RS20120367A2 - Metode i smeše za lečenje virusnog hepatitisa c - Google Patents

Abstract

Obezbeđena je metoda, kao i smeša za lečenje domaćina zaraženog hepatitisom C, a koja obuhvata primenu opisanog 1', 2' ili 3'-modifikovanog nukleozida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka u delotvornoj količini za lečenje hepatita C.

Description

METODE I SMEŠE ZA LEČENJE VIRUSNOG HEPATITA C

OBLAST TEHNIKE

Ovaj pronalazak je iz oblasti farmaceutske hernije preciznije, oblasti jedinjenja, metode i smeše za lečenje virusnog hepatitisa C. Ova prijava ima prednost u odnosu na U.S. privremenu prijavu br. 60/206,585, prijavljenu 23. maja 2000.

STANJE TEHNIKE

Virus hepatitisa C (HCV) je vodeći uzročnik hronične bolesti jetre širom sveta. (Boyer, N.i ostali J. Hepatoi32:98-112, 2000.) HCV uzrokuje virusnu infekciju sporog toka i glavni je uzročnik ciroze i hepatocelularnog karcinoma (Di Besceglie, A.M. i Bacon, B.R.,Scientific American,Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N./ostali J. Hepatoi.32:98-112, 2000.) Procenjeno je da je HCV-om širom sveta zaraženo 170 miliona ljudi. (Boyer, N.i ostali J. Hepatoi.32:98-112, 2000.) 8,000-12,000 smrti godišnje u Sjedinjenim Državama uzrokuje ciroza, koja je posledica infekcije hroničnim hepatitisom C, a infekcija HCV-om je glavna indikacija za transplantaciju jetre.

Poznato je da HCV uzrokuje 80% posttransfuzionih hepatita i u značajnom odnosu sporadičnih akutnih hepatitisa. Preliminarne procene, takođe, povezuju HCV sa mnogim slučajevima "idiopatskog" hroničnog hepatita, "kriptogene" ciroze i verovatno hepatocelularnog karcinoma nepovezanog sa drugim virusima hepatitisa, kao što je virus hepatita B (HBV). Mali deo zdrave populacije pojavljuje se kao prenosilac hroničnog HCV, zavisno od geografskih i drugih epidemioloških faktora. Broj ljudi u toj populaciji može značajno da nadmaši onaj kod HBV, mada je informacija još uvek preliminarna; nejasno je koliko ovih ljudi ima subkliničku hroničnu bolest jetre. (The Merck Manual, ch. 69, p. 901, 16th ed., (1992)).

HCV je klasifikovan kao član familije virusa Flaviviridae, koja uključujerodflavivirusa, pestivirusa i hepaceivirusa, koji uključuju viruse hepatita C (Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication.In:Fields Virologv, Editors: Fields, B.N., Knipe, D.M., and Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 30, 931-959, 1996). HCV je kovertiran virus koji sadrži pozitivni-sens jedno-lančani RNK genom od otprilike 9.4 kb. Virusni genom se sastoji od 5' netranslatovanog regiona (UTR), dugačke okosnice otvorenog čitanja koja kodira poliproteinski prekursor od oko 3011 aminokiselina, kao i kratkog 3' (UTR). 5' UTR je najviše konzerviran deo HCV genoma i neophodan je za otpočinjanje i kontrolu translacije poliproteina. Translacija HCV genoma otpočinje kapa-nezavisnim mehanizmom, poznatim kao unutrašnji ribozomski ulazak. Ovaj mehanizam podrazumeva vezivanje ribozoma za RNK sekvencu, poznatu kao mesto unutrašnjeg ribozomskog ulaska (IRES). Nedavno je određeno da je struktura RNK pseudopetlje esencijalni strukturni element HCV IRES. Virusni strukturni proteini obuhvataju nukleokapsidni protein jezgra (C) i dva glikoproteina omotača, E1 i E2. HCV, takođe, kodira dve proteinaze, zink-zavisnu metaloproteinazu kodira NS2-NS3 region, a serin proteinazu kodira NS3 region. Ove proteinaze su neophodne za otcepljivanje specifičnih regiona prekursornog poliproteina do zrelih peptida. Karboksilna polovina nestrukturnog proteina 5, NS5B, sadrži RNK-zavisne RNK polimeraze. Funkcija preostalih nestrukturnih proteina, NS4A i NS4B, kao i NS5A (amino-terminalna polovina nestrukturnog proteina 5) ostaje nepoznata.

Značajan fokus tekućih antivirusnih istraživanja je usmeren prema razvoju unapređenih metoda za lečenje hroničnih HCV infekcija kod ljudi (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R.,Scientific American,Oct.: 80-85, (1999)). Trenutno, postoje dva primarno antivirusna jedinjenja, Ribavirin i interferon-alfa, koji se koriste za lečenje hroničnih HCV infekcija kod ljudi.

Lečenje HCV infekcije Ribivarinom

Ribavirin (1-|3-D-ribofuranozil-1-1,2,4-triazol-3-karboksamid) je sintetički, ne-interferon-indukujući antivirusni nukleozidni analog širokog spektra, koji se prodaje pod trgovačkim nazivom Virazol (The Merck lndex, 11<th>edition, Editor: Budavari, S., Merck&Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989). U.S. Patent Br. 3,798,209 i RE29,835 opisuju i zahtevaju Ribavirin. Ribavirin je strukturno sličan gvanozinu, a in vitro pokazuje aktivnost protiv nekoliko DNK i RNK virusa, koji uključujuFlaviviridae(Gray L Daviš.Gastroenterology118:S104-S114, 2000).

Ribavirin smanjuje nivoe serumskih amino transferaza do normalnih vrednosti kod 40% pacijenata, ali ne smanjuje serumske nivoe HCV-RNK (Gray L. Daviš.Gastroenterology 118:S104-S114,2000). Zato, Ribavirin sam, nije delotvoran u smanjivanju nivoa virusne RNK. Osim toga, Ribavirin ima značajnu toksičnost i zna se da izaziva anemiju.

Lečenje HCV infekcije Interferonom

Interferoni (IFNi) su jedinjenja komercijalno dostupna za lečenje hroničnih hepatita tokom skoro dekade. IFNi su glikoproteini, koje proizvode imune ćelije kao odgovor na virusnu infekciju. IFNi sprečavaju virusnu replikaciju kod mnogih virusa uključujući HCV, i kada se koriste sami u lečenju infekcije hepatitisom C, IFN obara serumske HCV-RNK do nedetektabilnih nivoa. Osim toga, IFN normalizuju nivoe serumskih amino transferaza. Nažalost, dejstva IFN su privremena, a produženi odgovor se javlja kod samo 8%-9% pacijenata hronično zaraženih HCV-om (Gary L. Daviš.Gastroenterology118:S104-S114, 2000).

Brojni patenti opisuju lečenja HCV upotrebom terapija zasnovanih na interferonu. Na primer, u U.S. Patentu Br. 5,980,884 Blatt/ saradnićiopisuju metode za lečenje pacijenata pod HCV-om koje jednoobrazno upotrebljavaju interferon. U.S. Patent Br. 5,942,223 prema Bazeru/ostalimaopisuje anti-HCV terapiju koja upotrebljava goveđi interferon-tau. U.S. Patent Br. 5,928,636 prema Alberu/ostalimaopisuje kombinovanu terapiju interleukinom-12 i interferonom alfa u lečenju infektivnih bolesti, uključujući HCV. U.S. Patent Br. 5,908,621 prema Glue/ ostalimaopisuje upotrebu interferona modifikovanog polietilen glikolom u lečenju HCV. U.S. Patent Br. 5,849,696 prema Chretienu/ostalimaopisuje upotrebu timozina, samog ili u kombinaciji sa interferonom u lečenju HCV. U.S. Patent Br. 5,830,455 prema Valtunea/saradnicimaopisuje kombinaciju HCV terapije koja koristi interferon i čistač slobodnih radikala. U.S. Patent Br. 5,738,845 prema Imakavva opisuje upotrebu humanih proteina interferona tau u lečenju HCV. Ostali tretmani zasnovani na interferonu su opisani u U.S. Patentu Br. 5,676,942 prema Testa/ saradnicima,U.S. Patentu Br. 5,372,808 prema Blattu/saradnicimai U.S. Patentu Br. 5,849,696.

Kombinacija interferona i Ribavirina

Utvrđeno je da je kombinacija IFN i Ribavirina u lečenju HCV infekcije efektivna u tretmanu IFN prirodnih pacijenata (Battaglia, A.M./ saradnići, Ann. Pharmacother.34:487-494, 2000). Rezultati tretmana ovom kombinacijom obećavaju i pre nego što se hepatitis razvije i kada je histološki bolest već prisutna (Berenguer, M./ saradnići Antivir. Ther.3(Suppl. 3):125-136, 1998). Neželjena dejstva kombinovane terapije obuhvataju hemolizu, simptome nalik gripu, anemiju i iscrpljenost. (Gary L. Daviš.Gastroenterology 118:S104-S114,2000.)

Dopunske reference koje opisuju metode za lečenje HCV infekcija

Bymock sa saradnicima je rekapitulirao brojne HCV tretmane uAntiviral Chemistry & Chemotherapy,11:2; 79-95 (2000).

Literatura navodi nekoliko supstrat-zasnovanih inhibitora NS3 proteaze u kojima se rascepljena amidna veza otcepljenog substrata zamenjuje elektrofilom i stupa u reakciju sa katalitičkim serinom. Attvvoodet al.(1998)Antiviral peptide derivatives,98/22496; Attvvoodet al.(1999)Antiviral Chemistry and Chemotherapy10.259-273; Attwoodet al.(1999)

Preparation and use of amino acid derivatives as anti- viral agents,

German Patent Publication DE 19914474; Tunget al.(1998) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679. Navedeni inhibitori završavaju elektrofilom kao što je borna kiselina ili fosfat. Llinas-Brunet et al. (1999)Hepatitis C inhibitor peptide analogues,WO 99/07734. Opisane su dve grupe elektrofil-zasnovanih inhibitora, alfaketoamidna i hidrazinourejska.

Literatura, takođe, opisuje brojne ne-supstrat-zasnovane inhibitore. Na primer, navedeno je i ispitivanje inhibitornog dejstva 2,4,6-trihidroksi-3-nitro-benzamidnih derivata protiv HCV proteaze i drugih serin proteaza. Sudo, K.et al.,(1997)Biochemical and Biophysical Research Communications,238:643-647; Sudo, K.et al.,(1998)Antiviral Chemistry and Chemotherapy9:186. Dva najmoćnija jedinjenja koja su identifikovana upotrebom reverzno-fazne HPLC tehnike bila su RD3-4082 i RD3-4078, od kojih je prvi supstituisan na amidu lancem sa 14 ugljenika, a drugi proizvodeći pa/a-fenoksifenil grupu.

Tiazolidinski derivati su određeni kao mikromolarni inhibitori, upotrebom reverzno-fazne HPLC tehnike sa NS3/4A fuzionim proteinom i NS5A/5B substratom. Sudo, K.et al,(1996)Antiviral Research32:9-18. Jedinjenje RD-1-6250, imajući spojeni cinamoil deo supstituisan dugačkim alkil lancem bilo je najmoćnije protiv izolovanih enzima. Dva druga aktivna primera su bila RD4 6205 i RD4 6193.

Drugi literaturni izveštaji opisuju ispitivanje relativno uske oblasti upotrebom ELISA tehnike i navode tri jedinjenja kao potentne inhibitore, tiazolidin i dva benzanilida. Kakiuchi N.et al., J.EBS Letters 421:217-220; Takeshita N.et al., Analytical Biochemistry247:242-246, 1997. Nekoliko U.S. patenata opisuju inhibitore proteaza u lečenju HCV. Na primer, U.S. Patent Br. 6,004,933 prema Spruce/ sar.opisuje grupu inhibitora cisteinskih proteaza u inhibisanju HCV endopeptidaze 2. U.S. Patent Br. 5,990,276 prema Zhangu/ sar.opisuje sintetske inhibitore hepatitis C virusne NS3 proteaze. Inhibitor sledi iz supstrata NS3 proteaze ili supstrata NS4A kofaktora. Upotreba restrikcionih enzima u lečenju HCV je opisana u U.S. Patentu Br. 5,538,865 prema Revesu/

sar.

Fenan-trenhinon, izolovan iz fermentacione kultureStreptomycessp., Sch 68631 u goveđem bujonu poseduje mikromolarnu aktivnost protiv HCV proteaze u SDS-PAGE i autoradiografskom testu. Chu M.et al, Tetrahedron Letters37:7229-7232, 1996. U drugom primeru od istih autora, Sch 351633, koji je izolovan iz gljivicaPenicillium griscoluluum,pokazuje mikromolarnu aktivnost u testu scintilacionog proksimiteta. Chu M.et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9:1949-1952. Nanomolarna aktivnost protiv HCV NS3 proteaznog enzima je otkrivena osmišljanjem selektivnih inhibitora zasnovanih na makromolekulu eglin c. Eglin c, izolovan iz pijavica je moćan inhibitor nekoliko serinskih proteaza, kao što su S. griseus proteaze A i B, a-himotripsin, himaza i subtilizin. Qasim M.A.et al., Biochemistn/36:1598-1607, 1997.

Takođe, opisani su i inhibitori HCV helikaze. U.S. Patent Br. 5,633,358 prema Diana G.D./ sar. ;PCT Prijava Br. WO 97/36554 od Diana G.D./' sar.Postoji i nekoliko opisa inhibitora HCV polimeraze: neki analozi nukleotida, gliotoksin i prirodni proizvod cerulenin. Ferrari R.et al., Journal of Virology73:1649-1654, 1999; Lohmann V.et al, Virology249:108-118, 1998.

Antisens fosforotioatni oligodeoksinukleotidi, komplementarni sekvencionim umetcima u 5' ne-kodirajućim regionima HCV-a su prijavljeni kao efikasni inhibitori HCV genske ekspresije uin vitrotranslaciji i sistemima ćelijskih kultura llcpG2 UCV-luciferaze. Alt M.et al., Hepatology22:707-717, 1995. Kasnija ispitivanja su pokazala da su nukleotidi 326-348 uključujući 3' kraj NCR i nukleotidi 371-388 locirani u jezgru kodirajućeg regiona HCV RNK efektivne mete za antisens-posredovanu inhibiciju virusne translacije. Alt M.et al., Archives of Virology142:589-599, 1997. U.S. Patent Br. 6,001,990 po VVandsu/ sar.opisuje oligonukleotide za inhibisanje replikacije HCv-a. PCT Prijava Br. WO 99/29350 opisuje smeše i metode za lečenje infekcija hepatitisom C, koje uključuju primenu antisens oligonukleotida koji su komplementarni i mogu se hibridizovati prema HCV-RNK. U.S. Patent Br. 5,922,857 po Hanu/sar.opisuje nukleinske kiseline, koje odgovaraju sekvenci homolognog bloka IV oblasti pestivirusa u kontroli translacije HCV-a. Antisens oligonukleotidi kao terapeutski agensi su nedavno objavljeni (Galderisi U.et al., Journal of Cellular Physiology181:251-257, 1999).

Prijavljeno je i drugih jedinjenja kao inhibitora IRES-zavisne translacije u HCV. Japanska Patentna Prijava JP-08268890 od Ikeda N/sar:,Japanska Patentna Prijava JP-10101591 od Kai, Y./sar.Nukleaza-rezistentni ribozomi su bili ciljani u IRES i nedavno su prijavljeni kao inhibitori u testu HCV-poliovirusnog himernog plaka. Maccjak D.J.et al., Hepatology 30abstract 995, 1999. Upotreba ribozoma u lečenju HCV je, takođe, opisana u U.S. Patentu Br. 6,043,077 po Barberu/ sar.i U.S.

Patentima Br. 5,869,253 i 5,610,054 po Draperu/ sar.

Drugi patenti opisuju upotrebu jedinjenja koja jačaju imuni sistem u lečenju HCV. Na primer, U.S. Patent Br. 6,001,799 po Chretienu/ sar.,opisuje metodu za lečenje hepatitisa C kod pacijenata koji ne reaguju na interferonsku terapiju, primenom timozina ili timozinskog fragmenta u dozi ojačavanja imunog sistema. U.S. Patenti Br. 5,972,347 po Ederu/ sari 5,969,109 po Bona/ sar.opisuju tretmane za lečenje HCV na bazi antitela.

U.S. Patent Br. 6,034,134 po Goldu/sar.opisuje izvesne agoniste NMDA receptora koji imaju imunomodulatornu, antimalarijsku, anti-Borna virusnu i anti-hepatitis C aktivnost. Opisani agonisti NMDA receptora pripadaju familiji 1-amino-alkilcikloheksana. U.S. Patent Br. 6,030,960 po Morris-Natschkeu /sar.opisuje upotrebu izvesnih alkilnih lipida u inhibiciji produkcije antigena indukovanih hepatitom, uključujući one koji se produkuju pod HCV virusom. U.S. Patent Br. 5,922,757 po Chojkieru/sar.opisuje upotrebu vitamina E i drugih antioksidanasa u lečenju poremećaja jetre, uključujući HCV. U.S. Patent Br. 5,858,389 po Elsherbiju/sar.opisuje upotrebu skvalena u lečenju hepatita C. U.S. Patent Br. 5,849,800 po Smithu/ sar.opisuje upotrebu amantadina u lečenju hepatitisa C. U.S. Patent Br. 5,846,964 po Ozeki/ sar.opisuje upotrebu žučnih kiselina u lečenju HCV-a. U.S. Patent Br. 5,491,135 po Bloughu/sar.opisuje upotrebu N-(fosfonoacetil)-L-asparaginske kiseline u lečenju flavivirusa, kao što je HCV.

Druga jedinjenja, koja su predlagana za lečenje HCV-a uključuju ekstrakte bilja (U.S. Patent Br. 5,837,257 po Tsai/' sar,U.S.

Patent Br. 5,725,859 po Omeru /'sar.i U.S. Patent Br. 6,056,961), piperidene (U.S. Patent Br. 5,830,905 po Diani/sar.),benzendikarboksamide (U.S. Patent Br. 5,633,388 po Diani/ sar.),derivate poliadenilatne kiseline (U.S. Patent Br. 5,496,546 po Wangu/sar.),2',3'-dideoksiinozine (U.S. Patent Br. 5,026,687 po Yarchoanu/sar),benzimidazole (U.S. Patent Br. 5,891,874 po Colacinoi sar.).

U svetlu činjenice da je ? hepatitis C dostigao epidemijske razmere širom sveta, a ima tragične posledice po zaraženog pacijenta, ostaje ogromna potreba da se obezbedi novi efektan farmaceutski agens za lečenje hepatita C, koji ima malu toksičnost za domaćina.

Iz tog razloga, cilj ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje, metodu i smešu za lečenje domaćina zaraženog virusom hepatitisa C.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Opisana su jedinjenja, metode i smeše za lečenje infekcije hepatitisom C koje uključuju efektivnu količinu p<*->D- ili p-L-nukleozida za lečenje hepatitisa C, a koji ima Formule (I) - (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek.

U prvom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj: R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>R<5>ili SR<*>;

X<1>i X<2>su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>NR<5>ili SR<5>;i R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U drugom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj:

R1,R<2>iR<3>sunezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>R<5>ili SR<4>;

X<1>i X<2>sunezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo,OR<4>, NR<4>NR<5>ili SR<5>; i R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U trećem glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule III, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj:

R<1>, R<2>i R<3>sunezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<*>, NR<4>R<5>ili SR<4>;

X<1>i X<2>su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo, OR<4>,NR<4>NR<5>ili SR<5>;i R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U četvrtom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule IV, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj:

R\ R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>R<5>ili SR<4>;

X<1>i X<2>su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>NR<5>iliSR<5>;i R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U petom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule V, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj:

R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R\ R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>R<5>ili SR<4>;

X<1>i X<2>sunezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>NR<5>ili SR<5>;i

R<4>i R<6>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U šestom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule VI, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj:

R<1>,R<2>iR<3>sunezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>R<5>ili SR<4>;

X<1>i X<2>su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-afkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>NR<5>ili SR<5>;iR<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U sedmom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje izabrano od Formula VII, VIII ili IX, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R<1>,R<2>iR<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>,R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, 2-Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), CF3, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2; i

X je O, S, S02ili CH2.

U osmom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje izabrano od Formula X, XI ili XII, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano; R\ R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat; R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<7>je vodonik, OR<3>, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hlor, brom, jod, N02, NH2, - NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2; i

X je O, S, S02 ili CH2.

U devetom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje izabrano od Formula XIII, XIV ili XV, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano; Ft1, Ft2 i Ft3 su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R\ R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat; R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2,

-NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2; i

X je O, S, S02ili CH2.

U desetom glavnom ostvarenju pronalazak obebzbeđuje jedinjenje Formule XVI, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano; R<1>i R<2>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>ili R<2>nezavisno H ili fosfat; R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2,

-NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2; i

R<7>iR<9>su nezavisno: vodonik, OR<2>, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hlor, brom, jod, NOž, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<8>i R<10>sunezavisno: H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; alternativno, R<7>iR<s>,R7i R<10>, R<8>i R<9>iliR8i R<10>se mogu udružiti da obrazuju pi vezu; i

X je O, S, S02ili CH2.

U jedanaestom glavnom ostvarenju pronalazak obebzbeđuje jedinjenje Formule XVII, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano; R<1>i R<2>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>ili R<2>nezavisno H ili fosfat; R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2; R<7>i R<9>su nezavisno: vodonik, OR<2>, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hlor, brom, jod, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<10>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod;

alternativno, R<7>i R<9>iliR7i R<10>se mogu udružiti da obrazuju pi vezu; i X je O, S, S02ili CH2.

U dvanaestom glavnom ostvarenju pronalazak obebzbeđuje jedinjenje Formule XVIII, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano; R<1>i R<2>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>ili R<2>nezavisno H ili fosfat; R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(aikil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<7>i R<9>su nezavisno: vodonik,OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, niži alkilamino ili di(niži alkil)amino;

R<8>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod;

alternativno, R<7>iR<9>ili R<8>i R<9>se mogu udružiti da obrazuju pi vezu; X je O, S, S02ili CH2.

p-D- i (3-L-nukleozidi ovog pronalaska mogu inhibisati aktivnost HCV polimeraze. Nukleozidi se mogu ispitivati na sposobnost inhibisanja HCV polimerazein vitroprema skrining metodama, koje su ovde preciznije objašnjene. Spektar aktivnosti se jednostavno može odrediti ispitivanjem jedinjenja ovde opisanom tehnikom ili drugom konfirmativnom tehnikom.

U jednom ostvarenju, efikasnost anti-HCV jedinjenja se meri prema koncentraciji jedinjenja koja je potrebna da bi se smanjio broj virusnog plakain vitro,a u skladu sa metodama koje su ovde preciznije objašnjene i to za 50% (tj., jedinjenjov EC«,). U poželjnim ostvarenjima, jedinjenje ispoljava EC50manje od 25, 15, 10, 5 ili 1 mikromol.

U drugom ostvarenju, aktivno jedinjenje se može primeniti u kombinaciji ili naizmenično sa drugim anti-HCV agensom. U kombinovanoj terapiji, efektivna doza dva ili više agenasa se daje zajedno, dok se tokom naizmenične terapije efektivna doza svakog agensa daje serijski. Doze će zavisiti od apsorpcije, inaktivacije i brzina izlučivanja leka, kao i od drugih faktora poznatih stručnim licima. Treba naglasiti da će vrednosti doza, takođe, varirati sa ozbiljnošću stanja da bi bilo ublaženo. Dalje, treba shvatiti da za svaku posebnu osobu treba prilagoditi dozne režime i rasporede tokom vremena, a u skladu sa individualnim potrebama i profesionalne procene osobe koja primenjuje ili nadgleda primenu smeša.

Neograničavajući primeri antivirusnih agenasa, koji se mogu koristiti u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjima uključuju: (1) interferon i/ili ribavirin (Battaglia, A.M.et al.,Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000); Berenguer, M.et a/.,Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3):125-136, 1998); (2) inhibitori NS3 proteaze zasnovani na supstratu (Attvvoodet al, Antiviral peptide derivatives,PCT WO 98/22496, 1998; Attwoodet al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy10:259-273, 1999; Attwoodet al.,Preparat/ on and use of amino acid derivatives as anti- viral agents,

German Patent Publication DE 19914474; Tunget al., Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease,PCT VVO 98/17679), uključujući alfaketoamide i hidrazinoureje, kao i inhibitore koji završavaju sa elektrofilom, kao što su borna kiselina ili fosfonat. Llinas-Brunet et al.,Hepatitis C inhibitor peptide ana/ ogues,PCT VVO 99/07734. (3) Ne-supstrat-2asnovani inhibitori kao što su derivati 2,4,6-trihidroksi-3-nitrobenzamida (Sudo K.et al, Biochemical and Biophysical Research Communications,238:643-647, 1997; Sudo K.et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy9:186; 1998), uključujući RD3-4082 i RD3-4078, prvi supstituisan na amidu sa lancem od 14 ugljenika, a drugi proizvodeći pa/a-fenoksifenil grupu; (4) Derivati tiazolidina koji pokazuju značajnu inhibiciju u testu reverzno-fazne HPLC sa NS3/4A fuzionim proteinom i NS5A/5B supstratom (Sudo K.et al., Antiviral Research32:9-18, 1996), naročito jedinjenje RD-1-6250 koje ima fuzionisani cinamoil deo supstituisan sa dugačkim alkil lancem, RD4 6205 i RD4 6193; (5) tiazolidini i benzanilidi otkriveni u Kakiuchi N.et al. J. EBS Letters421:217-220; Takeshita N.et al., Analitical Biochemistry247:242-246, 1997; (6) fenan-trenhinon poseduje aktivnost protiv HCV proteaze u SDS-PAGE i autoradiografskom testu, izolovan iz fermentacione kultureStreptomycessp., Sch 68631 (Chu M.et al., Tetrahedron Letters37:7229-7232, 1996) u goveđem bujonu, a Sch 351633, koji je izolovan iz gljivicaPenicillium griscofuluumpokazuje aktivnost u testu scintilacionog proksimiteta (Chu M.et al., Bioorganic and Medicina/ Chemistr/Letters9:1949-1952); (7) selektivni NS3 inhibitori, zasnovani na makromolekulu elgin c, izolovani iz pijavica (Ouasim M.A.et al., Biochemistry36:1598-1607; 1997) ; (8) inhibitori HCV helikaze (Diana G.D.et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C,U.S. Patent No. 5,633,358; Diana G.D.et al, Piperidine derivatives, pharmaceutical

compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C,PCT

VVO 97/36554). (9) Inhibitori HCV polimeraze, kao što su analozi nukleotida, gliotoksin (Ferrari R.et al. Journal of Virology73:1649-1654, 1999) i prirodni proizvod cerulenin (Lohmann V.et al., Virology249:108-118, 1998) . (10) Antisens fosforotioatni oligodeoksinukleotidi (S-ODN) komplementarni sekvencionim umetcima u 5' ne-kodirajućem regionu (NCR) HCV-a (Alt M.et al., Hepatology22:707-717, 1995), ili nukleotidi 326-348 uključujući 3' kraj NCR i nukleotidi 371-388 locirani u jezgru kodirajućeg regiona HCV RNK (Alt M.et al, Archives of Virology142:589-599, 1997; Galderisi U.et al., Journal of Cellular Physiology181:251-257, 1999). (11) Inhibitori IRES-zavisne translacije (Ikeda Net al, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C,Japanese Patent Publication JP-08268890; Kai Y.et al. Prevention and treatment of viral dlseases,Japanese Patent Publication JP-10101591). (12) Nukleaza-rezistentni ribozomi (Maccjak D.J.et al., Hepatology 30abstract 995, 1999); i (13) druga raznovrsna jedinjenja uključuju 1-amino-alkilcikloheksane (U.S. Patent Br. 6,034,134 po Goldu/sar.),alkil lipide (U.S. Patent Br. 5,922,757 po Chojkieru/sar.),vitamin E i druge antioksidanase (U.S. Patent Br. 5,922,757 po Chojkieru/sar.),skvalene, amantadin, žučne kiseline (U.S. Patent Br. 5,846,964 po Ozeki/sar.),N-(fosfonoacetil)-L-asparaginsku kiselinu (U.S. Patent Br. 5,830,905 po Diani/ sar),benzendikarboksamide (U.S. Patent Br. 5,633,388 po Diani/' sar.),derivate poliadenilatne kiseline (U.S. Patent Br. 5,496,546 po VVangu/ sar.),2',3'-dideoksiinozine (U.S. Patent Br. 5,026,687 po Yarchoanu/ sar),benzimidazole (U.S. Patent Br. 5,891,874 po Colacinoi sar.).

KRATAK OPIS SLIKA

Slika 1 prikazuje strukturu raznih neograničavajućih primera nukleozida ovog pronalaska, kao i drugih nukleozida, FIAU i Ribavirina koji se koriste kao uporedni primeri u tekstu.

Slika 2 je linijski grafik farmakokinetike (plazma koncentracije) P-D-2'-CH3-riboG primenjenog na šest majmuna Cvnomolgus u vremenu posle primene.

Slika 3 je linijski grafik farmakokinetike (plazma koncentracije) P-D-2'-CH3-riboG primenjenog na majmune Cvnomolgus bilo intravenozno (3a) ili oralno (3b) u vremenu posle primene.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Pronalazak, kao što je ovde opisan je jedinjenje, metoda i smeša za lečenje hepatitisa C kod ljudi ili životinja domaćina, koji obuhvata primenu efektivne doze za HCV tretman P-D- ili p-L-nukleozida, kao što je ovde opisano ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Jedinjenja ovog pronalaska ili poseduju antivirusnu (tj., anti-HCV) aktivnost ili se metabolišu do jedinjenja koje ispoljava ovakvu aktivnost.

Ukratko, ovaj pronalazak obuhvata sledeće karakteristike:

(a) 3-D- i p-L-nukleozidi, kako su ovde opisani i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi; (b) P-D- i p-L-nukleozidi, kako su ovde opisani i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi za upotrebu u lečenju ili profilaksi HCV infekcije, posebno kod osoba diagnostikovanih da imaju HCV infekciju ili su u riziku da postanu zaraženi HCV-om; (c) upotreba ovih p-D- ili p-L-nukleozida i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova u proizvodnji lekova za lečenje HCV infekcije; (d) farmaceutske formulacije koje uključuju P-D- ili<p->L-nukleozide i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem; (e) P-D- ili P-L-nukleozidi, kako su ovde opisani značajno su bez enantiomera opisanih nukleozida ili su izolovani od drugih hemijskih entiteta; (f) postupak izrade P-D- ili p-L-nukleozida na način opisan mnogo detaljnije u nastavku; i (g) postupak izrade P-D- ili P-L-nukleozida značajno u odsustvu enantiomera opisanih nukleozida ili značajno izdvojeni od drugih hemijskih entiteta.

I Aktivno jedinjenje i njegove fiziološki prihvatljive soli i prolekovi

U prvom glavnom ostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj:

R\ R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R\ R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>,NR<4>R<5>ili SR<4>;

X<1>i X<2>su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>NR<5>iliSR<5>;i R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: R1,R<2>iR<3>su nezavisno H ili fosfat (poželjno H);

X<1>je H;

X2 je H ili NH2; i

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, NH2ili OH.

U drugom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj:

R1, R<2>i R<3>sunezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>R<5>ili SR<4>;

X<1>i X<2>su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>NR<5>iliSR<5>;i R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom:R\R<2>i R<3>su nezavisno H ili fosfat (poželjno H);

X<1>je H;

X<2>je H ili NH2; i

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, NH2ili OH.

U trećem glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule III, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj:

R\ R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R1, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>R<5>iliSR<4>;

X<1>i X<2>sunezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo; OR<4>, NR<4>NR<5>iliSR<5>;i R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formule III ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: R\ R<2>i R<3>su nezavisno H ili fosfat (poželjno H);

X<1>je H;

X<2>je H ili NHZ; i

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, NH2ili OH.

U četvrtom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule IV, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj:

R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući mono-, di- ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniinvivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>R<5>ili SR<4>;

X<1>je odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo, OR<4>,NR4NR<5>ili SR<5>; i

R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formule IV ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom:R<1>,R<2>i R<3>sunezavisno H ili fosfat (poželjno H);

X<1>je H ili CH3; i

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, NH2ili OH.

U petom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule V, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

ukojoj:

R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>R<5>ili SR<4>;

X<1>je odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>NR<5>ili SR<5>; i

R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formule V ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom:R<1>,R<2>iR<3>su nezavisno H ili fosfat (poželjno H);

X<1>je H ili CH3; i

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, NH2ili OH.

U šestom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje Formule VI, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

u kojoj:

R\ R<2>i R<3>sunezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R\ R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat; i

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>R<5>ili SR<4>;

X<1>je odabrani iz grupe, koja se sastoji od H, ravnolančanog, razgranatog ili cikličnog alkila, CO-alkila, CO-arila, CO-alkoksialkila, hloro, bromo, fluoro, jodo, OR<4>, NR<4>NR<5>ili SR<5>; i

R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, acil (uključujući niži acil) ili alkil (uključujući, ali se ne ograničavajući na: metil, etil, propil i ciklopropil).

U poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formule VI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: R1,R<2>iR<3>su nezavisno H ili fosfat (poželjno H);

X<1>je H ili CH3; i

Y je vodonik, bromo, hloro, fluoro, jodo, NH2ili OH.

U sedmom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje izabrano od Formula VII, VIII ili IX, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R\ R<2>i R<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, 2-Br-etil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), CF3, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2; i

X je O, S, S02ili CH2.

U prvom poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formula VII, VIII ili IX, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi u kojima: je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R\ R<2>i R<3>su nezavisno vodonik ili fosfat;

R<6>je alkil; i

X je O, S, S02ili CH2.

U drugom poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formula VII, VIII ili IX, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi u kojima: je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R<1>,R<2>iR<3>su vodonici;

R<6>je alkil; i

X je O, S, S02ili CH2.

U trećem poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formula VII, VIII ili IX, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi u kojima: je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

Ft1, Ft2 i Ft3 su nezavisno vodonik ili fosfat;

Ft6 je alkil; i

X je O.

U osmom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje izabrano od Formula X, XI ili XII, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

Ft1, Ft2 iR<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>, R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat;

R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<7>je vodonik, OR<3>, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hlor, brom, jod, N02, NH2,

-NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2; i

X je O, S, S02ili CH2.

U prvom poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formula X, XI ili XII, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi u kojima: je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R<1>,R<2>i R<3>sunezavisno vodonik ili fosfat;

R<6>je alkil; i

X je O, S, S02ili CH2.

U drugom poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formula X, XI ili XII, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi u kojima: je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R\R<2>iR<3>su vodonici;

R<6>je alkil; i

X je O, S, S02ili CH2.

U trećem poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formula X, XI ili XII, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi u kojima: je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R<1>,R<2>iR<3>su nezavisno H ili fosfat;

R<6>je alkil; i

X je O.

U čak još poželjnijim podostvarenjima obezbeđuje se jedinjenje Formule XI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; opciono supstituisana sa aminom ili ciklopropilom (npr., 2-amino, 2,6-diamino ili ciklopropil gvanozin); i

R<1>i R<2>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>i R<2>nezavisno H ili fosfat.

U devetom glavnom ostvarenju obebzbeđeno je jedinjenje izabrano od Formula XIII, XIV ili XV, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano; R<1>,R<2>iR<3>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R\ R<2>ili R<3>nezavisno H ili fosfat; R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2,

-NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2; i

X je O, S, S02ili CH2.

U prvom poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formula XIII, XIV ili XV, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi u kojima: je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R<1>,R<2>i R<3>su nezavisno vodonik ili fosfat;

R9 je alkil; i

X je O, S, S02ili CH2.

U drugom poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formula XIII, XIV ili XV, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi u kojima: je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R<1>,R<2>i R<3>su vodonici;

R<6>je alkil; i

X je O, S, S02ili CH2.

U trećem poželjnom podostvarenju obezbeđuje se jedinjenje Formula XIII, XIV ili XV, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi u kojima: je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R1, R<2>i R<3>sunezavisno vodonik ili fosfat;

R<6>je alkil; i

X je O.

U desetom glavnom ostvarenju pronalazak obebzbeđuje jedinjenje Formule XVI, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano;

R<1>i R<2>su nezavisno H, fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom su R<1>ili R<2>nezavisno H ili fosfat; R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2; R<7>i R<9>su nezavisno: vodonik, OR<2>,hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hlor, brom, jod, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<a>i R<10>su nezavisno: H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; alternativno, R<7>iR<9>,R<7>iR10, R<8>i R<9>iliR8i R<10>se mogu udružiti da obrazuju pi vezu; i

X je O, S, S02ili CH2.

U prvom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4) R<7>i R<9>su nezavisno: OR<2>, alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<8>i R<10>su nezavisno: H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O, S, S02 ili CH2.

U drugom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, NO?, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (5) R<8>i R<10>su nezavisno: H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U trećem poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno: OR<2>, alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<8>i R<10>su H; i (6) X je O, S, SOžili CH2.

U četvrtom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno: OR<2>, alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, NOz, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<8>i R<10>su nezavisno: H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O.

U petom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4)R<7>i R<9>su nezavisno OR<1>; (5) R<8>i R<10>su nezavisno: H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U šestom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4) R<7>i R<9>su nezavisno: OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<8>i R<10>su H; i (6) X je O, S, SOzili CH2.

U sedmom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniinvivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4) R<7>i R<9>su nezavisno: OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<8>i R<10>su nezavisno: H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O.

U osmom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4)R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U devetom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4)R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (5)<R8>i R<10>su H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O.

U desetom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno: OR<2>, alkil, alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5)R8i R<10>su vodonik; i (6) X je O.

U jedanaestom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>iR<9>sunezavisno OR<2>; (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U dvanaestom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U trinaestom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4)R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (5) R<8>i R<10>su nezavisno H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O.

U četrnaestom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4) R<7>i R<9>su nezavisno: OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (6) X je O.

U čak još poželjnijem podostvarenju je obezbeđeno jedinjenje Formule XVI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek, gde: (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5)R8i R<10>su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je gvanin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4)R<7>i R<9>su hidroksil; (5)R8i R<10>su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je citozin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>iR<9>su hidroksil; (5)R8i R<10>su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je timin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>iR<9>su hidroksil; (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je uracil; (2) F<T>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5)R8i R<10>su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je fosfat; (3) R<6>je metil; (4)R<7>iR<9>su hidroksil; (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je etil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5)R8i R<10>su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je propil; (4) R<7>iR<9>su hidroksil; (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je butil; (4) R<7>iR<9>su hidroksil; (5) R<8>i R<10>su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>je vodonik, a R<9>je hidroksil; (5)R<8>i R<10>su vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5)R8i R<10>su vodonik; i (6) X je S; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<e>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5)R8 i R<10>su vodonik; i (6) X je SOa; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5)R6 i R<10>su vodonik; i (6) X je CH2.

U jedanaestom glavnom ostvarenju pronalazak obebzbeđuje jedinjenje Formule XVII, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano; R<1>je H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2; R<7>i R<9>su nezavisno: vodonik, OR<2>, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hlor, brom, jod, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<10>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod;

alternativno,R<7>iR<9>ili R<7>i R<10>se mogu udružiti da obrazuju pi vezu; i X je O, S, S02ili CH2.

U prvom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno vodonik, OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<10>je H; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U drugom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4)R<7>i R<9>su nezavisnoOR2;(5) R<10>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U trećem poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno vodonik, OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<10>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O.

U četvrtom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>iR<9>su nezavisnoOR2;(5) R<10>je H; i (6) X je 0, S, S02, CH2.

U petom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(niži)alkilamino; (4)R<7>i R<9>su nezavisnoOR2;(5) R<10>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O.

U šestom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno vodonik, OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<10>je H; i (6) X je O.

U sedmom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>sunezavisno OR<2>; (5) R<t0>je H; i (6) X je 0.

U osmom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4) R<7>i R<9>su nezavisno vodonik, OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<10>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U devetom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>;

(5) R<10>je H; i (6) X je O, S, S02, CH2.

U desetom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4)R7i R<9>su nezavisno OR<2>; (5) R<10>je H; i (6) X je O, S, S02, CH2.

U čak još poželjnijem podostvarenju je obezbeđeno jedinjenje Formule XVII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek, gde: (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je gvanin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je citozin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je timin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4)R<7>iR<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je uracil; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>iR<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je fosfat; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je etil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je propil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je butil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je S; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je S02; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<10>je vodonik; i (6) X je CH2.

U dvanaestom glavnom ostvarenju pronalazak obebzbeđuje jedinjenje Formule XVIII, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek:

gde:

je baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisano; R<1>je nezavisno: H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat ili trifosfat i stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; R<6>je vodonik, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<7>i R<9>su nezavisno: vodonik, OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, niži alkilamino ili di(nižialkil)amino;

R<8>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod;

alternativno, R<7>i R<9>ili R<8>i R<9>se mogu udružiti da obrazuju pi vezu; i X je O, S, S02ili CH2.

U prvom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4) R<7>i R<9>su nezavisno vodonik, OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<8>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U drugom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>;(5)<R8>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U trećem poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R' nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno vodonik, OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<8>je H; i (6) X je O, S, S02, CH2.

U četvrtom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniinvivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno vodonik, OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<8>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O.

U petom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(niži)alkilamino; (4) R<7>iR<9>su nezavisno OR<2>;(5)R<8>je H; i (6) X je O, S, S02, CH2.

U šestom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4)R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>; (5) R<8>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; i (6) X je O.

U sedmom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovan fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, koji uključuje alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata, kao što je opisano u definiciji arila, koji je ovde dat; lipid, uključujući fosfolipid; aminokiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol; ili druga, farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja kada se primeniin vivomože obezbediti jedinjenje u kom je R<1>nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno vodonik, OR<2>, alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, O-alkenil, hlor, brom, jod, N02, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (5) R<8>je H; i (6) X je O.

U osmom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil (uključujući niži alkil), alkenil, alkinil, Br-vinil, hidroksi, O-alkil, O-alkenil, hloro, bromo, fluoro, jodo, NOž, amino, nižialkilamino ili di(nižialkil)amino; (4) R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>;

(5) R<8>je H; i (6) X je O, S, S02ili CH2.

U devetom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4)R7i R<9>su nezavisno OR<2>;(5) R<8>je H; i (6) X je O, S, S02, CH2.

U desetom poželjnom podostvarenju obezbeđeno je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek u kom: (1) baza je purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; (2) R<1>je nezavisno H ili fosfat; (3) R<6>je alkil; (4)R<7>i R<9>su nezavisno OR<2>;(5) R<8>je H; i (6) X je O.

U čak još poželjnijem podostvarenju je obezbeđeno jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek, gde: (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<3>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je gvanin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je citozin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je timin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>iR<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je uracil; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4)R<7>iR<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je fosfat; (3) R<6>je metil; (4)R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je etil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je propil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je butil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je O; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je S; (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je S02; ili (1) Baza je adenin; (2) R<1>je vodonik; (3) R<6>je metil; (4) R<7>i R<9>su hidroksil; (5) R<8>je vodonik; i (6) X je CH2.

p-D- i p-L-nukleozidi ovog pronalaska mogu inhibirati aktivnost HCV polimeraze. Sposobnost nukleozida da inhibiraju aktivnost HCV polimerazein vitromože biti ispitana u skladu sa skrining metodama, koje su ovde detaljnije prikazane. Moguće je jednostavno odrediti spektar aktivnosti procenom jedinjenja ovde opisanim analizama, ili drugim konfirmativnim testom.

U jednom ostvarenju, efikasnost anti-HCV jedinjenja meri se prema koncentraciji jedinjenja, koje je neophodno za redukovanje broja virusnih plakovain vitro,u skladu sa metodama, koje su ovde detaljnije izložene, u iznosu od 50% (t.j. EC^ jedinjenja). U poželjnim ostvarenjima, jedinjenje pokazuje EC^,, koji je manji od 15 ili 10 mikromola, kada se meri prema testu polimeraze, koji je opisan u Ferrariet al., Jnl. of Vir,73:1649-1654, 1999: Ishiiet al., Hepatology,29:1227-1235, 1999; Lohmannet al, Jnl. of Bio. Chem.,274:10807-10815, 1999; ili Yamashitaet al., Jnl. of Bio. Chem.,273: 15479-15486, 1998.

Aktivno jedinjenje može biti primenjeno u vidu bilo koje soli ili proleka, koji su u stanju da po davanju primaocu, direktno ili indirektno pređu u matično jedinjenje ili koji sami ispoljavaju aktivnost. Neograničavajući primeri su farmaceutski prihvatljive soli (alternativno označeni kao "fiziološki prihvatljive soli") i jedinjenje, koje može biti alkilovano ili acilovano na položaju 5' ili na purinskoj ili pirimidinskoj bazi (tip "farmaceutski prihvatljivog proleka"). Dalje, modifikacije mogu uticati na biološku aktivnost jedinjenja, u nekim slučajevima povećavajući aktivnost u odnosu na matično jedinjenje. Navedeno se lako može proceniti izradom soli ili proleka i ispitivanjem njegove antivirusne aktivnosti u skladu sa ovde opisanim metodama ili drugim metodama, koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti.

II. Definicije

Izraz alkil, kao što je ovde upotrebljen, a ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na zasićeni ravni, razgranati ili ciklički, primarni, sekundarni ili tercijarni ugljovodonik, sa uglavnom C, do C10, a posebno uključuje metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, izobutil, /-butil, pentil, ciklopentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, cikloheksil, cikloheksilmetil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil i 2,3-dimetilbutil. Izraz obuhvata i supstituisane i nesupstituisane alkilne grupe. Delovi, kojima alkilna grupa može biti supstituisana izabrani su iz grupe, koja se sastoji od hidroksil, amino, alkilamino, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, sumporne kiseline, sulfata, fosforne kiseline, fosfata ili fosfonata, koji su nezaštićeni ili, ukoliko je to potrebno, zaštićeni, kao što je poznato stručnim licima, a kao što je prikazano u Greene,et al.,Protective Groups in Oganic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Ediiion, 1991, koji je ovde sadržan kao referenca.

Izraz niži alkil, kao što je ovde korišćen, a ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na C1do C4zasićenu ravnu, razgranatu, ili ako je pogodno, cikličku (na primer, ciklopropil) alkilnu grupu, uključujući i supstituisane i nesupstituisane oblike. Ukoliko nije na drugi način, posebno navedeno u ovoj prijavi, kada je pogodan deo alkil, poželjan je niži alkil. Slično tome, kada je pogodan deo alkil ili niži alkil, poželjan je nesupstituisani alkil ili niži alkil.

Izraz alkilamino ili arilamino odnosi se na amino grupu, koja ima jedan ili dva alkil, odnosno aril supstituenta.

Izraz "zaštićen", kao što je ovde korišćen i ukoliko nije drugačije definisan, odnosi se na grupu, koja je dodata na atom kiseonika, azota ili fosfora, da bi se sprečile njegove dalje reakcije ili u druge svrhe. Široki spektar zaštitnih grupa kiseonika i azota poznat je stručnim licima, koja su upućena u oblast organske sinteze.

Izraz aril, kao što je ovde upotrebljen, a ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na fenil, bifenil ili naftil, a poželjan je fenil. Izraz obuhvata i supstituisane i nesupstituisane grupe. Aril grupa može biti supstituisana sa jednim ili više delova, koji su odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidroksil, amino, alkilamino, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, sumporne kiseline, sulfata, fosforne kiseline, fosfata ili fosfonata, koji su nezaštićeni ili, ukoliko je to neophodno, zaštićeni, kao što je poznato stručnim licima, i kao što je, na primer, prikazano u Greene,et al,Protective Groups in Oganic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

Izraz alkaril ili alkilaril odnosi se na alkil grupu sa arilnim supstituentom. Izraz aralkil ili arilalkil odnosi se na arilnu grupu sa alkilnim supstituentom.

Izraz halo, kao što je ovde korišćen, obuhvata hloro, bromo, jodo i fluoro.

Izraz purinska ili pirimidinska baza, uključuje, ali bez ograničenja, adenin, N<6->alkilpurine, N<6->acilpurine (gde je acil C(0)(alkil, aril, alkilaril ili arilalkil), N<6->benzilpurin, N<6->halopurin,N<6->vinilpurin, N<6->acetilenski purin, N<6->acil purin, N<6->hidroksialkil purin, N<6->tioalkil purin,N<2->alkilpurine, N<2->alkil-6-tiopurine, timin, citozin, 5-fluorocitozin, 5-metilcitozin, 6-azapirimidin, uključujući 6-azacitozin, 2- i/ili 4-merkaptopirimidin, uracil, 5-halouracil, uključujući 5-fluorouracil, C<5->alkilpirimidine, C<5->benzilpirimidine, C<5->halopirimidine, C<5->vinilpirimidin, C<5->acetilenski pirimidin, C<5->acil pirimidin, C<5->hidroksialkil purine, C<5->amidopirimidin, C<5->cijanopirimidin, C<5->nitropirimidin, C<5->aminopirimidin, N<2->alkilpurine, N<2->alkil-6-tiopurine, 5-azacitidinil, 5-azauracilil, triazolopiridinil, imidazolopiridinil, pirolopirimidinil i pirazolopirimidinil. Purinske baze uključuju, ali bez ograničenja, gvanin, adenin, hipoksantin, 2,6-diaminopurin i 6-hloropurin. Funkcionalne grupe kiseonika i azota na bazi mogu biti zaštićene ukoliko je to potrebno ili poželjno. Pogodne zaštitne grupe su dobro poznate stručnim licima u ovoj oblasti, a uključuju trimetilsilil, dimetilheksilsilil, /-butildimetilsilil, it-butildifenilsilil, tritil, alkil grupe i acil grupe, kao što su acetil i propionil, metansulfonil i p-toluensulfonil.

Izraz acil odnosi se na estar karboksilne kiseline, u kome je ne-karbonilni deo estarske grupe odabran od ravnog, razgranatog ili cikličkog alkila ili nižeg alkila, alkoksialkila, uključujući metoksimetil, aralkila, uključujući benzil, ariloksialkila, kao što je fenoksimetil, arila, uključujući fenil, koji je opciono supstituisan sa hloro, bromo, fluoro, jodo, C, do C4alkila ili C1do C4alkoksi, estara sulfonata, kao što je alkil ili aralkil sulfonil, uključujući metansulfonil, mono, di ili trifosfatnog estra, tritila ili monometoksitritila, supstituisanog benzila, trialkilsilila (npr., dimetil-t-butilsilil) ili difenilrnetilsilila. Aril grupe u estrima optimalno sadrže fenilnu grupu. Izraz "niži acil" odnosi se na acilnu grupu, u kojoj je ne-karbonilni deo niži alkil.

Kao što je ovde korišćen, izraz "značajno slobodan od" ili "značajno u odsustvu nečega" odnosi se na smešu nukleozida, koja uključuje najmanje 85 ili 90%, po težini, poželjno 95% do 98% po težini, a još poželjnije 99% do 100% po težini, razmatranog enantiomera tog nukleozida. U poželjnom ostvarenju, u metodama i jedinjenjima ovog pronalaska, jedinjenja su u suštini oslobođena od enantiomera.

Slično tome, izraz "izolovan" odnosi se na smešu nukleozida, koja uključuje najmanje 85 ili 90% po težini, poželjno 95% do 98% po težini, a još poželjnije 99% do 100% po težini nukleozida, a ostatak sadrži druge hemijske vrste ili enantiomere.

Izraz "nezavisno" ovde je korišćen kako bi ukazao da promenljiva, koja se nezavisno primenjuje, nezavisno varira od aplikacije do aplikacije. Prema tome, u jedinjenju, kao što je R"XYR", gde je R" "nezavisno ugljenik ili azot", "oba R" mogu biti ugljenik, oba R" mogu biti azot ili jedan R" može biti ugljenik, a drugi R" azot.

Izraz domaćin, kao što je ovde upotrebljen, odnosi se na jednoćelijske ili višećelijske organizme, u kojima se virus može replikovati, uključujući ćelijske nizove i životinje, a poželjno čoveka. Alternativno, domaćin može biti nosilac dela virusnog genoma hepatitisa C, čije replikovanje ili funkcionisanje može biti izmenjeno jedinjenjima ovog pronalaska. Izraz domaćin posebno se odnosi na inficirane ćelije, ćelije, koje su transfektovane celim ili delom HCV genoma i životinje, naročito, primate (uključujući šimpanze) i čoveka. U najvećem broju aplikacija ovog pronalaska na životinjama, domaćin je humani pacijent. Veterinarske aplikacije, u određenim indikacijama, međutim, jasno su predviđene ovim pronalaskom (kao u slučaju šimpanzi).

Izraz "farmaceutski prihvatljiva so ili prolek" ovde je korišćen preko specifikacije, kako bi se opisao bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik (kao što je estar, fosfatni estar, so estra ili srodna grupa) nukleozidnog jedinjenja, koja, usled primene pacijentu, daje jedinjenje nukleozida. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one, koje su dobijene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i kiselina. Pogodne soli uključuju one, koje su dobijene od alkalnih metala, kao što je kalijum i natrijum, zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijum i magnezijum, između brojnih drugih kiselina, dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Farmaceutski prihvatljivi prolekovi odnose se na jedinjenje, koje se metaboliše, na primer, hidrolizuje ili oksiduje, u domaćinu, da bi se obrazovalo jedinjenje ovog pronalaska. Tipični primeri prolekova obuhvataju jedinjenja, koja imaju biološki labilne zaštitne grupe na funkcionalnom delu aktivnog jedinjenja. Prolekovi obuhvataju jedinjenja, koja mogu biti oksidovana, redukovana, aminovana, deaminovana, hidroksilirana, dehidroksilirana, hidrolizovana, dehidrolizovana, alkilovana, dealkilovana, acilovana, deacilovana, fosforilisana, defosforilisana, da bi se proizvelo aktivno jedinjenje. Jedinjenja ovog pronalaska poseduju antivirusnu aktivnost prema HCV virusu ili se metabolišu do jedinjenja, koje pokazuje takvu aktivnost.

III. Formulacije nukleotidne soli ili proleka

U slučajevima gde su jedinjenja u dovoljnoj meri bazna ili kisela da bi se obrazovale postojane netoksične soli kiseline ili baze, može biti pogodna primena jedinjenja u vidu farmaceutski prihvatljive soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su soli, koje se obrazuju dodavanjem organskih kiselina i koje stvaraju fiziološki prihvatljiv anjon, na primer, tozilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, sukcinat, benzoat, askorbat, a-ketoglutarat i a-glicerofosfat. Isto tako mogu se obrazovati pogodne neorganske soli, koje uključuju sulfatne, nitratne, bikarbonatne i karbonatne soli.

Farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti korišćenjem standardnih postupaka, dobro poznatih u struci, na primer reakcijom dovoljno baznog jedinjenja, kao što je amin, sa pogodnom kiselinom, proizvodeći fiziološki prihvatljiv anjon. Takođe se mogu pripremiti soli karboksilnih kiselina alkalnih metala (na primer, natrijum, kalijum ili litijum) ili zemno alkalnih metala (na primer, kalcijum).

Bilo koji od ovde opisanih nukleozida može se primeniti u vidu proleka nukleozida kako bi se povećala aktivnost, bioraspoloživost, stabilnost ili na drugi način izmenile osobine nukleozida. Poznati su brojni Ugandi proleka nukleotida. Uopšteno govoreći, alkilacija, acilacija ili druga lipofilna modifikacija mono, di ili trifosfata nukleozida, povećaće stabilnost nukleotida. Primeri supstituentskih grupa, koje mogu zameniti jedan ili više vodonika na fosfatnom delu, su alkil, aril, steroidi, ugljeni hidrati, uključujući šećere, 1,2-diacilglicerol i alkoholi. Mnoga ovakva jedinjenja opisana su u R. Jones i N. Bischofberger,Antiviral Research,27 (1995) 1-17. Bilo koje od tih jedinjenja može se koristiti u kombinaciji sa prikazanim nukleozidima, da bi se postigao željeni efekat.

Aktivni nukleozid takođe se može dobiti u vidu 5'-fosfoetar lipida ili 5'-etar lipida, kao što je prikazano u sledećim referencama, koje su ovde uključene kao reference: Kucera L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.VV., and C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation".AIDS Res. Hum. Retro Viruses.6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. lshaq, LS. Kucera, N. Iyer, C.A. VVallen, S. Piantadosi and EJ. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity".J. Med. Chem.34:1408.1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, LM. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk and H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine."Antimicrob. Agents Chemother.36:2025.2029; Hosetler, K.Y., LM. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch and D.D. Richman, 1990. "Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides."J. Bio/. Chem.265:61127.

Neograničavajući primeri U.S. patenata, koji prikazuju pogodne lipofilne supstituente, koji mogu biti kovalentno vezani u nukleotidu, poželjno na 5'-OH položaju nukleozida ili lipofilnih preparata, obuhvataju U.S. Patent Nos. 5,149,794 (Sep. 22, 1992, Yatvinet al) ;5,194,654 (Mar. 16, 1993, Hostetleret al,5,223,263 (June 29, 1993, Hostetleret al) ;5,256,641 (Oct. 26, 1993, Yatvinet al) ;5,411,947 (May 2, 1995, Hostetleret al) ;5,463,092 (Oct. 31, 1995, Hostetleret al) ;5,543,389 (Aug. 6, 1996, Yatvinet al.) ;

5,543,390 (Aug. 6, 1996, Yatvinet al) ;5,543,391 (Aug. 6, 1996, Yatvinet al) ;i 5,554,728 (Sep. 10, 1996; Basavaet al),od kojih su svi navedeni ovde uključeni kao reference. Strane patentne prijave, koje prikazuju lipofilne supstituente, koji se mogu vezati za nukleozide ovog pronalaska ili lipofilne preparate, uključuju WO 89/02733, W0 90/00555, VVO 91/16920, VVO 91/18914, VVO 93/00910, VVO 94/26273, VVO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4 i VVO 91/19721.

IV. Kombinovana i naizmenična terapija

Shvatilo se da se nakon prolongiranog lečenja antivirusnim agensima mogu razviti varijante HCV virusa, koje su otporne na lek. Najčešće se otpornost na lek javlja usled mutacije gena koji kodira enzim, koji se koristi za replikaciju virusa. Efikasnost leka protiv infekcije HCV virusom može se produžiti, povećati ili obnoviti putem primene jedinjenja u kombinaciji ili naizmenično sa drugim i možda trećim antivirusnim jedinjenjem, koje izaziva mutaciju koja se razlikuje od one, koja je uzrokovana matičnim lekom. Alternativno, farmakokinetika, bioraspoloživost ili drugi parametri leka mogu biti ovakvom kombinovanom ili naizmeničnom terapijom izmenjeni. Uopšteno, uglavnom je poželjnija kombinovana terapija nego naizmenična terapija, budući da ona na virus deluje tako da izaziva višestruke istovremene stresove.

Neograničavajući primeri antivirusnih agenasa, koji se mogu koristiti u kombinaciji sa ovde izloženim jedinjenjima, uključuju: (1) interferon i/ili ribavirin (Battaglia, A.M.et al,Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000); Berenguer, M.et al.Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3):125-136, 1998); (2) inhibitore NS3 proteaze, zasnovane na supstratu (Attwoodet al., Antiviral peptide derivatives,PCT VVO 98/22496, 1998; Attwoodet al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy10.259-273, 1999; Attvvoodet al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti- viral agents,German Patent Publication DE 19914474; Tunget al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease,PCT VVO 98/17679), uključujući alfaketoamide i hidrazinouree i inhibitore, kojima se završava elektrofil, kao što je borna kiselina ili fosfonat. Llinas-Brunet et al,Hepatitis C inhibitor peptide analogues,PCT VVO 99/07734. (3) inhibitore koji se ne zasnivaju na supstratu, kao što su derivati 2,4,6-trihidroksi-3-nitro-benzamida (Sudo K.et al., Biochemical annd Biophysical Research Communications,238:643-647, 1997; Sudoet al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy9:186, 1998), uključujući RD3-4082 i RD3-4078, prethodno supstituisane na amidu sa lancem od 14 ugljenika, a kasnije nastavljene pa/a-fenoksifenilnom grupom; (4) derivate tiazolidina, koji pokazuju značajnu inhibiciju u testu na reverzno-faznoj HPLC sa NS3/4A fuzionim proteinom i NS5A/5B supstratom (Sudo K.et al., Antiviral Research32:9-18, 1996), posebno jedinjenje RD-1-6250, koje ima spojeni hinamoil deo, koji je supstituisan sa dugim alkilnim lancem, RD4 6205 i RD4 6193; (5) tiazolidine i benzanilide, ustanovljene u Kakiuchi N.et al. J. EBS Letters421:217-220; Takeshita N.et al. Analytical Biochemistry247:242-246, 1997; (6) fenan-trenekinon, koji poseduje aktivnost prema proteazi HCV virusa u SDS-PAGE i autoradiografskom testu, izolovan iz fermentacione kulture bujonaStreptomycessp., Sch 68631 (Chu M.et al, Tetrahedron Letters37:7229-7232, 1996) i Sch 351633, koji je izolovan iz gljivicePenicillium griscofuluum,koji pokazuje aktivnost u testu scintilacione blizine (Chu M.et al., Bioorganic and Medicina! Chemistry Letters9:1949-1952); (7) selektivne NS3 inhibitore, koji se baziraju na makromolekulu elgina c, koji je izolovan iz pijavice (Qasim M.A.et al, Biochemistry36:1598-1607, 1997); (8) inhibitore HCV helikaze (Diana G.D.et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C,U.S. Patent N. 5,633,358; Diana G.D.et al, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C,PCT VVO 97/36554); (9) inhibitore HCV polimeraze, kao što su analozi nukleotida, gliotoksin (Ferrari R.et al. Journal of Virology73:1649-1654, 1999) i prirodni proizvod cerulenin (Lohmannn V.et al., Virology249:108-118, 1998); (10) antisenzitivne oligodeoksinukleotide fosforotioata (S-ODN), koji su komplementarni rasponima sekvenca u 5' ne-kodirajućem regionu (NCR) HCV virusa (Alt M.et al, Hepatology22:707'-717', 1995) ili nukleotide 326-348, koji sadrže 3' završetak NCR-a i nukleotide 371-388, koji su locirani u središtu kodirajućeg regiona IICV RNA (Alt M.et al, Archives of Virology142:589-599, 1997; Galderisi U.et al., Journal of Cellular Physiology181:251-257, 1999); (11) inhibitore IRES-zavisne translacije (Ikeda Net al., Agent for the prevention and treatment of heptitis C,Japanese Patent Publication JP-08268890; Kai Y.et al., Prevention and treatment of viral diseases,Japanese Patent Publication JP-10101591); (12) nukleaza rezistente ribosome (Maccjak D.J.et al, Hepatology 3ć?abstract995, 1999) i (13) druga mešovita jedinjenja, uključujući 1-amino-alkilcikloheksane (U.S. Patent No. 6,034,134 od Golđet al.),alkil lipide (U.S

Patent No. 5,922,757 od Chojkieret al),vitamin E i druge antioksidante (U.S. Patent No. 5,922,757 od Chojkieret al),skvalen, amantadin, žučne kiseline (U.S. Patent No. 5,846,964 od Ozekiet al),N-(fosfonoacetil)-L-aspartatnu kiselinu, (U.S. Patent No.5,830,905 od Dianaet al),benzendikarboksamide (U.S. Patent No. 5,633,388 od Dianaet al),derivate poliadenilne kiseline (U.S. Patent No. 5,496,546 od Wanget al),2,3'-dideoksiinozin (U.S. Patent No. 5,026,687 od Yarchoanet al.)i benzimidazole (U.S. Patent No. 5,891,874 od Colacinoet al).

V. Farmaceutske smeše

Domaćini, uključujući ljude, koji su inficirani HCV virusom ili fragmentom njegovog gena, mogu biti lečeni na taj način da se pacijentu daje efektivna količina aktivnog jedinjenja ili njegovog farmaceutski prihvatljivog proleka ili soli, u prisustvu farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača. Aktivni materijali mogu biti primenjeni bilo kojim pogodnim putem, na primer, oralno, parenteralno, intravenozno, intradermalno, subkutano ili površinski, u tečnom ili čvrstom obliku.

Poželjna doza jedinjenja za HCV biće u rasponu od oko 1 do 50 mg/kg, poželjno 1 do 20 mg/kg telesne težine dnevno, uopštenije 0.1 do oko 100 mg po kilogramu telesne težine primaoca dnevno. Efektivni raspon dozaže farmaceutski prihvatljivih soli i prolekova može se izračunati na osnovu težine matičnog nukleozida, koji će biti oslobođen. Ukoliko so ili prolek sami pokazuju aktivnost, efektivna dozaža može biti određena kao što je prethodno navedeno, uzimajući težinu soli ili proleka, ili drugim načinima, koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.

Jedinjenje se pogodno primenjuje u jedinici bilo kog pogodnog doznog oblika, uključujući, ali bez ograničenja, onu jedinicu koja sadrži 7 do 3000 mg, poželjno 70 do 1400 mg aktivnog sastojka po jedinici doznog oblika. Uglavnom je pogodna oralna dozaža od 50-1000 mg.

Idealno, aktivni sastojak bi se primenjivao da se postigne pik plazmatskih koncentracija aktivnog jedinjenja od oko 0.2 do 70 u,M, poželjno oko 1.0 do 10 u.M. Ovo se može, na primer, postići intravenskom injekcijom 0.1 do 5%-tnog rastvora aktivnog sastojka, opciono u slanom rastvoru, ili se daje u vidu bolusa aktivnog sastojka.

Koncentracija aktivnog jedinjenja u smeši leka zavisiće od apsorpcije, brzina inaktivacije i ekskrecije leka, kao i od drugih faktora, koji su stručnjacima u ovoj oblasti dobro poznati. Treba da se napomene da će dozažne vrednosti, takođe, varirati u vezi sa ozbiljnošću stanja, koje se na ovaj način treba olakšati. Dalje, treba razumeti da bi se za svakog posebnog ispitanika trebalo da dotera specifični režimi dozaže tokom vremena, u skladu sa individualnim potrebama i profesionalnom procenom osobe, koja daje ili nadgleda primenu smeša, kao i da ovde dati rasponi koncentracija služe samo kao ilustracija primerima i da nemaju cilj da ograničavaju okvir ili praktičnu primenu zahtevane smeše. Aktivni sastojak može biti primenjen odjednom ili se može podeliti u određen broj manjih doza, koje bi se primenjivale u različitim vremenskim intervalima.

Poželjan način primene aktivnog sastojka jeste oralni. Oralne smeše uopšteno će uključivati inertni razblaživač ili jestivi nosač. Oni se mogu oblikovati u želatinske kapsule ili se mogu sabijati u tablete. Za svrhe oralne terapeutske primene, aktivno jedinjenje se može povezati sa ekscipijentima i koristiti u formi tableta, pastila ili kapsula. Farmaceutski kompatibilni vezujući agensi i/ili adjuvantni materijali mogu biti uključeni kao deo smeše.

Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu sadržavati bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: sredstvo za vezivanje, kao što je mikrokristalna celuloza, lepljivi tragakant ili želatin; ekscipijent, kao što je škrob ili laktoza, dezintegrišući agens, kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni škrob; lubrikant, kao što je magnezijum sterarat ili Sterotes; agens za klizanje, kao što je koloidni silikonski dioksid; agens za zaslađivanje, kao što je saharoza ili saharin; ili agens za poboljšanje ukusa, kao što je pepermint, metil salicilat ili ukus pomorandže. Kada je oblik dozne jedinice kapsula, ona može sadržavati, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač, kao što je masno ulje. Pored toga, oblici doznih jedinica mogu sadržavati razne druge materijale, koji modifikuju fizički oblik dozne jedinice , na primer, omotače od šećera, šelak ili enterične agense.

Jedinjenje se može primeniti kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, oblande, žvakaće gume ili slično. Sirup može sadržavati, pored aktivnih jedinjenja, saharozu, kao agens za zaslađivanje i određene konzervanse, boje i obojenja i agense za poboljšanje ukusa.

Jedinjenje ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek ili soli, takođe, se mogu mešati sa drugim aktivnim materijalima, koji ne umanjuju željenu aktivnost, ili sa materijalima, koji dopunjuju željenu aktivnost, kao što su antibiotici, protivgljivični agensi, anti-inflamatorije ili drugi antivirusni agensi, uključujući druga nukleozidna jedinjenja. Rastvori ili suspenzije, koji se koriste za parenteralnu, intradermalnu, subkutanu ili površinsku primenu, mogu sadržavati sledeće komponente: sterilni razblaživač, kao što je voda za injekcije, slani rastvor, čvrsta ulja, polietilen glikole, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetski rastvarači; antibakterijske agense, kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidante, kao što je askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatne agense, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; pufere, kao što su acetati, citrati ili fosfati i agense za podešavanje toniciteta, kao što je natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparat može biti pakovan u ampule, raspoložive injekcije ili bočice od stakla ili plastike sa višestrukim dozama.

Ako se primenjuju intravenski, poželjni nosači su fiziološki rastvor ili slani rastvor puferiran fosfatnim puferom (PBS).

U poželjnom ostvarenju, aktivna jedinjenja se pripremaju sa nosačima koji će zaštititi jedinjenje od brze eliminacije iz organizma, kao što je formulacija kontrolisanog oslobađanja, uključujući implante i mikrokapsulirane sisteme za oslobađanje. Mogu se upotrebiti biorazgradljivi, biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri i polilaktonska kiselina. Stručnim licima u ovoj oblasti biće jasne metode za izradu takvih formulacija. Materijali se takođe mogu komercijalno nabaviti preko Alza Corporation.

Lipozomalne suspenzije (uključujući lipozome, koji su usmereni ka inficiranim ćelijama sa monoklonalnim antitelima na virusne antigene) su, takođe poželjne, kao farmaceutski prihvatljivi nosači. One se mogu pripremiti prema metodama, koje su stručnim licima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što je opisano u U.S. Patentu Br. 4,522,811 (koji je ovde u celini uključen kao referenca). Na primer, lipozomske formulacije se mogu pripremiti rastvaranjem pogodnog(pogodnih) lipida (kao što je stearoil fosfatidil etanolamin, stearoli fosfatidil holin, arahadoil fosfatidil holin i holesterol) u neorganskom rastvaraču, koji se zatim uparava, ostavljajući iza sebe tanki film suvog lipida na površini kontejnera. Vodeni rastvor aktivnog jedinjenja ili njegovih monofosfatnih, difosfatnih i/ili trifosfatnih derivata zatim se uvodi u kontejner. Kontejner se zatim ručno okreće kako bi se oslobodio lipidni materijal sa zidova kontejnera i kako bi se lipidni agregati raspršili, formirajući na taj način lipozomalnu suspenziju.

VI. Postupci za izradu aktivnih jedinjenja

Nukleozidi ovog pronalaska mogu se sintetisati bilo kojim, u struci poznatim, načinom. Određenije, sinteza ovih nukleozida može se izvesti ili alkilacijom odgovarajućeg modifikovanog šećera, nakon čega sledi glikozilacija ili glikozilacijom, koju sledi alkilacija nukleozida. Sledeća ne-ograničavajuća ostvarenja ilustruju izvesnu opštu metodologiju za dobijanje nukleozida ovog pronalaska.

A. Opšta sinteza 1 '- C- razgranatih nukleozida

1'-C-razgranati ribonukleozidi sledeće strukture:

gde jebaza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; R<7>i R<8>su nezavisno vodonik, OR<2>, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hlor, brom, jod, N02, NH2, - NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<8>i R<10>su nezavisno H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod; alternativno, R<7>iR<9>,R<7>i R<1>0,R<8>iR<9>ili R<8>i R<10>se mogu udružiti kada se obrazuje pi veza;

R<1>i R<2>su nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovani fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, uključujući alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što je opisano u ovde datoj definiciji arila; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol ili druga farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja je u stanju, kada se primenjujein vivo,da daje jedinjenje, gde su R<1>ili R<2>nezavisno H ili fosfat; R<6>je alkil, hloro-, bromo-, fluoro- ili jodo-alkil (t.j. CF3), alkenil ili alkinil (t.j.

alil); i

X je O, S, S02ili CH2

mogu biti pripremljeni jednom od sledećih opštih metoda.

1) Modifikacija iz laktona

Ključni polazni materijal za ovaj postupak je pogodno supstituisani lakton. Lakton se može nabaviti ili se može izraditi bilo kojim poznatim načinom, uključujući tehnike standardne epimerizacije, supstitucije i ciklizacije. Lakton se opciono može zaštititi pogodnom zaštitnom grupom, poželjno acil ili silil grupom, metodama koje su dobro poznate stručnim licima, kao što je preporučeno od Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Zaštićeni lakton može zatim biti kupiovan sa pogodnim kuplujućim agensom, kao što je organometalni ugljenik nukleofil, kao što je Grignardov reagens, organolitijum, litijum dialkilbakar ili R<6->SiMe3u TBAF, sa pogodnim ne-protonskim rastvaračem, na pogodnoj temperaturi, da bi se dobio 1'-alkilovani šećer.

Opciono aktivirani šećer može zatim biti kupiovan za BAZU, metodama, koje su stručnim licima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što je proučeno od strane Townsenda Chemistrv of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Na primer, acilovani šećer može biti kupiovan za sililovanu bazu sa lewis kiselinom, kao što je kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid ili trimetilsililtriflat, u pogodnom rastvaraču, na pogodnoj temperaturi.

Posle toga, nukleozid se može osloboditi zaštitne grupe, metodama, dobro poznatim stručnim licima, kao što je proučeno od strane Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

U posebnom ostvarenju, poželjan je 1'-C-razgranati ribonukleozid. Sinteza ribonukleozida prikazana je u Šemi 1. Alternativno, poželjan je deoksiribo-nukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, obrazovani ribonukleozid se opciono može zaštititi metodama, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, kao što je proučeno od strane Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, a zatim 2'-OH može biti redukovan pogodnim reduktivnim agensom. Opciono, 2'-hidroksil se može aktivisati da bi se olakšala redukcija; t.j. putem Bartonove redukcije.

2. Alternativna metoda za izradu 1"- C- razgranatih nukleozida

Ključni polazni materijal za ovaj postupak je pogodno supstituisana heksoza. Heksoza se može nabaviti ili se može izraditi bilo kojim poznatim načinom, uključujući standardnu epimerizaciju, kao što je obrada alkalijama, supstitucija i tehnike kuplovanja. Heksoza se može selektivno zaštititi da bi se dobila odgovarajuća heksa-furanoza, kao što je proučeno od strane Tovvnsenda Chemistrv of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994.

1'-hidroksil se može opciono aktivisati za pogodnu odlazeću grupu, kao što je acil grupa ili hloro, bromo, fluoro, jodo grupa, putem acilacije, odnosno halogenacije. Opciono aktivisani šećer može zatim biti kupiovan za BAZU, metodama, koje su stručnim licima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što je proučeno od strane Tovvnsenda Chemistrv of

Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Na primer, acilovani šećer može biti kupiovan za sililovanu bazu sa lewis kiselinom, kao što je kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid ili trimetilsililtriflat, u pogodnom rastvaraču, na pogodnoj temperaturi. Alternativno, halo-šećer može biti kupiovan za sililovanu bazu u prisustvu trimetilsililtrifiata.

Ukoliko je zaštićen, 1'-CH2-OH se može selektivno osloboditi zaštitne grupe, metodama, dobro poznatim u struci. Nastali primarni hidroksil može se funkcionalizovati, da bi se dobili različiti C-razgranati nukleozidi. Na primer, primarni hidroksil može biti redukovan, da bi se dobio metil, korišćenjem pogodnog reduktivnog agensa. Alternativno, hidroksil se može aktivisati pre redukcije, da bi se olakšala reakcija; t.j. putem Bartonove redukcije. U alternativnom ostvarenju, primarni hidroksil se može oksidovati do aldehida, a zatim kuplovati sa ugljenik nukleofilom, kao što je Grignardov reagens, organolitijum, litijum dialkilbakar ili R<e->SiMe3u TBAF, sa odgovarajućim ne-protonskim rastvaračem, na pogodnoj temperaturi.

U posebnom ostvarenju, poželjan je 1'-C-razgranati ribonukleozid. Sinteza ribonukleozida prikazana je u Šemi 2. Alternativno, poželjan je deoksiribo-nukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, formirani ribonukleozid se opciono može zaštititi metodama, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, a kao što je proučeno od strane Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, a zatim 2'-OH može biti redukovan pogodnim reduktivnim agensom. Opciono, 2'-hidroksil se može aktivisati da bi se olakšala redukcija; t.j. putem Bartonove redukcije.

Dodatno, L-enantiomeri, koji odgovaraju jedinjenjima pronalaska, mogu se pripremiti sledeći iste opšte metode (1 ili 2), počinjući sa odgovarajućim L-šećerom ili L-enantiomerom nukleozida, kao polaznim materijalom.

B. Opšta sinteza 2'- C- razgranatih nukleozida

2'-C-razgranati ribonukleozidi sledeće strukture:

gde je Baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; R<7>i R<9>su nezavisno vodonik, OR<2>, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hlor, brom, jod, N02, NH2, - NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<10>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod;

alternativno, R<7>i R<9>iliR7i R<10>mogu se udružiti kada se obrazuje pi veza; R<1>i R<2>su nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovani fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, uključujući alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što je opisano u ovde datoj definiciji arila; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol ili druga farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja je u stanju, kada se primenjujein vivo,da proizvede jedinjenje, gde su R<1>ili R<2>nezavisno H ili fosfat;

R<6>je alkil, hloro-, bromo-, fluoro-, jodo-alkil (t.j. CF3), alkenil ili alkinil (t.j.

alil); i

X je O, S, S02ili CH2

mogu biti pripremljeni jednom od sledećih opštih metoda.

/. Glikozilacija nukleobaze sa pogodno modifikovanim šećerom

Ključni polazni materijal za ovaj postupak je pogodno supstituisani šećer sa 2'-OH i 2'-H, sa pogodnom odlazećom grupom (LG), na primer, acil grupom ili hloro, bromo, fluoro ili jodo grupom. Šećer se može nabaviti ili se može pripremiti bilo kojim poznatim načinom, koji uključuje tehnike standardne epimerizacije, supstitucije, oksidacije i redukcije. Supstituisani šećer, zatim se može oksidovati sa pogodnim oksidujućim agensom u odgovarajućem rastvaraču, na pogodnoj temperaturi, da bi se dobio 2'-modifikovani šećer. Mogući oksidujući agensi su Jones reagens (smeša hromne kiseline i sumporne kiseline), Collinsov reagens (dipiridin Cr(VI) oksid, Corevev reagens (piridinijum hlorohromat), piridinijum dihromat, kiseli dihromat, kalijum permanganat, Mn02, rutenijum tetroksid, katalizatori faznog transfera, kao što je hromna kiselina ili permanganat, koji je zaštićen na polimeru, Cl2-piridin, H202-amonijum molibdat, NaBr02-CAN, NaOCI u HOAc, bakar hromit, bakar oksid, Ranevev nikal, paladijum acetat, Meervvin-Pondorf-Verlev reagens (aluminijum č-butoksid sa drugim ketonom) iN-bromosukcinimid.

Zatim se kuplovanjem organometalnog ugljenik nukleofila, kao što je Grignardov reagens, organolitijum, litijum dialkilbakar ili R<6->SiMe3u TBAF-u, sa ketonom, sa odgovarajućim ne-protonskim rastvaračem, na pogodnoj temperaturi, proizvodi 2'-alkilovani šećer. Alkilovani šećer se može opciono zaštititi, pogodnom zaštitnom grupom, poželjno sa acil ili silil grupom, metodama, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, kao što je prikazano od strane Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

Opciono zaštićeni šećer može zatim biti kupiovan za BAZU, metodama, koje su stručnim licima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što je proučeno od strane Tovvnsenda Chemistn/of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Na primer, acilovani šećer može biti kupiovan za sililovanu bazu sa levvis kiselinom, kao što je kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid ili trimetilsililtriflat, u pogodnom rastvaraču, na pogodnoj temperaturi. Alternativno, halo-šećer može biti kupiovan za sililovanu bazu u prisustvu trimetilsililtriflata.

Prema tome, nukleozid se može osloboditi zaštitne grupe, metodama, koje su stručnjacima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što se prikazuje u Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

U posebnom ostvarenju, poželjan je 2'-C-razgranati ribonukleozid. Sinteza ribonukleozida prikazana je u Šemi 3. Alternativno, poželjan je deoksiribo-nukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, obrazovani ribonukleozid se opciono može zaštititi metodama, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, kao što je prikazano od strane Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, a zatim 2'-OH može biti redukovan pogodnim reduktivnim agensom. Opciono, 2'-hidroksil se može aktivisati da bi se olakšala redukcija; t.j. putem Bartonove redukcije.

2. Modifikacija pre- formiranog nukleozida

Ključni polazni materijal za ovaj postupak je pogodno supstituisani nukleozid sa 2'-OH i 2'-H. Nukleozid se može nabaviti ili se može pripremiti bilo kojim poznatim načinom, uključujući standardne tehnike kuplovanja. Nukleozid se može opciono zaštititi pogodnim zaštitnim grupama, poželjno acil ili silil grupama, metodama, koje su stručnjacima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što se prikazuje u Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

Pogodno zaštićeni nukleozid može se zatim oksidovati pogodnim oksidujućim agensom u odgovarajućem rastvaraču, na pogodnoj temperaturi, da bi se dobio 2'-modifikovani šećer. Mogući oksidujući agensi su Jones reagens (smeša hromne kiseline i sumporne kiseline), Collinsov reagens (dipiridin Cr(VI) oksid, Corevev reagens (piridinijum hlorohromat), piridinijum dihromat, kiseli dihromat, kalijum permanganat, Mn02, rutenijum tetroksid, katalizatori faznog transfera, kao što je hromna kiselina ili permanganat, koji je zaštićen na polimeru, Cl2-piridin, H202-amonijum molibdat, NaBr02-CAN, NaOCI u HOAc, bakar hromit, bakar oksid, Ranevev nikal, paladijum acetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminijum f-butoksid sa drugim ketonom) i /V-bromosukcinimid.

Posle toga, nukleozid se može osloboditi zaštitne grupe, metodama, koje su stručnjacima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što se prikazuje u GreeneGreeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

U posebnom ostvarenju, poželjan je 2'-C-razgranati ribonukleozid. Sinteza ribonukleozida prikazana je u Šemi 4. Alternativno, poželjan je deoksiribo-nukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, formirani ribonukleozid se opciono može zaštititi metodama, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, kao što je prikazano od strane Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, a zatim 2'-OH može biti redukovan pogodnim reduktivnim agensom. Opciono, 2'-hidroksil se može aktivirati da bi se olakšala redukcija; t.j. putem Bartonove redukcije.

U drugom ostvarenju pronalaska, poželjni su L-enantiomeri. Zbog toga, L-enantiomeri, koji mogu odgovarati jedinjenjima pronalaska, mogu se pripremiti sledeći iste, gore pomenute, opšte metode, počinjući sa odgovarajućim L-šećerom ili L-enantiomerom nukleozida, kao polaznim materijalom.

C. Opšta sinteza 3'- C- razgranatih nukleozida

3'-C-razgranati ribonukleozidi sledeće strukture:

gde je Baza purinska ili pirimidinska baza, kao što je ovde definisana; R<7>i R<9>su nezavisno vodonik, OR<2>, hidroksi, alkil (uključujući niži alkil), azido, cijano, alkenil, alkinil, Br-vinil, -C(0)0(alkil), -C(0)0(niži alkil), -O(acil), -0(niži acil), -O(alkil), -0(niži alkil), -O(alkenil), hlor, brom, jod, N02, NH2, -NH(niži alkil), -NH(acil), -N(niži alkil)2, -N(acil)2;

R<8>je H, alkil (uključujući niži alkil), hlor, brom ili jod;

alternativno, R<7>i R<9>ili R<8>i R<9>se mogu udružiti kada se obrazuje pi veza; R<1>i R<2>su nezavisno H; fosfat (uključujući monofosfat, difosfat, trifosfat ili stabilizovani fosfatni prolek); acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estar, uključujući alkil ili arilalkil sulfonil, uključujući metansulfonil i benzil, gde je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što je opisano u ovde datoj definiciji arila; lipid, uključujući fosfolipid; amino kiselina; ugljeni hidrat; peptid; holesterol ili druga farmaceutski prihvatljiva odlazeća grupa, koja je u stanju, kada se primenjujein vivo,da proizvede jedinjenje, gde su R<1>ili R<2>nezavisno H ili fosfat;

R<6>je alkil, hloro-, fluoro-, bromo-, jodo-alkil (t.j. CF3), alkenil ili alkinil (t.j.

alil); i

X je O, S, S02ili CH2

mogu biti pripremljeni jednom od sledećih opštih metoda.

1. Glikozilacija nukleobaze sa odgovarajuće modifikovanim šećerom

Ključni polazni materijal za ovaj postupak je pogodno supstituisani šećer sa 3-OH i 3'-H, sa pogodnom odlazećom grupom (LG), na primer, acil grupom ili hloro, bromo, fluoro ili jodo grupom. Šećer se može nabaviti ili se može pripremiti bilo kojim poznatim načinom, koji uključuje tehnike standardne epimerizacije, supstitucije, oksidacije i redukcije. Supstituisani šećer zatim se može oksidovati sa pogodnim oksidujućim agensom u odgovarajućem rastvaraču, na pogodnoj temperaturi, da bi se dobio 3'-modifikovani šećer. Mogući oksidujući agensi su Jones reagens (smeša hromne kiseline i sumporne kiseline), Collinsov reagens (dipiridin Cr(VI) oksid, Corevev reagens (piridinijum hlorohromat), piridinijum dihromat, kiseli dihromat, kalijum permanganat, Mn02, rutenijum tetroksid, katalizatori faznog transfera, kao što je hromna kiselina ili permanganat, zaštićen na polimeru, Cl2-piridin, H202-amonijum molibdat, NaBr02-CAN, NaOCI u HOAc, bakar hromit, bakar oksid, Ranevev nikal, paladijum acetat, Meervvin-Pondorf-Verlev reagens (aluminijum /-butoksid sa drugim ketonom) iAAbromosukcinimid.

Zatim se kuplovanjem organometalnog ugljenik nukleofila, kao što je Grignardov reagens, organolitijum, litijum dialkilbakar ili R<6->SiMe3u TBAF-u, sa ketonom, sa odgovarajućim ne-protonskim rastvaračem, na pogodnoj temperaturi, proizvodi 3'-C-razgranati šećer. 3'-C-razgranati šećer se može opciono zaštititi, pogodnom zaštitnom grupom, poželjno acil ili silil grupom, metodama, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, kao što je proučeno od strane Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

Opciono zaštićeni šećer može zatim biti kupiovan za BAZU, metodama, koje su stručnim licima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što je proučeno od strane Tovvnsenda Chemistrv of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Na primer, acilovani šećer može biti kupiovan za sililovanu bazu sa levvis kiselinom, kao što je kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid ili trimetilsililtriflat, u odgovarajućem rastvaraču, na pogodnoj temperaturi. Alternativno, halo-šećer može biti kupiovan za sililovanu bazu u prisustvu trimetilsililtriflata.

Posle toga, nukleozid se može osloboditi zaštitne grupe, metodama, koje su stručnjacima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što se prikazuje u Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

U posebnom ostvarenju, poželjan je 3'-C-razgranati ribonukleozid. Sinteza ribonukleozida prikazana je u Šemi 5. Alternativno, poželjan je deoksiribo-nukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, formirani ribonukleozid se opciono može zaštititi metodama, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, kao što je prikazano od strane Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, a zatim 2-OH može biti redukovan pogodnim reduktivnim agensom. Opciono, 2'-hidroksil se može aktivisati da bi se olakšala redukcija; t.j. putem Bartonove redukcije.

2. Modifikacija pre- formiranog nukleozida

Ključni polazni materijal za ovaj postupak je pogodno supstituisani nukleozid sa 3'-OH i 3'-H. Nukleozid se može nabaviti ili se može pripremiti bilo kojim poznatim načinom, uključujući standardne tehnike kuplovanja. Nukleozid se može opciono zaštititi pogodnim zaštitnim grupama, poželjno acil ili silil grupama, metodama, koje su stručnjacima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što se prikazuje u Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

Pogodno zaštićeni nukleozid može se zatim oksidovati pogodnim oksidujućim agensom u odgovarajućem rastvaraču, na pogodnoj temperaturi, da bi se dobio 2'-moditikovani šećer. Mogući oksidujući agensi su Jones reagens (smeša hromne kiseline i sumporne kiseline), Collinsov reagens (dipiridin Cr(VI) oksid, Corevev reagens (piridinijum hlorohromat), piridinijum dihromat, kiseli dihromat, kalijum permanganat, Mn02, rutenijum tetroksid, katalizatori faznog transfera, kao što je hromna kiselina ili permanganat, koji je zaštićen na polimeru, Cl2-piridin, H202-amonijum molibdat, NaBr02-CAN, NaOCI u HOAc, bakar hromit, bakar oksid, Ranevev nikal, paladijum acetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminijum /-butoksid sa drugim ketonom) i AAbromosukcinimid.

Posle toga, nukleozid se može osloboditi zaštitne grupe, metodama, koje su stručnjacima u ovoj oblasti dobro poznate, kao što je proučeno od strane GreeneGreeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

U posebnom ostvarenju, poželjan je 3'-C-razgranati ribonukleozid. Sinteza ribonukleozida prikazana je u Šemi 6. Alternativno, poželjan je deoksiribo-nukleozid. Da bi se dobili ovi nukleozidi, obrazovani ribonukleozid se opciono može zaštititi metodama, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, kao što je prikazano od strane Greeneet al.Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, a zatim 2'-0H može biti redukovan pogodnim reduktivnim agensom. Opciono, 2'-hidroksil se može aktivirati da bi se olakšala redukcija; t.j. putem Bartonove

redukcije.

U drugom ostvarenju pronalaska, poželjni su L-enantibmeri. Zbog toga, L-enantiomeri, koji mogu odgovarati jedinjenjima pronalaska, mogu se pripremiti sledeći iste, gore pomenute, opšte metode, počinjući sa odgovarajućim L-šećerom ili L-enantiomerom nukleozida, kao polaznim materijalom.

Primeri

Primer 1: Izrada 1 '- C- metilriboadenina preko 6- amino- 9-( 1- deoksi- 3- D-psikofuranozil) purina

Kao drugom alternativnom metodom izrade, naslovljeno jedinjenje se, takođe, može pripremiti prema objavljenoj proceduri (J. Farkas, and F. Sorm, "Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Svnthesis of 6-amino-9-(1-deoksi-p-D-psicofuranosyl)purine",Collect. Czech. Chem. Commun.1967, 32, 2663-2667. J. Farkas",Collect. Czech. Chem. Commun.1966, 31, 1535) (Šema 7).

Na sličan način, ali koristeći odgovarajući šećer i pirimidinske ili purinske baze, pripremljeni su sledeći nukleozidi Formule I.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule IV se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i primidinske ili purinske baze.

gde:

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule VII se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze.

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule VIII se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze.

gde:

Alternativno, nukleozidi Formule IX, koji slede, proizvode se, korišćenjem odgovarajućeg šećera i pirimidinskih ili purinskih baza.

gde:

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XVI proizvode se korišćenjem pogodnog šećera i pirimidinskih ili purinskih baza.

gde:

Primer 2: Izrada 2'-C-metilriboadenina

Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno prema objavljenom postupku (R.E. Harry-0'kuru, J.M. Smith, and M.S. VVolfe, "A short, flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides'V-Org. Chem.1997, 62, 1754-1759)

(Šema 8).

nastavak Šeme 8 ( prim. prev. J:

(a) Dess-Martinov perjodinan; (b) MeMgBr / TiCI4; (c) BzCI, DMAP, Et3N; (d) bis(trimetilsilil)acetamid, N<6->benzoil adenin, TMSOTf; (e) NH3/ MeOH

Na sličan način, ali upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinskih ili purinskih baza, pripremljeni su sledeći nukleozidi Formule II.

gde:

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule V se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze.

gde:__

Alternativno, sledeći nukleotidi Formule X se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze.

gde:

Alternativno, pripremljeni su sledeći nukleozidi formule XI, upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinskih ili purinskih baza.

u kome:

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XII se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze.

gde:

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XVII se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze.

gde:

Primer 3: Izrada 3'-C-metllriboadenina

Naslovljeno jedinjenje se može proizvesti prema objavljenom postupku (R.F. Nutt, M.J. Dickinson, F.VV. Holly, and E. VValton, "Branched-chain sugar nucleosides. III. 3'-C-methyladenine",J. Org. Chem.1968, 33, 1789-1795)(Šema 9). (a) RuOVNaJCv (b) MeMgJ/TiCI4; (c) HCI/MeOH/H20; (d) BzCI/piridin; (e) AcBr, HBr/AcOH; (f) hloromerkuri-6-benzamidopurin; (g) NH3/MeOH.

Na sličan način, ali korišćenjem odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze proizvode se sledeći nukleozidi Formule III.

gde:

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule VI se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze.

gde:

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XIII se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze.

gde:

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XIV se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i purinske ili pirimidinske baze.

gde:

Alternativno, sledeći nukleozidi Formule XV se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze.

gde:

Alternativno, siedeći nukleozidihormuie XViii se proizvode upotrebom odgovarajućeg šećera i pirimidinske ili purinske baze.

gde:

VII Anti- hepatitis C aktivnost

Jedinjenja mogu ispoljavati anti-hepatitis C aktivnost inhibišući HCV polimerazu, inhibišući druge enzime potrebne u replikacionom ciklusu, ili drugim mehanizmima. Objavljene su brojne tehnike za ispitivanje ovih aktivnosti. Opšta metoda za ispitivanje ukupnog porasta HCV virusa u kulturi je izložena u U.S. Patentu Br. 5,738,985 po Milesui sar. In vitrotestovi su objavljeni u Ferrariet al., Jnl. of Vir.,73:1649-1654, 1999; Ishiiet al, Hepatology,29:1227-1235, 1999; Lohmannet al, Jnl. of Bio. Chem.,247:10807-10815, 1999; i Yamashitaet al., Jnl. of Bio. Chem.,273:15479-15486, 1998.

WO 97/12033, prijavljena 27. septembra 1996. od strane Emory Univerziteta, navodeći kao pronalazače C. Hagedorna i A. Reinoldusa i koja ima prednost u odnosu na U.S.S.N. 60/004,383, prijavljenu septembra 1995., opisuje test HCV polimeraze koji se može koristiti za ispitivanje aktivnosti ovde opisanih jedinjenja. Drugi test HCV polimeraze prijavio je Bartholomeusz/ saradnići,test hepatitis C virus (HCV) RNK polimeraze, koji koristi klonirane ne-strukturne proteine HCV-a; Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4) 18-24.

Ispitivanja koja mere smanjenja aktivnosti od strane HCV lekova su opisana u U.S. Patentu Br. 6,030,785 po Katze/ sar,U.S.

Patentu Br. 6,010,848 po Delvecchioi sar,i U.S. Patentu Br. 5,759,795 po Jubin/sar.Ispitivanja koja mere aktivnost inhibicije proteaze predloženih HCV lekova su opisana u U.S. Patentu Br. 5,861,267 po Su/sar,U.S. Patentu Br. 5,739,002 po De Francesco/" sar,i U.S. Patentu Br. 5,597,691 po Houghtonu/sar.

Primer 4: Test fosforilacije nukleozida na aktivni trifosfat

Da bi se odredio ćelijski metabolizam jedinjenja, nabavljene su od American Type Culture Collection (Rockville, MD) HepG2 ćelije i uzgajane su u laboratorijskom balonu u 225 cm<2->skoj kulturi tkiva, u minimalno neophodnom medijumu, obogaćenom ne-esencijalnim amino-kiselinama, 1%-im penicilin-streptomicinom. Medijum je obnavljan svaka tri dana, a ćelije su subkulturisane jednom nedeljno. 10 minutno izlaganje kombinaciji tripsin-EDTA u količini od 30 ml_ dovodi do izdvajanja prijanjajućeg mono-sloja, slede tri uzastopna ispirinja sa medijumom, i zatim se spojene HepG2 ćelije zaseju, pri gustini od 2.5 x 10<6>ćelija po reakcionom mestu u ploču sa 6 reakcionih mesta i izlažu 10 u.M-om aktivnom jedinjenju obeieženom sa pH], (500 dpm/pmol), u određenim vremenskim periodima. Ćelije se čuvaju na 37°C, u atmosferi 5% C02. U odabranim vremenskim tačkama, ćelije se ispiraju tri puta ledenim fiziološkim rastvorom, koji je fosfatno puferovan (PBS). Intracelularno aktivno jedinjenje i njegovi pojedinačni metaboliti su izdvojeni inkubiranjem ćelija preko noći na -20°C sa 60%-tnim metanolom, a zatim, ekstrahovanjem sa dodatnih 20 uL hladnog metanola u toku jedog sata u ledenom kupatilu. Izolati su sjedinjeni, osušeni pod pažljivo filtriranim vazduhom i čuvani na -20°C do HPLC analiziranja. Preliminarni rezultati HPLC analize su tabelarno prikazani u Tabeli 1.

Primer 5: Test bioraspoloživosti kod Cvnomolgus majmuna

Nedelju dana pre započinjanja ispitivanja, cynomolgus majmunima je hirurški implatiran stalni venski kateter i potkožni venski dodatni otvor (VAP) kako bi se olakšalo sakupljanje krvi i zatim, podvrgavanje fizičkom ispitivanju, uključujući hematološka i hemijska serumska ispitivanja, a zabeležena je i telesna težina. Svaki majmun (ukupno šest) prima oko 250 uCi<3>H aktivnosti sa svakom dozom aktivnog jedinjenja, pre svega (3-D-2'-CH3-riboG u dozi od 10 mg/kg i doznoj koncentraciji od 5 mg/mL, bilo intravenskim bolusom (3 majmuna, IV), bilo oralnim putem (3 majmuna, PO). Svaki dozni špric je izmeren pre doziranja da bi se gravimetrijski odredila količina primenjene formulacije. Uzorci urina se sakupljaju u posudu za sakupljanje urina u naznačenim intervalima (otprilike 18-0 sati pre doze, 0-4, 4-8 i 8-12 sati posle doze) i ispituju. Takođe, sakupe se i uzorci krvi (pre-doze, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 i 24 sata posle-doze) preko stalnog venskog katetera i VAP-a ili iz perifernog krvnog suda ukoliko nije moguć postupak kroz stalni venski kateter. Uzorci krvi i urina se analiziraju na maksimalnu koncentraciju (C^), vreme u kom je maksimalna koncentracija postignuta (Tmax), oblast pod krivom (AUC), polu-život dozne koncentracije (T1/2), klirens (CL), zapreminu stanja "steady state" i raspodelu (V.J i bioraspoloživost (F), a rezultati su tabelarno prikazani u Tabelama 2 i 3 i grafički ilustrovani na Slikama 2 i 3, pojedinačno.

Primer 6; Test toksičnosti na koštanu srž

Humane ćelije koštane srži su sakupljene od normalnih, zdravih volontera i mononuklearna populacija je izdvojena centrifugiranjem na Ficoll-Hypaque gradijentu, kao što je opisao prethodno Sommadossi J-P, Carlisle R. "Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cellsin vitro"Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; kao i Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. "Comparison of cytotoxicity of the (-)- i (-t-)-enantiomer of 2'.3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normal human bone marrovv progenitor cells" Biochemical Pharmacology 1992; 44:1921-1925. Testovi na kulturama na CFU-GM i BFU-E su izvedeni upotrebom dvoslojnog mekog agara ili metilceluloznom metodom. Lekovi su razblaženi u medijumu kulture tkiva i filtrirani. Posle 14 do 18 dana na 37°C, u vlažnoj atmosferi sa 5% COau vazduhu, izbrojane su kolonije sa više od 50 ćelija upotrebom invertnog mikroskopa. Rezultati u Tabeli 4 su prikazani kao procenat inhibicije formiranja kolonija u prisustvu leka u poređenju sa solventnim kontrolnim kulturama.

Primer 7: Test mitohondrijalne toksičnosti

HepG2 ćelije su u kulturi smeštene u ploču sa 12 reakcionih mesta, kao što je prethodno opisano i izložene su raznim koncentracijama lekova kako objašnjavaju Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. "Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells" Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:496-503. Nivoi mlečne kiseline u medijumu kulture posle 4 dana izlaganja leku, izmereni su upotrebom kompleta testova za određivanje mlečne kiseline firme Boehringer. Nivoi mlečne kiseline su se normalizovali sa ćelijskim brojem, mereni hemocitometarskim brojačem. Preliminarni rezultati ovog testa su tabelarno prikazani u Tabeli 5.

Ovaj pronalazak je opisan u svojim poželjnim ostvarenjima. Odstupanja i promene pronalaska, biće jasne stručnim licima iz prethodnog detaljnog opisa pronalaska.

Claims (12)

1.Jedinjenje sa strukturom: ili njegov fosfat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

2. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, ili njegovog fosfata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, u proizvodnji leka za lečenje domaćina koji je inficiran virusom hepatitisa C.

3. Upotreba jedinjenja sa strukturom: ili njegovog fosfata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, u proizvodnji leka za lečenje domaćina koji je inficiran virusom hepatitisa C.

4. Upotreba prema patentnom zahtevu 2 ili 3, naznačena time što je jedinjenje u obliku jedinice doze.

5. Upotreba prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što jedinica doze sadrži 50-1000 mg jedinjenja.

6. Upotreba prema patentnom zahtevu 4 ili 5, naznačena time što je jedinica doze tableta ili kapsula.

7. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2-6, naznačena time što se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje u kombinaciji ili naizmenično sa drugim ili trećim antivirusnim sredstvom.

8. Upotreba prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je antivirusno sredstvo - sredstvo protiv virusa hepatitisa C.

9. Upotreba prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je sredstvo protiv virusa hepatitisa C izabrano iz grupe koju čine interferon, ribavirin, inhibitor proteaze, derivat tiazolidina, inhibitor polimeraze i inhibitor helikaze.

10. Upotreba prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je sredstvo protiv virusa hepatitisa C - interferon.

11. Upotreba prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je sredstvo protiv virusa hepatitisa C - ribavirin.

12. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2-11, naznačena time što je domaćin čovek.