TWI335334B - Methods and compositions for treating hepatitis c virus - Google Patents

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TWI335334B
TWI335334B TW098105775A TW98105775A TWI335334B TW I335334 B TWI335334 B TW I335334B TW 098105775 A TW098105775 A TW 098105775A TW 98105775 A TW98105775 A TW 98105775A TW I335334 B TWI335334 B TW I335334B
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Description

1335334 •六、發明說明： · · 【發明所屬之技術領域】 本發明係屬製藥化學之領域，特別是有關治療c型肝 炎病毒之方法及組成物。 【先前技術】 * C型肝炎病毒(HCV)為全世界慢性肝病之主要原因。 (Boyer，N.等人，J. Hepatol.32:98-112，2000)。HCV 引起 缓慢生長之病毒性感染而且為肝硬化及肝細胞腫瘤之主要 鲁 因（Di Besceglie，A. Μ.及 Bacon，B.R·，Scientific American，Oct.: 80-85，（1999); Boyer，N.等人，J. Hepatol. 32: 98-112，2000)。據估計全世界有一億七千萬人感染 HCV。(Boyer ’ N.等人 J. Hepatol, 32:98-112，2000)。由慢 性C型肝炎感染導致之肝硬化在美國每年統計有 8,000-12,000之死亡例，以及HCV感染係肝臟移植最重要 之指標。 φ 已知至少80%之輸血後肝炎係由HCV引起而且相當 比例為偶發性急性肝炎。初期證據亦指出HCV涉及許多，， 自發性”慢性肝炎、”隱發性”肝硬化及可能為無關於其他型 肝炎病毒，諸如B型肝炎病毒(HBV)之肝細胞腫瘤。視地 理環境及其他流行病因素而異，有少部分健康之人士係慢 性HCV帶原者。其數目可能實際上超過HBv者，但因所 -有資訊仍屬初期階段；有多少人罹患輕度慢性肝病並不清 楚。（The Merk Manual，第 69 章’第 901 頁，第 16 版（1992))。 HCV已被分類為黃病毒科（Flaviviridae)包括黃病毒 91810D02 3 1335334 屬、寄主病毒屬及肝炎病毒屬（gwerfl flaviVirus’es、 pestiviruses及hapaceiviruses)，該肝炎病毒屬係包括C型 肝炎病毒（Rice，C. M. Flaviviridae: The viruses and their replication (病毒與其複製）.In: Fields Virology，Editors:
Fields, B. N.，Knipe, D.M., and Howley, P. M.， Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 30, 931-959, 1996；^HCV係一種含有大約9.4kb正向意義
之單鏈RNA基因組之被膜病毒。該病毒基因組包含5ι未 轉譯地帶(UTR)、編碼大約3011個胺基酸之聚蛋白前驅物 之長而開放之轉譯架、以及短的3，UTR。5，UTR為最高度 保存HCV基因組之部分因此對聚蛋白質轉譯之起始及控 制極為重要。Hcv之轉譯係由已知為内核糖體通道之非冠 端依存性機制所起始，此機制引發核糖體與已知為内核糖 體通道部位(IRES)之RNA序列結合。有一 RNA偽節疤結 構近來已被檢定為HCV IRES之主要構成要素。病毒結構 ^白係包括—種殼包核酸核心蛋白抓)及2種被膜糖蛋 後質E1及E2。HCV亦編碼2種蛋白酶’由NS2㈣NS3地 2竭之鋅依存性金屬蛋白酶以及於NS3地帶編褐之絲 酸蛋靖。上述蛋蝴仙斷前驅物聚蛋自質之特定部 =其轉變為成熟胜肽所必需者。非結構蛋白質5，鹏b 構蛋St部分含^ RNA_依存性歷聚合酶。其餘非結 基以及NS5A(非結構蛋白質5接近胺 喁之。卩份）之功能則仍未知。 目剛抗病毒研究之注目焦點係導向發展治療人類慢性 91810D02 4 1335334 -HCV 感染更有效之方法(Di Besceglie，A. M. and，Bac〇n，B. .R” Scientific American，Oct.: 80-85，（1999))。目前有 2 種 基本抗病毒化合物，三氮唾核誓"（Ribavirin)及干擾素-α， 係用於治療人類慢性HCV感染。 必三氮唑核苷治瘓HCV威染 三氮唑核苷（1-/9核呋喃糖基-1-1，2，4-三唑-3-曱 醯胺）為一種合成的、非干擾素誘導的廣效性抗病毒之核苷 類似物，以商品名弗爾唑(Virazole)(墨克索引（The Merck • Index) ’ 第 π 版，編者：Budavari, S” Merck&Co.，Inc.， Rahway，NJ，第1304頁，1989)出售。美國專利案號 3,798,209及RE29，835揭示並申請三氮唑核苷之專利。· 三氮唾核苷結構上與鳥嘌呤相似，具有對抗數種DNA及 RNA病毒包括黃病毒科(厂之體外活性(Gary l· Davis.腸胃病學（Gastroenterology)，118: S104-S114,2000)。 三氮唑核苷可使40%病人血漿之胺基轉移酶降低至正 魯常水平’但並不能降低血漿中HCV-RNA之水平（Gary L. Davis.腸胃病學，118:S104-S114，2000)。因此，三氮唑梭 皆本身單獨存在時並不能降低病毒RNA水平。此外，三 氣0坐核普有顯著毒性且已知會引發貧血。 HCV 感染 干擾素類（IFNs)是近十年來市售用以治療慢性肝炎之 化合物。IFNs係免疫細胞對抗病毒感染而產生之糖蛋白。 IFNs可抑制許多病毒包括HCV之複製，而且當作為C型 肝炎感染之唯一治療劑時，IFN可抑制血漿HCV-RNA至 5 91810D02 1335334 -未能檢出之水平。此外，IFN可使血漿之胺基轉移酶水平 •達到正常化。不幸的，IFN之效果是暫時性而僅8%-9%HCV 慢性感染之病人有持續反應（Gary L. Davis.腸胃病學，ns: S104-S114 ’ 2000)。 亦揭示有不少病人係使用以干擾素為基底之療法以治 療HCV。例如，美國專利案號5,980,884，Blatt等人，揭 示使用交感干擾素治療罹患HCV病人的方法。美國專利 案號5,94)，223，Bazer等人，揭示使用綿羊或牛干擾素-鲁 r之抗-HCV療法。美國專利案號5,928,636, Alber等人， 揭示使用白血球間素_ 12及干擾素-(2治療感染疾病包括 HCV之合併治療。美國專利案號5,9〇8,621，Glue等人， 揭示使用經聚乙二醇改質之干擾素治療HCV。美國專利案 號5,849,696，Chretien等人，揭示單獨使用胸腺素或與干 擾素合併用以治療HCV。美國專利案號5,830,455，Valtuena 等人’揭示使用干擾素及自由基清除劑之合併HCV治療 φ 法。美國專利案號5,738,845，Imakawa .等人，揭示使用人 類干擾素-r蛋白質以治療HCV。其他以干擾素為基底之 HCV治療係揭示於美國專利案號5,676,942，Testa等人， 美國專利案號5,372,808，Blatt等人，以及美國專利案號 5,849,696。 干擾素及三氣0i核誓之合併 已有報告指出合併干擾素及三氮唑核苷以治療HCV 感染在治療IFN自然病人甚為有效(Battaglia，A. M.等人， Ann· Pharmacother· 34: 487-494，2000)。結果顯示不論在 6 91810D02 1335334 、肝炎進展前或己發生組織病變後上述之合併治療均大有可 為（Berenguer，M._人，Antivir. Ther. 3(Suppl· 3): 125-136， 1998)。合併療法之副作用包括溶血、似流行感冒之症狀、 貧血及疲勞。（Gary L* Davis.腸胃病學118:8104-8114， 2000) 〇 其他治療HCV感染之文獻 許多有關HCV之治療係收集於Bymock等人， Antiviral Chemistry & Chemotherapy(抗病毒化學及化學治 •療），11: 2; 79-95 (2000)中。 有許多以基質為基底之NS3蛋白酶抑制劑於文獻中已 加以檢定，於其中已分裂基質之易斷裂醯胺鍵係被可與催 化性絲胺酸反應之親電子基取代。Attwood等人（1998)，抗 病毒胜肽衍生物(Antiviral peptide derivatives)，98/22496; Attwood等人（1999)，抗病毒化學及化學療法，l〇. 259-273; Attwood等人（1999)，製備及使用胺基酸衍生物作為抗病毒 •劑（Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents);德國專利公告 DE 19914474; Tung 等人 (1998)，絲胺酸蛋白酶之抑制劑特別是C型肝炎病毒NS3 蛋白酶(Inhibitors of serine prpteases，particularly hepatitis C virus NS3 protease)，W098/17679。上述抑制劑終止於親 電子劑諸如棚酸或膦酸。Llinas-Brunet等人（1999)，C型 肝炎抑制劑胜肽類似物（Hepatitis C inhibitor peptide analogues)’ WO 99/07734。已有α-酮醯胺及聯氨尿素兩大 類以親電子劑為基底之抑制劑曾被發表。 91810D02 1335334 文獻上亦曾敘述眾'多非以基質為基底之抑制劑.。例 •如，已有報告評估2,4,6-三羥基-3_硝基-苯醯胺衍生物對 HCV蛋白酶及其他絲胺酸蛋白酶之抑制效果。Sudo, K.等 人（1997) ，Biochemical and Biophysical Research
Communications, 238: 643-647; Sudo，K.等人（1998)， Andviral Chemistry and Chemotherapy，9: 186。使用逆相 HPLC.分析，鑑定此二最有效力之化合物為RD3-4082及 RD3-4078，前者係醯胺上被碳數14之碳鏈取代而後者係 鲁擁有一個對-苯氧基苯基。 使用逆相HPLC分析以NS3/4融合蛋白質及NS5A/5B 基質，經檢定噻唑烷衍生物係微莫爾抑制劑。Sudo, K.等 人（1996) ’ Antiviral Research 32: 9-18。擁有被長烧基鏈取 代之稠合肉桂醯部分之化合物RD-1-6250，係對單離酵素 最有效力者。其他兩個活性實例為RD4 6205及RD4 6193。 其他文獻記載使用ELISA分析筛選較小之資料庫並 φ 鑑定三種化合物為有效抑制劑，一種噻唑烷及兩種苯曱醯 苯胺。KakiuehiN.等人，J. EBS Letters 421: 217-220; TakeshitaN.等人，分析生物化學(Analytical Biochemistry) 247: 242_246，I"7。多個美國專利案揭示治療HCV之蛋 白酶抑制劑。例如，美國專利案第6,004,933號，Spruce 等人揭示一類抑制HCV内胜肽酶2之半胱胺酸蛋白酶抑 制劑。美國專利案第5,990,276號，Zhang等人揭示一種合 成之C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑。該抑制劑係NS3 蛋白酶後續之基質或為NS4A辅因子之基質。美國專利案 91810D02 1335334 第5,538,865號，Reyes ’等人揭示使用限制酶治療.HCV。 自鏈霉菌屬（Streptomyces sp.)培養液分離而得之Sch 68631為菲醌，於SDS-PAGE及自動放射顯像分析中具有 對抗HCV蛋白酶之微莫爾活性。Chu M.等人，Tetrahedron Letters 37: 7229-7232 , 1996。於同一作者之另一實例中， 已證明分離自青黴菌灰霉屬（PemW/Z/ww 之
Sch 351633，於閃爍計數近似分析中具有微莫爾活性。Chu Μ.等人，生物有機及藥物化學文獻（Bioorganic and 鲁 Medicinal Chemistry Letters) 9: 1949-1952。經由設計以巨 分子依格林(eglin)c為基底之選擇性抑制劑可達到對HCV NS3蛋白酶酵素之毫微莫爾效力。自水蛭分離而得之依格 林c(eglin c)對數種絲胺酸蛋白酶諸如灰色鏈黴菌（S. griseus)蛋.白酶A及B、α -胰凝乳蛋白酶、凝乳酶及枯草 溶菌酶為有效之抑制劑。Qasim Μ.Α.等人，Biochemistry 36: 1598-1607 ， 1997 。 HCV螺旋酶(helicase)抑制劑已有記載。美國專利第 5,633,358 號，Diana G. D.等人；PCT 公告案號 W097/36554，Diana G. D.等人。亦有數個有關HCV聚合 酶抑制劑（若干核苷酸類似物、膠霉毒素及天然產物淺藍菌 素）之報告：Ferrari R.等人，】〇111*11&1(^^^1'〇1〇呂}^73:1649-1654，1999; Lohmann V.等人，Virology 249: 108-118， 1998。 已有報告指出與HCV之5'非編碼地帶伸展序列互補 之反意硫代磷酸寡去氧核苷酸，係HCV基因表現在體外 9 91810D02 1335334 .轉譯及IIcpG2HCV-螢光酶細胞培養系之有效抑制劑。Alt Μ·等人 ’ Hepatology 22: 707·717 ’ 1995。近來之研究已證 明核苷酸326-348包含NCR之3'端而位於HCVRNA核心 編碼地帶之核苷酸371-388係涉及反意抑制病毒轉譯之有 效標把。Alt M.等人，Archives of Virology 142: 589-599， 1997。美國專利第6,001,990號，Wands等人，揭示抑制 HCV複製之寡核苷酸。PCT公告案號WO 99/29350揭示 治療C型肝炎感染之組成物及方法，包括提供與HCVRNA • 互補且可雜交之反意寡核苷酸。美國專利第5,922,857號，: Han等人揭承對應於寄主病毒同源性box IV領域序列控制 HCV轉譯之核酸。.近來已有文獻整理回顧反意寡核苷酸 作為治療試劑（Galderisi U.等人，細胞生理期刊（Journal of Cellular Physiology) 181: 251-257，1999)。 已有報告指出其他化合物係HCV内IRES-依存性轉譯 之抑制劑，日本專利公告JP-08268890，IkedaN等人；曰 φ .本專利公告JP-10101591，Kai，Y.等人。以IRES為標靶之 .核酸酶-抗性核酶，近來已有報告指出於HCV-脊髓灰質炎 嵌合體病毒斑分析中作為抑制劑。Maccjak D.J.等人， Hepatology 30摘要995，1999。使用核酶治療HCV亦揭 示於美國專利第6,043,077號，Barber等人；美國專利第 5,869,253號及美國專利第5,610,054號，Draper等人》 其他專利揭示使用加強免疫系統效力之化合物治療 HCV。例如，美國專利第6,001，799號，Chretien等人揭示 治療C型肝炎感染之方法，係於對干擾素治療無回應者投 10 91810D02 1335334 與可加強免疫系統效力*量之胸腺素或胸腺素片段。美國 專利第 5,972,347 號 ’ Eder 等人及 5,969，1〇9 號，Bona 等 人揭示以抗體為基底.之療法以治療HCV。
美國專利第6,034，134號，Gold等人揭示某些NMDA 受體興奮劑具有免疫調節、抗瘧疾、抗波娜(Borna)病毒及 抗C型肝炎之活性。此種經揭示之NMDA受體興奮劑屬 於1-胺基·烧基環己娱:族。美國專利第6,030,960號，Morris-Natschke等人揭示使用某些烷基脂質以抑制產生由肝炎引 籲發之抗原，包括由HCV病毒產生者。美國專利第5,922,757 號，Chojkier等人辑示使用維生素E及其他抗氧化劑治療 包括HCV在内之肝障礙。美國專利第5.，858,389號， Elsherbi等人揭示使用鯊烯治療C型肝炎。美國專利第 5,849,800號，Smith等人揭示使用金剛烷胺治療C型肝 炎。美國專刹第5,846,964，Ozeki等人揭示使用膽汁酸治 療HCV。美國專利第5,491，135號，Blough等人揭示使用 φ N-(膦酸乙醯基)-L-門冬胺酸治療產黃病毒例如HCV。 被提出用以治療HCV之其他化合物包括植物萃取液 (美國專利第5,837,257號，丁3&丨等人；美國專利第5,725,859 號，Omer等人及美國專利第6,056,961號）、氮雜環己烯（美 國專利第5,830,905號，Diana等人）、苯二甲醯胺（美國專 利第5,633,388號，Diana等人）、聚腺苷酸及衍生物（美國 專利第5,495,546號，Wang等人）、2'，3'-二去氧肌苷（美國 專利第5,026,687號，Yarchoan等人）、苯並咪唑（美國專利 第 5,891，874 號，Colacino 等人）。 11 91810D02 就C型肝火病毒已經是世界性傳染病且對感染之病人 有心劇Ilf/響目别對提供治療C型肝炎有效而對寄主毒 性低之新顆醫藥製劑仍需求甚殷。 因此’本發明之目的係提供治療感染C型肝炎之寄主 的方法及組成物。. 【發明内容】 本發明係敘述治療c型肝炎感染之方法及組成物，包 括投予治療C型肝炎有效量具通式⑴_(xvm)之心D_或石 -L-核苷，或其製藥上可接受之鹽或前體藥物。 第一主要具體例係提供具通式I之化合物或其製藥上 可接受之鹽或前體藥物：
(I) 式中： R1、R2及R3分別為氫、磷酸根（包括單_、二_或三_磷酸根 及安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醢基）；烷基（包 括低級烷基）；磺酸酯·包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烧續 酿基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之 定義中所敘述之取代基所取代；脂質，包括磷脂質；胺基 酸，碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接'受之 91810D02 12 1335334 離去基，而當投藥至體1½時可提供R1、R2及R3分別為氫 或磷酸根之化合物者； Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X1及X2係分別選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧烷基、氯、溴、氟、碘、OR4、 NR4NR5或SR5之組群者；以及 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於曱基、乙基、丙基及環丙基）。 第二主要具體例係提供具通式Π之化合物或其製藥上 可接受之鹽或前體藥物：
OR2 OR3 (II) 式中： R1、R2及R3分別為氳；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括甲烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 13 91810D02 1335334 .及R3分別為氫或磷酸根’之化合物者；以及 .· .Y為氫、溴、氣、·氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X1及X2係分別選自包含氫、直鏈’支鏈或環狀烷基、C0-烷基、CO-芳基、CO-烷氧烷基、氣、溴、氟、碘、OR4、 NR4NR5或SR5之組群；以及 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 第三主要具體例係提供具通式III之化合物或其製藥 鲁上可接受之鹽或前體藥物：
式中：
Rl、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）’燒基（包括低級烧基），續酸酯包括坑基或芳烧基續醢 基包括甲㈣祕及苯甲基，其中之笨基 ^或 個本文芳基之定義中所叙.述之取代基取代者= 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 樂上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供r1、r2 及r3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 91810D02 14 1335334 Y為氫、溴、氣、氟、碘、OR4、NW或sr4 ; X1及X2係分別選自包含氫、直鏈’支鏈或環狀烷基、CO. 院基、CO-芳基、CO-烧氧烧基、氯、漠、氟、块、〇r4、 NR4NR5或SR5之組群；以及 R4及R5分別為氫、酿基（包括低級酿基）或院基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 第四主要具體例係提供具通式IV之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物：
(IV) 式中： R1、R2及R3分別為氫、磷酸根（包括單-、二-或三-磷酸根 及安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包 4 ' 括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺 醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被1或多個本文.芳基之 定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基 酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之 離去基，而當投藥至體内時可提供R】、尺2或R3分別為氫 或磷酸根之化合物者； Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; 15 91810D02 1335334 X1係選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、CO-烷基、co-芳基、CO-烷氧烷基、氯、溴、氟、碘、OR4、NR4NR5或 SR5之組群；以及 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 第五主要具體例係提供具通式V之化合物或其製藥上 可接受之鹽或前體藥物：
(V) 式中： R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 $ 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括甲烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X1係選自包含氳、直鏈，支鏈或環狀烷基、CO-烷基、CO- 16 91810D02 1335334 务基、CO-烧氧烧基、氯、溴、氟、蛾、OR4、或 SR5之組群；以及 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於曱基、乙基、丙基及環丙基）。 弟六主要具體例係提供具通式VI之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物：
(VI) 式中： R、R2及R3分別為氫；填酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 # 基）；燒基（包括低級院基）；續酸酯包括烧基或芳烧基績醯 基包括甲烧續酸基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R〗、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 Y為氫、溴、氯、氟.、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X1係選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、CO-烷基、C0-芳基、C0-烷氧烷基、氯、溴、氟、碘、OR4、NR4NR5或 17 91810D02 sr5之組群；以及 , 及R分別為氫、醯基（包括低級醯基).或烷基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 第七主要具體例係提供選自通式νπ、VIII及IX之化 合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物：
驗基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶驗； R R及R分別為氫；磷酸根（包括單破酸根、二鱗酸根、 二磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被i或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，，包括 碟脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 或R分別為氳或構酸根之化合物者；以及 R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基 '炔基、溴乙烯基、2-溴-乙基、-c(0)0(烷基）、-c(0)0(低 級烷基）、-〇(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、-0(低級烷 基）、·〇(締基）、CF3、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低 18 91810D02 1335334 級烧基）、-NH(醯基）、_N(低級烧基)2、_N(酿基)2 以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 第八主要具體例係提供選自通式X、XI及XH之化人 物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物：
• (X) ⑽ (ΧΠ) 式中：. 驗基係如文中所定義之嗓呤或嘴咬驗； R1、R2及R3分別為氫；構酸根（包括單鱗酸根、二填酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級酿 基）；烧基（包括低級烧基）；磺酸酯包括娱;基或芳烧基續酸 基包括曱烷磺醯基及苯甲基’其中之苯基可隨意被1或多 φ個本文芳基之定義中所敘述乏取代基取代者；脂質，包括 填脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、！^ 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、缔 基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低級烷基）、 ·〇(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 基）、氯、溴、氟、碘、N〇2、ΝΗ2、·ΝΗ(低級烷基）、-NH(醯 基）、-Ν(低級炫基)2、-Ν(醯基)2 ; 19 91810D02 1335334 R7為氫、OR3、羥基、烷基(包括低級烷基）、疊氮基 '氰 基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、·(：(0)0(低級 烷基）、-0(醯基）、-0(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷基）、 ·〇(烯基）、氯、溴、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ;以及 X 為 Ο、S、S02 或 CH2。 第九主要具體例係提供選自通式XIII、XIV及XV之 化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物：
(ΧΠΙ) (XIV) (XV) 式中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二碟酸根、 三填酸根或安定之構酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；院基（包括低級烧基）；績酸酯包括烧基或芳烧基續酿 基包括甲烷磺醯基及苯曱基’其.中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、！^2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者； R6為氫、經基、烧基（包括低級烧基）、疊氮基、氰基、稀 91810D02 20 1335334 基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、-c(o)o(低級烷基）、 -〇(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 基）、氯、漠、IL、蛾、N〇2、NH2、-NH(低級烧基）、-NH(酿 基）、·Ν(低級烷基)2、-N(醯基)2 ;以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 第十個主要具體例係提供選自通式XVI之化合物或其 製藥上可接受之鹽或前體藥物丨 驗基 r'on R10 Y R* I〆Λ、 R6 R9 R7 (XVI) 式中： 驗基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或 •安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括 低級燒基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺醯 基及笨甲基，其中之苯基可隨意被i或多個本文芳基之定 義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸； -碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去 基’而當投藥至體内時可提供R1為氫或磷酸根之化合物 者； R為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、块基、溴乙烯基、-c(0)0(烷基）、-c(o)o(低級烷基）、 21 91810D02 1335334 -0(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 基）、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; R7及R9分別為氫、OR2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 氮基、氰基、烯基、快基、溴乙稀基、-C(0)0(烧基）、 C(0)0(低級烷基）、-0(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、 -0(低級烷基）、-〇(烯基）、氯、溴、碘、N02、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; • R8及R1Q分別為氫、烷基(包括低級烷基）、氯、溴或碘； 此外，R7及R9 ’ R7及R10，R8及R9，或R8及R10可共同 形成7Γ鍵；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 » . 第十一個主要具體例係提供選自通式XVII之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物：
R9 R7 (XVII) r'o 式中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根或三磷酸根、 或文疋之磷酸根前體藥物）；酿基（包括低級酿基)；燒基（包 括低級院基）；續酸醋包括炫基或芳燒基項酿基包括甲院續 酿基及苯甲基’其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之 22 91810D02 1335334 定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基 酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之 離去基，而當投藥至體内時可提供R1為氫或磷酸根之化合 物者；、 R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、-c(o)o(低級烷基）、 -〇(醯基）、-〇(低級醯基）、-0(烷基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 基）、氣、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 ®基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; R7及R9分別為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基）、疊 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、-0(醯基）、-0(低級醯基）、·0(烷基）、 -0(低級烷基）、-0(烯基）、氯、溴、碘、N〇2、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; R1G為氫、烧基（包括低級烧基）、氯、溴或破；此外，R7 φ 及R9，或R7及R1。可共同形成7Γ鍵；以及 X 為 0、S、so2 或 ch2。 第十二個主要具體例係提供選自通式XVIII之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物：
23 91810D02 1335334 式中： 驗基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或 安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括 低級燒基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯 基及苯甲基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定 義中所欷述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸； _ 後水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接查之離去 基’而當投藥至體内時可提供R1為氫或磷酸根之化合物 者； R為虱、經基、烧基（包括低級烧基）、疊氮基、氰基、稀 基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、-c(o)o(低級烷基）、 -〇(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 基）、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; _ R7及R9分別為’氫、OR2、烷基（包括低級烷基）、烯基、炔 基、溴乙婦基、◦-烯基、氯、溴、職、N〇2、胺基、低級 烷基胺或二（低級烷基)胺基； R8為氫、.烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘；此外，R7及 R9，或R8及R9可共同形成7Γ鍵； X 為 0、S、S02 或 CH2。 於特定具體例中，本發明之β-D-或卢-L-核苷係屬於 抑制HCV聚合酶活性之抗-HCV藥劑類。核苷可依據本發 明所提出之更特定篩選方法，就其抑制HCV聚合酶活性 24 91810D02 1335334 之能力加以f$選。藉由本文所述或其他確證分析評估該化 合物即可決定其活性譜。 於-具體例中，抗-HCV化合物效力之測㈣根據本 文所提出之更特定錢，亦即収於料降低病毒斑數目 至鄕所需要化合物之濃度（亦即，化合物之EC5〇)。較佳 具體例之化合物呈現小於25、15、1〇 EC50 值。 或1微莫爾之 於另-具體例中’活性化合物可與其他抗_HCV藥劑 擊合併或交替給藥。於合併治療時係同時給予有效劑量之χ 或多種藥劑，交替治療時則係依序給予有效劑量之各藥 劑。給藥劑量係視吸收、不活性化、藥物排泄速度以及熟 悉本技藝人士所知之其他因素而定。應該注意的是給藥劑 量值亦可視欲減輕病症之嚴重程度而加以改變。另一需了 解的是於給藥期間任一特定對象、特殊劑量服法及時程表 均可由處理或監督此組成物配給之人士依據個別需要及專 鲁.業判斷而加以調整。 可與本文所揭示之化合物併用之抗病毒藥劑之非限定 實例包括： ⑴干擾素及/或三氮唑核苷（Battaglia，A. Μ.等人，Ann. Pharmacother. 34: 487-494，2000) ; (Berenguer，Μ.等人， Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136，1998); (2)以基質為基底之NS3蛋白酶抑制劑（Attwood等 人，抗病毒胜肽衍生物，PCT WO 98/22496，1998; Attwood 等人，抗病毒化學及化學療法，10.259-273, 1999; Attwood 25 91810D02 1335334 等人，製備及使用胺基酸衍生物作為抗病毒劑，德國專利 公告DE 19914474; Tung等人，絲胺酸蛋白酶之抑制劑特 別是C型肝炎病毒NS3蛋白酶，pct W0 98/17679)，包 括α -酮酿胺及聯氧尿素，以及終止親電子劑諸如硼酸或膦 酸鹽之抑制劑。Llinas-Brunet等人，c型肝炎抑制劑胜肽 類似物，PCT W0 99/07734。 (3) 非以基質為基底之抑制劑諸如2,4,6_三羥基·3_硝基 -本醯胺竹生物(Sudo Κ.等人，Biochemical and Biophysical _ Research Communications，238: 643-647，1997; Sudo K.等 人 Antiviral Chemistry and Chemotherapy，9: 186，1998)， 包括RD3-4082及RD3-4078，前者係醯胺上被碳數14之 碳鏈取代而後者係擁有一個對-苯氧基笨基； (4) 噻唑烷衍生物於以NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B 基質之逆相HPLC分析顯示具有相當之抑制作用（sud〇 K. 等人，Antiviral Research 32: 9-18，1996)，特別是化合物 φ RD-1-6250擁有被長烷基鏈取代之稠合肉桂醯部分，rd4 6205 及 RD4 6193 ; (5) 噻唑烷及苯甲醯苯胺，係於KakiuchiN.等人，J. EBS Letters 421: 217-220; Takeshita N.等人，分析生物化學 (Analytical Biochemistry) 247: 242_246，1997 中加以鑑定 者； (6) 自鏈霉菌屬培養液分離而得之Sch 68631係於SDS-PAGE及自動放射顯像分析中具有對抗HCV蛋白酶活性之 菲酉昆（Chu M.等人，Tetrahedron Letters 37: 7229-7232， 26 91810D02 1335334 1996) ’以及分離自青黴菌灰霉屬，於閃爍計數近似分析已 證明具有活性之SCh 351633(ChUM.等人，生物有機及藥物 化于文獻（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters) 9: 1949-1952)； (7) 以分離自水蛭之巨分子依格林c為基底之選擇性 NS3 抑制劑（Qasim M.A.等人，Biochemistry 36: 1598-1607 » 1997)； (8) HCV螺旋酶抑制劑(Diana G. D.等人，治療C型肝 春 k之化合物’組成物及方法（Compounds，compositions and methods for treatment of hepatitis C)’ 美國專利第 5,633,358 號；Diana G. D.等人，六氳卩比咬衍生物，其製藥組成物及 用於治療C型肝炎之用途（Piperidine derivatives， pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C) » PCT W097/36554)； (9) HCV聚合酶抑制劑諸如核苷酸類似物，膠霉毒素 φ (Ferrari R·等人，Journal 0f Virology 73: 1649-1654，1999)， 以及天然產物淺藍菌素(Lohmann V.等人，Virology 249: 108-118，1998); (10) 與HCV 5'非編碼地帶(NCR)伸展序列互補之反意 硫代磷酸寡去氧核苷酸（S-ODN)(Alt M·等人，Hepatology 22: 707-717，1995)，或核苷酸 326-348 包含 NCR 之 3,端 及位於HCV RNA核心編碼地帶之核苷酸371-388 (Alt M. 等人，Archives of Virology 142: 589-599，1997 ; Galderisi U.等人，細胞生理期刊（Journal of Cellular Physiology) 181: 27 91810D02 1335334 251-257，1999); (11) IRES-依存性轉譯之抑制劑，（IkedaN等人，預防 及治療C型肝炎之藥劑，曰本專利公告JP_08268890 ; Kai Y.等人’預防及治療病毒性疾病，日本專利公告 JP-10101591)； (12) 核酸酶-抗性之核酶(Maccjak D.J.等人，Hepatology 30摘要995, 1999);以及 (13) 其他混合化合物包括胺基_烷基環己烷類（美國 _專利第6,034，134號，Gold等人），烷基脂質（美國專利第 5,922,757號，Chojkier等人），維生素E及其他抗氧化劑（美 國專利第5,922,757號’ Chojjder等人），鯊烯、金剛烷胺、 膽汁酸（美國專利第5,846,964號，Ozeki等人），N-(膦酸乙 酿墓)-L-門冬胺酸（美國專利第5,830,905號，Diana等人）， 苯二甲酿胺（美國專利第5,633,388號，Diana等人），聚腺 苷酸衍生物（美國專利第5,496,546號，Wang等人）、 •二去氧肌苷（美國專利第5,026,687號，Yarchoan等人）以及 本並米坐（美國專利第5,891，874號，Colacino等人）。 【實施方式】 如本文所揭示之本發明係一種治療人類或其他寄主之 1肝k之化合物、方法及組成物，包括給予有效Hey治 療量之本文中所述之石-D-或/3-L-核苷或其製藥上可接受 之I類或則體藥物，並可隨意的加入可接受的載劑。本發 明之化合物係具有抗病毒（亦即，抗-HCV)活性，或會彳戈謝 成為呈現此種活性之化合物。 91810D02 28 1335334 綜合而言，本發明包括下列特性： · (a) 如本文所述之冷-D-及卢-L-核苷，及其製藥上可接 受之鹽類或前體藥物； (b) 如本文所述之/3-D-及万-L-核苷，及其製藥上可接 受之鹽類及前體藥物係用於治療或預防HCV感染，特別 是針對被診斷感染HCV之個人或有可能感染HCV之危險 群者， (c) 使用上述β-D-及;S-L-核苷，及其製藥上可接受之 • 鹽類及前體藥物以製造治療HCV感染之藥物； (d) 包含上述/9-D-及/5-L-核苷或其製藥上可接受之鹽 類或前體藥物與製藥上可接受之載劑或稀釋劑之製藥配 方； (e) 如本文所述之yS-D-及石-L-核苦’該核苦係大體上 無對映體存在，或實質上係自其他化學體分離而得者； ⑴製備万-D-及；5_L_核苷之方法，係如下文中所詳細 欽述者， (g)製備yS-D-及/9_L-核苷之方法，該核苷係大體上無 對映體存在或實質上係自其他化學體分離而得者。 I.活性化合物及其生理上可接受之鹽類及藥物前體 第一主要具體例係提供具通式I之化合物或其製藥上 可接受之鹽或前體藥物： 29 91810D02 1335334
(I) 式中： R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單-、二-或三-磷酸根 • 及安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包 括低級烧基）；績酸S旨包括規基或芳烧基項隨基包括甲烧石黃 醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之 定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基 酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之 離去基，當投藥至體内時該可提供R1、R2或R3分別為氫 或磷酸根之化合物者； φ Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X1及X2係分別選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧烷基、氯 '溴、氟、碘、OR4、 NR4NR5或SR4之組群者；以及 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 於較佳之次具體例中係提供通式I之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1、R2及R3分別為氫或磷酸根(較好為氫）； 30 91810D02 1335334 x1為氫； .- X2為氫或NH2 ;以及 Y為氫、溴、氯、氟、碘、NH2或OH。 第二主要具體例係提供具通式π之化合物或其製藥上 可接受之鹽.或前體藥物：
OR2 OR3 (II) 式中： R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 φ 基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸、碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X1及X2係分別選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、C0-烷基、C0-芳基、C0-烷氧烷基、氯、溴、氟、碘、OR4、 NR4NR5或SR5之組群；以及 31 91810D02 1335334 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 於較佳之次具體例中係提供通式II之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1、R2及R3分別為氫或磷酸根(較好為氫）； X1為氫； X2為氫或NH2 ;以及 Y為氫、溴、氣、氟、碘、NH2或0H / 第三主要具體例係提供具通式III之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物：
式中： R1、！^及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；炫基（包括低級燒基）；續酸酯包括烧基或芳烧基續醯 基包括甲烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、 32 91810D02 1335334 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 .· Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X1及X2係分別選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧烷基、氯、溴、氟、碘、OR4、 NR4NR5或SR5之組群；以及 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 於較佳之次具體例中係提供通式III之化合物或其製 • 藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1、R2及R3分別為氫或磷酸根(較好為氫）； X1為氫； X2為氫或NH2 ;以及 Y為氫、漠、氯、氟、填、NH2或OH。 第四主要具體例係提供具通式IV之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物：
Y
(IV) 式中 R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單-、二-或三-磷酸根 及安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包 33 91810D02 1335334 括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺 醯基及苯甲基’其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之 定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基 酸；碳水化合物丄胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之 離去基，而當投藥至體内時可提供R1、&2或R3分別為氮 或磷酸根之化合物者； Y為见、漠、虱•、氟、峨、Or4、NR4R5或SR4 ; X1係選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、.C〇_烷基、c〇_ 豢芳基、C〇-烧氧炫基、氯、溴、氟、碘、0R4、NR4NR5或 SR5之組群；以及 R1R5分別為氫、醯基（包括低級酿基)或烧基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 .於較佳之次具體财係提供通式w之化合物或其製 藥上可接受之鹽或前體藥物，其中.
Rl、R2及R3分別為氫或碟酸根(較好為氮）； 鲁 X〗為氫或CH3，以及 Y為氫、溴、氯、氟、碘、NH2或〇H。 第玉主要具體例係提供具通式乂之化合物或其製藥上 可接受之鹽或前體藥物： 91810D02 34 1335334
(V) 式中： R]、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二填酸根、 ® 二碟酸根或安定之鱗酸根前體藥物）；醯基（包括低級蜂 基）；烧基（包括低級院基）；確酸S旨包括烧基或芳院基讀醢 ，基包括甲烷磺醯基及笨甲基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供r1、r2 或R3分別為氫或璘酸根之化合物者；以及 % Y為氫、溴、氯、氟、蛾、OR4、NR4R5或SR4 ; χΙ係選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、CO-烷基、C0-芳基、CO·烷氧烷基、氣、溴、氟、碘、〇R4、NR4Nr5或 SRS之組群；以及 R及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 。於％佳之次具體例中係提供通式v之化合物或其製藥 上 1可接受之鹽或前體藥物，其中·· 及R分別為氫或填酸根(較好為氫）； 91810D02 35 1335334 X1為氫或CH3 ;以及 Y為氫、溴、氯、氟、碘、NH2或OH。 第六主要具體例係提供具通式VI之化合物或其製藥 上可接受之鹽或前體藥物：
(VI) 式中： R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烧基（包括低級烧基）；續酸S旨包括烧基或芳烧基續蕴 基包括甲烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者；以及 Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4 ; X1係選自包含氫、直鏈，支鏈或環狀烷基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧烷基、氯、溴、氟、碘、OR4、NR4NR5或 SR5之組群.；以及 R4及R5分別為氫、醯基（包括低級醯基）或烷基（包括但非 36 91810D02 1335334 限於甲基、乙基、丙基及環丙基）。 於較佳之次具體例中係提供通式VI之化合物或其製 藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1、R2及R3分別為氫或磷酸根(較好為氫）； X1為氫或CH3 ;以及 Y為氫、溴、氯、氟、碘、NH2或0H。 第七主要具體例係提供選自通式VII、VIII及IX之化 合物或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物：
(IX) 式中： 臉基係如文中所定義之嗓呤或13密咬驗； R：1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烧基（包括低級烧基）；續酸醋包括院基或芳院基磺酿 基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 37 91810D02 1335334 基、炔基、溴乙烯基、2-溴-乙基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低 級烷基）、-〇(醯基）、-0(低級醯基）、-〇(烷基）、-0(低級烷 基）、-〇(烯基）、CF3、氯、溴、氟、碘、N〇2、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ;以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第1較佳之次具體例中係提供通式VII、VIII或IX 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； • R1、R2及R3分別為氫或峨酸根； R6為烧基；以及 X 為 0、S、S〇2 或 CH2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式VII、VIII或IX 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1、R2及R3為氫； 鲁 R6為烧基；以及 X 為 0、S、s〇2 或 CH2。 於第Ixt之次具體例中係提供通式
VII、VIII 或 IX 之藥上可接受之鹽或^'體藥物，其中： 臉基係如文中所定義之嗓呤或錢驗 r1、r2&r3分別為氫或鱗酸根； R6為燒基；以及 X為0。 第要具體例係提供選自通式X、XI或χπ之化合 91810D02 38 1335334 物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物：
r'o. 驗基
(ΧΠ) (X) (XI) 式中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； 胃R1、！^2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 二鱗酸根或安定之鱗酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基），燒基（包括低級烧基），增酸目s包括烧基或芳烧基石黃酿 基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 • 或R3分別為氫或磷酸根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、-c(o)o(低級烷基）、 -〇(醯基）、·0(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 基）、氯、溴、氟、硤、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烧基)2、-N(釀基)2 ; R7為氫、OR3、輕基、烧基（包括低級淀基）、疊氮基、氰 基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、-〇(0)0(低級 烷基）、-0(醯基）、-0(低級醯基）、-〇(烷基）、_0(低級烷基）、 39 91810D02 1335334 -0(烯基）、氯、溴、碘、N〇2、NH2、_NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基)2、_N(醯基)2 ;以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第1較佳之次具體例中係提供通式X、XI或XII之 化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 驗基係如文中所定義之票呤或°密。定驗；' R1、R2及R3分別為氫或磷酸根； R6為烷基；以及 鲁 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式X、XI或XII之 化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 驗基係如文中所定義之β票吟或。密π定驗； R1、R2及R3為氫； R6為烷基；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 φ 於第3較佳之次具體例中係提供通式X、XI或XII之 化合物或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中： 鹼基係如文中所定義之°票吟或°密唆驗； .R^R2及R3分別為氫或磷酸根； R6為烷基；以及 X為0。 於更佳之次具體例中係提供通式XI之化合物或其製 藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 40 91810D02 1335334 r'o
鹼基
H3C
OR2 (XI) 式中： 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；可隨意經胺或環丙 基取代（例如，2-胺基，2,6-二胺基或環丙基鳥噤呤）；以及 • R1及R2分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三 磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）； 烧基（包括低級烧基）；項酸§旨包括烧基或芳烧基確醯基包 括曱烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被1或多個本 文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂 質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上 可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1或R2分別 $ 為氫或鱗酸根。 第九主要具體例係提供選自通式XIII、XIV或XV之 化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物： r'o
鹼基 r1q\ 鹼基
OR2 OR3
式中： (XV) 41 91810D02 1335334 鹼基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1、R2及R3分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、 三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯 基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯 基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被1或多 個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括 磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製 藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1、R2 鲁或R3分別為氫或磷酸根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基 '溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低級烷基）、 -0(醯基）、-0(低級醯基）、-〇(燒基）、-〇(低級烧基）、-〇(婦 基）、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基)2、_n(醯基)2 ;以及 X 為 0、S、so2 或 ch2。
• 於第1較佳之次具體例中係提供通式XIII、XIV或XV 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 驗基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼； R1、R2及R3分別為氫或磷酸根； R6為烧基；以及 X 為 0、s、so2 或 ch2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式XIII、XIV或XV 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 驗基係如文中所定義之嗓吟或錢鹼； 42 91810D02 1335334
Rl、R2及R3為氫； R為烧基；以及 x 為 Ο、s、so2 或 ch2。 於第3較佳之次具體例中係提供通式χΙΠ、Χΐν或χν 之化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： 驗基係如文中所定義之嘌呤或♦啶鹼；
Rl、R2及R3分別為氫或磷酸根； R為烧基；以及 X為0 〇 第十個主要具體例係提供選自通式XVI之化合物或其 製藥上可接受之鹽或前體藥物：
式中： 驗基係如文中所定義之嗓吟或密咬驗； R1為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或 安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括 低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷碏醯 基及苯甲基，其中之苯基可隨意被i或多個本文芳基之定 義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質，·胺基酸； 碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去 91810D02 43 1335334 基，而當投_至體内時可提供R1為氫或磷酸根之化合物 者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低級烷基）、 -〇(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 基）、氣、溴、氟、碘、N〇2、NH2、-NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; R7及R9分別為氫、OR2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 • 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、_0(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、 -0(低級烷基）、-0(烯基）、氯、溴、碘、NO〗、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; R8及R1G分別為氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘； 此外’ R7及R9，R7及，R8及，或R8及Rl〇可共同 形成7Γ鍵；以及 鲁 X 為 0、S、S〇2 或 CH2。 於第1較佳之次具體例中係提供通式XVI之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文中 所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氫或磷酸根（包括單 填酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷 基或芳烧基磺醯基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 44 91810D02 “35334 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供R1獨立為氫或鱗酸根之化合物者；⑺R6為燒基； (4)R及R分別為〇R2、烧基、稀基、炔基、溴乙烯基、 -〇(婦基）、氯、漠、碘、觀2、胺基、低級烷基胺或二（低 級烷基）胺基；（5)R8及RIQ分別為氫、院基（包括低級烧基）、 虱、漠或碰；以及（6)X為〇、S、S02或CH2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： % (1)驗基係如文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R】獨立 為氫或磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定 之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基”烷基（包括低級 烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及 笨曱基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中 所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳 水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基， 鲁而S投藥至體内時可提供Rl獨立為氫或磷酸根之化合物 者，（3)R6為烷基、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_烷基、 〇-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低 級烷基)胺基；（4)R7及R9分別為〇R2; (5)R8及rig分別為 氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘；以及（6)χ為〇、s、 S〇2 或 ch2 〇 於第3較佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文中 所疋義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Rl獨立為氫或磷酸根（包括單 45 91810D02 1335334 磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 醯基（包括低級酿基）；烷基（包括低級烷基磺酸酯包括烷 基或芳烧基石黃醯基包括甲烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基、 烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_烷基、〇_烯基、氯、溴、 ♦氟、碟、N〇2、胺基、低級烷基胺或二(低級烷基）胺基；（4)R7 及R9分別為OR2、烷基、烯基、炔基、溴乙烯基、_〇(稀 基）、氯、漠、碘、N02、嗥基、低級烷基胺或二（低級烷基） 胺基；（5)R8及R10為氫；以及⑹χ為〇、s、s〇2或CH2。 於第4較佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文中 所定義之嗓呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氫或磷酸根（包括單 •鱗酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 隨基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷 基或芳炫基磺醯基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供R1-獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基、 烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇·烷基、〇_烯基、氯、溴、 氟、硬、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；⑷R7 46 91810D02 1335334 及R9分別為OR2、烷基、烯基、炔基、溴乙烯基、_〇(烯 基）、氣、溴、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基) 胺基；（5)R8及R1Q分別為氫、烧基（包括低級烧基）、氯、 溴或碘；以及(6)X為〇。 於第5較佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文中 所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氫或磷酸根（包括單 磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； ®酿基（包括低級酿基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括烷 基或芳烧基續醯基包括甲燒續醯基及苯曱基，其中之苯基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者，脂質’包括磷腊質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供R〗獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基； (4)R7及R9分別為0Ri ; (5)R8及分別為氫、烷基（包括 鲁低級燒基）、氯、溴或碘；以及（6)χ為〇、s、s〇2或CH2。 於第6較佳之次具體例中係提供通式χνΙ之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（丨)鹼基係如文中 所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氫或磷酸根（包括單 碟酸根、二構酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基） ;續酸醋包括院 基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者’脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 47 91810D02 1335334 f醇’或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提7供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基； (4)R及R9分別為〇R2、烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、 ^乙婦基、_〇(烯基）、氯、HN〇2、胺基、低級烧基 胺或一(低級烷基）胺基；（5)R8及R10為氫；以及(6)χ為〇、 s、S〇2 或 CH2。 •於第7較佳之次具體例中係提供通式XVI之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：⑴驗基係如文中 義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氫或磷酸根（包括單 W齩根、一磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烧 基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺醯基及苯曱基，其中之苯基 可隨思被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者，知貝’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；腺 固醇’或^他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提7供R獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基； (4)R及R分別為〇R2、烧基（包括低級烧基）、婦基、炔基、 廣乙稀基、_〇(縣）、氣、漠、硬、觸2、胺基、低級烧胺 基或二(低域基)胺基；（取8及Rl。分別為氫、烧基（包括 低級烷基）、氯、溴或碘；以及（6)X為〇。 於第8較佳之次具體例中係提供通式χνΐ之化合物或 其$藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：(1)鹼基係如文中 所定義之料或⑤錢；（2)Rl獨立為氫或顧根（包括單 磷I根一铋酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 91810D02 48 酿基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括燒 基或芳烷基石黃醯基包括甲烧磺醯基及苯曱基，其中之笨基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基（包 括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_烷基、 〇-烯基、氯、溴：氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低 級烷基)胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)R8及為氫； 以及(6)X 為 〇、S、S02 或 CH2。 於第9較佳之次具體例中係提供通式χνΙ之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：鹼基係如文中 所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R〗獨立為氫或磷酸根（包括單 磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥物）； 醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯包括燒 基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中之笨基 可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代基取代 者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽 固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時 可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為烷基（包 括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_烷基、 〇-烯基、氯、溴、氟、碘、no2、胺基、低級烷基胺或二（低 級烷基)胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)R8及R1。分別為 氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴、或碘；以及（6)X為〇。 49 91810D02 於第10較佳之次具體例中係提供通式XVI之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氫或磷酸根（包括 單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 月太；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)尺6為 院基（包括低級烧基）、稀基、快基、溴乙稀基、經基、 烷基、0-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為〇R2、烷基（包 括低級烧基）、婦基、快基、漠乙稀基、〇_稀基、氯、漠、 氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)R8 及R10為氫；以及（6)X為〇。 於第11較佳之次具體例中係提供通式XVI之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R〗獨立為氫或磷酸根；（3)R6 為烧基（包括低級烧基）、稀基、快基、漠乙稀基、輕基、 0-烷基、0-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷 基胺或二(低級烷基)胺基；（4)R7及R9分別為OR2 ; (5)R8 及R10為氫；以及（6)X為〇、S、S02或CH2。 於第12較佳之次具體例中係提供通式XVI之化合物 50 91810D02 1335334 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（丨）鹼基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R1獨立為氫或磷酸根； (3)R6為院基；（4)R7及R9分別為〇r2 ; (5)r8及Rl〇為氫； 以及(6)X 為 〇、S、S〇2 或 CH]。 於第13較佳之次具體例中係提供通式χνΐ2化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氩或磷酸根；（3)R6 為烧基，（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)尺8及r1〇獨立為氳、 鲁烧基（包括低級烧基）、氯、溴或蛾；以及(6)χ為0。 於第14較佳之次具體例中係提供通式χνΙ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（丨）鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)1^1獨立為氳或磷酸根；（3)R6 為烷基；（4)R7及R9分別為0R2、烷基（包括低級烷基）、烯 基、炔基、溴乙烯基、·0(埽基）、氯、溴、碘、N〇2、胺基、 低級烧基胺或二（低級烧基）胺基；（5)尺8及rig為氣；以及 φ (6)X 為 0。 於更佳之次具體例中係提供通式χνι之化合物或其製 藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；(3)R6為甲基；（4)r7 及R9為羥基，（5)R8及R10為氫；以及（6)χ為〇 ;. ⑴驗基係鳥嘌呤；（2)R!為氳；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基，（5)R8及R1()為氫；以及（6)χ為〇 ; (1)鹼基係胞嘧啶；（^R1為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為輕基，（5)R8及R1G為氫；以及（6)χ為〇 ; 51 91810Ρ02 1335334 (1)鹼基係胸腺嘧啶；（2)111為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R1G為氫；以及（6)X為0 ; (1)鹼基係尿嘧啶；OR1為氳；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R1G為氫；以及(6)X為0 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為磷酸根；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R1G為氫；以及（6)X為0 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為乙基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R1G為氫；以及（6)X為0 ; • (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為丙基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R1G為氫；以及(6)X為0 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為丁基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R1G為氫；以及（6)X為0 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)Ri為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 為氫及R9為羥基；（5)R8及R1G為氫；以及(6)X為0 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 φ 及R9為羥基；（5)R8及R1Q為氫；以及(6)X為S ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)1^1為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R1Q為氫；以及（6)X為S02 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)Ri為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R8及R1G為氫；以及(6)X為CH2。 第十一個主要具體例係提供具通式XVII之化合物或 其製藥上可接受之鹽或前體藥物： 52 91810D02 1335334
Rl〇\ fe 基
R9 R? (XVII) 式中： 鹼基係如文中所定義之噪呤或嘧啶鹼； R1為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或 鲁安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括 低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯 基及苯甲基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定 義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸； 碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去 基，而當投藥至體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合 物者； 鲁 R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、-c(o)o(低級烷基）、 -0(醯基）、-0(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷基）、-〇(烯 .基）、氯、溴、氟、碘、N02、NH2、_NH(低級烷基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; R7友R9分別為氫、OR2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、-0(醯基）、-0(低級醯基）、-0(烷基）、 ·0(低級烷基）、-〇(烯基）、氯、溴、碘、N〇2、NH2、-NH(低 53 91810D02 1335334 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基）. R1Q為氫、烧基（包括低級烧基）、氯、漠或硬； 或者R7及R9，或R7及R10可共同形成7Γ鍵；以及 X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第1較佳之次具體例中係提供通式XVII之化^物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物’其中：（1)驗=:二文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)1^1係分別為盏· ” />7 u ’嗎酸根（包 括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 •物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）·Χ巧酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺醯基及笨甲義S其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敛述之取代 基取代者；脂質，包括鱗脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 籲烷基、Ο-烯基、氯、溴、氟、碘、N02、胺基、低級烷基 胺或二（低級烧基）胺基；（4)R7及R9分別為氫、〇R2、炫基 (包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、_〇(烯基）、氯、 溴、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基)胺基；（5)R10 為氫；以及(6)X為〇、s、S02或CH2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式χνΙΙ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物；其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)111獨立為氫或磷酸根（包括 單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 [S] 54 91810D02 1335334 物）；酿基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定.義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括鱗脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 月太；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)r6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 烷基、〇-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 籲胺或二(低級烧基)胺基；（4)R7及R9分別為0R2 ; (5)R10為 氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘；以及(6)χ為0、S、 S02 或 CH2。 烧基（包括低級烷基）、烯基、执I、、:自^ 1 « 烧基、0-烯基、氣、溴、 胺或二（低級烷基)胺基；（4)R7及R9分別為氫、（ 於第3較佳之次具體例中係提供通s XVII之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 令所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri獨立為氫或磷酸根（包括 單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 •物），醯棊（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；續酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中 之笨基可隨意被1《多個本文芳基之定義中所敛述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質，·胺基酸；碳水化合物；胜 肽，膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；為
氫、OR2、烷基 91810D02 55 (包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、-〇(烯基）、氯、 溴、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)R10 為氫、烷基（包括低級烷基）、氣、溴或碘；以及（6)X為0。 於第4較佳之次具體例中係提供通式χνπ之化合物 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶驗；（2)1^1分別為氩；填酸根（包 括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低綠烷基）；磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)r6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 烷基、0-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二(低級烷基)胺基；（4)R7及R9分別為OR2 ; (5)R10為 氫；以及(6)X 為 〇、s、S02 或 CH2。 於第5較佳之次具體例中係提供通式χνπ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)111分別為氫；磷酸根（包括 單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括炫基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中 之本基可P现意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 56 91810D02 1335334 基取代者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇-烧基、〇-稀基、氯、溴、氟、蛾、no2、胺基、低級炫基 胺或二(低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)R10為 氫、烷基（包括低級烷基）、氣、溴或蛾；以及（6)χ為〇。 於第6較佳之次具體例中係提供通式χνΐι之化合物 • 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R〗分別為氳；磷酸根（包 括單構酸根、二構酸根、三攝酸根或安定之墙酸根前體藥 物），蕴基（包括低級蕴基），烧基（包括低級烧基）；石黃酸酉旨 包括烧基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質’包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 嫌狀；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或蜂酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇-烷基、0-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為氫、0R2、烷基 (包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、〇·烯基、氯、 溴、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)Ri〇 為氫；以及（6)X為0。 於第.7較佳之次具體例中係提供通式χνπ之化合物 91810D02 57 1335334 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)111分別為氫；磷酸根（包 括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥
I 物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烧基或芳烷基續醯基包括甲燒磧醯基及苯曱基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽，膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 籲體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 院基（包括低級烧基）、烯基、块基、溴乙烯基、羥基、〇_ 院基、0-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基)胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)R10為 氫；以及（6)X為〇。 於第8較佳之次具體例中係提供通式χνΠ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 #中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（^)R1分別為氫或磷酸根；（3)R6 為烷基；（4)R7及R9分別為氫、〇R2、烷基（包括低級烷基）、 烯基、炔基、漠乙烯基、_〇(烯基）、氯、溴、碘、N〇2、胺 基、低級烷基胺或二(低級烷基）胺基；（5)R1Q為氫、烷基（包 括低級烧基）、氣、溴或碘；以及⑹义為〇、s、s〇2或cH2。 於第9較佳之次具體例中係提供通式 XVII之化合物 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之嗓呤或喷⑽；⑺Rl分別為A或磷酸根； (3)R6為炫基（包括低級烧基）、烯基、块基、溴乙稀基、羥 58 91810D02 1335334 基、〇-烧基、〇-烯基、氯、溴、蛾、no2、胺基、低級烧 基胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)Ri〇 為氫；.以及(6)X為Ο、S、S02或CH2。 於第10較佳之次具體例中係提供通式XVII之化合物 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)驗基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri分別為氫或磷酸根； (3)R6為烷基；（4)R7及r9分別為〇R2 ; (5)rig為氫；以及 (6)X 為 〇、S、S02 或 CH2。 鲁 於更佳之次具體例中係提供通式XVII之化合物或其 製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： (1)鹼基係腺嘌呤；（^R1為甲基；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R1G為氫；以及(6)χ為〇 ; (1)鹼基係鳥嘌呤；（2)γ為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R1Q為氫；以及(6)χ為〇 ; (1)鹼基係胞嘧啶；（2)Ri為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 參及R9為羥基；（5)R10為氳；以及⑹X為〇 ; (1)鹼基係胸腺嘧啶；（2)Rl為氫；（3)R6為甲基；（4)r7 及R9為羥基；（5)RIQ為氫；以及(6)χ為〇 ; (1)鹼基係尿嘧啶；（2)R!為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R1Q為氫；以及(6)χ為〇 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)Rl為磷酸根；（3)R6為甲基 及R9為羥基；（5)RI()為氫；以及(6)χ為〇 ; (1)驗基係腺嗓呤；（2)Ri為氫；（3)R6為己基 及R9為羥基；（5)R1G為氫；以及(6)χ為〇 ; 91810D02 59 1335334 (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為丙基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R1G為氫；以及(6)X為0 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為丁基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R1Q為氫；以及(6)X為0 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為曱基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R1G為氫；以及(6>X為S ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)β為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R1G為氫；以及(6)X為S02 ;或 (1)鹼基係腺嘌呤；（2)1^為氫；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；（5)R1Q為氫；以及(6)X為CH2。 第十二個主要具體例係提供選自通式XVIII之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物： I I6 X I 〆入、 I8 y f L9 F I7 (ΧΥΠΙ) 式中： 驗基係如文中所定義之嗓吟或°密咬驗； R1分別為氫；磷酸根（包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸 根或安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基 (包括低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱 烷磺醯基及苯甲基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳 基之定義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質； 60 91810D02 1335334 胺基酸；碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上玎接 受之離去基，而當投藥至體内時可提供R1分別為氫或磷酸 根之化合物者； R6為氫、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊氮基、氰基、烯 基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、-C(0)0(低級烷基）、 -〇(醯基）、-〇(低級醯基）、-〇(烷基）、-〇(低級烷基）、-0(烯 基）、氯、漠、氣、蛾、N〇2、NH2、-NH(低級炫基）、-NH(醯 基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; ® R7及R9分別為氫、OR2、烷基（包括低級烷基)、烯基、炔 基、溴乙烯基.、0-烯基、氯、溴、碘、N02、胺基、低級 烷基胺或二（低級烷基）胺基； R8為氫、烷基（包括低級烷基）、氣、溴或碘；此外，R7及 R9’或R8及R9可共同形成τι鍵； X 為 0、S、S02 或 CH2。 於第1較佳之次具體例中係提供通式XVIII之化合物 Φ 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)111係分別為氫或磷酸根 (包括單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體 藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸 酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其 中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取 代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物； 胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥 至體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6 61 91810D02 1335334 為烧基’（4)R及R分別為風、〇R、院基（包括低级院基）、 烯基、炔基、溴乙烯基、-〇(烯基）、氣、溴、碘、、胺 基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)R8為氫、院基（包 括低級烷基）、氯、溴或碘；以及（6)X為〇、s、S〇2或ch2。 於第2較佳之次具體例中係提供通式χνιπ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼，·（2)111獨立為氩或磷酸根（包括 單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物），醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烧基）；續酸酯 包括烧基或芳院基續醯基包括甲燒續醒基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜· 肽，膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供Rl獨立為氫或磷酸根之化合物者^(3)^為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ •院基、0-烯基、氯、演、氟、礙、N〇2、胺基、低級炫基 ，或二（低級烷基）胺基；（4迟7及R9分別為〇R2 ; (5)R8為 氫烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘；以及（6)χ為〇、S、 S〇2 或 CH2 〇 於第3較佳之次具體例中係提供通式χνιπ之化合物 或其=藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之臂吟或哺咬驗；（2)Ri獨立為1或礙酸根（包括 單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物），酿基（包括低級酿基）；烧基（包括低級院基）；續酸酷 62 91810D02 1335334 包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基’而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 院基（包括低級烧基）、婦基、块基、溴乙烯基、經基、〇_ 烷基、0-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二(低級烷基)胺基；（4)R7及R9分別為氫、〇R2、烷基 鲁（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、-〇(烯基）、氣、 溴、碘、N〇2、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基； 為氫；以及(6)X為〇、S、S02或CH2。 於第4較佳之次具體例.中係提供通式χνιπ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼;(2)Ri分別為氫；磷酸根（包括 單填酸根、二填酸根、三鱗酸根或安定之碌酸根前體藥 鲁物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括院基或芳烧基續酿基包括甲院項酿基及苯曱基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者，脂質，包括碌脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 月太，膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基’而當投藥至 體内可挺供R獨立為虱或鱗酸根之化合物者；（3)尺6為 院基（包括低級烧基）、細基、炔基、漠乙婦基、經基、〇_ 烧基、0-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 胺或二（低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為氫、〇R2、燒基 91810D02 63 1335334 (包括低級院基）、稀基、块基、漠乙稀基、_〇(烯基）、氯、 漠、块、N〇2、胺基、低級烷基胺或二(低級烷基）胺基；（5)R8 為氫、烧基（包括低級烷基）' 氯、溴或碘；以及（6)X為〇。 於第5較佳之次具體例中係提供通式χνπΙ之化合物 或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)Ri分別為氫；磷酸根（包括 單碟酸根 '二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物）；酿基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酉旨 ® 包括燒基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯基及苯曱基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽’膽固醇，或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、〇_ 烷基、0-烯基、氯、溴、氟、碘、N〇2、胺基、低級烷基 • 胺或二(低級烷基)胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)R8為 氫以及(6)X為〇、s、S02或CH2。 於第6較佳之次具體例中係提供通式XVIII之化合物 或其製樂上可接受之鹽或前體藥物，其中：（1)驗基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)111分別為氫；磷酸根（包括 單磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或安定之磷酸根前體藥 物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低級烷基）；磺酸酯 包括烷基或芳烷基磺醯基包括甲烷磺醯基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 64 91810D02 1335334 基取代者；脂質’包括碌脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙埽基、羥基、〇_ 烧基、〇-稀基、氯、漠、氟、硪、N〇2、胺基、低級炫基 胺或二(低級烷基)胺基；（4)R7及R9分別為〇R2 ; (5)rS為 氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘；以及（6)χ為〇。 於第7較佳之次具體例中係提供通式χνπι之化合物 •或其製藥上可接受之鹽或前體藥物，其中.：（1)鹼基係如文 中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R】分別為氫；磷酸根（包括 早鱗酸根、一鱗酸根、二鱗酸根或安定之鱗酸根前體藥 物），酿基（包括低級酿基），烧基（包括低級烧基）；續酸醋 包括烧基或芳烧基續醯基包括曱院續醯基及苯甲基，其中 之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義中所敘述之取代 基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸；碳水化合物；胜 春肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去基，而當投藥至 體内時可提供R1獨立為氫或磷酸根之化合物者；（3)R6為 烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥基、0-统基、〇-烯基、氯、溴、氟、埃、no2、胺基、低級院基 胺或二(低級烷基）胺基；（4)R7及R9分別為氫、0R2、烷基 (包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、-〇(烯基）、氯、 溴、碘、N02、胺基、低級烷基胺或二（低級烷基）胺基；（5)R8 為氫；以及(6)X為0。 於第8較佳之次具體例中係提供通式XVIII之化合物 65 91810D02 1335334 或其製藥上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中所定義之嘌呤或嘧啶鹼；（2)R1分別為氫或磷酸根； (3)R為烷基（包括低級烷基）、烯基、炔基、溴乙烯基、羥 基、〇-烷基、〇_烯基、氣、溴、氟、峨、N〇2、胺基、低 級烧8基胺或二(低級烷基)胺基；（4)]17及R9分別為〇R2 ; (5)R8為氫；以及⑹x為〇、s、％或吸。 於第9車父佳之次具體例中係提供通式χνιπ之化合物 或其製=上可接受之鹽類或前體藥物，其中：（1)鹼基係如 文中6所疋義之以或対驗；⑺Rl分別為氫或-酸稂；. (3)R為烧基，⑷R7及r9分別為⑽2;(5)r8為氮；以及⑹X 為 〇、S、S〇2 或 CH2。 、^第10較佳之次具體例中係提供通式χνπΐ之化合物 或其f藥上可接受之鹽或前體藥物，其中：⑴鹼基係如文 所疋義之嗓呤或喷咬驗；（2)r1分別為氯或鱗酸根；⑺r6 為·元基，（4)R及r分別為〇R2 ; (5)r8為氮；以及⑹χ為 於更佳之次具體例中係提供通式χνιιι之化合物或其 ’藥上可接受之鹽或前體藥物，其中： ⑴驗基係腺嗓呤；（2)Rl為氫；（3)r6為甲基；⑷R 及^為經基；⑽8為氫；以及⑹以0; 乃r9L)驗基係鳥嗓吟；（2)Rl為氯；（3)r6為甲基；（4)R: ’、搜基’（5)R8為氫；以及⑹X為〇 ; 驗基係胞喊$ ; (2)r1為氫 為甲基； μ為經基；⑽8為氫；以及⑹X為〇; 66 91810D02 1335334 (1)鹼基係胸腺嘧啶；（2)W為氫；（3)R6為甲基；（4)R-及R9為羥基；（5)R8為氫；以及（6)χ為〇 ; ⑴鹼基係尿嘧啶；⑺尺1為氫；（3)R6為甲基；⑷尺1 及R9為羥基；（5)R8為氫；以及⑹X為〇 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)R!為磷酸根；（3)R6為甲基；（4)R7 及R9為羥基；(5)R8為氫；以及（6)χ為〇 ; (1)鹼基係腺嘌呤；（2)111為氫；（3)R6為乙基；（4)R7 及R9為羥基；（5)r8為氫；以及（6)X為0 ; ⑴鹼基係腺嘌呤；⑺尺1為氫；（3)R6為丙基；（4)R7 及R9為羥基·，（5)R8為氫；以及⑹又為〇; 土，
(1)鹼基係腺嘌呤；（2)Rl為氫；（3)r6為 及〜基她氣;以及⑹…；了基，(4)R (1)鹼基係腺嘌呤；⑺R1為氫；（6 r7
Ml經基哪8為氫；以及⑹χ為s; T基，（4)R 及係腺7 ; (2)Rl為氮；Μ為甲基尊7 為罗工土 ’（5)R為氫；以及（6)X為S02 ;或 ⑴鹼基係腺嘌呤；(!為氫 6 及^為減挪為氫；以及⑹χ為吸/基’⑽ 抑制= 寺v定聚具八體j列中’本發明之心D及销係屬於 本文中所提Λ 之抗-H C V藥劑。核*之篩選可依據 合_活极妻特定之方法於體外篩選具有抑制HCV聚 農过。吾人使用本文中所述評估該化合物之分析或 、他確證分析即可確實的決定活性譜。物之刀析戈 於一具體例中，抗视V化合物效力之剛定係根據本 91810D02 67 1335334 文所提出之更特定方法，亦即於體外降低病毒斑數目至 50%所需化合物之濃度（亦即，化合物之EC5G)。於較佳具 體例中，當依據 Ferrari 等人，Jnl. ofVir.，73: 1649-1654， 1999; Ishii 等人，Hepatology，29: 1227-1235,1999;Lohmann 等人，Jnl· of Bio. Chem.，274: 10807-10815，1999 ;或
Yamashita 等人，Jnl. of Bio. Chem., 273: 15479-15486,1998 所述之聚合酶分析法測定時，化合物呈現小於15或1〇微 .莫爾之EC50值。
扠與活性化合物時，可以任何鹽或前體藥物之形式給 藥，只要投予接受者後可直接或間接提供母化合物或本身 即呈現活性之化合物者均可。非限制實例為製藥上可接受 之鹽類(或稱為”生理上可接受之鹽類")，或在5，_位置或嘌 :或，啶鹼基上被烷化或醯化之化合物（"製藥上可接受之 前體樂物"型）。此外，此種改質亦可影響化合物之生物活 性’某些情況下可使其活性超過母化合物。欲評估此種情 Ϊ太二製備其鹽或前體藥物並依據本文所述之方法或熟 心本技蟄人士所知之方法測試其抗病毒活性即可容易的達 成。 II.定義 =文中所用烧基-詞除非另加說明，均係指飽和^ 焚分支、或環狀之1級、2級或3級之代表性Ci至Ci ^其以及較而言係包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 異^基、第三·丁基、戊基、環戊基、W 基新戊基、己基、異己基、環己基、環己基甲基、3_甲 91810D02 68 1335334 基戊基、2,2_二曱基丁基以及2,3-二曱基丁基。該詞係包 括經取代及未取代之烷基。烷基可被取代之部分係選自包 含羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、 氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，可不經保 護，而必要時亦可經保護，該保護方法為熟悉本技藝之人 士所習知，例如Greene等人，有機合成中之保譫某 (Protective Groups in Organic Synthesis')，John Wiley & Sons，第2版’ 1991，所述之方法，本文一併列入作為參 ®考。 本文中所用低級烷基一詞除非另加說明，均係指Ci 至C4之飽和直鏈、分支或適合的環狀(例如，環丙基)烷基， 包括經取代及未取代之形式。本申請案中除非另外加以說 明，否則當烷基為適當部分時，係以低級烷基為佳。同樣 的，當烷基或低級烷基為適當部分時，係以未取代烧基或 低級燒基為佳。 鲁 燒胺基或芳胺基一詞係分別指具有1或2個烧基或芳 基取代基之胺基。 本文中所使用"經保護"一詞，除非另有定義否則係指 為了防止其進一步反應或其他目的而加至氧、氮或填原子 上之基者。熟悉有機合成技藝之人士所習知之氧及氮原子 保護基其種類甚多。 本文中所使用芳基一詞，除非另有說明否則係指苯 基、聯苯基或萘基，而較好為苯基。該詞係包括經取代及 未取代二者。此芳基可被1或多個選自包含羥基、胺基、 91810D02 69 1335334 烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、 硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根之取代基所取代，可不經 保護，或必要時亦可經保護，該保護方法為熟悉本技藝之 人士所習知，例如Greene等人，中之保譜某，j〇hn
Wiley & Sons，第2版，1991，所述之方法。 烧芳基紐基芳基-㈣指具有芳絲代基之烧基〇 芳烷基或芳基烷基一詞係指具有烷基取代基之芳基。
本文中所用鹵素一詞係包括氯、溴、碘及氟。 嘌呤或嘧啶鹼基一詞係包括，但並非限於，腺嘌呤、 N6-烷基嘌呤類、N6-醯基嘌呤類（其中醯基為c(〇)(烷基、 芳基、烷基芳基或芳基烷基）、N6-苯甲基嘌呤、N6_鹵化嘌 呤、N _乙烯嘌呤、N6-乙炔嘌呤、N6-醯基嘌呤、N6_羥基 烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2_烷基嘌呤類、N2_烷基^_ 硫代嘌呤類、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5_氟胞嘧啶、5_甲基胞 嘧啶、6-氮雜嘧啶包括6_氮雜胞嘧啶、2_及/或‘毓基嘧啶、 尿$嘧啶、5-鹵化尿嘧啶，包括5_氟尿嘧啶、C5_烷基嘧啶類、 C5-苯曱基.密咬、（^齒化嘴咬類、c5_乙稀錢、a乙快喷 ，、c5-醯基嘧啶、c5_羥基烷基嘧啶、C5_胺基嘧啶、c5_ 氰，密咬、C ·硝基錢、（^―胺基嘴咬、5_氮雜胞苦基、 5-氮雜尿苷基、三唾較基、料㈣絲、吼略并射 基及吡唑并嘧啶基.嘌呤鹼基包括，但並 # 腺嗓吟、次黃w二胺基^及6.氣卜烏^上 之^能性氧及μ需要或必要時可加以賴'。、適當之二護 基係熟悉本技藝之人士所f知者，包括三甲基魏基、二 91810D02 70 1335334 曱基己基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及第三丁基二苯 基矽烧基，三苯甲基、烷基及醯基諸如乙醯基及丙醯基、 甲烷磺醯基及對-甲苯磺醯基。 醯基一詞係指羧酸酯中其酯基之非-羰基部分係選自 直鏈、分支或環狀烷基’或低級烷基、烷氧烷基包括單甲 氧曱基、芳院基包括苯甲基、芳氧院基諸如苯氧甲基，芳 基包括隨意經氣、溴、氟、碘、q至c4烷基或Cl至c4 烧氧基取代之本基’續酸醋諸如院基或芳烧基續醯基包括 甲烷磺醯基、單，雙或三磷酸酯，三苯曱基或單曱氧基三 本甲基經取代之笨甲基、三院基石夕烧基（例如，二曱基_第 一 丁基發炫基）或一苯基甲基碎烧基。該酉旨中之芳基可隨音 的包含苯基。”低級儒基”一詞係指於醯基中其非-羰基部分 γ係氫、氯、溴、氟、碘、低級烷基。 本文中所使用”實質上無”或”實質上並無”一詞係指核 苷組成物係包括至少85或90重量％，較好為95至98重 量％’甚至更好為99至100重量％核苷之指定對映異構 物。於較佳具體例中，於本發明之方法及化合物中，該化 合物類係實質上無對映異構物者。 同樣的，提及核苷組成物時"分離"一詞係指包括至少 85或90重量％ ’較好為95至98重量％，甚至更好為％ 至100重量％之核苷，餘者包含其他化學類或對映異構物。 本文中所使用”分別"一詞係指隨者各種不同之應用而 有各種不同之改變者。因此，於化合物諸如R”XYR”，其 中R'，係”分別為碳或氮"，係指二個R”可均為碳、二個R” 71 91810D02 t si 1335334 可均為氮、或一個R"為碳而另一個R"為氮。 ίϊίΑ努酸前體藥物配方 本文所述之任一種核苷均可以核苷酸前體藥物形式給 藥以增加其活性、生物有效性、安定性或改變該核苷之特 性。已知有多種核苷酸前體藥物配位體。一般而言，核苷 之單、二或三磷酸根經烷化、醯化或其他親脂性改質後可 增加該核苷酸之安定性。可取代磷酸根部分之1或2個氫 原子的取代基其實例為烷基、芳基、固醇類、碳水化合物 ® 類包括糖類，1，2-二醯基甘油及醇類。有許多種係敘述於 R. Jones 及 N.Bischofberger，4«ίζ·νζ>β/ ，27 (1995) 1-17。上述之任一楂均可與揭示之核苷合併使用以達到所 需之效果。 所提供之活性核苷亦可為下列參考文獻所揭示之5，-磷醚脂質或5'-醚脂質，此亦併入本文作為參考:Kucera，L. S. ，Ν· Iyer，E. Leake，A. Raben，Modest E. K.，D.L.W.，& C. 鲁Piantadosi，1990。"抑制感染性HIV-1之生產及誘導缺陷病 毒形成之新穎膜·交互作用之鍵脂質類似物（Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation)”。d/DiS 及6: 491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K.S. Ishaq , L.S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi，and E. J. Modest. 1991。’’ 合成及評估新穎醚脂質共軛體之抗HIV活性（Synthesis and 72 91810D02 1335334
evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity)"Mei C/zem. 34: 1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van Wijk，and H. van den Bosch. 1992。"以 3’-去氧胸腺 嘧啶脂質前體藥物，3'-去氧胸腺嘧啶二磷酸酯二肉苴蔻醯 甘油酯大大增強抑制CEM and HT4-6C細胞中人類免疫缺 乏病毒 1 型之複製（Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine)"，Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025.2029; Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, Η. B. Lenting, H. van den Bosch，and D. D. Richman，1990。”構脂質類似 物疊氣基胸腺。密σ定及其他抗病毒核苷之合成及抗逆轉錄病 毒活十生（Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides)”，/.万ζ·ο/. CTze所.265: 61127。 美國專利之非限定實例揭示較好係於核苷之5'-OH位 置上，以適當親脂性取代基共價併入該核苷或親脂性製 品，包括美國專利第5，149,794號（1992年9月22曰，Yatvin 等人）；5,194,654 號（1993 年 3 月 16 曰，Hostetler 等人）； 5,223,263 (1993 年 6 月 29 曰，Hostetler 等人）；5,256,641 (1993 年 10 月 26 曰，Yatvin 等人）；5,411，947 號（1995 年 5 月 2 曰，Hostetler 等人）；5,463,092 號（1995 年 10 月 31 73 91810D02 1335334 曰，Hostetler 等人）；5,543,389(1996 年 8 月 6 日，Yatvin 等人）；5,543,390(1996 年8月6日，丫&〜^1等人）；5,543,391 (1996 年 8 月 6 曰，Yatvin 等人）；5,554,728(1996 年 9 月 10曰，Basava等人）’全部併入本文作為參考。外國專利 申請案揭示可連結於本發明核苷之親脂性取代基或親脂性 製品，包括 W0 89/02733、WO 90/00555、W0 91/16920、 WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0 350 287、EP 93917054.4 及 W0 91/19721。 鲁IV.合併及交替痪法 經抗病毒劑長期治療後，已確知會產生HCV之耐藥 性變種。最典型之藥物耐性係在編碼病毒複製所需酵素之 基因發生突變。欲延長、增強或回復藥物對HCV感染之 效力，可同時或交替投與第二及或許第三種抗病毒化合 物，而該化合物所引起之變異係與主要藥劑不同者。此外， 藥物之藥物代謝動力機制、生物分配或其他參數可經由此 鲁種合併或交替療法而改變。一般而言，合併療法γ典型者 較好為氫、溴、氯、氟、碘之改變療法，因為該療法導致 對病毒之多重且同時之壓抑。 可與本文揭示之化合物合併使用之抗病毒劑之非限定 實例包括： (1) 干擾素及/或三氣唾核苷（Battaglia，A. M.等人，Ann. Pharmacother. 34: 487-494，2000) ; Berenguer，Μ.等人， Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136 > 1998)； (2) 以基質為基底之NS3蛋白酶抑制劑（Attwood等 74 91810D02 1335334 人，抗病毒胜肽衍生物，PCT wo 98/22496，1998 ; Attwood 等人，抗病毒化學及化學療法，l〇. 259-273，1999 ; Attwood 等人，製備及使用胺基酸衍生物作為抗病毒劑，德國專利 公告DE 19914474 ; Tung等人，絲胺酸蛋白酶之抑制劑特 別是C型肝炎病毒NS3蛋白酶，pct WO 98/17679)，包 括α -酮醯胺及聯氨尿素’以及終止於親電子劑諸如硼酸或 膦酸鹽之抑制劑。Llinas-Brunet等人，C型肝炎抑制劑胜 肽類似物，W0 99/〇7734。 鲁 （3)非以基質為基底之抑制劑諸如2,4,6·三羥基-3-硝基 •苯龜胺衍生物（SudoK.等人 ’ Biochemical and Biophysical Research Communications，238: 643-647，1997; Sudo K.等 A Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9: 186 » 1998)， 包括RD3-4082及RD3-4078，前者係醯胺上被碳數14之 碳鏈取代而後者係擁有一個對-苯氧基苯基.； (4) 噻唑烷衍生物於以NS3/4融合蛋白質及NS5A/5B φ基質之逆相HPLC分析顯示具有相當之抑制作用（Sudo K. 等人，Antiviral Research 32: 9_18，1996)，特別是化合物 RD-1-6250擁有被長烷基鏈取代之稠合肉桂醯部分，RD4 6205 及 RD4 6193 ; (5) 噻唑烷及苯曱醯苯胺，係於KakiuchiN.等人，J. EBS Letters 421: 217-220 ; Takeshita N.等人，分析生物化學 (Analytical Biochemistry )247: 242-246，1997 中加以鑑定 者； (6) 於SDS-PAGE及自動放射顯像分析中具有對抗 75 91810D02 1335334 HCV蛋白酶活性之菲醌係自鏈霉菌屬培養液分離而得之 Sch 68631 (Chu Μ.等人，Tetrahedron Letters 37: 7229-7232，1996)，以及分離自青黴菌灰霉屬，於閃爍計 數近似分析已證明具有活性之Sch 351633 (Chu M.等人， 生物有機及樂物化學文獻（Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters) 9: 1949-1952); (7) 以分離自水蛭之巨分子依格林c為基底之選擇性 NS3 抑制劑（Qasim Μ· A.等人，Biochemistry 36: 鲁 1598-1607，1997); (8) HCV螺旋酶抑制劑(Diana G. D.等人，治療C型肝 炎之化合物，組成物及方法（Compounds ，compositions and methods for treatment of hepatitis C)，美國專利第 5,633,358 號；Diana G. D.等「人，六氫吡啶衍生物，其製藥組成物及 用於治療C型肝炎之用途（piperidine derivatives， pharmaceutical compositions thereof and their use in the φ treatment of hepatitis C) » PCT W097/36554)； (9) HCV聚合酶抑制劑諸如核苷酸類似物，膠霉毒素 (Ferrari R.等人，journai 〇f virology 73: 1649-1654， 1999) ’以及天然產物淺藍菌素(L〇hmann V.等人，Virology 249: 108-118，1998); (10) 與HCV 5'非編碼地帶(NCR)伸展序列互補之反意 硫代磷酸寡去氧核苷酸（S-ODN)(Alt M.等人，Hepatology 22: 707-717，1995)，或核苷酸 326-348 包含 NCR 之 3'端 及位於HCV RNA核心編碼地帶之核苷酸371-388 (Alt M. 76 91810D02 1335334 等人，Archives of Virology 142: 589-599，1997 ; Galderisi U.等人，細胞生理期刊（Journal of Cellular Physiology) 181: 251-257，1999); (11) IRES-依存性轉譯之抑制劑，(ikedaN等人，預防 及治療C型肝炎之藥劑，日本專利公告jp-〇8268890 ; Kai， Y.等人’預防及治療病毒性疾病，日本專利公告 JP-10101591)； (12) 核酸酶-抗性核酶(Maccjak D. J.等人，Hepatology 鲁3〇摘要995，1S>99);以及 (13) 其他混合化合物包括丨_胺基-烷基環己烷，美國專 利第6,034，134號，Gold等人），烷基脂質（美國專利第 5,922,757號，Chojkier等人），維生素E及其他抗氧化劑（美 國專利第5,922,757號，Chojkier等人），鯊婦、金剛烧胺、 膽汁酸（美國專利第5,846,964，Ozeki等人），N-(膦酸乙醯 基)-L-門冬胺酸（美國專利第5,830,905號，Diana等人）， •笨二甲醯胺（美國專利第5,633,388號，Diana等人），聚腺 苦酸衍生物（美國專利第5,495,546號，Wang等人）、2，，3|_ 二去氧肌苷（美國專利第5,〇26,687號，Yarchoan等人）以及 苯並味唾（美國專利第5,891，874號，Colacino等人）。 製樂_組成物 欲治療罹患HCV之人士 ’可給予病人有效量之活性 化合物或其製藥上可接受之前體藥物或鹽以及製藥上可接 丈之载劑或稀釋劑。活性物質可由任一種適當之途徑例 如，口服、非經腸、靜脈、皮内、皮下或局部以液體或固 91810D02 77 1335334 體形式給藥。 HCV用之化合物其較佳劑量為每天每公斤體重約1至 50mg範圍，較好為1至20mg，最普遍的是每天受藥者每 公斤體重為0.1至約lOOmg。其製藥上可接受之鹽類或前 體藥物之有效劑量範圍係以欲投與之母核苷為基準而計算 之。如果鹽或前體藥物本身即呈現活性，其有效劑量可使 用該鹽或前體藥物之重量如上述般評估，或亦可使用熟悉 本項技藝人士習知之方式。 ® 化合物可方便的以任何適當之劑量形式為單位而給 藥，包括，但不限於每單位劑量形式含7至3000mg，較好 為70至1400mg之活性成分。通常以50至lOOOmg之口服 劑量較為方便。 所投與活性化合物之量較理想的是使血漿中活性化合 物之高峰濃度能達到0.2至70pM，較好約1.0至10//M。 欲達到此種情況，例如可靜脈注射0.1至5%活性成分之溶 φ 液，視需要可溶於食鹽水，或投與活性成分之大丸藥劑。 藥物組成物中活性化合物之濃度係視藥物之吸收、不 活化及排泄速率以及熟悉本技藝人士所知之其他因素而 定。應該注意的是給藥劑量值亦可視欲減輕病症之嚴重程 度而加以改變。另一需了解得的是於給藥期間任一特定對 象、特殊劑量服法均可由處理或監督此組成物投與之人士 依據個別需要及專業判斷而加以調整，此處所提及之濃度 範圍僅為實例，並非用以限定本專利申請案之範圍或實際 應用。活性成分可一次給藥，亦可分成許多小劑量間隔不 78 91810D02 1335334 同時間給藥。 活性化合物之較佳給藥模式係口服。口服組成物一般 係包括惰性稀釋劑或可食用載劑。亦可包埋於明膠膠囊或 壓縮成錠劑。為口服治療給藥之目的，活性化合物可與賦 形劑組合而使用於錠劑、口含錠或膠囊。製藥上可接受之 相容黏著劑及/或輔助物質亦可包括為組成物之一部份。 錠劑、丸劑、膠囊、口含錠等等可含有任一種下列成 分或相同性質之化合物：黏合劑諸如微晶性纖維素、黃荖 ® 膠或明膠；賦形劑諸如澱粉或乳糖，崩解劑諸如藻酸、原 膠(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或史替蘿斯 (Sterotes);滑動劑諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或 糖精；或增味劑諸如薄荷、水揚酸甲酯或柑橘香味。當劑 量單位形式為膠囊時，除上述類型之物質外另可含有液體 載劑諸如脂肪油。又，劑量單位形式可含有能改良劑量單 位之物理形式的各種其他物質，例如糖、蟲膠等包覆劑， 鲁或其他腸内吸收劑。 化合物可作成甘酿劑、懸浮劑、糖漿、夾心劑、σ且嚼 膠等。糖漿除活性化合物之外尚可含有蔗糖作為甜味劑及 某些保存劑、著色料及著色劑及風味劑。 化合物或其製藥上可接受之前體藥物或鹽類可與不損 及所需作用之其他活性物質混合，亦可與增補所需作用之 物質諸如抗生素、抗真菌劑、抗炎症劑或其他抗病毒劑包 括其他核苷化合物混合使用。用於非經腸、皮内、皮下或 局部給藥之溶液或懸浮液可包含下列成分：滅菌稀釋劑諸 79 91810D02 1335334 如注射用水、食鹽水溶液、固定油、聚乙二醇.、甘油 '丙 二醇或其他合成溶劑；抗菌劑諸如苯曱醇或對羥基苯甲酸 曱酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸鈉；螯合劑諸如乙 二胺四乙酸；緩衝劑諸如乙酸鹽、檸檬酸或磷酸鹽以及調 即等滲壓之藥劑諸如氯化鈉或葡萄糖。此親代製品可裝於 玻璃或塑膠製安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶内。 如係靜脈給藥則較佳之載劑為生理食鹽水或磷酸緩衝 食鹽水(PBS)。
於較佳具體例中，活性化合物係與載劑共同製備以保 護該化合物自體内迅速排出，諸如控制釋出之配方，包括 注入及微包膠輸送系。亦可使用可生物分解或生物相容性 之聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚羥基乙酸、 、聚鄰位醋及聚乳酸。㈣此種配方之方法對熟悉本 技蟄之人士乃甚為明顯。這些物質亦可由阿若公司㈧η Corporation)購得。 脂質體懸浮液（包括以單株抗體對抗病毒抗原，標乾為 感乐細胞之脂質體)亦為較佳之製藥上可接受之載劑。製備 =懸浮液可依據熟悉本技藝人士習知之方法 專利第4,522,811號（此亦完整的併入 j 夫圏 如 脂醯 膽 一’脂質體配方之製備传將適作為參考）°例 "基乙醇胺、硬脂基磷脂酿基膽驗、花生丄二 鹼及膽固醇）溶解於無機溶劑後再暮發之基钱^基 燥脂質薄膜於容器表面。然後於容器中而留下一層乾 或其單雜鹽、二魏鹽及/或 ’該糾生化合物 m鹽料物之水溶液。 91810D02 80 1335334 谷器壁脫離並且分散脂質材料而 再以手旋轉容器使脂質自 形成脂質體懸浮液。 VI·製備活性化合物之方法 f發明之核苦可依據任何該技藝上已知之方法合成。 特別是’欲合成本發明之核普可將適纽質之糖加以烧 化，繼之糖苷化，或者將核苷糖苷化繼之烷化均可。下列 非限定具體例係說明某些獲得本發明核普之—般方法。 A. 分夫核苷之一船合汽 具下列結構之l'_C_分支核糖核苷可依據下列之一種 方法合成：
式中鹼基係如本文中定義之嘌呤或嘧啶； φ R7及R分別為氫、〇R2、經基、烧基（包括低級烧基）、疊 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-c(o)o(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、-0(醯基）、-0(低級醯基）、-〇(烷基）、 -0(低級烷基）、-〇(烯基）、氣、溴、碘、N02、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、·Ν(低級烷基)2、-N(醯基)2 ;. R8及R1G分別為氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘； 此外，R7及R9，R7及R10，R8及R9，或R8及R10可共同 形成π鍵； R1為氫；鱗酸根（包括單填酸根、二填酸根、三碟酸根或 81 91810D02 1335334 安定之填酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括 低級烧基），％酸酯包括烧基或芳烧基續酿基包括甲烧續醯 基及本曱基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定 義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸； 碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去 基，而當投藥至體内時可提供R1為氫或磷酸根之化合物 者； R6為烷基、氯-、溴-、氟-或碘-烷基(如CF3)、烯基或炔基 _ (如烯丙基）；以及 X 為 0、S、so2 或 ch2。 1)將内酯加以改質 此方法之主要起始物質係一種經適當取代之内酯。該 内酯可購買亦可依據已知方法製備，包括標準差向立體異 構化、取代及環化技術。該内酯亦可選擇性以適當保護基 加以保護，較好以醯基或矽烷基並以熟悉本技藝人士習知 •之方法進行’如Greene等人，有機合成中之傜j〇hn Wiley & Sons，第二版1991。經保護之内酯再與適當偶合 劑，例如有機金屬碳親核劑如格利亞試劑、有機鋰、二院 基銅鋰或R6-SiMe3於TBAF與適當之非質子性溶劑，於適 •當溫度下進行偶合，而獲得1'-烷化糖。 然後將此經適當活化之糖以熟悉本技藝人士習知之方 法與驗基偶合，如Townsend，核苷及核苷酸化f ’Plenum Press，1994所示之方法。例如，醯化糖可於適當溶劑中及’ 適當溫度下以路易士酸諸如四氯化錫、四氯化銥或三甲基 91810D02 82 1335334 石夕院三氟甲續酸與經石夕烧化之驗基進行偶合。 繼之，可依據熟悉本技藝人士習知之方法將核苷去保 護，如Green等人，有機合成中之保護基，John Wiley & Sons，第二版1991所述方法。 於特定具體例中，Γ-C-分支核糖核苷為目的物。核糖 核苷之合成係示於第1流程圖。另外，去氧核糖核苷亦為 目的物。為獲得此二核苷可將所形成之核糖核苷以熟悉本 技藝人士習知之方法進行保護，如Greene人於有機合成中 _ 之保護基，：Tohn Wiley & Sons，第二版，1991所述方法’ 然後以適當還原劑將2’-0H還原。亦可將2’-羥基例如經由 巴通(Barton)還原反應適當活化以利於還原反應之進行。 第1流程圖
OH 0H OR2 OR3 2)選擇性 活4匕 OR-' OR3 1)偶合 選擇性 去保護
保護 2)選擇性 還原 鹼基
R6 OH 0H 鹼基
R6 OH 83 91810D02 1335334 2.另一製備Γ-C-分支核苷類之方法 此方法之主要起始物質係一種經適當取代之六碳糖。 該六碳糖可購買亦可依據已知方法製備’包括標準差向立 體異構化，諸如鹼處理，取代及偶合技術。該六碳糖可選 擇性的加以保護而獲得六碳咬喃糖，如Townsend ’核苷及 核苦酸化學，Plenum Press，1994所示之方法。 Γ-羥基可使用適當之離去基諸如醯基或氣、溴、氟、 磁分別經由醯化或鹵化而適當活化之。然後將此經適當活 ® 化之糖以熟悉本技藝人士習知之方法與鹼基偶合，如 Townsend，核苷及核苷酸化學，Plenum Press，1994所示 之方法。例如，醯化糖可於適當溶劑中及適當溫度下以路 易士酸諸如四氣化錫、四氯化鈦或三甲基石夕烧三氟曱石黃酸 與經石夕烧化之驗基進行偶合。此外，齒化糖亦可於三曱基 石夕烧三氟甲績酸存在下與經梦炫化之驗基偶合。 若l’-CHz-OH係經保護，可依據熟悉本技藝人士習知 φ之方法選擇性的去保護。所得之1級經基，可功能化而產 生各種C-分支之核苷。例如，使用適當還原劑可將丨級羥 基還原成甲基。此外該經基亦可預先例如經由巴通還原反 應適當活化以利於還原反應之進行。於另一具體例中，1 級羥基可氧化成醛，然後與碳親核劑諸如格利亞試劑、有 機裡、一烧基銅裡或R _SiMe；3於TBAF與適當之非質子性 溶劑，於適當溫度下進行偶合。 於特定具體例中，Γ-C-分支核糖核苷為目的物。核糖 核苷之合成係不於第2流程圖。另外，去氧核糖核苷亦為 91810D02 84 1335334 目的物。為獲得此二核苷可將所形成之核糖核苷以熟悉本 技藝人士習知之方法進行保護，如Greene人於有機合成中 之保f蒦某，John Wiley & Sons，第二版，1991所述方法， 然後以適當還原劑將T-OH還原。亦可將2'-羥基例如經由 巴通(Barton)還原反應適當活化以利於還原反應之進行。 第2流程圖
果糖 鹼處理 ►D·阿洛明糖 保護
1)氩化 2)核驗糖普化
1)巴通還原反應 2)去保護
選擇性 —| 〇 | <去保謹- Rj〇 OR3 此外，對應於本發明化合物之L-對映異構物可依據相 同之一般方法（1或2)，以對應之L-糖或核苷L-對映異構 物作為起始物質而製備。 支核茌類之一般合成 具下列結構之2'-C-分支核糖核苷可依據下列之一種 方法合成： 驗基 R6
R〇^cJ R9 R7 式中驗基係如本文中定 義之嘌呤或嘧淀； R及R9分別為氫、〇R2、經基、烧基（包括低級烧基）、叠 氣基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、 85 91810D02 1335334 -c(o)o(低級烷基）、-〇(醯基）、-〇(低級醯基）、-0(烷基）、 -〇(低級烷基）、-〇(烯基）、氯、溴、碘、N02、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、·Ν(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; R1Q為氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘；此外，R7 及R9，或R7及R10可共同形成7Γ鍵； R1為氫；罐酸根（包括單構酸根、二鱗酸根、碌酸根或安 定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括低 級烧基）；續酸酯包括烧基或芳烧基確醯基包括甲烧續醯基 及苯甲基，其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定義 中所敘述之取代基取代者；脂質，包括磷脂質；胺基酸； 碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去 基，而當投藥至體内時可提供R1為氫或磷酸根之化合物 者； R為燒基、氣-、溴-、氟-或蛾-烧基(如CF3)、烯基或炔基 (如稀丙基）；以及 X 為 〇、S、S02 或 CH2。 L以適虽改質之糖將核驗糖苷化 孫9,2法之主要起始物㈣—觀適當取代之糖，該糖 布㈣、及2’-H以適當離去基(LG)例如酿基或氣、溴、氟 i差向::且此糖可購買亦可依據已知方法製備，包括標 糖可使用^構化、取代、氧化及還原技術。該經取代之 化以獲得射㈣纽度下進行氧 酸與硫酸之混合物）、2之乳化劑為瓊斯(Jones)試劑(鉻 )柯林斯氏（Collins's)試劑（二吡啶Cr 91810D02 86 1335334 (VI)氧化物），柯雷氏（Corey’s)試劑（氯鉻酸吡啶鍚）、重鉻 酸Π比β定錄I、酸性重絡酸鹽、過猛酸钟、]y[n〇2、四氧化釘、 相轉移催化劑諸如支持於聚合物上之鉻酸或過毅酸根， Cl2-吡啶、H2〇2-鉬酸銨、NaBr02-CAN、NaOCl 於 HOAc、 亞鉻酸銅、氧化銅、雷氏鎳、乙酸鈀、美溫·鵬得_佛雷 (Meerwin-Pondorf-Verley)試劑（第三丁醇鋁與他種酮）以及 N-溴琥站醯亞胺。 有機金屬瑗親核劑如格利亞試劑、有機鐘、二院基銅 _鋰或R6-SiMe3於TBAF與酮及適當之非質子性溶劑，於適 當溫度下進行偶合’而獲得2'·烷化糖。該烷化糖可依據熟 悉本技藝人士習知之方法以適當保護基，較好為醯基或矽 院基選擇性加以保護，如Greene人於有機合成中之保兔 基，John Wiley & Sons，第二版，1991所述之方法。 然後將此經適當保護之糖以熟悉本技藝人士習知之方 法與鹼基偶合，如Townsend，核苷及核苷酸化學，plenum 鲁 Press，1994所示之方法。例如，酿化糖可於適當溶劑中及 適當溫度下以路易士酸諸如四氯化錫、四氣化鈦或三甲基 矽烷三氟甲磺酸與經矽烷化之鹼基進行偶合。此外，自化 糖亦可於三甲基矽烷三氟甲磺酸存在下與矽烷化之鹼進行 偶合。 繼之，可依據熟悉本技藝人士習知之方法將核苦去保 護，如Greene等人，有_機合成中之保讜篡> John Wiley & Sons，第二版1991所述之方法。 於特定具體例中’係以2’-C-分支核糖核苷為目的物。 91810D02 87 1335334 核糖核苷之合成係示於第3流程圖。另外，係以去氧核糖 核苷為目的物。為獲得此二核苷可將所形成之核糖核苷以 熟悉本技藝人士習知之方法進行保護，如Greene等人，支 機合成中之保護基’ Jphn Wiley & Sons ’第二版，1991所 述之方法，然後以適當還原劑將2'-0H還原。亦可將2'-羥基例如經由巴通還原反應適當活化以利於還原反應之進 行。
弟3流程圖
選擇性 去冷護 鹼基
0H 2.預-形成核苷之改質 此方法之主要起始物質係2’-0H及r-H經適當取代之 核苷。該核苷可購買亦可依據已知方法製備，包括標準偶 88 91810D02 1335334 合技術。該核皆可依據熟悉本技藝人士習知之方法以適當 保護基，較好為醯基或矽烷基選擇性加以保護，如Greene 等人t於直應金座土^^，J〇hn Wiley & S0ns，第二 版，1991所述之方法。 該經適當保護之核苦可使用適當氧化劑於相容之溶劑 中及適當溫度下進行氧化而獲得2'-改質糖。可能之氧化劑 為瓊斯（Jones)試劑（鉻酸與硫酸之混合物）、柯林斯氏 (Collins's)試劑（二吡啶Cr(VI)氧化物）’柯雷氏（Corey's)試 鲁劑（氯鉻酸Dft咬鏺）、重鉻酸卩比咬鎗、酸性重路酸鹽、過猛 酸钾、Μη02、四氧化釘、相轉移催化劑諸如支持於聚合物 上之絡酸或過猛酸根’ CL- Π比咬、Η2〇2·翻酸錢、 NaBr02-CAN、NaOCl於HOAc、亞鉻酸銅、氧化銅、雷氏 錄、乙酸把、美溫-鵬得-佛雷（Meerwin-Pondorf-Verley)試 劑（第三丁醇鋁與他種酮）以及N-溴琥珀醯亞胺。 繼之，可依據熟悉本技藝人士習知之方法將核_去保 • 護，如Greene等人，有機合成中之保譜某，John Wiley & Sons ’第二版1991所述之方法。 於特定具體例中，係以2，-C-分支核糖核苷為目的物。 核糖核苷之合成係示於第4流程圖。另外，係以去氧核糖 核苷為目的物。為獲得此二核苷可將所形成之核糖核苷以 熟悉本技藝人士習知之方法進行保護，如Greene等人，直 遽 & 成中 ’ John Wiley & Sons，第二版，1991 所 述之方法，然後以適當還原劑將2'-0E[還原。亦可將2'_ &基例如、.二由巴通還原反應適當活化以利於還原反應之進 91810D02 89 1335334 行。 鹼基
第4流程圖 鹼基 鹼基 OH 0H
選擇性 去保護 ▼驗基
0H 於本發明之其他具體例中，L-對映異構物係目的物。 因此，與本發明化合物對應之L-對映異構物可依據相同之 前述一般方法，以對映之L·糖或核苷L-對映異構物作為起 始物質而製備。 C. 3丨-。_分支核苦之一般合成 具下列結構之3 ’ - C -分支核糖核苷可依據下列之一種 方法合成：
式中驗基係如本文中定義之嗓呤或D密唆； 90 91810D02 1335334 R7及R9分別為氫、OR2、羥基、烷基（包括低級烷基）、疊 氮基、氰基、烯基、炔基、溴乙烯基、-C(0)0(烷基）、 -C(0)0(低級烷基）、-0(醯基）、-0(低級醯基）、-〇(烷基）、 -0(低級烷基）、-〇(烯基）、氯、溴、碘、N02、NH2、-NH(低 級烷基）、-NH(醯基）、-N(低級烷基)2、-N(醯基)2 ; R8為氫、烷基（包括低級烷基）、氯、溴或碘； 此外’ R7及R9，或R8及R9可共同形成；鍵； R1為氫；填酸根（包括單罐酸根、二碟酸根、三碌酸根或 鲁安定之磷酸根前體藥物）；醯基（包括低級醯基）；烷基（包括 低級烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺醯基包括曱烷磺醯 基及本曱基’其中之苯基可隨意被1或多個本文芳基之定 義中所敘述之取代基取代者；脂質，包括填脂質，·胺基酸； 碳水化合物；胜肽；膽固醇；或其他製藥上可接受之離去 基，而當投藥至體内時可提供R1為氫或磷酸根之化合物 者； • r6為烷基、氯-、溴-、氟-或碘-烷基(如CF3)、烯基或炔基 (如烯丙基）；以及 X 為 0、s、so2 或 ch2。 1.以經適當改質之糖將核鹼糖苷化 此方法之主要起始物質係一種經適當取代之糖，該糖 係3’-0H及3，·Η以適當離去基(LG)例如醯基或氯、溴、氟 或蛾取代者。此糖可購買亦可依據已知方法製備，包括標 準差向立體異構化、取代、氧化及還原技術。該經取代之 糖可使用適當氧化劑於相容之溶劑中及適當溫度下進行氧 91810D02 91 1335334 化以獲得3，·改質糖。可能之氧化劑為制σ_)試劑(路 酸與硫酸之混合物）、柯林斯氏（c〇llins，s)試劑（二吡啶& (VI)氧化物），柯雷氏(Corey，s)試劑（氯鉻酸吼唆鐵）、重鉻 酸咄啶鎗、酸性重鉻酸鹽、過錳酸鉀、Mn02、四氧化釕、、 相轉移催化劑諸如支持於聚合物上之鉻酸或過錳酸， 吡啶、H202,酸録、NaBrCVCAN、NaOCl 於 HOAc、亞 鉻酸銅、氧化銅、雷氏鎳、乙酸鈀、美溫-鵬得-佛雷 (Me㈣in-Pcmdorf-Vedey)試劑（第三丁醇鋁與他種 : 鲁N-溴琥珀醯亞胺。 然後以有機金屬碳親核劑如格利亞試劑、有機鐘、一 烷基銅鋰或R6-SiMes於TBAF與酮及適當之非質子性容 劑，於適當溫度下進行偶合，而獲得3,心分支糖。該3，_= 分支糖可依據熟悉本技藝人士習知之方法以適當保護美， 較好為醯基或石夕院基選擇性加以保護，如Greene等人，有 應合成中之保講某，John Wiley & Sons，第二版，1991
述之方法。 所 然後將此經適當保護之糖以熟悉本技藝人士習知之方 法與驗基偶合.，如Townsend，核苷及核，Plenu
Press ’ 1994所示之方法。例如，醯化糖可於適當、、容南丨中及 適當溫度下以路易士酸諸如四氯化錫、四氯化鈦戈一甲美 矽烧三氟甲磺酸與經矽烷化之鹼基進行偶合。 ^ %夕卜，鹵化 糖亦可於三曱基矽烷三氟曱磺酸存在下與矽烷化之、— 偶合。 繼之 可依據熟悉本技藝人士習知之方法將核芽去保 91810D02 92 1335334 護，如Greene等人，有機合成中之保護基j John Wiley & Sons，第二版1991所述之方法。 於特定具體例中，係以3I-C-分支核糖核苷為目的物。 核糖核苷之合成係示於第5流程圖。另外，係以去氧核糖 核苷為目的物。為獲得此二核苷可將所形成之核糖核苷以 熟悉本技藝人士習知之方法進行保護，如Greene等人，有 機合成中之保護基，John Wiley & Sons，第二版，1991所 述之方法，然後以適當還原劑將2'-0H還原。亦可將2'-• 羥基例如經由巴通還原反應適當活化以利於還原反應之進 j 行 第5流程圖 H0.
LG Η0 〇Η 2)氧化
0RJ 2)|擇#
LG OR2 OR3 1)偶合 2ί選擇性 去保護 絵基 1)選擇性 保護 OR^ 2)選擇性 還原 HCSr6 鹼基
OH OH ▼ 鹼基 選擇性 去保護 Hi
OH 2.預-形成核苷之改質 93 91810D02 1335334 此方法之主要起始物質係3'-0H及3'-H經適當取代之 核普。該核苷可購買亦可依據已知方法製備，包括標準偶 合技術。該核苷可依據熟悉本技藝人士習知之方法以適當 保護基，較好為醯基或矽烷基選擇性加以保護，如Greene 等人，於有機合成中之保譆基，John Wiley & Sons，第二 版，1991所述之方法。 該經適當保護之核苷可使用適當氧化劑於相容之溶劑 中及適當溫度下進行氧化以獲得2’-改質糖。可能之氧化劑 • 為瓊斯（Jones)試劑（鉻酸與硫酸之混合物）、柯林斯氏 (Collins's)試劑（二卩比唆Cr(VI)氧化物），柯雷氏（Corey's)試 劑（氯鉻酸吡啶鐺）、重鉻酸吡啶銹、酸性重鉻酸鹽、過錳 酸鉀、Μη02、四氧化釕、相轉移催化劑諸如支持於聚合物 上之鉻酸或過錳酸，ci2-吡啶、h2o2-鉬酸銨、 NaBr02-CAN、NaOCl於HOAc、亞鉻酸銅、氧化銅、雷氏 鎳、乙酸纪、美溫-鵬得-佛雷（Meerwin-Pondorf-Verley)試 φ 劑（第三丁醇鋁與他種酮）以及N·溴琥珀醯亞胺。 繼之，可依據熟悉本技藝人士習知之方法將核苷去保 護，如Greene等人，有機合成中之保謨基? John Wiley & Sons，第二版1991所述之方法。 於特定具體例中，係以3'_c_分支核糖核苷為目的物。 核糖核苦之合成係示於第6流程圖。另外，係以去氧核糖 核苷為目的物。為獲得此二核苷可將所形成之核糖核苷以 熟悉本技藝人士習知之方法進行保護，如Greene等人，有 機合成中之保讜某，：Tohn Wiley & Sons，第二版，1991所 94 91810D02 1335334 述之方法，然後以適當還原劑將Τ-ΟΗ還原。亦可將2·-羥基例如經由巴通還原反應適當活化以利於還原反應之進 行。 第6流程圖
鹼基 脍基 鹼基
選擇性 去保護 f 鹼基 HO、r6
OH 於本發明之其他具體例中，L-對映異構物係目的物。 因此，與本發明化合物對應之L-對映異構物可依據相同之 前述一般方法，以對映之L-糖或核苷L-對映異構物作為起 始物質而製備。 [實例] 實例1:經由6-胺基-9-Π-去氣-/5-D-阿羅酮呋喃糖）嘌呤製 備Γ-C-甲基核糖腺嘌呤 如另一製備方法，此標題化合物亦可依據公開發表之 步驟製備（J. Farkas & F. Sorm，”核酸成分及其類似物 95 91810D02 1335334 (Nucleic acid components and their analogues). XCIV· 6-胺 基-9-(1-去氧-冷-D-阿羅_吱喃糖）嘌呤之合成"，Collect. Czech. Chem. Commun. 1967，32.，2663-2667。J. Farkas， Collect. Czech. Chem. Commun. 1966，3J_，1535)(第 7 流程 圖）。 第7流程圖
依據相同方法，但改用適當糖及嚓啶或嘌呤鹼類即可 製備具通式I之下列核苷類。 y
(I) 96 91810D02 1335334
式中： R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-曱基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η Η OH Η Η Η Η Η OMe Η Η Η Η Η OEt Η Η Η Η Η 0-環丙基 Η Η Η Η Η 0-乙醯基 Η Η Η Η Η SH Η Η Η Η Η SMe Η Η Η Η Η SEt Η Η Η Η Η S-環丙基 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Cl Η Η Η Η Η Br Η Η Η Η Η 單磷酸根 Η Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η Η NH_乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η NTH-環丙基 97 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 單磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 單磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 單磷酸根 Η Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η Η Ο-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η Η OEt 單磷酸根 Η Η Η Η 〇-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η SH 單磷酸根 Η Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η Η SEt 單磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η F 單磷酸根 Η Η Η Η Cl 單磷酸根 Η Η Η Η Br 單磷酸根 Η Η Η Η I 二磷酸根 Η Η Η Η nh2 二磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η NH-曱基 二磷酸根 Η Η Η Η NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η Η 〇-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η Η OMe 二磷酸根 Η Η Η Η OEt 二磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η SH 二磷酸根 Η Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η F 二磷酸根 Η Η Η Η Cl 98 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 Η Η Η Η Br 二磷酸根 Η Η Η Η I 三磷酸根 Η Η Η Η νη2 三磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 三磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 三磷酸根 Η Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η Η Η OMe 三磷酸根 Η Η Η Η OEt 三磷酸根 Η ' Η Η Η 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η O-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η 三磷酸根 Η Η Η Η Cl 三磷酸根 Η Η Η Η Br 三磷酸根 Η Η Η Η T 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η OH 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η Cl 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η OH 二磷酸根 二填酸根 二磷酸根 Η Η 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η Cl 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Κ ] sth2 99 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Y 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η H NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η H OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η H F 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η H Cl Η Η Η F H nh2 Η Η Η F H NH-環丙基 Η Η Η F H OH Η Η Η F H F Η Η Η F H Cl Η Η Η C1 H nh2 Η Η Η C1 H NH-環丙基 Η Η Η C1 H OH Η Η Η C1 H F Η Η Η C1 H Cl Η Η Η Br H nh2 Η Η Η Br H NH-環丙基 Η Η Η Br H OH Η Η Η Br H Η Η Η Br H Cl Η Η Η nh2 H nh2 Η Η Η nh2 H NH-環丙基 Η Η Η nh2 H OH Η Η Η nh2 H Η Η Η nh2 H Cl Η Η Η SH H nh2 Η Η Η SH H NH-環丙基 Η Η Η SH H OH Η Η Η SH H Η Η Η SH H Cl 乙醯基 Η Η H H ΝίΗ2 乙醯基 Η. Η H H NTH-環丙基 100 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Y 乙醯基 Η Η Η H OH 乙醯基 Η Η Η H F 乙醯基 Η Η Η H Cl 乙醯基 Η Η F H nh2 乙醯基 Η Η F H NH-環丙基 乙醯基 Η Η F H OH 乙醯基 Η Η F H F 乙醯基 Η Η F H Cl Η 乙醯基 乙醯基 H H nh2 Η 乙醯基 乙醯基 H H NH-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 H H OH Η 乙醯基 乙醯基 H H F Η 乙醯基 乙醯基 H H Cl 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H H nh2 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H H NH-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H H OH 乙醯基 乙醯基 乙醯基 ’ H H F 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H H Cl 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H H nh2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H H NH-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H H OH 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H H * 單磷酸根 乙酿基 乙醯基 H H Cl 二磷酸根 乙醯基. 乙醯基 H H nh2 二填酸根 乙醯基 乙酿基 H H NH-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 H H OH 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 H H 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 H H Cl 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 H H nh2 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 H H NH-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 H H OH 101 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η F 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η C1 Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η Η νη2 νη2 Η Η Η Η νη2 ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η νη2 ΝΗ-甲基 Η Η Η Η νη2 ΝΗ_乙基 Η Η Η Η νη2 ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η νη2 OH Η Η Η Η νη2 OMe Η Η Η Η νη2 OEt Η Η Η Η νη2 〇-環丙基 Η Η Η Η νη2 0-乙醯基 Η Η Η Η νη2 SH Η Η Η Η νη2 SMe Η Η Η Η νη2 SEt Η Η Η Η νη2 S-環丙基 Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η νη2 Cl Η Η Η Η νη2 Br Η Η Η Η νη2 單磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 OH 單磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基. 單磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 單磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 單磷酸根 Η Η Η νγη2 D-環丙基 102 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 單磷酸根 Η Η Η νη2 SH 單磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 單磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 單磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 F 單磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 單磷酸根 Η Η Η νη2 Br 單磷酸根 Η Η Η νη2 I 二磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-甲基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OH 二磷酸根 Η Η - Η νη2 〇-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 二磷酸根 Η Η Η νη2 0-¾丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 SE 二磷酸根’ Η Η Η νη2 SMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 二磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 二磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 二磷酸根 Η Η Η νη2 Br 二磷酸根 Η Η Η νη2 户 三磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 三磷酸根- Η Η Η νη2 ΝΉ-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η μη2 NTH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η 2 NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η 2 NiH-乙基 103 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η νη2 ΟΗ 三磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 SH 三磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 F 三磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 三碟酸根 Η Η Η νη2 Br 三磷酸根 Η Η Η νη2 I 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 nh2 單磷酸根· 單磷酸根. 單磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 OH 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 單磷酸根. 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 Cl 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 Cl 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η ντη2 F 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 Cl Η Η Η νη2 nh2 Η Ei Η ΗΉ.2 ] NH-環丙基 Η Η Η ΝίΗ2 OH 104 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Y Η Η Η F nh2 F Η Η Η F nh2 Cl Η Η Η . C1 nh2 nh2 Η Η Η C1 nh2 NH-環丙基 Η Η Η C1 nh2 OH Η Η Η C1 nh2 F Η Η Η C1 " nh2 Cl Η Η Η Br nh2 nh2 Η Η Η Br nh2 NH-環丙基 Η Η Η Br nh2 OH Η Η Η Br nh2 F Η Η Η Br nh2 Cl Η , Η Η nh2 nh2 nh2 Η Η Η nh2 nh2 NH-環丙基 Η Η Η nh2 nh2 OH Η Η Η nh2 nh2 Η Η Η nh2 nh2 Cl Η Η Η SH nh2 nh2 Η Η Η SH nh2 NH-環丙基 Η Η Η SH nh2 OH Η Η Η SH nh2 Η Η Η SH nh2 Cl 乙醯基 Η Η H nh2 nh2 . 乙醯基. Η Η H nh2 NH-環丙基 乙酿基 Η Η H nh2 OH 乙醯基 Η Η H nh2 7 - 乙醯基 Η Η H nh2 Cl 乙醯基 Η Η nh2 nh2 乙醯基 Η Η - nh2 NH-環丙基. 乙醯基 Η Η - nh2 OH 乙醯基 Η Η F 105 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 乙酿基 Η Η F νη2 C1 Η 乙醯基 乙醯基 Η νη2 νη2 Η 乙醯基 乙醯基 Η νη2 ΝΗ-環丙基 Η 乙醯基 乙酿基 Η νη2 OH Η 乙醯基 乙醯基 Η νη2 F Η 乙醢基 乙酿基 Η νη2 Cl 乙酿基 乙醯基 乙醯基 Η νη2 nh2 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η νη2 NH-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η νη2 OH 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η νη2 F 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η νη2 Cl 單磷酸根 乙醯基 乙酿基 Η νη2 nh2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 OH 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 F 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 Cl 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 nh2 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 NH-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙酿基 Η νη2 OH 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 F 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 Cl 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 nh2 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 OH 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 F 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 Cl Η Η Η Η C1 H Η Η Η Η C1 H Η Η Η Η C1 nh2 Η Η Η Η C1 NH-環丙基 Η Η Η Η C1 NTH-曱基 106 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η C1 ΝΗ-乙基 Η Η Η Η C1 ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η C1 OH Η Η Η Η C1 OMe Η Η Η Η C1 OEt Η Η Η Η C1 0-環丙基 Η Η Η Η C1 o-乙醯基 Η ’ Η Η Η C1 SH Η Η Η Η C1 SMe Η Η Η Η C1 SEt Η Η Η Η C1 S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 nh2 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η C1 OH 單磷酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 OMe 單磷酸根 Η Η Η C1 OEt 單磷酸根. Η Η Η C1 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 SH 單磷酸根 Η Η Η C1 SMe 單磷酸根 Η Η Η C1 SEt 單磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基. 二磷酸根 Η Η Η C1 nh2 二磷酸根 Η Η Η C1 NTH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基 二磷酸根 Η Η Η C1 NTH-乙基 二磷酸根 Η Η Η C1 OH 107 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 Η Η Η C1 Ο-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 OMe 二磷酸根 Η Η Η C1 OEt 二磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 SH 二磷酸根 Η Η Η C1 SMe 二磷酸根 Η Η Η C1 SEt 二磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 nh2 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η G1 NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η C1 OH 三磷酸根 Η Η Η C1 OMe 三磷酸根 Η Η Η C1 OEt 三磷酸根 Η Η Η C1 O-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 o-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 SH 三磷酸根 Η Η Η C1 SMe ' 三磷酸根 Η Η Η C1 SEt 三磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 nh2 早麟酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二麟·酸根 Η C1 OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 nh2 三磷酸根 三磷酸根 三鱗酸根 Η C1 NTH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 OH 108 91810D02 133-5334 R1 R2 R3 X1 X2 Y Η Η Η F Cl nh2 Η Η Η F Cl NH-環丙基 Η Η Η F Cl OH Η Η Η C1 Cl nh2 Η Η Η C1 Cl NH-環丙基 Η Η Η C1 Cl OH Η Η Η Br Cl nh2 Η Η Η Br Cl NH-環丙基 Η Η Η Br Cl OH Η Η Η nh2 Cl nh2 Η Η Η nh2 Cl NH-環丙基 Η Η Η nh2 Cl OH Η Η Η SH Cl nh2 Η Η Η SH Cl NH-環丙基 Η Η Η SH Cl OH 乙醯基 Η Η H Cl nh2 乙醯基 Η Η H Cl NH-環丙基 乙醯基 Η Η H Cl OH 乙醯基 Η Η Cl nh2 乙醯基 Η Η Cl NH-環丙基 乙酿基· Η Η Cl OH Η 乙醯基 乙醯基 H Cl nh2 Η 乙醯基 乙醯基 H Cl NH-環丙墓 Η 乙醯基 乙醯基 H Cl OH 乙醯基 乙醯基. 乙醯基 H Cl nh2 乙酿基 乙醯基 乙醯基 H Cl NH-環丙基 乙蕴基 乙醯基 乙醯基 H Cl OH 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H Cl nh2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H Cl NH-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H Cl OH 二磷酸根 乙酿基 乙醯基 H Cl NiH2 109 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 OH 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 OH Η Η Η Η C1 νη2 Η Η Η Η C1 ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η C1 OH Η Η Η Η Br νη2 Η Η Η Η Br ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η Br OH 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 IV之下列核苷類。
式中： R1 R2 R3 X1 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 110 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 Υ H Η Η Η ΟΗ H Η Η Η OMe H Η Η Η OEt H Η Η Η 0-環丙基 H Η Η Η 0-乙醯基 H Η Η Η SH H Η Η Η SMe H Η Η Η SEt H Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η OEt 單磷酸根 Η Η Η 〇-環丙基 單磷酸根 Η Η Η SH 單磷酸根 Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η . SEt 單磷酸根 Η Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η nh2 二磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η NH-甲基 二磷酸根 Η Η Η NTH-乙基 二磷酸根 Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η OMe 111 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 Υ 二磷酸根 Η Η Η OEt 二構酸根 Η Η Η 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η SH 二磷酸根 Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η nh2 三磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η. Η NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η Η OMe 三磷酸根 Η Η Η OEt 三磷酸根 Η Η Η 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η NH_環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η nh2 二磷酸根 二磷酸根. 二鱗酸根 Η NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η OH Η Η Η mh2 Η Η Η NH-環丙基 112 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 Y Η Η Η F OH Η Η Η C1 nh2 Η Η Η C1 NH-環丙基 Η Η Η C1 OH Η Η Η Br nh2 Η Η Η Br NH-環丙基 Η Η Η Br OH Η Η Η nh2 nh2 Η Η Η nh2 NH-環丙基 Η Η Η nh2 OH Η Η Η SH nh2 Η Η Η SH NH-環丙基 Η Η Η SH OH 乙醯基 Η Η H nh2 乙醯基 Η Η H NH-環丙基 乙醯基 Η Η H Orf 乙醯基 Η Η F nh2 乙醯基 Η Η F NH-環丙基 乙醯基 Η Η F OH Η 乙醯基 乙醯基 H nh2 Η 乙醯基 乙醯基 H NH-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 H OH 乙醯基 乙酷基 乙醯基 H nh2 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H NH-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H OH 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H nh2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H NH-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H OH 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 H nh2 二磷酸根 乙酿基 乙醯基 H NH-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 H OH 113 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 Υ 三填酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η ΝΗ-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙酿基 Η OH 此外，使用適當耱及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 VII之下列核苷類。 ^ 鹼基 R1。、 m
(VII) 式中： R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 o 2,4-0_ 酉篮 尿嘯17定 Η Η Η ch3 o 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 o 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 o 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 o 胞嘧啶 Η Η Η ch3 o 4-(N-單-乙醯 基）胞嘧啶 Η Η Η ch3 o 4-(N，N-二乙醯 基）胞嘧啶 Η Η Η ch3 o 尿。密咬 Η Η Η ch3 o 5-氟尿鳴咬 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基尿11密咬 Η Η Η ch3 s 次黃嘌呤 114 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s 胸腺。密n定 Η Η Η ch3 s 胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 4-(Ν-單-乙醯 基）胞15密咬 Η Η Η ch3 s 4-(Ν，Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 尿鳴唆 Η Η Η ch3 s 5-敗尿。密。定 單磷酸根 Η Η ch3 o 2,4-0-二》乙酿^ 基尿，唉 單磷酸根 Η Η ch3 o 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 o 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 4-(Ν-單-乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 4-(Ν，Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 尿痛咬 單磷酸根 Η Η ch3 o 5-氟尿β密咬 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基尿鳴咬. 單磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌吟 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙驢 基胸腺嘧啶. 單磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 包。密唆 單磷酸根 Η .] Η ch3 s 4-(N-單-乙醯 基）胞嘧啶 115 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 备基 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯 基）胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 5-氟尿。密咬 二磷酸根 Η Η ch3 o 2,4-0-二乙醯 基尿鳴唆 二磷酸根 Η Η ch3 o 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 o 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 o 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 o 胞鳴咬 二磷酸根 Η Η ch3 o 4-(N-單-乙醯 基）胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 o 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 o 尿0^。定 二磷酸根 Η Η ch3 o 5-氟尿D密咬 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-〇-二乙醯 基尿喷唆 二磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胞π密咬 三磷酸根 Η Η ch3 o 2-4·0·二乙酿_ 基尿响淀 三磷酸根 Η Η ch3 o 二欠黃嘌呤 - 三磷酸根 Η Η ch3 o 2,4-0·"二'乙 基胸腺嘧啶 三磷酸根. Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胞嘧啶 116 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N_單-乙酿 基）胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 o 尿σ密咬 三磷酸根 Η Η ch3 o 5-氟尿'•密咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基尿11密咬 三磷酸根. Η Η ch3 s 次黃嗓呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 2-4-0-二乙醯 基尿D密咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 胞。密咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(N-單-乙醯 基）胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(N,N-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 尿σ密咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿鳴咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯 基尿嘴咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙縫 基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單鱗酸根 cf3 s 购腺嘧啶 117 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 胞嘧啶 單填酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N-單-乙醯 基）胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S · 4-(N，N-二乙醯 基）胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 尿痛咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 5-氟尿嘴咬 乙醯基 乙醯基 乙醯基 cf3 0 4-(N,N-二乙醯 基）胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 乙醯基 cf3 s 4-(N,N-二乙醯 基）胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 乙醯基 2-溴-乙烯 基 0 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 乙醯基 2-溴-乙烯 基 s 4-(N，N-二乙醯 基）胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 )-0·乙酿基烏 嘌呤 Η Η Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 o-(N，N-二乙 5¾ 基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 2,8-二氟·腺嗓 吟 Η Η Η ch3 0 腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙酿 基)-鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s， 乙酿基鳥 吟 118 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s 鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s 6-(N，N-二乙酿 基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2,8-二氣-腺嗓 呤 Η Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 o 6-0-乙酿基鳥 嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 . o 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 o 鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 o 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 - o 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 o 2，8-二氣-腺嗓 σ令 單磷酸根 Η Η ch3 o 腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-(Ν，Ν-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s )-〇-乙酿基鳥 嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-(Ν，Ν-二乙酿 基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 119 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 Η Η ch3 s 2，8 -二氣-腺17票 0令 單磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌吟 二磷酸根 Η Η ch3 o 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 o 6-0-乙酿基烏 嘌吟 二磷酸根 Η Η ch3 o 8-氟鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 o 鳥嘌吟 二磷酸根 Η Η ch3 o 6-(N，N-二乙酿 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 o 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 o 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 o 2,8-二氣-腺。票· σ令 二磷酸根 Η Η ch3 o 腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 S·' 2-(Ν，Ν-二乙醯. 基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s ι)-0-乙醯基鳥 嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 . s 鳥嘌吟 二磷酸根. Η Η ch3 s 6·(Ν，Ν-二乙 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 二麟酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,8-二氟> -腺嗓 〇令 二磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌吟 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-(Ν，Ν-二乙醯 基)-鳥嗓吟 120 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 三磷酸根 Η Η ch3 o 6-0-乙酿基鳥 嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 8-氟鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 2,8-二乳-腺嗓 口令 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙酿基烏 嘌吟 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤. 三磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌吟 三磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 三磷酸艰 Η Η ch3 s 2,8·二敗-腺17票 三磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 5-0-乙酿基鳥 嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 L鼠鳥嗓吟- 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 氟腺嘌呤 121 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,8-二氣-腺 嘌吟 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-(N，N-二乙 醯基）-鳥嘌 今 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-0-乙基 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根. 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-(N，N-二乙 醯基）-腺嘌 吟 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,8-二氣-腺 嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 腺嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 CFs 0 鳥嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 cf3 s 鳥嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 2-溴- 乙烯基 0 鳥嘌呤。 乙醯基 乙醯基 乙醯基 2-溴- 乙烯基 s 烏嘌呤 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 VIII之下列核苷類。 122 91810D02 1335334 鹼基
OR (vm) 式中： R1 R2 R6 X 驗基· Η Η gh3 0 2,4-0-二乙醯尿嘧啶 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η Η ch3 0 胞嘧啶 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧咬 Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 Η Η ch3 0 尿π密咬 Η Η ch3 0 5-氟尿密咬 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η Η ch3 s 胞嘧啶 Η Η ch3 s 4-(Ν-單-乙醯基）胞嘧啶 Η Η ch3 s 4-(Ν，Ν-二乙醯基）胞嘧啶 Η Η ch3 s 尿D密淀 Η Η ch3 s 5-氟尿0f咬 單磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 胞15密唆 123 91810D02 1335334 R1 R2 R6 X 驗基 單磷酸根 Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 o 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 尿嘧咬 單磷酸根 Η ch3 0 5-氟尿11 密咬 單磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 胸腺密啶 單磷酸根 Η ch3 s 胞嘧咬 單磷酸根 Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 尿嘴咬 單磷酸根 Η ch3 s 5-敗尿嘴咬 二磷酸根 Η ch3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 o 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 胞密淀 二磷酸根 Η ch3 o 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧咬 二磷酸根 Η ch3 o 尿。密咬 二磷酸根. Η ch3 0 5-氟尿哺定 二磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 月包鳴咬 二磷酸根 Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 Η OTT s 4-(N，N-二乙醯基）胞。密咬 二磷酸根 Η OTT s 尿鳴咬 二磷酸根 Η ch3 s 5-氟尿鳴咬 124 91810D02 1335334 R1 R2 R6 X 驗基 三磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯.基尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 次黃嗓吟 三磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 . 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 三磷酸根 Η gh3 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 尿。密11 定. 三磷酸根 Η ch3 0 5-氟尿鳴σ定 三磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 胞。密咬 三磷酸根 Η ch3 s 4-(Ν-單-乙醯基）胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 4-(Ν，Ν-二乙醯基）胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 尿痛咬 三磷酸根 Η ch3 s 5-氟尿嘴淀 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胞嘴咬 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 展嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s . 胸腺哺咬 125 91810D02 1335334 R1 R2 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 5-氟尿嘴咬 乙醯基 乙醯基 cf3 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 cf3 s 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 2,漠-乙細基 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 2 _漠-乙稀基 s 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯基)-鳥嘌呤 Η Η ch3 0 6 - 0 -乙酿基鳥嗓吟 Η Η ch3 0 8-氟鳥嘌吟 Η Η ch3 0 鳥嘌吟 Η Η ch3 0 6-(N，N-二乙酿基)-腺嗓吟 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 Η Η ch3 0 2,8-二氟-腺嘌呤 Η Η ch3 0 腺嘌呤 Η Η ch3 s 2-(N,N-二乙醯基）-鳥嘌呤 Η Η ch3 s 6-0-乙醯基鳥嘌呤 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 Η Η ch3 s 6-(N，N-二乙醯基)-腺嘌呤 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 Η Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 Η Η ch3 s 腺嘌呤 早填酸根 Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯基)-烏嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 6-0-乙醯基鳥嘌呤 126 91810D02 1335334 R1 R2 R6 X 驗基 單磷酸根 Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 鳥嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 6-(N,N-二乙醯基）-腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 2,8-二氟-腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 0 腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯基）-鳥嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 6-0-乙醯基鳥嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 鳥嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 6-(N,N-二乙醯基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根' Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤. 單磷酸根 Η ch3 . s 腺嗓呤 二磷酸根 Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯基）-鳥嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 6-0-乙醯基鳥嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 H氣鳥°票σ 令 二磷酸根 Η ch3 0 鳥嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 6-(Ν,Ν-二乙醯基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 0 2,8-二氟-腺嘌呤 二鱗酸根 Η ch3 0 腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 2-(Ν，Ν-二乙'醯基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 6-0-乙醯基鳥嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 8 -鼠鳥嗓。令 二填酸根 Η ch3 s 鳥嘌呤 二麟:酸根 ^ Η ch3 s 6-(Ν,Ν-二乙醯基)-腺嘌呤 二读酸根 ^ Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 127 91810D02 1335334 R1 R2 R6 X 驗基 二磷酸根 Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 2-(N,N-二乙酿基)-鳥嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 6-0-乙醯基鳥嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 鳥嘌呤 . 三磷酸根： Η ch3 0 6-(N，N-二乙醯基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 o 2,8-二氟-腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯基）-鳥嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 6-0-乙醯基鳥嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 鳥嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s ... 6-(N，N-二乙醯基）-腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s ' 2,8-二氟-腺嗓σ令 三磷酸根 Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2-(Ν，Ν-二乙酿基)-鳥嗓吟. 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-0-乙醯基鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟鳥嗓吟 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 烏嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-(Ν，Ν-二乙醯基)-腺嘌呤 單磷酸根 早靖酸根 cf3 0 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根. 單磷酸板 cf3 0 2,8-二氟-腺嗓吟 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 腺嘌呤 單磷酸根 單構酸根· cf3 s 2-(Ν,Ν-二乙醯基)-鳥嘌呤 128 91810D02 1335334 R1 R2 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-0-乙醯基鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-(N，N-二乙醯基）-腺嘌 吟 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,8-二氟-腺嗓σ令 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 腺嘌呤 乙醯基 乙醯基 cf3 0 鳥嘌呤 乙醯基 乙醯基 cf3 s 鳥嘌呤 乙醯基 乙醯基 2->臭-乙稀基 0 鳥嘌呤 乙醯基 乙醯基 2- >臭-乙炸基 s 鳥嘌呤 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤蟓類即可製備具通式 IX之下列核苷類 鹼基
Rl0, X· R6 式中： (IX) R1 R6 X 驗基 Η ch3 0 2,4-Q-二乙釅基尿嘧啶 Η ch3. 0 次黃嘌呤 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η ch3 0 胞嘧啶 129 91810D02 1335334 R1 R6 X 驗基 Η ch3 o 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 Η ch3 o 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 Η ch3 o 尿鳴咬 Η ch3 o 5-氟尿哺咬 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 s 次黃嘌呤 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 s 胸腺嘧啶. Η ch3 s 胞D密咬 Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 Η ch3 s 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧啶 Η ch3 s 尿0^咬 Η ch3 s 5-氟尿嘧唆 單磷酸根 ch3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 ch3 o 次黃嘌呤 單磷酸根 ch3 o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 o 胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 o 胞嘧啶 單磷酸根 ch3 o 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 ch3 o 4-(N.，N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根. ch3 o 尿π密咬 單磷酸根 ch3 o 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根.. ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧咬 單磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 單碟故根 ch3 s 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 s 4-(Ν,Ν-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根- ch3 s 尿鳴咬 單磷酸根 ch3 s 5-氟尿11密咬 130 91810D02 1335334 R1 R6 X 驗基 二磷酸根 ch3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 o 胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 0 胞嘧啶 二磷酸根' ch3 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 二磷酸根 ch3 0 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧咬 二磷酸根 ch3 0 尿。密咬 二磷酸根 ch3 0 5-氟尿°密咬 ’ 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 0 次黃嘌呤 三磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 o 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 0 胞痛咬 三磷酸根 ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 4-(N，N-二乙醯基）胞喷啶 .， 三磷酸根 ch3 0 尿鳴咬· 三磷酸根 ch3 0 5-氟尿°密咬 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二:乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 s . 胸腺嘧啶. 三磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 131 91810D02 1335334 R1 R6 X 驗基 單磷酸根 cf3 ο 胸腺喊啶 單磷酸根 cf3 ο 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 ο 4-(Ν_單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 ο 4-(Ν，Ν-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 ο 尿鳴咬 單磷酸根 cf3 ο 5-氟尿嘴咬 單磷酸根 cf3 S 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 cf3 S 次黃嘌呤 ‘ 單磷酸根 cf3 S 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 S 胸腺嘧啶. 單磷酸根' cf3 S 胞喷咬 單磷酸根 cf3 S 4-(Ν-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 S 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞。密。定 單磷酸根 cf3 S 尿鳴咬 單磷酸根 cf3 S 5-氟尿°密。定 乙醯基 cf3 ο 4-(Ν，Ν-二乙醯基）胞嘴咬 乙醯基 cf3 S 4-(Ν，Ν-二乙醯基）胞"密咬 乙醯基 2-溴-乙烯基 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基）胞嘧啶. 乙醯基 2-溴-乙烯基 S 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶
此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XVI之下列核苷類。 鹼基 R1。、 式中:
R6 R9 R7 132 91810D02 (XVI) 1335334 R1 R6 R7 R8 X 驗基 R10 R9 Η ch3 H H 〇 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 OH Me Η ch3 H H 0 次黃嗓呤 OH Me Η ch3 H H 〇 2,4-0二乙醯基胸腺嘧咬 OH Me Η ch3 H H 0 胸腺嘧啶 OH Me Η ch3 H H 0 胞嘧啶 OH Me Η ch3 H H 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 OH Me Η ch3 H H 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 OH Me Η ch3 H H 0 尿嘧咬 OH Me Η ch3 H H 〇 5-敦尿哺咬 OH Me Η CH3 H H S 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 OH Me Η ch3 H H s 次黃嘌呤 OH Me Η ch3 H H s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 OH Me Η ch3 H H s 胸腺嘧啶 OH Me Η ch3 H H s 胞D密咬 OH Me Η ch3 H H s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 OH Me Η ch3 H H s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 OH Me Η ch3 H H s 尿嘴咬 OH Me Η ch3 H H s 5-氟尿°密。定 OH Me 單磷酸根 ch3 H H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 OH Me 單磷酸根 ch3 H H 0 次黃嘌呤 OH Me 單磷酸根 ch3 H H 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 OH Me 單磷酸根 ch3 H H 0 胸腺嘧啶 OH Me. 單磷酸根 ch3 H H 0 胞鳴咬 OH Me 單磷酸根 ch3 H H 0 4-(1^-單_乙醯基)胞嘧啶 OH Me 單磷酸根 ch3 H H 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 OH Me 單磷酸根 ch3 H H 0 尿n密咬 OH Me 單磷酸根 ch3 H H 0 5-氟尿嘧啶 OH Me 單磷酸根 ch3 H H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 OH Me 單磷酸根 ch3 H H s 次黃嗓吟 OH Me 單磷酸根 ch3 H H s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 OH Vie 單磷酸根 ch3 H H s 胸腺嘧啶 OH Me 133 91810D02 1335334 R1 R6 R7 R8 X 驗基 R10 R9 單磷酸根 ch3 H H S ΟΗ Me 單磷酸根 ch3 H H S 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘴咬 0Η Me 單磷酸根 ch3 H H s 尿。密咬 ΟΗ Me 單磷酸根 ch3 H H s 5-氟尿嘧啶 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶. ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H 0 次黃嘌呤 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H 0 胸腺嘧啶 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H 0 胞。密淀 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H o 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H 0 尿0^定 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H 0 5-氟尿鳴咬 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H s 次黃嘌呤 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 0Η Me 二磷酸根 ch3 H H s 胸腺嘧啶 ΟΗ Me 二磷酸根 ch3 H H s 胞嘴。定 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 ΟΗ Me 三磷酸根 ch3 H H 0 次黃嗓吟 ΟΗ Me 三磷酸根 ch3 H H 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 ΟΗ Me 三磷酸根 ch3 H H 0 胸腺嘧啶 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 胞。密咬 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 ΟΗ Me 三磷酸根 ch3 H H 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H 0 尿π密唆 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H o 5-敦尿密咬 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H s 次黃嘌呤 0Η Me 三磷酸根 ch3 H H s 2,4-0-二乙醯基胸腺哺咬 0Η Me . 134 91810D02 1335334 R1___ R6 R7 R8 X 驗基 R10 R9 f 一--- =構酸根 ch3 H H S 胸腺喊咬 OH Me —-- 二鸠酸根 ch3 H H S 胞嘧啶 OH Me —— s 4酸根 cf3 H H 0 2,4-0-二乙酿基尿嘴咬 OH Me 箪磷 cf3 H H 0 次黃嘌岭 OH Me ----- 單構 cf3 H H 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧咬 OH Me ZLSZL--- i旙酸根 cf3 H H 0 胸腺嘧啶 OH Me 單4酸根 cf3 H H 0 胞。密咬 OH Me . 簞雄酸根 cf3 H H 0 4-(N-單-乙.醯基)胞嘧啶 OH Me 單磷 cf3 H H 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 OH Me \ · · ·—-一· 單燔酸根 cf3 H H 0 尿鳴唆'' OH Me 單磷酸根 cf3 H H 0 5-敦尿嘴唆 OH Me 簟雄酸根 cf3 H H s 2,4-0-二乙酿墓尿嘴咬 OH Me 罩雄酸根 cf3 H H s 次黃嘌吟 OH Me 單雄酸根 cf3 H H s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 OH Me 單填酸根 cf3 H H s 胸腺嘧啶 OH Me 單磷酸根 cf3 H H s 胞嘧啶 OH Me 單磷酸根 cf3 H H s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 OH Me 單填酸根 cf3 H H s 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 OH Me 單磷酸根 cf3 H H s 尿嘴咬 OH Me 單磷酸根 cf3 H H s 5-敦尿痛咬 OH Me 乙酿基 ch3 H H 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 H Br 乙酿基 ch3 H H s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 H Br 乙醯基 ch3 OH H 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 H Br 乙醯基 ch3 OH H s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 H Br 實例2 : 2、C-甲基核糖腺嘌呤之製備 此標題化合物亦可依據公開發表之步驟製備（R. E. Harry-O'kuru，J. M. Smith，and M. S. Wolfe，"製邊 2’-C-分支核糖核苦簡短而可變通之途徑（A short，flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides)" 5 J. Org. Chem. 135 91810D02 1335334 1997，位，1754-1759)(第 8 流程圖）。 第8流程圖 BZ〇^
BzO ΓΠ OBz BzO OH a b，c d
Bz0f、卜 0Bz
BzO OBz
(a)Dess - Martin periodinane ; (b)MeMgBr/TiCl4 ; _ (c)Bza，DMAP，Et3N ; (d)雙（三曱基矽烷基）乙醯胺，N6-苯醯基腺嘌呤，TMSOTf ; (e)NH3/MeOH 依據相同方法，但改用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可 製備具通式II之下列核苷類。
(Π) 式中： R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η Η ΝΗ-環呙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-甲基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η Η . OH Η Η Η Η Η OMe 136 91810D02 1335334
Ri R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η Η OEt Η Η Η Η Η 〇-環丙基 Η Η Η Η Η 0-乙醯基' . Η Η Η Η Η SH Η Η ^ Η Η Η SMe Η Η Η Η Η SEt Η Η Η Η Η S-壤丙基 Η Η Η Η Η F Η Η Η Η Η Cl Η Η Η Η Η Br Η Η Η Η Η I 單磷酸根 Η Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η Η OEt 單磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η SH 單磷酸根 Η Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η Η SEt 單磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η 單磷酸根 Η Η Η Η Cl 單磷酸根 Η Η Η Η Br 早填酸根 Η Η Η Η I 二磷酸根 Η Η Η Η nh2 二磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 137 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 二磷酸根 Η Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η Η ◦-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η Η OMe 二磷酸根 Η Η Η Η OEt 二磷酸根 Η , Η Η Η 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η SH .二磷酸根 Η Η Η Η SMe 二磷酸根· Η Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η F 二磷酸根 Η Η Η Η Cl 二磷酸根 Η Η Η Η Br 二磷酸根 Η Η Η Η I 三磷酸根 Η Η Η Η nh2 三磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基- 三磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η Η Η OMe 三磷酸根 Η Η Η Η OEt 三磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η o-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η F 138 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η Η C1 三磷酸根 Η Η Η Η Br 三磷酸根 Η Η Η Η I 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η νη2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η ΝΗ-環丙基 單磷酸根. 單磷酸根 單磷酸根 Η Η OH 單磷酸根 單磷酸根' 單磷酸根 Η Η F 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η Cl 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η F 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η Cl 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根. Η Η 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η ei Η Η , Η F Η nh2 Η Η Η 7 Η NH-環丙基 Η Η Η Η OH Η Η Η Η -Ji Η Η Η Η Cl Η Η Η C1 Η nh2 Η Η Η C1 Η NH-環丙基 Η Η Η C1 Η OH Η Η Η C1 Η Η Η Η C1 Η Cl Η Η Η Br Η nh2 Η Η Η Βγ Η NFH_環丙基 Η Η Η Br Η OH 139 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Y Η Η Η Br H F Η Η Η Br H Cl Η Η Η nh2 H nh2 Η Η Η nh2 H NH·環丙基 Η Η Η nh2 H OH Η Η Η nh2 H F Η Η Η nh2 H Cl Η Η Η SH H nh2 Η ·-% Η Η SH H NH-環丙基 Η Η Η SH H OH Η Η Η SH H F Η Η Η SH H Cl 乙醯基 Η Η H H nh2 乙醯基 Η Η H H NH-環丙基 乙醯基 Η Η H H OH 乙醯基 Η Η H H ' F 乙醯基 Η Η H H Cl 乙醯基 Η Η H nh2 乙醯基 Η Η H NH-環丙基 乙醯基 Η Η H OH 乙醯基 Η Η H 乙醯基 Η Η H Cl Η 乙醯基 乙酿基 H H nh2 Η 乙醯基· 乙醯基 H H NH-環丙基— Η 乙醯基 乙醯基 H H OH Η 乙醯基 乙醯基 H H Η 乙醯基 乙醯基 H H Cl 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H H nth2 乙酿基 乙醯基 乙醯基 H H NH-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H H OH 乙酿基 乙醯基 乙醯基 H H F 140 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 乙醯基 乙醯基 乙 醯基 Η Η C1 單磷酸根 乙醯基 乙 醯基 Η Η νη2 單磷酸根 乙醯基 乙 酿基 Η Η ΝΗ-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙 醯基 Η Η OH 單磷酸板 乙醯基 乙 醯基 Η Η F 單磷酸根 乙醯基 乙 醯基 Η Η Cl 二磷酸根 乙酿基 乙 醯基 Η Η nh2 二磷酸根 乙醯基 乙 醯基 Η Η NH-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙 醯基 Η Η OH 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η F 二磷酸根. 乙醯基 乙酿基 Η Η Cl 三磷酸根 乙酿基 乙 醯基 Η Η nh2 三磷酸根 乙醯基 乙 醯基 Η Η NH-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙 醯基 Η Η OH 三磷酸根 乙醯基 乙 醯基 Η Η F 三磷酸根 乙醯基 乙 醯基 Η Η Cl Η Η Η Η νη2 H Η Η Η Η νη2 nh2 Η Η Η Η νη2 NH-環丙基 Η Η Η Η νη2 NH-甲基 Η Η Η Η νη2 NH-乙基， Η Η Η Η νη2 NH-乙醯基 Η Η Η Η νη2 OH Η Η Η Η νη2 OMe Η Η Η Η νη2 OEt Η Η Η Η νη2 〇-環丙基 Η Η Η Η νη2 0-乙醯基 Η Η Η Η νη2 SH Η Η Η Η νη2 SMe Η Η Η Η νη2 SEt Η Η Η Η νη2 S-環丙基 141 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η νη2 F Η Η Η Η νη2 C1 Η Η Η Η νη2 Br Η Η Η Η νη2 I 單磷酸根 Η Η Η νη2 νη2 單磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-甲基 單磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-乙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 OH 單磷酸根 Η Η Η νη2 Ο-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 單磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 單磷酸根. Η Η Η νη2 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 SH 單磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 單磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 單磷酸根 Η Η Η νη2 S-壤丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 F 單磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 單磷酸根 Η Η Η νη2 Br 單磷酸根 Η Η Η νη2 I 二磷酸根 Η Η \ Η νη2 nh2 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-甲基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 二磷酸板 Η Η Η νη2 OH 二磷酸根' Η Η Η νη2 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 142 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 SH 二磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 二磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 F 二磷酸根. Η Η Η νη2 Cl 二磷酸根 Η - Η Η νη2 Br 二磷酸根 Η Η Η νη2 I 三磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-.甲基 . 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH·乙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 OH 三磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 SH 三磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 F 三磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 三磷酸根 Η Η Η νη2 Br 三磷酸根 Η Η Η νη2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 OH 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 F 143 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η νη2 C1 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 νη2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 ΝΗ-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 F 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η νη2 Cl .三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 nh2 三磷酸根 三磷.酸根 三磷酸根 Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 F 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η νη2 Cl Η Η Η F νη2 nh2 Η Η Η F νη2 NH-環丙基 Η Η Η F νη2 OH Η Η Η F νη2 F Η Η Η F νη2 Cl Η Η Η C1 νη2 nh2 Η Η Η C1 νη2 NH-環丙基 Η Η Η C1 νη2 OH Η Η Η C1 νη2 • q» Η Η Η C1 νη2 Cl Η Η Η Βγ νη2 nh2 Η Η Η Βγ νη2 NH-環丙基. Η Η Η Br νη2 OH Η Η Η Br νη2 Η Η Η Br νη2 Cl Η Η Η νη2 νη2 nh2 Η Η Η νη2 νη2 NH-環丙基 Η Η Η νη2 νη2 OH Η Η Η νη2 νη2 Η Η Η νη2 . νη2 Cl 144 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η SH νη2 νη2 Η Η Η SH νη2 ΝΗ-環丙基‘ Η Η Η SH νη2 OH Η Η Η SH νη2 F Η Η Η SH νη2 Cl 乙醯基 Η Η Η νη2 nh2 乙醯基 Η Η Η νη2 NH-環丙基 乙醯基. Η Η Η νη2 OH 乙醯基 Η Η Η νη2 F 乙醯基 Η Η Η νη2 Cl 乙醯基 Η Η F νη2 nh2 乙醯基 Η Η F νη2 NH-環丙基 乙醯基. Η Η F νη2 OH 乙醯基 Η Η F νη2 F 乙醯基 Η Η F νη2 Cl Η 乙醯基 乙醯基 Η νη2 nh2 Η 乙醯基 乙醯基 Η νη2 NH-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 Η νη2 OH Η 乙醯基 乙醯基 Η νη2 Η 乙醯基 乙醯基 Η νη2 Cl 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η νη2 nh2 乙酿基 乙醯基 乙醯基 Η νη2 NH-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η νη2 OH 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η νη2 乙醯基 乙醯基 '乙醯基 Η νη2 Cl 單磷酸根 乙醯基 乙醯基. Η νη2 nh2 單磷酸根 乙醯基. 乙醯基 Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 OH 單磷酸根- 乙醯基 乙醯基 Η νη2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 Cl 二磷酸根 乙酿基 乙醯基 Η νη2 nh2 145 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 乙醯基 乙酿基 Η νη2 ΝΗ-環丙基 二磷酸根 乙豳基 乙釀基 Η νη2 OH 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 F 二磷酸根 乙醯基. 乙醯基 Η νη2 Cl 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 nh2 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 OH 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 F 三磷酸根 乙醯基 乙醯基’ Η νη2 Cl Η Η Η Η C1 H Η Η Η Η C1 H Η Η Η Η C1 nh2 Η Η Η Η C1 NH-環丙基 Η Η Η Η C1 NH-甲基 Η Η __ Η Η C1 NH-乙基 Η Η Η Η C1 NH-乙醯基 Η Η Η Η C1 OH Η Η Η Η C1 OMe Η Η Η Η C1 OEt Η Η Η Η C1 0-環丙基 Η Η Η Η C1 0-乙醯基 Η Η Η Η C1 SH Η Η Η Η C1 SMe Η Η Η Η C1 SEt Η Η Η Η C1 S-環丙基 單磷酸根. Η Η Η C1 nh2 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η C1 OH 146 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 單磷酸根 Η Η Η C1 0_乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 OMe 單磷酸根. Η Η Η C1 OEt 單磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 SH 單磷酸根 Η Η Η C1 SMe 單磷酸根 Η Η Η C1 SEt 單磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 nh2 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 二磷.酸根 Η Η Η C1 OH 二磷酸根 Η Η Η C1 O-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 OMe 二磷酸根 Η Η Η C1 OEt 二磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 SH 二磷酸根 Η Η Η C1 SMe 二磷酸根 Η Η Η C1 SEt 二磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 nh2 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基. 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η C1 OH 三磷酸根 Η Η Η C1 OMe 三磷酸根 Η Η Η C1 OEt 三磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 147 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 SH 三磷酸根 Η Η Η C1 SMe 三磷酸根 Η Η Η C1 SEt 三磷酸根 Η Η Η C1 s-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 . OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 OH Η Η Η F C1 nh2 Η Η Η F C1 NH-環丙基 Η Η Η F C1 OH Η Η Η C1 C1 nh2 Η Η Η C1 C1 NH-環丙基 Η Η Η C1 C1 OH Η Η Η Βγ C1 nh2 Η Η Η Βγ C1 NH-環丙基 Η Η Η Βγ C1 OH Η Η Η νη2 C1 NH2 . Η Η Η νη2 C1 NH-環丙基 Η Η Η νη2 C1 OH Η Η Η SH C1 nh2 Η Η Η SH C1 NH-環丙基 Η Η Η SH C1 OH 乙醯基 Η Η Η C1 nr2 乙醯基 Η Η Η C1 . ' yH·環丙基 t si 148 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 乙醯基 Η Η Η C1 ΟΗ 乙酿基 Η Η F C1 νη2 乙醯基 Η Η F C1 ΝΗ-環丙基 乙酿基 Η Η F C1 ΟΗ Η 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 Η 乙醯基' 乙酿基 Η C1 ΝΗ-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΟΗ 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 乙醯基 乙醯基. 乙醯基 Η , C1 ΝΗ-環丙基 乙醮基 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΟΗ 單磷酸根 乙醯基' 乙醯基 Η C1 νη2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΟΗ 二磷酸根 乙醯基 乙醯基. Η C1 νη2 二磷酸根 乙醯基 乙醢基 Η C1 ΝΗ-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΟΗ 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 、 νη2 . 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 三磷酸根· 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΟΗ Η Η Η Η C1 νη2 Η Η Η Η C1 ΝΗ-環丙基 Η Η Η . Η C1 ΟΗ Η Η Η Η Βτ νη2 Η Η Η Η Br ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η Βγ ΟΗ 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼颠即可製備具通式 v之下列核苷類。 149 91810D02 1335334
(V) 式中= R1 R2 R3 X1 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 Η. Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η OH Η Η Η Η OMe Η Η Η Η OEt Η Η Η Η 0-環丙基 Η Η Η Η 0-乙醯基 Η Η Η Η SH Η Η Η Η SMe Η Η Η Η SEt Η Η Η Η S-環丙基 單磷酸根- Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η NH_甲基 單磷酸根 Η Η Η NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 150 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 Υ 單磷酸根 Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η OEt 單磷酸根 Η Η Η .0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η SH 單磷酸根 Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η SEt 單磷酸根 Η ) Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η nh2 二磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η NH-曱基 二磷酸根 Η Η Η NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η OMe 二磷酸根 Η Η Η OEt 二磷酸根 Η Η Η 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η SH 二磷酸根 Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η nh2 三磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η NH-曱基 三磷酸根 Η ' Η Η NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η · Η OMe 三磷酸根 Η Η Η OEt 三磷酸根 Η Η Η 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 151 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 Υ 三磷酸根 Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η SEt 三磷酸根 . Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η OH Η Η Η F mh2 Η Η Η F NH-環丙基 Η Η Η F OH Η Η Η C1 nh2 Η Η Η C1 NH-環丙基 Η Η Η C1 OH Η Η Η Βγ nh2 Η Η Η Βγ NH-環丙基 Η Η Η Βγ : OH Η Η Η νη2 nh2 Η Η Η νη2 NH-環丙基 Η Η Η νη2 OH Η Η Η SH nh2 Η Η Η SH NH-環丙基 Η Η Η SH OH 乙醯基 Η Η Η nh2 乙醯基 Η Η Η NH-環丙基 乙醯基 Η Η Η OH 152 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 Υ 乙醯基 Η Η F νη2 乙酿基 Η Η F ΝΗ-環丙基 乙醯基 Η Η F OH Η 乙醯基 乙酿基 Η νη2 Η 乙醯基 乙醯基 Η ΝΗ-環丙基 Η 乙醯基 乙酿基 Η OH 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η νη2 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η ΝΗ-環丙基 乙醯基 乙醢基 乙醯基 Η OH 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η ΝΗ-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η OH 二磷酸根 乙酿基 乙醯基 Η νη2 二磷酸根 .乙醯基 乙醯基 Η ΝΗ-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η OH 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 三磷酸根. 乙醯基 乙醯基 Η ΝΗ-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η OH 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 • X之下列核苷類。 .R】0 鹼基 R6
(X) 153 91810D02 1335334 式中： R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘴咬 Η Η Η ch3 o 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧 啶 Η Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 o 胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧 啶 Η Η Η ch3 o 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧 啶 Η Η Η ch3 o Η Η Η ch3 o 5-氟尿D密咬 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Η Η ch3 s 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧 啶 Η Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s 胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧 啶 Η Η Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧 啶 Η Η Η ch3 s 尿嘴咬 Η Η Η ch3 s 5-氟展嘴咬 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧 啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 154 91810D02- 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 Η Η ch3 o 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 4-(N-單-乙醯基）胞 單磷·酸根 Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基）胞 嘴咬 單磷酸根 Η Η ch3 0 尿嘴唆 單磷酸根 Η Η ch3 o 5-氟尿嘯咬 ‘ 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧 啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2，4 - 0 -二乙8¾基胸腺 單磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根‘ Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N,N-二乙醯基）胞 鳴。定 單磷酸根 Η Η ch3 s 尿。密π定 單磷酸根 Η Η ch3 s 5-氟尿°密°定 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧 啶 二磷酸根 Η Η ch3 o 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2，4 - ◦ ^二乙酿基胸腺 二磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 o 胞喷σ定 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν-單-乙醯基）胞 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基）胞 二磷酸根 Η Η ch3 0 尿嘧咬 155 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 鹼基 二磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿11密咬 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙酿基尿 二磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙越_基胸 腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 2 - 4 - 0 -二乙酿l基尿 三磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸 腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧咬 三磷酸根 Η Η ch3 0 胞。密咬 三磷酸根 Η Η ch3 0 4·(Ν-單-乙醯基） 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基） 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 尿"密咬 三磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4·0-二乙酿基尿 嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙酿基胸 腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺51密咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單麟酸根 cf3 0 2-4-0-二乙酿基尿 口密咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 156 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 鹼基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸.根 cf3 ο 2,4-0-二乙醯 基胸腺哺咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 ο 胸腺嘴咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 ο 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 ο 4-(Ν-單-乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 ο 4-(Ν，Ν-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 ο 尿0^咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 ο 5-氟尿嘯咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 2,4-0-二乙醯 基尿略咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根_ cf3 S 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 4-(Ν-單-乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 4-(Ν，Ν-二乙醯 基）胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酶根 cf3 S 尿痛D定 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 5-氟尿°密咬 乙醯基 乙醯基 乙醯基 cf3 ο 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 乙酿基 乙醯基 乙醯基 cf3 S 4-(N,N-二乙醯 基）胞嘧啶 乙酿基 乙醯基 乙醯基' 2-漠-乙婦基 0 4-(N，N-二乙醯 基）胞嘧啶 乙酿基 乙醯基 乙醯基 2->臭-乙細基 S 4-(N，N-二乙醯 基）胞嘧啶 157 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 0 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 6-0-乙酿基烏嗓 吟 Η Η Η ch3 o 8-氟鳥嘌呤 Η Η Η ch3 o 鳥嘌呤 Η Η Η ch3 o 6·(Ν，Ν-二乙酿 基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 o 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 o 8-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 o 2,8-二氟-腺嘌呤 Η Η Η ch3 o 腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2_(Ν，Ν-二乙醯 基)-鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s )-0-乙酿基鳥嗓 口令 Η Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s 鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s ο-(Ν，Ν·二乙蕴 基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s . 2,8-二氟-腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2-(Ν，Ν-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 )-〇-乙酸基鳥嗓 口令 單磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟烏嗉呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 鳥嘌呤 158 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 Η Η ch3 0 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根. Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 單磷酸根. Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,8-二氟^腺嗓吟 單磷酸根 Η Η ch3 0 腺嘌呤 單磷酸根· Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤- 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙酿基鳥嗓 吟 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N，N-二乙酸 基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根’ Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 o 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 o *)-0-乙醯基鳥17票 吟 二磷酸根 Η Η ch3 o 8-氟鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 二磷酸根. Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,8-二氟-腺嘌呤 159 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 二磷酸根 Η Η ch3 o 腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙酿基鳥嗓 吟 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N，N_ 二乙酿 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s . 腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 6-0-乙酿基鳥嗓 口令 三磷酸根 Η Η ch3 o 8-氟鳥嘌吟 三磷酸根 Η Η ch3 o 鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 2,8-二氟-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 5-0-乙酿基鳥嗓 吟 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 160 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 三磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N，N-二》乙 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2-(Ν，Ν·二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-0-乙酿基鳥嗓 呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-敦鳥嗓d令 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 烏嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 o 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,8_二氟_腺嗓吟 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 5-0-乙酿基鳥°票 呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s )-(N，N*~ 二·乙酿_ 基)-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 161 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 腺嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 cf3 0 鳥嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 cf3 S 鳥嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 2- >臭-乙稀基 0 鳥嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 2- >臭-乙稀基 S 鳥嘌呤 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XI之下列核苷類。 /x、 OR2 R7 (XI) 式中： R1 R2 R7 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 o 2,4-0-二乙醯尿n密咬 Η Η Η ch3 o 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 o 胸腺嘧啶. Η Η Η ch3 o 胞嘧啶 Η Η Η ch3 o 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 Η Η Η ch3 o 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 Η Η Η ch3 o 尿嘴咬 Η Η Η ch3 o 5-氟尿鳴咬 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙癒基尿喷咬 162 91810D02 1335334 R1 R2 R7 R6 X 鹼基 Η Η Η ch3 s 次黃嘌呤 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s 胞D密唆 Η Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 尿嘴咬 Η Η Η ch3 s 5-氟尿痛咬 ch3 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 次黃嘌呤 單構酸根 Η Η ch3 o 2,4:0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 胞嘴咬 單磷酸根 Η Η ch3 o 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 o 尿嘴咬 單磷酸根 Η Η ch3 o 5-氟尿嘴°定 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌吟 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 胞痛咬 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 尿嘴咬 單磷酸根 Η Η ch3 s 5-氟尿嘴咬 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 163 91810D02 1335334 R1 R2 R7 R6 X 驗基 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 尿鳴唆 二磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿痛咬 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胞D密唆 三磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧啶 三磷酸根. Η Η ch3 0 尿0^咬 三磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿0^咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 早填緣根- Br cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸~腺嘧啶 164 91810D02 1335334 R1 R2 R7 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 胞嘴咬 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 尿0^咬 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 0 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 次黃嘌吟 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 尿嘴σ定 單磷酸根 單磷酸根 Br cf3 s 5-氟尿嘧啶 乙醯基 乙醯基 N02 cf3 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 N02 cf3 s 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 乙醯基. N02 cf3 0 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 乙酿基 N02 2->臭-乙稀基 s 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶
此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XII之下列核苷類。
鹼基 (XII) 165 91810D02 1335334 式中： R1 R6 X 驗基 Η ch3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 o 次黃嗓吟 Η ch3 o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 o 胸腺嘧啶 Η ch3 0 胞嘧啶 Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 Η ch3 o 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 Η ch3 o 尿嘴咳 Η ch3 0 5-氟尿D密咬 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 . s 次黃嘌呤 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η ch3 s 胞嘴咬 Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基）胞♦咬 Η ch3 s 尿嘴咬 Η ch3 s 5-氟尿0定 單磷酸根 ch3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 ch3 o 次黃嘌呤 單磷酸根 ch3 o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 o 胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 0 胞鳴咬 單磷酸根 ch3 0 4-(N-單-乙.醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 o 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 ch3 o 尿喷咬 單磷酸根 ch3 0 5-氧尿喊咬 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 166 91810D02 1335334 R1 R6 X 驗基 單磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 早構酸根 ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 ch3 s 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 單填酸根 ch3 s 尿。密咬 單磷酸根 ch3 s 5-氟尿喊咬 二磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 o 次黃嘌呤 二磷酸根 ch3 o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 o 胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 o 胞嘧啶 二磷酸根 ch3 o 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 二磷酸根 ch3 o 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 二磷酸根 ch3 0 尿喊咬. 二磷酸根 ch3 o 5-氟尿碟咬 二磷酸根 ch3 s 2,4-0·二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 ch3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 o 次黃嘌呤 三磷酸根 ch3 o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 0 胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 三磷酸根 ch3 . 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 尿嘴咬 三磷酸根 ch3 0 5-氟尿D密咬 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 167 91810D02 1335334 R1 R6 X 驗基 三磷酸根 ch3 S 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根. ch3 S 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 S 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 0 胞D密咬 單磷酸根 cf3 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 尿嘴咬 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿嘴咬 單磷酸根 cf3 S 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 cf3 S 次黃嘌吟 單磷酸根. cf3 S 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 S 胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 S 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 S 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 S 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 S 尿哺咬 單磷酸根 cf3 S 5-氟尿0^咬 . 乙醯基 cf3 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 乙醯基 cf3 S 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 乙醯基 2->臭-乙婦基 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 乙醯基 2-溴-乙烯基 S 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XVII之下列核苷類。 168 91810D02 1335334
(XVII) 式中： R1 R6 R7 X 驗基 R9 R10 Η ch3 H 0 2,4-0-二乙酿基尿啦咬 NHAc Me Η ch3 H 0 次黃嘌呤 NH2 Me Η ch3 H 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 NHAc Me Η ch3 H 0 胸腺嘧啶 NH2 Me Η ch3 H 0 胞嘧啶 NH2 Me Η ch3 H 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 NHAc Me Η ch3 H 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 NHAc Me Η ch3 H 0 尿嘴咬 NH2 Me Η ch3 H 0 5-氟尿痛唆 NH2 Me Η ch3 H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NHAc Me Η ch3 H s 次黃嘌呤 NH2 Me Η ch3 H s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 NHAc Me Η ch3 H s 胸腺嘧啶 NH2 Me Η ch3 H s 胞喷咬 NH2 Me Η ch3 H s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 NHAc Me Η ch3 H s 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 NHAc Me Η ch3 H s 尿哺咬 NH2 Me Η ch3 H s 5-氟尿。密唆 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H 0 次黃嘌呤 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H 0 胸腺嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H 0 胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 NHAc Me 169 91810D02 1335334 1-------- R1__- R6 R7 X 鹼基 R9 R10 單磷酸根 ch3 H 0 -二乙醯基)胞喃哈 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H 0 尿°密嘴 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H 0 5-氟尿咕咬 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H S 乙醯基尿嘧啶 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H s 次黃嘌呤 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H s 乙醯基胸腺嘧啶 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H s 胸腺贷咬 NH2 Me i旙酸根 ch3 H s 胞鳴喷 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H s 乙醯基)胞嘧啶 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H s 二乙醢基)胞嘧咬 NHAc Me 單磷酸根 ch3 H s 尿°密嘴 NH2 Me 單磷酸根 ch3 H s 5-氟尿嘯哺 NH2 Me 二磷 ch3 H o 乙醯基尿嘧啶 NHAc Me 二磷酸根 ch3 H o 次黃嘌吟 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H 0 乙醯基胸腺嘧啶 NH2 Me 二破酸根 ch3 H o 胸腺嘧η定 NH2 Me 二鱗丝巫__ ch3 H 0 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H 0 tSti：乙醯基)胞嘧啶 NHAc Me 二虚酸根· ch3 H 0 tGiHir乙醯基)胞嘧啶 NHAc Me 二填酸根 ch3 H o 展嘧啶. NH2 Me 二磷酸根 ch3 H 0 5-敗尿嘴呀 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H s 三乙醯基尿嘧啶 NH2 Me 二旛酸根 CHi H s 次黃嗓呤 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H s 乙酿基胸腺嘴啶 NHAc Me 二磷酸根 ch3 H s 胸腺嘧咭 NH2 Me 二磷酸根 ch3 H s 胞喷唆 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H 0 2,4-〇-—乙酿某展痛咕 NHAc Me 三鱗酸根 ch3 H 0 次黃嘌呤 NfHAc Me 三磷笔 ch3 H 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 NHAc Me 三磷酸根 ch3 H 0 购腺嘧啶 ISTH2 Me 三德酸根_ ch3 H 0 胞。密唆 ΝΓΗ2 Me 170 91810D02 1335334 R1 R6 R7 X 驗基 R9 R10 三磷酸根 ch3 H 0 4-(Ν·單-乙醯基)胞嘧啶 NHAc Me 三磷酸根 ch3 H 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H o 尿痛咬 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H o 5-氟尿喊°定 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H s . 次黃嘌呤 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H s 胸腺嘧啶 NH2 Me 三磷酸根 ch3 H s 胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NH2 Me 單磷酸根. cf3 H o 次黃嘌吟 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 胸腺嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H o 胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H o 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根· cf3 H 0 4-(Ν,Ν-二乙醯基)胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H o 尿D密咬 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H 0 5-氟尿嘴咬 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H . s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 gf3 H s 次黃嗓呤 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 NH2 Me 單磷酸根. cf3 H s 胸腺嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 胞嘴咬 NH2 Me 單磷酸根. cf3 H s 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 NH.2 Me 單磷酸根 cf3 H s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 尿喷咬 NH2 Me 單磷酸根 cf3 H s 5-氟尿嘧咬 NH2 Me 乙醯基 ch3 H o 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Br 乙醯基 ch3 H s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Br 乙釀基 ch3 OH 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Br 乙酿基 ch3 OH s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Br 171 91810D02 1335334 實例3 : 3^C-甲基核糖腺嘌呤之製備 此標題化合物亦可依據公開發表之步驟製備（R. F. Nutt，M.J. Dickinson，F. W. Holly，and E. Walton，"分支 鏈糖核苦.III. 3'-C-甲基腺嗓吟（Branched-chain sugar nucleosides.III. 3'-C-methyladenine)" > J. Org. Chem. 1968 » U，1789-1795)(第 9 流程圖）。 第9流程圖
OH OH BzO BzO OBz OBz
(a)Ru02/NaI04 ； (b)MeMgI/TiCl4 ； (c)HCl/MeOH/H20 ； (d)BzCl/吡啶；（e)AcBr，HBr/AcOH ;⑴氯汞-6·苯醯胺嘌 令(g)NH3/MeOH 依據相同方法，，但改用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可 製備具通式ΠΙ之下列核苷類。
式中： 172 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-甲基 Η Η Η Η Η &Η-乙基 Η Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 Η Η ^ Η Η Η OH Η Η Η Η Η OMe Η Η Η Η Η OEt Η Η Η Η Η 〇-環丙基 Η Η Η Η Η O-乙醯基 Η Η Η Η Η SH Η Η Η Η Η SMe Η Η Η Η Η SEt Η Η Η Η Η S-環丙基 Η Η Η Η Η F Η Η Η Η Η Cl Η Η Η Η Η Br Η Η Η Η Η I 單磷酸根 Η Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η Η NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η Η 0 -乙醯基 單磷酸根 Η Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η Η OEt 單磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η Η SH 單磷酸根 Η Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η Η SEt 單磷酸根 Η Η Η Η S-每丙基 173 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 單磷酸根 Η Η Η Η F 單磷酸根 Η Η Η Η C1 單磷酸根 Η Η Η Η Br 單磷酸根 Η Η Η Η I 二磷酸根 Η Η Η Η νη2 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 二磷酸根 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 二磷酸根 Η Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η Η 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η Η OMe 二磷酸根 Η Η Η Η OEt 二磷酸根 Η Η Η Η 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η SH 二磷酸根 Η Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η Η F 二磷酸根 Η Η Η Η Cl 二磷酸根 Η Η Η Η Br 二磷酸根 Η Η Η Η 三磷酸根 Η Η Η Η nh2 三磷酸根 Η Η Η Η NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-曱基 三磷酸根 Η Η Η Η NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η Η Η . OMe 三磷酸根 Η Η Η Η Oet 三磷酸根- Η Η Η Η 3-¾丙基 174 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η Η Ο-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η Η F 三磷酸根 Η Η Η Η Cl 三磷酸根 Η Η Η Η Br 三磷酸根 Η Η Η Η I 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η OH 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η F 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η Η Cl 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η F 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η Η Cl 三磷酸根 三磷酸根' 三磷酸根 Η Η nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η F 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η Η ' Cl Η Η Η F Η nh2 Η Η Η F Η NH-環丙基 Η Η Η Η OH Η Η Η Η Η Η Η Η Cl Η Η Η Cl / Η nh2 Η Η Η Cl Η NH-環丙基 175 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Y Η Η Η Cl H OH Η Η Η Cl H F Η Η Η Cl H Cl Η Η Η Br H nh2 Η Η Η Br H NH-環丙基 Η Η Η Br H OH Η Η Η Br H F Η Η Η Br H Cl Η Η Η nh2. H nh2 Η · Η Η nh2 H NH-環丙基 Η Η Η nh2 H OH Η Η Η nh2 H F Η Η Η nh2 H Cl Η Η Η SH H nh2 Η Η Η SH H NH-環丙基 Η Η Η SH H OH Η Η Η SH H Η Η Η SH H Cl 乙醯基 Η Η H H nh2 乙醯基 Η Η H H NH_環丙基 乙醯基 Η Η H H OH 乙醯基 Η Η H H 乙醯基 Η Η H H Cl 乙醯基 Η Η H nh2 乙醯基 Η Η H NH-環丙基 乙醯基- Η Η H OH 乙醯基 Η Η H 乙醯基 Η Η H Cl Η 乙醯基 乙醯基 H H nh2 Η 乙酿基 乙醯基 H H NH-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 H H OH 176 91810D02 1335334
Ri R2 R3 X1 X2 Υ Η 乙醢基 乙醯基 Η Η F Η 乙醯基 乙醯基 Η Η C1 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η Η νη2 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η Η ΝΗ-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙醯基. Η Η OH 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η Η F 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η Η Cl 單磷酸根 乙醢基 乙醯基 Η Η NH2 - 單磷酸根 乙醯基 乙醯基. Η Η NH-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η OH 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η F 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η Cl 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η nh2 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η NH-環丙基 二罐:酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η OH 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η F 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η Cl 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η nh2 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η NH-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η OH 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η - 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η Η Cl Η Η Η Η νη2 H Η Η Η Η νη2 nh2 Η Η Η Η νη2 NH-環丙基. Η Η Η Η νη2 NH-甲基 Η Η Η Η νη2 NH-乙基 Η Η Η Η νη2 NH-乙醯基 Η Η Η Η νη2 OH Η Η Η Η κη2 OMe Η • Η Η Η νη2 OEt 177 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η Η νη2 0-環丙基 Η Η Η Η νη2 0-乙醯基 Η Η Η Η νη2 SH Η Η Η Η νη2 SMe Η Η Η Η νη2 SEt Η Η Η Η νη2 s-環丙基 Η Η Η Η νη2 F Η Η Η Η νη2 Cl Η Η Η Η νη2 Br Η Η Η Η νη2 I 單磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-甲基 單磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 OH 單磷酸根 Η Η Η νη2 O-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 單磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 單磷酸根 Η Η Η νη2 〇-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 SH 單磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 單磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 單磷酸根. Η Η Η νη2 S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η νη2 7 - 單磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 單磷酸根 Η Η Η νη2 Br 單磷酸根 Η Η Η νη2 二磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 178 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 二磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-甲基 二磷酸根 Η Η Η νη2 ΝΗ-乙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OH 二磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 二磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 SH 二磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 二磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 二磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η νη2 F 二磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 二磷酸根 Η Η Η νη2 Br 二磷酸根 Η Η Η νη2 I 三磷酸根 Η Η Η νη2 nh2 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η νη2 NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 OH 三磷酸根 Η Η Η νη2 OMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 OEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η νη2 SH 三磷酸根 Η Η Η νη2 SMe 三磷酸根 Η Η Η νη2 SEt 三磷酸根 Η Η Η νη2 S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η νη2 F 三磷酸根 Η Η Η νη2 Cl 179 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1 X2 Y 三磷酸根 Η Η Η nh2 Br 三磷酸根 Η Η Η nh2 I 單磷酸根. 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 OH 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 F 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 Cl 二磷酸根 二磷酸根. 二磷酸根 Η nh2 nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η nh2 NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η nh2 OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η nh2 F 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η nh2 Cl 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η nh2 nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 ' Η nh2 NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η nh2 OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η nh2 F 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η nh2 Cl Η Η Η F nh2 nh2 Η Η Η nh2 NH-環丙基 Η Η Η F nh2 OH Η Η Η F nh2 Η Η Η nh2 Cl Η Η Η C1 nh2 nh2 Η Η Η C1 nh2 NH-環丙基 Η Η Η C1 nh2 OH Η Η Η C1 nh2 Η Η Η C1 nh2 Cl Η Η Η Br nh2 nh2 Η Η Η Br nh2 NH-環丙基 Η Η Η Br nh2 OH Η Η Η Br nh2 F 180 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Y Η Η Η Br nh2 Cl Η Η Η nh2 nh2 nh2 Η Η Η nh2 nh2 NH-環丙基 Η Η Η nh2 nh2 OH Η Η Η nh2 nh2 F Η Η Η nh2 nh2 Cl Η Η Η SH nh2 nh2 Η Η Η SH nh2 NH-環丙基 Η Η Η SH nh2 OH Η Η Η SH nh2 F Η Η Η SH nh2 Cl 乙醯基 Η Η H nh2 nh2 乙醯基 Η Η H nh2 NH-環丙基 乙醯基 Η Η H nh2 OH 乙醯基 Η Η H nh2 F 乙醯基 Η Η H nh2 Cl 乙醯基 Η Η F nh2 nh2 乙醯基 Η Η F nh2 NH-環丙基 乙醢基 Η Η F nh2 OH 乙醯基 Η Η F nh2 乙醯基 Η Η F nh2 . Cl Η 乙醯基 乙醯基 H nh2 nh2 Η 乙醯基 乙醯基 H nh2 NH-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 H nh2 OH Η 乙醯基 乙醯基 H nh2 Η 乙醯基 乙醯基 H nh2 Cl 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H nh2 nh2 乙醯基 乙醯基 · 乙醯基 H nh2 NH-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H nh2 OH 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H nh2 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H nh2 Cl 181 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 單填酸根 乙酿基 乙醯基 Η νη2 νη2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 ΝΗ-環丙基 單磷酸根 乙酿基 乙醯基 Η νη2 OH 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 F 單磷酸根 乙酿基 乙醯基 Η νη2 Cl 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 nh2 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 NH-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 OH 二磷酸根 乙醯基. 乙醯基 Η νη2 F 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 Cl 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 nh2 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 NH-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 OH 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 F 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η νη2 Cl Η Η Η Η C1 H Η Η Η Η C1 H Η Η Η Η C1 nh2 Η Η Η Η C1 NH-環丙基 Η Η Η Η C1 NH-甲基 Η Η Η Η C1 NH-乙基 Η Η Η Η C1 NH-乙醯基 Η Η Η Η C1 OH Η Η Η Η C1 OMe Η Η Η Η C1 OEt Η Η Η Η C1 0-環丙基 Η Η Η Η C1 0-乙醯基 Η Η Η Η C1 SH Η Η Η Η C1 SMe Η Η Η Η C1 SEt Η Η Η Η C1 S-環丙基 182 91810D02 1335334
Ri R2 R3 X1 X2 Υ 單磷酸根 Η Η Η C1 νη2 單磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-曱基 單磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-乙基 單磷酸根 Η Η Η C1 OH 單磷酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η C1 OMe 單磷酸根 Η Η Η C1 OEt 單磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η C1 SH 單磷酸根 Η Η Η C1 SMe 單磷酸根 Η Η Η C1 SEt 單磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 nh2 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 NH-甲基 二磷酸根. Η Η Η C1 NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η C1 OH 二磷酸根 Η Η Η C1 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η C1 OMe 二磷酸根 Η Η Η C1 OEt 二磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η C1 SH 二磷酸根 Η Η Η C1 SMe 二磷酸根 Η Η Η C1 SEt 二磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 三磷酸根. Η Η Η C1 nh2 三磷酸根 Η Η Η C1 NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 NH·環丙基 183 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 X2 Υ 三磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-甲基 三磷酸根 Η Η Η C1 ΝΗ-乙基 三磷酸根 Η Η Η C1 OH 三磷酸根 Η Η Η C1 OMe 三磷酸根 Η Η Η C1 OEt 三磷酸根 Η Η Η C1 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η C1 o-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η C1 SH 三磷酸根 Η Η Η C1 SMe 三磷酸根 Η Η Η C1 SEt 三磷酸根 Η Η Η C1 S-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η C1 OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 nh2 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η C1 OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η C1 OH Η Η Η C1 nh2 Η Η Η C1 NH-環丙基 Η Η Η C1 OH Η Η Η C1 C1 nh2 Η Η Η C1 C1 NH-環丙基 Η Η Η C1 C1 OH Η Η Η Βγ C1 nh2 Η Η Η Βγ C1 NH-環丙基 Η Η Η Βγ C1 OH Η Η Η μη2 C1 nh2 Η Η Η νη2 C1 NH-環丙基 184 91810D02 1335334 · · R1 R2 R3 X1 X2 Υ Η Η Η νη2 C1 ΟΗ Η Η Η SH C1 νη2 Η Η Η SH C1 ΝΗ-環丙基 Η Η Η SH C1 ΟΗ 乙醯基 Η Η Η C1 νη2 乙醯基 Η Η Η C1 ΝΗ-環丙基 乙醯基 Η Η Η C1 ΟΗ 乙醯基 Η Η F C1 νη2 乙醯基 Η Η F C1 ΝΗ-環丙基 乙醯基 Η Η F C1 ΟΗ Η 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 Η 乙醢基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 Η 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΟΗ 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙醯基 Η C1 . ΟΗ 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΟΗ 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 二磷酸根 乙醯基. 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΟΗ 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 νη2 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΝΗ-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 Η C1 ΟΗ Η Η Η Η C1 νη2 Η Η Η Η C1 ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η C1 ΟΗ Η Η Η Η Br νη2 Η Η Η Η Βγ ΝίΗ-環丙基 Η Η Η Br ΟΗ 185 91810D02 1335334 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 VI之下列核苷類。
式中：
(VI)
R1 R2 R3 X1 Υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η νη2 Η Η Η Η ΝΗ-環丙基 Η Η Η Η ΝΗ-甲基 Η Η Η Η ΝΗ-乙基 Η Η Η Η ΝΗ-乙醯基 Η Η Η Η OH Η Η Η Η OMe Η Η Η Η OEt Η Η Η Η 〇-環丙基 Η Η Η Η 〇-乙醯基 Η Η Η Η SH Η Η Η Η SMe Η Η Η Η SEt Η Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 Η Η Η nh2 單磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 單磷酸根 Η Η Η NH-甲基 186 91810D02 1335334 R1 R2 R3 X1 Υ 單磷酸根 Η Η Η ΝΗ-乙基 單磷酸根 Η Η Η OH 單磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 單磷酸根 Η Η Η OMe 單磷酸根 Η Η Η OEt 單磷酸根 Η Η Η 0-環丙基 單磷酸根 Η Η Η SH 單磷酸根 Η Η Η SMe 單磷酸根 Η Η Η SEt 單磷酸根 Η Η Η S-環丙基 二磷酸根 Η Η Η nh2 二磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 二磷酸根 Η Η Η NH-甲基 二磷酸根 Η Η Η NH-乙基 二磷酸根 Η Η Η OH 二磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 二磷酸根 Η Η Η OMe 二磷酸根 Η Η Η OEt 二磷酸根 Η Η Η 0-環丙基 二磷酸根 Η Η Η SH 二磷酸根 ‘ Η Η Η SMe 二磷酸根 Η Η Η SEt 二磷酸根 Η Η Η S-環丙基 三磷酸根 Η Η Η nh2 三磷酸根 Η Η Η NH-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η NH-環丙基 三磷酸根 Η Η Η NH-甲基 三磷酸根 Η Η Η NH-乙基 三磷酸根 Η Η Η OH 三磷酸根 Η Η Η OMe 187 91810D02 1335334 ·
R1 R2 R3 X1 Υ 三磷酸根 Η Η Η OEt 三磷酸根 Η Η Η 0-環丙基 三磷酸根 Η Η Η 0-乙醯基 三磷酸根 Η Η Η SH 三磷酸根 Η Η Η SMe 三磷酸根 Η Η Η SEt 三磷酸根 Η Η Η S-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η nh2 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η NH-環丙基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 Η OH 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η nh2 . 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η NH-環丙基 二磷酸根 二磷酸根 二磷酸根 Η OH 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η nh2 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η NH-環丙基 三磷酸根 三磷酸根 三磷酸根 Η OH Η Η Η F mh2 Η Η Η NH-環丙基 Η Η Η • OH Η Η Η Cl nh2 Η Η Η Cl NH-環丙基 Η Η Η Cl OH Η Η Η Br nh2 Η Η Η Βγ NH-環丙基 Η Η Η Br OH Η Η Η νη2 nh2 Η Η Η νη2 NH-環丙基 Η Η Η νη2 OH Η Η Η SH nh2 Η Η Η SH NTH-環丙基 Η Η Η SH OH 188 91810D02 1335334
R1 R2 R3 X1. Y 乙醯基 Η Η Η nh2 乙醯基 Η Η Η NH-環丙基 乙醯基 Η Η Η OH 乙醯基 Η Η F nh2 乙醯基 Η Η F NH-環丙基 乙醯基 Η Η F OH Η 乙醯基 乙醯基 H nh2 Η 乙醯基 乙醯基 H NH-環丙基 Η 乙醯基 乙醢基 H OH 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H nh2 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H NH-環丙基 乙醯基 乙醯基 乙醯基 H OH 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H nh2 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H NH-環丙基 單磷酸根 乙醯基 乙醯基 H OH 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 H nh2 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 H NH-環丙基 二磷酸根 乙醯基 乙醯基 H OH 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 H nh2 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 H NH-環丙基 三磷酸根 乙醯基 乙醯基 H OH
此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XIII之下列核苷類。 式中：
(XIII) 189 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧 啶 Η Η Η ch3 0 次黃嘻吟 Η Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺 Η Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 0 胞嘧啶 Η Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基）胞 Η Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基）胞 Η Η Η ch3 0 尿0^咬 Η Η Η ch3 0 5-氟尿》密咬 Η Η Η ch3 s 2,4-0-二乙酿基尿喊 啶 Η Η Η ch3 s 次黃嘌吟 Η Η Η ch3 s. 2，4 - Ο -二乙酿基胸腺 Η Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η Η Η ch3 s · 胞嘧啶 Η Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞 Η Η Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基）胞 哺咬 Η Η Η ch3 s 尿p密咬 Η Η Η ch3 s 5-氟尿01咬 單磷酸根 Η Η ch3 0 2，4 - ◦-二《乙酿^基屈^ 啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌吟 單磷酸根. Η Η ch3 0 2,4-0 -二乙酿基胸腺 單磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 190 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 Η Η ch3 0 胞51密咬 單磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基） 胞嘧啶 單磷酸根. Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基） 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 0 尿嘴咬 單磷酸根 Η Η ch3 0 5-氟尿嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-·二乙醯基尿 嘴。定 單磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸 腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基） 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 4-(N,N-二乙醯基） 胞嘧啶 單磷酸根 Η Η ch3 s 尿。密咬 單磷酸根 Η Η ch3 s 5-氟尿嘴咬 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿 嘴Π定 二磷酸根 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2,4-0_二乙酿基胸 腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基） 胞嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基） 胞嘧啶 二填酸根 Η Η ch3 0 尿嘴咬 191 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 二磷酸根 Η Η ch3 o 5-氟尿嘴咬 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基尿癌咬 二磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嗓呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二《乙 基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 o 2-4-0·二乙 8¾ 基尿嘴唆 三磷酸根 Η Η ch3 o 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 o 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 o 胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 o 4-(N-單-乙醯 基）胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 o 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 o 尿痛咬 三磷酸根 Η Η ch3 o 5-氟尿0^咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯 基尿嘴咬 三磷酸根 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,4-0-二《乙酿 基胸腺喷唆 三磷酸根 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸 根 單磷酸根 cf3 0 2-4-0-二乙醯 基尿17密咬 單磷酸根 單磷酸 根 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 192 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 ο 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 ο 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 ο 4-(N-單-乙醯 基）胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(N，N-二乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 尿，啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿°密咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 2,4-0-二乙醯 基尿喷咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 次黃D票吟 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 2,4-0-二乙醯 基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 胸腺痛咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 4-(N-單-乙醯 基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 4-(N,N-二乙醯 基）胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 尿。密咬 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 5-氟尿。密咬 乙醯基 乙醯基 乙sit基 cf3 0 4-(N，N-二乙醯 基）胞嘧啶 乙酸基 乙醯基 乙醯基 cf3 S 4-(N，N-二乙蕴 基）胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 乙酿基 2->臭-乙細基 0 4-(N，N-二乙醯 基：)胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 乙醯基 2-溴-乙烯基 s 4-(N，N-二乙醯 基）胞嘧啶 193 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 Η Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 6-0-乙酿基鳥ϋ票 吟 Η Η Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 鳥嘌呤 Η Η Η ch3 0 6-(Ν，Ν-二乙醯 基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 2,8-二氟-腺嘌呤 Η Η Η ch3 0 腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-(Ν，Ν-二乙醯 基)-鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s 6-0-乙酿基鳥嗓 口令 Η Η Η ch3 s 8-氟烏嘌呤 Η Η Η ch3 s 鳥嘌呤 Η Η Η ch3 s ^(Ν,Ν-二·乙酿_ 基)-腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 Η Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2-(Ν，Ν-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 6-0-乙酿基鳥嗓 單磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 鳥嘌呤 194 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 鹼基 單磷酸根 Η Η ch3 0 6_(N，N-二乙酿 基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 2,8-二氟-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 0 腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-0-乙酿基鳥嗓 〇令 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 單磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 6-0-乙酿基鳥嗓 口令 二磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 鳥嘌呤 二磷.酸根 Η Η ch3 0 )-(N，N-二'乙酿^ 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 〇 2,8-二氟-腺嘌呤 195 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 二磷酸根 Η Η ch3 o 腺嘌吟 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-(N，N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 6_0-乙酿基鳥 嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 6，(N，N-二》乙 基)-腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 二磷酸根 Η Η ch3 s 2,8·二.氣-腺α票 吟 二磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-(Ν，Ν-二乙醯 基)-烏嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 6-0-乙酿基·鳥 嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 6-(Ν,Ν-二乙醯 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 0 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 o 2,8-二氟-腺嗓 口令 ’ 三磷酸根 Η Η ch3 o 2-(Ν，Ν-二乙醯 基)-鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 5-0-乙蕴基鳥 嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟鳥嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 鳥嘌吟 196 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 三磷酸根 Η Η ch3 s 6-(N,N-二乙醢 基)-腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 8-氟腺嘌呤 三磷酸根 Η Η ch3 s 2,8-二氟-腺嗓吟 三磷酸根 Η Η ch3 s 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-0-乙酿基鳥嗓 口令 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 6-(N，N-二乙醯 基)-腺嘌吟 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,8-二氟-腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2-(N,N-二乙醯 基)-鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-0-乙醯基鳥嘌 。令 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟鳥嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 鳥嘌吟 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 6-(N，N-二乙醯 基腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根_ cf3 s 2-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 8-氟腺嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,8-二氟-腺嘌呤 197 91810D02 1335334 R1 R2 R3 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 腺嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 cf3 0 鳥嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 cf3 S 鳥嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙酿基 2-溴-乙烯基 0 烏嘌呤 乙醯基 乙醯基 乙醯基 2- >臭-乙稀基 S 鳥嘌呤 此外，使用適當糖及嘧唆或嘌呤鹼類即可製備具通式 XIV之下列核苷類。
OR2 (XIV) 式中： R1 R2 R6 X 驗基 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Η ch3 0 次黃嘌呤 Η Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Η ch3 o 胸腺嘧啶 Η Η ch3 o 胞嘧啶 Η Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 0 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Η ch3 o 尿鳴咬 Η Η ch3 o 5-氟尿嘴咬 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Η ch3 s 次黃嘌呤 Η Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 198 91810D02 1335334 R1 R2 R6 X 鹼基 Η Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η Η ch3 s 胞D密咬 Η Η ch3 s 4-(N-單-乙醢基)胞嘴咬 Η Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶、 Η Η ch3 s 尿嘧啶 Η Η ch3 s 5-氟尿嘧咬 單磷酸根 Η ch3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶「 單磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 Η ch3 o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 0 尿喊咬 單磷酸根 Η ch3 0 5-氟尿。密咬 單磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 單磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 胸腺嘧啶 單'磷酸根 Η ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 4-(N-單·乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 Η ch3 s 4-(N，N-二乙龜基)胞鳴咬 單磷酸根 Η ch3 s 尿鳴咬 單磷酸根 Η ch3 s 5-氟尿D密咬 二磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根. Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 胞鳴咬 二磷酸根 Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 199 91810D02 133533.4 R1 R2 R6 X 驗基 二磷酸根 Η ch3 o 尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 0 5-氟尿11密咬 二磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 二磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 Η ch3 s 胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 次黃嘌呤 三磷酸根 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 胞。密咬 三磷酸根 Η ch3 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 三磷酸根 Η ch3 0 尿鳴咬 三磷酸根 Η ch3 0 5-氟尿0f π定 三磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 Η. ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 Η ch3 s 胞》密咬 單磷酸根. 單磷酸根 cf3 0 2,4·0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 單.磷酸根 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根. cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 尿嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿鳴咬 單磷酸根 單磷酸根 cf3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 200 91810D02 1335334 R1 R2 R6 X 驗基 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 次黃嘌呤 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 胸腺嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 尿，咬 單磷酸根 單磷酸根 cf3 S 5-氟尿。密唆 乙醯基 乙醯基 cf3 〇 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 cf3 S 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 2-溴-乙烯基 〇 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 乙醯基 乙醯基 2- >臭-乙細基 S 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XV之下列核苷類。
Rl0\ 鹼基
R6. (XV) 式中： R1 R6 X 鹼基 Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 0 次黃嗓呤. Η ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 . 0 胸腺嘧啶 Η ch3 0 胞。密咬 201 91810D02 1335334 R1 R6 X 驗基 Η ch3 o 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 Η ch3 o 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 Η ch3 0 尿嘧啶 Η ch3 0 5-氟尿。密咬 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η ch3 s 次黃嗓吟 Η ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η ch3 s 胸腺嘧啶 Η ch3 s 胞鳴咬 Η ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 Η ch3 s 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 Η ch3. s 尿。密咬 Η ch3 s 5-氟尿鳴咬 單磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 ch3 o 次黃嗓吟 單磷酸根 ch3 o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 0 胞嘧啶 單磷酸根 ch3 o 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 ch3 o 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 ch3 0 尿嘧啶 單磷酸根. ch3 0 5-氟尿嘴咬 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 ch3 s 次黃嘌吟- 單磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 單磷酸根 ch3 s 胸腺0^咬 單磷酸根 ch3 s 胞嘧啶 單磷酸根 ch3 s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 - 單磷酸根 ch3 s 4-(N，N-二乙醯基)胞嘧啶 單磷酸稂 ch3 s 尿嘧啶 單磷酸根 ch3 s 5-氟尿嘧啶 202 91810D02 1335334 R1 R6 X 驗基 二磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 0 次黃嘌呤 二磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 0 胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 0 胞喊咬 二磷酸根 ch3 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 二磷酸根 ch3 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧¥ 二磷酸根 ch3 0 尿0^咬 二磷酸根 ch3 0 5-氟尿嘴咬 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 二磷酸根 ch3 s 次黃。票呤 二磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 二磷酸根 ch3 s 胞嘧啶^ 三磷酸根 ch3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 0 次黃嘌呤 三磷酸根 ch3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 0 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 〇 胞嘧啶 三磷酸根 ch3 o 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 三磷酸根 ch3 0 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧啶 · 三磷酸根 ch3 0 尿嘴咬 三磷酸根 ch3 0 5-1尿嘴咬 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 三磷酸根 ch3 s 次黃嘌呤 三磷酸根 ch3 s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 s 胸腺嘧啶 三磷酸根 ch3 s 胞响咬 單磷酸根 cf3 o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 cf3 0 次黃嘌呤 單磷酸根 cf3 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 203 91810D02 1335334 R1 R6 X 驗基 單磷酸根 cf3 0 胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 〇 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 4-(N-單乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 〇 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 0 尿痛咬 單磷酸根 cf3 0 5-氟尿嘴咬 單磷酸根 cf3 S 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 單磷酸根 cf3 S 次黃嘌呤 單磷酸根 cf3 S 2,4-0-二乙醢基胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 S 胸腺嘧啶 單磷酸根 cf3 S 胞嘧啶 單磷酸根 cf3 S 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 S 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 單磷酸根 cf3 S 尿0^咬 單磷酸根 cf3 S 5-氟尿嘴咬 乙醯基 cf3 0 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧啶 乙醯基 cf3 S 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧啶 乙醯基 2- >臭-乙細基 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 乙醯基 2 - >臭-乙稀基 S 4-(N,N-二乙醯基）胞嘧啶
此外，使用適當糖及嘧啶或嘌呤鹼類即可製備具通式 XVIII之下列核苷類。
鹼基
R9 R7 式中： 204 91810D02 (XVIII) 1335334 R1 R6 R7 X 驗基 R8 R9 Η ch3 OH o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me Η ch3 OH o 次黃嘌呤 Η Me Η ch3 OH o 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Me Η ch3 OH 0 胸腺嘧啶 Η Me Η ch3 OH o 胞鳴淀 Η Me Η ch3 OH 0 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me Η ch3 OH o 4-(N,N-二乙醯基)胞嘧啶 Η Me . Η ch3 OH 0 尿。密淀 Η Me Η ch3 OH o 5-氟尿α密咬 Η Me Η ch3 OH s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me Η gh3 OH s 次黃嘌呤 Η Me Η ch3 OH s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Me Η ch3 OH s 胸腺嘧啶 Η Me Η ch3 OH s 胞嘧啶 Η Me Η ch3 OH s 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me Η ch3 OH s 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 Η Me Η ch3 OH s 尿鳴咬 Η Me Η ch3 OH. s 5-氟尿嘴咬 Η Me 單磷酸根 ch3 OH o 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 次黃嗓呤 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 胸腺嘧 Η Me 單磷酸根 ch3 OH o 胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH o 尿嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH 0 5-氟尿密唆 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 次黃嘌呤 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Vie 單磷酸根 ch3 OH s 胸腺嘧啶 Η Me 205 91810D02 1335334 R1 R6 R7 X 驗基 R8 R9 單磷酸根 ch3 OH S 胞喷咬 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 尿鳴咬 Η Me 單磷酸根 ch3 OH s 5-氟尿痛咬 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 次黃嘌呤 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 胸腺嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 胞嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 4-(N-單-乙醯基）胞嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 4-(N，N-二乙醯基）胞喷咬 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 尿。密咬 Η Me 二磷酸根 ch3 OH 0 5-氟尿°密唆 Η Me 二磷酸根 ch3 OH s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH s 次黃嘌吟 Η Me 二磷酸根 ch3 OH s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH s 胸腺嘧啶 Η Me 二磷酸根 ch3 OH s 胞嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 次黃嘌呤 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 胸腺嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 胞嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH o 4-(N-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 4-(N，N-二乙醯基）胞嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 尿p密咬 Η Me 三磷酸根 ch3 OH 0 5-氟尿0f咬 Η Me 三磷酸根 ch3 OH s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH s 次黃嘌呤 Η Me 三磷酸根 ch3 OH s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Me 206 91810D02 1335334 R1 R6 R7 X 驗基 R8 R9 三磷酸根 ch3 OH S 胸腺嘧啶 Η Me 三磷酸根 ch3 OH S 胞σ密咬 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 次黃嘌呤， Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 胸腺嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 尿Β密咬 Η Me 單磷酸根 cf3 OH 0 5-氟尿β密咬 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 2,4-0-二乙醯基尿嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 次黃嗓吟 Η Me , 單磷酸根 cf3 OH s 2,4-0-二乙醯基胸腺嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 胸腺嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 胞。密咬 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 4-(Ν-單-乙醯基)胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 尿喷咬 Η Me 單磷酸根 cf3 OH s 5-氟尿。密咬 Η Me 乙醯基 gh3 OH 0 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 Η Br 乙醯基 ch3 OH s 4-(Ν，Ν-二乙醯基)胞嘧啶 Η Br VII.抗C奄肝炎之活性 抗C型肝炎活性之化合物係藉由抑制HCV聚合酶、 抑制其他複製環中所需酵素，或其他已知方法而呈現抑制 活性。已發表眾多用於評估此類活性之分析方法。用以評 估HCV病毒於培養中整體增加之常用方法，係揭示於美 國專利第5,738,985號，Miles等人。體外分析係記載於 207 91810D02 1335334
Ferrari 等人，Jnl. of Vir., 73:1649-1654，1999 ; Ishii 等人， Hepatology，29: 1227-1235，1999 ; Lohmann 等人，Jnl. of Bio. Chem·，274: .10807-10815，1999 ;以及 Yamashita 等 人，Jnl. of Bio. Chem.，273: 15479-15486，1998。 WO 97/12033，於1996年9月27日由伊茉瑞大學 (Emory University)，以 C. Hagedorn 及 A. Reiiioldus 為發 明人提出申請，同時申請其優先權為1995年9月提出之 U.S.S.N. 60/004，383，係敘述可用於評估本文所述化合物 • 活性之HCV聚合酶分析法。另一 HCV聚合酶分析法係記 載於Bartholomeusz等人，使用選殖HCV非結構性蛋白質 之C型肝炎病毒（HCV)RNA聚合.酶分析法；Antiviral Therapy 1996: 1 (Supp 4) 18-24。 測量由於HCV藥物而降低之激酶活性之檢驗係揭示 於美國專利第6,030,785號，Katze等人；美國專利第 .6,010,848 號，Delvecchio 等人及美國專利第 5,759,795 號， 鲁Jubin等人。測量目標HCV藥物之蛋白酶抑制活性之檢驗 係揭示於美國專利第5,861，267號’ Su等人；美國專利第 5,739,002 號，De Francesco 等人及美國專利第 5,597,691 號，Houghton 等人。 實例4 :對活性三磷酸醋之核苷磷酸化公& 欲測量化合物之細胞代謝’自美國典型菌種收集處 (American Type Culture Collection)(R〇ckville，MD)獲得
HepG2細胞，並於225cm2組織培養燒瓶中，以添加有非 必須胺基酸及1 %青霉素-鍵霉素之最少必須培養基中培 208 91810D02 m 1335334 養。每三天更新培養基，細胞每週進行次培養。在暴露於 30mL胰蛋白酶-EDTA，10分鐘以剝開黏附之單層後，以 培養基連續洗滌，於6-穴平板上每穴接種密度為2.5xl06 細胞之融合HepG2細胞，並暴露於10# M[3H]標誌、之活性 化合物（500 dpm/pmol) —段特定時間。其間細胞係維持於 37°C及5% C02大氣下。於選擇之時點，以冰冷之磷醆緩 衝食鹽水(PBS)洗滌三次。將細胞小丸於-20°C下與60%曱 醇共同培養一夜，繼之於冰浴中另外以20/zL冷曱醇萃取 • 1小時，以萃取細胞内活性化合物及個別代謝物。合併萃 取物，於經過濾空氣徐徐流動吹拂下乾燥之並貯存於-20 °C至進行HPLC為止。HPLC分析之初步結果歸納於表1。 表1 [pmol/百萬個細胞] 時間(h) β -D-2'-CH3-r ibo A-TP β -D-2'-CH3-r ibo U-TP β -D-2'-CH3-r ibo C-TP β -D-2'-CH3-r ibo G-TP 2 33.1 0.40 2.24 ND 4 67.7 1.21 3.99 ND 8 147 1.57 9.76 2.85 .24 427 6.39 34.9 0.91 30 456 7.18 ^ 36.2 3.22 48 288 9.42 56.4 6.26 實例5 :於獼猴體内之生物利用性 於研究開始前1週内，以外科手術在獼猴身上植入長 期性靜脈導管及皮下靜脈進入口（VAP)以利於血液收集並 209 91810D02 1335334 進行身體檢查包括血液學及血漿化學評估’以及紀錄其體 重°每隻猴子（總共6隻）接受每一劑量活性化合物約 250uCi < 3h活性，亦即經由靜脈給予大丸劑（3隻狼子， IV)或經由胃管（3隻猴子，p〇)服用A-D-2'-CH3-riboG，其 劑量標準為10mg/kg，劑量濃度為5mg/ml。各取藥注射筒 在取藥前先稱重以測定所投與配方之量。尿液樣品係於設 .定之間隔時間經由盤狀收集器收集（大約給藥前18-0小 時’給藥後〇至4、4至8及8至12小時)並進行處理。血 ® 液樣品係經由長期性靜酿導管及VAP收集（給藥前及給藥 後 0.25、0.5、1、2、3、6、8、12 及 24 小時)’或如不能 經由長期性靜脈導管取樣時可自週邊血管取樣。分析血液 及尿液樣品之最高濃度（Cmax)、達到最高濃度之時間 (Tmax)、曲線所包括之面積（AUC)、劑量濃度之半衰期 (T1/2)、肅清力（CL)、穩定期之體積及分布（vss)以及生物利 用性(F)，分別歸納列於表2及3,並以圖形於第2及3圖 • 說明之。 表2:對猴子之口服生物活性 劑量 (mg) AUC (ng/mLxh) 標準AUC (ng/mLxh/mg) 平均標準 (ng/mLxh/mg) F (%) IV猴1 46.44 13614 .293.2 IV猴2 24.53 6581 268.3 IV猴3 20.72 6079 293.4 284.9 PO猴1 29.04 758 26.1 PO猴2 30.93 898 29.0 PO猴3 30.04 1842 61.3 38.8 13.6 210 91810D02 1335334 表3 :冷-D-2'-CH3_riboG於獼猴之實驗性藥物代謝動力情形 IV PO 劑量/途徑 10 10 Cmax (ng/mL) 6945.6+1886.0 217.7+132.1 Tmax (hr) 0.25±0.00 2.00+1.00 AUC (ng/mLxhr) 8758.0+4212.9 1166.0±589.6 Ti/2 (hr) 7.9+5.4 l〇.3±4.1 CL (L/hr/kg) 1.28±0.48 Vss(L/kg). 2.09+0.54 F (%) 13 .8 實例6 :骨髓毒性分析 自正常健康自願者收集人類骨體細胞並以 Sommadossi J-P，Carlisle R.於”3’-疊氮基-3’-去氧胸苦及 9-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基）鳥嘌呤於體外對正常人類造 φ 企根源細胞之毒性"，抗微生物劑及化學療法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy) ’ 1987 ; 31: 452-454 ;以及 Sommadossi J-P ’ Schinazi RF ’ Chu CK ’ Xie M-Y，"比較 .2’，3'-二去氧-3'-噻胞苷之(-)·及(+)-對映異構物對正常人骨 髓根源細胞之細胞毒悻”，Biochemical Pharmacology， 1992 ; 44 : 1921-1925 所述之菲可-亥沛克（Ficoll-Hypaque) 梯度離心分離單核部分。CFU_GM及BFU-E之培養分析係 使用雙層軟洋菜或甲基纖維素法進行。將藥物於組織培養 211 91810D02 1335334 基中稀釋並加以過濾。於含5%C02之濕潤大氣中，於37 °C下經過14至18天後，使用逆相顯微鏡計數大於50個細 胞之菌落。表4之結果係表示與溶劑對照組相比較，藥物 存在下菌落形成之抑制百分率。 表4 : CFU-GM及BFU-E純系培養分析之人類骨髓毒性 IC5〇 in // Μ 治療 CFU-GM BFU-E 三氮唑核苷 〜5 〜1 β -D^'-^-riboA >100 >100 β -D-2'-CH3-riboU >100 >100 β -D-2'-CH3-riboC >10 >10 β -D-2'-CH3-riboG >10 >100 實例7 :粒線體毒性分析 如上述般將HepG2細胞培養於12-六平板中，並如 Pan-Zhou X-R，Cui-L，Zhou X-J，Sommadossi J-P， Darley-Usmer VM，於"逆轉錄病毒核苷類似物於HepG2細 胞中對粒線體功能之差別影響"，Antimicrob Agents Chemother 2000 ; 44:496-503中所述般暴露於各種濃度之 藥物中。於藥物中暴露4天後使用Boehringer乳酸分析套 組測量培養基中之乳酸水平。以血球計數器所測得之細胞 數將乳酸水平樨準化。初步結果歸納於表5。 212 91810D02 1335334 表5 :粒線體之毒性研究(L-乳酸分析)
Cone. (// Μ) 乳化鹽(mg/106 cell) 與對照之％ 對照 2.18 FIAU 10 3.73 170.4 β -D-2'-CH3-riboC 1 2.52 115.3 10 2.36 107.9 50 .2.26 103.4 100 2.21 101.2
NH
0
H0
H3C
OH OH
FIAU p-D-2,-CH3-riboC 本發明係以其較佳具體例為參考加以說明。對熟悉本 技藝之人士經由上述之詳細說明即易明瞭本發明之各種改 變及修飾。 【圖式簡單說明】 第1圖係提供本發明核苷之各種非-限定實例.之結 構，並與其他已知核苦、FIAU及三氮σ坐核苷相比較以作 為本文中之比較例。 第.2圖係對6頭獼猴給予y5-D-2'-CH3-riboG之藥物代 謝動力線圖。 第3a及3b圖係對獼猴經靜脈(3a)或口服(3b)給予冷 -D-2'-CH3-riboG之藥物代謝動力說明圖。 213 91810D02 1335334 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1335334 华讲月%¥(更)正fff發件-y5775_申請案 99年5月12日） 七、申請專利範"菌 1. 一種用於製造含有抗病毒有效量之下式化合物或其製 藥上可接受之鹽在治療宿主c型肝炎感染之藥物之用 途，該藥物視需要含有製藥上可接受之載劑或稀釋劑：
其中， 驗基為胸腺定或尿密咬； R1分別為氫；磷酸根；安定之磷酸根前體藥物；或其 他製藥上可接受之離去基，而當投藥至體内時可提供 R1分別為氳或磷酸根之化合物者； .R4為Cm烷基； R5及R6分別為OR1 ;以及 R7為氫。 ， 2.如申請專利範圍第1項之用途，其中，R4為曱基，且 R1為氫。 3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該化合物係至 少95重量％無β-L-異構物。 4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，R5為羥基。 5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，R6為羥基。 6. 一種用於製造含有抗病毒有效量之下示結構之冷-D核 苷化合物或其製藥上.可接受之鹽或前體藥物在製造用 215 91810D02(修正版) 1335334 第98105775號專利申請案 '. (99年5月12日） ‘ 於治療宿主C型肝炎感染之藥物之用途，該藥物視需 要含有製藥上可接受之載劑或稀釋劑： 0
7. —種用於製造含有抗病毒有效量之下示結構之/3 -D核 苷化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物在製造用 於治療宿主C型肝炎感染之藥物之用途，該藥物視需 要含有製藥上可接受之載劑或稀釋劑： 〇
8. 一種用於製造含有抗病毒有效量之下示結構之yS-D核 苷化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物在製造用 於治療宿主C型肝炎感染之藥物之用途： 〇
216 91810D02(修正版) 1335334 第981〇5775號專利申請案 (99年5月12日） 9. 一種用於製造含有抗病毒有效量之下示結構之冷-D核 苷化合物或其製藥上可接受之鹽或前體藥物在製造用 於治療宿主C型肝炎感染之藥物之用途： 0
OH OH 0 • ίο. —種用於製造含有抗病毒有效量之下示結構之y5-D核 苷化合物或其製藥上可接受之鹽或酯在製造用於治療 宿主C型肝炎感染之藥物之用途： Ο
11. 一種用於製造含有抗病毒有效量之下示結構之/5-D核 苷化合物或其製藥上可接受之鹽或酯在製造用於治療 宿主C型肝炎感染之藥物之用逡： 〇
OH OH 217 91810D02(修正版) f99s8l；57575^fff =申°月專利乾圍第1至11項中任一項之用途，其中， 該衣樂上可接受載劑係適合用於口服給藥。 =申％專利範圍第1至11項中任一項之用途，其中， 該製藥上可接受載劑係適合用於靜脈給藥。. 如申味專利範圍第1至項中任一項之用途，其中， 該製藥上可接受載劑係適合用於非經腸給藥。 15.如申請專利範圍第1至11項中任一項之用it，其中， 該製藥上可接受载劑係適合用於皮内給藥。 16·如申請專利範圍第丨至u項中任一項之用途，其中， 該製藥上可接受载劑係適合用於皮下給藥。 •如申睛專利範圍第1至11項中任一項之用途，其中， 該製藥上可接受載劑係適合用於局部給藥。 如申凊專利範圍第1至11項中任一項之用途，其中， 該化合物係劑量單位形式者。 19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中之劑量單位係含 有10至1500mg該化合物者。 20. 如申請專利範圍第18項之用途，其中之劑量單位係錠 劑或膠囊者。 1.如申凊專利範圍第1至u項中任一項之用途，其中， 該宿主為人類。 22. 如申請專利範圍第卜2及4至u項甲任一項之用途， 其中，該化合物係至少9〇重量〇/〇無石·l—異構物。 23. 如申請專利範圍第2及4至u項中任一項之用途，其 中，該化合物係至少95重量％無谷七_異構物。 f r · 218 91810D02(修 1335334 第98105775號專利申請案 (99年5月12曰） 24.如申請專利範圍第1至11項中任一項之用途，其中， 該化合物係實質純的形式者。
219 91810D02(修正版)
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