CN101242842A - Sanglifehrin在hcv中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开大环内酯化合物如sanglifehrin用于治疗和预防丙型肝炎和相关疾病如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的用途。

Description

SANGLIFEHRIN在HCV中的用途
本发明涉及可与亲环蛋白结合的大环内酯化合物如sanglifehrin类化合物的新用途。
Sanglifehrin是一类最初从放线菌(actinomycete)发酵肉汤中分离的多环大环内酯化合物。已经发现Sanglifehrin显示出结合亲环蛋白的活性，并且在Sanglifehrin A-D的情况下，显示出免疫抑制活性和对B细胞增殖及T细胞增殖的抑制活性。然而，与已知的免疫抑制剂和抗炎化合物如环孢菌素A和FK506不同，sanglifehrin没有FKBP结合活性或钙依赖磷酸酶抑制活性。因此，就化学结构和不同活性谱而言，Sanglifehrin提供了新的一类药物物质。
Sanglifehrin和用于制备它们的方法在WO 97/02285，WO 98/07743和US 006124453内描述。一系列sanglifehrin衍生物，mini-Sanglifehrin，在J.Am.Chem.Soc 2003，125(13)，3849-3859；J.Org.Chem.2000，65，9255-9260和Angew.Chem.Int.Ed.1999，38(16)，2443-2446内描述。
现在已惊讶地发现亲环蛋白结合性Sanglifehrin对丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制作用。
因此，本发明提供亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin用于预防或治疗丙型肝炎感染、HCV诱导的病症、或抑制肽基脯氨酸顺反异构酶活性、或与肝脏疾病相关的病况的用途。该活性剂还可以作为例如预防性疗法用于由HCV感染的母体分娩的新生儿或暴露于该病毒的健康护理工作者或移植受体例如肝移植受体，以消除移植后可能的复发HCV感染。
本发明涉及本文中统称为“Sanglifehrin”的大环内酯类化合物在预防或治疗丙型肝炎感染中的用途。Sanglifehrin自放线菌发酵肉汤分离。通常已知的Sanglifehrin包括sanglifehrin A至D，例如下式的Sanglifehrin
Figure S2006800297685D00021
Sanglifehrin A至D的大环(macrocyclic ring)的特征在于i)位置1至6包含3-羧基六氢哒嗪基(piperidazinyl)羧酸残基，ii)位置7至9包含芳族α-氨基酸残基，和iii)位置10至12包含脂族α-氨基酸残基。该大环的剩余部分由羟基羧酸残基组成，从而在Sanglifehrin A至D的情况下，提供了该大环主环内的另外11个碳原子。
根据大环内酯化学中的常规作法，如以上就Sanglifehrin A所示的，将Sanglifehrin大环主环的原子加以编号，以大环内酯键的羰基基团的碳原子作为位置1而起始。
Sanglifehrin A至D还可以通过在该大环的位置23处经由烃基连接基团(liker group)连接的新的二环螺系统的存在来表征。
可以对Sanglifehrin A至D进行广泛的化学操作以得到Sanglifehrin类的其它大环内酯。此类操作包括该大环的断裂(特别是在内酯氧基基团处)，大环内酯与螺环系统之间的连接基团的断裂，和取代基组的操作，例如保护、衍生化或其它化学修饰；例如如下文所述的操作。其它修饰方法对本领域技术人员将是显而易见的。
根据本发明，已经发现Sanglifehrin就其抗丙型肝炎感染的生物活性而言具有特征性和完全新颖的活性谱。尤其已发现它们显示出如下文所述的活性的组合。
Sanglifehrin具有与先前已知的免疫抑制剂和抗炎化合物如环孢菌素类化合物及大环内酯类化合物(例如雷帕霉素和NIM811)不同的活性谱，表明Sanglifehrin具有不同于这些化合物的作用模式。因此，就结构和活性而言Sanglifehrin提供了新的一类药物物质，可以预期该药物物质将实质性地扩大免疫抑制性、抗炎性或抗病毒性疗法的范围；例如以避免或减少先前免疫抑制性和抗炎性疗法的不受欢迎的副作用和/或改善或扩展此类疗法以用于新的疾病领域或新的患者类型。
Sanglifehrin，例如其中大环内酯环是开环形式的Sanglifehrin，其中大环内酯与螺环系统之间的烃基连接基团内的位置26和27均被羟基取代的Sanglifehrin，或其中与大环连接的螺残基已被断裂或截断的Sanglifehrin，通常缺少Sanglifehrin特征活性的组合中的一些或全部活性。例如，其中螺残基被断裂的Sanglifehrin典型地具有亲环蛋白结合活性，但是不具有显著的免疫抑制活性。然而，正如本领域技术人员明了的，这类化合物为制备其它新的Sanglifehrin提供有价值的成分、中间体或关键结构单元并且因此进一步拓展了Sanglifehrin类化合物的治疗潜力。
由于二环螺系统的存在看来对例如Sanglifehrin A至D的生物活性具有实质性意义，故该二环螺系统还可以被视为提供具有关键性生物学意义的结构成分，可以用作为结构成分用于与产生其它Sanglifehrin有关的进一步衍生或修饰，或应用于衍生或修饰其它药物物质，例如以修饰该类大环内酯的其它免疫抑制性药物物质的活性。
因此，第一方面，本发明提供：游离形式或受保护形式的大环内酯，或其盐，在该大环内酯中i)大环的位置2至6(包括位置2和6在内)由六氢哒嗪基羧酸残基提供；和/或ii)大环的位置7至9(包括位置7和9在内)由芳族α-氨基酸残基提供；和/或iii)大环的位置10至12(包括位置10和12在内)由脂族α-氨基酸残基提供。
适宜地，本发明的大环内酯包含特征性结构特点i)、ii)和iii)中的2个、尤其是全部3个特点。
所述六氢哒嗪基羧酸残基适宜地是羧基部分占据大环的位置1并且1-氮原子占据大环的位置6的1，2-六氢哒嗪-3-羧基-1-基残基，例如式I的残基
Figure S2006800297685D00041
其中所给出的编号代表该残基的原子在大环中的位置。该残基可以是环被取代的或未取代的。适宜地，该残基是未取代的。
所述芳族α-氨基酸残基的羧基部分适宜地占据大环的位置7，并且α-氨基部分占据位置9。合适地，该芳族α-氨基酸是游离形式、受保护形式或活化形式的取代的或未取代的苯丙氨酸残基，尤其是被羟基、甲氧基、乙氧基、OnPr、OiPr取代。
所述脂族α-氨基酸残基的羧基部分合适地占据大环的位置10，并且α-氨基部分占据位置12。合适地，脂族α-氨基酸残基是游离形式、受保护形式或活化形式的缬氨酸残基。
大环的剩余部分合适地包含羟基羧酸残基，其中该残基的氧基部分使大环内酯键完整并且该残基的羰基部分与位于大环的位置12的α-氨基基团形成酰胺键。所述羟基羧酸残基合适地具有6至20个、更合适地11个碳原子的链长度。它可以是取代的或未取代的和/或沿其链长含有一个或多个不饱和键，尤其是累积双键。更合适地，大环的剩余部分包含11-氧基-十一碳酰基-11-基，特别是11-氧基-十一碳-6，8-二烯酰基-11-基残基，该残基任选地是取代的，例如在位置2、3、4和/或5被取代。更合适地，所述的羟基羧酸残基是游离形式或受保护形式的式II残基，或其盐
Figure S2006800297685D00051
其中R1是H、OH或代表额外的键，并且R2是H或代表额外的键；R3是H并且R4是-CO-CH3或-CH(OH)-CH3或R3和R4一起代表式III的结构
Figure S2006800297685D00052
根据本发明的优选大环内酯因此是包含游离形式或受保护形式的式IV的大环或其盐的大环内酯
Figure S2006800297685D00053
其中X、Y和Z是如上定义的残基i)，ii)和iii)并且A是如上定义的羟基羧酸残基；特别是包含游离形式或受保护形式的式V的大环或其盐的那些大环内酯
Figure S2006800297685D00054
通常在Sanglifehrin中，大环在临近内酯桥的氧基部分的碳原子处被取代。典型地，该取代基包含游离形式或受保护形式的1-氧杂-7-氮杂-螺-{5.5}-十一碳-8-酮-2-基残基，例如式VI的残基，或其盐
Figure S2006800297685D00061
其中-a-b-是-(Me)C＝CH-或-(Me)CH-CH(OH)-并且R是H或Me(其中Me和Et分别代表甲基和乙基)，其中所述残基通过位于螺残基与大环内酯环之间的连接基团与大环内酯环连接，其中所述的连接基团包含6至11个、典型地9个碳原子的直链。
连接基团可以是取代的或未取代的和/或沿其链长含有一个或多个不饱和键，尤其是累积双键。合适地，连接基团可以由甲基取代，例如被两个甲基基团取代。合适地，连接基团还可以被羟基，例如3个羟基取代基取代，和/或可以是烯键式不饱和的，例如含有两个碳-碳双键。更合适地，连接基团包含1，7-二甲基-壬-9-基，尤其是1，7-二甲基-壬-1-烯-9-基或1，7-二甲基-壬-1，3-二烯-9-基残基，该残基任选地是取代的，例如在位置3、4和/或8上被取代。优选地，连接基团是游离形式或受保护形式的式VII的基团
其中c代表与螺残基的键接；d代表与大环的键接并且R6和R7分别是OH或一起代表额外的键。
连接基团通常在紧邻于内酯氧基基团的碳原子处，即当大环包含11-氧基-十一碳酰基-11-基残基时，在该残基的位置11处与大环连接。
因此，本发明提供游离形式或受保护形式的式VIII化合物，或其盐
S-L-M
VIII
其中S代表如先前定义的螺二环残基；L代表如先前定义的连接基团并且M代表如先前定义的大环内酯环。
特别的本发明化合物是游离形式或受保护形式的式IXa和IX的化合物或其盐，
Figure S2006800297685D00071
其中-a-b-如上定义，-e-f-是-CH(OH)-CH(OH)-或-CH＝CH-；-g-h-同上对-a-b-的定义并且R3、R4和R5如上定义。
式I至IX化合物含有不对称碳原子并且因此可以以多种差向异构体形式存在。本发明包括全部这些可能的差向异构体以及其非对映异构混合物。然而，其中的大环内酯环为闭环形式并且其具有合适的立体化学的式VIII和IX的化合物具有如本文中所提的Sanglifehrin特征性活性。优选具有sanglifehrin特征活性的差向异构体。通常，例如对于本发明的制药用途，优选纯形式或基本上纯形式的具有sanglifehrin特征活性的差向异构体(即不含或基本上不含缺乏sanglifehrin特征活性的差向异构体)，例如包含至少90％，例如至少95％的活性差向异构体(即包含少于10％，例如少于5％的无活性差向异构体)。
优选地，位于大环的位置1至6的3-羧基六氢哒嗪基羧酸残基i)具有如下构象：
Figure S2006800297685D00081
优选地，位于大环的位置7至9的芳族氨基酸ii)具有L构型，例如如下构型
Figure S2006800297685D00082
优选地，位于大环的位置10至12的脂族氨基酸iii)具有L构型，例如如下构型
当大环的剩余部分包含式II的残基时，该残基优选地具有构型
Figure S2006800297685D00091
当R3和R4一起时优选地具有如下构型
Figure S2006800297685D00092
优选地，1-氧杂-7-氮杂-螺-{5.5}-十一碳-8-酮-2-基残基具有构型
Figure S2006800297685D00093
其中当-a-b-是-(Me)CH-CH(OH)-时，-a-b-优选地具有构型
当连接基团是式VII时，该连接基团优选地具有构型
Figure S2006800297685D00095
当R6和R7分别是OH时，位置26和27的构型优选地是26(S)，27(S)或26(R)，27(R)。当R6和R7一起代表额外的键时，位置26和27的构型优选地是
Figure S2006800297685D00101
本发明的式IX化合物优选地具有如下构象
Figure S2006800297685D00102
其中当-a-b-是-(Me)CH-CH(OH)-时，-a-b-优选地具有构型：
Figure S2006800297685D00103
当-e-f-是-CH(OH)-CH(OH)-时，-e-f-优选地具有(S)，(S)构型或(R)，(R)构型；当-g-h-是-(Me)CH-CH(OH)-时，-g-h-优选地具有构型：
Figure S2006800297685D00104
当-g-h-是-(Me)C＝CH-时，-g-h-优选地具有构型：
Figure S2006800297685D00111
并且当R3和R4合在一起时，它们优选地具有构型
本发明的化合物可以为游离形式或受保护形式，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，1991，John Wiley & Sons Inc.，New York内所述的受保护形式。尤其，OH基团可以采取受保护的形式，例如甲硅烷基醚(例如，如在Greene和Wuts同上引文的第68-86页内的描述)、酯(见例如Greene和Wuts同上引文的第87-103页)和碳酸酯(见例如Greene和Wuts同上引文的第104-111页)的形式。此受保护的形式还包括在内部受保护的形式；例如在其中-g-h-是-CH(CH3)-CH(OH)-的式IX大环内酯的情况中，其中大环的位置14至17包含式X残基的受保护形式：
Figure S2006800297685D00113
还例如，存在于Sanglifehrin内的1，3二醇可以被保护为适宜的环结构，例如，Greene和Wuts同上引文的第118-142页所述的环结构。
本发明的化合物还可以以盐形式存在。对于在本发明用途中的应用而言适宜的可药用盐的实例包括酸加成盐和碱加成盐，根据化合物中存在的具体取代基酌情具有例如HCl盐形式。
如前所述，本发明化合物的大环可以被断裂(尤其在内酯氧基基团处)，以提供其中大环是开环形式的化合物。通常，内酯氧基基团的断裂通过水解(溶剂解)进行，例如以提供式XI的开环大环化合物：
R6O-X-Y-Z-A-OH     XI
例如式XII的开环大环化合物
Figure S2006800297685D00121
例如式IX′的化合物
Figure S2006800297685D00122
其中X、Y、Z、A、-a-b-、-e-f-、-g-h-、R3、R4和R5如上所定义并且R6是H或C1-4烷基，例如甲基。
此类开环形式为基础的Sanglifehrin大环环系统的修饰提供中间手段并且也是本发明的一部分。
因此在又一方面，本发明提供：如前文所定义的开环形式的大环内酯或其盐，其中所述的开环大环为游离形式或受保护形式；游离形式或受保护形式的如上所定义的化合物R6O-X-Y-Z-A-OH，或其盐；游离形式或受保护形式的化合物R6O-X-Y-Z-A′-CH(OH)-L-S，或其盐，其中-A′-CH(OH)-是如上所定义的羟基羧酸残基，例如式II的残基并且其它符号如上所定义；
游离形式或受保护形式的式XII′的化合物
，或其盐；
游离形式或受保护形式的式IX′的化合物
Figure S2006800297685D00132
或其盐。
在该方面的具体实施方案中，本发明提供游离形式或受保护形式的式IX″的化合物或其盐，
Figure S2006800297685D00133
其中-a-b-是-(Me)C＝CH-或-(Me)CH-CH(OH)-；R8是H或-C(O)-OR10，其中R10是H或Me；R9是H，或者，当-a-b-是-(Me)CH-CH(OH)-并且R是-C(O)-OMe时，R9是Me；以及当-N--N-代表在这两个N原子之间的单键时X是H，或X连同-N--N-代表在这两个N原子之间的双键。
更具体地，本发明提供式W、Y(开环Sanglifehrin A)、S(开环sanglifehrin B)和T的化合物
Figure S2006800297685D00141
Figure S2006800297685D00151
本发明还包括游离形式或受保护形式的、其中1-氧杂-7-氮杂-螺-{5.5}-十一碳-8-酮-2-基环系统是开环形式的化合物，例如式XIII的化合物，或其盐
Figure S2006800297685D00152
其中a、b、L和M如上所定义。
本发明的开环化合物优选地具有如上文针对闭环化合物所述的优选构象那样的构象。式XIII化合物的开环螺二环环系统优选地具有如下构象：
Figure S2006800297685D00153
其中当-a-b-是-(Me)CH-CH(OH)-时，
本发明尤其提供游离形式或受保护形式的式Z的化合物(SanglifehrinE)
Figure S2006800297685D00161
或其盐。
式IX″、S、T、W、Y、XIII和Z的化合物是用于制备Sanglifehrin(一般地包括闭环形式及环扩展的闭环形式(ring expanded ring closed forms))的有用中间体。
式IX″化合物可以通过在内酯氧基基团处或其附近断裂闭环的sanglifehrin(例如Sanglifehrin A或B)的大环内酯环而制备。因此，例如，式Y和T的化合物可以通过在碱性条件下，例如对式III化合物而言在碱金属氢氧化物存在下，以及例如对式IV化合物而言在甲醇和碱金属碳酸盐存在下处理sanglifehrin A进行制备。
备选地，式IX″化合物可以从产生sanglifehrin的微生物的培养物中作为分离物得到。例如，式Y和S的化合物可以从如下文所述的链霉菌属物种(Streptomyces sp.)A92-308110的培养物中作为分离物得到。
在US6124453内描述了从链霉菌属物种A92-308110的培养物中分离式Y和S的化合物。
式Z的化合物可以通过在螺系统的氮原子与中心原子之间断裂该螺二环环系统而得到。备选地，式Z化合物可以从产生sanglifehrin的微生物的培养物中作为分离物得到。例如，在US6124453内描述了从链霉菌属物种A92-308110的培养物中分离式Z的化合物。
具有与大环连接的螺二环残基的本发明大环内酯还可以接受对间隔连接基团的断裂处理，例如就式IX而言，特别在残基26与27之间的键接处断裂，以产生分开的新螺二环化合物和其它大环内酯。也正如前述，这些化合物可以用作中间体，Sanglifehrin的螺二环部分在该Sanglifehrin类化合物的生物活性中尤其具有不可缺少的功能作用。
因此，本发明提供游离形式或受保护形式的1-氧杂-7-氮杂-螺-{5.5}-十一碳-8-酮-2-基或其盐，尤其是游离形式或受保护形式的式VI′化合物或其盐，
Figure S2006800297685D00171
其中R7是H、任选地受保护的OH基团、活性官能团或-CH2-CH(OH)-CH(CH3)-CH2-CH2-CHO基团或其δ内半缩醛等价物。
优选地，式VI′化合物具有构型
Figure S2006800297685D00172
其中当-a-b-是-(Me)CH-CH(OH)-时，-a-b-优选地具有如先前定义的构型。
本发明还包括游离形式或受保护形式的开环的1-氧杂-7-氮杂-螺-{5.5}-十一碳-8-酮-2-基或其盐，尤其是游离形式或受保护形式的式XIII′化合物或其盐
Figure S2006800297685D00181
其中-a-b-和R7如先前定义。式XIII′化合物的开环的螺二环环系统优选地具有如下构象：
其中当-a-b-是-(Me)CH-(OH)-时，-a-b-优选地具有如先前定义的构型。
本发明还提供游离形式或受保护形式或开环形式的式XIV大环内酯或其盐
Figure S2006800297685D00183
其中M是如上定义的大环内酯环，尤其是式XV的大环内酯
优选地具有构象
Figure S2006800297685D00191
其中当-g-h-是-(Me)CH-CH(OH)-时，-g-h-优选地具有如先前定义的构型并且当-g-h-是-(Me)C＝CH-时，-g-h-优选地具有如先前定义的构型并且当R3与R4合在一起时，它们优选地具有如本文中所定义的构型。
本发明还提供特定的式XVI的大环内酯
Figure S2006800297685D00192
其中X是H、甲氧基、乙氧基、OnPr、OiPr；
R14和R15独立地是H、甲基、烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)-CO-CH3，或R14与R15合在一起以形成5至7元取代的或未取代的环烷基：选自例如式XVII；
Figure S2006800297685D00201
R16是H或Me或(C1-4)烷基；
R17是H、OH、-O-(C1-4)烷基，或R14、R15及R17合在一起以形成式XVIII的环烷基；
Figure S2006800297685D00202
R23是H、支链或直链(C1-10)烷基和/或沿其链长含有一个或多个不饱和键，特别是累积双键或三键，优选-CH＝CH2，-CH2-OH，-CH2-OCH3，-CHO，-COOH，或XIX’
合适地，R23可以如本文中所述被取代。
在本发明的另一个方面，特定的大环内酯选自式XX
在又一方面，本发明包括本发明的大环内酯和化合物，特别是基本纯化形式(例如至少90％，优选至少95％，尤其至少98％纯形式)的、为天然产物的大环内酯和化合物。
在本发明的一个具体实施方案中，Sanglifehrin A、B、C和D等分离自新的链霉菌属物种A92-308110分离。链霉菌属物种A92-308110的样品在1995年5月3日按照布达佩斯条约保藏于德国布伦瑞克的德国微生物和培养物保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZelikulturenGmbH，Mascheroder Weg 1b，D-38124)，并且具有保藏号DSM 9954。在US6124453内描述了从链霉菌属物种A92-30810的培养物中分离Sanglifehrin A、B、C和D。
下文通称作″本发明活性剂″的本发明大环内酯，例如式IX化合物，例如Sanglifehrin A、B、C和D，及其可药用盐显示出sanglifehrin特征性活性，即如下活性的组合：
具有亲环蛋白结合活性；
对肽基脯氨酸顺反异构酶具有抑制活性；
具有免疫抑制活性；
抑制B细胞增殖和T细胞增殖；
但无FK结合蛋白结合活性，并且
不抑制钙依赖磷酸酶活性。
本发明大环内酯(例如式XVI)的生物活性可以在标准体外(in vitro)和体内(in vivo)试验方法中，例如按如下方式证实。
淋巴细胞对同种异体刺激的增殖性应答可以按如下准备。将来自Balb/c小鼠(雌性，8-10周)的(2×105个)脾细胞与来自CBA小鼠(雌性，8-10周)的2×105个脾细胞共孵育4日。同种异体细胞在应答者脾细胞群体中诱导增殖性应答，该应答可以通过标记的前体在DNA中的掺入来测量。当在该试验中测试时，本发明的大环内酯(例如式IX化合物)及其可药用盐(例如Sanglifehrin A、B、C和D)具有约30nM至多到约200nM的IC50，而环孢菌素A具有约20nM的IC50。(T.Meo(1979)The MLR in the mouse.In：″Immunological Methods″，L.Lefkovits和B.Pernis编辑Academic Press，N.Y.第227-239页)
将来自CBA小鼠的(2×105个)脾细胞与50μg/ml LPS及试验化合物一起孵育48小时。增殖由标记的前体掺入DNA内加以测量。本发明的大环内酯(例如式IX化合物)及其可药用盐(例如Sanglifehrin A、B、C和D)抑制B细胞增殖并具有约40微摩尔至多到约100微摩尔的IC50。(Greaves，M.和J.Janossy，1972，Elicitation of selective T and B lymphocyte response by cellsurface binding ligands，Transplant Rev.，11：87 Janossy，G.和M.F.Greaves，1971，Lymphocyte activation，I，Response of T and B lymphocytesto phytomitogens，Clin.Exp.Immunol.9：483-498)。
细胞毒性使用在IFNγ(100U/ml)和LPS(5微克/ml)及试验化合物(不超过10微摩尔)存在下37℃孵育24至72小时的人单核细胞系THP1(5×104个细胞/孔)测定。活细胞使用测量活细胞内线粒体脱氢酶的酶活性的比色读出MTT(colourimetric read-out MTT)定量(Mossman 1983)。在本试验中孵育24小时后本发明的大环内酯(例如式IX化合物)及其可药用盐(例如Sanglifehrin A、B、C和D)具有约1000-5000nM的IC50。(Mossman T.J.(1983)，Rapid calorimetric assay for cellular growth and survival：application to proliferation and cytotoxic assays，J.Imm.Methods，65，55-63)。
使用Ficoll-Hypaque密度分离，根据Hansell等(1991)方法从健康志愿者的外周血中制备单核细胞。在添加刺激物之前，(在含10％体积FCS的200微升RPMI内105个细胞/孔的)细胞与试验化合物的系列稀释物在37℃孵育30分钟。使用干扰素γ(100U/ml)和LPS(5微克/ml)作为刺激物以诱导外周血单核细胞释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)。在3小时温育后，将细胞离心(1200转/分钟，10分钟)并收集上清液。存在于细胞上清液内的TNF的量使用商业可获得的酶联免疫吸附测定试剂盒测定。本发明的大环内酯(例如式IX化合物)及其可药用盐(例如Sanglifehrin A、B、C和D)在此试验中测试时具有约200nm至约1000nm的IC50。
合适的亲环蛋白结合试验是Quesniaux在Eur.J.Immunol.1987 171359-1365中所述的竞争性ELISA试验。在该试验中，将待测试的化合物在温育亲环蛋白(人重组亲环蛋白A)与已包被BSA的环孢菌素A的期间添加，然后计算在无竞争物存在下产生50％对照反应抑制作用所需要的浓度(IC50)。替代性的试验是由Schneider等在Biochemistry(1994)，33，8218-8224内所述的竞争性结合试验，该试验涉及在温育生物素化的亲环蛋白(人重组亲环蛋白A)与已包被BSA的环孢菌素A的期间添加试验化合物。在试验化合物存在和不存在下所结合的生物素化亲环蛋白的量通过与链霉抗生物素偶联的碱性磷酸酶温育而加以测定。当在这些试验中测试时，本发明的大环内酯例如式IX化合物(例如Sanglifehrin A、B，C和B)具有约10nM至约100nM的IC50，而环孢菌素A具有约80nM的IC50。
可以使用以证实Sanglifehrin的生物学活性的其它体外试验是IL-2报告基因试验和ConA-刺激的脾细胞试验(指示对T细胞活化的影响)。
当在标准试验中测试时，本发明的大环内酯例如式IX化合物(例如Sanglifehrin A、B、C和B)没有FK结合蛋白结合活性并且不抑制钙依赖磷酸酶活性。
本发明的活性剂可用作药物，例如作为免疫抑制剂以及抗炎剂和/或抗病毒剂。
它们尤其可以用于预防与肝炎病毒感染相关的病症，尤其是丙型肝炎。此外，本发明的活性剂具有抑制与肽基脯氨酸顺反异构酶(PPIase)活性有关的病症的治疗性用途。PPIase是一类具有通过催化寡肽内脯氨酸亚氨基肽键的顺反异构化而加速蛋白质折叠的作用的亲环蛋白。本发明的大环内酯可以与亲环蛋白结合并抑制PPI的活性。
本发明的活性剂还可以用于治疗自身免疫性疾病及治疗炎性病症，尤其是具有包括自身免疫成分的病因的炎性病症，如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性累进性关节炎(arthritis chronica progrediente)和变形性关节炎)和风湿性疾病。
在一系列的其它具体或替代性实施方案中，本发明还提供：
1.1用于在有需要的个体中预防或治疗丙型肝炎感染或HCV诱导的病症如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的方法，包括向该个体施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin，例如式_的化合物，其中所述化合物单独施用或与一种或多种共同活性剂(co-agent)联合施用。
1.2用于抑制培养基内HCV复制的方法，包括向该培养基施加有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin，例如式的化合物。
1.3用于抑制有需要的患者内的HCV复制的方法，包括向该患者施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin，例如式的化合物。
1.4用于预防有需要的移植受体内的HCV感染复发的方法，包括向该受体施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin，例如式的化合物。
2.亲环蛋白结合性化合物(如sanglifehrin)在制备用于任何如上所述方法的药物组合物中的用途。
3.用于任何如上所述方法中的药物组合物，其包含亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin以及一种或多种可药用稀释剂或载体。
此外，具有亲环蛋白结合活性的本发明Sanglifehrin可以作为试剂用于针对环孢菌素和其它亲环蛋白结合性化合物的置换免疫试验(displacement immunoassays)中，例如，专利申请WO 95/07468所述的试验方法。该专利申请涉及用于测定血液内抑免疫白结合性药物(例如环孢菌素)的浓度的方法：该方法包括添加可以从血液内的免疫抑制剂-抑免疫白复合物中置换出所述药物的结合性竞争物；添加可以与所述药物结合但不与结合性竞争物显著结合的受体；从样品中分离受体-药物复合物；并且测定药物的量。Sanglifehrin可以在此试验中作为结合性竞争物使用；例如，以从亲环蛋白中置换出环孢菌素，由此释放环孢菌素以(例如通过对该环孢菌素特异的单克隆抗体)定量。
根据前述内容，本发明在又一个方面提供：
4.药物组合，其包含a)亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin(例如式I化合物)作为第一活性剂，和b)共同活性剂例如，本文中提供的一种或多种药剂。
5.如上定义的方法，包括(例如同时或依次)共施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin(例如式I化合物)和共同活性剂(例如本文中提供的一种或多种药剂)
本发明的化合物可以通过任何常规途径、尤其是肠道途径，例如口服(例如以用于饮用的溶液剂、片剂或胶囊剂的形式)或肠胃外途径(例如以可注射的溶液剂或混悬剂的形式)施用。优选的药物组合物可以是例如基于如UK 2,222,770A中描述的微乳剂的那些药物组合物。
在另一个方面，合适的共同活性剂可以在联合治疗或交替治疗中共施用。如本文中所用的术语“共施用”或“联合施用”等意味着包括向患者施用这些所选的治疗剂，并且旨在包括其中这些治疗剂不一定经相同的施用途径或在相同的时间施用的治疗方案。本发明也包括固定的组合。与仅施用这些药物活性成分中的一种的单一疗法相比，施用本发明的药物组合产生有益效果，例如协同性或加性治疗效果。适合与本发明化合物共施用的共同活性剂包括，但不限于：
(1)干扰素或干扰素的缀合物，如：
(a)Intron-A_，干扰素α-2b(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)，
(b)PEG-Intron_，聚乙二醇干扰素α-2b(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)，
(c)Roferon_，重组干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)，
(d)Pegasys_，聚乙二醇干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)，
(e)Berefor_，可用的干扰素α2(Boehringer IngelheimPharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT)，
(f)Sumiferon_，纯化的天然α干扰素混合物(Sumitomo，Japan)，
(g)Wellferon_，类淋巴母细胞干扰素αn1(GlaxoSmithKline)，
(h)Infergen_，共有α干扰素(InterMune Pharmaceuticals，Inc.，Brisbane，CA和Amgen，Inc.，Newbury Park，CA)，
(i)Alferon_，天然α干扰素的混合物(Interferon Sciences，和PurdueFrederick Co.，CT)，
(j)Viraferon_；
(k)缀合的干扰素包括，例如，与人白蛋白缀合的Albuferon(HumanGenome Science)。与水溶性聚合物或聚环氧烷均聚物，如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物缀合的干扰素。作为基于聚环氧烷的聚合物的替代物，可以使用有效的非抗原性材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、基于碳水化合物的聚合物等。在US 4766106，US 4917888，EPA 0236987，EPA 0510356和WO 95/13090内描述了干扰素-聚合物缀合物。由于聚合性修饰充分降低抗原性应答，此外来的干扰素不需要是完全自体的。用来制备聚合物缀合物的干扰素可以从哺乳动物提取以制备，如人干扰素、反刍动物干扰素或牛干扰素，或重组地生产。
其它形式的干扰素包括干扰素β、γ、τ和ω，如Serono的Rebif(干扰素β-1a)、Viragen的Omniferon(天然干扰素)或Boehringer Ingelheim的Omega干扰素；
口服干扰素如Amarillo Biosciences的口服干扰素α；
在另一个方面，干扰素的其它实例包括聚乙二醇化干扰素α，例如聚乙二醇化干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2b，聚乙二醇化共有干扰素(consensus interferon)或聚乙二醇化的纯化干扰素-α产物。聚乙二醇化干扰素α-2a在欧洲专利593,868(本文中完整引用作为参考)内描述并且可商业地获得，例如商品PEGASYS_(Hoffmann-LaRoche)。聚乙二醇化干扰素-α-2b在例如欧洲专利975,369(本文中完整引用作为参考)内描述并且可商业地获得，如商品PEG-INTRON A_(Schering Plough)。聚乙二醇化共有干扰素在WO 96/11953(本文中完整引用作为参考)内描述。
(2)抗病毒剂
抗病毒剂可以是有效抑制病毒在哺乳动物内的形成和/或复制的化合物或生物物质。这包括干扰病毒在哺乳动物内形成和/或复制所需要的宿主机制或病毒机制的活性剂，如来自Valeant Pharmaceuticals，Inc.，CostaMesa，CA的三氮唑核苷(ribavirin)(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺)、来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ的Rebetol_、和来自Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ的Copegus_、开发中的三氮唑核苷类似物，如Valeant的Levovirin及Viramidine，以及咪唑立宾单磷酸盐(Mizoribine Monophosphate)；
(3)蛋白酶抑制物
HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的抑制物，如基于底物的蛋白酶抑制物(Attwood等，Antiviral peptide derivatives，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等，Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999，10，259-273；Attwood等，Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viralagents，德国专利公开DE 19914474；Tung等Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitis C virus NS3protease；PCT WO 98/17679)，包括α酮酰胺类和肼基脲类(hydrazinoureas)，以及在亲电子试剂(如硼酸或膦酸酯)中终止的抑制物(Llinas-Brunet等Hepatitis C inhibitor peptide analogues，PCT WO 99/07734)；
用于治疗HCV的美国专利，例如授予Spruce等的美国专利号6,004,933(该专利公开了一类用于抑制HCV内肽酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制物)；授予Zhang等的美国专利号5,990,276(该专利公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成性抑制物)；授予Reyes等的美国专利号5,538,865内公开的蛋白酶抑制物；在CorvasInternational，Inc.的WO 02/008251和Schering Corporation的WO 02/08187和WO 02/008256内公开的作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的抑制物的肽；在Boehringer Ingelheim的美国专利号6,534,523、6,410,531和6,420,380以及Bristol Myers Squibb的WO 02/060926(这些文献在本文中完整地引用作为参考)内公开的HCV抑制物三肽；在Schering Corporation的WO 02/48172内公开的作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的抑制物的二芳基肽；在Schering Corporation的WO 02/18198和Bristol Myers Squibb的WO 02/48157(在本文中完整地引用作为参考)内公开的作为HCVNS3丝氨酸蛋白酶的抑制物的imidazoleidino ne类；VertexPharmaceuticals的WO 98/17679和Bristol Myers Squibb的WO02/48116也公开了HCV蛋白酶抑制物(在本文中完整地引用作为参考)。
(4)非基于底物的NS3蛋白酶抑制物如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等，Biochemiscal和Biophysical Research Communications，1997，238643-647；Sudo K.等Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078；
(5)菲醌，在SDS-PAGE及放射自显影中具有对抗蛋白酶的活性的、从链霉菌属物种的发酵培养肉汤中分离的菲醌，Sch 68631(Chu M.等，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)，(Chu M等，Tetrahedron Letters37：7229-7232，1996)；从真菌Penicillium grieofulvum中分离的Sch 351633(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9：1949-1952)；基于大分子水蛭蛋白酶抑制剂c所设计的选择性抑制物，其中所述的水蛭蛋白酶抑制剂c从水蛭中分离并且是数种丝氨酸蛋白酶(如S.griseus蛋白酶A和B、α-胰凝乳蛋白酶、类胰凝乳蛋白酶及枯草蛋白酶)的有效抑制物(Qasim M.A.等，Biochemistry 36：1598-1607，1997)。
(6)在Kakiuchi N.等J.FEBS Letters 421，217-220；Takeshita N.等Analytical Biochemistry，1997，247，242-246中定义的噻唑烷类和苯甲酰苯胺类。在反向HPLC分析中显示与NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物有关的抑制作用的噻唑烷衍生物(Sudo K.等，Antiviral Research，1996，32，9-18)。尤其是化合物，具有被长烷基链取代的稠合的肉桂酰基部分的RD-16250、RD46205和RD46193。
(7)HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶抑制物，包括由Boehringer Ingelheim生产的BILN 2061、由Vertex生产的VX-950、由Schering-Plough生产的SCH-503034和SCH-351633和由GlaxoSmithKline、Bristol Myers Squibb、Abbot、Roche、Merck、Pfizer及Gilead生产的处于临床前和临床研发中的其它HCV蛋白酶抑制物；
(8)核苷类似物
由Idenix生产的替比夫定(Telbivudine)(US 6444652、US6596700和WO0196353)。HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的核苷抑制物或非核苷抑制物，如WO 2004/002422所公开的2′-C-甲基-3′-O-L-缬氨酸酯呋喃核糖基胞苷(NM283，Idenix)。
在国际公开号WO 01/90121和WO 01/92282(这些文献在本文中完整地引用作为参考)中由Idenix Pharmaceuticals公开的、用于治疗黄病毒(包括HCV)和瘟病毒的、分支的核苷。具体地，在该Idenix出版物中公开了用于治疗人及其它宿主动物中丙型肝炎感染(以及黄病毒和瘟病毒)的方法，其中所述的方法包括单独施用或与另外的抗病毒剂组合地施用有效量的生物活性的1’、2’、3’或4’-分支的B-D或B-L核苷或其可药用盐或前体药物(任选地在可药用载体中)。
在公开治疗丙型肝炎病毒的用途的其它专利申请中的核苷类似物包括：由BioChem Pharma，Inc.，(现为Shire Biochem，Inc.)提交的PCTCA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年2月19日提交)；由Merck & Co.，Inc.提交的PCT/US02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日提交)和PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日提交)、由Roche提交的PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公开)和由Pharmasset，Ltd.提交的PCT公开号WO 01/79246(在2001年4月13日提交)、WO 02/32920(在2001年10月18日提交)以及WO 02/48165(这些申请的公开内容在本文中完整地引用作为参考)。
在Emory大学的名为“2’-氟核苷”的PCT公开号WO 99/43691(本文中完整引用作为参考)中公开的2’-氟核苷类；
由Eldrup等公开的2’-修饰的核苷类(口头发言V，丙型肝炎病毒，黄病毒科；第16届国际抗病毒研究大会(2003年4月27日，Savannah，GA))；
在Bhat等中公开的核苷类似物和2’-修饰的核苷类(口头发言V，丙型肝炎病毒，黄病毒科，2003(口头发言V，丙型肝炎病毒，黄病毒科；第16届国际抗病毒研究大会(2003年4月27日，Savannah，Ga)；p A75)；
Olsen等公开的2’-修饰的核苷类(口头发言V，丙型肝炎病毒，黄病毒科；第16届国际抗病毒研究大会(2003年4月27日，Savannah，Ga)pA76)
临床前的化合物包括R803(Rigel)、JTK-003(Japan Tabacco)、HCV-086(ViroPharma/Wyeth)、R-1479(Roche)；
(9)核苷酸聚合酶抑制物和胶霉毒素(Ferrari R.等Journal of Virology，1999，73，1649-1654)和天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等Virology，1998，249，108-118)；
(10)HCV NS3解旋酶抑制物，如由ViroPhama生产的VP 50406和来自Vertex的化合物，在美国专利号5,633,388和PCT WO 97/36554内公开的其它解旋酶抑制物；
(11)指向HCV基因组或病毒复制所需要的任何细胞成分的反义分子。
与病毒5′非编码区(NCR)内的序列段(Alt M.等，Hepatology，1995，22，707-717)，或包含该NCR的3′末端的核苷酸326-348和位于HCV RNA的核心编码区内的核苷酸371-388(Alt M.等，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等，Journal of Cellular Physiology，199，181，251-257)互补的硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸类(S-ODN)；如由IsisPharm/Elan生产的ISIS 14803、由Hybridon、AVI bioPharma和Chugai生产的反义寡核苷酸、AVI-4065(AVI BioPharma)或可以增强治疗的效力的与HCV基因组的任何部分互补的反义序列；
(12)IRES依赖性翻译的抑制物(Ikeda N等，Agent for the preventionand treatment of hepatitis C，日本专利公开JP-08268890；Kai Y等Prevention and treatment of viral diseases，日本专利公开JP-10101591)；如由Isis Pharm/Elan生产的ISIS 14803、由PTC Therapeutics、Anadys、Immusol、RiboTargets和SomaGenics生产的IRES抑制物；
(13)核酶，如抗核酸酶的核酶(Maccjak，D.J.等，Hepatology 1999，30，摘要995)和在Barber等的美国专利号6,043,077和Draper等的美国专利号5,869,253及5,610,054(这些专利在本文中完整地引用作为参考)内涉及的那些核酶，如RPI和Sirna Therapeutics Inc.的HEPTAZYME；
(14)在HCV生活周期(包括病毒进入、装配和成熟)中的其它靶的抑制物，如一种由Migenix生产的糖蛋白加工抑制物Celgosivir(MBI 3253)、由Trimeris生产的融合抑制物、由Achillion生产的ACH-0137171；
(15)免疫调节剂
受体激动剂如toll样受体(TLR’)激动剂包括由Anadys生产的ANA245、ANA971、ANA975(US 5041426、4880784)；CpG-10101，一种TLR-9激动剂(Coley Pharmaceuticals)；IMPDH抑制物，霉酚酸，其盐或前体药物霉酚酸钠或mycophenolate mofetil或Merimebodib(由Vertex生产的VX-497)；胸腺素α-1(由SciClone生产的Zadaxin或其组合)；SCV-07(SciClone)、Belerofon(由Nautilus生产的改良IFN-α)；由NABI生产的CIVACIR(丙型肝炎免疫球蛋白)，或S1P受体激动剂、例如FTY720或其类似物(任选地磷酸化的)，例如在EP627406A1、EP778263A1、EP1002792A1、WO02/18395、WO02/76995、WO 02/06268、JP2002316985、WO03/29184、WO03/29205、WO03/62252和WO03/62248内所公开的那些，这些申请的公开内容在本文中完整地引用作为参考；由3MPharmaceuticals生产的雷西莫特(resiquimod)[VML600]，一种咪喹莫特(imiquimod)类似物，其是干扰素-α及其它细胞因子的有效诱导剂；
(16)抗纤维化剂，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、imatinib(Gleevac)、由Indevus生产的IP-501和来自InterMune的干扰素γ1b、由Intermune、Marnac、Shionogi生产的吡非尼酮(Pirfenidone)(多重性：TGFβ激动剂、FGF拮抗剂、PDGF拮抗剂)；
(17)由Intercell(治疗性肽疫苗IC41 HCV)、Epimmune/Genecor、Merix、Tripep(Chiron-VacC)生产的治疗性疫苗、由Avant提供的免疫疗法(Therapore)、由CellExSys提供的T细胞疗法、由STL生产的单克隆抗体XTL-002、由Anadys生产的ANA 246和ANA 246、由Innogenetics生产的针对E2的治疗性疫苗、由XTL Bio生产的抗E2包膜蛋白的mAb、GI-5005(GlobeImmune Inc)、InnoVac-C(WO 9967285，Innogenetics)、IC-41(Intercell)、干扰素α-n3(Interferon Sciences)、Engerix B(SmithKlineBeecham)；
(18)其它化合物包括Ursodiol(EP00269516，Axcan Pharma)、HE-2000(DHEA类似物，Colthurst Ltd)、EHC-18(免疫调节物，Enzobiochem)、二盐酸组胺(H2激动剂，WO09104037，Estero-Anstalt)、1-氨基-烷基环己烷类(美国专利号6,034,134)、烷基脂类(美国专利号5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(美国专利号5,922,757)、胆酸类(美国专利号5,846,99964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(美国专利号5,830,905)、苯二甲酰胺类(美国专利号5,633,388)、多腺苷酸衍生物(美国专利号5,496,546)、2’3’-双脱氧肌苷(美国专利号5,026,687)、苯并咪唑类(美国专利号5,891,874)、植物提取物(美国专利号5,837,257、美国专利号5,725,859和美国专利号6,056,961)和哌啶类(美国专利号5,830,905)；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸、苯二甲酰胺类、多腺苷酸衍生物、糖基化抑制物以及阻断由病毒感染所致的细胞损伤的非特异性细胞保护剂；
(19)目前处于临床前开发或临床开发中用于治疗HCV的任何其它化合物，包括白细胞介素-10(Schering-Plough)、由Endo Labs Solvay生产的AMANTADINE(Symmetrel)、由Idun Pharma生产的胱天蛋白酶抑制物IDN-6556、由Chiron生产的HCV/MF59、由Maxim生产的CEPLENE(二氯组胺)、由Idun PHARM生产的IDN-6556、由Tularik生产的β-微管蛋白抑制物T67、由Fujisawa Healthcare生产的FK788、IdB1016(Siliphos，口服水飞蓟素-磷脂酰胆碱磷脂复合物(phytosome))、由Immtech生产的Dication、由Aethlon Medical生产的hemopurifier、由United Therapeutics生产的UT 231B；由Bayer生产的HepeX-C SM1、PPVO-Bay55-8800(羊副痘病毒(Parapoxvirus ovis))；由Angion生产的Refanalin(HGF模拟物)、R803(Rigel)、JTK-003、JTK-002和JTK-109(均来自Japan Tobacco)、HCV-086(ViroPharma/Wyeth)、ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)、GS-9132(由Achillion Pharmaceuticals生产的一种聚合酶抑制物)、HCV-793(Pharmasset and Roche)、R1626(Roche)。
处于临床前开发中的化合物或药物可以由本领域技术人员例如通过检索互联网上的临床试验信息和来自各个公司的通讯稿信息而容易地鉴定。
(20)增强组合疗法效力的化合物，包括叶酸拮抗药、5-氟嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、胞苷类似物如β-L-1，3-二氧戊环基胞苷或β-L-1，3-二氧戊环基5-氟胞苷、抗代谢物(包括嘌呤抗代谢物、阿糖胞苷、fudarabine、氟尿苷、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤和6-硫代鸟嘌呤)、羟基脲、有丝分裂抑制物(包括CPT-11、依托泊苷(VP-21)、紫杉醇(taxol)、和长春花生物碱类如长春花新碱和长春花碱、烷基化剂(包括但不限于白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、ifofamide、氮芥、抗瘤氨酸(melphalan)和三胺硫磷(thiotepa))、非经典的烷基化剂、含铂化合物、博来霉素、抗肿瘤抗生素、蒽环类药如多柔比星(doxorubin)和达诺霉素(dannomycin)、蒽二酮、拓扑异构酶II抑制物、激素剂(包括但不限于皮质类固醇(地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)和甲基泼尼松(methylprednisone))、雄激素如氟甲睾酮(fluoxymesterone)和甲睾酮(methyltestosterone)、雌激素如己烯雌酚(diethylstilbesterol)、抗雌激素药如他莫昔芬(tamoxifen)、LHRH类似物如亮丙瑞林(leuprolide)、抗雄激素药如氟他胺(flutamide)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)和甲羟孕酮(medroxyprogesterone))、天冬酰胺酶、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、六甲基蜜胺(hexamethyl-melamine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、米托坦(mitotane)、链佐星(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、levamasole和亚叶酸(leucovorin)。本发明的化合物还可以与酶治疗剂和免疫系统调节物如白细胞介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子和集落刺激因子联合使用。
亲环蛋白结合性化合物或治疗剂如sanglifehrin在治疗如上文所述的疾病和病症中的用途可以在标准的体外实验或临床试验中予以证实，例如根据如下文所述的方法进行证实。
A.体外
本发明的各种Sanglifehrin对HCV基因组复制的影响可以使用HCV复制子细胞进行检验。
HCV复制子细胞系，克隆A，从Apath，LLC得到许可。细胞在含有10％热灭活胎牛血清(FBS，Gibco)、2mM L-谷氨酰胺、1×非必需氨基酸(Gibco)和1mg/ml G418(Invitrogen，Carlsbad，CA)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM，Gibco)内培养。
为确定化合物的抗病毒效应，HCV复制子细胞(克隆A)用在补加2％FBS和0.5％DMSO的DMEM中系列稀释的化合物处理48小时，随后，提取总细胞内RNA，并且使用HCV特异性引物(5’-TCT TCA CGC AGAAAG CGT CTA-3’和5’-CTG GCA ATT CCG GTG TAC T-3)Sequence IDNo：1和探针(5’-6-FAM-TCC TGG AGG CTG CAC GAC ACT CATA-TAMRA-3’)Sequence ID No：2，通过实时定量RT-PCR(Taqman)确定HCV RNA的水平。对于每个处理，将HCV RNA的量基于提取的总RNA的量进行标化，其中所述总RNA的量在Quant-iT试验(Molecular Probe)中确定。得到的每个数据点代表在细胞培养物中六个重复的平均值。IC50是化合物的如下浓度，在此浓度上复制子细胞内的HCV RNA水平减少50％。为监测化合物的细胞毒效应，复制子细胞在化合物处理48小时后的成活力使用基于四氮唑盐化合物(MTS)的试验(CellTiter 96_AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay，Promega，Madison，WI)确定。CC50是化合物的如下浓度，在此浓度上细胞的成活力减少50％。
B.临床试验
总计15～30名患有丙型肝炎病毒感染的患者入选2～12周的研究。每名患者接受治疗有效剂量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin。在治疗进程中及在2周的随访期内(典型地对全部患者)监测病毒RNA载量的血清水平。
在丙型肝炎患者内实现持续病毒学应答所需要的治疗时长和剂量将在涉及更大数目的患者和多到12个月的更长治疗时间及6个月随访期的将来临床试验中确定。
在实施本发明方法时需要的日剂量将根据例如所用的亲环蛋白结合性化合物、宿主、施用模式、待处理的病况的严重性而变动。
Sanglifehrin可以作为单独成分施用或者与其它药物一起施用，其中所述其它药物是例如具有抗HCV活性的药物，例如干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、三氮唑核苷、HCV聚合酶抑制物如NM283或HCV蛋白酶抑制物如SCH503034和VX-950。所用共同活性剂的日剂量将根据例如与所用化合物的协同效应、宿主、施用模式及待处理的病况的严重性而变动。

Claims (13)

1.用于在有需要的个体中预防或治疗丙型肝炎和相关疾病如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如大环内酯。
2.根据权利要求1的方法，其中大环内酯是游离形式或受保护形式的式VII
      S-L-M
的sanglifehrin，或其盐，
其中S代表支链或直链(C1-10)烷基；
L代表包含具有6至11个碳原子的直链的连接基团；并且
M代表大环，其中该大环的位置2至6由取代或未取代的式I的六氢哒嗪基羧酸残基提供；其中该大环的位置7至9由芳族α-氨基酸残基提供，其中该芳族α-氨基酸残基的羧基部分占据该大环的位置7，并且该芳族α-氨基酸残基的α-氨基部分占据该大环的位置9；该大环的位置10至12由脂族α-氨基酸残基提供，其中该脂族α-氨基酸残基的羧基部分占据该大环的位置10，并且该脂族α-氨基酸残基的α-氨基部分占据该大环的位置12；大环的剩余部分包含具有6至20个碳原子链长的羟基羧酸残基，该羟基羧酸残基的氧基部分完成大环内酯键并且其羰基部分与位于大环的位置12处的α-氨基基团形成酰胺键。
3.用于在培养基中抑制HCV复制的方法，包括向该培养基施加有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin。
4.用于在有需要的患者中抑制HCV复制的方法，包括向该患者施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin。
5.用于在有需要的移植受体中预防HCV感染复发的方法，包括向该受体施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin。
6.亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin在预防或治疗丙型肝炎和相关疾病如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌中的用途。
7.亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin在制备用于根据权利要求1至6之任一项的方法的药物组合物中的用途。
8.用在根据权利要求1至6之任一项的方法中的药物组合物，包含亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin及一种或多种可药用稀释剂或载体。
9.药物组合，包含a)亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin作为第一活性剂，和b)具有抗HCV特性的共同活性剂。
10.根据权利要求1至6之任一项的方法，包括同时或依次地共施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin和具有抗HCV特性的共同活性剂。
11.根据前述权利要求之任一项的方法、用途、组合物或组合，其中亲环蛋白结合性化合物是下式的化合物
Figure S2006800297685C00021
其中X是H、甲氧基、乙氧基、OnPr、OiPr；
R14和R15独立地是H、甲基、烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)-CO-CH3，或R14和R15合在一起形成5至7元取代或未取代的环烷基：选自下式
Figure S2006800297685C00022
R16是H、或Me或(C1-4)烷基；
R17是H、OH、-O-(C1-4)烷基，或R14、R15和R17合在一起形成下式的环烷基
Figure S2006800297685C00031
R23是H、支链或直链(C1-10)烷基和/或沿其链长含有一个或多个不饱和键，特别是累积双键或三键。
12根据权利要求11的方法、用途、组合物或组合，其中R23选自-CH＝CH2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CHO、-C OOH，或式XIX’
Figure S2006800297685C00032
13.如此前定义并描述的方法、用途、组合物或组合。
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