JPH07126171A - 抗ヘルペスウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 有用な抗ヘルペスウイルス剤を提供する。 【構成】 下記一般式（１−１）又は一般式（１−
２）： 【化１】 （式中、Ａは環を構成する窒素原子で結合した窒素含有
複素環基を表し、Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、アル
キル基、環構成原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子を含むシクロアルキルオキシ基等を表し、Ｒ¹ 及び
Ｒ⁴ は、水素原子、アルキル基、置換基を有していても
よい、アラルキル基、アリール基等を表し、Ｒ² 、Ｒ
³ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は水素原子、アルキル基等を表し、Ｘ
¹ 及びＸ² は酸素原子、硫黄原子、メチレン基又はカル
ボニル基を表す）で表されるヌクレオシド誘導体、又は
その医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗
ヘルペスウイルス剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ヘルペスウイルス活
性を有する医薬品に関する。本発明は、特に抗水痘帯状
疱疹ウイルス活性を有する医薬品に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗ヘルペス剤としてグアノシン誘導体で
あるアシクロビルが知られている。アシクロビルは単純
ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型及び２型に対して０．
０５μｌ／ｍｌ以下の低濃度で抑制効果を示すにもかか
わらず、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対しては、
その４００〜６００倍の濃度を必要とすること、及びチ
ミジンキナーゼ（ＴＫ）を持たないサイトメガロウイル
ス（ＣＭＶ）には無効であると言われている（臨牀と研
究、７０巻８号（平成５年８月）２１頁参照）。水痘帯
状疱疹ウイルス株には、チミジンキナーゼを有する野生
タイプ［thymidine kinase-positive （ＴＫ⁺ ）］株
と、チミジンキナーゼを有しないタイプ［thymidine ki
nase-deficient（ＴＫ^- ）］株とがあり、両タイプの水
痘帯状疱疹ウイルス株、特にチミジンキナーゼが欠損し
た水痘帯状疱疹ウイルスに対して活性を有する抗ヘルペ
スウイルス剤が要望されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗ヘ
ルペスウイルス活性の高い、特に抗ＶＺＶ活性の高い医
薬品を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（１−１）又は一般式（１−２）：

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ａは環を構成する窒素原子で結合
した窒素含有複素環基を表し、Ｂは、水素原子、ハロゲ
ン原子、アジド基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数
５〜１９のアラルキル基、炭素数２〜１５のアルコキシ
アルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、炭素数１〜
７のハロアルコキシ基、炭素数５〜１９のアラルキルオ
キシ基、炭素数４〜１０のアリールオキシ基、炭素数３
〜７のシクロアルキルオキシ基、又は環構成原子として
酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭
素数４〜６のシクロアルキルオキシ基を表し、Ｒ¹ 及び
Ｒ⁴ はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜７のアル
キル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はハロゲ
ン原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のア
ルコキシ基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２
〜１５のアルコキシアルキル基、及び炭素数１〜７のハ
ロアルコキシ基からなる群から選択された置換基を有し
ていてもよい、炭素数５〜１９のアラルキル基若しくは
炭素数４〜１０のアリール基を表し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵
及びＲ⁶ はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のア
ルコキシ基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２
〜１５のアルコキシアルキル基、炭素数１〜７のハロア
ルコキシ基、炭素数５〜１９のアラルキル基、又は炭素
数４〜１０のアリール基を表し、Ｘ¹ 及びＸ² はそれぞ
れ独立に、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又はカルボ
ニル基を表す）で表されるヌクレオシド誘導体、又はそ
の医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗ヘ
ルペスウイルス剤である。

【０００７】一般式（１−１）又は一般式（１−２）に
於て、糖環の２位及び３位の立体はアラビノ型、キシロ
型、リボ型、リキソ型又はこれらのデオキシ型を表す。
また、Ａで表される窒素含有複素環基は、環構成原子と
して少なくとも一個の窒素原子を有する窒素含有複素環
基であり、環を構成する窒素原子で糖環の１位に結合し
ている。Ａで表される窒素含有複素環基として好ましい
基は、基本骨格が二個以上の窒素原子を含む単環又は縮
合した二環構造である複素環基である。

【０００８】Ａで表される窒素含有複素環基のうち、基
本骨格として二個以上の窒素原子を含む単環構造を有す
る基の好ましい例としては、下記の一般式（２−１）〜
（２−４）で表される基を挙げることができる。

【０００９】

【化３】

【００１０】上記の式（２−１）〜（２−４）に於い
て、Ｑ¹ は、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＱ⁷ Ｑ⁸
［但し、Ｑ⁷ 及びＱ⁸ はそれぞれ独立に、水素原子、炭
素数１〜７、好ましくは１〜４のアルキル基、炭素数１
〜７、好ましくは１〜４のハロアルキル基、炭素数５〜
１９のアラルキル基、炭素数４〜１０、好ましくは４〜
６のアリール基、炭素数１〜１０のアシル基、アリル基
又は下記一般式（３）：

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒ¹ は、水素原子、炭素数１〜
７、好ましくは１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシ
クロアルキル基、又はハロゲン原子、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４のアルキル基、炭素数１〜７、好ましく
は１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜７、好ましくは１
〜４のハロアルキル基及び炭素数１〜７、好ましくは１
〜４のハロアルコキシ基からなる群から選択された置換
基を有していてもよい、炭素数５〜１９のアラルキル基
若しくは炭素数４〜１０のアリール基を表し、Ｒ²及び
Ｒ³ はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のアルキル基、炭
素数１〜７、好ましくは１〜４のアルコキシ基、炭素数
１〜７、好ましくは１〜４のハロアルキル基、炭素数１
〜７、好ましくは１〜４のハロアルコキシ基、炭素数５
〜１９のアラルキル基、又は炭素数４〜１０のアリール
基を表し、Ｘ¹ は、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又
はカルボニル基を表す）で示される基を表す］で示され
る基、−Ｎ＝ＣＱ⁹ Ｑ¹⁰（但し、Ｑ⁹ 及びＱ¹⁰はそれぞ
れ独立に、水素原子、炭素数１〜７、好ましくは１〜４
のアルキル基、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のアル
コキシ基、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のハロアル
キル基、炭素数５〜１９のアラルキル基、炭素数４〜１
０のアリール基、アリル基又は−ＮＱ⁷ Ｑ⁸ （但し、Ｑ
⁷ 及びＱ⁸ は上記の通りである）で示される基を表す）
で示される基、又は−ＯＱ⁷ （但し、Ｑ⁷ は上記の通り
である）で示される基を表す。

【００１３】上記の式（２−１）〜（２−４）に於い
て、Ｑ³ は水素原子、炭素数１〜７、好ましくは１〜４
のアルキル基、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のハロ
アルキル基、炭素数５〜１９のアラルキル基、炭素数１
〜１０のアシル基、炭素数４〜１０のアリール基、又は
アリル基を表し、Ｑ⁵ は水素原子、ハロゲン原子、炭素
数１〜７、好ましくは１〜４のアルキル基、炭素数１〜
７、好ましくは１〜４のハロアルキル基、炭素数５〜１
９のアラルキル基、炭素数４〜１０のアリール基、又は
アリル基を表し、Ｑ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、又は
置換基として炭素数１〜７、好ましくは１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のハロアルキル
基、炭素数５〜１９のアラルキル基、炭素数４〜１０の
アリール基又はアリル基を有するチオ基若しくはセレノ
基を表し、Ｙ¹ 及びＹ² はそれぞれ独立に、酸素原子又
は硫黄原子を表す。

【００１４】Ａで表される窒素含有複素環基のうち、基
本骨格として二個以上の窒素原子を含む二環構造を有す
る基の好ましい例としては、下記の一般式（４−１）〜
（４−１３）で表される基を挙げることができる。

【００１５】

【化５】

【００１６】上記の式（４−１）〜（４−１３）に於い
て、Ｑ¹ 、Ｑ³ 、Ｙ¹ 及びＹ² は、それぞれ式（２−
１）〜（２−４）に於いて定義したことと同じであり、
Ｑ² はＱ¹ について定義したことと同じであり、Ｑ⁴ は
Ｑ³ について定義したことと同じであり、Ｙ³ は水素原
子、ハロゲン原子又は水酸基を表す。

【００１７】本明細書の記載に於て、後記のＺで示され
るハロゲン原子の場合を除いて、ハロゲン原子の好まし
い例としては、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子を挙
げることができる。

【００１８】本明細書の記載に於て、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４のアルキル基の好ましい例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
sec-ブチル、ｔ−ブチル等を挙げることができる。

【００１９】本明細書の記載に於て、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４のアルコキシ基の好ましい例としては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ等を挙げることができる。

【００２０】本明細書の記載に於て、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４のハロアルキル基の好ましい例として
は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル等を挙げることができる。

【００２１】本明細書の記載に於て、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４のハロアルコキシ基の好ましい例として
は、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ
エトキシ等を挙げることができる。

【００２２】本明細書の記載に於て、炭素数２〜１５、
好ましくは２〜８のアルコキシアルキル基の好ましい例
としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ
エチル、メトキシブチル等を挙げることができる。

【００２３】本明細書の記載に於て、炭素数５〜１９の
アラルキル基の好ましい例としては、炭素数７〜１９の
芳香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル等）を
有するアラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、
トリチル等）、及び、炭素数５〜１９の芳香族複素環基
（例えば、２−フリル、チエニル、ピリジル等）を有す
るアラルキル基（例えば、フルフリル、テニル等）を挙
げることができる。

【００２４】本明細書の記載に於て、炭素数５〜１９の
アラルキルオキシ基の好ましい例としては、炭素数７〜
１９の芳香族炭化水素基を有するアラルキルオキシ基
（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、トリチ
ルオキシ等）、及び、炭素数５〜１９の芳香族複素環基
を有するアラルキルオキシ基（例えば、フルフリルオキ
シ、テニルオキシ等）を挙げることができる。

【００２５】本明細書の記載に於て、炭素数３〜７のシ
クロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピ
ル、シクロヘキシル、等を挙げることができる。

【００２６】本明細書の記載に於て、炭素数３〜７のシ
クロアルキルオキシ基の好ましい例としては、シクロプ
ロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を挙げることが
できる。

【００２７】本明細書の記載に於て、炭素数４〜１０の
アリール基の好ましい例としては、炭素数６〜１０の芳
香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル等）、及
び、炭素数４〜１０の芳香族複素環基（例えば、２−フ
リル、チエニル、ピリジル等）を挙げることができる。

【００２８】本明細書の記載に於て、炭素数４〜１０の
アリールオキシ基の好ましい例としては、炭素数６〜１
０の芳香族炭化水素基を有するもの（例えば、フェノキ
シ、ナフトキシ、トリルオキシ等）、及び、炭素数４〜
１０の芳香族複素環基を有するもの（例えば、２−フリ
ルオキシ、チエニルオキシ等）を挙げることができる。

【００２９】本明細書の記載に於て、炭素数１〜１０の
アシル基の好ましい例としては、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ベンゾイル、メトキシベンゾイル等を挙
げることができる。

【００３０】本明細書の記載に於て、環構成原子として
酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭
素数４〜６、好ましくは４又は５のシクロアルキルオキ
シ基は、環構成原子として窒素原子を含む場合、窒素原
子には置換基として炭素数１〜７、好ましくは１〜４の
アルキル基又は炭素数５〜１９、好ましくは５〜７のア
ラルキル基が結合していてもよい。

【００３１】一般式（１−１）又は一般式（１−２）中
のＡで表される基のうち特に好ましい基としては、下記
式（５−１）〜（５−２７）を有する基を挙げることが
できる。

【００３２】

【化６】

【００３３】

【化７】

【００３４】一般式（１−１）又は一般式（１−２）中
のＢで表される基のうち特に好ましい基としては、水素
原子、メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、トリフ
ルオロメトキシ基、アラルキルオキシ基（ベンジルオキ
シ基等）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素
原子）、アジド基及び下記式（６−１）〜（６−６）を
有する基を挙げることができる。

【００３５】

【化８】

【００３６】一般式（１−１）又は一般式（１−２）中
のＲ¹ 及びＲ⁴ で表される基のうち置換基を有する炭素
数５〜１９のアラルキル基及び炭素数４〜１０のアリー
ル基の特に好ましい基としては、３，４−ジメトキシフ
ェネチル、４−メトキシフェニル、トリル、３−クロロ
フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−ブ
ロモフリル等を挙げることができる。

【００３７】一般式（１−１）又は一般式（１−２）中
の下記式（７−１）又は（７−２）：

【００３８】

【化９】

【００３９】で表される基のうち特に好ましい基として
は、下記式（８−１）〜（８−８）を有する基を挙げる
ことができる。

【００４０】

【化１０】

【００４１】本発明に於ける一般式（１−１）又は一般
式（１−２）で表されるヌクレオシド誘導体の医薬的に
許容される塩は、上記ヌクレオシド誘導体と無機又は有
機の酸又は塩基とから得られるものである。酸とから得
られる塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等を挙げるこ
とができる。また塩基とから得られる塩としては、ナト
リウム塩、カリウム塩等を挙げることができる。

【００４２】本発明に於けるヌクレオシド誘導体及びそ
の医薬的に許容し得る塩は、下記のような種々の方法に
より製造することができる。

【００４３】本発明に於けるヌクレオシド誘導体及びそ
の医薬的に許容し得る塩の一つの製造方法［方法
（Ａ）］は、下記一般式（９−１）又は一般式（９−
２）：

【００４４】

【化１１】

【００４５】（式中、Ａは環を構成する窒素原子で結合
した窒素含有複素環基を表し、Ｂは、水素原子、ハロゲ
ン原子、アジド基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数
５〜１９のアラルキル基、炭素数２〜１５のアルコキシ
アルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、炭素数１〜
７のハロアルコキシ基、炭素数５〜１９のアラルキルオ
キシ基、炭素数４〜１０のアリールオキシ基、炭素数３
〜７のシクロアルキルオキシ基、又は環構成原子として
酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭
素数４〜６のシクロアルキルオキシ基を表す）で表され
るヌクレオシド誘導体を、下記一般式（１０）：

【００４６】

【化１２】

【００４７】（式中、Ｒ¹ は、水素原子、炭素数１〜７
のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は
ハロゲン原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜
７のアルコキシ基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭
素数２〜１５のアルコキシアルキル基、及び炭素数１〜
７のハロアルコキシ基からなる群から選択された置換基
を有していてもよい、炭素数５〜１９のアラルキル基若
しくは炭素数４〜１０のアリール基を表し、Ｒ² 及びＲ
³ はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコ
キシ基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２〜１
５のアルコキシアルキル基、炭素数１〜７のハロアルコ
キシ基、炭素数５〜１９のアラルキル基、又は炭素数４
〜１０のアリール基を表し、Ｘ¹ は、酸素原子、硫黄原
子、メチレン基又はカルボニル基を表し、Ｚは、ハロゲ
ン原子又はスルホニルオキシ基を表す）で表される化合
物と縮合条件下で反応させて、一般式（１１−１）又は
一般式（１１−２）：

【００４８】

【化１３】

【００４９】（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸ
¹ は、上記に定義した通りである）で表されるヌクレオ
シド誘導体を製造し、必要に応じて、一般式（１１−
１）又は一般式（１１−２）中のＡで表される基が有す
る保護基を脱離させるか若しくは他の保護基で置換する
か、及び／又は一般式（１１−１）又は一般式（１１−
２）で表されるヌクレオシド誘導体の医薬的に許容し得
る塩を形成するヌクレオシド誘導体の製造方法である。

【００５０】上記一般式（１０）に於けるＺで表される
ハロゲン原子として好ましいものは、塩素原子、臭素原
子及び沃素原子である。また、スルホニルオキシ基とし
て好ましいものは、例えば、メタンスルホニルオキシ
基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。

【００５１】一般式（９−１）又は一般式（９−２）で
表されるヌクレオシド誘導体［化合物（９）］と、一般
式（１０）で表される化合物［化合物（１０）］との使
用割合は、化合物（９）１当量に対して化合物（１０）
が約１〜２０当量、特に２〜１０当量であることが好ま
しい。

【００５２】化合物（９）と化合物（１０）との反応
は、塩基性触媒の存在下又は触媒を使用しないで有機溶
媒中で行う。塩基性触媒を使用する場合、好ましい塩基
性触媒としては、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素
化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等を挙げる
ことができる。塩基性触媒の使用量は、化合物（９）１
当量に対して、２当量以下、特に０．５〜１．５当量、
更に特に０．８〜１．２当量であることが好ましい。

【００５３】反応溶媒としては不活性溶媒であれば何で
もよく、例えば、エチルエーテル、ベンゼン、クロロホ
ルム、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリノン、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ）、ピリジン等が好ましい。反応
温度は０℃〜使用する溶媒の還流温度、特に室温〜１７
０℃の範囲内の温度であることが好ましい。また、保護
基の結合及び脱離、並びに医薬的に許容し得る塩の形成
は常法により行うことができる。なお、化合物（９）及
び化合物（１０）は、公知の化合物であるか又は公知の
化合物から公知の方法により製造することができる。

【００５４】本発明に於けるヌクレオシド誘導体の他の
製造方法［方法（Ｂ）］は、下記の一般式（１２−１）
又は一般式（１２−２）：

【００５５】

【化１４】

【００５６】（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸ
¹ は、一般式（１−１）に於いて定義した通りである）
で表されるヌクレオシド誘導体を、下記の一般式（１
３）：

【００５７】

【化１５】

【００５８】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＸ² は、一
般式（１−１）に於いて定義した通りであり、Ｚは一般
式（１０）に於いて定義した通りである）で表される化
合物と縮合条件下で反応させて、一般式（１−１）又は
一般式（１−２）で表されるヌクレオシド誘導体を製造
し、必要に応じて、一般式（１−１）又は一般式（１−
２）中のＡで表される基が有する保護基を脱離させるか
若しくは他の保護基で置換するか、及び／又は一般式
（１−１）又は一般式（１−２）で表されるヌクレオシ
ド誘導体の医薬的に許容し得る塩を形成するヌクレオシ
ド誘導体の製造方法である。

【００５９】一般式（１２−１）又は一般式（１２−
２）で表されるヌクレオシド誘導体［化合物（１２）］
と、一般式（１３）で表される化合物［化合物（１
３）］との使用割合は、化合物（１２）１当量に対して
化合物（１３）が約０．５〜１０当量、特に１〜５当量
であることが好ましい。

【００６０】化合物（１２）と化合物（１３）との反応
は、各化合物の使用割合を上記のようにする他は、前記
の化合物（９）と化合物（１０）との反応と同様の条件
下に行うことができ、また、保護基の結合及び脱離、並
びに医薬的に許容し得る塩の形成は常法により行うこと
ができる。

【００６１】本発明に於けるヌクレオシド誘導体の他の
製造方法［方法（Ｃ）］は、下記の一般式（１４−１）
又は一般式（１４−２）：

【００６２】

【化１６】

【００６３】（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＸ
² は、一般式（１−１）に於いて定義した通りである）
で表されるヌクレオシド誘導体を、前記の一般式（１
０）で表される化合物と縮合条件下で反応させて、一般
式（１−１）又は一般式（１−２）で表されるヌクレオ
シド誘導体を製造し、必要に応じて、一般式（１−１）
又は一般式（１−２）中のＡで表される基が有する保護
基を脱離させるか若しくは他の保護基で置換するか、及
び／又は一般式（１−１）又は一般式（１−２）で表さ
れるヌクレオシド誘導体の医薬的に許容し得る塩を形成
するヌクレオシド誘導体の製造方法である。

【００６４】一般式（１４−１）又は一般式（１４−
２）で表されるヌクレオシド誘導体［化合物（１４）］
と、一般式（１０）で表される化合物（１０）との使用
割合は、化合物（１４）１当量に対して化合物（１０）
が約０．５〜１０当量、特に１〜５当量であることが好
ましい。

【００６５】化合物（１４）と化合物（１０）との反応
は、各化合物の使用割合を上記のようにする他は、前記
の化合物（９）と化合物（１０）との反応と同様の条件
下に行うことができ、また、保護基の結合及び脱離、並
びに医薬的に許容し得る塩の形成は常法により行うこと
ができる。

【００６６】本発明に於けるヌクレオシド誘導体の他の
製造方法［方法（Ｄ）］は、下記の一般式（１５−１）
又は一般式（１５−２）：

【００６７】

【化１７】

【００６８】（式中、Ｂ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｘ¹ 及びＸ² は、一般式（１−１）に於いて
定義した通りであり、Ｚは一般式（１０）に於いて定義
した基に加えてアセトキシ基を表す）で表される化合物
［化合物（１５）］を、一般式（１６−１）〜（１６−
３）：

【００６９】

【化１８】

【００７０】（式中、Ａは、一般式（１−１）に於いて
定義した通りであり、Ｍは一価の金属であり、好ましく
はＮａ、Ｋ、Ａｇ、Ｈｇ、ＨｇＣｌである）で表される
化合物［化合物（１６）］と縮合条件下で反応させて、
一般式（１−１）又は一般式（１−２）で表されるヌク
レオシド誘導体を製造し、必要に応じて、一般式（１−
１）又は一般式（１−２）中のＡで表される基が有する
保護基を脱離させるか若しくは他の保護基で置換する
か、及び／又は一般式（１−１）又は一般式（１−２）
で表されるヌクレオシド誘導体の医薬的に許容し得る塩
を形成するヌクレオシド誘導体の製造方法である。

【００７１】化合物（１５）と、化合物（１６）との使
用割合は、化合物（１５）１当量に対して化合物（１
６）が約１〜２０当量、特に２〜１０当量であることが
好ましい。

【００７２】一般式（１５−１）又は一般式（１５−
２）中、Ｚがハロゲン原子を表す化合物（１５）と一般
式（１６−１）で表される化合物との反応は、例えば、
シアン化水銀（II）の存在下でニトロメタン中で行う。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，１４９（１９６５）参
照。

【００７３】一般式（１５−１）又は一般式（１５−
２）中、Ｚがハロゲン原子を表す化合物（１５）と一般
式（１６−２）で表される化合物との反応は、不活性溶
媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニ
トリル、ジクロロメタン）中で行う。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，７８，２１１７（１９５６）参照。

【００７４】一般式（１５−１）又は一般式（１５−
２）中、Ｚがハロゲン原子を表す化合物（１５）と一般
式（１６−３）で表される化合物との反応は、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，４３１（１９６９）に記載の方
法に準じて行う。

【００７５】一般式（１５−１）又は一般式（１５−
２）中、Ｚがアセトキシ基を表す化合物（１５）と一般
式（１６−１）で表される化合物との反応は、例えば、
塩化スズ（IV）又は塩化アルミニウムの存在下で１，２
−ジクロロエタン中で行う。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
３９，３６５４，３６６０，３６６４，３６６８（１９
７４）参照。この反応はまた、無触媒又はルイス酸の存
在下で、減圧下、１３０〜１９５℃で行うこともでき
る。Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．４６，５５
６，３８５８（１９７３）参照。また、保護基の結合及
び脱離、並びに医薬的に許容し得る塩の形成は常法によ
り行うことができる。

【００７６】本発明に於けるヌクレオシド誘導体の他の
製造方法［方法（Ｅ−１）］は、下記の一般式（１７−
１）又は一般式（１７−２）：

【００７７】

【化１９】

【００７８】（式中、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｘ¹ 及びＸ² は、一般式（１−１）に於いて
定義した通りである）で表される化合物［化合物（１
７）］に、前記のような脱離基Ｚを有するアルキル、ア
リール、ハロアルキル、シクロアルキル化合物を反応さ
せることにより前記一般式（１−１）又は一般式（１−
２）［但し、Ｂは、アルキルオキシ、アラルキルオキ
シ、ハロアルキルオキシ、又はシクロアルキルオキシで
ある］で表されるヌクレオシド誘導体を製造し、必要に
応じて、一般式（１−１）又は一般式（１−２）中のＡ
で表される基が有する保護基を脱離させるか若しくは他
の保護基で置換するか、及び／又は一般式（１−１）又
は一般式（１−２）で表されるヌクレオシド誘導体の医
薬的に許容し得る塩を形成するヌクレオシド誘導体の製
造方法である。

【００７９】本発明に於けるヌクレオシド誘導体の他の
製造方法［方法（Ｅ−２）］は、前記の化合物（１７）
に、環構成原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子
を一個又は二個含み、シクロアルケニル化合物を付加反
応させることにより前記一般式（１−１）又は一般式
（１−２）［但し、Ｂは、環構成原子として酸素原子、
窒素原子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭素数４〜６
のシクロアルキルオキシである］で表されるヌクレオシ
ド誘導体を製造し、必要に応じて、一般式（１−１）又
は一般式（１−２）中のＡで表される基が有する保護基
を脱離させるか若しくは他の保護基で置換するか、及び
／又は一般式（１−１）又は一般式（１−２）で表され
るヌクレオシド誘導体の医薬的に許容し得る塩を形成す
るヌクレオシド誘導体の製造方法である。

【００８０】本発明に於けるヌクレオシド誘導体（但
し、一般式（１−１）又は一般式（１−２）に於いてＢ
がアジド基又はフッ素原子を表す化合物）の他の製造方
法［方法（Ｆ）］は、下記の一般式（１８−１）又は一
般式（１８−２）：

【００８１】

【化２０】

【００８２】（式中、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｘ¹ 及びＸ² は、一般式（１−１）に於いて
定義した通りであり、Ｚは一般式（１０）に於いて定義
した通りである）で表される化合物［化合物（１８）］
を、適当なアジド化剤（例えば、アジ化リチウム）又は
フッ素化剤（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオ
リドのようなテトラアルキルアンモニウムフルオリド）
と反応させて、一般式（１−１）又は一般式（１−２）
で表されるヌクレオシド誘導体（但し、Ｂはアジド基又
はフッ素原子を表す）を製造し、必要に応じて、一般式
（１−１）又は一般式（１−２）中のＡで表される基が
有する保護基を脱離させるか若しくは他の保護基で置換
するか、及び／又は一般式（１−１）又は一般式（１−
２）で表されるヌクレオシド誘導体の医薬的に許容し得
る塩を形成するヌクレオシド誘導体の製造方法である。

【００８３】なお、本発明に於けるヌクレオシド誘導体
の製造方法で使用する原料の化合物を表す一般式のう
ち、糖環を含む一般式に於ける糖環の２位及び３位の立
体は、前記一般式（１−１）又は一般式（１−２）につ
いて説明したことと同様である。

【００８４】上記の製造方法で使用する原料は、例え
ば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６（１６）１
９８４，ｐ４５５２、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ，１７（２０）１９８９，ｐ８１３５、
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆Ｎｕｃｌｏｔｉｄｅｓ，１
１（７）１９９２，ｐ１３３３、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，３０（４０），ｐ９７３５、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，３０（１６），ｐ４００１、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２２（４５），ｐ４５３７等の文
献に記載されている。

【００８５】本発明の抗ヘルペスウイルス剤の有効成分
である前記一般式（１−１）又は一般式（１−２）で表
されるヌクレオシド誘導体の水痘帯状疱疹ウイルス（Ｖ
ＺＶ）に対する抗ウイルス作用及び細胞毒性を、下記の
方法により測定した。

【００８６】１．使用細胞 ヒト胎児肺線維芽細胞（ＨＥＬ細胞、ＡＴＣＣ ＣＣＬ
−１３７） 培養：最少必須培地（ＭＥＭ、Gibco ）に、１０％不活
性化牛胎児血清、１％Ｌ−グルタミン、及び０．３％重
炭酸ナトリウムを添加した培地で培養する。

【００８７】２．使用ウイルス 水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）株： （ａ）野生タイプ[thymidine kinase-positive（Ｔ
Ｋ⁺)] 株のＯＫＡとＹＳ。 （ｂ）チミジンキナーゼ欠損タイプ[thymidine kinase-
deficient(ＴＫ^-)] 株のＹＳ／Ｒと０７／１。

【００８８】３．抗ウイルス作用のアッセイ方法 ９６穴のマイクロタイタープレートで培養した細胞に、
２０プラーク形成単位（ＰＦＵ）量のウイルスを接種す
る。３７℃で２時間培養した後、残余のウイルスを除去
し、更に連続希釈した被験物質を含む、１０％不活性化
牛胎児血清、１％Ｌ−グルタミン、及び０．３％重炭酸
ナトリウムを添加したＭＥＭ培地で培養する（２連で行
う）。培養５日後、マイクロタイタープレートをエタノ
ールで固定し、ギムザ染色法により染色して、プラーク
形成数を顕微鏡下で計測する。試験結果は、ウイルスに
よるプラーク形成を５０％抑制するために必要な被験物
質濃度を意味するＩＣ₅₀で表示する。

【００８９】４．細胞毒性のアッセイ方法 ９６穴のマイクロタイタープレートを用い、３×１０³
細胞／ウエルのＨＥＬ細胞を接種し、１０％不活性化牛
胎児血清を添加したＭＥＭ培地で３７℃で２４時間増殖
させる。次に、培地を各種濃度の被験物質を含むＭＥＭ
培地に交換し、３日間培養した後、すなわち、７０％の
単層状の細胞増殖が見られたとき、細胞数をコールター
カウンターで計測する。細胞毒性は、細胞増殖を５０％
抑制するために必要な被験物質濃度を意味するＣＣ₅₀で
表示する。

【００９０】合成例２で得られた２′−Ｏ−テトラヒド
ロピラニル−３′，５′−Ｏ−ジ（９−フェニルキサン
テニル）アデノシンを被験物質として、上記の方法によ
り抗ウイルス作用アッセイ及び細胞毒性アッセイを行っ
た。その結果得られたＩＣ₅₀及びＣＣ₅₀を表１に示す。

【００９１】

【表１】 表１ ──────────────────────────────────── 抗ウイルス作用ＩＣ₅₀（μｇ／ｍｌ） 細胞毒性 ＴＫ⁺ ＶＺＶ ＴＫ^- ＶＺＶ ＣＣ₅₀ 被験物質 ＯＫＡ株 ＹＳ株 07/1株 YS/R株 （μｇ／ｍｌ） 合成例２ ２ １ ０．８ ２ ＞５０ ────────────────────────────────────

【００９２】本発明に於ける前記ヌクレオシド誘導体及
びその医薬的に許容し得る塩は、上記のようにＴＫ⁺ Ｖ
ＺＶ及びＴＫ^- ＶＺＶの両方のウイルス株に対して高い
抗ウイルス作用を示し、ＣＣ₅₀値も十分高いので、ＶＺ
Ｖの感染の予防又は治療のための抗ＶＺＶ剤の有効成分
として有用である。

【００９３】本発明に於けるヌクレオシド誘導体及びそ
の医薬的に許容し得る塩は、ヒトに経口、経腸、非経口
又は局所投与等により投与することができる。投与量は
患者の年令、健康状態、体重等に応じて適宜決定でき
る。一般的に適当な投与量は、１日当り０．２〜２００
ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、１回に又は２回以上に分
けて投与できる。

【００９４】本発明の抗ヘルペスウイルス剤は、種々の
形態の剤形、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、トローチ剤、シロップ、乳液、軟ゼラチンカ
プセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射液
等をとることができる。

【００９５】上記抗ヘルペスウイルス剤の製剤化に際し
ては、通常使用される製剤用担体、賦形剤、その他の添
加物を含む組成物として使用する。担体としては、乳
糖、カオリン、蔗糖、結晶セルロース、澱粉、タルク、
寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、レシチン
等の固体担体、グリセリン、ポリビニルピロリドン、オ
リーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレ
ングリコール、水等の液体担体が挙げられる。

【００９６】

【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。

【００９７】［原料合成例１］ （１）３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソ
プロピルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノシン アデノシン（４．６１ｇ、１７．３ミリモル）を無水ピ
リジンで共沸後、無水ピリジン（４３ｍｌ）を加え、テ
トライソプロピルジシロキサンジクロリド（５．７０ｍ
ｌ、１．７２ミリモル）を加え室温で攪拌した。５時間
後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）とピリジン−水（１：
１、ｖ／ｖ）（２０ｍｌ）を加えた後、有機層をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、抽出液を集めて減
圧下溶媒を留去した。更にトルエンを加えてピリジンを
共沸脱水後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（０．５％ピリジン−メタノール／ジクロロメタン＝１
／５０）で溶出し、標題化合物（８．３０ｇ、９４％）
を得た。

【００９８】（２）２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトラヒドロイソ
プロピルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノシン ３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノシン（８．３
０ｇ、１６．２９ミリモル）をジクロロメタン（６５ｍ
ｌ）に溶解し、ジヒドロピラン（３１．５ｍｌ、０．３
３モル）を加え、更にＴＦＡ（１．８８ｍｌ、３２．５
８ミリモル）をゆっくり滴下した。一日後、ピリジンを
加えて反応を停止させた後、減圧下溶媒とＴＦＡとを留
去し、更にジクロロメタン−水で抽出した。有機層を集
めた後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（０．５％ピリジン−メタノール／ジクロロメタン＝１
／１００）で溶出し、標題化合物（８．８０ｇ、９１
％）を単離した。

【００９９】（３）２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
Ｎ⁶ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アデノシ
ン ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−
（１，１，３，３−テトラヒドロイソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル）アデノシン（２．９７ｇ、５ミ
リモル）を無水ピリジンで脱水共沸し、ＤＭＦ（１６ｍ
ｌ）に溶解した。これに大過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール（９．９７ｍｌ、７５ミリ
モル）を加え室温で２０時間攪拌した。反応が完結した
ところで溶媒を留去し、ジクロロメタンに溶かし、十分
に水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去した。これをアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解
し、フッ化カリウム（１．７４ｇ、３０ミリモル）、テ
トラエチルアンモニウムブロミド（６．３０ｇ、３０ミ
リモル）、及び水（０．５ｍｌ、３０ミリモル）を加
え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、室温にまで
冷却し、不溶物を除去し、溶媒を留去した。残渣をジク
ロロメタンに溶解し、少量のピリジンを混入した後水洗
した。水層を更にジクロロメタンで逆抽出し（５回）、
有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノ−ル／ジクロロメタン＝１／５０）により精
製し、標題化合物（２．０１ｇ、９９％）を得た。

【０１００】¹Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ １．２０−１．８５（ｍ，６Ｈ） ３．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ） ５．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ） ７．７７（ｓ，１Ｈ） ８．３７（ｓ，１Ｈ） ８．８０（ｓ，１Ｈ）

【０１０１】［原料合成例２］ （１）２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−
Ｏ−（１，１，３，３−テトラヒドロイソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ⁶ −ベンゾイルアデノ
シン 原料合成例１（２）に於けると同様にして合成した２′
−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−（１，
１，３，３−テトラヒドロイソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）アデノシン（２．４７ｇ、４．１６ミ
リモル）を無水ピリジンで脱水共沸した後、無水ピリジ
ン（１２ｍｌ）を加えてよく攪拌した。これに塩化ベン
ゾイル（０．７３ｍｌ、６．２４ミリモル）を加え室温
で反応させた。３時間後氷を入れて反応を停止させた
後、塩化メチレン−１０％ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で抽出し
た。有機層を集めて濃縮し、最後にトルエンで共沸する
ことによりピリジンを除去した。更にシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（０．５％ピリジンＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）
で溶出し、標題化合物（２．４４ｇ、８４％）を単離し
た。

【０１０２】分析値： C₃₄H₅₁N₅O₇Si₂・H₂O として計算値（％）; Ｃ 57.04，Ｈ
7.46 ，Ｎ 9.78 ． 実測値（％）; Ｃ 56.80，Ｈ 7.58 ，Ｎ 9.13 ．

【０１０３】（２）２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
Ｎ⁶ −ベンゾイルアデノシン ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−
（１，１，３，３−テトラヒドロイソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル）−Ｎ⁶ −ベンゾイルアデノシン
（１．８６ｇ、２．６７ミリモル）をアセトニトリル
（５３ｍｌ）に溶解させ、この溶液に臭化テトラエチル
アンモニウム（３．３７ｇ、１６．０ミリモル）、フッ
化カリウム（０．９０ｇ、１６．０ミリモル）及び水
（０．８ｍｌ）を加え、５０℃に加温した。５時間反応
させた後、反応溶液を濾過して塩を除去した。濾液を減
圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（０．５％ピリジン、２％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）
で溶出し、標題化合物（１．１９ｇ、９８％）を単離し
た。

【０１０４】分析値： C₂₂H₂₅N₅O₆として計算値（％）; Ｃ 58.02，Ｈ 5.53 ，
Ｎ 15.38． 実測値（％）; Ｃ 57.65，Ｈ 5.49 ，Ｎ 15.52．

【０１０５】［合成例１］２′−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−３′，５′−Ｏ−ジ（９−フェニルキサンテニ
ル）−Ｎ⁶ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）ア
デノシン

【０１０６】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−Ｎ⁶ −
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アデノシン
（３．６６ｇ、９ミリモル）を無水ピリジンで数回共沸
し、無水ピリジン（９０ｍｌ）に溶解した。これに９−
フェニルキサンテニルクロリド（６．６ｇ、２２．５ミ
リモル）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了
後、少量の水を加えて反応を停止させ、溶媒を留去し
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（０．５％トリエチルアミン−ジクロロメ
タン／ｎ−ヘキサン＝６／４）で精製した。油状の標題
化合物（５．３１ｇ、６４％）を得た。

【０１０７】ＭＳ（ＦＡＢ） ９１９［Ｍ＋１］¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ １．１５−１．６９（ｍ，６Ｈ） ３．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ） ６．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ） ６．５５−７．４５（ｍ，２６Ｈ） ７．８０（ｓ，１Ｈ） ８．２８（ｓ，１Ｈ） ８．７０（ｓ，１Ｈ）

【０１０８】［合成例２］２′−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−３′，５′−Ｏ−ジ（９−フェニルキサンテニ
ル）アデノシン

【０１０９】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，
５′−Ｏ−ジ（９−フェニルキサンテニル）−Ｎ⁶ −
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アデノシン
（５．３１ｇ、５．８ミリモル）をピリジン（１００ｍ
ｌ）に溶解し、濃アンモニア水（６０ｍｌ）を加え、室
温で５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣
をジクロロメタンに溶解し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミン−ジ
クロロメタン／ｎ−ヘキサン＝７／３）で精製した。標
題化合物（４．７７ｇ、９６％）を得た。

【０１１０】ＭＳ（ＦＡＢ） ８６４［Ｍ＋１］¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ １．０５−１．７２（ｍ，６Ｈ） ５．７１−５．９５（ｍ，１Ｈ） ６．０２−６．２６（ｍ，２Ｈ） ６．５５−７．５０（ｍ，２０Ｈ） ７．７０（ｓ，１Ｈ） ８．１０（ｓ，１Ｈ）

【０１１１】［合成例３］２′−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−３′，５′−Ｏ−ジ［９−（４−メトキシフェニ
ル）キサンテニル］−Ｎ⁶ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチリデン）アデノシン

【０１１２】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−Ｎ⁶ −
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アデノシン
（１．６６ｇ、４．０１ミリモル）を無水ピリジンで脱
水共沸し、無水ピリジン（４０ｍｌ）に溶解した。これ
に９−（４−メトキシフェニル）キサンテニルクロリド
（３．９５ｇ、１２ミリモル）を加え、室温で１２時間
攪拌した。反応終了後、少量の水を加えて反応を停止さ
せ、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン
−ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン＝７／３）で精製し
た。標題化合物（３．１ｇ、８０％）を得た。

【０１１３】¹Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ １．００−１．８０（ｍ，６Ｈ） ３．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ） ３．７０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ） ６．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ） ６．５０−７．４５（ｍ，１２Ｈ） ７．８６（ｓ，１Ｈ） ８．３３（ｓ，１Ｈ） ８．７５（ｓ，１Ｈ）

【０１１４】［合成例４］２′−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−３′，５′−Ｏ−ジ［９−（４−メトキシフェニ
ル）キサンテニル］アデノシン

【０１１５】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，
５′−Ｏ−ジ［９−（４−メトキシフェニル）キサンテ
ニル］−Ｎ⁶ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）
アデノシン（３．０３ｇ、３．１ミリモル）をピリジン
（１００ｍｌ）に溶解し、濃アンモニア水（６０ｍｌ）
を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を
留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルア
ミン−ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン＝８／２）で精製
した。標題化合物（２．８５ｇ、定量的）を得た。

【０１１６】［合成例５］ ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−ジ
［９−（４−メトキシフェニル）キサンテニル］−Ｎ³
−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン

【０１１７】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−Ｎ³ −
（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（３．３６ｇ、
７．３ミリモル）を無水ピリジンで脱水共沸し、無水ピ
リジン（７０ｍｌ）に溶解した。これに過剰の９−（４
−メトキシフェニル）キサンテニルクロリドを加え、４
時間攪拌した。反応終了後、少量の水を加えて反応を停
止させ、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに溶解
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルア
ミン−ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン＝７／３）で精製
し、標題化合物を得た。

【０１１８】［合成例６］ ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−ジ
（９−フェニルキサンテニル）−Ｎ⁶ −ベンゾイルアデ
ノシン

【０１１９】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−Ｎ⁶ −
ベンゾイルアデノシン（２．９１ｇ、６．４１ミリモ
ル）を無水ピリジンで脱水共沸し、無水ピリジン（１０
０ｍｌ）に溶解した。これに過剰の９−フェニルキサン
テニルクロリドを加え、４時間攪拌した。反応終了後、
少量の水を加えて反応を停止させ、溶媒を留去した。残
渣をジクロロメタンに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（０．５％トリエチルアミン−ジクロロメタン
／ｎ−ヘキサン＝６／４〜ジクロロメタン／メタノール
＝５０／１）で精製し、標題化合物を得た。

【０１２０】［実施例１］ 錠剤 下記の組成物を、ポビドンの溶液で湿式顆粒化し、次い
でステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することに
よって錠剤を調製した。 （１）活性成分（合成例２で得た ヌクレオシド誘導体） ２５０ｍｇ／錠剤 （２）ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ｍｇ／錠剤 （３）ポビドンＢ．Ｐ． １５ｍｇ／錠剤 （４）グリコール酸澱粉ナトリウム ２０ｍｇ／錠剤 （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ／錠剤 合計 ５００ｍｇ／錠剤

【０１２１】［実施例２］ カプセル剤 下記の組成物を混合し、二部分からなる硬質ゼラチンカ
プセルに充填してカプセル剤を調製した。 （１）活性成分（合成例２で得た ヌクレオシド誘導体） ２５０ｍｇ／カプセル （２）ラクトースＢ．Ｐ． １４３ｍｇ／カプセル （３）グリコール酸澱粉ナトリウム ２５ｍｇ／カプセル （４）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ／カプセル 合計 ４２０ｍｇ／カプセル

【０１２２】［実施例３］ 注射液 （１）活性成分（合成例２で得た ヌクレオシド誘導体） ０．２０ｇ （２）ベンジルアルコール ０．１０ｇ （３）グリコフロール７５ １．４５ｇ （４）注射液用水 ３．００ｍｌに希釈 活性成分をグリコフロールに溶解し、ベンジルアルコー
ルを添加して溶解した後、水を加えて３ｍｌにした。混
合物を滅菌ミクロポア・フィルターで濾過し、滅菌こは
く色ガラス瓶に封入した。

【０１２３】

【発明の効果】本発明の抗ヘルペスウイルス剤の有効成
分である前記一般式（１−１）又は一般式（１−２）で
表されるヌクレオシド誘導体及びその医薬的に許容し得
る塩は、抗ヘルペスウイルス活性が高いので、本発明の
抗ヘルペスウイルス剤は有用な医薬品である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１−１）又は一般式（１−
   ２）： 【化１】 （式中、Ａは環を構成する窒素原子で結合した窒素含有
   複素環基を表し、Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、アジ
   ド基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数５〜１９のア
   ラルキル基、炭素数２〜１５のアルコキシアルキル基、
   炭素数１〜７のアルコキシ基、炭素数１〜７のハロアル
   コキシ基、炭素数５〜１９のアラルキルオキシ基、炭素
   数４〜１０のアリールオキシ基、炭素数３〜７のシクロ
   アルキルオキシ基、又は環構成原子として酸素原子、窒
   素原子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭素数４〜６の
   シクロアルキルオキシ基を表し、Ｒ¹ 及びＲ⁴ はそれぞ
   れ独立に、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素
   数３〜７のシクロアルキル基、又はハロゲン原子、炭素
   数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、
   炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２〜１５のアル
   コキシアルキル基、及び炭素数１〜７のハロアルコキシ
   基からなる群から選択された置換基を有していてもよ
   い、炭素数５〜１９のアラルキル基若しくは炭素数４〜
   １０のアリール基を表し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は
   それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭
   素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ
   基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２〜１５の
   アルコキシアルキル基、炭素数１〜７のハロアルコキシ
   基、炭素数５〜１９のアラルキル基、又は炭素数４〜１
   ０のアリール基を表し、Ｘ¹ 及びＸ² はそれぞれ独立
   に、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又はカルボニル基
   を表す）で表されるヌクレオシド誘導体、又はその医薬
   的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗ヘルペス
   ウイルス剤。