NO20121146L - Fremgangsmåter og sammensetninger for å behandle hepatitt C virus - Google Patents

Fremgangsmåter og sammensetninger for å behandle hepatitt C virus

Info

Publication number
NO20121146L
NO20121146L NO20121146A NO20121146A NO20121146L NO 20121146 L NO20121146 L NO 20121146L NO 20121146 A NO20121146 A NO 20121146A NO 20121146 A NO20121146 A NO 20121146A NO 20121146 L NO20121146 L NO 20121146L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
prodrug
deoxynucleoside
acceptable salt
deoxy
Prior art date
Application number
NO20121146A
Other languages
English (en)
Inventor
Paulo Lacolla
Jean-Pierre Sommadossi
Original Assignee
Idenix Cayman Ltd
Degli Studi Di Cagliari Dip Biolog Sperimentale
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20121146(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20121146L publication Critical patent/NO20121146L/no
Application filed by Idenix Cayman Ltd, Degli Studi Di Cagliari Dip Biolog Sperimentale filed Critical Idenix Cayman Ltd
Priority to NO20121146A priority Critical patent/NO20121146L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • G03C1/0051—Tabular grain emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte og sammensetning for behandling av en vert infisert med hepatitt C som innbefatter administrering av en effektiv hepatitt C behandlende mengde av et beskrevet 2'-modifisert nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er tilveiebrakt.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår område farmasøytisk kjemi, og spesielt en forbindelse, fremgangsmåte og sammensetning for å behandle hepatitt C virus.
Foreliggende patentsøknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr. 20073151.
Hepatitt C viruset (HVC) er den viktigste årsaken til kronisk leversykdom verden over (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112,2000). HCV forårsaker en saktevoksende viral infeksjon og er hovedårsaken til cirrose og hepatocellulær carcinoma (Di Besceglie, A. M. og Bacon, B. R., Scientific American, Oet.: 80-85, (1999); Boyer, N. et la. J. Hepatol. 32:98-112,2000). Ca. 170 millioner personer er infisert med HVC verden over. (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112,2000). Cirrose forårsaket av kronisk hepatitt C infeksjon medfører 8.000-12.000 dødsfall pr. år i USA og HCV infeksjon er den viktigste indikasjonen for levertransplantat.
HCV er kjent å forårsake minst 80% av posttransfusjonshepatitt og en vesentlig andel av sporadisk akutt hepatitt. Foreløpige bevis viser også at HCV er implisert i mange tilfeller av "idiopatisk" kronisk hepatitt, "kryptogen" cirrose, og muligens hepatocellulær karcinoma ikke-relatert til andre hepatitt vimser, slik som hepatitt B virus (HBV). En liten andel av friske personer synes å være kroniske HCV-bærere, som varierer med geografiske og andre epidemiologiske faktorer. Antallet kan nå vesentlig høyere enn de for HBV, selv om informasjonen fremdeles er foreløpig; hvor mange av disse personene som har subklinisk kronisk leverskade er uklar. (The Merck Manual, ch. 69, p. 901,16* ed., (1992)). ;HCV har blitt klassifisert som medlem av virusfamilien Flaviviridae som inkluderer slektene flaviviruses, pestiviruses og hapaceiviruses, som inkluderer hepatitt C vimser (Rice, C. M., Flaviviridae: vimser og deres replikasjon. I: Feltvirologi, redaktører: Fields, B.N., Knipe, D.M., og Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, kapittel 30, 931-959,1996). HCV er en konvoluttvims som inneholder et positiv-sens enkelt-strenget RNA genom på ca. 9,4kb. Det virale genomet består av en 5' ikke-translatert region (UTR), en lang åpen lesende stamme som koder en polyproteinforløper på ca. 3011 aminosyrer, og en kort 3' UTR. 5' UTR'en er den best konserverte delen av HCV genomet og er viktig for injisering og kontroll av polyproteintranslasjonen. Translasjonen av HCV genomet er indikert ved en kappe-uavhengig mekanisme kjent som internal ribosom inngang. Denne mekanismen omfatter binding av ribosomer til en RNA sekvens kjent som det internale ribosom inngangssetet (IRES). En RNA pseudoknot struktur har nylig blitt bestemt å være et vesentlig strukturelement til HCV IRES. Virale strukturproteiner inkluderer et nukleokapsid kjerneprotein (C) og to konvoluttglykoproteiner, El og E2. HCV koder også to proteinaser, en sinkavhengig metallproteinase kodet ved NS2-NS3 regionen og en serinproteinase kodet i NS3 regionen. Disse proteinasene kreves for å spalte spesifikke regioner til forløperpolyproteinet til mature peptider. Karboksylhalvdelen til det monostrukturelle protein 5, NS5B, inneholder den RNA-avhengige RNA polymerasen. Funksjonen til resten av de monostrukturelle proteinene, NS4A og NS4B, og den til NS5A (amino-terminalhalvdel til det monostrukturelle proteinet 5) er fremdeles ukjent. ;Signifikant fokus for antiviral forskning i dag er rettet mot utvikling av forbedrede fremangsmåter for å behandle kroniske HCV infeksjoner hos mennesker (Di Besceglie, A. M. og Bacon, B. R., Scientific American, Okt. 80-85, (1999)). Pr. i dag er det to primære antivirale forbindelser, ribavirin og interferon-alfa, som anvendes for behandling av kroniske HCV infeksjoner hos mennesker. ;Ribavirin (l-B-D-ribofuranosyl-l-l,2,4-trizol-3-karboksamid) er en syntetisk ikke-interferon-reduserende bredspektret antiviral nukleosid analog solgt under varemerkenavnet virazol (The Merck Index, 1 lth utgave, forfatter: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, s. 1304,1989). US-patent nr. 3,798,209 og RE29,835 beskriver ribavirin. Ribavirin er strukturelt nærliggende guanosin og har in vitro aktivitet ovenfor flere DNA og RNA viruser som inkluderer Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). ;Ribavirin reduserer serumaminotransferasenivåer til normal hos 40% av pasientene, men reduserer ikke serumnivåene til HCV-RNA (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114,2000). Således er ribavirin alene ikke effektiv til å redusere virale RNA nivåer. I tillegg har ribavirin signifikant toksisitet og er kjent for å indusere anemi. ;Interferoner (IFN'er) er forbindelser som har vært kommersielt tilgjengelige i behandling av kronisk hepatitt i nærmere et ti-år. IFN'er glykoproteiner produsert av immunceller som respons på viralinfeksjon. IFN'er inhiberer viralreplikasjon av mange viruser, som inkluderer HCV, og når det anvendes som den eneste behandlingen for hepatitt C infeksjon undertrykker IFN serum HCV-RNA til ikke-detekterbare nivåer. I tillegg normaliserer IFN serumaminotransferasenivåer. Dessverre er effektene til IFN midlertidige og en vedvarende respons finner bare sted hos 8%-9% av pasientene som er kronisk infisert med HCV (Gary I. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114,2000). Et antall patenter beskriver HCV behandlinger ved anvendelse av interferonbaserte behandlinger. For eksempel beskriver US-patent nr. 5.980.884 til Blatt et al. fremgangsmåter for rebehandling av pasienter rammet av HCV ved anvendelse av konsensusinterferon. US-patent nr. 5.942.223 til Bazer et al. beskriver anti-HCV behandling ved anvendelse av ovin eller bovin interferon-tau. US-patent nr. 5.928.636 til Alber et al. beskriver kombinasjonsbehandling av interleukin-12 og interferon-alfa for behandling av infeksjonssykdommer som inkluderer HCV. US-patent nr. 5.908.621 til Glue et al. beskriver anvendelse av polyetylenglykolmodifisert interferon for behandling av HCV. US-patent nr. 5.849.696 til Chretien et al. ved anvendelsen av thymosiner, alene eller i kombinasjon med interferon, for behandling av HCV. US-patent nr. 5.830.455 til Valtuena et al. beskriveren en kombinasjon HCV behandling som anvender interferon og en fri radikalfanger. US-patent nr. 5.738.845 til Imakawa beskriver anvendelsen av human interferontauproteiner for behandling av HCV. Andre interferon-baserte behandlinger for HCV er beskrevet i US-patent nr. 5.676.942 til Test et al, US-patent nr. 5.372.808 til Blatt et al. og US-patent nr. 5.849.696. ;Kombinasjonen av IFN og ribavirin for behandling av HCV infeksjon er blitt rapportert å være effektive ved behandling av IFN naive pasienter (Battaglia, A.M. et al, Ann. Pharmacother. 34:487-494,2000). Resultatene er lovende for denne kombinasjonsbehandlingen både før hepatitt utvikler og når histologisk sykdom er tilstede (Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3(Suppl. 3):125-136,1998). Bivirkningene av kombinasjonsbehandling inkluderer hemolyse, influensalignende symptomer, anemi og tretthet. (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). ;Et antall HCV behandlinger er gjennomgått av Bymock et al i Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2, 79-95 (2000). ;Flere substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer er blitt identifisert i litteraturen, hvori den splittede amidbindingen til et spaltet substrat erstattes med en elektrofil, som reagerer innbyrdes med et katalytisk serin. Attwood et al. (1998) Antiviralpeptide derivatives, 98/22496; Attwood et al (1999), Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.250-273; Attwood et al (1999), Preparation and use of amino acid derivatives as anti- viral agents, German Patent Publication DE 19914474; Tung et al. (1998) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679. De rapporterte inhibitorene terminerer i en elektrofil som en borsyre eller fosfonat. Llinas-Brunet et al. (1999) Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734. To klasser elektrofil-baserte inhibitorer er blitt beskrevet, alfaketoamider og hydrazinourea-forbindelser. ;Litteraturen har også beskrevet et antall ikke-substrat-baserte inhibitorer. For eksempel har evaluering av inhiberingseffekter av 2,4,6-trihydroksy-3-nitro-benzamidderivater ovenfor HCV protease og andre serinproteaser blitt rapportert. Sudo, K. et al, (1997) Biochemical and Biophysical Research Communications, 238:643-647; Sudo, K. et al ;(1998), Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9:186. Ved anvendelse av omvendt-fase og HPLC undersøkelse var de to mest potente forbindelsene som ble identifisert RD3-4082 og RD3-4078 hvor førstnevnte substituert på amidet med en 14 karbonkjede og sistnevnte som fremviser en /wrø-fenoksyfenylgruppe. ;Tiazolidinderivater er blitt identifisert som mikromolare inhibitorer ved anvendelse av en omvendt-fase HPLC undersøkelse med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat. Sudo, K. et al (1996) Antiviral Research 32:9-18. Forbindelser RD-1-6250, som fremviser en sammensmeltet cinnamoyldel substituert med en lang alkylkjede, var mest potent ovenfor det isolerte enzymet. To andre aktive eksempler var RD4 6205 og RD4 6193. ;Andre litteraturrapporter som screener et relativt lite bibliotek ved anvendelse av en ELS A-undersøkelse og identifiserer tre forbindelser som potente inhibitorer, et tiazolidin og to benzanilider. Kakiuchi N, et al J. EBS Letters 421:217:220, Takeshita N. et al, Analytical Biochemistry 247:242-246,1997. Flere US-patenter beskriver proteaseinhibitorer for behandling av HCV. For eksempel beskriver US-patent nr. 6.004.933 til Spruce et al en klassecystein proteaseinhibitorer for å inhibere HCV endopeptidase 2. US-patent nr. 5.990.276 til Zang et al beskriver syntetiske inhibitorer av hepatitt C virus NS3 protease. Inhibitoren er en undersekvens av substrat av NS3 protease eller et substrat av NS4A kofaktoren. Anvendelsen av restriksjonsenzymer for å behandle HCV er beskrevet i US-patent nr. 5.538.865 til Reyes et al ;Isolert fra fermenteringsstyrkningsbelongen til Streptomyces sp., fremviser Sch 68631, en fenan-trenequinon, mikromolar aktivitet overfor HCV protease i en SDS-PAGE og ;autoradiografisk undersøkelse. ChuM. et al, Tetrahedron Letters 37:7229-7232,1996. I et annet eksempel av samme forfattere viser Sch 351633, isolert fra fungus Penicillium griscofiiluum, mikromolar aktivitet i en scintillasjonsproksimitetsundersøkelse. Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952. Nanomolar potens ovenfor HCV NS3 proteaseenzymet har blitt oppnådd ved designet av selektive ;inhibitorer baserat på makromolekyle eglin c. Eglin c., isolert fra igle er en potent inhibitor av flere serinproteaser slike som S. griseus protease A og B, a-chymotrypsin, chymase og subtilisin. Qasim M.A. et al, Biochemistry 36:1598-1607,1997. ;HCV helicase inhibitorer er også blitt rapportert. US-patent nr. 5.633.358 til Diana G.D. et al; PCT-publikasjon nr. WO 97/36554 av Diana G.D. et al Det er få rapporter på HCV polymeraseinhibitorer: noen nukleotidanaloger, gliotoksin og det naturlige produktet cerulenin. Ferrari R. et al, Journal ofVirology 73:1649-1654,1999; LohmannV. et al, Virology 249:108-118, 1998. ;Antisensfosforotioatoligodeoksynukleotider komplementære til sekvensstrekkene i 5' ikke-kodende område til HCV rapporteres som effektive inhibitorer av HCV genekspresjon in vitro translasjon og IlcpG2 HCV-luciferase celledyrkningssystemer. Alt M. et al, Hepatology 22:707-717,1995. Arbeid har demonstrert at nukleotider 326-348 som innbefatter 3' enden til NCR'en og nukleotidene 371-388 lokalisert i kjernekodeområdet til HCV RNA er effektive mål for antisens-formidlet inhibering av viral translasjon. Alt M. et al, Archives ofVirology 142:558-599,1997. US-patent nr. 6.001.990 til Wands et al beskriver oligonukleotider for å inhibere replikasjon av HCV. PCT-publikasjon nr. WO 99/29350 beskriver sammensetninger og fremgangsmåter for å behandle hepatitt C infeksjon som innbefatter administrering av antisens-oligonukleotider som er komplementære og hybridiserbare til HCV-RNA. US-patent nr. 5.922.857 til Han et al beskriver nukleinsyrer som korresponderer til sekvensen til pestivirus homologi boks IV området for å kontrollere translasjon av HCV. Antisens-oligonukleotider som terapeutiske midler har nylig blitt gjennomgått (Galderisi U. et al, Journal of Cellular Physiology 181:251-257,1999). ;Andre forbindelser er blitt rapportert som inhibitorer av IRES-avhengig translasjon i HCV. Japansk patentpublikasjon JP-08268890 til Ikeda N. et al; Japansk patentpublikasjon JP-10101591 av Kai, Y. et al Nuklease-resistente ribozymer har vært målet ved IRES og nylig blitt rapportert som inhibitorer i en HCV-poliovius chimera plakk undersøkelse. Maccjak D.J. et al, Hepatology 30 sammendrag 995, 1999. Anvendelse av ribozymer for å behandle HCV er beskrevet i US-patent nr. 6.043.077 til Barber et al, og US-patent nr. 5.869.253 og 5.610.054 til Draper et al. ;Andre patenter beskriver anvendelsen av immunsystempotensierende forbindelser for behandling av HCV. For eksempel beskrives US-patent nr. 6.001.799 til Chretien et al. en fremgangsmåte for å behandle hepatitt C i ikke-respondere til interferonbehandling ved å administrere en immunsystempotensierende dose av thymosin eller et thymosinrragment. US-patent nr. 5.972.347 til Eder et al og 5.969.109 til Bona et al. beskriver antistoff-baserte behandlinger for å behandling av HCV. ;US-patent nr. 6.034.134 til Gold et al. beskriver visse NMDA reseptoragonister som har immunodulerende, antimalaria, anti-Borna virus og anti-hepatitt C aktiviteter. De beskrevne NMDA reseptorantagonistene tilhører familien av 1-amino-alkylcykloheksaner. US-patent nr. 6.030.960 til Morris-Natschke et al. beskriver anvendelsen av visse alkyllipider for å inhibere produksjon av hepatitt-induserte antigener, som inkluderer de produsert ved HCV virus. US-patent nr. 5.922.757 til Chojkier et al. beskriver anvendelsen av vitamin E og andre antioksidanter for å behandle hepatittforstyrrelser som inkluderer HCV. US-patent nr. 5.858.389 til Elsherbi et al. beskriver anvendelsen av squalen for å inhibere hepatitt C. US-patent nr. 5.849.800 til Smith et al. beskriver anvendelsen av amantadin for å behandle hepatitt C. US-patent nr. 5.846.964 til Ozeki et al. beskriver anvendelsen av gallesyre for å behandle HCV. US-patent nr. 5.491.135 til Blough et al. beskriver anvendelsen av N-(fosfonoacetyl)-L-aspartansyre for å behandle fiaviviruser slike som HCV. ;Andre forbindelser foreslått å behandle HCV inkluderer planteekstrakter (US-patent nr. 5.837.257 til Tsai et al, US-patent nr. 5.725.859 til Omer et al. og US-patent nr. 6.056.961), piperidiner (US-patent nr. 5.830.905 til Diana et al), benzendikarboksamider (US-patent nr. 5.633.388 til Diana et al), polyadenylsyrederivater (US-patent nr. 5.496.546 til Wang et al), 2',3'-dideoksyinosin (US-patent nr. 5.026.687 til Yarchoan et al), benzimidazoler (US-patent nr. 5.891.874 til Colacino et al). ;I lys av det faktum at hepatitt C virus har nådd epidemiske nivåer verden rundt, og har tragiske effekter på den rammede pasienten er det et stort behov for å tilveiebringe nye effektive farmasøytiske midler for å behandle hepatitt C som har lav toksisitet for verten. ;Derfor er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse, fremgangsmåte og sammensetning for å behandle en vert infisert med hepatitt C virus. ;Forbindelser, fremgangsmåter og sammensetninger for behandling av hepatitt C infeksjon er beskrevet som inkluderer en effektiv hepatitt C behandlende mengde av et B-D- eller 13-L-nukleosid med formlene (I)-(XVIII), eller farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav. ;I en første prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;R, R og R er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl eller benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;;X 1 og X 2 er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<S>eller SR<5>;og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en andre prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;R 1, R 2 og R 3 er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>; ;X 1 og X 0 er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<5>eller SR<5>; og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en tredje prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;R<1>,R<2>ogR<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat eller trifosfat, eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon for aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller en annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og ;Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>; ;X1 og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<5>eller SR<5>; og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en fjerde prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel IV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;R, R og R er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR^<5>eller SR<4>; ;X 1 og X 0 er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<5>eller SR<5>; og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en femte prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel V, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;12 3 ;R, R og R er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R3 er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>,NR<4>R<5>eller SR<4>; ;X 1 og X 2 er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>,NR4NR<5>eller SR<5>; og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en sjette prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR4,NR^<5>eller SR<4>; ;X<1>er utvalgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>,NR<4>NR<5>eller SR<5>;og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en syvende prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse fra formlene VII, VIII og IX, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, 2-Br-etyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -OØavere alkyl), -O(alkenyl), CF3, klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og XerO,S, S02 eller CH2. ;I en åttende prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse fra formlene X, XI og XII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; R1 , R 0 og R % er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, ;-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og;R<7>er hydrogen, OR<3>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og XerO,S, S02 eller CH2. ;I en niende prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse utvalgt fra formlene XIII, XIV og XV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; R , R og R er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gjtt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R3 er uavhengig H eller fosfat; R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og XerO,S, S02eller CH2. ;I en tiende prinsipal utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R 1 og R er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat; ;R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, ;-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og;R og R er uavhengig hydrogen, OR , hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), ;-0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og ;R O og R IA er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; ;alternativt kan R<7>og R<9>, R<7>og R<10>eller R<8>og R<10>bindes sammen og danne en pi-binding; og ;X er O, S, S02eller CH2.;I en ellevte prinsipal utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R 1 eller R 0 er uavhengig H eller fosfat; ;R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, ;-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og;R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), ;-0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og ;R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; ;alternativt kan R<7>og R<9>ellerR7og R<10>bindes sammen og danne en pi-binding; og X er O, S, S02eller CH2. ;I en tolvte prinsipal utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVIII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R 1 og R 0 er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>uavhengig er H eller fosfat; ;R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, ;-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og;R og R er uavhengig hydrogen, OR , alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, N02, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; ;R o er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; ;alternativt kan R7 og R<9>eller R<8>og R<9>sammen danne en pi-binding; og X er O, S, S02eller CH2. ;B-D- og B-L-nukleosidene ifølge oppfinnelsen kan inhibere HCV polymeraseaktivitet. Nukleosiene kan screenes for deres evne til å inhibere HCV polymeraseaktivitet in vitro ifølge screenings fremgangsmåter fremsatt mer i detalj heri. Man kan enkelt bestemme aktivitetsspekteret ved å evaluere forbindelsen i undersøkelsene beskrevet heri eller med andre bekreftelsesundersøkelser. ;I en utførelsesform blir effektiviteten til anti-HCV forbindelsen målt i henhold til konsentrasjonen til forbindelsen nødvendig for å redusere plakktallet til virus in vitro ifølge fremgangsmåtene fremsatt spesielt heri, med 50% (dvs. forbindelsens EC50). I foretrukne utførelsesformer fremviser forbindelsene en EC50mindre enn 25,15,10,5 eller 1 mikromolar. ;I en annen utførelsesform kan den aktive forbindelsen administreres i kombinasjon eller vekselsvis med et annet anti-HCV middel. I kombinasjonsbehandling blir en effektiv dosering av to eller flere midler administrert sammen, mens i løpet av en vekselsvis behandling blir en effektiv dose av hvert middel administrert etterhverandre. Doseringen vil avhenge av absorpsjon, inaktivering og utskillingshastigheter fra legemidlet så vel som andre faktorer kjent for fagmannen. Det skal bemerkes at doseringsverdiene også vil variere med alvorligheten til tilstanden som skal lindres. Det er videre å forstå at for et hvilket som helst bestemt objekt bør spesifikke doseringsregimer og protokoller justeres over tid ifølge det individuelle behovet å på den profesjonelle vurderingen av personen som underviser eller overvåker administrasjonen av sammensetningene. ;Ikke-begrensende eksempler på antivirale midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen beskrevet heri inkluderer: (1) Et interferon og/eller ribavirin (Battaglia, A.M. et al, Ann. Pharmacother, 34:487-494,2000); Berenguer, M. et al, Antivir. Ther. 3(Suppl. 3):125-136, 1998). (2) Substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer (Attwood et al, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496,1998; Attwood et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273,1999; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti- viral agents, tysk patentpublikasjon DE 19914474; Tung et al Inhibitores ofserine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), som inkluderer alfaketoamider og hydrazinoureaer, og inhibitorer som terminerer i en elektrofil slik som en borsyre eller fosfonat. Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734. (3) Ikke-substratbaserte inhibitorer slike som 2,4,6-trihydroksy-3-nitro-benzamid-derivater (Sudo K. et al, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238:643-647,1997; Sudo K. et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9:186,1998), som inkluderer RD3-4082 og RD3-4078, hvor førstnevnte er substituert på amidet med en 14 karbonkjede og sistnevnte fremviser en /?ara-fenoksyfenylgruppe; (4) Tiazolidinderivater som viser relevant inhibering i en omvendt fase HPLC undersøkelse med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat (Sudo K. et al Antiviral Research 32:9-18,1996), særlig forbindelse RD-1-6250, som fremviser en sammensmeltet kinnamoyldel substituert med en lang alkylkjede, RD4 6205 ogRD4 6193; (5) Tiazolidiner og benzanilider identifisert i Kakiuchi N. et al, J. EBS Letters 421:217-220; TakeshitaN. et al Analytical Biochemistry 247:242-246,1997; (6) Et fenan-trenquinon som fremviser aktivitet ovenfor HCV protease i en SDS-PAGE og autoradiografisk undersøkelse isolert fra dyrkningskulturbuljongen av Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. et al, Tetrahedron Letters?,7:7229-7232, 1996), og Sch 351633, isolert fra fungus Penicillium griscojuluum, som demonstrerer aktivitet i en scintillasjonsproksimitetsundersøkelse (Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952); (7) Selektive NS3 inhibitorer basert på makromolekyle elgin c, isolert fra blodigle (QasimM.A. et al, Biochemistry 36:1598-1607,1997); (8) HCV helicase inhibitorer (Diana G.D. et al, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US-patent nr. 5.633.358; Diana G.D. et al, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554); (9) HCV polymerase inhibitorer slike som nukleotidanaloger, gliotoksin (Ferrari R. et al, Journal ofVirology 73:1649-1654,1999) og naturproduktet cerulenin (Lohmann V. et al, Virology 249:108-118,1998); (10) Antisensfosforotioatoligodeoksynukleotider (S-ODN) komplementære til sekvensstrekkene i 5' ikke-kodende region (NCR) til HCV (Alt M., et al, Hepatology 22:707-717,1995), eller nukleotidene 326-348 som innbefatter 3' enden til NCR og nukleotidet 371-388 lokalisert i den kjernekodende regionen til TCV RNA (Alt M. et al, Archives ofVirology 142:589-599,1997); Galderisi U. et al, Journal of Cellular Physiology 181:251-257,1999); (11) Inhibitorer av IRES-avhengig translasjon (Ikeda N. et al, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, japansk patentpublikasjon JP- 08268890; Kai Y. et al, Prevention and treatment ofviral diseases, japansk patentpublikasjon 10101591); (12) Nukleaseresistente ribozymer (Maccjak D.J. et al, Hepatology 30 abstract995,1999); og (13) Andre eventuelle forbindelser som inkluderer 1 -arnino-alkylcykloheksaner (US-patent nr. 6.034.134 til Gold et al.,) alkyllipider (US-patent nr. 5.922.757 til Chojkier et al), vitamin E og andre antioksidanter (US-patent nr. 5.922.757 til Chojkier et al), squalen, amantadin, gallesyre (US-patent nr. 5.846.964 til Ozeki et al), N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyre, (US-patent nr. 5.830.905 til Diana et al), benzendikarboksamider (US-patent nr. 5.633.388 til Diana et al), polyadenylsyrederivater (US-patent nr. 5.496.546 til Wang et al), 2',3'-dideoksynosin (US-patent nr. 5.026.687 til Yarchoan et al.) og benzimidazoler (US-patent nr. 5.891.874 til Colacino et al). Figur 1 tilveiebringer strukturen av forskjellige ikke-begrensende eksempler på nukleosider ifølge oppfinnelsen, så vel som andre kjente nukleosider, FLAU og ribavirin, som anvendes som sammenligningseksempler i teksten. Figur 2 er en graf av farmakokinetikk (plasmakonsentrasjoner) av fi-D-2'-CH3-riboG administrert i seks cynomolgus aper over tid etter administrasjon. Figur 3a og 3b er grafer av farmakokinetikk (plasmakonsentrasjoner) av B'D-2'-CH3-riboG administrert til cynomolgus aper enten intravenøst (3a) eller oralt (3b) over tid etter administrasjon. ;Oppfinnelsen som beskrevet heri er en forbindelse, fremgangsmåte og sammensetning for behandling av hepatitt C hos mennesker eller andre vertsdyr, som inkluderer administrering av en effektiv HCV behandlende mengde av B-D- eller B-L-nukleosid som beskrevet heri eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen fremviser enten antiviral (dvs. anti-HCV) aktivitet, eller metaboliseres til en forbindelse som fremviser slik aktivitet. ;I sum inkluderer foreliggende oppfinnelse følgende trekk:;(a) B-D- og B-L-nukleosider, som beskrevet heri, og farmasøytisk akseptable salter og prodrug derav; (b) B-D- og B-L-nukleosider, som beskrevet heri, og farmasøytisk akseptable salter og prodrug derav for anvendelse ved behandling av profylakse av en HCV infeksjon, særlig hos individer diagnostisert til å ha en HCV infeksjon eller med risiko for å bli infisert med HCV; (c) anvendelse av disse B-D- og B-L-nukleosidene, og farmasøytisk akseptable salter og prodrug derav for fremstilling av et medikament for å behandle en HCV infeksjon; (d) farmasøytiske formuleringer som innbefatter B-D- eller B-L-nukleosider eller farmasøytisk akseptable salter eller prodrug derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (e) B-D- og B-L-nukleosider, som beskrevet heri i det vesentlige uten enantiomerer av det beskrevne nukleosidet, eller i det vesentlige isolert fra andre kjemiske bestanddeler; (f) fremgangsmåter for fremstilling av B-D- og B-L-nukleosider, som beskrevet mer i detalj nedenfor; (g) fremgangsmåter for fremstilling av B-D- og B-L-nukleosider i det vesentlige under fravær av enantiomerer av det beskrevne nukleosidet, eller i det vesentlige isolert fra andre kjemiske bestanddeler. ;I en første prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salter eller prodrug derav: ; hvori:;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl eller benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;;X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<5>eller SR<5>; og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori:R<1>,R<2>og R<3>er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H); ;X'erH; ;X2erHellerNH2; og;Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.;I en andre prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;;X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>,NR4NR<S>eller SR<5>; og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R1, R2 og R3 er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H); ;X<!>erH; ;X2erHellerNH2; og;Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.;I en tredje prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat eller trifosfat, eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon for aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller en annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og ;Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>,NR^<5>eller SR<4>; ;X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR^R<5>eller SR<5>; og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H); ;X1 erH; ;X2erHellerNH2; og;Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.;I en fjerde prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel IV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R3 er uavhengig H eller fosfat; og ;Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>; ;X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>]^<5>eller SR<5>; og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel IV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H); ;xVHellerCHa; ;Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.;I en femte prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel V, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;;X 1 og X 0 er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<5>eller SR<5>;og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel V, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R 1 , R 0 og R 1 er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H); ;xVHellerCHa; og;Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NEfe eller OH.;I en sjette prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori: R<1>, R<2>og R3 er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;;X<1>er utvalgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>^<5>eller SR<5>; og ;R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl). ;I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H); ;^erHellerCHs; ;Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.;I en syvende prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse fra formlene VI, VIII og IX, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R1 , R 9 og R 1 er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; ;R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, 2-Br-etyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), CF3, klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, ;-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og ;XerO,S, S02 eller CH2.;I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VII, VIII eller IX, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;19 1 ;R , R og R er uavhengig hydrogen eller fosfat; ;R6 er alkyl; og;XerO, S, S02eller CH2.;I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VII, Vin eller LX, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;19 ^ ;R ,R og R er hydrogener; ;R6 er alkyl; og;XerO,S, SO2eller CH2.;I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VII, VIII eller LX, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig hydrogen eller fosfat; ;R<6>er alkyl; og;XerO.;I en åttende prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse fra formlene X, XI og XII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R<1>,R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; R6 er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -OØavere acyl), ;-O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,;-NHØavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og;R<7>er hydrogen, OR<3>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, ;-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og;XerO, S, S02eller CH2.;I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel X, XI eller XI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig hydrogen eller fosfat; ;R<6>er alkyl; og;XerO,S, S02 eller CH2.;I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel X, XI eller XII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R<1>, R<2>og R<3>er hydrogener; ;R<6>er alkyl; og;XerO, S, S02 ellerCH2.;I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel X, XI eller XII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;19 1 ;R ,R og R er uavhengig H eller fosfat; ;R6 er alkyl; og;XerO.;I en mer foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; eventuelt substituert med et amin eller cyklopropyl (for eksempel 2-amino, 2,6-diamino eller cyklopropylguanisin); og ;R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vzvo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat. ;I en niende prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse utvalgt fra formlene XIII, XIV og XV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; ;R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, ;-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og;XerO, S, S02ellerCH2.;I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XIII, XIV eller XV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig hydrogen eller fosfat; ;R<6>er alkyl; og;X er O, S, S02eller CH2.;I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XIII, XIV eller XV, dier et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er én purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R<1>,R<2>ogR<3>er hydrogener; ;R6 er alkyl; og;X er O, S, S02eller CH2.;I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XIII, XTV eller XV, eller ét farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R<1>,R<2>og R<3>er uavhengig hydrogen eller fosfat; ;R6 er alkyl; og;XerO.;I en tiende prinsipal utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav: ; hvori:;basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; ;R 1 og R 0 er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat; ;R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, ;-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og;R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), ;-0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og ;R8ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; ;alternativt kan R og R , R og R eller R og R bindes sammen og danne en pi-binding; og ;XerO,S, S02 eller CH2.;I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5)R8og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O, S, SO2eller CH2. ;I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4)R7 ogR<9>er uavhengig OR<2>; (5)R8og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O, S, S02eller CH2. ;I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3)R<6>er alkyl; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<8>og R<10>er H; (6) X er O, S, SO2eller CH2. ;I en fjerde foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvoriR<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5)R8og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O. ;I en femte foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>;(5) R8ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6)XerO, S, S02ellerCH2. ;I en sjette foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R og R er H; og (6) X er O, S, S02eller CH2. ;I en syvende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R 1 er uavhengig H eller fosfat; (3) R f\ er alkyl; (4) R *7 og R 0 er uavhengig OR 0, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R8 og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O.
I en åttende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en niende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5)R<8>og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er
O.
I en tiende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R og R er uavhengig OR , alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5)R8og R<10>er hydrogen; og (6) XerO.
I en ellevte foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrinndin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R6 er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5)R8og R<10>er hydrogen; og (6) X er O, S, S02eller CH2. I en tolvte foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R7 og R<9>er uavhengig OR<2>; (5)R8og R<10>er hydrogen; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en trettende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R7 og R<9>er uavhengig OR<2>; (5)R8og R10 er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O.
I en fjortende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5)R8og R<10>er hydrogen; og (6) X er O.
I enda mere foretrukne underutførelsesformer er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, hvori: (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er guanin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er cytosin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er tymin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er uracil; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er fosfat; (3) R6 er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2)R<1>er hydrogen; (3) R<6>er etyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2)R<1>er hydrogen; (3) R<6>er propyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R og R er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er butyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R og R er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>er hydrogen og R<9>er hydroksyl; (5)R8og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er S; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er S02; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er CH2;
I en ellevte prinsipale utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; R<1>er H; fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -0(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -0(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2;
R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R<7>ogR<9>, eller R<7>og R<10>bindes sammen og danne en pi-binding; og XerO,S, S02 eller CH2.
I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<10>er H; (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R 7 og R 0 er uavhengig OR 0 ; (5) R 1 ft er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (6) X er O, S, SO2eller CH2.
I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller diOaverealkyl)amino; (5) R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (6) X er O.
I en fjerde foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4)R7 og R<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<10>er H; (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en femte foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller m(laverealkyl)amino; (4)R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (6) X er O.
I en sjette foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R7 og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<10>er H; (6) X er O.
I en syvende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<10>er H; (6) X er O.
I en åttende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R7 og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en niende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4)R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<10>er H; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en tiende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R<7>og R<9>er uavhengigOR2;(5) R<10>er H; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I enda mere foretrukne underutførelsesformer er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, hvori: (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er guanin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er cytosin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er tymin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er uracil; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er fosfat; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er etyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er propyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er butyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>er hydrogen ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er S; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er S02; eller (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er CH2.
I en tolvte prinsipal utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVIII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>uavhengig er H eller fosfat;
R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, N02, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino;
R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kanR<7>og R<9>eller R<8>og R<9>sammen danne en pi-binding; og XerO,S, S02 eller CH2.
I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvoriR<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laveredkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O, S, SO2eller CH2.
I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R Q er H; og (6) X er
O.
I en fjerde foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O.
I en femte foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R1 er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<8>er H; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en sjette foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller ch^averealkyl)amino; (4) R7 og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>;
(5) R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O.
I en syvende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<8>er H; (6) X er O.
I en åttende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino;
(4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>;(5) R<8>er H; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en niende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R7 og R<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<8>er H; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en tiende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>;(5) R<8>er H; og (6) X er O.
I enda mere foretrukne underutførelsesformer er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, hvori:
(1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er guanin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er cytosin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er tymin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er uracil; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er fosfat; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er etyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er propyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R Q er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er butyl; (4)R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R8 er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>er hydrogen og R<9>er hydroksyl; (5) R<8>er hydrogen; og (6) X er S; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 ogR<9>er hydroksyl; (5) R8 er hydrogen; og (6) X er SO2; eller (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<8>er hydrogen; og (6) X er CH2.
B-D- og B-L-nukleosidene ifølge oppfinnelsen kan inhibere HVC polymerase aktivitet. Nukleosidene kan screenes for deres evne til å inhibere HCV polymeraseaktivitet in vitro ifølge screeningsfremgangsmåter fremsatt mer spesielt heri. Man kan lett bestemme aktivitetsspekteret ved å evaluere forbindelsen i undersøkelsen beskrevet heri eller med andre bekreftende undersøkelser.
I en utførelsesform blir effektiviteten til anti-HVC forbindelsen målt i henhold til konsentrasjonen av forbindelsen nødvendig til å redusere plakktallet til viruset in vitro, i henhold til fremgangsmåter fremsatt mer spesielt heri, med 50% (dvs. forbindelsens EC5o). I foretrukne utførelsesformer fremviser forbindelsen en EC50på mindre enn 15 eller 10 mikromolar, når dette måles i henhold til polymeraseundersøkelsen beskrevet i Ferrari et al, Jnl. of Vir., 73:1649-1654,1999; Ishii et al, Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohamann et al, Jnl ofBio. Chem., 274:10807-10815,1999; Yamashita et al, Jnl ofBio. Chem., 273:15479-15486,1998.
Den aktive forbindelsen kan administreres som et hvilket som helst salt eller prodrug som etter administrasjon til mottakeren er i stand til å tilveiebringe direkte eller indirekte morforbindelsen, eller som fremviser aktiviteten i seg selv. Ikke-begrensende eksempler er farmasøytisk akseptable salter (alternativt referert til som "fysiologisk akseptable salter"), og en forbindelse som er blitt alkylert eller acylert i 5'-posisjonen eller på pyrin- eller pyrimidinbasen (en type "farmasøytisk akseptabel prodrug"). Videre kan modifikasjoner påvirke den biologiske aktiviteten til forbindelsen, i noen tilfeller øke aktiviteten i forhold til morforbindelsen. Dette kan enkelt bestemmes ved å fremstille saltet eller prodruget og teste dens antivirale aktivitet ifølge fremgangsmåtene beskrevet heri, eller andre fremgangsmåter kjent for fagmannen.
Begrepet alkyl, slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til et mettet, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk primært, sekundært eller tertiært hydrokarbon med typisk Citil Cio, og inkluderer spesifikt metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, butyl, isobutyl, f-butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl og 2,3-dimetylbutyl. Begrepet inkluderer både substituerte og usubstituerte alkylgrupper. Delen med hvilken alkylgruppen kan være substituert er utvalgt fra gruppen som består av hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat, enten ubeskyttet, eller beskyttet hvis nødvendig, som er kjent for fagmannen, for eksempel som beskrevet i Green, et al, Protective Groups in Organic S<y>nthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, herved innbefattet med referanse.
Begrepet lavere alkyl, slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til Citil C4rettkjedet forgrenet, eller hvis hensiktsmessig, en cyklisk (for eksempel cyklopropyl) alkylgruppe, som inkluderer både substituerte og usubstituerte former. Med mindre annet spesfikt er angitt i søknaden, når alkyl er en egnet del, er lavere alkyl foretrukket. På samme måte, når alkyl er lavere alkyl er en egnet del, er usubstituert alkyl eller lavere alkyl foretrukket.
Begrepet alkylamino eller arylamino refererer til en aminogruppe som har en eller to alkyl- eller arylsubstituenter, respektivt.
Begrepet "beskyttet" slik det anvendes heri og med mindre annet spesifikt er definert refererer til en gruppe som tilsettes til et oksygen, nitrogen eller fosforatom for å hindre dets videre reaksjon eller for andre formål. Et bredt spekter av oksygen- og nitrogenbeskyttende grupper er kjent for fagmannen innen organisk syntese.
Begrepet aryl, slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til fenyl, bifenyl eller naftyl og foretrukket fenyl. Begrepet inkluderer både substituerte og usubstituerte deler. Arylgruppen kan substitueres med en eller flere deler utvalgt fra gruppen som består av hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat, enten ubeskyttet eller ubeskyttet hvis nødvendig, som kjent av fagmannen for eksempel som beskrevet i Green, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Begrepet alkaryl eller alkylaryl refererer til en alkylgruppe med en arylsubstituent. Begrepet aralkyl eller arylalkyl refererer til en arylgruppe med en alkylsubstituent.
Begrepet halo, slik det anvendes heri, refererer til klor, brom, jod eller fluor.
Begrepet purin- eller pyrimidinbase inkluderer, men er ikke begrenset til, adenin, N<6->alkylpuriner, N<6->acylpuriner (hvor acyl er C(0)(alkyl, aryl, alkylaryl eller arylalkyl), N<6->benzylpurin, N<6->halopurin, N<6->vinylpurin, N^acetylenisk purin,N<6>-acylpurin,N<6>-hydroksyalkylpurin, N^tioalkylpurin, N<6->alkylpuriner, N<6->alkyl-6-tiopuriner, tymin, cytosin, 5-fiuorcytosin, 5-metylcytosin, 6-azapyrimidin, inkludert 6-azacytosin, 2- og/eller 4-merkaptopyrimidiner, 5-halouracil, inkludert 5-fluoruracil, C<5->alkylpyrimidiner, C<5->benzylpyrimidiner, C<5->halopyirmidiner, C<5->vinylpyrimidin, C<5->acetylenisk pyrimidin, C<5->acylpyrimidin, C<5->hydroksylalkylpurin, C<5->amidopyrimidin,C<5->cyanopyrimidin,C<5>-nitropyrimidin, C<5->aminopyrimidin, N<2->alkylpuriner, N<2->alkyl-6-tiopuriner, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyriclinyl, pyrrolopyrimidinyl og pyrazolopyrimidinyl. Purinbaser inkluderer, men er ikke begrenset til, guanin, adenin, hypoksantin, 2,6-diaminpurin og 6-klorpurin. Funksjonelle oksygen- og nitrogengrupper på basen kan beskyttes hvis nødvendig eller ønsket. Ønskede beskyttende grupper er godt kjente for fagmannen, inkluderer trimetylsilyl, dimetylheksylsilyl, r-butyldimetylsilyl og f-butyldifenylsilyl, trityl, alkylgrupper, og acylgrupper slike som acetyl og propionyl, metansulfonyl og p-toluensulfonyl.
Begrepet acyl refererer til karboksylsyreester hvori ikke-karbonyldelen til estergruppen er utvalgt fra rett, forgrenet eller cyklisk alkyl eller lavere alkyl, alkoksyalkyl som inkluderer metoksyalkyl, aralkyl som inkluderer benzyl, aryloksyalkyl, slike som fenoksymetyl, aryl som inkluderer fenyl eventuelt substituert med klor, brom, fluor, jod, Ci til C4-alkyl eller Citil C4-alkoksy, sulfonatestre slik som alkyl eller aralkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl, mono-, di- eller trifosfatester, trietyl eller monometoksytrityl, substituert benzyl, trialkylsilyl (for eksempel dimetyl-t-butylsilyl) eller difenylmetylsilyl. Arylgrupper i estrene innbefatter eventuelt en fenylgruppe. Begrepet "lavere acyl" refererer til en acylgruppe hvori ikke-karbonyldelen er et lavere alkyl.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "i det vesentlige uten" eller "i det vesentlige under fravær av" en nukleosidsammensetning som inkluderer minst 85 eller 90 vekt-%, foretrukket 95 til 98 vekt-%, enda mer foretrukket 99 til 100 vekt-%, av den angitte enantiomeren til nukleosidet. I en foretrukket utførelsesform i fremgangsmåten og sammensetningen ifølge oppfinnelsen er forbindelsen i det vesentlige uten enantiomerer.
På samme måte refererer begrepet "isolert" til en nukleosidsammensetning som inkluderer minst 85 til 90 vekt-%, foretrukket 95 til 98 vekt-%, enda mer foretrukket 99 til 100 vekt% av nukleosidet, hvor resten innbefatter andre kjemiske bestanddeler eller enantiomerer.
Begrepet "uavhengig" slik det anvendes heri indikerer at variabelen som er uavhengig varierer uavhengig fra anvendelse til anvendelse. Således, i en forbindelse slik som
R"XYR", hvori R" er "uavhengig karbon eller nitrogen", kan både R" være karbon, både R" kan være nitrogen, eller en "R kan være karbon og den andre R" være nitrogen.
Begrepet vert, slik det anvendes heri, refererer til en encellet eller flercellet organisme hvori viruset kan repliseres, som inkluderer cellelinjer og dyr, og foretrukket et menneske. Alternativt kan verten som bærer en del av det hepatitt C virale genomet, hvis replikasjon eller funksjon kan forandres ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Begrepet vert refererer spesifikt til infiserte celler, celler transfektert med all eller del av HCV genomet og dyrene, særlig primater (som inkluderer sjimpanser) og mennesker. I de fleste dyreapplikasjoner ifølge oppfinnelsen er verten en menneskepasient. Veterinære applikasjoner, når det gjelder visse indikasjoner, omfattes imidlertid helt klart av foreliggende oppfinnelse (slik som sjimpanser).
Begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug" slik det anvendes gjennom beskrivelsen for å beskrive en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel form (slik som en ester, fosfatester, salt av en ester eller en relatert gruppe) av en nukleosid forbindelse, som etter administrasjon til en pasient, tilveiebringer nukleosidforbindelsen. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer de som er avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer eller baser. Egnede salter inkluderer de som avledes fra alkalimetaller slike som kalium og natrium, jordalkalimetaller slike som kalsium og magnesium, blant et antall andre syrer godt kjent i litteraturen. Parmasøytisk akseptable prodrug refererer til en forbindelse som metaboliseres, for eksempel hydrolyseres eller oksideres, i verten for å danne forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Typiske eksempler på prodrug inkluderer forbindelser som har biologisk labile beskyttelsesgrupper på en funksjonell del av den aktive forbindelsen. Prodrug inkluderer forbindelser som kan oksideres, reduseres, amineres, deamineres, hydroksyleres, dehydroksyleres, hydrolyseres, dehydrolyseres, alkyleres, dealkyleres, acyleres, deacyleres, fosforyleres, defosforyleres for å gi den aktive forbindelsen. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremviser antiviral aktivitet ovenfor HCV, eller metaboliseres til en forbindelse som fremviser slik aktivitet.
I tilfellet hvor forbindelser er tilstrekkelig basisk eller sure for å danne stabile ikke-toksiske syre- eller basesalter kan administrasjon av forbindelsen som et farmasøytisk akseptabelt salt være hensiktsmessig. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er organiske syreaddisjonssalter dannet med syre, som danner et fysiologisk akseptabelt anion, for eksempel tosylat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, suksinat, benzoat, ascorbat, a-ketoglutarat og a-glycerofosfat. Egnede uorganiske salter kan også dannes, som inkluderer sulfat, nitrat, bikarbonat og karbonatsalter.
Farmasøytisk akseptable salter kan oppnås ved anvendelse av standard fremgangsmåter godt kjent i litteraturen, for eksempel ved å omsette en tilstrekkelig basisk forbindelse slik som et amin med en passende syre som gir et fysiologisk akseptabelt anion. Alkalimetall (for eksempel natrium, kalium eller litium) eller jordalkalimetall (for eksempel kalsium) salter av karboksylsyrer kan også fremstilles.
Et hvilket som helst av nukleosidene beskrevet heri kan administreres som et nukleotidprodrug for å øke aktiviteten, biotilgjengeligheten, stabiliteten eller på annen måte forandre egenskapene til nukleosidet. Et antall nukleosidprodrugligander er kjente. Generelt vil alkylering, acylering eller annen lipofilisk modifisering av mono-, di- eller trifosfatet av nukleosidet øke stabiliteten til nukleotidet. Eksempler på substituentgrupper som kan erstatte et eller flere hydrogener på fosfatdelen er alkyl, aryl, steroider, karbohydrater, som inkluderer sukker, 1,2-diacylglyserol og alkoholer. Mange er beskrevet i R. Jones og N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17. En hvilken som helst av disse kan anvendes i kombinasjon med de beskrevne nukleosidene for å oppnå den ønskede effekt.
Det aktive nukleosidet kan også tilveiebringes som et 5'-fosfoeterlipid eller et 5'-eterlipid, som beskrevet i følgende referanser, som innbefatter referanser heri: Kucera, L.S., N. lyver, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W., og C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation." AIDS Res. Hum. Retro Vimses. 6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. lyver, CA. Wallen, S. Piantadosi, og E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity". J. Med. Chem. 34:1408-1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, og H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM og HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine". Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, og D.D. Richman, 1990. „Syntthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides". J. Biol. Chem. 265-61127.
Ikke-begrensende eksempler på US-patenter som beskriver egnede lipofile substituenter som kan kovalent inkorporeres i nukleosidet, foretrukket i 5'-OH-posisjonen til nukleosidet eller lipofile preparater, inkluderer US-patent nr. 5.149.794 (sep. 22,1992, Yatvin et al.); 5.194.654 (16. mars, 1993, Hostetler et al., 5.223.263 (29. juni, 1993, Hostetler et al.); 5.256.641 (26. okt., 1993, Yatvin et al.); 5.411.947 (2. mai, 1995, Hostetler et al.); 5.463.092 (31. okt., 1995, Hostetler et al.); 5.543.389 (6. aug., 1996, Yatvin et al.); 5.543.390 (6. aug., 1996, Yatvin et al.); 5.543.391 (6. aug., 1996, Yatvin et al.); og 5.554.728 (10. sep., 1996; Basava et al.), for alle disse er innbefattet med referanse. Utenlandske patentsøknader som beskriver lipofile substituenter som kan bindes til nukleosidene ifølge oppfinnelsen, eller lipofile preparater, inkluder WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4 og WO 91/19721.
Det har blitt vist at legemiddelresistente varianter av HCV kan fremkomme etter forlenget behandling med et antiviralt middel. Legemiddelresistens finner mest typisk sted ved mutasjon av et gen som kode for et enzym anvendt i viral replikasjon. Effektiviteten til et legemiddel ovenfor HCV-infeksjon kan forlenges, augmenteres eller gjenopprettes ved administrasjon av forbindelsen i kombinasjon eller alternasjon med en andre, og muligens tredje, antiviral forbindelse som induserer en forskjellig mutasjon fra den som forårsakes av det multiple legemidlet. Alternativt kan farmakokinetikken, biofordelingen eller andre parametre ved forbindelsen forandres ved slik kombinasjon eller alternerende behandling. Generelt er kombinasjonsterapi typisk foretrukket i forhold til alternerende behandling på grunn av at det induserer multippel simultan stress på viruset.
Ikke-begrensende eksempler på antivirale midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelser som beskrevet heri inkluderer: (1) Et interferon og/eller ribavirin (Battaglia, A.M. et al, Ann. Pharmacother, 34:487-494,2000); Berenguer, M. et al, Antivir. Ther. 3(Suppl. 3): 125-136, 1998). (2) Substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer (Attwood et al, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496,1998; Attwood et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273,1999; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti- viral agents, tysk patentpublikasjon DE 19914474; Tung et al Inhibitores ofserine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), som inkluderer alfaketoamider og hydrazinoureaer, og inhibitorer som terminerer i en elektrofil slik som en borsyre eller fosfonat. Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734. (3) Dcke-substratbaserte inhibitorer slike som 2,4,6-tirhydroksy-3-nitro-benzamid-derivater (Sudo K. et al, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238:643-647,1997; SudoK. et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9:186,1998), som inkluderer RD3-4082 og RD3-4078, hvor førstnevnte er substituert på amidet med en 14 karbonkjede og sistnevnte fremviser en />ara-fenoksyfenylgruppe; (4) Tiazolidinderivater som viser relevant inhibering i en omvendt fase HPLC undersøkelse med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat (Sudo K. et al Antiviral Research 32:9-18,1996), særlig forbindelse RD-1-6250, som fremviser en sammensmeltet kinnamoyldel substituert med en lang alkylkjede, RD4 6205 ogRD4 6193; (5) Tiazolidiner og benzanilider identifisert i Kakiuchi N. et al, J. EBS Letters 421:217-220; TakeshitaN. et al Analytical Biochemistry 247:242-246,1997; (6) Et fenan-trenquinon som fremviser aktivitet ovenfor HCV protease i en SDS-PAGE og autoradiografisk undersøkelse isolert fra dyrkningskulturbuljongen av Streptomyces sp., Sch 68631 (ChuM. et al, Tetrahedron Letters37:1229- 7232, 1996), og Sch 351633, isolert fra fungus Penicillium griscofuluum, som demonstrerer aktivitet i en scintillasjonsproksimitetsundersøkelse (Chu M. et al, Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters 9:1949-1952); (7) Selektive NS3 inhibitorer basert på makromolekyle elgin c, isolert fra blodigle (Qasim M.A. et al, Biochemistry 36:1598-1607,1997); (8) HCV helicase inhibitorer (Diana G.D. et al, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US-patent nr. 5.633.358; Diana G.D. et al, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554); (9) HCV polymerase inhibitorer slike som nukleotidanaloger, gliotoksin (Ferrari R. et al, Journal ofVirology 73:1649-1654,1999) og naturproduktet cerulenin (Lohmann V. et al, Virology 249:108-118,1998); (10) Antisensfosforotioatoligodeoksynukleotider (S-ODN) komplementære til sekvensstrekkene i 5' ikke-kodende region (NCR) til HCV (Alt M., et al, Hepatology 22:707-717,1995), eller nukleotidene 326-348 som innbefatter 3' enden til NCR og nukleotidet 371-388 lokalisert i den kjernekodende regionen til IICV RNA (Alt M. et al, Archives ofVirology 142:589-599,1997); Galderisi U. et al, Journal of Cellular Physiology 181:251-257,1999); (11) Inhibitorer av IRES-avhengig translasjon (Lkeda N. et al, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, japansk patentpublikasjon JP-08268890; Kai Y. et al, Prevention and treatment ofviral diseases, japansk patentpublikasjon 10101591); (12) Nukleaseresistente ribozymer (Maccjak D.J. et al, Hepatology 30 abstract995,1999); og (13) Andre eventuelle forbindelser som inkluderer 1 -amino-alkylcykloheksaner (US-patent nr. 6.034.134 til Gold et al,) alkyllipider (US-patent nr. 5.922.757 til Chojkier et al), vitamin E og andre antioksidanter (US-patent nr. 5.922.757 til Chojkier et al), squalen, amantadin, gallesyre (US-patent nr. 5.846.964 til Ozeki et al), N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyre, (US-patent nr. 5.830.905 til Diana et al), benzendikarboksamider (US-patent nr. 5.633.388 til Diana et al), polyadenylsyrederivater (US-patent nr. 5.496.546 til Wang et al), 2',3'-dideoksyinosin (US-patent nr. 5.026.687 til Yarchoan et al) og
benzimidazoler (US-patent nr. 5.891.874 til Colacino et al).
Verter, som inkluderer mennesker, infisert med HCV, eller et genfragment derav, kan behandles ved administrering til pasienten av en effektiv mengde av den aktive forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug eller salt derav under nærvær av en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. De aktive materialene kan administreres ved en hvilken som helst egnet rute, for eksempel oral, parenteral, intravenøs, intradermal, subkutant eller topisk, i flytende eller fast form.
En foretrukket dose av forbindelsen for HCV vil være i området fra ca. 1 til 50 mg/kg, foretrukket 1 til 20 mg/kg, av kroppsvekt pr. dag, med generelt 0,1 til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt av mottakeren pr. dag. Det effektive doseringsområdet av de farmasøytisk akseptable saltene og prodrugene kan beregnes basert på vekten av mornukleosidet som skal leveres. Hvis saltet eller prodrugen fremviser aktivitet i seg selv kan den effektive dosen estimeres som ovenfor ved anvendelse av vekten av saltet eller prodruget, eller ved andre for fagmannen kjente fremgangsmåter.
Forbindelsen blir vanligvis administrert i en hvilken som helst egnet enhetsdoserings-form, som inkluderer, men ikke begrenset til, en som inneholder 7 til 3000 mg, foretrukket 70 til 1400 mg aktiv ingrediens pr. enhetsdoseirngsform. En oral dosering på 50-1000 mg er vanligvis passende.
Ideelt bør den aktive ingrediensen administreres for å oppnå topp-plasmakonsen-trasjonen av den aktive forbindelsen på fra ca. 0,2 til 70 um, foretrukket ca. 1,0 til 10 um. Dette kan for eksempel oppnås ved intravenøs injeksjon av en 0,1 til 5% løsning av aktiv ingrediens, eventuelt i saltform, eller administrert som bolus av den aktive ingrediensen.
Konsentrasjonen av aktiv forbindelse i legemiddelsammensetningen vil avhenge av absorpsjon, inaktivering og utskillingshastigheter av legemidlet så vel som andre faktorer kjente for fagmannen. Det vil også gjelde at doseringsverdiene også vil variere med alvorligheten til tilstanden som skal lindres. Det er videre å forstå at for et eventuelt bestemt subjekt, bør spesifikke doseringregimer justeres over tid i henhold til det individuelle behovet på den funksjonelle vurderingen av personen som administreres eller overvåker administrasjonen av forbindelsene, og at konsentrasjonsområdene fremsatt deri kun er eksempler og ikke ment som begrensninger på omfanget eller praktiseringen av sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Den aktive ingrediensen kan administreres som et hele eller kan deles i et antall mindre doser som kan administreres ved forskjellige tidsintervaller.
En foretrukket administrasjonsmodus av aktiv forbindelse er oral. Orale sammensetninger vil generelt inkludere et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer. De kan være i gelatinkapsler eller sammenpresses til tabletter. For formålet oral terapeutisk administrasjon kan den aktive forbindelsen inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, trokeer eller kapsler. Farmasøytisk kompatible bindemidler og/eller adjuvansmaterialer kan inkluderes som en del av sammensetningen.
Tablettene, pillene, kapslene, trokeene og lignende kan inneholde en hvilken som helst av følgende ingredienser, eller forbindelser av tilsvarende type: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse eller laktose, et disintegreringsmiddel slik som algininsyre, primogel eller maisstivelse; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller sterotes; et glidemiddel slik som kolloidal silisiumdioksid; et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin; eller et smaksstoff slik som peppermynte, metylsalisylat, eller appelsinsmak. Når enhetsdoser-ingsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialet av typen ovenfor inneholde en flytende bærer slik som en fettolje. I tillegg kan doseringsenhetsformene inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten, for eksempel belegg av sukker, skjellakk eller andre enteriske midler.
Forbindelsen kan administreres av en forbindelse av en eliksir, suspensjon, sirup, vaffer, tyggegummi eller lignende. En sirup kan i tillegg til den aktive forbindelsen inneholde sukrose som et søtningsstoff og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer.
Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug eller salt derav kan blandes med andre aktive materialer som ikke ødelegger den ønskede virkningen, eller med materialer som supplementerer den ønskede virkningen, slike som antibiotika, antifungaler, antiinflammasjonsmidler, eller andre antivirale midler, som inkluderer andre nukleosidforbindelser. Løsninger eller suspensjoner anvendt for parenteral, intradermal, subkutan eller topisk applikasjon kan inkluderer følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltvannløsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske løsmidler; antibakterielle midler slike som benzylalkohol eller metylparabener; antioksidanter slike som aksorbinsyre eller natriumbisulfit; gelatineirngsmidler slik som etylendiamintetra-eddiksyre; buffere slike som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan være i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseringsmedisinglass fremstilt av glass eller plastikk.
Hvis den administreres intravenøst er foretrukne bærere fysiologisk saltvann eller fosfatbufret saltvann (PBS).
I en foretrukket utførelsesform fremstilles de aktive forbindelsene med bærere som vil beskytte forbindelsen overfor rask eliminering fra kroppen, slik som kontrollerte frigivelsesformuleringer, som inkluderer implantater og mikroinkapslede leveringssystemer. Bionedbrytbare biokopatible polymerer kan anvendes, slik som etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, kollagen, polyortoestre og polymelkesyre. Fremgangsmåte for fremstilling av slike formuleringer vil være klart for fagmannen. Materialene kan også oppnås kommersielt fra Alza Corporation.
Liposomale suspensjoner (som inkluderer liposomer målrettet for infekterte celler med monoklonale antistoffer til viralantigener) er også foretrukket som farmasøytisk akseptable bærere. Disse kan fremstilles ifølge fremgangsmåter kjente for fagmannen, for eksempel som beskrevet i US-patent nr. 4.522.811 (innbefattet heri med referanse i sin helhet).
For eksempel kan liposome formuleringer fremstilles ved å løse opp passende væsker (slik som steroylfosfatidyletanolamin, sterorylfosfatidykolin, arakodoylfosfatidylkolin og kolesterol) i et uorganisk løsemiddel som deretter fordampes, og etterlater en tynn film av ønsket lipid på overflaten av beholderen. En vandig løsning av aktiv forbindelse eller dens monofosfat, difosfat og/eller trifosfatderivater blir deretter introdusert i containeren. Containeren blir deretter ristet for hånd for å frigjøre lipidmaterialet fra sidene til beholderen og dispergere lipidaggregatene og derved danne den liposomale suspensjonen.
Nukleosidene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte i litteraturen. Spesielt kan syntesen av de foreliggende nukleosidene oppnås enten ved alkylering av det passende modifiserte sukkeret, fulgt av glykosylering eller glykosylering fulgt av alkylering av nukleosidet. Følgende ikke-begrensende utførelsesformer illustrerer samme generelle metodologi for å oppnå nukleosidene ifølge oppfinnelsen.
A. Generell syntese av l'- C- forgrenede nukleosider
1 '-C-forgrende ribonukleosider med følgende struktur:
hvori BASE er en purin eller pyrimidin base som definert heri; 7 og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, jod, NO2, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2;
R<8>og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R<7>ogR<9>,R<7>og R<10>eller R<8>og R<10>sammen danne en pi-binding;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er et alkyl, klor-, brom-, fluor- eller jod-alkyl (dvs. CF3), alkenyl eller alkynyl (dvs.
allyl); og
X er O, S, S02eller CH2
kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.
1) Modifisering fra lakton
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert lakton. Laktonet kan kjøpes eller kan fremstilles ved en kjent fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering, substitusjon og cykliseringsteknikker. Laktonet kan optimalt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991. Det beskyttede laktonet kan deretter koples med et egnet koplingsmiddel slik som en organometallisk karbonnukleofil, slik som et Grignard reagens, et organolitium, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med passende ikke-protisk løsemiddel ved passende temperatur for å gi r-alkylert sukker.
Det eventuelt aktiverte sukkeret kan deretter koples til BASE ved fremgangsmåter godt kjente for fagmannen, som beskrevet av Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides. Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acylert sukker koples til en silylert base med en lewis-syre, slik som tetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i passende løsemiddel ved en egnet temperatur.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Grou<p>s in Organic Svnthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en spesiell utførelsesform er r-C-forgrenetirbonukleosid ønskelig. Syntesen av ribonukleosid er vist i Skjema 1. Alternativt er deoksyribo-nukleosid ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjent for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et egnet reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton-reduksjonen.
2. Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 1 '- C- forgrenede nukleosider
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er en passende substituert heksose. Heksosen kan kjøpes eller fremstilles ved en hvilken som helst kjent metode som inkluderer standard epimerisering, slik som alkalinbehandling, substitusjons- og koplingsteknikker. Heksosen kan selektivt beskyttes for å gi et passende heksa-furanose, som beskrevet av Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides. Plenum Press, 1994. 1 '-hydroksylet kan eventuelt aktiveres til en egnet utgående gruppe slik som en acylgruppe eller et klor, brom, fluor, jod via acylering eller halogenering, respektivt. Eventuelt kan det aktiverte sukkeret deretter koples til BASEN ved fremgangsmåter godt kjente for fagmannen, som beskrevet av Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides. Plenum Press, 1994. For eksempel kan acylert sukker koples til en silylert base med lewis-syre, slik som tinntetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltrifiat i passende løsemidler ved en egnet temperatur. Alternativt kan et halo-sukker koples til en silylert baser under nærvær av trietylsilyltriflat.
r-CH-2-OH, hvis beskyttet, kan selektivt avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. Det resulterende primære hydroksylet kan funksjonaliseres for å gi
forskjellige C-forgrenede nukleosider. For eksempel det primære hydroksylet reduseres for å gi metyl, for anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel. Alternativt kan hydroksylet aktiveres før reduksjon for å lette reaksjonen; dvs. via Barton-reduksjon. I en alternativ utførelsesform kan det primære hydroksylet oksideres til aldehydet og deretter koples med et karbonnukleofil, slik som en Grignard reagens, en organolitiumforbindelse, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med passende ikke-protisk løsemiddel ved en egnet temperatur.
I en spesiell utførelsesform er l'-C-forgrenet ribonukleosid foretrukket. Syntesen av et ribonukleosid er vist i skjema 2. Alternativt er deoksyribo-nukleosid foretrukket. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, og deretter kan 2'-OH reduseres via et egnet reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen: dvs. via Barton-reduksjon.
I tillegg kan L-enantiomerene som tilsvarer til forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge samme generelle fremgangsmåter (1 eller 2), ved å begynne med det korresponderende L-sukkeret eller nukleosid L-enantiomeren som utgangsmateriale.
R Generell syntese av 2'- C- forgrenede nukleosider
2'-C-forgrende ribonukleosider med følgende struktur:
hvori BASE er en purin eller pyrimidin base som definert heri; 7 og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, jod, NO2, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2;
R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R<7>og R<9>ellerR7og R<10>sammen danne en pi-binding;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er et alkyl, klor-, brom-, fluor- eller jod-alkyl (dvs. CF3), alkenyl eller alkynyl (dvs. allyl); og
XerO, S, S02eller CH2
kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.
1) Glykosilering av nukleobasen med et passende modifisert sukker
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert sukker med 2'-OH og 2'-H med passende gruppe (LG), f.eks. en acylgruppe eller et klor, brom, fluor eller jod. Sukkeret kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering, substitusjon, oksidasjon og reduksjonsteknikker. Substituert sukker kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatiblet løsemiddel ved en egnet temperatur for å gi 2'-modifisert sukker. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collin's reagens (dipyridin Cr(VI)oksid, Corey's reagens (dipyridin (Cr(VI)oksid, Corey's reagens (pyridinklorkromat), pyridindikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, faseoverføringskatalysatorer slik som kromsyre eller permanganat støtte- på en polymer, Cl2-pyridin, H202-ammomum-molybdat, NaBrOr2-CAN, NaOCl I HO Ac, kobberkromit, kobberoksid, Raney-nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium f-butoksid med et annet keton) og iV-bromsuksinimid.
Deretter i kopling av en organometallisk karbonnukleofil, slik som et Grignard reagens, en organolitiumforbindelse, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe i TBAF med ketonet med passende ikke-protisk løsemiddel ved egnet temperatur, det 2'-alkylerte sukkeret. Det alkylerte sukkeret kan eventuelt beskyttes med en egnet beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl- eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Det beskyttede sukkeret kan deretter koples til BASE ved fremgangsmåter godt kjente for fagmannen, som beskrevet av Townsend Chemistr<y>of Nucleosides and Nucleotides. Plenum Press, 1994. For eksempel kan det acylerte sukkeret koples til en silylert base med en lewis-syre, slik som tetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i passende løsemiddel ved en egnet temperatur. Alternativt kan et halo-sukker koples til en silylert base under nærvær av trimetylsilyltriflat.
Deretter kan nukleosiden avbeskyttes ved kjente fremgangsmåter i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en spesiell utførelsesform er 2'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av ribonukleosid er vist i Skjema 3. Alternativt er deoksyribo-nukleosidet foretrukket. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjent for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et egnet reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksyl aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton-reduksjonen.
1) Modifikasjon av et forhåndsdannet nukleosid
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert nukleosid med et 2'-OH og 2'-H. Nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som inkluderer standard koplingsteknikker. Nukleosidet kan eventuelt beskyttes med egnede beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Passende beskyttet nukleosid kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en egnet temperatur for å gi det 2' -modifiserte sukkeret. Mulige oksidasjonsmiddel er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collin's reagens (dipyridin Cr(VI)oksid, Corey's reagens (pyridinklorkromat), pyridindikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, faseoverfør-ingskatalysatorer slik som kromsyre eller permanganat støttet på en polymer, CI2-pyridin, H202-ammoniummolybdat, NaBrOr2-CAN, NaOCl I HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney-nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium f-butoksid med et annet keton) og iV-bromsuksinimid.
Deretter kan nukleosiden avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis.John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en spesiell utførelsesform er 2'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av ribonukleosid er vist i Skjema 4. Alternativt er deoksyribo-nukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis.John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et egnet reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton-reduksjonen.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er L-enantiomerer ønskelig. Derfor kan L-enantiomerene korresponderer til forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge samme generelle fremgangsmåte som ovenfor, ved å begynne med det korresponderende L-sukkeret eller nukleosid L-enantiomeren som utgangsmateriale.
C. Generell syntese av 3'- C- forgrenede nukleosider
3'-C-forgrende ribonukleosider med følgende struktur:
hvori BASE er en purin eller pyrimidin base som definert heri;<7>og R er uavhengig hydrogen, OR , hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, jod, NO2, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -Nflavere alkyl)2, -N(acyl)2;
R n er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R<7>ogR<9>eller R<8>og R<9>sammen danne en pi-binding;
R i og R ty er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R 1 eller R 0 er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er et alkyl, klor-, brom-, fluor- eller jodo-alkyl (dvs. CF3), alkenyl eller alkynyl (dvs.
allyl); og
XerO,S, SO2eller CH2
kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.
1) Glykosilering av nukleobasen med et passende modifisert sukker
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert sukker med et 3'-OH og 3'-H, med passende gruppe (LG), f.eks. en acylgruppe eller et klor, brom, fluor, jod. Sukkeret kan kjøpes eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter som inkluderer standard epimerisering, substitusjon, oksidering og reduksjonsteknikker. Det substituert sukkeret kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatiblet løsemiddel ved en egnet temperatur for å gi 3'-modifisert sukker. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collin's reagens (dipyridin Cr(VI)oksid, Corey's reagens (pyridinklorkromat), pyridindikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, faseoverføringskatalysatorer slike som kromsyre eller permanganat støttet på en polymer, Cl2-pyridin, H202-ammoniummolybdat, NaBrOr2-CAN, NaOCl I HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney-nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium f-butoksid med et annet keton) og i\T-bromsuksinimid. Deretter gir koplingen av en organometallisk karbonnukleofil, slik som et Grignard reagens, en organolitiumforbindelse, liuumdialkylkobber eller R<6->SiMe i TBAF med ketonet med passende ikke-protisk løsemiddel ved egnet temperatur, det 3'-C-forgrenede sukkeret. Det 3'-forgrenede sukkeret kan eventuelt beskyttes med en egnet beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl- eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Det eventuelt beskyttede sukkeret kan deretter koples til BASE ved fremgangsmåter godt kjente for fagmannen, som beskrevet av Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides. Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acylert sukkeret koples til en silylert base med en lewis-syre, slik som tetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i passende organisk løsemiddel ved en passende temperatur. Alternativt kan et halo-sukker koples til en silylert base under nærvær av trimetylsilyltriflat.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved kjente fremgangsmåter godt kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en spesiell utførelsesform er 3'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av et ribonukleosid er vist i Skjema 5. Alternativt er deoksyribo-nukleosid foretrukket. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et egnet reduksjonsmiddel. Alternativt kan 2'-hydroksyl aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton-reduksjonen.
2) Modifikasjon av et forhåndsdannet nukleosid
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert nukleosid med et 3'-OH og 3'-H. Nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter som inkluderer standard koplingsteknikker. Nukleosidet kan eventuelt beskyttes med passende beskyttende grupper, for eksempel med acyl eller silylgrupper, ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Passende beskyttet nukleosid kan deretter oksideres ved hjelp av passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en egnet temperatur for å gi det 2'-modifiserte sukkeret. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collin's reagens (dipyridin Cr(VI)oksid, Corey's reagens (pyridinklorkromat), pyridindikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, faseovergangskatalysatorer slike som kromsyre eller permanganat støttet på en polymer, Cl2-pyridin, H202-ammoniummolybdat, NaBrOr2-CAN, NaOCl i HO Ac, kobberkromit, kobberoksid, Raney-nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium f-butoksid med et annet keton) og JV-bromsuksinimid.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en spesiell utførelsesform er 3'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av ribonukleosidet er vist i Skjema 6. Alternativt er deoksyribo-nukleosid foretrukket. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et egnet reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton-reduksjonen.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er L-enantiomerne ønskelige. Derfor kan L-enantiomerene som er korresponderende til forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge samme fremgangsmåte som den som er beskrevet ovenfor, med utgangspunkt i den korresponderende sukker eller nukleosid L-enantiomeren som utgangsmateriale.
Eksempler
Eksempel 1: Fremstilling av 1'C-metylriboadenin via 6-amino-9-(l -deoksy-B-D-psicofuranosyl)purin
Som en annen alternativ fremgangsmåte på fremstilling kan tittelforbindelsen også fremstilles ifølge en publisert fremgangsmåte (J. Farkas, og F. Sorm, "Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(l -deoksy-fi-D-psikofuranosyl)purin", Collect. Czech. Chem. Commun. 1967, 32,2663-2667. J. Farkas", Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 3_L 1535) (Skjema 7).
På en tilsvarende måte, men ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin eller purinbaser, ble følgende nukleosider med formel I fremstilt.
hvori:
Alternativt ble følgende nukleosider med formel IV fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin eller purinbaser.
hvori:
Alternativt ble følgende nukleosider med formel VII fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin eller purinbaser.
hvori:

Claims (71)

1. p-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl-nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
2. Deoksynukleosid ifølge krav 1, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
3. Deoksynukleosid ifølge krav 1, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl pyrimidin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
4. Deoksynukleosid ifølge krav 1, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl pyrimidin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
5. Deoksynukleosid ifølge krav 3, hvor deoksynukleosidet er et et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl uracil nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
6. Deoksynukleosid ifølge krav 3, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl uracil nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
7. Deoksynukleosid ifølge krav 3, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl cytosin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
8. Deoksynukleosid ifølge krav 3, hvor deoksynukleosidet er et B-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl cytosin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
9. Deoksynukleosid ifølge krav 1, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
10. Deoksynukleosid ifølge krav 9, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl pyrimidin ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
11. Deoksynukleosid ifølge krav 10, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl uracil ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
12. Deoksynukleosid ifølge krav 10, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl cytosin ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
13. Farmasøytisk sammensetning, omfattende deoksynukleosidet ifølge krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl pyrimidin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
16. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl pyrimidin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
17. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl uracil nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
18. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl uracil nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
19. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl cytosin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
20. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl cytosin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
21. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
22. Farmasøytisk sanimensetning ifølge krav 21, hvor deoksynukleosidet er et B-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl pyrimidin ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
23. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 22, hvor deoksynukleosidet er et B-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl uracil ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
24. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 22, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl cytosin ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
25. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, hvor sammensetningen er formulert som en doseringsenhet for enkeltdose administrering.
26. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 25, hvor doseringsenheten inneholder fra ca.
50 til ca. 1000 mg av deoksynukleosidet.
27. Farmasøytisk ssammensetning ifølge krav 25, hvor doseringsenheten er en tablett eller kapsel.
28. Anvendelse av et deoksynukleosid i en antiviralt effektiv mengde for fremstilling av et medikament for behandling av hepatitt C virus infeksjon i en vert, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'- C-metyl-nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
29. Anvendelse ifølge krav 28, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl-nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
30. Anvendelse ifølge krav 28, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
31. Anvendelse ifølge krav 28, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-C-metyl pyrimidin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
32. Anvendelse ifølge krav 31, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl pyrimidin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
33. Anvendelse ifølge krav 31, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl pyrimidin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
34. Anvendelse ifølge krav 31, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'- C-metyl-uracil nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
35. Anvendelse ifølge krav 31, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl uracil nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
36. Anvendelse ifølge krav 35, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl uracil nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
37. Anvendelse ifølge krav 31, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-C-metylcytosin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
38. Anvendelse ifølge krav 31, hvor deoksynukleosidet er et B-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl cytosin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
39. Anvendelse ifølge krav 38, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl cytosin nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
40. Anvendelse ifølge krav 28, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl-ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
41. Anvendelse ifølge krav 40, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl pyrimidin ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
42. Anvendelse ifølge krav 41, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl uracil ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
43. Anvendelse ifølge krav 41, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl cytosin ribonukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
44. Anvendelse ifølge krav 28, hvor verten er et menneske.
45. Anvendelse ifølge krav 28, hvor den antiviralt effektive mengden varierer fra omkring 0,1 til omkring 100 mg/kg/dag.
46. Anvendelse ifølge krav 45, hvor den antiviralt effektive mengden varierer fra omkring 1 til omkring 50 mg/kg/dag.
47. Anvendelse ifølge krav 45, hvor den antiviralt effektive mengden varierer fra omkring 1 til omkring 20 mg/kg/dag.
48. Anvendelse ifølge krav 28, hvor deoksynukleosidet administreres i kombinasjon eller alternerende med et andre anti-hepatitt C middel.
49. Anvendelse ifølge krav 48, hvor det andre midlet er valgt fra gruppen bestående av et interferon, ribavirin, en proteaseinhibitor, et tiazolidinderivat, en polymeraseinhibitor, og en helikaseinhibitor.
50. Anvendelse ifølge krav 48, hvor det andre midlet er et interferon.
51. Anvendelse ifølge krav 48, hvor det andre midlet er ribavirin.
52. 2'-C-metyl-guanosin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller promedikament derav.
53. 2'-C-metyl- guanosinmonofosfat, -difosfat eller -trifosfat.
54. Farmasøytisk sammensetning, omfattende 2'-C-metyl-guanosinet ifølge krav 52 og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
55. Anvendelse av en antiviralt effektiv mengde av et deoksynukleosid for fremstilling av et medikament for inhibering av replikasjonen av hepatitt C virus i en vert, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-C-metyl-nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
56. Anvendelse ifølge krav 55, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
57. Anvendelse ifølge krav 55, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
58. Anvendelse ifølge krav 55, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-C-metyl pyrimidin nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
59. Anvendelse ifølge krav 55, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl pyrimidin nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
60. Anvendelse ifølge krav 59, hvor deoksynukleosidet er et p-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl pyrimidin nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
61. Anvendelse ifølge krav 58, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-C-metyl uracil nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
62. Anvendelse ifølge krav 61, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl uracil nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
63. Anvendelse ifølge krav 61, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl uracil nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
64. Anvendelse ifølge krav 58, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-C-metyl cytosin nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
65. Anvendelse ifølge krav 64, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl cytosin nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
66. Anvendelse ifølge krav 64, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl cytosin nukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
67. Anvendelse ifølge krav 56, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl ribonukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
68. Anvendelse ifølge krav 67, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl pyrimidin ribonukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
69. Anvendelse ifølge krav 68, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl uracil ribonukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
70. Anvendelse ifølge krav 68, hvor deoksynukleosidet er et P-D-2'-deoksy-2'-halo-2'-C-metyl cytosin ribonukleosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et promedikament derav.
71. Anvendelse ifølge krav 55, hvor verten er en human celle.
NO20121146A 2000-05-23 2012-10-10 Fremgangsmåter og sammensetninger for å behandle hepatitt C virus NO20121146L (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20121146A NO20121146L (no) 2000-05-23 2012-10-10 Fremgangsmåter og sammensetninger for å behandle hepatitt C virus

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20658500P 2000-05-23 2000-05-23
PCT/US2001/016671 WO2001090121A2 (en) 2000-05-23 2001-05-23 Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NO20025627A NO325352B1 (no) 2000-05-23 2002-11-22 Anvendelse av nukleosider for fremstilling av medikamenter
NO20121146A NO20121146L (no) 2000-05-23 2012-10-10 Fremgangsmåter og sammensetninger for å behandle hepatitt C virus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20121146L true NO20121146L (no) 2003-01-06

Family

ID=22767031

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025627A NO325352B1 (no) 2000-05-23 2002-11-22 Anvendelse av nukleosider for fremstilling av medikamenter
NO20073151A NO332750B1 (no) 2000-05-23 2007-06-20 Anvendelse av nukleosider for fremstilling av et medikament for behandling av hepatitt C virus
NO20121146A NO20121146L (no) 2000-05-23 2012-10-10 Fremgangsmåter og sammensetninger for å behandle hepatitt C virus

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025627A NO325352B1 (no) 2000-05-23 2002-11-22 Anvendelse av nukleosider for fremstilling av medikamenter
NO20073151A NO332750B1 (no) 2000-05-23 2007-06-20 Anvendelse av nukleosider for fremstilling av et medikament for behandling av hepatitt C virus

Country Status (28)

Country Link
US (10) US6914054B2 (no)
EP (3) EP1292603B8 (no)
JP (6) JP2004533401A (no)
KR (3) KR20080030670A (no)
CN (3) CN101469009A (no)
AP (2) AP1782A (no)
AR (1) AR035336A1 (no)
AU (5) AU2001274906B2 (no)
BR (1) BR0111127A (no)
CA (3) CA2712547A1 (no)
CZ (1) CZ301169B6 (no)
EA (2) EA011720B1 (no)
ES (2) ES2620807T3 (no)
IL (3) IL152934A0 (no)
MA (1) MA27292A1 (no)
MX (1) MXPA02011635A (no)
MY (1) MY164523A (no)
NO (3) NO325352B1 (no)
NZ (2) NZ540755A (no)
PE (2) PE20100363A1 (no)
PL (3) PL409123A1 (no)
PY (1) PY0111577A (no)
RS (2) RS52394B (no)
SG (5) SG156517A1 (no)
TW (4) TWI335334B (no)
UY (2) UY26724A1 (no)
WO (1) WO2001090121A2 (no)
ZA (2) ZA200210101B (no)

Families Citing this family (324)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE313550T1 (de) * 1998-08-10 2006-01-15 Idenix Cayman Ltd Beta-l-2'-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
WO2001067772A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Videoshare, Inc. Sharing a streaming video
ES2319732T3 (es) * 2000-04-13 2009-05-12 Pharmasset, Inc. Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
ATE491459T1 (de) 2000-10-18 2011-01-15 Pharmasset Inc Modifizierte nukleoside zur behandlung von virusinfektionen und abnormaler zellulärer proliferation
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
DZ3487A1 (fr) * 2001-01-22 2002-07-25 Merck Sharp & Dohme Derives de nucleoside comme inhibiteurs de l'arn polymerase virale d'arn-dependant
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1404694A1 (en) * 2001-06-21 2004-04-07 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
WO2003026589A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
WO2003051898A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) * 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
US7217815B2 (en) 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7323453B2 (en) * 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
US20040063658A1 (en) * 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
WO2004000858A2 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) * 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
RU2437892C2 (ru) * 2002-06-28 2011-12-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Модифицированные 2- и 3-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении вируса гепатита с
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
WO2004003000A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 1’-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
TW200500375A (en) * 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
AP2005003213A0 (en) 2002-06-28 2005-03-31 Univ Cagliari 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections.
WO2004007512A2 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
AU2003261231A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
SG174624A1 (en) * 2002-08-01 2011-10-28 Pharmasset Inc Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
TW200418498A (en) * 2002-09-30 2004-10-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
BR0315795A (pt) 2002-10-31 2005-09-13 Metabasis Therapeutics Inc Pró-medicamentos de monofosfato de citarabina
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US7824851B2 (en) * 2002-11-15 2010-11-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
MXPA05006230A (es) * 2002-12-12 2005-09-20 Idenix Cayman Ltd Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'.
AU2003300434A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004084453A2 (en) 2003-03-20 2004-09-30 Microbiologica Quimica E Farmaceutica Ltd. METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES
CN1980678A (zh) * 2003-03-28 2007-06-13 法莫赛特股份有限公司 治疗黄病毒感染的化合物
CA2523083C (en) 2003-04-25 2014-07-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
CN100503628C (zh) 2003-05-30 2009-06-24 法莫赛特股份有限公司 修饰的氟化核苷类似物
EP1631554A2 (en) 2003-06-04 2006-03-08 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives for the treatment of hcv-infection
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
CN1852915A (zh) * 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯（开曼）有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
ES2342069T4 (es) 2003-09-05 2011-01-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Ligandos de tlr7 para el tratamiento de la hepatitis c.
AU2004274021B2 (en) 2003-09-18 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
UY28525A1 (es) 2003-09-22 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Int Péptidos macrociclicos activos contra en virus de la hepatitis c
PT1670448E (pt) * 2003-09-30 2008-02-11 Tibotec Pharm Ltd Sulfonamidas inibidoras de hcv
HRP20130098T1 (hr) 2003-10-14 2013-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag MAKROCIKLIÄŚKE KARBOKSILNE KISELINE I ACILSULFONAMIDNI SPOJEVI KAO INHIBITORI REPLIKACIJE HCV-a
US7151089B2 (en) 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2005054268A1 (en) 2003-10-27 2005-06-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
MXPA06004680A (es) 2003-10-27 2007-04-17 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosido para el tratamiento de infecciones virales.
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2005044835A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
US7534767B2 (en) 2004-06-15 2009-05-19 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2005256963A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
JP5080973B2 (ja) * 2004-06-24 2012-11-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスの感染を処置するためのヌクレオシドアリールホスホルアミダート
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
BRPI0515279A (pt) * 2004-09-14 2008-07-15 Pharmasset Inc preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2'fluoro-2'-alquil- substituìdas ou outras opcionalmente substituìdas e seus derivados
WO2006121468A1 (en) 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
CA2597683A1 (en) 2005-02-28 2006-09-08 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside prodrugs for treating viral infections
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
WO2006130217A2 (en) * 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7569600B2 (en) 2005-05-13 2009-08-04 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections
RU2427372C2 (ru) 2005-06-17 2011-08-27 Новартис Аг Применение санглиферина для лечения вируса гепатита с
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EP1913016B1 (en) 2005-08-01 2013-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
AR056191A1 (es) * 2005-08-23 2007-09-26 Idenix Phatmaceuticals Inc Anillo de nucleosidos de siete miembros como inhibidores de la replica viral, metodos para su sintesis, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de infecciones con virus de la familia flaviviridae
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
WO2007065829A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
RU2467007C2 (ru) 2005-12-21 2012-11-20 Эбботт Лэборетриз Производные [1,8]нафтиридина, полезные в качестве ингибиторов репликации вируса hcv
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
RU2441869C2 (ru) 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
ES2422290T3 (es) 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
JP2009526850A (ja) * 2006-02-14 2009-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
CN101460488A (zh) 2006-04-04 2009-06-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于hcv治疗的3’,5’-二-o-酰化核苷
UA100666C2 (uk) 2006-04-11 2013-01-25 Новартіс Аг Інгібітори нсv/віл та їх застосування
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008011337A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
HRP20110193T1 (hr) 2006-10-10 2011-05-31 Medivir Ab Inhibitor hcv nukleozida
BRPI0719174A2 (pt) 2006-10-10 2017-06-13 Hoffmann La Roche preparação de pirimidinas ribofuranosil nucleosídeos
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
CN101583372A (zh) 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
WO2008051475A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8377874B2 (en) 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
MY164469A (en) 2006-10-27 2017-12-15 Msd Italia Srl Hcv ns3 protease inhibitors
KR101165936B1 (ko) 2006-11-09 2012-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드
CN102675279A (zh) 2006-11-15 2012-09-19 Viro化学制药公司 用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625283D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
AU2007338899A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2121707B1 (en) 2006-12-20 2012-12-05 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Antiviral indoles
CA2672737A1 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8361988B2 (en) * 2007-01-17 2013-01-29 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleoside and nucleotide analogues with quaternary carbon centers and methods of use
HRP20110713T1 (hr) 2007-02-28 2011-11-30 Conatus Pharmaceuticals Postupci liječenja kroničnog virusnog hepatitisa c uz upotrebu ro 113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JP2010533699A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
CN104628654A (zh) 2007-09-17 2015-05-20 艾伯维巴哈马有限公司 抗感染嘧啶及其用途
CN102746239B (zh) 2007-09-17 2016-02-10 艾伯维巴哈马有限公司 治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物
CN105693626A (zh) 2007-09-17 2016-06-22 艾伯维巴哈马有限公司 治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物
JP5318882B2 (ja) 2007-12-17 2013-10-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なイミダゾール置換アリールアミド
WO2009077371A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
ES2542245T3 (es) 2007-12-17 2015-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de arilamida sustituido con triazol y su utilización como antagonistas del receptor purinérgico P2x3 y/o P2x2/3
SI2234976T1 (sl) 2007-12-17 2013-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Novi s pirazolom substituirani arilamidi
US8227431B2 (en) * 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
EP2265626B1 (en) 2008-03-18 2019-05-15 LCB Pharma Inc Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
AU2009240630B2 (en) 2008-04-23 2013-07-18 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CA2720850A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
PL2307002T3 (pl) 2008-06-09 2013-05-31 Cyclacel Ltd Kombinacje sapacytabiny lub cndac z inhibitorami metylotransferazy dna, takimi jak decytabina i prokaina
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010014134A1 (en) 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharamaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP5620376B2 (ja) 2008-07-08 2014-11-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ阻害剤化合物の塩
SI2540350T1 (sl) 2008-07-22 2015-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kombinacije makrocikliäśnih kinoksalinske spojine, ki je hcv ns3 proteazni inhibitor z drugimi hcv uäśinkovinami
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
EP2376515A1 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
KR20110120886A (ko) * 2009-01-09 2011-11-04 유니버시티 칼리지 오브 카디프 컨설턴트 리미티드 바이러스 감염 치료용 구아노신 뉴클레오사이드 화합물의 포스포라미데이트 유도체
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
KR101774429B1 (ko) 2009-02-06 2017-09-04 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭
PE20161067A1 (es) 2009-02-10 2016-10-23 Gilead Sciences Inc Analogos carba-nucleosidicos para tratamiento antiviral
WO2010101967A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
MX2011009728A (es) * 2009-03-20 2011-10-14 Alios Biopharma Inc Analogos nucleotido y nucleosido sustituidos.
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2445868B1 (en) 2009-06-22 2013-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Biphenyl amides useful as p2x3 and/or p2x2/3 receptors modulators
CA2754654A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel oxazolone and pyrrolidinone-substituted arylamides
ES2457543T3 (es) 2009-06-22 2014-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas arilamidas de indazol como antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
BR122021021135B1 (pt) 2009-09-21 2022-08-30 Gilead Sciences, Inc Compostos análogos de 2-flúor substituído carba-nucleosídeo, composição farmacêutica e uso dos compostos análogos de 2´-flúoro substituído carbonucleosídeo
TWI483950B (zh) 2009-09-21 2015-05-11 Gilead Sciences Inc 用於製備１’－取代碳核苷類似物之方法及中間物
AU2010317996A1 (en) 2009-11-14 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to HCV treatment
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
MX2012006026A (es) 2009-11-25 2012-08-15 Vertex Pharma Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
CA2772285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
JP2013515746A (ja) 2009-12-24 2013-05-09 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
US20130102652A1 (en) * 2010-03-23 2013-04-25 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201200522A (en) 2010-03-24 2012-01-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN102869657A (zh) 2010-03-24 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
CL2011000718A1 (es) 2010-03-31 2012-04-09 Gilead Pharmasset Llc Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos.
US8680071B2 (en) 2010-04-01 2014-03-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
EP3056486B1 (en) 2010-07-16 2018-07-11 AbbVie Ireland Unlimited Company Process for preparing intermediates for antiviral compounds
EP3461556A1 (en) 2010-07-16 2019-04-03 AbbVie Ireland Unlimited Company Phosphine ligands for catalytic reactions
WO2012012465A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Clarke, Michael, O'neil Hanrahan Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
PH12013500035A1 (en) 2010-07-22 2013-03-11 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
WO2012039791A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
BR112013006693B1 (pt) 2010-09-21 2022-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc Compostos inibidores da serino protease hcv derivada de prolina macrocíclica
EA025341B1 (ru) 2010-09-22 2016-12-30 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные аналоги нуклеотидов
AU2011311880B2 (en) 2010-10-08 2014-07-24 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
EP2658857B1 (en) * 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2012142523A2 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2014511875A (ja) * 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
EA201391519A1 (ru) * 2011-04-13 2014-03-31 Мерк Шарп И Доум Корп. 2'-замещенные нуклеозидные производные и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
US10226478B2 (en) 2011-04-14 2019-03-12 Cyclacel Limited Dosage regimen for sapacitabine and decitabine in combination for treating acute myeloid leukemia
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
WO2012158811A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGA AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012286853A1 (en) 2011-07-26 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
JP2014526474A (ja) 2011-09-12 2014-10-06 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
AU2012308295B2 (en) 2011-09-16 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating HCV
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
MY171759A (en) 2011-12-06 2019-10-28 Univ Leland Stanford Junior Methods and compositions for treating viral diseases
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
AU2013221571A1 (en) 2012-02-14 2014-08-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4] heptanes for treatment of Flaviviridae infections
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
HK1203356A1 (en) 2012-03-22 2015-10-30 艾丽奥斯生物制药有限公司 Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
GEP20176800B (en) 2012-05-22 2018-01-10 Idenix Pharmaceuticals Llk D-amino acid compounds for liver disease
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
WO2013174962A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2014033617A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EP2900684A2 (en) 2012-09-29 2015-08-05 Novartis AG Cyclic peptides and use as medicines
CN111848711A (zh) 2012-10-08 2020-10-30 埃迪尼克斯医药有限责任公司 用于hcv感染的2′-氯核苷类似物
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
CN110684067A (zh) 2012-12-21 2020-01-14 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷和核苷酸
MY172166A (en) 2013-01-31 2019-11-15 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014169278A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Highly active nucleoside derivative for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
EP3650014B1 (en) 2013-08-27 2021-10-06 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
EP3043803B1 (en) * 2013-09-11 2022-04-27 Emory University Nucleotide and nucleoside compositions and their uses
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN104211748B (zh) * 2013-11-15 2017-05-31 南京济群医药科技股份有限公司 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
AU2015217221A1 (en) 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
SG10202013032YA (en) 2014-12-15 2021-02-25 Univ Emory Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis
EP4215527B1 (en) * 2015-02-26 2024-10-09 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
GEAP202215528A (en) 2015-03-06 2022-11-10 Atea Pharmaceuticals Inc B-D-2'-DEOXY-2'a-FLUORO-2'-B-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT
EP3344642A1 (en) 2015-09-02 2018-07-11 AbbVie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
SG10202109869XA (en) 2015-09-16 2021-10-28 Gilead Sciences Inc Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
ES2989988T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros heterorocíclicos para la degradación de proteínas diana
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
JP2019525905A (ja) 2016-06-24 2019-09-12 エモリー ユニバーシティー Ｂ型肝炎ウイルスの治療のためのホスホロアミデート
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
BR112019004297A2 (pt) 2016-09-07 2019-05-28 Atea Pharmaceuticals Inc método, uso de uma quantidade eficaz de um composto, composto, e, composição farmacêutica.
SG11201906163TA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
US11066923B2 (en) 2017-06-26 2021-07-20 Hrl Laboratories, Llc System and method for generating output of a downhole inertial measurement unit
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
CA3087932A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
US11535645B2 (en) 2018-10-17 2022-12-27 Xibin Liao 6-mercaptopurine nucleoside analogues
JP7584418B2 (ja) 2018-12-04 2024-11-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法
CN112898292A (zh) 2019-12-03 2021-06-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型极光激酶抑制剂及其用途
CN118662520A (zh) 2020-01-27 2024-09-20 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
US11613553B2 (en) 2020-03-12 2023-03-28 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1′-cyano nucleosides
EP4132651B1 (en) 2020-04-06 2026-03-18 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
ES3041698T3 (en) 2020-05-29 2025-11-13 Gilead Sciences Inc Remdesivir for the treatment of viral infections
EP4172160A2 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
EP4200301B1 (en) 2020-08-24 2025-02-26 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and uses thereof
HUE067491T2 (hu) 2020-08-27 2024-10-28 Gilead Sciences Inc Vegyületek és eljárások vírusfertõzések kezelésére
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
JP2024525164A (ja) 2021-06-17 2024-07-10 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 有利な抗ｈｃｖ併用療法
AU2023227794A1 (en) 2022-03-02 2024-10-17 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (384)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE140254C (no)
US55483A (en) * 1866-06-12 Improvement in pruning-hooks
US19363A (en) * 1858-02-16 Improved harpoon-and lance
US50229A (en) * 1865-10-03 Improvement in cultivators
US147160A (en) * 1874-02-03 Improvement in seed-planters
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
FR1498856A (no) 1965-11-15 1968-01-10
GB1163103A (en) * 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
JPS4621872Y1 (no) 1968-02-27 1971-07-28
DE2122991C2 (de) 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
JPS4848495A (no) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) * 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
EP0380558A4 (en) 1987-09-22 1991-07-31 The Regents Of The University Of California Liposomal nucleoside analogues for treating aids
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5122517A (en) 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6252060B1 (en) 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) * 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5969109A (en) 1990-02-28 1999-10-19 Bona; Constantin Chimeric antibodies comprising antigen binding sites and B and T cell epitopes
DK0527788T3 (da) 1990-04-04 2004-09-06 Chiron Corp Hepatitis C virus protease
ATE194844T1 (de) 1990-04-06 2000-08-15 Genelabs Tech Inc Hepatitis c-virus-epitope
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
FR2662165B1 (fr) * 1990-05-18 1992-09-11 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
CA2083961A1 (en) 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
JPH05507279A (ja) 1990-05-29 1993-10-21 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成
EP0533833B1 (en) 1990-06-13 1995-12-20 GLAZIER, Arnold Phosphorous produgs
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) * 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
RU2116789C1 (ru) 1991-03-06 1998-08-10 Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед Способ ингибирования вирусных инфекций гепатита в
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
AU668873B2 (en) 1991-07-12 1996-05-23 Chimerix, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
JPH0525152A (ja) 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (no) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
ZA931934B (en) 1992-03-18 1993-03-18 Us Bioscience Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5606048A (en) 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401861A (en) 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
AU4508493A (en) * 1992-07-02 1994-01-31 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CA2105112C (en) 1992-09-01 2005-08-02 Thomas C. Britton A process for anomerizing nucleosides
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
DK0662157T3 (da) 1992-09-10 2001-08-27 Isis Pharmaceuticals Inc Præparater og fremgangsmåde til behandling af Hepatitis C-virus-associerede sygdomme
US6057093A (en) 1992-09-28 2000-05-02 Chiron Corporation Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
CN1078478C (zh) 1993-02-24 2002-01-30 王瑞駪 活性抗病毒聚合物的组成及应用方法
CA2159639A1 (en) 1993-04-02 1994-10-13 Vincent J. Miles Method for selective inactivation of viral replication
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3693357B2 (ja) 1993-04-09 2005-09-07 峯郎 実吉 逆転写酵素阻害剤
AU701574B2 (en) 1993-05-12 1999-02-04 Karl Y. Hostetler Acyclovir derivatives for topical use
ATE226437T1 (de) 1993-06-10 2002-11-15 Univ Wake Forest (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b- infektion
US5846964A (en) 1993-07-19 1998-12-08 Tokyo Tanabe Company Limited Hepatitis C virus proliferation inhibitor
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
JPH10503364A (ja) 1994-05-10 1998-03-31 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルスのアンチセンス阻害
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
JP3142874B2 (ja) 1994-12-13 2001-03-07 彰 松田 ３´−置換ヌクレオシド誘導体
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
DE19531226C1 (de) 1995-08-24 1997-04-03 Immuno Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein neutralisiertes Virus, und Verwendung derselben
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
BR9610120A (pt) 1995-09-07 1999-12-21 Univ Georgia Res Found Composição farmacêutica e processo para aumentar a meia vida de um medicamento em um indivìduo e para melhorar uma condição patológica em um paciente.
ATE318896T1 (de) 1995-09-27 2006-03-15 Univ Emory Rekombinante rna-replikase von hepatitis-c-virus
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5759795A (en) 1996-03-08 1998-06-02 Schering Corporation Assay for determining inhibitors of ATPase
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
HUP0001186A3 (en) * 1996-10-16 2002-04-29 Icn Pharmaceuticals Inc Costa Purine l-nucleosides,analogs and pharmaceutical compositions thereof
CN1268140A (zh) 1996-10-16 2000-09-27 Icn药品公司 单环l－核苷、类似物及其应用
CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP0948256A4 (en) 1996-10-28 2007-10-24 Univ Washington INDUCTION OF VIRAL MUTATIONS BY INTRODUCTION TO ERROR-CODED RIBONUCLEOSIDE ANALOGUES IN VIRAL RNA
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
CN1253504A (zh) 1997-01-17 2000-05-17 Icn药品公司 细胞因子相关的疾病治疗法
AU726374B2 (en) 1997-03-05 2000-11-02 University Of Washington Novel screening methods to identify agents that selectively inhibit hepatitis C virus replication
DE69823984T2 (de) 1997-03-19 2005-05-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthese, anti-hiv- und anti-hepatitis-b-virus-aktivitäten von 1,3-oxaselenolannukleosiden
US5849800A (en) 1997-03-28 1998-12-15 The Penn State Research Foundation Use of amantadine for treatment of Hepatitis C
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
WO1999001416A2 (en) 1997-06-30 1999-01-14 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
WO1999007734A2 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
US6172046B1 (en) 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
PT903148E (pt) 1997-09-21 2002-02-28 Schering Corp Terapia de combinacao para a erradicacao de rna de hcv detectavel em doentes tendo infeccao cronica pelo virus da hepatite c
AU758426B2 (en) 1997-10-30 2003-03-20 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Nucleosides for imaging and treatment applications
AU2787199A (en) * 1998-02-25 1999-09-15 Emory University 2'-fluoronucleosides
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
KR100389853B1 (ko) * 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
JP4741725B2 (ja) 1998-03-06 2011-08-10 メタベイシス・セラピューティクス・インコーポレーテッド リン含有化合物のための新規なプロドラッグ
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
KR100694345B1 (ko) 1998-05-15 2007-03-12 쉐링 코포레이션 리바비린 및 인터페론 알파를 포함하는, 만성 ｃ형 간염에 걸린 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자의 치료용 약제학적 조성물
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
TR200003635T2 (tr) * 1998-06-08 2001-04-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Peg-IFN-ALFA ve ribavirinin kronik hepatit C tedavisinde kullanılması.
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
ATE313550T1 (de) 1998-08-10 2006-01-15 Idenix Cayman Ltd Beta-l-2'-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
WO2000025799A1 (en) 1998-11-05 2000-05-11 Centre National De La Recherche Scientifique β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTION
EP1124839B1 (en) 1998-11-05 2006-01-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
EP1140143A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
US6340690B1 (en) 1999-02-22 2002-01-22 Bio-Chem Pharma Inc. Antiviral methods using [1,8]naphthyridine derivatives
HK1043796B (en) 1999-03-05 2007-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrugs
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
US6752981B1 (en) 1999-09-08 2004-06-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
MXPA02006156A (es) 1999-12-22 2003-09-22 Metabasis Therapeutics Inc Nuevos profarmacos de bisamidato fosfonato.
US20020061896A1 (en) 1999-12-30 2002-05-23 Arshad Siddiqul Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-HIV activity
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6455508B1 (en) * 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
JP2003523978A (ja) 2000-02-18 2003-08-12 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド ヌクレオシドアナログを用いるｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の処置もしくは予防するための方法
ES2319732T3 (es) 2000-04-13 2009-05-12 Pharmasset, Inc. Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2001081359A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
JP5230052B2 (ja) * 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
US6596700B2 (en) 2000-05-26 2003-07-22 Idenix Pharmaceuticals Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2'-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU8695901A (en) 2000-09-01 2002-03-13 Ribozyme Pharm Inc Methods for synthesizing nucleosides, nucleoside derivatives and non-nucleoside derivatives
ATE491459T1 (de) 2000-10-18 2011-01-15 Pharmasset Inc Modifizierte nukleoside zur behandlung von virusinfektionen und abnormaler zellulärer proliferation
AU2002213343A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
US20030124512A1 (en) * 2000-10-18 2003-07-03 Lieven Stuyver Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
WO2002048165A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
DZ3487A1 (fr) 2001-01-22 2002-07-25 Merck Sharp & Dohme Derives de nucleoside comme inhibiteurs de l'arn polymerase virale d'arn-dependant
NZ540956A (en) 2001-03-01 2007-01-26 Pharmasset Inc Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
EP2266968B1 (en) * 2001-07-16 2013-01-09 Genzyme Corporation Synthesis of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
DE10137252A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Voith Paper Patent Gmbh Verfahren zum Aufwickeln einer laufenden Materialbahn sowie Wickelmaschine zur Durchführung des Verfahrens
TWI239270B (en) * 2001-08-02 2005-09-11 Primax Electronics Ltd Shredder which can shred small object
WO2003024461A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
WO2003026589A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
KR100978904B1 (ko) 2001-12-14 2010-08-31 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 치료용 ｎ4-아실사이토신 뉴클레오사이드
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
US7323453B2 (en) 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
WO2003068162A2 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Pharmasset Ltd. Modified fluorinated nucleoside analogues
EP1485395A4 (en) * 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
US6917041B2 (en) 2002-03-18 2005-07-12 Massachusetts Institute Of Technology Event-driven charge-coupled device design and applications therefor
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
US20040063658A1 (en) * 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
WO2003099840A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
JP2005533777A (ja) 2002-06-17 2005-11-10 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ抗ウイルス剤としての炭素環ヌクレオシドアナログ
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
WO2004000858A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AP2005003213A0 (en) 2002-06-28 2005-03-31 Univ Cagliari 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections.
TW200500375A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
WO2004003000A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 1’-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
WO2004007512A2 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004023921A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Kyeong Ho Kim Decoration band
TW200418498A (en) 2002-09-30 2004-10-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1567169A4 (en) 2002-11-04 2009-10-21 Xenoport Inc GEMCITABINE PROMOTERS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2004044140A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceticals, Inc. 2’-substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
AU2003295387A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Parmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
US7824851B2 (en) 2002-11-15 2010-11-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
MXPA05006230A (es) * 2002-12-12 2005-09-20 Idenix Cayman Ltd Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'.
AU2003300434A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
US7799908B2 (en) 2003-01-15 2010-09-21 Valeant Pharmaceuticals North America Synthesis and use of 2′-substituted-N6 -modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
WO2004084453A2 (en) 2003-03-20 2004-09-30 Microbiologica Quimica E Farmaceutica Ltd. METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES
CN1980678A (zh) 2003-03-28 2007-06-13 法莫赛特股份有限公司 治疗黄病毒感染的化合物
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
CA2523083C (en) 2003-04-25 2014-07-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7595390B2 (en) 2003-04-28 2009-09-29 Novartis Ag Industrially scalable nucleoside synthesis
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
CN100503628C (zh) * 2003-05-30 2009-06-24 法莫赛特股份有限公司 修饰的氟化核苷类似物
MXPA05013452A (es) 2003-06-19 2006-03-09 Hoffmann La Roche Proceso para preparar derivados de 4'-azidonucleosido.
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
JP2007522094A (ja) 2003-09-22 2007-08-09 アシドフィル エルエルシー 小分子組成物、及びその組成物を使用して薬物効率を高めるための方法
US7151089B2 (en) 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
MXPA06004680A (es) 2003-10-27 2007-04-17 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosido para el tratamiento de infecciones virales.
WO2005054268A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
US7534767B2 (en) 2004-06-15 2009-05-19 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
AU2005256963A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
JP5080973B2 (ja) 2004-06-24 2012-11-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスの感染を処置するためのヌクレオシドアリールホスホルアミダート
CA2574651C (en) 2004-07-21 2013-05-21 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
CN101044151B (zh) 2004-08-23 2011-01-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的4＇-叠氮基-核苷
BRPI0515896A (pt) 2004-09-24 2008-08-12 Idenix Cayman Ltd E Ct Nat De composto ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para o tratamento ou profilaxia de um hospedeiro infectado com uma infecção por flavivìrus, pestivìrus ou hepacivìrus, e, composição farmacêutica para o tratamento de um hospedeiro infectado com uma infecção por flavivìrus, pestivìrus ou hepacivìrus
US20060093577A1 (en) 2004-10-06 2006-05-04 Migenix Inc. Combination anti-viral compositions and methods of use
US20080280842A1 (en) 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
WO2006121468A1 (en) 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006063149A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
EA200701669A1 (ru) 2005-02-09 2008-02-28 Мидженикс Инк. Композиции и способы лечения или предотвращения инфекций, вызванных вирусами семейства flaviviridae
CA2600359A1 (en) 2005-03-09 2006-09-09 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
WO2006097323A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Lutz Weber TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-l-ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
AR056327A1 (es) 2005-04-25 2007-10-03 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
US20080199428A1 (en) 2005-05-31 2008-08-21 Alberti Daniele M Treatment of Liver Diseases in Which Iron Plays a Role in Pathogenesis
JP2009501546A (ja) 2005-07-18 2009-01-22 ノバルティス アーゲー Ｈｃｖ複製についての小動物モデル
US7632821B2 (en) 2005-08-09 2009-12-15 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
JP2009504677A (ja) 2005-08-12 2009-02-05 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 新規２’−ｃ−メチル及び４’−ｃ−メチルヌクレオシド誘導体
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
CA2623522C (en) 2005-09-26 2015-12-08 Pharmasset, Inc. Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
WO2007065829A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
ES2422290T3 (es) 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
JP2009526850A (ja) 2006-02-14 2009-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
BRPI0719174A2 (pt) 2006-10-10 2017-06-13 Hoffmann La Roche preparação de pirimidinas ribofuranosil nucleosídeos
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
AU2007338899A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20100279969A1 (en) 2007-05-14 2010-11-04 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
AU2009240630B2 (en) 2008-04-23 2013-07-18 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2376515A1 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
KR101774429B1 (ko) 2009-02-06 2017-09-04 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭
PE20161067A1 (es) 2009-02-10 2016-10-23 Gilead Sciences Inc Analogos carba-nucleosidicos para tratamiento antiviral
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2501709A4 (en) 2009-11-16 2013-11-13 Univ Georgia 2'-FLUOR-6'-METHYLENE CARBOXYCLIC NUCLEOSIDES AND METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS THEREWITH
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
CL2011000718A1 (es) 2010-03-31 2012-04-09 Gilead Pharmasset Llc Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos.
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
US8680071B2 (en) 2010-04-01 2014-03-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
US20110306541A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
WO2012012465A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Clarke, Michael, O'neil Hanrahan Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
WO2012087596A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating hcv
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012094248A1 (en) 2011-01-03 2012-07-12 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2014511875A (ja) 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
WO2012142523A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
EA201391519A1 (ru) 2011-04-13 2014-03-31 Мерк Шарп И Доум Корп. 2'-замещенные нуклеозидные производные и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012158811A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
JP2014526474A (ja) * 2011-09-12 2014-10-06 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
GEP20176800B (en) 2012-05-22 2018-01-10 Idenix Pharmaceuticals Llk D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
CN111848711A (zh) 2012-10-08 2020-10-30 埃迪尼克斯医药有限责任公司 用于hcv感染的2′-氯核苷类似物
EP2909210A4 (en) 2012-10-17 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme 2'-DISUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
EP2909209B1 (en) 2012-10-17 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
EP2970358B1 (en) * 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3010512B1 (en) 2013-06-18 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Also Published As

Publication number Publication date
EP1292603B8 (en) 2017-05-03
ZA200404305B (en) 2008-04-30
US20040097461A1 (en) 2004-05-20
AP2002002704A0 (en) 2002-12-31
JP5753563B2 (ja) 2015-07-22
NZ522863A (en) 2005-07-29
PE20020206A1 (es) 2002-03-19
TWI335334B (en) 2011-01-01
KR20030036188A (ko) 2003-05-09
NO325352B1 (no) 2008-04-07
UY35542A (es) 2014-05-30
AP1782A (en) 2007-09-28
SG193778A1 (en) 2013-10-30
AR035336A1 (es) 2004-05-12
NO332750B1 (no) 2013-01-07
RS20120201A3 (en) 2013-06-28
IL196301A0 (en) 2009-09-22
AU2010200077A1 (en) 2010-01-28
NO20025627L (no) 2003-01-06
ZA200210101B (en) 2004-06-14
US10758557B2 (en) 2020-09-01
AU2006203122A1 (en) 2006-08-10
ES2620807T3 (es) 2017-06-29
KR20080030670A (ko) 2008-04-04
PE20100363A1 (es) 2010-05-22
EP1669364A3 (en) 2006-09-13
CN1443191A (zh) 2003-09-17
US6914054B2 (en) 2005-07-05
US20030050229A1 (en) 2003-03-13
RS52394B (sr) 2013-02-28
AP2006003817A0 (en) 2006-12-31
RS53722B1 (sr) 2015-06-30
EP2319856A1 (en) 2011-05-11
CZ20024149A3 (cs) 2003-09-17
SG192287A1 (en) 2013-08-30
US20050124532A1 (en) 2005-06-09
PY0111577A (es) 2017-01-02
CA2712547A1 (en) 2001-11-29
RS20120201A2 (sr) 2012-12-31
TW200925164A (en) 2009-06-16
PL389775A1 (no) 2005-01-24
TWI317735B (en) 2009-12-01
CZ301169B6 (cs) 2009-11-25
US20130017171A1 (en) 2013-01-17
WO2001090121A3 (en) 2002-05-02
US7157441B2 (en) 2007-01-02
PL409123A1 (pl) 2014-12-22
IL152934A (en) 2010-12-30
AU2006203121A1 (en) 2006-08-10
EA200600582A1 (ru) 2006-08-25
NO20025627D0 (no) 2002-11-22
KR20070036806A (ko) 2007-04-03
US7169766B2 (en) 2007-01-30
EP1669364A2 (en) 2006-06-14
UY26724A1 (es) 2001-06-29
PL366159A1 (en) 2005-01-24
EA007178B1 (ru) 2006-08-25
WO2001090121A2 (en) 2001-11-29
US20050137161A1 (en) 2005-06-23
CA2910995C (en) 2019-03-05
US20130149283A1 (en) 2013-06-13
US8299038B2 (en) 2012-10-30
MA27292A1 (fr) 2005-05-02
AU2010200077B2 (en) 2012-07-12
US20090280086A1 (en) 2009-11-12
JP2016172736A (ja) 2016-09-29
MXPA02011635A (es) 2004-07-30
US20130315862A1 (en) 2013-11-28
PL220775B1 (pl) 2016-01-29
SG156517A1 (en) 2009-11-26
CN101469009A (zh) 2009-07-01
NO20073151L (no) 2003-01-06
AU2006203122B2 (en) 2009-08-20
PL227118B1 (pl) 2017-10-31
NZ540755A (en) 2007-09-28
CN101367856A (zh) 2009-02-18
TW200730537A (en) 2007-08-16
CA2409613C (en) 2010-11-16
JP2004533401A (ja) 2004-11-04
MY164523A (en) 2017-12-29
EP1292603A2 (en) 2003-03-19
US7608597B2 (en) 2009-10-27
TWI331528B (en) 2010-10-11
SG10201710373RA (en) 2018-02-27
EP2319856B1 (en) 2014-11-26
JP2013151508A (ja) 2013-08-08
JP2018012702A (ja) 2018-01-25
AU2006203121B2 (en) 2009-10-01
IL152934A0 (en) 2003-06-24
EA200201279A1 (ru) 2003-06-26
TW200602350A (en) 2006-01-16
JP6240699B2 (ja) 2017-11-29
EA011720B1 (ru) 2009-04-28
ES2531011T3 (es) 2015-03-10
JP2019069968A (ja) 2019-05-09
EP1292603B1 (en) 2017-02-22
CA2409613A1 (en) 2001-11-29
SG189556A1 (en) 2013-05-31
US20190290670A1 (en) 2019-09-26
BR0111127A (pt) 2003-06-24
US10363265B2 (en) 2019-07-30
US20040101535A1 (en) 2004-05-27
YU92102A (sh) 2006-01-16
JP2014097972A (ja) 2014-05-29
AU2001274906B2 (en) 2006-08-17
JP5926211B2 (ja) 2016-05-25
CN100402545C (zh) 2008-07-16
AU7490601A (en) 2001-12-03
CA2910995A1 (en) 2001-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20121146L (no) Fremgangsmåter og sammensetninger for å behandle hepatitt C virus
JP5230052B2 (ja) フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
AU2001274906A1 (en) Methods and compositions for treating Hepatitis C virus
NO20121027A1 (no) Fremgangsmater og sammensetninger for a behandle hepatitt C-virus
AU2013203966B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus
RS20120367A2 (sr) Metode i smeše za lečenje virusnog hepatitisa c
HK1133887A (en) Methods and compositions for treating hepatitis c virus

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: IDENIX PHARMACEUTICALS, IT

CREP Change of representative

Representative=s name: PROTECTOR INTELLECTUAL PROPERTY CONSULTANTS AS, OS

BDEC Board of appeal decision

Free format text: 1 KLAGEN FORKASTES. 2 PATENT MEDDELES IKKE

Filing date: 20180109

Effective date: 20180628