorocarbociclicos de armazones que contienen ciclopenteno incluyen la sintesis de Roberts a partir de un sistema de cetona biciclico dando un nucleosido 6'-fluorocarbociclico (Payne, A. N.; Roberts, S. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 2633), trabajo de Samuelsson a partir de (3S,4R)- bis(hidroxilmetil)ciclopentanona-etilenglicol-cetal enantiomericamente puro para proporcionar el resto fluorocarbociclico en 10 etapas (Wachtmeister, J.; Muhlman, A.; Classon, B., Samuelsson B. Tetrahedron 1999, 55, 10761) y la via de Biggadike y Borthwick para convertir el derivado de 2'p-fluoro-guanosina carbociclico en otro nucleosido fluorocarbociclico (Biggadike, K.; Borthwick A.D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1380).
En 2008, el grupo de Schneller informo de la sintesis de 5'-fluoro-5'-desoxiaristeromicina mediante el acoplamiento de Mitsunobu de adenina protegida con 4-fluorometilciclopentan-1-ol, que se preparo en once (11) etapas a partir de ribosa, y que se transfirio a un sistema de dieno para permitir RCM (Li, W.; Yin, X.; Schneller, S. W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 220).
En 2003, el grupo de Jeong informo de la sintesis de fluoroneplanocina A, que se encontro mas potente que la neplanocina A parental (Jeong, L. S. et al. J. Med. Chem., 2003, 46, 201). Se preparo el producto intermedio clave 3- hidroximetil-D-ciclopentenona a partir de ribosa en siete (7) etapas que implicaban 2,2-O-isopropilidenacion, reaccion de Wittig seguido de oxidacion de Swern, reaccion de Grignard y RCM para formar el anillo de ciclopenteno como una mezcla de grupos OH terciarios a/p. Solo el isomero p se sometio a transposicion oxidativa en el sinton (Choi, W. J. et al. Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 2005, 24(5-7), 611-613). En 2005, el grupo de Jeong informo de la sintesis y actividad antitumoral de una novedosa fluorociclopentenil-citosina. La sintesis utiliza el ultimo sinton, que se convirtio en fluorociclopentenol en cuatro (4) etapas: yodacion con I2; reduccion estereo y regioselectiva (de cetona a,p-insaturada); proteccion del grupo OH resultante con TBDPS (terc-butildifenilsilil eter); y fluoracion electrofila en la posicion de vinilo mediante intercambio metal-halogeno, con N-fluorobencenosulfonimida (NFSI) y n-BuLi Jeong, L. S. et al. Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 2007, 26, 713-716). El nucleosido de pirimidina final (Ejemplo 13) se obtuvo acoplando el derivado de uracilo protegido con el fluorociclopentenol en condiciones de Mitsunobu, seguido de transformacion de base (uracilo en citosina) en tres (3) etapas (i) POCl3, Et3N; ii) 1,2,4-triazol; iii) NH4OH).
En un metodo desvelado, se sintetiza 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-hidroximetil-ciclopent-2-enil)- 1H-pirimidin-2-ona (compuesto del Ejemplo 13) usando el Esquema de reaccion 1. Brevemente, se prepara (3aR,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (1) haciendo reaccionar D-ribosa con acetona en presencia de acido o haciendo reaccionar D-ribosa con 2,2-dimetoxipropano, que se tritila para formar (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2). El tritilato 2 se hace reaccionar con
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yodoformo para proporcionar el compuesto de diyodovinilo 1-((4R,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)-2-(tritiloxi)etanol (3) que entonces se oxida por oxidacion de Swern o usando dicromato de piridinio (PDC) para proporcionar 1-((4S,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanona (4). El cierre de anillo de 4 se lleva a cabo mediante la adicion de, por ejemplo, n-BuLi para proporcionar (1 R,4S,5S)-2-Yodo-4,5- isopropilidendioxi-1 -(tritiloximetil)ciclopent-2-enol (5), que se oxida a (3aR,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (6), que puede aislarse antes de la reduccion a (3aS,4R,6aR)-5-yodo-2,2- dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7), y proteccion del grupo hidroxilo
posteriormente formado con, por ejemplo, t-BDPSCl (TBDPSCl; terc-butildifenil-clorosilano) proporcionando terc- butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8).
El compuesto protegido 8 puede convertirse en el compuesto fluorado terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6- ((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9) usando una variedad de metodos. En una primera realizacion, la conversion se lleva a cabo mediante reaccion con N-fluorobencenosulfonimida (NFSI). Alternativamente, segun la invencion, el compuesto protegido 8 puede convertirse en un producto intermedio de borano que puede hidrolizarse y fluorarse usando Selectfluor® (bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano). El producto intermedio de borano puede ser, por ejemplo, acido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc- butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]boronico (9c-1), preparado haciendo reaccionar el compuesto protegido 8 con trimetilborato, o [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-difenilsilano (9c-2), preparado haciendo reaccionar el compuesto protegido 8 con 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
El compuesto fluorado 9 se desprotege dando (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10), por ejemplo, mediante reaccion con fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), y se mesila dando metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11). El mesilato 11 se hace reaccionar con citosina dando 4-amino-1-(3aS,4S,6aR)-5- fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1 H)-ona (12), que se desprotege completamente proporcionando 4-amino-1 -((1 S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)-ciclopent-2- en-1 -il)-pirimidin-2(1 H)-ona (13).
Las reacciones en el Esquema 1 pueden llevarse a cabo utilizando las condiciones de reaccion descritas en mas detalle en el presente documento y como se muestra en los ejemplos. Sin embargo, los ejemplos pretenden ser ilustrativos y no limitantes. Expertos habituales en la materia reconoceran otros metodos para realizar las reacciones y conversiones descritas en el presente documento y reconoceran ciertos equivalentes, por ejemplo uso de grupos protectores alternativos, que pueden ser sustituidos por reactivos especificos, grupos protectores, etc., descritos en el presente documento.
Este metodo no requiere el uso de catalizador de Grubbs caro (un complejo de carbeno de metal de transicion (por ejemplo, rutenio)), para efectuar la metatesis con cierre de anillo (RCM) en la construccion del carba-azucar (anillo de C-hidrato de carbono, es decir, el anillo O esta sustituido por C). Ademas, este metodo no requiere una reaccion 5 de Grignard para introducir un resto vinilo para formar el sistema de dieno para permitir RCM. Durante esta ultima etapa, la reaccion de Grignard exotermica a escala presenta problemas de seguridad sustanciales. Ademas, las reacciones de Grignard son diffciles de iniciar y es diffcil detectar cuando ha ocurrido el inicio. Esto puede producir variacion de lote a lote, y, si el inicio se retrasa, podrfa haber un efecto sobre el perfil de impurezas. La reaccion de Grignard heterogenea podrfa producir problemas de mezcla en un proceso de aumento de escala. El metodo de 10 cierre de anillo alternativo expuesto en el Esquema 1 es mas seguro cuando se aumenta de escala, mas rapido y rentable, no requiere calentamiento, no requiere una duracion de reaccion larga, y no requiere un catalizador de Grubbs de 2a generacion caro. Como tal, la sfntesis expuesta en el Esquema 1, anteriormente, tiene ventajas con respecto a otros esquemas sinteticos en la materia.
En el esquema 1, se hace reaccionar yodoformo con el compuesto 2 en condiciones de Wittig dando el compuesto 3 15 que se oxida en 4, de manera que no se requiere etapa de yodacion separada. El compuesto 4 puede experimentar
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cierre de anillo intramolecular y entrada en el ciclopentenol 5. La sintesis del Esquema 1 es mas corta que otros esquemas sinteticos en la materia. El Esquema 1 puede aumentarse de escapa para fabricacion en planta y es adaptable para la fabricacion del compuesto 9 a escala de kilogramo, como se expone en los ejemplos mas adelante. La presente via inventiva evita el uso de POCl3 y NH4OH potencialmente peligrosos. A conocimiento de los presentes inventores, no existe ejemplo previo en la bibliografia cientifica y de patentes de un acoplamiento directo de citosina con un derivado de carba-azucar.
Se prepararon varias citosinas W^-aciladas diferentes: acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, 4-metoxibenzoilo y BOC, ademas de los derivados sililados bistrimetilsililcitosina y bistrimetilacetilcitosina. Estos se hicieron reaccionar con diversos derivados del alcohol de compuesto 10 (tal como el mesilato). Se obtuvo una mezcla casi 1:1 de citosina M-alquilada/O-alquilada.
Los esquemas de reaccion expuestos en el presente documento incluyen una transformacion directa con selectividad por region deseada para formar, por ejemplo, el compuesto 13 (4-amino-1-((1S,R4,5S)-2-fluoro-4,5- dihidroxi-3-(hidroximetil)ciclopent-2-en-1-il)pirimidin-2(1H)-ona), que incluye una entrada novedosa en carba- azucares.
Una reaccion usando el mesilato 11 y desplazamiento con citosina en condiciones de KOtBu/DMSO dio conversion completa, aproximadamente el 90 % a favor del producto W-alquilado deseado, siendo el resto el producto O- alquilado. Los dos se separaron facilmente por cromatografia. Despues de la posterior desproteccion de tritilo y acetonido, se proporciono el compuesto 13 con pureza quimica del 98,34 % de area con 50 % de rendimiento a partir del alcohol 10.
El proceso sintetico segun la presente invencion tiene ventajas con respecto a las sintesis en el estado de la tecnica, por ejemplo en terminos de via mas corta, evitacion de catalizador caro, capacidad para adaptarse para la produccion a granel y evitacion de las separaciones usando tecnicas cromatograficas en columna de gel de silice.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos (el Ejemplo 9c es parte de la invencion y los otros ejemplos son ejemplos de referencia), ejemplifican algunas de las realizaciones segun la presente invencion. No debe considerarse que los siguientes ejemplos limiten la invencion de algun modo. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos pueden usarse disolventes polares (por ejemplo, agua, sulfoxido de dimetilo, dimetilformamida y metanol), apolares (por ejemplo, hexano, acetato de etilo, tetrahidrofurano y diclorometano), proticos (por ejemplo, agua, metanol y etanol), aproticos (por ejemplo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida y sulfoxido de dimetilo), donantes de pares de electrones (por ejemplo, tetrahidrofurano y metanol) y no donantes de pares de electrones distintos de aquellos expuestos en las etapas de proceso mas adelante. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos la fuerza ionica de una disolucion puede variar de lo que se expone que puede usarse en las etapas de proceso mas adelante. Por ejemplo, en ciertos casos, puede usarse una sal o sales diferentes de aquellas expuestas en las etapas de proceso mas adelante para inducir la precipitacion de un compuesto o compuestos. En ciertos casos, puede omitirse o eliminarse una etapa de precipitacion, en otros casos, puede anadirse una etapa de precipitacion. En ciertos casos, un disolvente individual puede ser sustituido por una mezcla de disolventes; en otros casos, una mezcla de disolventes puede ser sustituida por un unico disolvente. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos pueden usarse temperaturas distintas de aquellas expuestas en las sintesis de mas adelante; por ejemplo, temperaturas que son 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25 o 30 °C mayores o menores que las temperaturas expuestas pueden usarse en ciertos casos. Por ejemplo, "temperatura ambiente" puede significar aproximadamente 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40 o 45 °C. Por ejemplo, "temperatura de la sala" puede significar aproximadamente 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40 o 45 °C. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos pueden usarse valores de pH distintos de aquellos expuestos en las sintesis de mas adelante; por ejemplo, un pH que es 0,1,0,2, 0,5, 1,2, 3, 4 o 5 unidades de pH mayor o menor que el valor de pH expuesto puede usarse en ciertos casos. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos pueden usarse tiempos para la reaccion, agitacion, disolucion, u otras etapas de proceso, distintos de aquellos expuestos en las sintesis de mas adelante; por ejemplo, tiempos que son el 25 %, 33 %, 50 %, 67 %, 80 %, 125 %, 150 %, 200 %, 300 % o el 400 % de aquellos expuestos pueden usarse en ciertos casos. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos puede usarse la proporcion de un reactante con respecto a otro reactante y/o la relacion de un reactante con respecto a disolvente distinta de aquellas expuestas en las sintesis de mas adelante. Por ejemplo, en ciertos casos el porcentaje en peso de uno o mas reactantes, disolventes, agentes de precipitacion, u otros materiales o compuestos en una mezcla, puede ser del 25 %, 33 %, 50 %, 67 %, 80 %, 125 %, 150 %, 200 %, 300 % o el 400 % de aquellos expuestos en los ejemplos de mas adelante. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos puede usarse un reactante distinto del indicado en las sintesis de mas adelante. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos puede usarse un reactante y/o un disolvente de mayor o menor pureza que la indicada en las sintesis de mas adelante. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos una etapa de proceso, tal como una etapa de purificacion, separacion o extraccion, puede modificarse de aquellas expuestas mas adelante o que puede sustituirse una etapa de proceso diferente. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que puede sustituirse un agente secante o agentes diferentes de aquel o aquellos especificados, y o que un vacio casi completo (alto), parcial, o ningun vacio, puede ser sustituido por una condicion de presion especificada en ciertos casos. Por ejemplo, un experto en la materia
entendera que en ciertos casos pueden usarse tamices moleculares distintos de aquellos expuestos mas adelante. Por ejemplo, en ciertos casos, pueden sustituirse entre si carbono activo, geles de silice, arcillas, vidrios y zeolitas. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos pueden usarse tecnicas de separacion y/o tecnicas cromatograficas distintas de aquellas expuestas mas adelante. Por ejemplo, un experto en la materia 5 entendera que en ciertos casos pueden usarse medios cromatograficos y/o sustratos distintos de aquellos expuestos mas adelante. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos una etapa de proceso, tal como una etapa sintetica y/o de purificacion, puede ser dividida en dos o mas etapas de proceso separadas, y que en otros casos pueden combinarse dos o mas etapas de proceso separadas en una unica etapa de proceso. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos una etapa de proceso, tal como una etapa de 10 purificacion, puede ser omitida o eliminada, y que en otros casos puede anadirse una etapa de proceso, tal como una etapa de purificacion. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos puede realizarse etapas de proceso, tales como etapas sinteticas y/o de purificacion, en un orden diferente al expuesto mas adelante. Por ejemplo, un experto en la materia entendera que en ciertos casos puede usarse una tecnica analitica diferente de aquella expuesta a continuacion o una tecnica analitica realizada en condiciones diferentes a aquellas expuestas 15 mas adelante. En ciertos casos, puede omitirse una etapa analitica expuesta mas adelante (por ejemplo, para determinar la cantidad o concentracion de un componente de producto), en otros casos puede anadirse una etapa analitica. Un experto en la materia entendera que tales modificaciones a reactantes usados, disolventes usados, condiciones de reaccion, tales como temperatura, tiempo y concentraciones, y proporciones relativas de reactantes y/o disolventes, etapas sinteticas, etapas y tecnicas de purificacion, separacion y/o extraccion, materiales usados en 20 las etapas de separacion y/o de purificacion, y tecnicas analiticas pueden hacerse para optimizar ademas los parametros de proceso tales como el rendimiento y la pureza y la economia del proceso global (tal como tiempo total y numero de etapas y coste de materiales, tales como reactantes y disolventes, usados), y que tales modificaciones estan dentro del alcance de la presente invencion y realizaciones de la invencion expuestas en el presente documento.
25 Las reacciones desveladas en el presente documento se demuestran para compuestos especificos. Sin embargo, estas reacciones pueden aplicarse a otros compuestos estructuralmente relacionados. Expertos en la materia reconoceran que las reacciones pueden usarse en compuestos estructuralmente similares, por ejemplo, cuando se usan en el campo de los carba-azucares.
General
30 Todos los productos quimicos fueron de calidad de reactivo y se compraron de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.) o Sigma Chemical Company (St. Louis, MO.). Los disolventes se destilaron rutinariamente antes de uso. Se destilo tetrahidrofurano anhidro de sodio/benzofenona antes de uso.
Se registraron los espectros de RMN de proton en un espectrometro Varian-400 MHz en disolventes deuterados tales como DMSO-d6, CDCl3, acetonitrilo-d3 o acetona-d6. Los desplazamientos quimicos se informan en partes por 35 millon (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como patron interno a cero ppm. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en hercio (Hz) y las abreviaturas s, d, t, q y m se refieren a singlete, doblete, triplete, cuadruplete y multiplete, respectivamente. Se realizo CCF en placas 60F254 previamente recubiertas de Merck. La cromatografia en columna se realizo usando gel de silice 60 (230-400 de malla, Merck).
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)
40 Ejemplo 1a: (3aR,6aR)-6-(hidroximetil) -2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (1).
En un reactor de 200 l se cargo acetona (1200 l) y 2,2-dimetoxipropano (125 kg, 1200 moles, 1,2 eq), seguido de D- ribosa (150 kg, 999 moles). La mezcla se agito a temperatura ambiente. Se anadio p-TSA (acido p-toluenosulfonico) (9,6 kg, 49,5 moles, 0,05 eq) en porciones durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se calento a 30 °C y se 45 monitorizo por CCF cada hora. Despues de 14 horas, la CCF indico la conversion completa. Se aplicaron una muestra de la mezcla de reaccion y muestras patron para ribosa y ribosa acetonido a un placa de CCF de gel de silice comercial, y la placa se ejecuto en la fase movil diclorometano/etanol=8:1. Entonces, la placa se pulverizo con 10 % de H2SO4 en etanol y se calento usando una pistola de calor. Compuestos relacionados con ribosa dieron manchas oscuras en la placa. Rf para ribosa fue ~0,1, mientras que Rf para ribosa acetonido (1) fue normalmente 50 0,3~0,35. A la mezcla de reaccion se anadio trietilamina (8,1 kg, 0,08 eq). Se destilo a vacio acetona (temperatura
del bano de agua < 60 °C) durante 12 horas. El residuo se diluyo con diclorometano (300 l). La mezcla se agito durante 0,5 horas a temperatura ambiente, y entonces se elimino el disolvente a vacio durante 4 horas. Esta operacion se repitio una vez, y el residuo se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 1,31 (s, 3H, CH3), 1,44 (s, 3H, CH3), 3,59 (dd, J = 5,6, 12,0 Hz, 1H, HOCHH), 3,63 (dd, J = 4,8, 12,0 Hz,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1H, HOCHH), 4,19 (t irregular, J = 4,4, 5,2 Hz, 1H, 4-H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H, 3-H), 4,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H, 2-H), 5,26 (s, 1H, H anomerico). Anal. calcd para C8H14O5: C, 50,52; H, 7,42. Hallado: C, 50,48; H, 7,36; [a]25D -36,2 (c 1,45, acetona) [bibl., [a]25D -37 (c 0,53, acetona)].
Ejemplo 1b (ejemplo de referenda):
Al reactor 1 de 1000 l se cargaron 312 kg de acetona y 40,0 kg de D-ribosa, y la mezcla de reaccion se enfrio a 510 °C. Se anadieron gota a gota 1,60 kg de H2SO4 concentrado a 5-10 °C y la mezcla se agito a 5-10 °C durante 1 hora, tiempo despues del cual la mezcla se dejo calentar a 25-30 °C y se agito durante 2 h adicionales. La HPLC (ELSD) mostro que permanecio el 3,5 % de D-ribosa. La mezcla de reaccion se enfrio a < -5 °C y se anadio lentamente a una mezcla de 160 kg de acetona, 8,5 kg de Na2CO3, 20 kg de Na2SO4 en el reactor 2 de 1000 l y la mezcla se agito a 5 ± 5 °C durante 1 h para producir la neutralizacion (pH>7). La mezcla se filtro para eliminar Na2SO4, Na2CO3 adicional y sal, y la torta se lavo con acetona (10 kgx3). La disolucion de acetona combinada (504 kg, de los cuales 702 g muestreados se concentraron a 74,2 g de residuo para estimar 53,3 kg del bruto total 1) se concentro a vacio a <20 °C, seguido de la adicion de 120 kg de DCM (diclorometano) y eliminacion del disolvente a 20-25 °C a vacio proporcionando el bruto 1 (KF, 0,4 %) al que se anadieron 692 kg de DCM. La disolucion se uso directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 2a (ejemplo de referenda): (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol (2)
Al residuo de la ultima etapa (Ejemplo 1a) (~ 189 kg, 999 moles) en el reactor de 2000 l (Ejemplo 1a) se cargaron 900 l de DMF (dimetilformamida), y la disolucion se agito 0,5 horas a temperatura ambiente. A la disolucion con agitacion se anadio cloruro de tritilo (Trt-Cl, 336 kg, 1200 moles, 1,2 eq), trietilamina (202 kg, 1998 moles, 2 eq) y DMAP (dimetilaminopiridina) (7,3 kg, 60 moles, 0,06 eq). La mezcla se agito 32 horas a 30 °C. La CCF mostro conversion completa (se aplicaron muestra de la mezcla de reaccion y muestras patron para los compuestos 1 y 2 a una placa de CCF de gel de silice comercial, y la placa se ejecuto en la fase movil eter de petroleo/acetato de etilo=4:1. Puede detectarse el compuesto 2, cloruro de tritilo, alcohol tritilico y tritil metil eter bajo UV254. Tambien pueden visualizarse usando tratamiento con yodo. Rf para tritil metil eter fue ~0,9. R para el compuesto 2 fue ~ 0,4. R para el alcohol tritilico fue ~ 0,3. El compuesto 1 no se mueve en la placa de CCF usando este metodo. Puede detectarse usando el metodo de CCF descrito para el Ejemplo 1a. Se anadio metanol (50 l) en una porcion, la reaccion se agito durante 1 hora mas. La mitad de este material se transfirio a otro reactor de 2000 l. La mezcla de reaccion en cada reactor se diluyo con cloruro de amonio saturado acuoso (600 l) durante 0,5 horas con agitacion, luego con acetato de etilo (500 l). Se cortaron las capas. Se extrajo la capa acuosa en cada reactor con 150 l de acetato de etilo. Se introdujo el extracto de acetato de etilo combinado (aproximadamente 1400 l) en un reactor de 2000 l, se lavo dos veces con salmuera (300 l) y se seco 6 horas sobre sulfato de sodio. Se destilo a vacio acetato de etilo durante 15 horas (temperatura del bano de agua <60 °C) a aproximadamente 600 l de volumen. Este residuo se uso en la siguiente cromatografia. El residuo de antes se dividio en 20 porciones. Cada porcion se anadio a 30 kg de gel de silice (100-200 de malla) en un recipiente de100 l con agitacion vigorosa para conseguir una mezcla homogenea. El gel de silice con producto en bruto se seco entonces en una estufa de vacio durante 12 horas. A una columna (1500 mm, f 400 mm) se anadieron 4 kg de gel de silice (200-300 de malla). Encima se anadieron 2,5 kg de gel de silice con producto en bruto. Se ejecutaron quince de tales columnas al mismo tiempo y se monitorizaron por CCF. La columna se lavo primero con eter de petroleo/acetato de etilo/diclorometano=10:1:1 (60 l), luego se cambio a eter de petroleo/acetato de etilo/diclorometano=5:1:1. Estas quince columnas normalmente necesitaron de tres a cinco horas para completarse. Los eluatos se monitorizaron por CCF. Se combinaron los eluatos con el compuesto 2 como el componente principal. El eluato combinado se concentro en un reactor de 300 l dando ~ 50 l a vacio (no superando el bano de agua 60 °C). El conjunto de las quince columnas se llevo a cabo 34 veces para este lote. Se combinaron los eluatos concentrados y se concentraron adicionalmente a aproximadamente 200 l a vacio en un reactor de 500 l (no superando el lote de agua 60 °C). Al residuo se anadieron 100 l de tolueno, y la mezcla se destilo a vacio a casi sequedad para eliminar el agua del residuo (bano de agua a 60 °C). Se anadieron otros 100 l de tolueno, y se repitio la destilacion. En total se obtuvieron 115 kg de compuesto 2. RMN 1H (300 MHz, CDCh), 5 7,21-7,40 (m, 15H), 5,72 (d, J=4,0 Hz, 0,4H), 5,32 (s, 0,6H), 4,76 (d, J=5,6 Hz, 0,6H), 4,72 (dd, J=6,0, 4,0 Hz, 0,4H), 4,63 (d, J=6,0 Hz, 0,6H), 4,57 (dd, J=6,4, 1,2 Hz, 0,4H), 4,33 (m, 0,6H), 4,17 (m, 0,4H), 4,09 (s a, 2H), 3,40 (dd, J=10,4, 2,8 Hz, 0,4H), 3,39 (dd, J=10,0, 3,6 Hz, 0,6H), 3,32 (dd, J=10,0, 3,6 Hz, 0,6H), 3,00 (dd, J=10,4, 3,2 Hz, 0,4H), 1,53 (s, 1,2H), 1,46 (s, 1,8H), 1,35 (s, 1,2H), 1,32 (s, 1,8H).
Ejemplo 2b (ejemplo de referencia): Al compuesto 1 (casi 120 kg) y 1590 kg de DCM se anadieron 152 kg de cloruro de tritilo a -5 a -10 °C bajo atmosfera de nitrogeno en un reactor de 200 l y se anadieron lentamente una
5
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25
30
35
40
45
50
disolucion de TEA (trietilamina) (71 kg) y DMAP (2,88 kg) en DCM 175 kg. La mezcla de reaccion se agito a -5 a - 10 °C durante 32 h y se calento a 15-20 °C (4 °C/h) y se mantuvo a 15-20 °C durante 12 h, tiempo despues del cual la CL-EM mostro cloruro de tritilo < 2 %. La reaccion se inactivo por 20 kg de agua, se separo la fase organica, se seco y se concentro dando un residuo, y se anadio MTBE (metil terc-butil eter) (500 kg), con agitacion para producir una disolucion transparente. Se anadio agua (600 kg), y la mezcla se agito durante 3 h, luego se anadieron 500 kg de heptano, se enfrio -5 °C - 0 °C y se agito durante 3 h. Precipito una pequena cantidad de precipitado amarillo, se filtro por una centrifuga. Entonces se lavo la capa organica con disolucion saturada de NI-UCl (600 kg), el pH se ajusto con acido citrico acuoso 0,5 N a pH = 3-4, y la capa organica se recogio, se seco con Na2SO4, se filtro y se
concentro a vacio para conseguir el compuesto en bruto (2), (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6-
((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol, como aceite. Este bruto (2) (228,5 kg) se purifico por columna de gel de silice (se uso 1,0 x de gel de silice para pre-absorber el material en bruto, se uso 2,3 x de gel de silice para empaquetar la columna), se eluyo por el disolvente (EA (acetato de etilo) : PE (eter de petroleo) = 1:8), para conseguir 93 kg (cuatro lotes) de (2) disperso en tolueno (ensayo por HPLC).
Ejemplo 3a (ejemplo de referenda): 1 -((4R,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanol (3).
A un reactor de 20 l se cargo trifenilfosfina (2,55 kg, 9,72 moles, 2,1 eq) y yodoformo (3,83 kg, 9,72 moles, 2,1 eq), seguido de tolueno (8 l). La disolucion con agitacion se enfrio a -20 °C en bano de nieve carbonica/acetona. Se anadio terc-butoxido de potasio (1,13 kg, 9,26 moles, 2 eq) en porciones (en el plazo de ~ 30 minutos) mientras se mantenia la temperatura de reaccion < 10 °C. La mezcla se volvio oscura y se formo algun precipitado. Despues de la adicion, la suspension se agito otra hora a 5~10 °C. Se anadio una disolucion del compuesto 2 (2 kg, 4,63 moles, 1 eq) en tolueno (5 l) a la suspension a 5 °C. La reaccion se inactivo con salmuera (1,5 l) despues de 1,5 horas. La HPLC mostro la relacion de 2 (6,4 min) y 3 (~9,8 min) como aproximadamente 1:3, mientras que se observo poco o ningun subproducto 3a (donde el grupo OH de 3 se anade con eliminacion de HI en el doble enlace de 2 para formar (3aR,6aR)-4-(yodometilen)-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol). La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (2 l) y se agito 15 minutos para conseguir una suspension diluida. Se combinaron ocho de tales reacciones de 20 l. El sobrenadante se decanto y se centrifugo. El residuo se diluyo con agua (40 l) y acetato de etilo (40 l). La suspension se agito durante 10 minutos y entonces se centrifugo. El solido se lavo con 40 l de acetato de etilo una vez. Se combinaron el filtrado y lavado. Se cortaron las capas. La capa organica se lavo con salmuera (30 l) y agua (30 l). Entonces se concentro a sequedad (temperatura del bano de agua <50 °C). El residuo se cargo sobre una columna de silice y se eluyo primero con eter de petroleo/acetato de etilo (10:1), y luego con eter de petroleo/acetato de etilo/diclorometano (20:1:1). Despues de aparecer el producto deseado, la columna se lavo con eter de petroleo/acetato de etilo/diclorometano (5:1:1). En total se obtuvieron 5,3 kg de 3 (pureza por HPLC 95 %, rendimiento 21 %). Se aplicaron una muestra de la mezcla de reaccion y muestras patron para los compuestos 2 y 3 a una placa de CCF de gel de silice comercial, y la placa se ejecuto en eter de petroleo/acetato de etilo=4:1. Los compuestos 2, 3 y 3a pueden detectarse bajo UV254. Tambien puede visualizarse con yodo. R para el compuesto 2 fue ~ 0,4. R para 3 fue ~ 0,7. R para 3a fue ~0,9.; RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 5 7,23-7,46 (m, 15H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,53 (dd, J=5,7, 8,4 Hz, 1H), 4,19 (dd, J=5,7, 8,4 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,32 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,46 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); RMN 13C (75 MHz, CDCla) 5147,65 (-CH=CI2), 143,75, 128,68, 128,00, 127,29, 127,23, 109,55, 86,97, 83,39, 77,21,69,19, 27,84, 25,52, 15,99 (=CI2).
Ejemplo 3b (ejemplo de referenda): A un matraz de 1000 l se anadio tolueno (344 kg) y THF (110 kg) bajo descarga de N2. Se anadio yodoformo (58,4 kg) y se agito a temperatura ambiente durante 10 min dando una disolucion homogenea a la que se anadieron tamices moleculares (50 kg), y la mezcla se agito durante 13 h (el contenido de agua fue 110 ppm por KF), despues de lo cual los tamices moleculares se filtraron y se anadio PPh3 (37,2 kg) y la mezcla se agito a 10 °C durante 30 min y se enfrio a 0 - 5 °C. Entonces se anadio t-BuOK (15,6 kg) en algunas porciones, durante lo cual la temperatura se mantuvo como < 15 °C produciendo una suspension que se agito a 25 °C durante 10 h. Se anadio gota a gota disolucion de 2 (28 kg) en 80 kg de tolueno (KF: no se detecto agua) en la mezcla de Wittig y la mezcla se agito durante 3 h a 10 °C. IPC (control en curso) por HPLC mostro que quedo ~5,5 % de 2). Se anadieron 2,0 kg de agua para extinguir la reaccion y despues de 30 min, se anadio Na2SO4 (50 kg) y se agito durante 3 h. Entonces se filtro el solido, la torta se suspendio con 100 kg de tolueno y se filtro el solido. Se combinaron las fases organicas (el ensayo de HPLC mostro aproximadamente 23,07 kg de 3 en la fase organica), se secaron y se enfriaron a 0 - 10 °C y la disolucion se uso en la siguiente etapa de oxidacion sin mas purificacion.
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Ejemplo 4a (ejemplo de referenda): 1 -((4S,5S)-5-(2,2-diyodovinil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-(tritiloxi)etanona (4)
Se disolvio el compuesto 3 (38 kg, 55,7 moles) en 100 l de diclorometano y la disolucion se anadio a un reactor de 1000 l cargado con diclorometano (500 l), seguido de la adicion de tamices moleculares de 4 A (42,9 kg) y alumina neutra (84 kg). A la suspension con agitacion a temperatura ambiente se anadio PDC (dicromato de piridinio) (25,1 kg, 66,8 moles) y la mezcla se agito 16 horas, hasta que la HPLC indico conversion completa. La suspension se filtro usando una centrifuga. Se recogio el filtrado de la centrifuga. La torta de la centrifuga (principalmente alumina, tamices moleculares y residuo de PDC) se lavo con 2 x 100 l de metil terc-butil eter. Se introdujo el filtrado y lavado combinado en un reactor de 1000 l y se concentro a sequedad mientras que el calentamiento se mantenia por debajo de 50 °C. Al residuo se anadieron 600 l de metil terc-butil eter, seguido de 5 kg de carbono activo. La suspension oscura se calento 1 hora a 60 °C, luego se enfrio a 30 °C. Se filtro a traves de una almohadilla de Celite para eliminar el carbono activo. El filtrado se concentro a sequedad. El residuo aceitoso se diluyo con 60 l de metanol y empezaron a formarse precipitados. La suspension densa se agito 1 hora a temperatura ambiente, entonces los precipitados se recogieron por filtracion. La torta se lavo dos veces con 50 l de eter de petroleo y se seco a 40 °C proporcionando 25,3 kg de 4 (rendimiento 67 %, pureza >99 %) como un solido blanco. R para 3 fue ~0,7, mientras que R para 4 fue ~ 0,75 sobre placa de CCF de gel de silice realizada en eter de petroleo/acetato de etilo=4:1 y visualizada bajo luz UV254 o usando tratamiento con yodo. RMN 1H (300 MHz, CDCL) 5 7,23-7,48 (m, 15H), 6,80 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 3,95 (d, J=18,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J=18,0 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); RMN 13C (75 MHz, CDCla) 5 203,22, 145,93 (-CH=CI2), 143,07, 128,62, 128,52, 128,21, 128,08, 127,43, 111,01,87,57, 82,95, 80,00, 69,10, 26,85, 25,11, 18,53 (=CI2).
Ejemplo 4b (ejemplo de referenda): A la disolucion final en el Ejemplo 3b se anadio DMSO (sulfoxido de dimetilo) (5,2 kg), DIC (diisopropilcarbodiimida) (7,9 kg) y piridina (7,6 kg). Entonces se anadio gota a gota CF3COOH (4,9 kg), manteniendo la temperatura < 20 °C (reaccion exotermica) y la mezcla se agito durante una hora. Entonces se anadieron DMSO adicional (2,6 kg), DIC (3,9 kg) y piridina (3,8 kg), seguido de adicion gota a gota de CF3COOH (2,45 kg) a < 20 °C. La HPLC mostro consumo completo de 3. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 - 5 °C. Se anadio lentamente NaOCl (~7 %, 108 kg) con agitacion durante 1 h despues de que la mezcla se filtrara, el solido se lavo (2 x 30 kg de tolueno), las capas se separaron y la fase organica se lavo con agua (2x 200 kg), salmuera (250 kg) y se destilo a presion reducida < 65 °C dando un residuo. El residuo se enfrio a 0-5 °C, se anadio etanol (120 kg) y la disolucion se agito a 0 °C durante 4 h produciendo una suspension. El solido se filtro y se seco dando 4 puro (19,2 kg).
La formacion de 4 a partir de 3 puede llevarse a cabo con oxidacion de Moffat u oxidacion de Swern.
Ejemplo 5a (ejemplo de referencia): (1 R,4S,5S)-2-yodo-4,5-isopropilidendioxi-1-(tritiloximetil)ciclopent-2-enol (5)
A un reactor de 20 l se anadio 4 (1,5 kg, 2,2 moles) y THF anhidro (7 l). La disolucion con agitacion se enfrio a < - 70 °C. Se anadio gota a gota n-BuLi (2,5 M, 1,06 l, 2,65 moles, 1,2 eq) a la mezcla de reaccion a una tasa tal que la temperatura no superara -65 °C. Duro aproximadamente 1,5 horas. La mezcla de reaccion se agito 1 hora a por debajo de -70 °C. La HPLC indico consumo completo de 4. Se anadio gota a gota una disolucion saturada de cloruro de amonio (1 l) a la mezcla de reaccion. Entonces la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente. Se combinaron ocho de tales reacciones de 20 l y se introdujeron en un reactor de 300 l. La mezcla se repartio entre salmuera (16 l) y acetato de etilo (60 l) y se agito durante 30 minutos. Se cortaron las capas. La capa organica se lavo con salmuera (20 l), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacio (temperatura <40 °C). El residuo se
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puso sobre una columna de gel de silice. La columna se eluyo con eter de petroleo/acetato de etilo/diclorometano=15:1:1. En total se obtuvieron 4,09 kg de 5 (rendimiento 42 %, HPLC > 95 %). Se ejecutaron la muestra de la mezcla de reaccion y muestras patron para los compuestos 4 (Rf~ 0,75) y 5 (Rf~ 0,55) sobre placa de CCF de gel de silice en eter de petroleo/acetato de etilo=4:1 visualizando con luz UV254 y tambien por tratamiento con yodo. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5 7,31-7,62 (m, 15H), 6,50 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,24 (dd, J=1,8 Hz, 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J=5,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 1H, OH), 3,27 (d, J=9,0 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); RMN 13C (75 MHz, CDCls) 5 144,23 (-CH=CI-), 143,53, 128,89, 127,95, 127,29, 112,44, 104,99 (=CI-), 87,64, 85,66, 84,40, 83,10, 65,40, 27,45, 26,62.
Ejemplo 5b (ejemplo de referenda): Se disolvio el compuesto 4 (29,0 kg) en THF (220,0 kg, 247 l, KF: 190 ppm) y se enfrio a -75 °C. Se anadio n-BuLi (17,8 kg, 1,15 eq) a temperatura por debajo de -70 °C durante 3 h, entonces la mezcla se agito a -70 ± 2 °C durante 3 h, tiempo despues del cual la HPLC indico consumo casi completo de 4 (quedo el 5,9 % de area) y formacion de 5. Por tanto, la mezcla de reaccion se calento lentamente a -40 °C durante 1,5 h, seguido de calentamiento lento y continuo de la mezcla de reaccion a -25 °C durante 1,5 h para producir solo 1,1 % de 4. La reaccion se anadio a NH4Cl saturado (15 kg) en 1 h, la mezcla se mantuvo a -7 ± 2 °C mientras se extinguia. Entonces, la mezcla se extrajo con EA (4,5 kg x 2). La fase de EA (23 kg) se seco sobre Na2SO4, luego se concentro a vacio a 40 °C en -0,08 MPa durante aproximadamente 5 h. El residuo se disolvio en DCM (10,1 kg) proporcionando la disolucion de 5 (10,7 kg) que se uso en la siguiente etapa de oxidacion.
Esta reaccion de 4 a 5 es una reaccion general, es decir, por ejemplo, util para formar compuestos carbociclicos. Esta reaccion no ha sido previamente informada. Por ejemplo, esta reaccion puede usarse con otros reactantes y productos.
Ejemplo 6a (ejemplo de referenda): (3aR,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 4(6aH)-ona (6)
A un reactor de 100 l se anadio una disolucion de 5 (5,54 kg, 10 moles) en diclorometano (50 l), seguido de tamices moleculares de 4 A (8,3 kg) y alumina neutra (16,6 kg) y PDC (12,03 kg, 32 moles). La suspension se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. La HPLC indico conversion completa. La suspension se centrifugo. La torta se lavo con metil terc-butil eter (2 x 50 l). Se introdujeron el filtrado y lavado combinados a un reactor de 200 l y se concentro a vacio a sequedad (la temperatura de calentamiento se mantuvo a < 50 °C). Al residuo se anadieron 100 l de metil terc-butil eter, seguido de 0,5 kg de carbono activo. La suspension oscura se calento durante 1 hora a 60 °C y luego se enfrio a 30 °C y luego se filtro a traves de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentro a sequedad. El residuo se diluyo con 6 l de metanol. La suspension densa se agito 2 horas a temperatura ambiente y luego se filtro. La torta se lavo dos veces con 5 l de eter de petroleo, y se seco en una estufa de vacio (< 40 °C) proporcionando 2,94 kg de 6 (rendimiento 53 %, HPLC ~99 %) como un solido blanco. Se aplicaron muestra de la mezcla de reaccion y muestras patron para los compuestos 5 y 6 a una placa de CCF de gel de silice comercial que se ejecuto en eter de petroleo/acetato de etilo=4:1 y se visualizo bajo UV254 y/o usando tratamiento con yodo. Rf para 5 fue ~ 0,55 mientras que R para el compuesto 6 fue ~ 0,57. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,15-7,53 (m, 15H), 5,44 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,18 (d, J=15,6 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); RMN 13C DEPT-135 (75 MHz, CDCla) 5 128,73, 128,11, 127,45, 79,34, 74,9, 64,33 (OCH2-), 27,4, 26,81.
Ejemplo 6b (ejemplo de referencia): Se anadio la disolucion de 5 en DCM al reactor, luego se anadieron PDC (1800 g) y tamices moleculares (362 g) y la mezcla se agito y se calento a 25 °C. Se anadio Ac2O (274 g) a 25 °C durante 0,5 h, y entonces se agito durante 30 min. La mezcla alcanzo 36 °C en 10 min, luego se enfrio a 25 °C y se agito durante 1,5 h, hasta que IPC mostro consumo completo de 5. La suspension se filtro a traves de almohadilla de silice (1,37 kg) y el filtrado se lavo con salmuera (3,69 kg) y la fase organica se concentro a vacio a 15 ± 5 °C. El residuo se disolvio en MTBE (4,4 kg), se anadio carbono activo (0,05 kg) y la suspension se agito durante 2 h. Luego se filtro proporcionando la disolucion de 6 en MTBE (4,84 kg) lista para uso en la siguiente etapa de reduccion.
Ejemplo 6c (ejemplo de referencia): Se recogio el compuesto 5 (72,5 g, 130,7 mmoles) en cloruro de metileno (725 ml, 10 V) y se cargo a un matraz de tres bocas de 2 l equipado con un agitador superior, una entrada de nitrogeno, un termopar y tamices moleculares (72,5 g). Se anadio anhidrido acetico (24,7 ml, 2,0 eq), seguido de dicromato de piridinio (54,1 g, 143,8 mmoles, 1,1 eq). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La
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mezcla de reaccion se filtro a traves de 350 g de gel de silice. Las sales de cromo de color oscuro quedaron sobre el tapon de silice. El tapon de silice se lavo con 200 ml de cloruro de metileno. El filtrado resultante se lavo con disolucion saturada de bicarbonato sodico (200 ml), y entonces se lavo con 200 ml de tiosulfato de sodio saturado. Se elimino el color. La fase organica se concentro dando un aceite naranja proporcionando el compuesto 6. Se recogieron aproximadamente 72 g de material en bruto con 59 % A de pureza.
Ejemplo 7a (ejemplo de referenda): (3aS,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (7)
A un reactor de 500 l se cargaron 100 l de metanol, seguido de la adicion de 6 (9,7 kg) y CeCl3-7H2O (7,2 kg) en porciones de 1 kg durante 0,5 horas. La temperatura de la mezcla de reaccion aumento a ~ 5 °C durante la adicion. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -10 °C, y se anadio NaBH4 (0,77 kg) en porciones (~ 150 g) durante 1 hora produciendo un fuerte desprendimiento de H2 con elevacion de la temperatura de reaccion. Entonces se agito la mezcla de reaccion transparente durante 2 horas a 0 °C hasta que la HPLC indico conversion completa. Entonces se anadieron 150 l de salmuera para producir precipitados blancos. La suspension se concentro a vacio para eliminar la mayoria del metanol y se anadio acetato de etilo (100 l) al residuo resultante y la mezcla se agito durante 30 minutos. Entonces, la fase organica se separo, se lavo con salmuera (20 l) y se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a sequedad, y el residuo se uso directamente en la siguiente etapa. Se aplicaron muestra de la mezcla de reaccion y muestras patron para los compuestos 6 y 7 a una placa de CCF de gel de silice comercial, con eter de petroleo/acetato de etilo=4:1 como fase movil. 6 y 7 pueden detectarse bajo UV254 o visualizarse usando tratamiento con yodo. Rf para 6 fue ~ 0,55 mientras que Rf para el compuesto 7 fue ~ 0,57; RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,21-7,48 (m, 15H), 5,20 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,77 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,39 (dd, J=5,4, 11,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,81 (d, J=11,2 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); RMN 13C DEPT-135 (75 MHz, CDCla) 5 128,79, 127,89, 127,11,82,91,78,14, 76,48, 62,58 (OCH2-), 27,54, 27,11.
Ejemplo 7b (ejemplo de referenda): Se anadio una disolucion del compuesto 6 (del Ejemplo 6b) al reactor y se enfrio a 0 °C. Se anadieron 2,2 kg de MeOH, seguido de la adicion de CeCl3.7H2O (355 g) y la mezcla se agito durante 1 h para producir disolucion homogenea. Se anadio NaBH4 (8,8 g) en porciones a 0 °C, se agito durante 30 min, IPC mostro que la reaccion habia empezado y se anadio NaBH4 adicional (30 g) en porciones con agitacion durante 1 h a 0 °C. iPC mostro consumo completo del compuesto 6. Se anadio NH4Cl saturado (0,27 kg), seguido de Celite (266 g), y la mezcla se agito durante 30 min despues de lo cual se filtro, se lavo con agua (12 l x 3) y se seco sobre Na2SO4 dando el compuesto 7 en disolucion de MTBE (5,5kg), que se concentro (por debajo de 40 °C) para proporcionar un residuo. Se anadio DMF (3 kg) y la disolucion se uso directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 8a (ejemplo de referencia): terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8)
A un reactor de 500 l se cargo DMF (100 l), imidazol (3,6 kg) y compuesto en bruto 7 (del Ejemplo 7a, ~ 9,7 kg). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno y se anadio t-BDPSCl (terc-butildifenilclorosilano) (1 kg) en porciones durante 1 hora. La mezcla de reaccion se agito 18 horas a temperatura ambiente. La HPLC indico conversion completa. En el reactor se cargo salmuera (100 l) y acetato de etilo (100 l) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se separo la fase organica y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 l de acetato de etilo. Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado dos veces con agua (30 l) y se concentro a vacio dando un residuo de color dorado (~15,2 kg). El residuo se diluyo con 20 l de metanol y la mezcla se agito 1 hora a temperatura ambiente. Se
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recogieron precipitados blancos por filtracion y se secaron en una estufa de vacio (< 40 °C) proporcionando el compuesto 8 (8,3 kg, rendimiento 60 %, pureza ~99 %) como un solido blanco. Se aplicaron muestra de la mezcla de reaccion y muestras patron para los compuestos 7 y 8 a una placa de CCF de gel de silice comercial, y la placa se desarrollo en la fase movil eter de petroleo/acetato de etilo=10:1. Los compuestos 7 y 8 pueden detectarse bajo UV254. Tambien pueden visualizarse usando tratamiento con yodo. Rf para 7 fue ~ 0,1. Rf para el compuesto 8 fue ~ 0,9. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,18-7,82 (m, 25H), 4,94 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,05 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,13 (s, 9H); RMN 13C DEPT-135 (75 MHz, CDCla, 5<100) 5 82,68, 78,96, 76,63, 62,78, 27,50, 27,11.
Ejemplo 8b (ejemplo de referenda): Se anadio imidazol (133,6 g) a disolucion del compuesto 7 (del Ejemplo 7b, KF: 0,14 %) y se anadio gota a gota t-BDPSCl (448,5 g) a 20-25 °C y la mezcla se agito durante 14 h, tiempo despues del cual se anadio gota a gota en 12 kg de agua por debajo de 25 °C, luego se agito durante 30 min. Se anadio acetato de etilo (5,8kg), se separo la fase organica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2,9 kg x 2). La fase organica combinada se lavo con salmuera (2,9 kg x 2), se seco y entonces se concentro por debajo de 45 °C. Se anadio EtOH (600 g) y la mezcla se calento a 30 °C dando una disolucion en la que precipito un precipitado en el plazo de 10 min. La mezcla se agito a 15 °C durante 2 h y se filtro el solido. La torta se lavo con EtOH (50 g x 2) dando un solido blanco que se seco a vacio a 45 °C durante 20 h dando 400 g del compuesto 8.
Ejemplo 9a (ejemplo de referenda): terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9)
Se disolvieron el compuesto 8 (0,48 kg) y NFSI (N-fluorobencenosulfonimida) (0,29 kg) en THF (3 l) y eter (1 l). A la disolucion se anadio 1,5 l de n-pentano, y la mezcla se enfrio a -78 °C en un bano de nieve carbonica. Se anadio gota a gota una disolucion de n-BuLi en THF (2,5 M, 0,72 l) a la mezcla de reaccion en el plazo de 4 horas, mientras que se mantenia la temperatura de reaccion por debajo de -70 °C. La mezcla de reaccion se agito otra hora hasta que la HPLC indico consumo completo del compuesto 8. Se anadio gota a gota disolucion saturada de cloruro de amonio (acuosa, 2 l) a la mezcla de reaccion. Entonces se dejo calentar a temperatura ambiente. Se combinaron ocho de tales reacciones y se diluyeron con 30 l de acetato de etilo. La mezcla se agito durante 30 minutos, entonces se separo la fase organica y la fase acuosa se extrajo con 20 l de acetato de etilo. La fase organica combinada se lavo con salmuera (10 l), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a sequedad. La HPLC indico que la relacion de compuesto 9 con su producto secundario de des-fluor correspondiente era aproximadamente 3/1. El residuo se cargo sobre una columna de gel de silice (300 ~ 400 de malla) y se eluyo con eter de petroleo/diclorometano/acetato de etilo (primero 100/0/0, luego 200/10/1 para eliminar las impurezas delanteras, luego cambio a 200/15/1 para recoger el producto deseado 9 (luego 200/20/1 para recoger el producto secundario). En total se obtuvieron 1,38 kg de compuesto 9 (rendimiento 36 %, pureza ~95 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,25-7,92 (m, 25H), 5,04 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,98 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (s, 9H); RMN 13C DEPT-135 (75 MHz, CDCla, 5<100) 5 78,70, 75,35, 71,10, 56,39, 28,04, 27,25, 26,82.
Ejemplo 9b (ejemplo de referencia): Se disolvieron el compuesto 8 (1,53 kg) y NFSI (1,64 kg) en una mezcla de THF/hexano/MTBE y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos para formar una disolucion transparente. Entonces, la disolucion se enfrio a -65 °C con bano de nieve carbonica (en acetona) bajo atmosfera de N2. Precipitaron mas solidos durante el enfriamiento y la disolucion se volvio turbia. A —65 °C, se anadio gota a gota n-BuLi a la mezcla. La temperatura de reaccion necesito una estricta monitorizacion y se mantuvo a -55—65 °C. La adicion de n-BuLi duro durante 4 h (durante la adicion de n-BuLi (aproximadamente 40 % de la cantidad), precipito una gran cantidad de precipitado. Esto bloqueo la agitacion). Despues de la adicion de n-BuLi, la disolucion se agito a aproximadamente -60 °C durante 0,5 h. La CCF y HPLC mostraron consumo completo del compuesto 8. La disolucion se inactivo con NH4Cl sat. (3 l), luego se retiro el bano de nieve carbonica. Se anadio lentamente agua (6 l) a la mezcla, que se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, la disolucion se dejo reposar durante 15 minutos para separarse en dos capas. Se separo la capa organica (10,3 kg). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,8 kg x 1). Se combinaron cinco de tales reacciones y la fase organica combinada de los cinco lotes se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 (55 kg totales basados en el ensayo, el peso de producto fue 3,4 kg). Se anadieron gel de silice (300-400 de malla, 8 kg, 1,3 eq. (basado en 8, p/p)) y TEA (0,003 eq. (basado en gel de silice, p/p)) a la disolucion de producto en bruto (aproximadamente 8 kg) y la mezcla se evaporo a sequedad a ~35 °C y se cargo sobre una columna (diametro: 45 cm; altura: ~130 cm; gel de silice: 300-400 de malla, 60 kg, 10
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eq. (basado en 8, p/p); TEA: 0,003 eq. (basado en gel de silice, p/p); eluyente: PE/EA = 200/1-150/1). Durante la cromatografia en columna, las fracciones (cubos de plastico (5 l)) se monitorizaron estrictamente por CCF/HPLC. Segun datos de CCF/HPLC, se recogieron diferentes partes y se concentraron respectivamente. Se suspendieron los solidos resultantes de la cromatografia con diferente pureza con heptano (3 v, agitado a 20-25 °C durante 0,5 h) primero para eliminar algunas de las impurezas de baja polaridad, y luego recristalizaron con 6,6 v de iPrOH/heptano (10/1, v/v). El disolvente mixto se anadio al producto solido en bruto, y la mezcla se calento a 85 °C a reflujo hasta que el solido se disolvio completamente, luego se retiro el bano de calentamiento, la disolucion se enfrio a 20-25 °C automaticamente con agitacion, y se agito durante otras 1-2 h a esta temperatura. El solido resultante se filtro y se monitorizo por HPLC. Normalmente se necesitaron 2-3 (o mas) recristalizaciones para alcanzar la pureza de >97,0 % de 9 y la impureza de des-fluor <0,5 % de area (por HPLC, nota: la recristalizacion fue eficaz para minimizar la impureza de des-fluor)).
Ejemplo 9c: Se realizo fluoracion selectiva del compuesto 8 a traves de un producto intermedio de acido boronico. Se prepararon productos intermedios de acido boronico a partir del compuesto 8 por las siguientes reacciones de boronato, Ejemplos 9c-1 a 9c-3.
Ejemplo 9c-1: Acido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]boronico (compuesto 9c-1): A un matraz de 3 bocas redondo de 100 ml equipado con entrada/salida de nitrogeno, barra de agitacion y termopar con controlador de temperatura se cargaron 3,0877 g del compuesto 8 (3 mmoles, 1,0 eq) y 30 ml de tetrahidrofurano (10 V). La reaccion se enfrio a 0 °C. A esta disolucion se anadieron 6,98 ml (9 mmoles, 2,4 eq) de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio, 1,3 M en THF lentamente durante 15 minutos. La reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora. Un ensayo de HPLC indico la formacion de producto intermedio. Se anadieron 1,05 ml de trimetilborato (9 mmoles, 2,5 eq) a la reaccion. Un ensayo de HPLC despues de 1 hora a 0 °C indico que la reaccion se habia completado. Se extinguio la reaccion con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (3 V). Se retiro el bano de hielo y la reaccion se calento hasta temperatura ambiente. La reaccion se cargo con agua DI (3 V) y acetato de etilo (6 V). Las capas se separaron y la fase acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (6 V). Las fases organicas se combinaron y se lavaron con salmuera (3 V) y se secaron sobre MgSO4. Se filtro la mezcla resultante. El filtrado se concentro a sequedad con un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 2,87 gramos (100 % de rendimiento del bruto), 96 % A de pureza de acido [(3aR,6S,6aR)-6- [terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]boronico (compuesto 9c-1).
Ejemplo 9c-2: [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-difenilsilano (9c-2): A una matraz de 3 bocas redondo de 25 ml equipado con entrada/salida de nitrogeno, barra de agitacion y termopar con controlador de temperatura se cargaron 0,2806 g del compuesto 8 (0,353 mmoles, 1,0 eq) y 3 ml de tetrahidrofurano (10 V). La reaccion se enfrio a 0 °C. A esta disolucion se anadieron 0,653 ml (0,847 mmoles, 2,4 eq) de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio, 1,3 M en THF lentamente durante 15 minutos. La reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora. El ensayo de HPLC indico la formacion de producto intermedio. Se anadieron 0,128 ml de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,884 mmoles, 2,5 eq) a la reaccion. Un ensayo de HPLC despues de 1 hora a 0 °C indico que la reaccion se habia completado. La reaccion se inactivo con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (3 V). Se retiro el bano de hielo y la reaccion se calento hasta temperatura ambiente. La reaccion se cargo con agua DI (3 V) y acetato de etilo (6 V). Se separaron las capas y la fase acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (6 V). Las fases organicas se combinaron y se lavaron con salmuera (3 V) y se secaron sobre MgSO4. Se filtro la mezcla resultante. El filtrado se concentro a sequedad por el evaporador rotatorio. Se obtuvieron 0,098 gramos como un solido blanco, (35 % rendimiento), 80 % A de pureza de [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4- (tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-difenilsilano (compuesto 9c-2).
Ejemplo 9c-3: acido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]boronico (9c-1) usando ligando: A un matraz de 3 bocas redondo de 100 ml equipado con entrada/salida de nitrogeno, barra de agitacion y termopar con controlador de temperatura se cargaron 0,2272 g del compuesto 8 (0,286 mmoles, 1,0 eq) y 3 ml de tetrahidrofurano (THF) . La reaccion se enfrio a 0 °C. A esta disolucion se anadieron 0,528 ml (0,686 mmoles, 2,4 eq) de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio, 1,3 M en THF lentamente durante 15 minutos. La reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora. Se anadieron 0,065 ml (0,343 mmoles, 1,2 eq) de bis[2-(N,N-dimetilamino)etil] eter. Un ensayo de HPLC indico la formacion de producto intermedio. Se anadieron 1,05 ml de trimetilborato (0,009 mmoles, 2,5 eq) a la reaccion. Se retiro el bano de hielo y se dejo que la reaccion se calentara hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. Un ensayo de HPLC indico que la reaccion se habia completado. La reaccion se enfrio a 0 °C. La reaccion se inactivo con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (3 V). Se retiro el bano de hielo y la reaccion se calento hasta temperatura ambiente. La reaccion se cargo con agua DI (3 V) y acetato de etilo (6 V). Se separaron las capas y la capa acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (6 V). Las fases organicas se combinaron y se lavaron con salmuera (3 V) y se secaron sobre MgSO4. Se filtro la mezcla resultante. El filtrado se concentro a sequedad con un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 0,077 gramos como un solido blanco, (36 % de rendimiento) y 100 % A de pureza de acido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5- il]boronico (compuesto 9c-1).
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Ejemplo_________9c-4: terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (compuesto 9): A un matraz redondo de 100 ml equipado con entrada/salida de nitrogeno, barra de agitacion y termopar con controlador de temperatura se cargaron 2,877 gramos de producto intermedio de acido boronico (por ejemplo, cualquiera de compuesto 9c-1 o compuesto 9c-2) (3,89 mmoles, 1,0 eq) en metil terc-butil eter (6 V). En un matraz separado se cargaron 0,186 gramos de escamas de hidroxido sodico (4,67 mmoles, 1,2 eq) y metanol (10 V).
La disolucion se agito hasta que se disolvio todo el hidroxido sodico. Se anadio la disolucion de hidroxido sodico/metanol al producto intermedio de acido boronico y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues de 15 minutos la reaccion se enfrio a 0 °C. Se anadieron 3,012 gramos de trifluorometano- sulfonato de plata (11,67 mmoles, 3,0 eq) en una porcion. La reaccion se volvio marron. Despues de 30 minutos la HPLC mostro que se consumio todo el producto intermedio de acido boronico de partida. El disolvente se elimino con un evaporador rotatorio no usando calor en el bano de agua. Se coevaporo cualquier metanol residual con acetona (2 X 5 V). Se anadio acetona (10 V) al residuo en bruto. Se anadieron 7,042 gramos de tamices moleculares de 4 A (2,5 peso) y 4,2312 gramos de bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®) (4,67 mmoles, 3,0 eq) a la reaccion. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La HPLC mostro que la reaccion estaba completa. La reaccion se filtro a traves de Celite® y se concentro en el evaporador rotatorio para obtener 2,07 gramos (78 % de rendimiento) de compuesto 9 como un solido blanco.
Ejemplo 10 (ejemplo de referenda): (3aS,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (10)
Se disolvio el compuesto 9 (1370 g, 1 peso, 1 eq) en THF (5,5 l, 4 vol). Se anadio TBAF (fluoruro de tetra-n- butilamonio) 1,0 M en THF (2,20 l, 1,61 vol) en una porcion (no exotermico) y la disolucion resultante se agito a 20 a 25 °C. Despues de 2 h, el analisis por CCF (70:30 de heptanos:TBME (metil terc-butil eter) 7:3, visualizacion de KMnO4) indico que la reaccion estaba completa por ausencia de material de partida. La mezcla de reaccion se concentro dando un aceite a presion reducida a 40 °C (bano de agua) en un evaporador rotatorio hasta que ceso la recogida de disolvente. El residuo se disolvio en TBME (11,0 l, 8 vol) y posteriormente se lavo con agua (2 x 4,1 l, 2 x 3 vol) e hidrogenocarbonato de sodio saturado (4,1 l, 3 vol). La fase organica se seco sobre Na2SO4 (1,37 kg, 1 peso), se filtro y la torta se lavo con TBME (1,37 l x 2, 2 x 1 vol). Los filtrados combinados se concentraron a presion reducida a hasta 40 °C (bano de agua) en un evaporador rotatorio hasta que el contenido de TBME fue <5 % en p/p por RMN 1H dando 10 como un aceite amarillo palido / naranja denso. rMn 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,7 ppm (d, 4H) TBDPS-F, 7,2 - 7,5 ppm, (m, 21H) Tritilo y TBDPS-F, 5,1 ppm, (t, J=6,3 Hz, 1H) (CH), 4,7 ppm, (m, J=3,5 Hz, 1H) (CH), 4,4 ppm, ancho (t, 6,3 Hz, 1H) (CH), 3,9 ppm, (d, J=11,9 Hz) 1H, 3,8 ppm, (d, J=9,9 Hz, 1,7 Hz, 1H) (CH2), 5 2,8 ppm, (d, J=9,4 Hz, 1H) (OH), 51,48 ppm, s, 3H CH3 acetonido, 51,46 ppm, s, 3H CH3 acetonido, 5 1,1 pm, s, 9H TBDPS-F (3xcH3), disolventes 5 3,2 ppm, 1,2 ppm TBME, 5 3,7 ppm, 1,7 ppm THF.
Ejemplo 11 (ejemplo de referencia): metanosulfonato de (3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a- dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ilo (11)
Se disolvio el compuesto 10 (787 g (corregido), 1 peso), (entrada global 1292 g) en DCM (7,87 l, 10 vol) y se enfrio a 0 a 5 °C. Se cargo trietilamina (368 ml, 0,468 vol, 1,5 eq) seguido de MsCl (164 ml, 0,208 vol, 1,3 eq) mientras se mantenia la temperatura a 0 a 5 °C. El analisis de IPC por RMN 1H despues de 30 minutos indico que se habia logrado el 94,2 % de conversion. Se hizo una carga adicional de trietilamina (28 ml) y MsCl (16 ml) (2 % en moles por 1 % de conversion restante). El analisis de IPC despues de 30 minutos indico que la conversion habia aumentado al 97,3 %. Se hizo una segunda carga adicional de trietilamina (13 ml) y MsCl (7,5 ml). Despues de 30
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minutos adicionales, el analisis de IPC por RMN 1H indico que se habia logrado el 100 % de conversion. Se cargo agua (7,87 l, 10 vol) a la reaccion y la mezcla se calento a 15 a 25 °C. Una vez la reaccion estaba dentro del intervalo de temperatura, se agito durante 10 minutos y se separaron las fases. La fase organica se devolvio al matraz, se cargo NaHCCfe saturado (7,87 l, 10 vol) y las dos fases se mezclaron durante 10 a 20 minutos, luego se separaron. La fase organica se seco sobre Na2SO4 (787 g, 1 peso) durante 10 minutos, se filtro y la torta de filtracion se lavo con DCM (2 x 787 ml, 2 x 1 vol). Se concentraron el filtrado y los lavados combinados hasta 30 °C en un evaporador rotatorio a vacio para obtener 11 como un aceite naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCL) 5 7,7 ppm, d, 4H, subproducto de la etapa 1 de TBDPS-F, 5 7,25 a 7,5 ppm, 21H. Grupo tritilo y subproducto de TBDPS-F, 5 5,23 ppm, (d, J=5,8 Hz, 1H) (CH), 5 5,10 ppm, (t, J=7,1 Hz, 1H) (Ch), 5 4,77 ppm, (m, J=2,8 Hz, 1H) (CH), 5 4,0 ppm, (d, J=12,6 Hz, 1H), 3,9 ppm, (d, J=12,6 Hz, 1H) (CH2), 5 3,1 ppm, s, 3H, mesilato, (CH3), 5 1,4 ppm, 6H, acetonido, (2XCH3), 5 1,1 ppm, 3, 9H, (3xCH3, TBDpSF), disolventes 5 5,8 ppm, s, 2H DCM.
Ejemplo 12 (ejemplo de referenda): 4-amino-1-((3aS,4S,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2(1 H)-ona (12)
Se suspendieron citosina (47,9 g, 0,42 peso, 2 eq) y carbonato de cesio (141,4 g, 1,24 peso, 2 eq) en DMSC (684 ml, 6 vol) y se calento a 40 a 45 °C. Despues de 75 minutos, 11 (114 g, 1 peso, corregido, 1 eq) disuelto en DMSC (400 ml, 3,5 vol) se cargo a la reaccion, seguido de un aclarado en linea de DMSC (57 ml, 0,5 vol) y la temperatura de reaccion se ajusto a 40 a 45 °C. La temperatura se mantuvo en el extremo superior del intervalo de temperatura a 44 a 45 °C durante la duracion de la reaccion. La conversion por HPLC despues de 4 h fue del 60,9 %, aumentando hasta el 97,6 % despues de 20 h y se obtuvo un resultado apto del 99,0 % despues de 23 h. La relacion de los isomeros N con respecto a C fue 88:12. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se cargo EtOAc (1140 ml, 10 vol), seguido de agua (1140 ml, 10 vol), manteniendose la temperatura por debajo de 25 °C (la adicion de agua es exotermica). Despues de agitar durante 10 minutos, se dejo que las fases sedimentaran durante 10 minutos y luego se separaron. La fase acuosa se re-extrajo con EtOAc (1140 ml, 10 vol) agitando durante 10 minutos y otra vez dejandola sedimentar durante 10 minutos antes de separarse. La fase acuosa se comprobo por CCF y HPLC para el contenido de producto, que indico que todo el producto habia sido recuperado con los primeros dos extractos. Se combinaron los extractos organicos. Se realizaron lavados de 3 % en p/p de salmuera (3 x 570 ml, 3 x 5 vol) mezclando los extractos organicos durante 10 minutos y dejando un minimo 10 minutos para que las fases sedimentaran al cesar antes de la separacion. El analisis de cada fase acuosa por HPLC indico que se habia perdido muy poco / nada de producto. Se realizo un cuarto lavado con agua (5 vol). En cada caso, el lavado acuoso fue de aspecto muy ligeramente turbio. Despues de completarse la secuencia de lavado, el nivel de DMSC se habia reducido al 0,02 % en p/p frente al producto de W-alquilo, por debajo del limite del 0,15 % en p/p objetivo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio (114 g, 1 peso), se filtro y la torta de filtracion se lavo con EtOAc (2 x 1 vol). Los filtrados se concentraron hasta 40 °C (bano de agua) en un evaporador rotatorio dando el bruto 12 como una espuma naranja 175,1 g. El analisis de RMN 1H dio la siguiente composicion: 12 56,4 % en p/p, producto de O- alquilo secundario 7,2 % en p/p, t-BDPSF (t-butildifenilsililfluoruro) 31,3 % en p/p y EtOAc 5,1 % en p/p, que fue igual a una masa contenida aproximada de 12 de 98 g. El material en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida seca sobre silice (1,7 kg, 10 peso), se obtuvo separacion completa de los isomeros. Las fracciones de producto se concentraron hasta 40 °C (bano de agua) dando 12 como una espuma marron palida 90,5 g, 77,2 % (corregido por ensayo de RMN 1H). La pureza quimica por HPLC fue 97,8 % de area. La cromatografia se realizo usando 4 columnas ultrarrapidas secas por lote de material en bruto (4 x ~ 170 g) usando cada una 1,7 kg (10 peso) de silice. El producto en bruto se cargo en aproximadamente 1 vol de DCM y luego se eluyo usando el gradiente: 1 x DCM, 9 x 1 % de MeCH / DCM, 10 x 2 % de MeCH / DCM, 10 x 6 % de MeCH / DcM. Se logro separacion limpia del subproducto de la etapa 1 e isomero de O-alquilo de 12. Las fracciones de producto se concentraron en un evaporador rotatorio hasta 40 °C para obtener una espuma naranja. La concentracion continuo hasta que el contenido de DCM fue < 10 % en p/p. RMN 1H (400 MHz, CDCh), 5 8,7 ppm, s ancho, 1H, 5 7,2 a 7,5 ppm, m, 16H, 5 6,7 ppm, (d, J=7,3 Hz, 1H) (CH), 5 6,6 ppm, s ancho, 1H, 5 5,5 ppm, (d, J=7,4 Hz, 1H) (CH), 5 5,4 ppm, (t, J=5,6 Hz, 1H) (CH), 5 4,9 ppm, s ancho, 1H, (CH), 5 4,7 ppm, s ancho, 1H, (CH), 5 3,9 ppm, (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,8 ppm, (d, J=12,1 Hz, 1H) (CH2), 5 1,48 ppm, s, 3H (Ch3), 5 1,41 ppm, s, 3H (CH3), disolventes 5 5,3 ppm, s, 2H DCM.
Esta reaccion de 11 a 12 es una reaccion general, formando 12 con alta regio y estereoselectividad, es decir, por ejemplo, util para acoplar citosina y otras bases de nucleotidos. Esta reaccion no ha sido previamente informada. Por ejemplo, esta reaccion puede usarse con otros reactantes y productos.
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Ejemplo 13 (ejemplo de referenda): 4-amino-1 -((1 S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihidroxi-3-(hidroximetil)ciclopent-2-en-1 - il)pirimidin-2(1 H)-ona (13)
Se cargo el compuesto 12 (720 g, 1 peso) a un matraz, seguido de metanol (3,6 l, 5,0 vol) que formo una suspension. Se anadio HCl 2 M (734 ml, 1,02 vol, 1,1 eq) que dio una disolucion turbia. La mezcla se calento a reflujo (68 a 69 °C), despues de 1 h, IPC por RMN 1H indico que la desproteccion de tritilo era completa y que la eliminacion del acetonido habia alcanzado el 89 %. Empezo la destilacion y se recogio el destilado en porciones de 1 volumen. Despues de la eliminacion de 1 volumen de destilado, se anadio 1 volumen de 95:5 de metanol:agua. Cada destilacion requirio 40 a 50 minutos para completarse. Despues de 2 ciclos, se logro el 97,5 % de conversion. Despues de 3 ciclos de destilacion adicionales, la conversion por HPLC fue del 99,6 %; se realizo una destilacion adicional que aumento la conversion al 99,8 %. El tiempo de reaccion total fue 5,5 h. La reaccion se dejo enfriar, el subproducto de tritilo, mientras que inicialmente formo un aceite, cristalizo una vez la temperatura alcanzo ~40 °C, se dejo que la suspension se enfriara hasta temperatura ambiente durante la noche. La suspension se filtro y se lavo con agua (2 x 1 vol), los filtrados combinados se concentraron en un evaporador rotatorio a hasta 40 °C hasta que se elimino el metanol (2,75 h). Se obtuvo una disolucion acuosa del producto de ~1,5 l que tuvo algun precipitado presente (quedando subproducto de tritilo). Se anadio agua adicional, 3 l, para aumentar los volumenes totales a aproximadamente 6. Se extrajo la disolucion acuosa con TBME (2 x 2,1 l, 2 x 3 vol) para eliminar el subproducto de tritilo restante. El pH de la disolucion acuosa se ajusto posteriormente de 1,13 a 9,89 con resina Ambersep 900 (forma OH) (previamente preparada) 650,2 g. Despues de agitar durante 40 minutos, el pH no cambio. La suspension se filtro (microfibra de vidrio) y se lavo con agua (1,08 l, 1,5 vol). La disolucion acuosa resultante se lavo con TBME dos veces y el pH se ajusto con la resina Ambersep 900 previamente preparada. Se requirio (~0,8 peso) de resina para aumentar el pH de 1,36 a 10,47. Despues de la filtracion, la torta de filtracion se suspendio posteriormente en metanol (5 volumenes) durante 1 hora y los filtrados se combinaron con el filtrado de producto. La concentracion de esta disolucion de producto en agua/metanol, seguido de secado en estufa del residuo resultante bajo alto vacio (durante 72 h), dio el producto en bruto (299,6 g, 87,5 %) como un solido amarillo que pudo ser cristalizado del siguiente modo: se agitaron 13 en bruto (1,0 peso) y metanol (4,5 vol) bajo nitrogeno y la suspension resultante se calento a 60 a 65 °C y luego se enfrio a 50 a 55 °C y se clarifico a traves de un filtro de microfibra de vidrio, seguido de un aclarado en linea de metanol (0,25 vol). La disolucion clarificada se enfrio gradualmente a 20 a 25 °C durante 1 a 1,5 hora. Una vez el contenido del matraz estuvo dentro del intervalo de temperatura y la cristalizacion se habia iniciado, se cargo etanol filtrado (4,75 vol) durante al menos 45 minutos mientras se mantenia la temperatura a 20 a 25 °C. La suspension resultante se enfrio a 0 a 5 °C y entonces se envejecio durante al menos 15 horas a 0 a 5 °C dando 13 puro que se filtro como un solido de blanquecino a amarillo (con un rendimiento del 65 al 95 % en p/p). RMN 1H (400 MHz, DMSOds), 5 7,40 ppm, (d, J=7,3 Hz, 1H) CH citosina, 5 7,20 ppm, (d ancho, J=9,1 Hz, 2H) NH2, 5 5,74 ppm, (d, J-7,3 Hz, 1H) CH citosina, 5 5,30 ppm, s ancho, 1H, cH, 5 5,15 ppm, (d, J=7,1 Hz, 1H) (OH), 5 5,00 ppm, (d, J-6,1 Hz, 1H) (OH), 5 4,80 ppm, (q, J=5,3 Hz, 1H)(OH), 5 4,48 ppm, (q, J=5,3 Hz, 1H) CH, 5 4,17 ppm, (dd, J=9,1 Hz, 3,8 Hz, 1H) CH, 5 4,13 ppm, (dt, J=6,1 Hz, 5,8 Hz, 1H) CH, 5 3,91 ppm, (d ancho, J=12,9 Hz, 2,8 Hz, 1H) CH.
Claims (7)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un proceso para preparar terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9) que comprende:hidrolizar un producto intermedio de acido boronico de terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6- ((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8), yhacer reaccionar el hidrolizado con bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano para obtener terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-fluoro-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a- dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (9).
- 2. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el hidrolizando comprende anadir hidroxido sodico en metanol, seguido de la adicion de trifluorometanosulfonato de plata.
- 3. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el producto intermedio de acido boronico es acido [(3aR,6S,6aR)-6- [terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]boronico (9c-1), y en el que se hace reaccionar terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) con trimetilborato para obtener el acido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc- butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]boronico (9c-1).
- 4. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el producto intermedio de acido boronico es [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc- butil-difenilsilano (9c-2), y en el que el terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) se hace reaccionar con 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano para formar [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-difenilsilano (9c-2).
- 5. El proceso de la reivindicacion 1, que comprende ademas hacer reaccionar el complejo de cloruro deisopropilmagnesio-cloruro de litio con terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) para formar un producto intermedio; y hacer reaccionar el producto intermedio con trimetilborato para obtener el acido [(3aR,6S,6aR)-6-[terc-butil(difenil)silil]oxi-2,2-dimetil-4- (tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-5-il]boronico (9c-1).
- 6. El proceso de la reivindicacion 1, que comprende ademas hacer reaccionar el complejo de cloruro deisopropilmagnesio-cloruro de litio con terc-butil(((3aR,4R,6aR)-5-yodo-2,2-dimetil-6-((tritiloxi)metil)-4,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)difenilsilano (8) para formar un producto intermedio; y hacer reaccionar el producto intermedio con 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano para formar [(3aR,6S,6aR)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(tritiloximetil)-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il]oxi-terc-butil-difenilsilano (9c-2).
- 7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en el que la hidrolisis comprende anadir hidroxido sodico en metanol, seguido de la adicion de trifluorometanosulfonato de plata.
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