NO20121027A1 - Fremgangsmater og sammensetninger for a behandle hepatitt C-virus - Google Patents

Fremgangsmater og sammensetninger for a behandle hepatitt C-virus Download PDF

Info

Publication number
NO20121027A1
NO20121027A1 NO20121027A NO20121027A NO20121027A1 NO 20121027 A1 NO20121027 A1 NO 20121027A1 NO 20121027 A NO20121027 A NO 20121027A NO 20121027 A NO20121027 A NO 20121027A NO 20121027 A1 NO20121027 A1 NO 20121027A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
acyl
lower alkyl
compound
independently
Prior art date
Application number
NO20121027A
Other languages
English (en)
Inventor
Paulo Lacolla
Jean-Pierre Sommadossi
Original Assignee
Degli Studi Di Cagliari Dip Biolog Sperimentale
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2001/016671 external-priority patent/WO2001090121A2/en
Application filed by Degli Studi Di Cagliari Dip Biolog Sperimentale filed Critical Degli Studi Di Cagliari Dip Biolog Sperimentale
Publication of NO20121027A1 publication Critical patent/NO20121027A1/no

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte og sammensetning for behandling av en vert infisert med hepatitt C som innbefatter administrering av en effektiv hepatitt C behandlende mengde av et beskrevet 2', V, 2' eller 3'-modifisert nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav er tilveiebrakt.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår område farmasøytisk kjemi, og spesielt en forbindelse, fremgangsmåte og sammensetning for å behandle hepatitt C virus.
Foreliggende patentsøknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr. 20073151.
Hepatitt C viruset (HVC) er den viktigste årsaken til kronisk leversykdom verden over (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112,2000). HCV forårsaker en saktevoksende viral infeksjon og er hovedårsaken til cirrose og hepatocellulær carcinoma (Di Besceglie, A. M. og Bacon, B. R., Scientific American, Oet.: 80-85, (1999); Boyer, N. et la. J. Hepatol. 32:98-112,2000). Ca. 170 millioner personer er infisert med HVC verden over. (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112,2000). Cirrose forårsaket av kronisk hepatitt C infeksjon medfører 8.000-12.000 dødsfall pr. år i USA og HCV infeksjon ra-den viktigste indikasjonen for levertransplantat.
HCV er kjent å forårsake minst 80% av posttransfusjonshepatitt og en vesentlig andel av sporadisk akutt hepatitt. Foreløpige bevis viser også at HCV er implisert i mange tilfeller av "idiopatisk" kronisk hepatitt, "kryptogen" cirrose, og muligens hepatocellulær karcinoma ikke-relatert til andre hepatitt vimser, slik som hepatitt B virus (HBV). En liten andel av friske personer synes å være kroniske HCV-bærere, som varierer med geografiske og andre epidemiologiske faktorer. Antallet kan nå vesentlig høyere enn de for HBV, selv om informasjonen fremdeles er foreløpig; hvor mange av disse personene som har subklinisk kronisk leverskade er uklar. (The Merck Manual, ch. 69, p. 901,16th ed., (1992)).
HCV har blitt klassifisert som medlem av virusfamilien Flaviviridae som inkluderer slektene flaviviruses, pestiviruses og hapaceiviruses, som inkluderer hepatitt C viruser (Rice, C. M., Flaviviridae: viruser og deres replikasjon. I: Feltvirologi, redaktører: Fields, B.N., Knipe, D.M., og Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, kapittel 30,931-959,1996). HCV er en konvoluttvirus som inneholder et positiv-sens enkelt-strenget RNA genom på ca. 9,4kb. Det virale genomet består av en 5' ikke-translatert region (UTR), en lang åpen lesende stamme som koder en polyproteinforløper på ca. 3011 aminosyrer, og en kort 3' UTR. 5' UTR'en er den best konserverte delen av HCV genomet og er viktig for injisering og kontroll av polyproteintranslasjonen. Translasjonen av HCV genomet er indikert ved en kappe-uavhengig mekanisme kjent som internal ribosom inngang. Denne mekanismen omfatter binding av ribosomer til en RNA sekvens kjent som det internale ribosom inngangssetet (IRES). En RNA pseudoknot struktur har nylig blitt bestemt å være et vesentlig strukturelement til HCV IRES. Virale strukturproteiner inkluderer et nukleokapsid kjerneprotein (C) og to konvoluttglykoproteiner, El og E2. HCV koder også to proteinaser, en sinkavhengig metallproteinase kodet ved NS2-NS3 regionen og en serinproteinase kodet i NS3 regionen. Disse proteinasene kreves for å spalte spesifikke regioner til forløperpolyproteinet til mature peptider. Karboksylhalvdelen til det monostrukturelle protein 5, NS5B, inneholder den RNA-avhengige RNA polymerasen. Funksjonen til resten av de monostrukturelle proteinene, NS4A og NS4B, og den til NS5A (amino-terminalhalvdel til det monostrukturelle proteinet 5) er fremdeles ukjent.
Signifikant fokus for antiviral forskning i dag er rettet mot utvikling av forbedrede fremangsmåter for å behandle kroniske HCV infeksjoner hos mennesker (Di Besceglie, A. M. og Bacon, B. R., Scientific American, Okt. 80-85, (1999)). Pr. i dag er det to primære antivirale forbindelser, ribavirin og interferon-alfa, som anvendes for behandling av kroniske HCV infeksjoner hos mennesker.
Ribavirin (l-B-D-ribofuranosyl-l-l,2,4-trizol-3-karboksamid) er en syntetisk ikke-interferon-reduserende bredspektret antiviral nukleosid analog solgt under varemerkenavnet virazol (The Merck Index, 1 lth utgave, forfatter: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, s. 1304, 1989). US-patent nr. 3,798,209 og RE29,835 beskriver ribavirin. Ribavirin er strukturelt nærliggende guanosin og har in vitro aktivitet ovenfor flere DNA og RNA viruser som inkluderer Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000).
Ribavirin reduserer serumaminotransferasenivåer til normal hos 40% av pasientene, men reduserer ikke serumnivåene til HCV-RNA (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114,2000). Således er ribavirin alene ikke effektiv til å redusere virale RNA nivåer. I tillegg har ribavirin signifikant toksisitet og er kjent for å indusere anemi.
Interferoner (IFN'er) er forbindelser som har vært kommersielt tilgjengelige i behandling av kronisk hepatitt i nærmere et ti-år. IFN'er glykoproteiner produsert av immunceller som respons på viralinfeksjon. IFN'er inhiberer viralreplikasjon av mange viruser, som inkluderer HCV, og når det anvendes som den eneste behandlingen for hepatitt C infeksjon undertrykker IFN serum HCV-RNA til ikke-detekterbare nivåer. I tillegg normaliserer IFN serumaminotransferasenivåer. Dessverre er effektene til IFN midlertidige og en vedvarende respons finner bare sted hos 8%-9% av pasientene som er kronisk infisert med HCV (Gary I. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114,2000). Et antall patenter beskriver HCV behandlinger ved anvendelse av interferonbaserte behandlinger. For eksempel beskriver US-patent nr. 5.980.884 til Blatt et al. fremgangsmåter for rebehandling av pasienter rammet av HCV ved anvendelse av konsensusinterferon. US-patent nr. 5.942.223 til Bazer et al. beskriver anti-HCV behandling ved anvendelse av ovin eller bovin interferon-tau. US-patent nr. 5.928.636 til Alber et al. beskriver kombinasjonsbehandling av interleukin-12 og interferon-alfa for behandling av infeksjonssykdommer som inkluderer HCV. US-patent nr. 5.908.621 til Glue et al. beskriver anvendelse av polyetylenglykolmodifisert interferon for behandling av HCV. US-patent nr. 5.849.696 til Chretien et al. ved anvendelsen av thymosiner, alene eller i kombinasjon med interferon, for behandling av HCV. US-patent nr. 5.830.455 til Valtuena et al. beskriveren en kombinasjon HCV behandling som anvender interferon og en fri radikalfanger. US-patent nr. 5.738.845 til Imakawa beskriver anvendelsen av human interferontauproteiner for behandling av HCV. Andre interferon-baserte behandlinger for HCV er beskrevet i US-patent nr. 5.676.942 til Test et al, US-patent nr. 5.372.808 til Blatt et al. og US-patent nr. 5.849.696.
Kombinasjonen av IFN og ribavirin for behandling av HCV infeksjon er blitt rapportert å være effektive ved behandling av IFN naive pasienter (Battaglia, A.M. et al, Ann. Pharmacother. 34:487-494,2000). Resultatene er lovende for denne kombinasjonsbehandlingen både før hepatitt utvikler og når histologisk sykdom er tilstede (Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3(Suppl. 3):125-136,1998). Bivirkningene av kombinasjonsbehandling inkluderer hemolyse, influensalignende symptomer, anemi og tretthet. (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000).
Et antall HCV behandlinger er gjennomgått av Bymock et al. i Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2, 79-95 (2000).
Flere substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer er blitt identifisert i litteraturen, hvori den splittede amidbindingen til et spaltet substrat erstattes med en elektrofil, som reagerer innbyrdes med et katalytisk serin. Attwood et al. (1998) Antiviralpeptide derivatives, 98/22496; Attwood et al (1999), Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.250-273; Attwood et al. (1999), Preparation and use of amino acid derivatives as anti- viral agents, German Patent Publication DE 19914474; Tung et al. (1998) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679. De rapporterte inhibitorene terminerer i en elektrofil som en borsyre eller fosfonat. Llinas-Brunet et al. (1999) Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734. To klasser elektrofil-baserte inhibitorer er blitt beskrevet, alfaketoamider og hydrazinourea-forbindelser.
Litteraturen har også beskrevet et antall ikke-substrat-baserte inhibitorer. For eksempel har evaluering av inhiberingseffekter av 2,4,6-trihydroksy-3-nitro-benzamidderivater ovenfor HCV protease og andre serinproteaser blitt rapportert. Sudo, K. et al, (1997) Biochemical and Biophysical Research Communications, 238:643-647; Sudo, K. et al.
(1998), Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9:186. Ved anvendelse av omvendt-fase og HPLC undersøkelse var de to mest potente forbindelsene som ble identifisert RD3-4082 og RD3-4078 hvor førstnevnte substituert på amidet med en 14 karbonkjede og sistnevnte som fremviser en para-fenoksyfenylgruppe.
Tiazolidinderivater er blitt identifisert som mikromolare inhibitorer ved anvendelse av en omvendt-fase HPLC undersøkelse med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat. Sudo, K. et al. (1996) Antiviral Research 32:9-18. Forbindelser RD-1-6250, som fremviser en sammensmeltet cinnamoyldel substituert med en lang alkylkjede, var mest potent ovenfor det isolerte enzymet. To andre aktive eksempler var RD4 6205 og RD4 6193.
Andre litteraturrapporter som screener et relativt lite bibliotek ved anvendelse av en ELSA-undersøkelse og identifiserer tre forbindelser som potente inhibitorer, et tiazolidin og to benzanilider. Kakiuchi N, et al. J. EBS Letters 421:217:220, Takeshita N. et al, Analytical Biochemistry 247:242-246,1997. Flere US-patenter beskriver proteaseinhibitorer for behandling av HCV. For eksempel beskriver US-patent nr. 6.004.933 til Spruce et al. en klassecystein proteaseinhibitorer for å inhibere HCV endopeptidase 2. US-patent nr. 5.990.276 til Zang et al. beskriver syntetiske inhibitorer av hepatitt C virus NS3 protease. Inhibitoren er en undersekvens av substrat av NS3 protease eller et substrat av NS4A kofaktoren. Anvendelsen av restriksjonsenzymer for å behandle HCV er beskrevet i US-patent nr. 5.538.865 til Reyes et al.
Isolert fra fermenteringsstyrkningsbelongen til Streptomyces sp., fremviser Sch 68631, en fenan-trenequinon, mikromolar aktivitet overfor HCV protease i en SDS-PAGE og
autoradiografisk undersøkelse. ChuM. et al, Tetrahedron Letters 37:7229-7232,1996. I et annet eksempel av samme forfattere viser Sch 351633, isolert fra fungus Penicillium griscojuluum, mikromolar aktivitet i en scintillasjonsproksimitetsundersøkelse. Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952. Nanomolar potens ovenfor HCV NS3 proteaseenzymet har blitt oppnådd ved designet av selektive
inhibitorer baserat på makromolekyle eglin c. Eglin c., isolert fra igle er en potent inhibitor av flere serinproteaser slike som S. griseus protease A og B, a-chymotrypsin, chymase og subtilisin. Qasim M.A. et al, Biochemistry 36:1598-1607,1997.
HCV helicase inhibitorer er også blitt rapportert. US-patent nr. 5.633.358 til Diana G.D. et al; PCT-publikasjon nr. WO 97/36554 av Diana G.D. et al Det er få rapporter på HCV polymeraseinhibitorer: noen nukleotidanaloger, gliotoksin og det naturlige produktet cerulenin. Ferrari R. et al, Journal ofVirology 73:1649-1654,1999; Lohmann V. et al, Virology 249:108-118,1998.
Antisensfosforotioatoligodeoksynukleotider komplementære til sekvensstrekkene i 5' ikke-kodende område til HCV rapporteres som effektive inhibitorer av HCV genekspresjon in vitro translasjon og IlcpG2 HCV-luciferase celledyrkningssystemer. Alt M. et al, Hepatology 22:707-717, 1995. Arbeid har demonstrert at nukleotider 326-348 som innbefatter 3' enden til NCR'en og nukleotidene 371-388 lokalisert i kjernekodeområdet til HCV RNA er effektive mål for antisens-formidlet inhibering av viral translasjon. Alt M. et al, Archives ofVirology 142:558-599,1997. US-patent nr. 6.001.990 til Wands et al. beskriver oligonukleotider for å inhibere replikasjon av HCV. PCT-publikasjon nr. WO 99/29350 beskriver sammensetninger og fremgangsmåter for å behandle hepatitt C infeksjon som innbefatter administrering av antisens-oligonukleotider som er komplementære og hybridiserbare til HCV-RNA. US-patent nr. 5.922.857 til Han et al. beskriver nukleinsyrer som korresponderer til sekvensen til pestivirus homologj boks IV området for å kontrollere translasjon av HCV. Antisens-oligonukleotider som terapeutiske midler har nylig blitt gjennomgått (Galderisi U. et al, Journal of Cellular Physiology 181:251-257,1999).
Andre forbindelser er blitt rapportert som inhibitorer av IRES-avhengjg translasjon i HCV. Japansk patentpublikasjon JP-08268890 til Dceda N. et al; Japansk patentpublikasjon JP-10101591 av Kai, Y. et al. Nuklease-resistente ribozymer har vært målet ved IRES og nylig blitt rapportert som inhibitorer i en HCV-poliovius chimera plakk undersøkelse. Maccjak D.J. et al, Hepatology 30 sammendrag 995,1999. Anvendelse av ribozymer for å behandle HCV er beskrevet i US-patent nr. 6.043.077 til Barber et al, og US-patent nr. 5.869.253 og 5.610.054 til Draper et al.
Andre patenter beskriver anvendelsen av immunsystempotensierende forbindelser for behandling av HCV. For eksempel beskrives US-patent nr. 6.001.799 til Chretien et al. en fremgangsmåte for å behandle hepatitt C i ikke-respondere til interferonbeliandling ved å administrere en immunsystempotensierende dose av thymosin eller et thymosinrfagment. US-patent nr. 5.972.347 til Eder et al og 5.969.109 til Bona et al. beskriver antistoff-baserte behandlinger for å behandling av HCV.
US-patent nr. 6.034.134 til Gold et al. beskriver visse NMDA reseptoragonister som har immunodulerende, antimalaria, anti-Borna virus og anti-hepatitt C aktiviteter. De beskrevne NMDA reseptorantagonistene tilhører familien av 1-amino-alkylcykloheksaner. US-patent nr. 6.030.960 til Morris-Natschke et al. beskriver anvendelsen av visse alkyllipider for å inhibere produksjon av hepatitt-induserte antigener, som inkluderer de produsert ved HCV virus. US-patent nr. 5.922.757 til Chojkier et al. beskriver anvendelsen av vitamin E og andre antioksidanter for å behandle hepatittforstyrrelser som inkluderer HCV. US-patent nr. 5.858.389 til Elsherbi et al. beskriver anvendelsen av squalen for å inhibere hepatitt C. US-patent nr. 5.849.800 til Smith et al. beskriver anvendelsen av amantadin for å behandle hepatitt C. US-patent nr. 5.846.964 til Ozeki et al. beskriver anvendelsen av gallesyre for å behandle HCV. US-patent nr. 5.491.135 til Blough et al. beskriver anvendelsen av N-(fosfonoacetyl)-L-aspartansyre for å behandle flaviviruser slike som HCV.
Andre forbindelser foreslått å behandle HCV inkluderer planteekstrakter (US-patent nr. 5.837.257 til Tsai et al, US-patent nr. 5.725.859 til Omer et al. og US-patent nr. 6.056.961), piperidiner (US-patent nr. 5.830.905 til Diana et al), benzendikarboksamider (US-patent nr. 5.633.388 til Diana et al), polyadenylsyrederivater (US-patent nr. 5.496.546 til Wang et al), 2',3'-dideoksyinosin (US-patent nr. 5.026.687 til Yarchoan et al), benzimidazoler (US-patent nr. 5.891.874 til Colacino et al).
I lys av det faktum at hepatitt C virus har nådd epidemiske nivåer verden rundt, og har tragiske effekter på den rammede pasienten er det et stort behov for å tilveiebringe nye effektive farmasøytiske midler for å behandle hepatitt C som har lav toksisitet for verten.
Derfor er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse, fremgangsmåte og sammensetning for å behandle en vert infisert med hepatitt C virus.
Forbindelser, fremgangsmåter og sammensetninger for behandling av hepatitt C infeksjon er beskrevet som inkluderer en effektiv hepatitt C behandlende mengde av et B-D- eller B-L-nukleosid med formlene (I)-(XVIII), eller farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav.
I en første prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl eller benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>,NR<4>R<5>eller SR<4>;
X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<5>eller SR<5>; og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en andre prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
R<1>, R<2>og R3 er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;
X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR^NR<5>eller SR<5>; og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en tredje prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
R<1>,R<2>ogR<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat eller trifosfat, eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon for aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller en annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;
X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR^R<5>eller SR<5>; og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en fjerde prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel IV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;
X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<S>eller SR<5>; og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en femte prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel V, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
R 1 , R 0 og R " X er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;
X 1 og X 0 er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR4^5 eller SR<5>; og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en sjette prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
R<1>,R<2>ogR<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;
X<1>er utvalgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod,OR<4>, NR<4>^<5>eller SR<5>;og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en syvende prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse fra formlene VII, VIII og LX, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, 2-Br-etyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), CF3, klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og XerO, S, S02eller CH2.
I en åttende prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse fra formlene X, XI og XII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -0(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
R<7>er hydrogen, OR<3>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og X er O, S, S02eller CH2.
I en niende prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse utvalgt fra formlene XIII, XIV og XV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
X er O, S, S02eller CH2.
I en tiende prinsipal utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl),
-0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
R8 ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R i og R o, R t og R in eller R s og R in bindes sammen og danne en pi-binding; og
XerO, S, S02eller CH2.
I en ellevte prinsipal utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl),
-0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R<7>og R<9>ellerR7og R<10>bindes sammen og danne en pi-binding; og XerO,S, S02 eller CH2.
I en tolvte prinsipal utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVIII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori;
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>uavhengig er H eller fosfat;
R6 er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, N02, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino;
R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R<7>og R<9>eller R<8>og R<9>sammen danne en pi-binding; og XerO,S, S02 eller CH2.
B-D- og B-L-nukleosidene ifølge oppfinnelsen kan inhibere HCV polymeraseaktivitet. Nukleosiene kan screenes for deres evne til å inhibere HCV polymeraseaktivitet in vitro ifølge screeningsfremgangsmåter fremsatt mer i detalj heri. Man kan enkelt bestemme aktivitetsspekteret ved å evaluere forbindelsen i undersøkelsene beskrevet heri eller med andre bekreflelsesundersøkelser.
I en utførelsesform blir effektiviteten til anti-HCV forbindelsen målt i henhold til konsentrasjonen til forbindelsen nødvendig for å redusere plakktallet til virus in vitro ifølge fremgangsmåtene fremsatt spesielt heri, med 50% (dvs. forbindelsens EC50). I foretrukne utførelsesformer fremviser forbindelsene en EC50mindre enn 25,15,10, 5 eller 1 mikromolar.
I en annen utførelsesform kan den aktive forbindelsen administreres i kombinasjon eller vekselsvis med et annet anti-HCV middel. I kombinasjonsbehandling blir en effektiv dosering av to eller flere midler administrert sammen, mens i løpet av en vekselsvis behandling blir en effektiv dose av hvert middel administrert etterhverandre. Doseringen vil avhenge av absorpsjon, inaktivering og utskillingshastigheter fra legemidlet så vel som andre faktorer kjent for fagmannen. Det skal bemerkes at doseringsverdiene også vil variere med alvorligheten til tilstanden som skal lindres. Det er videre å forstå at for et hvilket som helst bestemt objekt bør spesifikke doseringsregimer og protokoller justeres over tid ifølge det individuelle behovet å på den profesjonelle vurderingen av personen som underviser eller overvåker administrasjonen av sammensetningene.
Ikke-begrensende eksempler på antivirale midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen beskrevet heri inkluderer: (1) Et interferon og/eller ribavirin (Battaglia, A.M. et al, Ann. Pharmacother, 34:487-494,2000); Berenguer, M. et al, Antivir. Ther. 3(Suppl. 3):125-136, 1998). (2) Substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer (Attwood et al, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496,1998; Attwood et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, 1999; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti- viral agents, tysk patentpublikasjon DE 19914474; Tung et al Inhibitores ofserine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), som inkluderer alfaketoamider og hydrazinoureaer, og inhibitorer som terminerer i en elektrofil slik som en borsyre eller fosfonat. Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734. (3) Ikke-substratbaserte inhibitorer slike som 2,4,6-trihydroksy-3-nitro-benzamid-derivater (Sudo K. et al, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238:643-647,1997; Sudo K. et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9:186,1998), som inkluderer RD3-4082 og RD3-4078, hvor førstnevnte er substituert på amidet med en 14 karbonkjede og sistnevnte fremviser en />arø-fenoksyfenylgruppe; (4) Tiazolidinderivater som viser relevant inhibering i en omvendt fase HPLC undersøkelse med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat (Sudo K. et al. Antiviral Research 32:9-18,1996), særlig forbindelse RD-1-6250, som fremviser en sammensmeltet kinnamoyldel substituert med en lang alkylkjede, RD4 6205 ogRD4 6193; (5) Tiazolidiner og benzanilider identifisert i Kakiuchi N. et al, J. EBS Letters 421:217-220; TakeshitaN. et al. Analytical Biochemistry 247:242-246,1997; (6) Et fenan-trenquinon som fremviser aktivitet ovenfor HCV protease i en SDS-PAGE og autoradiografisk undersøkelse isolert fra dyrkningskulturbuljongen av Streptomyces sp., Sch 68631 (ChuM. et al, Tetrahedron Letter sil.- 1229- 1212, 1996), og Sch 351633, isolert fra fungus Penicillium griscofuluum, som demonstrerer aktivitet i en scintillasjonsproksimitetsundersøkelse (Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952); (7) Selektive NS3 inhibitorer basert på makromolekyle elgin c, isolert fra blodigle (QasimM.A. et al, Biochemistry 36:1598-1607,1997); (8) HCV helicase inhibitorer (Diana G.D. et al, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US-patent nr. 5.633.358; Diana G.D. et al, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereofand their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554); (9) HCV polymerase inhibitorer slike som nukleotidanaloger, gliotoksin (Ferrari R. et al, Journal ofVirology 73:1649-1654, 1999) og naturproduktet cerulenin (LohmannV. et al, Virology 249:108-118, 1998); (10) Antisensfosforotioatoligodeoksynukleotider (S-ODN) komplementære til sekvensstrekkene i 5' ikke-kodende region (NCR) til HCV (Alt M., et al, Hepatology 22:707-717, 1995), eller nukleotidene 326-348 som innbefatter 3' enden til NCR og nukleotidet 371-388 lokalisert i den kjernekodende regionen til IICV RNA (Alt M. et al, Archives ofVirology 142:589-599,1997); Galderisi U. et al, Journal of Cellular Physiology 181:251-257,1999); (11) Inhibitorer av IRES-avhengig translasjon (Ikeda N. et al, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, japansk patentpublikasjon JP- 08268890; Kai Y. et al, Prevention and treatment ofviral diseases, japansk patentpublikasjon 10101591); (12) Nukleaseresistente ribozymer (Maccjak D.J. et al, Hepatology 30 abstract995,1999); og (13) Andre eventuelle forbindelser som inkluderer 1 -amino-alkylcykloheksaner (US-patent nr. 6.034.134 til Gold et al,) alkyllipider (US-patent nr. 5.922.757 til Chojkier et al), vitamin E og andre antioksidanter (US-patent nr. 5.922.757 til Chojkier et al), squalen, amantadin, gallesyre (US-patent nr. 5.846.964 til Ozeki et al), N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyre, (US-patent nr. 5.830.905 til Diana et al), benzendikarboksamider (US-patent nr. 5.633.388 til Diana et al), polyadenylsyrederivater (US-patent nr. 5.496.546 til Wang et al), 2',3'-dideoksynosin (US-patent nr. 5.026.687 til Yarchoan et al) og
benzimidazoler (US-patent nr. 5.891.874 til Colacino et al).
Figur 1 tilveiebringer strukturen av forskjellige ikke-begrensende eksempler på nukleosider ifølge oppfinnelsen, så vel som andre kjente nukleosider, FLAU og ribavirin, som anvendes som sammenligningseksempler i teksten. Figur 2 er en graf av farmakokinetikk (plasmakonsentrasjoner) av B-D-2'-CH3-riboG administrert i seks cynomolgus aper over tid etter administrasjon. Figur 3a og 3b er grafer av farmakokinetikk (plasmakonsentrasjoner) av fl'D-2'-CH3-riboG administrert til cynomolgus aper enten intravenøst (3a) eller oralt (3b) over tid etter administrasjon.
Oppfinnelsen som beskrevet heri er en forbindelse, fremgangsmåte og sammensetning for behandling av hepatitt C hos mennesker eller andre vertsdyr, som inkluderer administrering av en effektiv HCV behandlende mengde av B-D- eller B-L-nukleosid som beskrevet heri eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen fremviser enten antiviral (dvs. anti-HCV) aktivitet, eller metaboliseres til en forbindelse som fremviser slik aktivitet.
I sum inkluderer foreliggende oppfinnelse følgende trekk:
(a) B-D- og B-L-nukleosider, som beskrevet heri, og farmasøytisk akseptable salter og prodrug derav; (b) B-D- og B-L-nukleosider, som beskrevet heri, og farmasøytisk akseptable salter og prodrug derav for anvendelse ved behandling av profylakse av en HCV infeksjon, særlig hos individer diagnostisert til å ha en HCV infeksjon eller med risiko for å bli infisert med HCV; (c) anvendelse av disse B-D- og B-L-nukleosidene, og farmasøytisk akseptable salter og prodrug derav for fremstilling av et medikament for å behandle en HCV infeksjon; (d) farmasøytiske formuleringer som innbefatter B-D- eller B-L-nukleosider eller farmasøytisk akseptable salter eller prodrug derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (e) B-D- og B-L-nukleosider, som beskrevet heri i det vesentlige uten enantiomerer av det beskrevne nukleosidet, eller i det vesentlige isolert fra andre kjemiske bestanddeler; (f) fremgangsmåter for fremstilling av B-D- og B-L-nukleosider, som beskrevet mer i detalj nedenfor; (g) fremgangsmåter for fremstilling av B-D- og B-L-nukleosider i det vesentlige under fravær av enantiomerer av det beskrevne nukleosidet, eller i det vesentlige isolert fra andre kjemiske bestanddeler.
I en første prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salter eller prodrug derav:
hvori:
R<1>,R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl eller benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R , R eller R er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NRV eller SR<4>;
X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<5>eller SR<5>; og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H);
^erH;
X2erHellerNH2; og
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.
I en andre prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod,OR<4>, NR^5 eller SR<4>;
X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR^NR<5>eller SR<5>; og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H);
X 1 er R;
X2erHellerNH2; og
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.
I en tredje prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
R<1>,R<2>ogR<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat eller trifosfat, eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon for aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller en annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>,NR<4>R<5>eller SR<4>;
X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<5>eller SR<5>; og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R1, R2 og R3 er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H);
X<!>erH;
X<2>erHellerNH2;og
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.
I en fjerde prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse av formel IV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod,OR4, NR<4>R<5>eller SR<4>;
X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR^R<5>eller SR<5>; og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel IV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H);
X1 er H eller CH3;
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.
I en femte prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel V, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;
X<1>og X<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>, NR<4>NR<5>eller SR<5>; og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel V, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H);
^erHellerCH/jjog
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, Ntfe eller OH.
I en sjette prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori: R, R og R er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjon av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat; og Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, OR<4>, NR<4>R<5>eller SR<4>;
X<1>er utvalgt fra gruppen som består av H, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, klor, brom, fluor, jod, OR<4>,NR<4>NR<5>eller SR<5>;og
R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og cyklopropyl).
I en foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H eller fosfat (foretrukket H);
X1 er H eller CH3;
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.
I en syvende prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse fra formlene VI, VIII og IX, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>,R<2>ogR<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, 2-Br-etyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), CF3, klor, brom, fluor, jod, NO2, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
XerO, S, S02 eller CH2.
I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VII, VIII eller IX, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
19 1
R ,R og R er uavhengig hydrogen eller fosfat;
R<6>er alkyl; og
XerO, S, S02ellerCH2.
I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VII, VIII eller IX, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
19 1
R , R og R er hydrogener;
R6 er alkyl; og
X er O, S, S02eller CH2.
I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel VII, VIII eller IX, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig hydrogen eller fosfat;
R<6>er alkyl; og
XerO.
I en åttende prinsipal utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse fra formlene X, XI og XII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R2 eller R<3>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl),
-O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
R<7>er hydrogen, OR<3>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
XerO, S, S02 ellerCH2.
I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel X, XI eller XI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
19 ^
R ,R og R er uavhengig hydrogen eller fosfat;
R<6>er alkyl; og
XerO, S, S02 ellerCH2.
I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel X, XI eller XII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
19 1
R ,R og R er hydrogener;
R<6>er alkyl; og
X er O, S, S02eller CH2.
I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel X, XI eller XII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
19 ^
R , R og R er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er alkyl; og
XerO.
I en mer foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; eventuelt substituert med et amin eller cyklopropyl (for eksempel 2-amino, 2,6-diamino eller cyklopropylguanisin); og
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat.
I en niende prinsipale utførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse utvalgt fra formlene XIII, XIV og XV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>, R<2>ogR<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>eller R<3>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
X er O, S, S02eller CH2.
I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XIII, XIV eller XV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig hydrogen eller fosfat;
R<6>er alkyl; og
XerO,S, S02eller CH2.
I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XIII, XIV eller XV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<*>, R<2>og R3 er hydrogener;
R6 er alkyl; og
XerO, S, SO2eller CH2.
I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse méd formel XIII, XIV eller XV, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>,R<2>og R3 er uavhengig hydrogen eller fosfat;
R<6>er alkyl; og
XerO.
I en tiende prinsipal utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVI, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
R7 og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl),
-0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; og
R<8>og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R7 ogR<9>,R<7>og R<10>eller R<8>og R<10>bindes sammen og danne en pi-binding; og
XerO,S, S02eller CH2.
I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5)R8og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O, S, SO2eller CH2.
I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, laverealkylamino
i-tq TB 1 fl
eller di(laverealkyl)amino; (4) R og R er uavhengig OR ; (5) R og R er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O, S, SO2eller CH2.
I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R8 og R<10>er H; (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en fjerde foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<8>og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O.
I en femte foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>;(5) R<8>og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6)XerO, S, S02ellerCH2.
I en sjette foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<8>og R<10>er H; og (6) XerO,S, S02 eller CH2.
I en syvende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5)R8og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O.
I en åttende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en niende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4)R7 og R<9>er uavhengig OR<2>;(5) R<8>og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er
O.
I en tiende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5)R8og R<10>er hydrogen; og (6) XerO.
I en ellevte foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5)R8og R<10>er hydrogen; og (6) X er O, S, S02eller CH2. I en tolvte foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5)R8og R<10>er hydrogen; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en trettende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5)R8og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O.
I en fjortende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyriniidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5)R8og R<10>er hydrogen; og (6) X er O.
I enda mere foretrukne underutførelsesformer er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVI, eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, hvori: (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R8 og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er guanin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R9 er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er cytosin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er tymin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er uracil; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er fosfat; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R9 er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er etyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3)R<6>er propyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er butyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R8 ogR1<0>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3)R<6>er metyl; (4) R<7>er hydrogen og R9 er hydroksyl; (5)R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er S; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 og R<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er S02; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>og R<10>er hydrogen; og (6) X er CH2;
I en ellevte prinsipale utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori: basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; R<1>er H; fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2; R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2;
R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R<7>og R<9>, ellerR7og R<10>bindes sammen og danne en pi-binding; og X er O, S, S02eller CH2.
I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R6 er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<10>er H; (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>; (5)R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (6) X er O, S, SO2eller CH2.
I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (6) X er O.
I en fjerde foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig OR<2>;(5)R<10>er H; (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en femte foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R7 og R<9>er uavhengig OR<2>; (5)R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (6) X er O.
I en sjette foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<10>er H; (6) X er O.
I en syvende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5)R10er H; (6) X er O.
I en åttende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R6 er alkyl; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en niende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R9 er uavhengig OR<2>;(5) R<10>er H; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en tiende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4)R<7>og R<9>er uavhengigOR2;(5) R<10>er H; og (6) X er O, S, SO2eller CH2.
I enda mere foretrukne underutførelsesformer er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVII, eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, hvori: (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er guanin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er cytosin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er tymin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er uracil; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er fosfat; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er etyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er propyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er butyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>er hydrogen og R<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er S; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er S02; eller (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<10>er hydrogen; og (6) X er CH2.
I en tolvte prinsipal utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel XVIII, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav:
hvori:
basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>uavhengig er H eller fosfat;
R<6>er hydrogen, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), - O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, fluor, jod, NO2, NH2,
-NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2j og
R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino;
R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kanR<7>og R<9>eller R<8>og R<9>sammen danne en pi-binding; og X er O, S, S02eller CH2.
I en første foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl; (4) R<7>ogR<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O, S, SO2eller CH2.
I en andre foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O, S, SO2eller CH2.
I en tredje foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<8>er H; og (6) X er
O.
I en fjerde foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O.
I en femte foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (5) R<8>er H; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en sjette foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>;
(5) R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; og (6) X er O.
I en syvende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat, eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R6 er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (4) R<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller di(laverealkyl)amino; (5) R er H; (6) X er O.
I en åttende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, laverealkylamino eller diØaverealkyl)amino;
(4)R7 og R<9>er uavhengig OR<2>;(5) R<8>er H; og (6) X er O, S, S02eller CH2.
I en niende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3)R<6>er alkyl; (4) R7 og R<9>er uavhengig OR<2>; (5)R<8>er H; og (6) X er O, S, SO2eller CH2.
I en tiende foretrukket underutførelsesform er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, hvori: (1) basen er en purin eller pyrimidin base som definert heri; (2) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (3) R6 er alkyl; (4) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>;(5) R<8>er H; og (6) X er O.
I enda mere foretrukne underutførelsesformer er det tilveiebrakt en forbindelse med formel XVIII, eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, hvori:
(1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4)R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er guanin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er cytosin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4)R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er tymin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er metyl; (4) R7 ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er uracil; (2)R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4)R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er fosfat; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er etyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er propyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er butyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>er hydrogen; og (6) X er O; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>er hydrogen og R<9>er hydroksyl; (5) R<8>er hydrogen; og (6) X er S; (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5) R<8>er hydrogen; og (6) X er S02; eller (1) Basen er adenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>ogR<9>er hydroksyl; (5)R<8>er hydrogen; og (6) X er CH2.
B-D- og B-L-nukleosidene ifølge oppfinnelsen kan inhibere HVC polymerase aktivitet. Nukleosidene kan screenes for deres evne til å inhibere HCV polymeraseaktivitet in vitro ifølge screeningsfremgangsmåter fremsatt mer spesielt heri. Man kan lett bestemme aktivitetsspekteret ved å evaluere forbindelsen i undersøkelsen beskrevet heri eller med andre bekreftende undersøkelser.
I en utførelsesform blir effektiviteten til anti-HVC forbindelsen målt i henhold til konsentrasjonen av forbindelsen nødvendig til å redusere plakktallet til viruset in vitro, i henhold til fremgangsmåter fremsatt mer spesielt heri, med 50% (dvs. forbindelsens EC50). I foretrukne utførelsesformer fremviser forbindelsen en EC50på mindre enn 15 eller 10 mikromolar, når dette måles i henhold til polymeraseundersøkelsen beskrevet i Ferrari et al, Jnl of Vir., 73:1649-1654,1999; Ishii et al, Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohamann et al, Jnl. ofBio. Chem., 274:10807-10815, 1999; Yamashita et al, Jnl. ofBio. Chem., 273:15479-15486,1998.
Den aktive forbindelsen kan administreres som et hvilket som helst salt eller prodrug som etter administrasjon til mottakeren er i stand til å tilveiebringe direkte eller indirekte morforbindelsen, eller som fremviser aktiviteten i seg selv. Ikke-begrensende eksempler er farmasøytisk akseptable salter (alternativt referert til som "fysiologisk akseptable salter"), og en forbindelse som er blitt alkylert eller acylert i 5'-posisjonen eller på pyrin- eller pyrimidinbasen (en type "farmasøytisk akseptabel prodrug"). Videre kan modifikasjoner påvirke den biologiske aktiviteten til forbindelsen, i noen tilfeller øke aktiviteten i forhold til morforbindelsen. Dette kan enkelt bestemmes ved å fremstille saltet eller prodruget og teste dens antivirale aktivitet ifølge fremgangsmåtene beskrevet heri, eller andre fremgangsmåter kjent for fagmannen.
Begrepet alkyl, slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til et mettet, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk primært, sekundært eller tertiært hydrokarbon med typisk Citil Cio, og inkluderer spesifikt metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, butyl, isobutyl, f-butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl og 2,3-dimetylbutyl. Begrepet inkluderer både substituerte og usubstituerte alkylgrupper. Delen med hvilken alkylgruppen kan være substituert er utvalgt fra gruppen som består av hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat, enten ubeskyttet, eller beskyttet hvis nødvendig, som er kjent for fagmannen, for eksempel som beskrevet i Green, et al, Protective Groups in Oreanic S<y>nthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, herved innbefattet med referanse.
Begrepet lavere alkyl, slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til Citil C4rettkjedet forgrenet, eller hvis hensiktsmessig, en cyklisk (for eksempel cyklopropyl) alkylgruppe, som inkluderer både substituerte og usubstituerte former. Med mindre annet spesfikt er angitt i søknaden, når alkyl er en egnet del, er lavere alkyl foretrukket. På samme måte, når alkyl er lavere alkyl er en egnet del, er usubstituert alkyl eller lavere alkyl foretrukket.
Begrepet alkylamino eller arylamino refererer til en aminogruppe som har en eller to alkyl- eller arylsubstituenter, respektivt.
Begrepet "beskyttet" slik det anvendes heri og med mindre annet spesifikt er definert refererer til en gruppe som tilsettes til et oksygen, nitrogen eller fosforatom for å hindre dets videre reaksjon eller for andre formål. Et bredt spekter av oksygen- og nitrogenbeskyttende grupper er kjent for fagmannen innen organisk syntese.
Begrepet aryl, slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til fenyl, bifenyl eller naftyl og foretrukket fenyl. Begrepet inkluderer både substituerte og usubstituerte deler. Arylgruppen kan substitueres med en eller flere deler utvalgt fra gruppen som består av hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat, enten ubeskyttet eller ubeskyttet hvis nødvendig, som kjent av fagmannen for eksempel som beskrevet i Green, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Begrepet alkaryl eller alkylaryl refererer til en alkylgruppe med en arylsubstituent. Begrepet aralkyl eller arylalkyl refererer til en arylgruppe med en alkylsubstituent.
Begrepet halo, slik det anvendes heri, refererer til klor, brom, jod eller fluor.
Begrepet purin- eller pyrimidinbase inkluderer, men er ikke begrenset til, adenin, N<6->alkylpuriner, N<6->acylpuriner (hvor acyl er C(0)(alkyl, aryl, alkylaryl eller arylalkyl), N<6->benzylpurin, N^halopurin, N<6->vinylpurin, N<6->acetylenisk purin, N^acylpurin, N<6->hydroksyalkylpurin, N^tioalkylpurin, N<6->alkylpuriner, N^alkyl-6-itopuriner, tymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-metylcytosin, 6-azapyrimidin, inkludert 6-azacytosin, 2- og/eller 4-merkaptopyrimidiner, 5-halouracil, inkludert 5-fluoruracil, C<5->alkylpyirmidiner, C<5->benzylpyrimidiner, C<5->halopyrimidiner, C<5->vinylpyrimidin, C<5->acetylenisk pyrimidin, C<5->acylpyrimidin, C<5->hydroksylalkylpurin, C<5->amidopyrimidin, C<5->cyanopyrimidin, C<5->nitropyrimidin, C5-aminopyrimidin, N<2->alkylpuriner, N<2->alkyl-6-tiopuriner, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl og pyrazolopyrimidinyl. Purinbaser inkluderer, men er ikke begrenset til, guanin, adenin, hypoksantin, 2,6-maminpurin og 6-klorpurin. Funksjonelle oksygen- og nitrogengrupper på basen kan beskyttes hvis nødvendig eller ønsket. Ønskede beskyttende grupper er godt kjente for fagmannen, inkluderer trimetylsilyl, dimetylheksylsilyl,^-butyldimetylsilyl og f-butyldifenylsilyl, trityl, alkylgrupper, og acylgrupper slike som acetyl og propionyl, metansulfonyl og p-toluensulfonyl.
Begrepet acyl refererer til karboksylsyreester hvori ikke-karbonyldelen til estergruppen er utvalgt fra rett, forgrenet eller cyklisk alkyl eller lavere alkyl, alkoksyalkyl som inkluderer metoksyalkyl, aralkyl som inkluderer benzyl, aryloksyalkyl, slike som fenoksymetyl, aryl som inkluderer fenyl eventuelt substituert med klor, brom, fluor, jod, Ci til C4-alkyl eller Citil Gi-alkoksy, sulfonatestre slik som alkyl eller aralkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl, mono-, di- eller trifosfatester, trietyl eller monometoksytrityl, substituert benzyl, trialkylsilyl (for eksempel dimetyl-t-butylsilyl) eller difenylmetylsilyl. Arylgrupper i estrene innbefatter eventuelt en fenylgruppe. Begrepet "lavere acyl" refererer til en acylgruppe hvori ikke-karbonyldelen er et lavere alkyl.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "i det vesentlige uten" eller "i det vesentlige under fravær av" en nuldeosidsammensetning som inkluderer minst 85 eller 90 vekt-%, foretrukket 95 til 98 vekt-%, enda mer foretrukket 99 til 100 vekt-%, av den angitte enantiomeren til nukleosidet. I en foretrukket utførelsesform i fremgangsmåten og sanmiensetningen ifølge oppfinnelsen er forbindelsen i det vesentlige uten enantiomerer.
På samme måte refererer begrepet "isolert" til en nukleosidsammensetning som inkluderer minst 85 til 90 vekt-%, foretrukket 95 til 98 vekt-%, enda mer foretrukket 99 til 100 vekt% av nukleosidet, hvor resten innbefatter andre kjemiske bestanddeler eller enantiomerer.
Begrepet "uavhengig" slik det anvendes heri indikerer at variabelen som er uavhengig varierer uavhengig fra anvendelse til anvendelse. Således, i en forbindelse slik som
R"XYR", hvori R" er "uavhengig karbon eller nitrogen", kan både R" være karbon, både R" kan være nitrogen, eller en "R kan være karbon og den andre R" være nitrogen.
Begrepet vert, slik det anvendes heri, refererer til en encellet eller flercellet organisme hvori viruset kan repliseres, som inkluderer cellelinjer og dyr, og foretrukket et menneske. Alternativt kan verten som bærer en del av det hepatitt C virale genomet, hvis replikasjon eller funksjon kan forandres ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Begrepet vert refererer spesifikt til infiserte celler, celler transfektert med all eller del av HCV genomet og dyrene, særlig primater (som inkluderer sjimpanser) og mennesker. I de fleste dyreapplikasjoner ifølge oppfinnelsen er verten en menneskepasient. Veterinære applikasjoner, når det gjelder visse indikasjoner, omfattes imidlertid helt klart av foreliggende oppfinnelse (slik som sjimpanser).
Begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug" slik det anvendes gjennom beskrivelsen for å beskrive en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel form (slik som en ester, fosfatester, salt av en ester eller en relatert gruppe) av en nukleosid forbindelse, som etter administrasjon til en pasient, tilveiebringer nukleosidforbindelsen. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer de som er avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer eller baser. Egnede salter inkluderer de som avledes fra alkalimetaller slike som kalium og natrium, jordalkalimetaller slike som kalsium og magnesium, blant et antall andre syrer godt kjent i litteraturen. Parmasøytisk akseptable prodrug refererer til en forbindelse som metaboliseres, for eksempel hydrolyseres eller oksideres, i verten for å danne forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Typiske eksempler på prodrug inkluderer forbindelser som har biologisk labile beskyttelsesgrupper på en funksjonell del av den aktive forbindelsen. Prodrug inkluderer forbindelser som kan oksideres, reduseres, amineres, deamineres, hydroksyleres, dehydroksyleres, hydrolyseres, dehydrolyseres, alkyleres, dealkyleres, acyleres, deacyleres, fosforyleres, defosforyleres for å gi den aktive forbindelsen. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremviser antiviral aktivitet ovenfor HCV, eller metaboliseres til en forbindelse som fremviser slik aktivitet.
I tilfellet hvor forbindelser er tilstrekkelig basisk eller sure for å danne stabile ikke-toksiske syre- eller basesalter kan administrasjon av forbindelsen som et farmasøytisk akseptabelt salt være hensiktsmessig. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er organiske syreaddisjonssalter dannet med syre, som danner et fysiologisk akseptabelt anion, for eksempel tosylat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, suksinat, benzoar, ascorbat, oc-ketoglutarat og a-glycerofosfat. Egnede uorganiske salter kan også dannes, som inkluderer sulfat, nitrat, bikarbonat og karbonatsalter.
Farmasøytisk akseptable salter kan oppnås ved anvendelse av standard fremgangsmåter godt kjent i litteraturen, for eksempel ved å omsette en tilstrekkelig basisk forbindelse slik som et amin med en passende syre som gir et fysiologisk akseptabelt anion. Alkalimetall (for eksempel natrium, kalium eller litium) eller jordalkalimetall (for eksempel kalsium) salter av karboksylsyrer kan også fremstilles.
Et hvilket som helst av nukleosidene beskrevet heri kan administreres som et nukleotidprodrug for å øke aktiviteten, biotilgjengeligheten, stabiliteten eller på annen måte forandre egenskapene til nukleosidet. Et antall nukleosidprodrugligander er kjente. Generelt vil alkylering, acylering eller annen lipofilisk modifisering av mono-, di- eller trifosfatet av nukleosidet øke stabiliteten til nukleotidet. Eksempler på substituentgrupper som kan erstatte et eller flere hydrogener på fosfatdelen er alkyl, aryl, steroider, karbohydrater, som inkluderer sukker, 1,2-diacylglyserol og alkoholer. Mange er beskrevet i R. Jones og N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17. En hvilken som helst av disse kan anvendes i kombinasjon med de beskrevne nukleosidene for å oppnå den ønskede effekt.
Det aktive nukleosidet kan også tilveiebringes som et 5'-fosfoeterlipid eller et 5'-eterlipid, som beskrevet i følgende referanser, som innbefatter referanser heri: Kucera, L.S., N. lyver, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W., og C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation." AIDS Res. Hum. Retro Vimses. 6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. lyver, CA. Wallen, S. Piantadosi, og E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HTV activity". J. Med. Chem. 34:1408-1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, og H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM og HT4-6C cells by 3'-deokxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine". Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, og D.D. Richman, 1990. „Syntthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides". J. Biol. Chem. 265-61127.
Lkke-begrensende eksempler på US-patenter som beskriver egnede lipofile substituenter som kan kovalent inkorporeres i nukleosidet, foretrukket i 5'-OH-posisjonen til nukleosidet eller lipofile preparater, inkluderer US-patent nr. 5.149.794 (sep. 22,1992, Yatvin et al.); 5.194.654 (16. mars, 1993, Hosterier et al., 5.223.263 (29. juni, 1993, Hosterier et al.); 5.256.641 (26. okt., 1993, Yatvin et al.); 5.411.947 (2. mai, 1995, Hosterier et al.); 5.463.092 (31. okt., 1995, Hosterier et al.); 5.543.389 (6. aug., 1996, Yatvin et al.); 5.543.390 (6. aug., 1996, Yatvin et al.); 5.543.391 (6. aug., 1996, Yatvin et al.); og 5.554.728 (10. sep., 1996; Basava et al.), for alle disse er innbefattet med referanse. Utenlandske patentsøknader som beskriver lipofile substituenter som kan bindes til nukleosidene ifølge oppfinnelsen, eller lipofile preparater, inkluder WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4 og WO 91/19721.
Det har blitt vist at legemiddelresistente varianter av HCV kan fremkomme etter forlenget behandling med et antiviralt middel. Legemiddelresistens finner mest typisk sted ved mutasjon av et gen som kode for et enzym anvendt i viral replikasjon. Effektiviteten til et legemiddel ovenfor HCV-infeksjon kan forlenges, augmenteres eller gjenopprettes ved administrasjon av forbindelsen i kombinasjon eller alternasjon med en andre, og muligens tredje, antiviral forbindelse som induserer en forskjellig mutasjon fra den som forårsakes av det multiple legemidlet. Alternativt kan farmakokinetikken, biofordelingen eller andre parametre ved forbindelsen forandres ved slik kombinasjon eller alternerende behandling. Generelt er kombinasjonsterapi typisk foretrukket i forhold til alternerende behandling på grunn av at det induserer multippel simultan stress på viruset.
Ikke-begrensende eksempler på anrivirale midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelser som beskrevet heri inkluderer: (1) Et interferon og/eller ribavirin (Battaglia, A.M. et al, Ann. Pharmacother. 34:487-494,2000); Berenguer, M. et al, Antivir. Ther. 3(Suppl. 3):125-136, 1998). (2) Subsrratbaserte NS3 proteaseinhibitorer (Attwood et al, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, 1999; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti- viral agents, tysk patentpublikasjon DE 19914474; Tung et al Inhibitores of senne proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), som inkluderer alfaketoamider og hydrazinoureaer, og inhibitorer som terminerer i en elektrofil slik som en borsyre eller fosfonat. Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734. (3) Ikke-substratbaserte inhibitorer slike som 2,4,6-tirhydroksy-3-nitro-benzamid-derivater (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 238:643-647, 1997; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9:186,1998), som inkluderer RD3-4082 og RD3-4078, hvor førstnevnte er substituert på amidet med en 14 karbonkjede og sistnevnte fremviser en /rørø-fenoksyfenylgruppe; (4) Tiazolidinderivater som viser relevant inhibering i en omvendt fase HPLC undersøkelse med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat (Sudo K. et al. Antiviral Research 32:9-18, 1996), særlig forbindelse RD-1-6250, som fremviser en sammensmeltet kinnamoyldel substituert med en lang alkylkjede, RD4 6205 ogRD4 6193; (5) Tiazolidiner og benzanilider identifisert i Kakiuchi N. et al., J. EBS Letters 421:217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry 247:242-246,1997; (6) Et fenan-trenquinon som fremviser aktivitet ovenfor HCV protease i en SDS-PAGE og autoradiografisk undersøkelse isolert fra dyrkningskulturbuljongen av Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. et al, Tetrahedron Lettersllr:7229-7232, 1996), og Sch 351633, isolert fra fungus Penicillium griscofuluum, som demonstrerer aktivitet i en scintillasjonsproksimitetsundersøkelse (Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952); (7) Selektive NS3 inhibitorer basert på makromolekyle elgin c, isolert fra blodigle (QasimM.A. et al, Biochemistry 36:1598-1607, 1997); (8) HCV helicase inhibitorer (Diana G.D. et al, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US-patent nr. 5.633.358; Diana G.D. et al, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554); (9) HCV polymerase inhibitorer slike som nukleotidanaloger, gliotoksin (Ferrari R. et al, Journal ofVirology 73:1649-1654, 1999) og naturproduktet cerulenin (LohmannV. et al, Virology 249:108-118,1998); (10) Antisensfosforotioatoligodeoksynukleouder (S-ODN) komplementære til sekvensstrekkene i 5' ikke-kodende region (NCR) til HCV (Alt M, et al, Hepatology 22:707-717, 1995), eller nukleotidene 326-348 som innbefatter 3' enden til NCR og nukleotidet 371-388 lokalisert i den kjernekodende regionen til IICV RNA (Alt M. et al, Archives ofVirology 142:589-599,1997); Galderisi U. et al, Journal of Cellular Physiology 181:251-257,1999); (11) Inhibitorer av IRES-avhengig translasjon (Dceda N. et al, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, japansk patentpublikasjon JP-08268890; Kai Y. et al, Prevention and treatment ofviral diseases, japansk patentpublikasjon 10101591); (12) Nukleaseresistente ribozymer (Maccjak D.J. et al, Hepatology 30 abstract 995,1999); og (13) Andre eventuelle forbindelser som inkluderer 1-amino-alkylcykloheksaner (US-patent nr. 6.034.134 til Gold et al.,) alkyllipider (US-patent nr. 5.922.757 til Chojkier et al), vitamin E og andre antioksidanter (US-patent nr. 5.922.757 til Chojkier et al), squalen, amantadin, gallesyre (US-patent nr. 5.846.964 til Ozeki et al), N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyre, (US-patent nr. 5.830.905 til Diana et al), benzendikarboksamider (US-patent nr. 5.633.388 til Diana et al), polyadenylsyrederivater (US-patent nr. 5.496.546 til Wang et al), 2',3'-dideoksyinosin (US-patent nr. 5.026.687 til Yarchoan et al.) og
benzimidazoler (US-patent nr. 5.891.874 til Colacino et al).
Verter, som inkluderer mennesker, infisert med HCV, eller et genfragment derav, kan behandles ved administrering til pasienten av en effektiv mengde av den aktive forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug eller salt derav under nærvær av en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. De aktive materialene kan administreres ved en hvilken som helst egnet rute, for eksempel oral, parenteral, intravenøs, intradermal, subkutant eller topisk, i flytende eller fast form.
En foretrukket dose av forbindelsen for HCV vil være i området fra ca. 1 til 50 mg/kg, foretrukket 1 til 20 mg/kg, av kroppsvekt pr. dag, med generelt 0,1 til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt av mottakeren pr. dag. Det effektive doseringsområdet av de farmasøytisk akseptable saltene og prodrugene kan beregnes basert på vekten av mornukleosidet som skal leveres. Hvis saltet eller prodrugen fremviser aktivitet i seg selv kan den effektive dosen estimeres som ovenfor ved anvendelse av vekten av saltet eller prodruget, eller ved andre for fagmannen kjente fremgangsmåter.
Forbindelsen blir vanligvis administrert i en hvilken som helst egnet enhetsdoseringsform, som inkluderer, men ikke begrenset til, en som inneholder 7 til 3000 mg, foretrukket 70 til 1400 mg aktiv ingrediens pr. enhetsdoseringsform. En oral dosering på 50-1000 mg er vanligvis passende.
Ideelt bør den aktive ingrediensen administreres for å oppnå topp-plasmakonsen-trasjonen av den aktive forbindelsen på fra ca. 0,2 til 70 um, foretrukket ca. 1,0 til 10fim. Dette kan for eksempel oppnås ved intravenøs injeksjon av en 0,1 til 5% løsning av aktiv ingrediens, eventuelt i saltform, eller administrert som bolus av den aktive ingrediensen.
Konsentrasjonen av aktiv forbindelse i legemiddelsammensetningen vil avhenge av absorpsjon, inaktivering og utskillingshastigheter av legemidlet så vel som andre faktorer kjente for fagmannen. Det vil også gjelde at doseringsverdiene også vil variere med alvorligheten til tilstanden som skal lindres. Det er videre å forstå at for et eventuelt bestemt subjekt, bør spesifikke doseringregimer justeres over tid i henhold til det individuelle behovet på den funksjonelle vurderingen av personen som administreres eller overvåker administrasjonen av forbindelsene, og at konsentrasjonsområdene fremsatt deri kun er eksempler og ikke ment som begrensninger på omfanget eller praktiseringen av sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Den aktive ingrediensen kan administreres som et hele eller kan deles i et antall mindre doser som kan administreres ved forskjellige tidsintervaller.
En foretrukket administrasjonsmodus av aktiv forbindelse er oral. Orale sammensetninger vil generelt inkludere et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer. De kan være i gelatinkapsler eller sammenpresses til tabletter. For formålet oral terapeutisk administrasjon kan den aktive forbindelsen inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, trokeer eller kapsler. Farmasøytisk kompatible bindemidler og/eller adjuvansmaterialer kan inkluderes som en del av sammensetningen.
Tablettene, pillene, kapslene, trokeene og lignende kan inneholde en hvilken som helst av følgende ingredienser, eller forbindelser av tilsvarende type: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse eller laktose, et disintegreirngsmiddel slik som algininsyre, primogel eller maisstivelse; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller sterotes; et glidemiddel slik som kolloidal silisiumdioksid; et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin; eller et smaksstoff slik som peppermynte, metylsalisylat, eller appelsinsmak. Når enhetsdoser-ingsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialet av typen ovenfor inneholde en flytende bærer slik som en feitolje. I tillegg kan doseringsenhetsformene inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten, for eksempel belegg av sukker, skjellakk eller andre enteriske midler.
Forbindelsen kan administreres av en forbindelse av en eliksir, suspensjon, sirup, vaffer, tyggegummi eller lignende. En sirup kan i tillegg til den aktive forbindelsen inneholde sukrose som et søtningsstoff og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer.
Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug eller salt derav kan blandes med andre aktive materialer som ikke ødelegger den ønskede virkningen, eller med materialer som supplementerer den ønskede virkningen, slike som antibiotika, antifungaler, antiinflammasjonsmidler, eller andre antivirale midler, som inkluderer andre nukleosidforbindelser. Løsninger eller suspensjoner anvendt for parenteral, intradermal, subkutan eller topisk applikasjon kan inkluderer følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltvannløsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske løsmidler; antibakterielle midler slike som benzylalkohol eller metylparabener; antioksidanter slike som aksorbinsyre eller natriumbisulfit; gelatineringsmidler slik som etylendiamintetra-eddiksyre; buffere slike som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan være i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseringsmedisinglass fremstilt av glass eller plastikk.
Hvis den administreres intravenøst er foretrukne bærere fysiologisk saltvann eller fosfatbufret saltvann (PBS).
I en foretrukket utførelsesform fremstilles de aktive forbindelsene med bærere som vil beskytte forbindelsen overfor rask eliminering fra kroppen, slik som kontrollerte frigivelsesformuleringer, som inkluderer implantater og mikroinkapslede leveringssystemer. Bionedbrytbare biokopatible polymerer kan anvendes, slik som etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, kollagen, polyortoestre og polymelkesyre. Fremgangsmåte for fremstilling av slike formuleringer vil være klart for fagmannen. Materialene kan også oppnås kommersielt fra Alza Corporation.
Liposomale suspensjoner (som inkluderer liposomer målrettet for infekterte celler med monoklonale antistoffer til viralantigener) er også foretrukket som farmasøytisk akseptable bærere. Disse kan fremstilles ifølge fremgangsmåter kjente for fagmannen, for eksempel som beskrevet i US-patent nr. 4.522.811 (innbefattet heri med referanse i sin helhet).
For eksempel kan liposome formuleringer fremstilles ved å løse opp passende væsker (slik som steroylfosfatidyletanolamin, sterorylfosfatidykolin, arakodoylfosfatidylkolin og kolesterol) i et uorganisk løsemiddel som deretter fordampes, og etterlater en tynn film av ønsket lipid på overflaten av beholderen. En vandig løsning av aktiv forbindelse eller dens monofosfat, difosfat og/eller trifosfatderivater blir deretter introdusert i containeren. Containeren blir deretter ristet for hånd for å frigjøre lipidmaterialet fra sidene til beholderen og dispergere lipidaggregatene og derved danne den liposomale suspensjonen.
Nukleosidene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte i litteraturen. Spesielt kan syntesen av de foreliggende nukleosidene oppnås enten ved alkylering av det passende modifiserte sukkeret, fulgt av glykosylering eller glykosylering fulgt av alkylering av nukleosidet. Følgende ikke-begrensende utførelsesformer illustrerer samme generelle metodologi for å oppnå nukleosidene ifølge oppfinnelsen.
A. Generell syntese av T- C- forerenede nukleosider
1 '-C-forgrende ribonukleosider med følgende struktur:
hvori BASE er en purin eller pyrimidin base som definert heri;<7>og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, jod, NO2, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2;
R8 ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R<7>og R<9>, R<7>og R<10>eller R<8>og R<10>sammen danne en pi-binding;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R eller R er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er et alkyl, klor-, brom-, fluor- eller jod-alkyl (dvs. CF3), alkenyl eller alkynyl (dvs.
allyl); og
XerO,S, S02 eller CH2
kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.
1) Modifisering fra lakton
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert lakton. Laktonet kan kjøpes eller kan fremstilles ved en kjent fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering, substitusjon og cyldiseringsteknikker. Laktonet kan optimalt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991. Det beskyttede laktonet kan deretter koples med et egnet koplingsmiddel slik som en organometallisk karbonnukleofil, slik som et Grignard reagens, et organolitium, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med passende ikke-protisk løsemiddel ved passende temperatur for å gi r-alkylert sukker.
Det eventuelt aktiverte sukkeret kan deretter koples til BASE ved fremgangsmåter godt kjente for fagmannen, som beskrevet av Townsend Chemistr<y>of Nucleosides and Nucleotides. Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acylert sukker koples til en silylert base med en lewis-syre, slik som tetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i passende løsemiddel ved en egnet temperatur.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en spesiell utførelsesform er l'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av ribonukleosid er vist i Skjema 1. Alternativt er deoksyribo-nukleosid ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjent for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic S<y>nthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et egnet reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton-reduksjonen.
2. Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 1 '- C- forgrenede nukleosider
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er en passende substituert heksose. Heksosen kan kjøpes eller fremstilles ved en hvilken som helst kjent metode som inkluderer standard epimerisering, slik som alkalinbehandling, substitusjons- og koplingsteknikker. Heksosen kan selektivt beskyttes for å gi et passende heksa-furanose, som beskrevet av Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotidés. Plenum Press, 1994.
1 '-hydroksylet kan eventuelt aktiveres til en egnet utgående gruppe slik som en acylgruppe eller et klor, brom, fluor, jod via acylering eller halogenering, respektivt. Eventuelt kan det aktiverte sukkeret deretter koples til BASEN ved fremgangsmåter godt kjente for fagmannen, som beskrevet av Townsend Chemistr<y>of Nucleosides and Nucleotidés. Plenum Press, 1994. For eksempel kan acylert sukker koples til en silylert base med lewis-syre, slik som tinntetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i passende løsemidler ved en egnet temperatur. Alternativt kan et halo-sukker koples til en silylert baser under nærvær av trietylsilyltriflat.
l'-CH2-OH, hvis beskyttet, kan selektivt avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. Det resulterende primære hydroksylet kan funksjonaliseres for å gi
forskjellige C-forgrenede nukleosider. For eksempel det primære hydroksylet reduseres for å gi metyl, for anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel. Alternativt kan hydroksylet aktiveres før reduksjon for å lette reaksjonen; dvs. via Barton-reduksjon. I en alternativ utførelsesform kan det primære hydroksylet oksideres til aldehydet og deretter koples med et karbonnukleofil, slik som en Grignard reagens, en organolitiumforbindelse, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med passende ikke-protisk løsemiddel ved en egnet temperatur.
I en spesiell utførelsesform er l'-C-forgrenet ribonukleosid foretrukket. Syntesen av et ribonukleosid er vist i skjema 2. Alternativt er deoksyribo-nukleosid foretrukket. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic S<y>nthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, og deretter kan 2'-OH reduseres via et egnet reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen: dvs. via Barton-reduksjon.
I tillegg kan L-enantiomerene som korresponderer til forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge samme generelle fremgangsmåter (1 eller 2), ved å begynne med det korresponderende L-sukkeret eller nukleosid L-enantiomeren som utgangsmateriale.
R Generell syntese av 2'- C- forgrenede nukleosider
2'-C-forgrende ribonukleosider med følgende struktur:
hvori BASE er en purin eller pyrimidin base som definert heri; 7 og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, jod, NO2, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2;
R<10>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R<7>og R<9>ellerR7og R<10>sammen danne en pi-binding;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er et alkyl, klor-, brom-, fluor- eller jod-alkyl (dvs. CF3), alkenyl eller alkynyl (dvs. allyl); og
XerO,S, SO2eller CH2
kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.
1) Glykosilering av nukleobasen med et passende modifisert sukker
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert sukker med 2'-OH og 2'-H med passende gruppe (LG), f.eks. en acylgruppe eller et klor, brom, fluor eller jod. Sukkeret kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering, substitusjon, oksidasjon og reduksjonsteknikker. Substituert sukker kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatiblet løsemiddel ved en egnet temperatur for å gi 2'-modifisert sukker. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collin's reagens (dipyridin Cr(VI)oksid, Corey's reagens (dipyridin (Cr(VI)oksid, Corey's reagens (pyridinklorkromat), pyridindikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, faseoverføringskatalysatorer slik som kromsyre eller permanganat støtte- på en polymer, Ck-pyridin, H202-ammonium-molybdat, NaBrOr2-CAN, NaOCl I HO Ac, kobberkromit, kobberoksid, Raney-nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium f-butoksid med et annet keton) og iV-bromsuksinimid.
Deretter i kopling av en organometallisk karbonnukleofil, slik som et Grignard reagens, en organolitiumforbindelse, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe i TBAF med ketonet med passende ikke-protisk løsemiddel ved egnet temperatur, det 2'-alkylerte sukkeret. Det alkylerte sukkeret kan eventuelt beskyttes med en egnet beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl- eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic S<y>nthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Det beskyttede sukkeret kan deretter koples til BASE ved fremgangsmåter godt kjente for fagmannen, som beskrevet av Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotidés. Plenum Press, 1994. For eksempel kan det acylerte sukkeret koples til en silylert base med en lewis-syre, slik som tetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i passende løsemiddel ved en egnet temperatur. Alternativt kan et halo-sukker koples til en silylert base under nærvær av trimetylsilyltriflat.
Deretter kan nukleosiden avbeskyttes ved kjente fremgangsmåter i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en spesiell utførelsesform er 2'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av ribonukleosid er vist i Skjema 3. Alternativt er deoksyribo-nukleosidet foretrukket. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjent for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et egnet reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksyl aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton-reduksjonen.
1) Modifikasjon av et forhåndsdannet nukleosid
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert nukleosid med et 2'-OH og 2'-H. Nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som inkluderer standard koplingsteknikker. Nukleosidet kan eventuelt beskyttes med egnede beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Passende beskyttet nukleosid kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en egnet temperatur for å gi det 2'-modifiserte sukkeret. Mulige oksidasjonsmiddel er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collin's reagens (dipyridin Cr(VI)oksid, Corey's reagens (pyridinklorkromat), pyridindikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, faseoverfør-ingskatalysatorer slik som kromsyre eller permanganat støttet på en polymer, CI2-pyridin, H202-ammoniummolybdat, NaBrOr2-CAN, NaOCl I HO Ac, kobberkromit, kobberoksid, Raney-nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium/-butoksid med et annet keton) og iV^bromsuksinimid.
Deretter kan nukleosiden avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en spesiell utførelsesform er 2'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av ribonukleosid er vist i Skjema 4. Alternativt er deoksyribo-nukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic S<y>nthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et egnet reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton-reduksjonen.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er L-enantiomerer ønskelig. Derfor kan L-enantiomerene korresponderer til forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge samme generelle fremgangsmåte som ovenfor, ved å begynne med det korresponderende L-sukkeret eller nukleosid L-enantiomeren som utgangsmateriale.
C. Generell syntese av 3'- C- forgrenede nukleosider
3'-C-forgrende ribonukleosider med følgende struktur:
hvori BASE er en purin eller pyrimidin base som definert heri; 7 og R<9>er uavhengig hydrogen, OR<2>, hydroksy, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), azido, cyano, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(lavere alkyl), -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), klor, brom, jod, N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -N(acyl)2;
R<8>er H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod;
alternativt kan R<7>og R<9>eller R<8>og R<9>sammen danne en pi-binding;
R<1>og R<2>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfatprodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid, som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; et kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat;
R<6>er et alkyl, klor-, brom-, fluor- eller jodo-alkyl (dvs. CF3), alkenyl eller alkynyl (dvs.
allyl); og
XerO.S, S02eller CH2
kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.
1) Glykosilering av nukleobasen med et passende modifisert sukker
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert sukker med et 3'-OH og 3'-H, med passende gruppe (LG), f.eks. en acylgruppe eller et klor, brom, fluor, jod. Sukkeret kan kjøpes eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter som inkluderer standard epimerisering, substitusjon, oksidering og reduksjonsteknikker. Det substituert sukkeret kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatiblet løsemiddel ved en egnet temperatur for å gi 3'-modifisert sukker. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collin's reagens (dipyridin Cr(VI)oksid, Corey's reagens (pyridinklorkromat), pyridindikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, faseoverføringskatalysatorer slike som kromsyre eller permanganat støttet på en polymer, Cl2-pyridin, H202-ammoniummolybdat, NaBrOr2-CAN, NaOCl I HO Ac, kobberkromit, kobberoksid, Raney-nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium f-butoksid med et annet keton) og iV-bromsuksinimid. Deretter gir koplingen av en organometallisk karbonnukleofil, slik som et Grignard reagens, en organolitiumforbindelse, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe i TBAF med ketonet med passende ikke-protisk løsemiddel ved egnet temperatur, det 3'-C-forgrenede sukkeret. Det 3'-forgrenede sukkeret kan eventuelt beskyttes med en egnet beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl- eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic S<y>nthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Det eventuelt beskyttede sukkeret kan deretter koples til BASE ved fremgangsmåter godt kjente for fagmannen, som beskrevet av Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotidés. Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acylert sukkeret koples til en silylert base med en lewis-syre, slik som tetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i passende organisk løsemiddel ved en passende temperatur. Alternativt kan et halo-sukker koples til en silylert base under nærvær av trimetylsilyltriflat.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved kjente fremgangsmåter godt kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en spesiell utførelsesform er 3'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av et ribonukleosid er vist i Skjema 5. Alternativt er deoksyribo-nukleosid foretrukket. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic S<y>nthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et egnet reduksjonsmiddel. Alternativt kan 2'-hydroksyl aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton-reduksjonen.
2) Modifikasjon av et forhåndsdannet nukleosid
Nøkkelutgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert nukleosid med et 3'-OH og 3'-H. Nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter som inkluderer standard koplingsteknikker. Nukleosidet kan eventuelt beskyttes med passende beskyttende grupper, for eksempel med acyl eller silylgrupper, ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Passende beskyttet nukleosid kan deretter oksideres ved hjelp av passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en egnet temperatur for å gi det 2'-modifiserte sukkeret. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collin's reagens (dipyridin Cr(VI)oksid, Corey's reagens (pyridinklorkromat), pyridindikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, faseovergangskatalysatorer slike som kromsyre eller permanganat støttet på en polymer, Cl2-pyridin, H202-ammoniummolybdat, NaBrOr2-CAN, NaOCl i HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney-nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium f-butoksid med et annet keton) og iV-bromsuksinimid.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. Protective Groups in Organic S<y>nthesis. John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en spesiell utførelsesform er 3'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av ribonukleosidet er vist i Skjema 6. Alternativt er deoksyribo-nukleosid foretrukket. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al. Protective Grou<p>s in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et egnet reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton-reduksjonen.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er L-enantiomerne ønskelige. Derfor kan L-enantiomerene som er korresponderende til forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge samme fremgangsmåte som den som er beskrevet ovenfor, med utgangspunkt i den korresponderende sukker eller nukleosid L-enantiomeren som utgangsmateriale.
Eksempler
Eksempel 1: Fremstilling av 1'C-metylriboadenin via 6-amino-9-(l-deoksy-B-D-psicofuranosyl)purin
Som en annen alternativ fremgangsmåte på fremstilling kan tittelforbindelsen også fremstilles ifølge en publisert fremgangsmåte (J. Farkas, og F. Sorm, "Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(l -deoksy-B-D-psikofuranosyl)purin", Collect. Czech. Chem. Commtm. 1967,32,2663-2667. J. Farkas", Collect. Czech. Chem. Commun. 1966,31,1535) (Skjema 7).
På en tilsvarende måte, men ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin eller purinbaser, ble følgende nukleosider med formel I fremstilt.
hvori:
Alternativt ble følgende nukleosider med formel IV fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin eller purinbaser.
hvori:

Claims (13)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen:
eller et fosfat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.
2. Farmasøytisk sammensetning, omfattende en forbindelse av ifølge krav 1, eller et fosfat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2, hvor forbindelsen er i form av en doseringsenhet.
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, hvor doserings enheten inneholder 10 til 1500 mg av nevnte forbindelse.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, hvor doseringsenheten er en tablett eller en kapsel.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2, hvor hjelpestoffet er egnet for oral avlevering.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2, hvor hjelpestoffet er egnet for intravenøs, parenteral, intradermal, subkutan eller topisk avlevering,
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2, hvor sammensetningen omfatter et eller flere ytterligere antivirale midler.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, hvor det ytterligere antivirale midlet er ribavirin.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, hvor det ytterligere antivirale midlet er et interferon.
11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, hvor de ytterligere antivirale midlene er interferon og ribavirin.
12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, hvor det ytterligere antivirale midlet er en HCV polymerase inhibitor.
13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, hvor det ytterligere antivirale midlet er en HCV helikase inhibitor.
NO20121027A 2001-05-23 2012-09-12 Fremgangsmater og sammensetninger for a behandle hepatitt C-virus NO20121027A1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2001/016671 WO2001090121A2 (en) 2000-05-23 2001-05-23 Methods and compositions for treating hepatitis c virus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20121027A1 true NO20121027A1 (no) 2012-09-12

Family

ID=48052188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20121027A NO20121027A1 (no) 2001-05-23 2012-09-12 Fremgangsmater og sammensetninger for a behandle hepatitt C-virus

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO20121027A1 (no)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6240699B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
JP5230052B2 (ja) フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
AU2001274906A1 (en) Methods and compositions for treating Hepatitis C virus
NO20121027A1 (no) Fremgangsmater og sammensetninger for a behandle hepatitt C-virus
AU2014203816B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application